JPH06199786A - ジアミドフタリミドの置換誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 プロテインキナーゼが阻害作用を有する新規
な化合物を提供する。 【構成】 【化１】 （式中、Ａ₁ 及びＡ₂ は置換アルキル等であり、又はＡ
₁ とＡ₂ は一緒になって置換アルキレンを構成し、Ａｒ
₁ 及びＡｒ₂ は芳香族基、脂環族基等であり、−Ｃ（＝
Ｘ）−は−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｓ）−，−ＣＨ₂ 又
は−Ｃ（＝ＣＲ ₁ Ｒ₂ ）であり、Ｒ₁ 及びＲ₂ は水素又
は低級アルキルであり、Ｒは水素、低級アルキル等であ
る）で表わされる化合物、及びこれを含んで成る医薬製
剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の概要】本発明は、次の式（Ｉ）：

【０００２】

【化６】 〔式中、Ａ₁ 及びＡ₂ は相互に独立に、置換された低級
アルキル、置換された低級アルケニル、置換された低級
アルキニル又は水素（基Ａ₁ 及びＡ₂ の最大１個が水素
であることができる）であり、あるいはＡ₁ とＡ₂ は一
緒になって、低級アルキルでもなくヒドロキシルでもな
い置換基により置換された低級アルキレンであり；Ａｒ
₁ 及びＡｒ₂ は相互に独立に、アリール、ヘテロアリー
ル、又は非置換のもしくは置換されたシクロアルキルで
あり；基−Ｃ（＝Ｘ）−は−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝
Ｓ）−，−ＣＨ₂ −又は−Ｃ（＝ＣＲ₁ Ｒ₂ ）−であ
り、ここでＲ₁ 及びＲ₂ は相互に独立に水素又は低級ア
ルキルであり；そしてＲは水素、低級アルキル、アリー
ル−低級アルキル、アリール、アミノ、ヒドロキシ又は
低級アルコキシである〕により表わされる化合物、塩形
成基がある場合にはその塩、及び／又は互変異性基が存
在する場合にはその互変異性体、これらの化合物の製造
方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、及びヒト
又は動物の体の療法的処置のためあるいは医薬組成物の
製造のための前記の化合物の使用に関する。

【０００３】

【具体的な説明】本明細書において使用される一般的用
語は好ましくは次の意味を有する。「低級」とは、とく
にことわらない限り、７個以下、特に４個以下、そして
次に１〜３個の炭素原子を有する基を意味する。低級ア
ルキルは、好ましくは、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、
又はｎ−ヘプチル、好ましくはメチル、エチル又はｎ−
プロピルである。低級アルケニルは２〜７個、好ましく
は３〜７個、特に３又は４個の炭素原子を有し、そして
例えばアリル又はクロチルである。低級アルキニルは２
〜７個、好ましくは３〜７個、特に３又は４個の炭素原
子を有し、そして例えばプロピン−１−もしくはプロピ
ン−２−イル、又は２−ブチン−１−イルである。

【０００４】置換された低級アルキルは好ましくは上に
定義した低級アルキルであって、４個以下、好ましくは
２個以下の基により置換されており、この基は、アミノ
（例えばアミノメチル、−エチル、−プロピル又は−ブ
チル中の）、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ
（ここで、低級アルキル基は、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオ
キシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低
級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低
級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、カ
ルボキシル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級
アルキルカルバモイル及び／又はシアノによりモノ−又
はジ−置換されており、あるいは置換されておらず、例
えばアミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル又は
アミノブチルである）、

【０００５】シクロアルキルアミノ、フェニル−低級ア
ルキルアミノ又はフェニルアミノ、アシルアミノ、例え
ば低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、フ
ェニル−低級アルカノイルアミノ又はフェニルカルボニ
ルアミノ（すなわちベンゾイルアミノ）、ヒドロキシ
（例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル又はヒド
ロキシプロピル中の）、低級アルコキシ（ここで、低級
アルキル基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル
−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲ
ン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルア
ミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルフィニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシル、
低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバ
モイル及び／又はシアノによりモノ−又はジ−置換され
ており、あるいは好ましくは置換されていない）、フェ
ニル−低級アルコキシ、アシルオキシ、特に低級アルカ
ノイルオキシ、メルカプト、

【０００６】低級アルキルチオ（ここで、低級アルキル
基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級ア
ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、メ
ルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニ
ル、低級アルキルスルホニル、カルボキシル、低級アル
コキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル
及び／又はシアノによりモノ−又はジ−置換されてお
り、あるいは好ましくは置換されていない）、フェニル
−低級アルキルチオ、アシルチオ、特に低級アルカノイ
ルチオ、カルボキシル（例えば、カルボキシ−メチル、
−エチルもしくは−プロピル中の）、エステル化された
カルボキシル、例えば低級アルコキシカルボニル、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル（特に、メトキシ−又はエトキ
シカルボニル−メチル、−エチル又は−プロピル中
の）、又はフェニル−低級アルコキシカルボニル、例え
ばベンジルオキシカルボニル、シアノ、

【０００７】カルバモイル（例えばカルバモイルメチ
ル、カルバモイルエチル又はカルバモイルプロピル中
の）、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低
級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイ
ル、Ｎ−フェニルカルバモイル、チオカルバモイル、Ｎ
−低級アルキルチオカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級ア
ルキルチオカルバモイル、ウレイド、ウレイド（一方又
は両方の窒素原子上で低級アルキル、アリール又はアリ
ール−低級アルキルにより置換されている）、特に１−
もしくは３−モノ−、１，３−もしくは３，３−ジ−ま
たは１，３，３−トリ−低級アルキルウレイド、１−も
しくは３−フェニルウレイド、１−もしくは３−モノ
−、１，３−もしくは３，３−ジ−又は１，３，３−ト
リフェニル−低級アルキルウレイド、例えば３−低級ア
ルキルウレイド、例えば３−メチル−もしくは３−エチ
ルウレイド（特に、ウレイド−、３−メチル−もしくは
３−エチル−ウレイド−メチル、−エチルもしくは−プ
ロピル中の）、

【０００８】チオウレイド、チオウレイド（一方又は両
方の窒素原子上で低級アルキル、アリール又はアリール
低級アルキルにより置換されている）、特に１−もしく
は３−モノ、１，３−もしくは３，３−ジ−又は１，
３，３−トリ−低級アルキルチオウレイド、１−もしく
は３−フェニルチオウレイド、１−もしくは３−モノ
−、１，３−もしくは３，３−ジ−又は１，３，３−ト
リフェニル−低級アルキルチオウレイド、例えば３−低
級アルキルチオウレイド、例えば３−メチル−又は３−
エチルチオウレイド（特に、チオウレイド−、３−メチ
ル−もしくは３−エチルチオウレイド−メチル、−エチ
ルもしくは−プロピル中の）、ヒドラジノ、ヒドラジノ
（一方又は両方の窒素原子上で低級アルキル、アリール
又はアリール−低級アルキルにより置換されている）、
特に１−もしくは２−モノ−、１，２−もしくは２，３
−ジ−又は１，２，２−トリ−低級アルキル−ヒドラジ
ノ、１−もしくは２−フェニルヒドラジノ、

【０００９】１−もしくは２−モノ−、１，２−もしく
は２，２−ジ−又は１，２，２−トリフェニル−低級ア
ルキルヒドラジノ、例えば２，２−ジ−低級−アルキル
ヒドラジノ、例えば２，２−ジメチル−もしくは２，２
−ジエチル−ヒドラジノ、アミジノ（例えば、アミジノ
−メチル、−エチル又は−プロピル中の）、アミジノ
（一方又は両方の窒素原子上で低級アルキル、アリール
又はアリール−低級アルキルにより置換されている）、
特にＮ¹ −もしくはＮ² −モノ−、Ｎ¹ ，Ｎ² −もしく
はＮ¹ ，Ｎ¹ −ジ−又はＮ¹ ，Ｎ¹ ，Ｎ² −トリ−低級
アルキルアミジノ、Ｎ¹ −もしくはＮ² −フェニル−ア
ミジノ、Ｎ¹ −もしくはＮ² −モノ−、Ｎ ¹ ，Ｎ² −も
しくはＮ¹ ，Ｎ¹ −ジ−又はＮ¹ ，Ｎ¹ ，Ｎ² −トリフ
ェニル−低級アルキルアミジノ、例えばＮ¹ ，Ｎ¹ −ジ
−低級アルキルアミジノ、例えばＮ ¹ ，Ｎ¹ −ジメチル
−もしくはＮ¹ ，Ｎ¹ −ジエチルアミジノ、グアニジノ
（例えば、グアニジノ−メチル、−エチル−もしくはプ
ロピル中の）、グアニジノ（１個、２個又は３個すべて
の窒素原子上で低級アルキル、アリール又はアリール低
級アルキルにより置換されている）、

【００１０】特に１−、２−もしくは３−モノ−、１，
１−、３，３−、１，２−、１，３−もしくは２，３−
ジ−、１，１，２−、１，１，３−、１，２，３−、
１，３，３−もしくは２，３，３−トリ−、１，１，
２，３−、１，２，３，３−もしくは１，１，３，３−
テトラ−又は１，１，２，３，３−ペンタ−低級アルキ
ル−もしくは−フェニル−低級アルキルグアニジノ、特
に３，３−ジ−低級アルキルグアニジノ、例えば３，３
−ジメチルグアニジノもしくは３，３−ジエチルグアニ
ジノ、オキソ（Ａ₁ 又はＡ₂ を担持する窒素に結合した
炭素原子に結合していない）（例えば、２−オキソプロ
ピル又は３−オキソ−ｎ−ブチル中の）、チオキソ、イ
ミノ、低級アルキルイミノ、アシルイミノ、特に低級ア
ルカノイルイミノ、例えばアセチルイミノ、ヒドロキシ
イミノ（ＨＯ−Ｎ＝）〔例えば、ヒドロキシイミノメチ
ル（ＨＯ−Ｎ＝ＣＨ−）、ヒドロキシイミノ−エチル又
は−プロピル中の〕、低級アルコキシイミノ、例えばメ
トキシイミノ、ヒドラゾノ（例えば、ヒドラゾノ−メチ
ル、−エチル又はプロピル中の）、

【００１１】Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アル
キルヒドラゾノ、Ｎ−アシルヒドラゾノ、特にＮ−低級
アルカノイルヒドラゾノ、例えばアセチルヒドラゾノ又
は低級アルコキシカルボニルヒドラゾノ、例えばｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾノ、低級アルキルチオ
イミノ、例えばメチル−もしくはエチルチオイミノ（特
に、メチルチオイミノ−又はエチルチオイミノ−メチ
ル、−エチル又は−プロピル中の）、及び複素環（ここ
で、複素環は複素環−低級アルキルについて後に定義す
る通りである）から選択される。好ましくは、低級アル
キルは直鎖状であり、そして末端が上記の置換基の１つ
により置換されている。

【００１２】置換された低級アルケニルは好ましくは前
に定義したアルケニルであり、特に３〜７個、特に３又
は４個の炭素原子を有し、４個以下、好ましくは１個の
基により置換されており、この置換基は、置換された低
級アルキルの定義において記載した置換基から選択され
る。ある種の置換基の場合、二重結合との相互作用によ
り互変異性体が可能である。すなわち、ヒドロキシル、
メルカプト又はＮ−結合置換基（さらに、結合窒素原子
の上に自由水素を有する）はオキソ、チオキソ又はイミ
ノ化合物への三重結合の炭素原子への結合に際し、互変
異性化する。二重結合により窒素を介して結合している
置換基、例えばヒドロキシイミノ又はヒドラゾノは同様
に、それらが低級アルケニル基中の二重結合に共役する
とき、互変異性化する。このタイプの化合物はまた、互
変平衡の状態で存在することができる。好適に置換され
た低級アルケニル基は、互変異性が生じないものであ
る。すなわち、例えば、結合窒素上の自由水素を有する
ヒドロキシル又はＮ−結合置換基は低級アルケニル基中
で、二重結合が出ている炭素原子に結合しておらず、そ
して／又は窒素を介して二重結合により結合している置
換基、例えばヒドロキシイミノ又はヒドラゾノは低級ア
ルケニル基中の二重結合に共役しない場合である。非置
換の低級アルケニルＡ₁ 及び／又はＡ₂ 、例えば３−ア
リルは、置換された低級アルケニルに比べて好ましい。

【００１３】置換された低級アルキニルは好ましくは前
に定義した低級アルキニルであり、特に３〜７個、特に
３又は４個の炭素原子を有し、４個以下の基、好ましく
は１個の基により置換されており、この置換基は、置換
された低級アルキル基の定義において記載した置換基か
ら選択される。置換された低級アルケニルについての互
変異性体及び互変異性平衡の定義と同様に、置換された
低級アルキニルについて対応する互変異性体及び互変異
性平衡が存在し得る。非置換低級アルキニルＡ ₁ 及び／
又はＡ₂ は置換された低級アルキニルに比べて好まし
い。

【００１４】複素環−低級アルキルは、前記の低級アル
キル基の１つ、好ましくはメチル、エチル又はｎ−プロ
ピルであって、好ましくは末端の炭素原子において、複
素環により置換されているものであり、この複素環は主
として飽和の、部分的に飽和の又は不飽和の単環であ
り、これは環窒素原子を介して結合しておりそして３〜
７個、主として５〜７個の環原子を含有し、結合窒素原
子とは別に窒素、硫黄及び／又は酸素から選択された２
個以下のさらなるヘテロ原子が存在することができ；単
環として、又は２個以下の、好ましくは１個のベンゼ
ン、シクロペンタン、シクロヘキサンもしくはシクロペ
ンタン環と融合しており；そして置換されていなくても
よく、又は特に低級アルキル、低級アルカノイル、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ及び／又は
トリフルオロメチルにより置換されていてもよく、例え
ば、ピロリル、２，５−ジヒドロピロリル、ピロリニ
ル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、プラゾリニル、
ピラゾリジニル、トリアゾリル、

【００１５】例えば１，２，３−、１，２，４−もしく
は１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、例えば１
−もしくは２−テトラゾリル、テトラヒドロオキサゾリ
ル、テトラヒドロイソキサゾリル、テトラヒドロチアゾ
リル、テトラヒドロイソチアゾリル、インドリル、イソ
インドリル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、ピペ
ラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ，
Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、１，２−ジヒドロ−もし
くは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、又は１，
２−ジヒドロ−もしくは１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリルであり、上記の基は置換されておらず、又
は前記のように置換されており、特に低級アルキルによ
り置換されており、例えば４−低級−アルキルピペラジ
ン−１−イル、例えば４−メチル−もしくは４−エチル
−ピペラジン−１−イルであり、あるいは低級アルカノ
イルにより置換されており、例えば４−低級アルカノイ
ルピペラジン−１−イル、例えば４−アセチルピペラジ
ン−１−イルである。

【００１６】Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって形成される低級
アルキレンであって低級アルキル又はヒドロキシ以外の
置換基により置換された低級アルキレンは、分岐してお
らず、特に１〜４個、好ましくは１〜３個の炭素原子を
有し、そして１個又は複数個の、好ましくは３個以下
の、特に１個の置換基により置換されており、この置換
基は、アミノ、アミノ−低級アルキル、例えばアミノメ
チル、−エチルもしくは−プロピル、モノ−もしくはジ
−低級アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−アルキルア
ミノ−低級アルキル（ここで、該低級アルキルは、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、
低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アル
キルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、メルカプト、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アル
キルスルホニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル及び／又はシア
ノによりモノ−又はジ−置換されており、あるいは好ま
しくは置換されていない）、

【００１７】シクロアルキルアミノ、シクロアルキルア
ミノ−低級アルキル、フェニル−低級アルキルアミノ、
フェニル−低級アルキルアミノ−低級アルキル、フェニ
ルアミノ、フェニルアミノ−低級アルキル、アシルアミ
ノ、例えば低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級ア
ルカノイルアミノ又はフェニルカルボニルアミノ（すな
わち、ベンゾイルアミノ）、アシルアミノ−低級アルキ
ル、例えば低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、フ
ェニル−低級アルカノイルアミノ−低級アルキル又はフ
ェニルカルボニルアミノ−低級アルキル（すなわち、ベ
ンゾイルアミノ−低級アルキル）、ヒドロキシ−低級ア
ルキル、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル又
はヒドロキシプロピル、低級アルコキシ又は低級アルコ
キシ−低級アルキル（ここで、末端低級アルキル基は、
ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェニル低級アルコキ
シ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、メルカプ
ト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低
級アルキルスルホニル、カルボキシル、低級アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモ
イル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル及び／又
はシアノによりモノ置換又はジ置換されており、あるい
は好ましくは置換されていない）、

【００１８】例えば２−メトキシ−もしくは２−エトキ
シ−エトキシ−低級アルキル、フェニル−低級アルキ
ル、例えばベンジルオキシ、フェニル−低級アルコキシ
−低級アルキル、例えば２−ベンジルオキシエチル、ア
シルオキシ、特に低級アルカノイルオキシ、アシルオキ
シ−低級アルキル、特に低級アルカノイルオキシ−低級
アルキル、例えば２−アセトキシエチル、メルカプト、
メルカプト−低級アルキル、例えばメルカプトメチル又
はメルカプトエチル、低級アルキルチオ又は低級アルキ
ルチオ−低級アルキル（ここで、末端低級アルキル基は
ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコ
キシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、メルカプ
ト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低
級アルキルスルホニル、カルボキシル、低級アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモ
イル、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキルカルバモイル及び／
又はシアノによりモノ置換又はジ置換されており、ある
いは好ましくは置換されていない）、

【００１９】例えば２−メチルチオ−もしくは２−エチ
ルチオ−エチルチオ−低級アルキル、フェニル−低級ア
ルキルチオ、例えばベンジルチオ、フェニル−低級アル
キルチオ−低級アルキル、例えば２−ベンジルチオエチ
ル、アシルチオ、特に低級アルカノイルチオ、アシルチ
オ−低級アルキル、特に低級アルキルチオ−低級アルキ
ル、例えば２−アセチルチオエチル、カルボキシル、カ
ルボキシ−低級アルキル、例えばカルボキシメチル、エ
ステル化カルボキシ、例えば低級アルコキシカルボニ
ル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又
はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エステル化カルボキ
シ−低級アルキル、例えば低級アルコキシカルボニル−
低級アルキル、例えばメトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルメチルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルメチル、又はフェニル−低級アルコキシカルボニ
ル−低級アルキル、例えばベンジルオキシカルボニルメ
チル、シアノ、シアノ−低級アルキル、カルバモイル、
カルバモイル−低級アルキル、

【００２０】例えばカルバモイル−メチル、−エチルも
しくはプロピル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、例え
ばＮ−メチル−もしくはＮ−エチル−カルバモイル−メ
チル、−エチルもしくは−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級
アルキルカルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
−低級−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモ
イル−低級アルキル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ
−ヒドロキシカルバモイル−低級アルキル、Ｎ−フェニ
ルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル−低級アル
キル、チオカルバモイル、チオカルバモイル−低級アル
キル、Ｎ−低級アルキルチオカルバモイル、Ｎ−低級ア
ルキルチオカルバモイル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−
低級アルキルチオカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アル
キルチオカルバモイル−低級アルキル、ウレイド、ウレ
イド−低級アルキル、

【００２１】ウレイド又はウレイド−低級アルキル（こ
れらは、一方又は両方の窒素原子上で低級アルキル、ア
リール又はアリール−低級アルキルにより置換されてい
る）、例えば１−もしくは２−モノ、１，３−もしくは
３，３−ジ又は１，３，３−トリ−低級アルキルウレイ
ド、１−もしくは３−フェニルウレイド、１−もしくは
３−モノ−、１，３−もしくは３，３−ジ又は１，３，
３−トリフェニル−低級アルキルウレイド、例えば３−
低級アルキルウレイド、例えば３−メチル−もしくは３
−エチルウレイド、１−もしくは３−モノ−、１，３−
もしくは３，３−又は１，３，３−トリ−低級アルキル
−ウレイド−低級アルキル、１−もしくは３−フェニル
ウレイド−低級アルキル、１−もしくは３−、１，３−
もしくは３，３−ジ又は１，３，３−トリ−フェニル−
低級アルキルチオ−低級アルキル、例えば３−低級アル
キルウレイド−低級アルキル、例えば３−メチルもしく
は３−エチル−ウレイド−低級アルキル、特に３−メチ
ル−もしくは３−エチル−ウレイド−メチル、−エチル
もしくは−プロピル、チオウレイド、チオウレイド−低
級アルキル、

【００２２】チオウレイドもしくはチオウレイド低級ア
ルキル（これらは、一方又は両方の窒素原子において、
低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキルに
おいて置換されている）、特に１−もしくは３−モノ
−、１，３−もしくは３，３−ジ−又は１，３，３−ト
リ−低級アルキルチオウレイド、１−もしくは３−フェ
ニルチオウレイド、１−もしくは３−モノ−、１，３−
もしくは３，３−ジ−又は１，３，３−トリ−フェニル
−低級アルキルチオウレイド、例えば３−低級アルキル
チオウレイド、例えば３−メチル−もしくは３−エチル
−チオウレイド、１−もしくは３−モノ−、１，３−も
しくは３，３−ジ又は１，３，３−トリ−低級アルキル
チオウレイド−低級アルキル、１−もしくは３−フェニ
ルチオウレイド−低級アルキル、１−もしくは３−モノ
−、１，３−もしくは３，３−ジ−又は１，３，３−ト
リフェニル−低級アルキルチオウレイド−低級アルキ
ル、例えば３−低級アルキルチオウレイド−低級アルキ
ル、例えば３−メチル−もしくは３−エチル−チオウレ
イド−低級アルキル、特に３−メチル−もしくは３−エ
チル−チオウレイド−メチル、−エチルもしくは−プロ
ピル、ヒドラジノ、ヒドラジノ−低級アルキル、

【００２３】例えばヒドラジノ−メチル、−エチルもし
くは−プロピル、ヒドラジノもしくはヒドラジノ−低級
アルキル（これらは、一方又は両方の窒素原子上で低級
アルキル、アリール又はアリール−低級アルキルにより
置換されている）、特に１−もしくは２−モノ−、１，
２−もしくは２，２−ジ又は１，２，２−トリ−低級ア
ルキルヒドラジノ、１−もしくは２−フェニルヒドラジ
ノ、１−もしくは２−モノ、１，２−もしくは２，２−
ジ−又は１，２，２−トリ−フェニル−低級アルキルヒ
ドラジノ、例えば２，２−ジ−低級アルキルヒドラジ
ノ、例えば２，２−ジメチル−もしくは２，２−ジエチ
ル−ヒドラジノ、１−もしくは２−、１，２−もしくは
２，２−ジ又は１，２，２−トリ−低級アルキルヒドラ
ジノ−低級アルキル、１−もしくは２−フェニルヒドラ
ジノ−低級アルキル、１−もしくは２−モノ、１，２−
もしくは２，２−ジ−又は１，２，２−トリ−フェニル
−低級アルキルヒドラジノ−低級アルキル、

【００２４】例えば２，２−ジ−低級アルキルヒドラジ
ノ−低級アルキル、例えば２，２−ジメチル−もしくは
２，２−ジエチル−ヒドラジノ−低級アルキル、アミジ
ノ、アミジノ−低級アルキル、例えばアミジノ−メチ
ル、−エチルもしくは−プロピル、アミジノもしくはア
ミジノ低級アルキル（これらは、一方又は両方の窒素原
子上で低級アルキル、アリール又はアリール−低級アル
キルにより置換されている）、特にＮ¹ −もしくはＮ²
−モノ−、Ｎ¹ ，Ｎ² −もしくはＮ¹ ，Ｎ¹ −ジ−又は
Ｎ¹ ，Ｎ¹ ，Ｎ² −トリ−低級アルキルアミジノ、Ｎ¹
−もしくはＮ² −フェニルアミジノ、Ｎ¹ −もしくはＮ
² −モノ−、Ｎ¹ ，Ｎ² −もしくはＮ¹ ，Ｎ¹ −ジ−又
はＮ¹ ，Ｎ¹ ，Ｎ² −トリ−フェニル−低級アルキルア
ミジノ、例えばＮ¹ ，Ｎ¹ −ジ−低級アルキルアミジ
ノ、例えばＮ¹ ，Ｎ¹ −ジメチル−もしくはＮ¹ ，Ｎ¹
−ジエチル−アミジノ、Ｎ¹ −もしくはＮ² −モノ−、
Ｎ¹ ，Ｎ² −もしくはＮ¹ ，Ｎ¹ −ジ−又はＮ¹ ，
Ｎ¹ ，Ｎ² −トリ−低級アルキルアミジノ−低級アルキ
ル、Ｎ¹ −もしくはＮ² −フェニルアミジノ−低級アル
キル、Ｎ¹ −もしくはＮ² −モノ、Ｎ¹ ，Ｎ² −もしく
はＮ¹ ，Ｎ¹ −ジ−又はＮ¹，Ｎ¹ ，Ｎ² −トリ−フェ
ニル−低級アルキルアミジノ−低級アルキル、

【００２５】例えばＮ¹ ，Ｎ¹ −ジ−低級アルキルアミ
ジノ−低級アルキル、例えばＮ¹ ，Ｎ¹ −ジメチルもし
くはＮ¹ ，Ｎ¹ −ジ−エチルアミジノ−低級アルキル、
グアニジノ、グアニジノ−低級アルキル、例えばグアニ
ジノ−メチル、−エチルもしくは−プロピル、グアニジ
ノもしくはグアニジノ−低級アルキル（これらは１個、
２個又は３個すべての窒素原子上で低級アルキル、アリ
ール又はアリール−低級アルキルにより置換されてい
る）、特に１−、２−もしくは３−モノ−、１，１−、
３，３−、１，２−、１，３−もしくは２，２−ジ、
１，１，２−、１，１，３−、１，２，３−、１，３，
３−もしくは２，３，３−トリ、１，１，２，３−、
１，２，３，３−もしくは１，１，３，３−テトラ又は
１，１，２，３，３−ペンタ−低級アルキル−もしくは
−フェニル−低級アルキルグラニジノ、特に３，３−ジ
−低級アルキルグアニジノ、

【００２６】例えば３，３−ジメチルグアニジノもしく
は３，３−ジエチル−グアニジノ、１−、２−もしくは
３−モノ−、１，１−、３，３−、１，２−、１，３−
もしくは２，３−ジ−、１，１，２−、１，１，３−、
１，２，３−、１，３，３−もしくは２，３，３−ト
リ、１，１，２，３−、１，２，３，３−もしくは１，
１，３，３−テトラ−又は１，１，２，３，３−ペンタ
−低級アルキル−もしくはフェニル−低級アルキルグラ
ニジノ−低級アルキル、特に３，３−ジ−低級アルキル
グラニジノ−低級アルキル、例えば３，３−ジメチルグ
アニジノ−低級アルキルもしくは３，３−ジエチルグア
ニジノ−低級アルキル、オキソ、オキソ−低級アルキ
ル、特に低級アルカノイル、例えばホルミル、アセチル
又はプロピオニル、チオオキソ、チオオキソ−低級アル
キル、イミノ、イミノ−低級アルキル、低級アルキルイ
ミノ、低級アルキルイミノ−低級アルキル、アシルイミ
ノ、特に低級アルカノイルイミノ、例えばアセチルイミ
ノ、アシルイミノ−低級アルキル、特に低級アルカノイ
ルイミノ−低級アルキル、

【００２７】例えばアセチル−イミノ−低級アルキル、
ヒドロキシイミノ、ヒドロキシイミノ−低級アルキル、
例えばヒドロキシイミノ−メチル、ヒドロキシイミノエ
チル又はヒドロキシイミノプロピル、低級アルコキシイ
ミノ又は低級アルコキシイミノ−低級アルキル、例えば
メトキシイミノ又はメトキシイミノ−低級アルキル、ヒ
ドラゾノ、ヒドラゾノ−低級アルキル、例えばヒドラゾ
ノメチル、ヒドラゾノエチル又はヒドラゾノプロピル、
Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルヒドラゾ
ノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルヒド
ラゾノ−低級アルキル、Ｎ−アシルヒドラゾノ、特にＮ
−低級アルカノイルヒドラゾノ、

【００２８】例えばアセチルヒドラゾノ、又は低級アル
コキシカルボニルヒドラゾノ、例えばｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−ヒドラゾノ、Ｎ−アセチルヒドラゾノ−
低級アルキル、特にＮ−低級アルカノイルヒドラゾノ−
低級アルキル、例えばアセチルヒドラゾノ−低級アルキ
ル、又は低級アルコキシカルボニルヒドラゾノ−低級ア
ルキル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾ
ノ−低級アルキル、低級アルキルチオイミノ、例えばメ
チル−もしくはエチル−チオイミノ、及び低級アルキル
チオイミノ−低級アルキル、例えばメチル−もしくはエ
チル−チオイミノ−低級アルキル、特にメチル−もしく
はエチル−チオイミノ−メチル、−エチルもしくは−プ
ロピルから選択される。

【００２９】基−（Ｃ＝Ｘ）−の定義において、−（Ｃ
＝Ｏ）−，−（Ｃ＝Ｓ）−、及び−ＣＨ₂ −が好まし
く、特に−（Ｃ＝Ｏ）−及び−（Ｃ＝Ｓ）−が好まし
く、そして特に−（Ｃ＝Ｏ）−が好ましい。アリールは
好ましくはフェニル又はナフチル、例えば１−もしくは
２−ナフチルである。これらのフェニル及びナフチルは
置換されていなくてもよく、又はフェニルの場合には特
に次のように置換されていてもよい。アリールは好まし
くはフェニルであって、これは置換されていないか、あ
るいは１もしくは複数の、好ましくは５個以下の、特に
１もしくは２個の、特に１個の、ｐ−位に存在する置換
基により、又はハロゲン、特に弗素の場合には５個以下
により置換されており、これらの置換基は、ヒドロカル
ビル、例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、

【００３０】低級アルキレン（２個の隣接する炭素原子
に連結されている）、シクロアルキル、フェニル−低級
アルキル又はフェニル；置換されたヒドロカルビル、例
えば低級アルキル（例えば、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキ
シ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級
アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級
アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、カル
ボキシル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、
Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アル
キルカルバモイル及び／又はシアノにより置換されてい
る）；エーテル化されたヒドロキシ、例えば低級アルコ
キシ、ハロ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキ
シ、フェノキシ、低級アルケニルオキシ、ハロ−低級ア
ルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ又は低級アルキ
レンジオキシ（２個の隣接するＣ炭素に連結されてい
る）；

【００３１】エステル化されたヒドロキシ、例えば低級
アルカノイルオキシ、フェニル−低級アルカノイルオキ
シ又はフェニルカルボニルオキシ（すなわち、ベンゾイ
ルオキシ）；メルカプト；エーテル化されたメルカプト
（酸化されていてもよい）、例えば低級アルキルチオ、
フェニル−低級アルキルチオ、フェニルチオ、低級アル
キルスルフィニル〔−Ｓ（＝Ｏ）−低級アルキル〕、フ
ェニル−低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィ
ニル、低級アルキルスルホニル〔−Ｓ（Ｏ₂ ）−低級ア
ルキル〕、フェニル−低級アルキルスルホニル又はフェ
ニルスルホニル；ハロゲン、ニトロ、アミノ；モノヒド
ロカルビルアミノ、例えば低級アルキルアミノ、シクロ
アルキルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ又はフ
ェニルアミノ；ジヒドロカルビルアミノ、例えばジ−低
級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルア
ミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルキル
アミノ、低級アルキレンアミノ、又は低級アルキレンア
ミノ（これは、−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＮＲ″−により中
断されており、ここでＲ″は水素、低級アルキル又はア
シル、例えば低級アルカノイルである）；

【００３２】アシルアミノ、例えば低級アルカノイルア
ミノ、フェニル−低級アルカノイルアミノ又はフェニル
カルボニルアミノ（すなわちベンゾイルアミノ）；アシ
ル、例えば低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノ
イル又はフェニルカルボニル（＝ベンゾイル）；エステ
ル化されたカルボキシ、例えば低級アルコキシカルボニ
ル；アミド化されたカルボキシ、例えばカルバモイル、
Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アル
キルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ
−フェニルカルバモイル；シアノ、ホスホリルオキシ
（リンにおいて、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェ
ニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシから相互
に独立に選択された２個の基により置換されている）、
又はホスホリルオキシ〔リンにおいてフェニレン−１，
２−ジオキシ（すなわち、次の式：

【００３３】

【化７】 （式中、Ｑ₁ 及びＱ₂ は相互に独立に水素、低級アルキ
ル又はフェニル−低級アルキルであり、あるいはＱ₁ 及
びＱ₂ は一緒になってオルト−フェニレンである）によ
り表わされる基）

【００３４】により置換されている〕、スルホ（ＳＯ₃
Ｈ）；エステル化されたスルホ、例えば低級アルコキシ
スルホニル；及びアミド化されたフルホ、例えばスルフ
ァモイル（ＳＯ₂ ＮＨ₂ ）、Ｎ−低級アルキルスルファ
モイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルファモイル又は
Ｎ−フェニルスルファモイル（ここで、置換基中に存在
するフェニル基は、各場合において置換されていない
か、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン及び／又はトリフルオロメチルにより置換
されている）からなる群から選択され；主としてアリー
ルは非置換のフェニルもしくはペンタフルオロフェニ
ル、又はフェニルもしくはペンタフルオロフェニル（こ
れらは、低級アルキル、例えばメチルもしくはエチル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲ
ン、例えば弗素もしくはヨウ素カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、例えばメトキシカルボニルもしくはエ
トキシカルボニル、及びシアノから選択された基により
ｏ−，ｍ−又はｐ−置換されている）である。

【００３５】ベンゼン環の隣接する２個の炭素原子に連
結されたアルキレンは好ましくはＣ ₃ −Ｃ₄ アルキレ
ン、例えば１，３−プロピレン又は１，４−ブチレンで
ある。隣接する２個の炭素原子に連結された低級アルキ
レンジオキシは、好ましくはＣ₁ 〜Ｃ₂ −アルキレンジ
オキシ、例えばメチレン−又は１，２−エチレンジオキ
シである。低級アルキレンアミノは好ましくはＣ₄ 〜Ｃ
₇ −そして特にＣ₄ 〜Ｃ₅ −アルキレンジオキシ、例え
ばピペリジノである。−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＮＲ″−に
より中断された低級アルキレンアミノは好ましくはＣ₄
〜Ｃ₇ −そして特にＣ₄ 〜Ｃ₅ −アルキレンアミノ（環
炭素原子が対応するヘテロ基により置き換えられてい
る）であり、そして特にモルホリノ、チオモルホリノ、
ピペラジノ、又は４−低級アルキル−もしくは４−低級
アルカノイル−ピペラジノである。

【００３６】アシルは好ましくは低級アルカノイル、ハ
ロ−低級アルカノイル、例えばトリフルオロ−もしくは
トリクロロアセチル、アリール−低級アルカノイル、例
えばフェニル−低級アルカノイル、例えばフェニルアセ
チル、アリールカルボニル、例えばフェニルカルボニル
（最後の２つの場合におけるアリールは前に定義した通
りであるが、但し、前記最後のアリール基中に存在する
アシル置換基は好ましくは低級アルカノイル、フェニル
−低級アルカノイル及びフェニルカルボニルから選択さ
れる）、あるいは低級アルコキシカルボニル、例えばｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル、又はフェニル−低級アル
コキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニルで
ある。アシルは第一に低級アルカノイルである。低級ア
ルカノイルは好ましくはホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ｎ−ブチリル、ピバロイル又はバレロイルであ
り、特にホルミル、アセチル又はプロピオニルである。

【００３７】エステル化カルボキシは、好ましくは低級
アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ハロ−低級アルコキシカルボニル、フルオレニル−、ナ
フチル−又はフェニル−低級アルコキシカルボニル、例
えばフルオレニルメトキシカルボニル又はベンジルオキ
シカルボニルである。アリール−低級アルキルカルボニ
ルは好ましくは前に定義したようなアリールを含み、そ
して特にフェニル−低級アルキル、例えばベンジルであ
る。

【００３８】アシルアルキルは好ましくはＣ₃ 〜Ｃ₈ −
そして特にＣ₅ 〜Ｃ₇ −アシルアルキルであり、これは
３〜８個、又は５〜７個の環炭素を含有することを意味
し、そして例えばシクロペンチル、シクロヘキシル又は
シクロヘプチルである。前記のシクロアルキル基はま
た、例えば低級アルキル又はヒドロキシルにより置換さ
れていてもよい。ハロゲンは特に、弗素、塩素及び／又
は臭素であるが、ヨウ素であってもよい。Ｒは好ましく
はアリール以外の前記のすべてから選択され、そして特
に水素である。

【００３９】ヘテロアリールは、不飽和複素環基であ
り、そして好ましくは環炭素原子を介して連結されてい
る。これは特に、Ｎ，Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原
子、特にＮを、３個以下有する５−又は６−員環であ
り、例えばイミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピ
リミジニル又はトリアゾリルであり、特にピリジルであ
る。これらの基は置換されていなくてもよく、又は例え
ば低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、シアノ及び／又はトリフルオロメチルにより置換さ
れていてもよい。

【００４０】ピリジルは例えば２−、３−又は４−ピリ
ジルである。イミダゾリルは、例えば２−又は４（５）
−イミダゾリルである。トリアゾリルは、例えば１，
２，４−トリアゾリル−３−もしくは−４−イル又は、
１，２，３−トリアゾリル−４−イルである。ピリミジ
ニルは、例えば２−、４−又は５−ピリミジニルであ
る。トリアゾリルは、例えば１，３，５−トリアジン−
２−イルである。本明細書においてチオキサが置換基と
して記載される場合、これは末端メチルに結合して存在
しない（すなわち、チオアルデヒド中には存在しな
い）。

【００４１】塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、
まず、医薬として利用可能な非毒性塩である。例えば、
塩基性基、例えば一級、二級又は三級アミノ基を有する
式（Ｉ）の化合物は、例えば適当な有機カルボン酸もし
くはスルホン酸、例えば酢酸、蟻酸もしくはメタンスル
ホン酸、又はアミノ酸、例えばアルギニンもしくはリジ
ンと、酸付加塩を形成することができる。酸性基、例え
ばカルボキシル基、スルホ基又はホスホ基を有する式
（Ｉ）の化合物は、例えば金属塩又はアンモニウム塩、
アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、並び
にアンモニア又は適当な有機アミン、例えば低級アルキ
ルアミン、

【００４２】例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ−低
級アルキルアミン、例えば２−ヒドロキシエチルアミ
ン、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、又はトリス
（２−ヒドロキシエチル）アミン、カルボン酸の塩基性
脂肪族エステル、例えば２−ジエチルアミノエチル４−
アミノベンゾエート、低級アルキレンアミン、例えば１
−エチルピペリジン、シクロアルキルアミン、例えばジ
シクロヘキシルアミン、例えばベンジルアミン、例えば
Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジベンジルア
ミン又はベンジル−β−フェネチルアミンとのアンモニ
ウム塩を形成する。酸性基及び塩基性基を有する式
（Ｉ）の化合物は内部塩、すなわちツビッテルイオン
（ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎ）の形で存在することができ
る。

【００４３】本発明の化合物の塩はまた式（Ｉ）の化合
物と遷移金属、例えば銅、コバルト、プラチナ又はマン
ガンとの錯体を包含する。単離又は精製のため、医薬と
して適当でない塩、例えばピクリン酸塩、又は過塩素酸
塩を使用することもできる。医療的投与のため、医薬と
して使用可能な非毒性塩のみが適当であり、従ってそれ
が好ましい。

【００４４】本発明の化合物は、幾つかの異性体が可能
であれば、個々の異性体又は異性体混合物として存在す
ることができる。非対称に置換された二重結合又は環が
存在する場合、例えば置換された低級アルケニルＡ₁ 又
はＡ₂ の場合、シス−及び／又はトランス形が存在する
ことができ、環上の二重結合の場合、例えばヒドロキシ
ミノにおいて、例えばｓｙｎ−形及びａｎｔｉ形が存在
する。非対称に置換された炭素原子は（Ｓ）−，（Ｒ）
−又は（Ｓ，Ｒ）−形で存在することができる。対応す
る構造的要件が存在する場合、異性体混合物（例えば、
ラセミ体又はジアステレオマー混合物）、純粋なジアス
テレオマー又は純粋なエナンチオマーが存在することが
できる。

【００４５】本発明の互変異性体が存在し得る場合、そ
れは純粋な形又は他の互変異性体との平衡にあり、これ
らは同様に本明細書の定義に含まれる。例えば、水素が
Ｏ又はＮに結合しており、これらか炭素原子に結合して
おり、この炭素原子から二重結合が始まっており該炭素
原子がケト／エノール又はイミン／エナミン互変異性を
可能にする場合に、互変異性基が存在する。これは、例
えば、窒素原子上に少なくとも１個の水素原子を有する
前に定義したチオウレイドもしくはグラニジノ基又はそ
れらの置換誘導体を含有する式（Ｉ）の化合物の場合で
ある。互変異性体は例えば溶液中で平衡して存在するこ
とが可能である。その存在が当業者に知られているこの
タイプのすべての互変異性体が同様に本発明に含まれ
る。式（Ｉ）の好ましい化合物及びその塩は、１つのみ
の互変異性形で存在するもの又は１つの互変異性体が支
配的なものである。

【００４６】本発明の化合物は、有用な、特に医薬とし
て使用し得る性質を有する。特に、これらは、薬理学的
に興味ある特異的阻害作用を有する。第一に、これらは
プロテインチロシンキナーゼ阻害物質として作用し、そ
して例えば上皮成長因子（ＥＧＦ）の受容体及びｃ−ｅ
ｒｂＢ２キナーゼのチロシンキナーゼ活性の強力な阻害
性を示す。これらの受容体特異的酵素活性は、ヒト細
胞、特に上皮細胞、免疫系の細胞並びに中枢及び末梢神
経系の細胞を含めて多くの哺乳類細胞でのシグナル伝達
において重要な役割を演ずる。受容体−関連プロテイン
チロシンキナーゼ（ＥＧＦ−Ｒ−ＰＴＫ）のＥＧＦ−誘
導活性化は、種々のタイプの細胞において、細胞分裂の
ためのそしてそれ故に細胞集団の増殖のための前提条件
である。従って、これらの細胞の複製はＥＧＦ受容体特
異的チロシンキナーゼ阻害物質の添加によって阻害され
る。

【００４７】ＥＧＦ受容体特異的プロテインチロシンキ
ナーゼ（ＥＧＦ−Ｒ−ＰＴＫ）の阻害は、例えばＥ．Ｍ
ｃＧｌｙｎｎらの方法（Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．２０７，２６５−２７５，１９９２を参照のこと）
により検出することができる。本発明の化合物は、約
０．０１μＭ以上、特に１０^-8〜１０^-3Ｍ、特に１０^-6
〜１０^-4Ｍの濃度において５０％の程度に酵素活性を阻
害する（ＩＣ₅₀）。これらはさらに同様に、マイクロモ
ルの濃度において、好ましくは５×１０^-7〜１０ ^-3Ｍ、
特に１０^-5〜１０^-3Ｍにおいて、ＥＧＦ−依存性セルラ
イン、例えばマウス類上皮ケラチン細胞セルライン（ｅ
ｐｉｄｅｒｍｏｉｄ ｍｏｕｓｅ ｋｅｒａｔｉｎｏｃ
ｙｔｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）の細胞増殖の阻害を示
す。

【００４８】この細胞増殖阻害を測定するため、上皮Ｂ
ＡＬＢ／ＭＫケラチン細胞のＥＧＦ−刺激細胞増殖を使
用する（Ｍｅｙｅｒ，Ｔ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅ
ｒ４３，８５１，１９８９に記載の方法）。これらの細
胞は、増殖のためにＥＧＦの存在に大きく依存する（Ｗ
ｅｉｓｓｍａｎｎ，Ｂ．Ｅ．，Ａａｒｏｎｓｏｎ，Ｓ．
Ａ．Ｃｅｌｌ ３２，５９９（１９８３））。この試験
を行うため、ＢＡＬＢ／ＭＫ細胞（１０，０００／デプ
レッション）を９６−穴のマイクロタイタープレートに
移し、そして一夜インキュベートする。被験物質（ＤＭ
ＳＯに溶解）を種々の濃度（逐次希釈）で添加し、ＤＭ
ＳＯの最終濃度が１％を超えないようにする。添加の
後、プレートを３日間インキュベートし、この間、被験
物質を伴わない対照培養物を少なくとも３回の細胞分裂
サイクルに通すことができる。ＭＫ細胞の増殖をメチレ
ンブルー染色により測定する。ＩＣ₅₀値を、阻害物質を
伴わない対照細胞培養に対して５０％減少を導く特定の
被験物質の濃度として定義する。

【００４９】ＥＧＦ−Ｒ−ＰＴＫに加えて又はそれに代
って、本発明の化合物はまた他のトリプシンキナーゼを
阻害し、このトリプシンキナーゼはトロフィックファク
ター（ｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ）により介在され
るシグナル伝達に関与するもの、例えばａｂｌキナー
ゼ、ｓｒｃキナーゼのファミリーからのキナーゼ、ｃ−
ｅｒｂＢ２キナーゼ（ＨＥＲ−２）ファミリー、そして
さらにセリン／スレオニンキナーゼ、例えばプロテイン
キナーゼＣであり、これらはいずれもヒト細胞を含めて
の哺乳類細胞における増殖調節及び形質転換に役割を演
ずる。

【００５０】ｃ−ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ（ＨＥＲ
−２）の阻害は、ＥＧＦ−Ｒ−ＰＴＫのために使用され
るＥ．ＭｃＧｌｙｎｎらの方法（Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．２０７，２６５−２７５，１９９２）に類
似する方法により検出することができる。ｃ−ｅｒｂＢ
２キナーゼは既知の方法に従って単離することができ、
そしてその活性は、例えばＴ．Ａｋｉｙａｍａら、Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ ２３２，１６４４（１９８６）に従って、
又は好ましくはＰ．Ｍ．Ｇｕｙらの方法（Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．２６７，１３８５１−１３８５６，１９
９２を参照のこと）に従って測定される。本発明の化合
物はまた、これらの及び関連するチロシンキナーゼによ
り介在される過程の阻害のためにも有用である。

【００５１】インビボ抗腫瘍活性は、例えば、雌性ＢＡ
ＬＢ／ｃヌードマウス（Ｂｏｍｈｏｌｔｙａｒｄ，デン
マーク）に移植されたヒト上皮細胞癌Ａ４３１（ＡＴＣ
ＣNo. ＣＲＬ １５５５）を用いて試験される。実験の
ため、インビボで生じた約１cm³ の直径の腫瘍を無菌条
件下で動物から切り取る。これらの腫瘍をホモジナイズ
し、１０体積（ｗ／ｖ）のリン酸緩衝液に懸濁し、そし
て動物の左横腹にｓ．ｃ．注射する（０．２ml／マウ
ス、例えば１０⁶ 細胞／マウス）。移植から５〜８日
後、腫瘍の直径が４〜５mmになった時に被験物質による
処理を開始する。特定の被験物質（例えば、ラウログリ
コール（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ）（商標）（１，２−
ポリエチレングリコール−モノラウレート、両異性体の
混合物、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｓ．Ａ．，Ｓａｉｎｔ
Ｐｒｉｅｓｔ，フランス）、ゲルシレ（Ｇｅｌｕｃｉ
ｒｅ）（商標）（脂肪酸のグリセライド又は部分的ポリ
グリセライド、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｓ．Ａ．，Ｓａ
ｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ，フランス）又はゴマ種油中に溶
解したもの）を毎日１５日間続けてｐ．ｏ．投与する。

【００５２】腫瘍の増殖を、垂直腫瘍直径モノターする
ことにより測定し、そして腫瘍体積を式π×Ｌ×Ｄ² ／
６（Ｌ＝長さ、Ｄ＝腫瘍軸に対して垂直な腫瘍の直径）
に従って測定する。結果を処理／対照（Ｔ／Ｃ）として
％で表わすことができる。従って本発明の化合物は、良
性又は悪性の腫瘍の治療において有用である。これらは
また、腫瘍の退化を惹起し、そして腫瘍の転移及び微小
転移物の増殖を予防する。特にこれらは、上皮過増殖
（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）（乾癬）に
おいて、上皮性の新生物、例えば乳癌の治療において、
そして白血病において使用することができる。これらの
化合物はさらに、プロテインキナーゼが関与する免疫系
及び炎症の疾患の治療において使用することができる。

【００５３】これらの化合物はまた、プロテインキナー
ゼによるシグナル伝達系が関与する中枢及び末梢神経系
の疾患の治療において使用することができる。最後に、
本発明の化合物はまた抗微生物性を有し、このため、こ
れらの化合物は、細菌、例えばサルモネラ・ティフィム
リウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕ
ｍ）、ウイルス、例えばワクチニアウイルス、及び成長
因子に反応するプロテインキナーゼと相互作用する他の
微生物により惹起される疾患の治療のために適当であ
る。

【００５４】本発明の化合物は、それ自体として、ある
いは他の薬理学的に活性な物質と組合わせて、例えば
（ａ）ポリアミン合成の酵素の阻害剤、（ｂ）プロテイ
ンキナーゼＣの阻害剤、（ｃ）他のチロシンキナーゼの
阻害剤、（ｄ）サイトカイン、（ｅ）負の成長調節剤、
例えばＴＧＦ−βもしくはＩＦＮ−β、（ｆ）アロマタ
ーゼ阻害剤、（ｇ）抗エストロゲン、又は（ｈ）静細胞
増殖剤と一緒に使用することができる。以下に記載する
式（Ｉ）の化合物の群において、例えば置換基の一般的
な定義は、相互に独立に、一般的定義において前記した
より特定の定義により置き代えることができる。

【００５５】本発明は特に、Ａ₁ 及びＡ₂ が相互に独立
に、水素、分岐した又は好ましくは直鎖状の低級アルキ
ル〔アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、
シクロアルキルアミノ、フェニル−低級アルキルアミ
ノ、フェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニ
ル−低級アルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミ
ノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アル
コキシ、低級アルカノイルオキシ、メルカプト、低級ア
ルキルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルカ
ノイルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、カ
ルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバ
モイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、チオカルバモイ
ル、Ｎ−低級アルキルチオカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−
低級アルキルチオカルバモイル、ウレイド、ウレイド
（一方又は両方の窒素原子上で低級アルキル、アリール
又はアリール−低級アルキルにより置換されている）、
チオウレイド、チオウレイド（一方又は両方の窒素原子
上で低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキ
ルにより置換されている）、

【００５６】ヒドラジノ、ヒドラジノ（一方又は両方の
窒素原子上で低級アルキル、アリール又はアリール−低
級アルキルにより置換されている）、アミジノ、アミジ
ノ（一方又は両方の窒素原子上で低級アルキル、アリー
ル又はアリール低級アルキルにより置換されている）、
グアニジノ、グアニジノ（１個、２個又は３個すべての
窒素原子上で低級アルキル、アリール又はアリール−低
級アルキルにより置換されている）、オキソ（Ａ₁ 又は
Ａ₂ を担持する窒素原子に結合した炭素原子に結合して
いない）、チオキソ、イミノ、低級アルキルイミノ、低
級アルカノイルイミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコ
キシイミノ、ヒドラゾノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−
ジ−低級アルキルヒドラゾノ、Ｎ−低級アルカノイルヒ
ドラゾノ、低級アルコキシカルボニルヒドラゾノ、及び
低級アルキルチオアミノから選択された２個以下の基に
より好ましくは末端において、置換されている〕、

【００５７】又は複素環−低級アルキル〔ここで複素環
はピロリル、２，５−ジヒドロピロリル、ピロリニル、
イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラ
ゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒド
ロオキサゾリル、テトラヒドロイソキサゾリル、テトラ
ヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、イン
ドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ピペリ
ジニル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモル
ホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、１，２−ジ
ヒドロ−もしくは１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ル又は１，２−ジヒドロ−もしくは１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリル（末端において前記低級アルキ
ル基に結合しており、そして置換されていないか又は低
級アルキル、低級アルカノイル、ヒドロキシル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、シアノ及び／又はトリフルオロメ
チルにより置換されている）である〕であり、ここでＡ
₁及びＡ₂ の最大１個が水素であり；あるいは

【００５８】Ａ₁ 及びＡ₂ は一緒になって低級アルキレ
ン〔アミノ、アミノ−低級アルキル、モノ−もしくはジ
−低級アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキ
ルアミノ−低級アルキル、シクロアルキルアミノ、シク
ロアルキルアミノ−低級アルキル、フェニル−低級アル
キルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ−低級アル
キル、フェニルアミノ、フェニルアミノ−低級アルキ
ル、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルカノ
イルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、低級アルカノ
イルアミノ−低級アルキル、フェニル−低級アルカノイ
ルアミノ−低級アルキル、フェニルカルボニルアミノ−
低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ
−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ−
低級アルキル、フェニル−低級アルコキシ、フェニル低
級アルコキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキ
シ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、メルカプ
ト、

【００５９】メルカプト−低級アルキル、低級アルキル
チオ、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルキル
チオ−低級アルキルチオ−低級アルキル、フェニル−低
級アルキルチオ、フェニル−低級アルキルチオ−低級ア
ルキル、低級アルカノイルチオ、低級アルカノイルチオ
−低級アルキル、カルボキシル、カルボキシル−低級ア
ルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカ
ルボニル−低級アルキル、フェニル−低級アルコキシカ
ルボニル−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキ
ル、カルバモイル、カルバモイル低級アルキル、Ｎ−低
級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカ
ルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アル
キル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級ア
ルキル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ
カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−フェニルカルバモイ
ル、Ｎ−フェニルカルバモイル−低級アルキル、チオカ
ルバモイル、チオカルバモイル−低級アルキル、Ｎ−低
級アルキルチオカルバモイル、

【００６０】Ｎ−低級アルキルチオカルバモイル−低級
アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルチオカルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルチオカルバモイル−低級
アルキル、ウレイド、ウレイド−低級アルキル、ウレイ
ドもしくはウレイド−低級アルキル（これらは、一方又
は両方の窒素原子上で低級アルキル、アリール又はアリ
ール−低級アルキルにより置換されている）、チオウレ
イド、チオウレイド−低級アルキル、チオウレイドもし
くはチオウレイド−低級アルキル（これらは、一方又は
両方の窒素原子上で低級アルキル、アリール又はアリー
ル−低級アルキルにより置換されている）、

【００６１】ヒドラジノ、ヒドラジノ−低級アルキル、
ヒドラジノもしくはヒドラジノ−低級アルキル（これら
は、一方又は両方の窒素原子上で低級アルキル、アリー
ル又はアリール−低級アルキルにより置換されてい
る）、アミジノ、アミジノ−低級アルキル、アミジノも
しくはアミジノ−低級アルキル（これらは、一方又は両
方の窒素原子上で低級アルキル、アリールもしくはアリ
ール−低級アルキルにより置換されている）、グアニジ
ノ、グアニジノ−低級アルキル、グアニジノもしくはグ
アニジノ−低級アルキル（これらは、１個、２個又は３
個すべての窒素原子上で低級アルキル、アリール又はア
リール−低級アルキルにより置換されている）、オキ
ソ、オキソ−低級アルキル、チオキソ、チオキソ−低級
アルキル、イミノ、イミノ−低級アルキル、低級アルキ
ルイミノ、低級アルキルイミノ−低級アルキル、低級ア
ルカノイルイミノ、低級アルカノイルイミノ−低級アル
キル、

【００６２】ヒドロキシイミノ、ヒドロキシイミノ−低
級アルキル、低級アルコキシイミノ、低級アルコキシイ
ミノ−低級アルキル、ヒドラゾノ、ヒドラゾノ−低級ア
ルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級−アルキ
ル−ヒドラゾノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級
アルキルヒドラゾノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルカノ
イル−ヒドラゾノ、低級アルコキシカルボニルヒドラゾ
ノ、Ｎ−低級アルカノイルヒドラゾノ−低級アルキル、
低級−アルコキシカルボニルヒドラゾノ−低級アルキ
ル、低級アルキルチオイミノ及び低級アルキルチオイミ
ノ−低級アルキルから選択された３個以上の置換基によ
り置換されている〕であり；

【００６３】Ａｒ₁ 及びＡｒ₂ は相互に独立に、アリー
ル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニ
ル及びトリアジニル（これらは、置換されていないか、
又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、シアノ及び／又はトリフルオロメチルにより置換
されている）、又はシクロアルキル（置換されていない
か、又は低級アルキルもしくはヒドロキシルにより置換
されている）であり；基−Ｃ（＝Ｘ）−は、−（Ｃ＝
Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｓ）−、又は−ＣＨ₂ −であり；そし
てＲは水素、低級アルキル、アミノ、ヒドロキシ、又は
低級アルコキシであり；

【００６４】ここで、（可能であれば、これらの一般的
用語の１つに対応する他の基から独立である）アリール
は非置換の又は置換されたフェニル又はナフチルであ
り、ここで置換基は、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、低級アルキレン（隣接する２個のＣ炭
素に結合している）、シクロアルキル、フェニル−低級
アルキル、フェニル、低級アルキル（ヒドロキシ、低級
アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノ
イルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、
ジ−低級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチ
オ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニ
ル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、カルバ
モイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−
低級アルキルカルバモイル及び／又はシアノにより置換
されている）、

【００６５】ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級
アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキ
シ、低級アルケニルオキシ、ハロ−低級アルケニルオキ
シ、低級アルキニルオキシ又は低級アルキレンジオキシ
（隣接する２個のＣ原子に結合している）、低級アルカ
ノイルオキシ、フェニル−低級アルカノイルオキシ、フ
ェニルカルボニルオキシ、メルカプト、低級アルキルチ
オ、フェニル−低級アルキルチオ、フェニルチオ、低級
アルキルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフ
ィニル、フェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニ
ル、フェニル−低級アルキルスルホニル、フェニルスル
ホニル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、シクロアルキルアミノ、フェニル−低級アルキルア
ミノ、フェニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−
低級アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、

【００６６】Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級ア
ルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、低級アルカノイ
ルアミノ、フェニル−低級アルカノイルアミノ、フェニ
ルカルボニルアミノ、低級アルカノイル、フェニル−低
級アルカノイル、フェニルカルボニル、カルボキシル、
低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバ
モイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−フェニルカ
ルバモイル、シアノ、ホスホリルオキシ（リン上で、ヒ
ドロキシル、低級アルコキシ又はフェニル−低級アルコ
キシ、例えばベンジルオキシから相互に独立に選択され
た２個の基により置換されている）、

【００６７】又はホスホリルオキシ（リン上でフェニル
−１，２−ジオキシにより置換されている）、スルホ、
低級アルコキシスルホニル、スルファモイル、Ｎ−低級
アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルス
ルファモイル及びＮ−フェニルスルファモイル（ここ
で、置換基中のフェニル基は各場合において、置換され
ていないか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲン及び／又はトリフルオロメチルにより
置換されている）であり；そしてシクロアルキルはＣ₃
−Ｃ₈ シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘ
キシル又はシクロヘプチルである；式（Ｉ）の化合物、
及び酸形成基が存在すればこれらの化合物の医薬として
利用し得る塩に関する。

【００６８】本発明の好ましい化合物は、Ａ₁ 及びＡ₂
が相互に独立に、水素又は低級アルキルから選択され、
ここで該低級アルキルは、２個以下、好ましくは１個の
基により置換されており、この置換基はアミノ、モノ−
もしくはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルア
ミノ、例えばアセチルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ
ル、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、ウ
レイド、ウレイド（一方又は両方の窒素原子上で低級ア
ルキルにより置換されている）、チオウレイド、チオウ
レイド（一方又は両方の窒素原子上で低級アルキルによ
り置換されている）、

【００６９】アミジノ、アミジノ（一方又は両方の窒素
原子上で低級アルキルにより置換されている）、グアニ
ジノ、グアニジノ（１個、２個又は３個すべての窒素原
子上で低級アルキルにより置換されている）、オキソ
（Ａ₁ 又はＡ₂ を担持する窒素原子に結合した炭素原子
に結合していない）、ヒドロキシイミノ、低級アルコキ
シイミノ、ヒドラゾノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ
−低級アルキルヒドラゾノ、Ｎ−低級アルカノイルヒド
ラゾノ、低級アルコキシカルボニルヒドラゾノ及び低級
アルキルイオイミノから選択され、ここで基Ａ₁ 及びＡ
₂ の最大１個が水素原子であることができ；

【００７０】あるいはＡ₁ とＡ₂ は一緒になって低級ア
ルキレンであり、このアルキレンは１〜３個、好ましく
は１個の置換基により置換されており、この置換基は、
アミノ、アミノ−低級アルキル、モノ−もしくはジ−低
級アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルア
ミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カル
ボキシル、カルボキシル−低級アルキル、低級アルコキ
シカルボニル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキ
ル、フェニル−低級アルコキシカルボニル−低級アルキ
ル、カルバモイル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−
低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル
カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級ア
ルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級
アルキル、ウレイド、ウレイド−低級アルキル、

【００７１】ウレイドもしくはウレイド低級アルキル
（これらは、一方又は両方の窒素原子上で低級アルキル
により置換されている）、チオウレイド、チオウレイド
−低級アルキル、チオウレイドもしくはチオウレイド−
低級アルキル（これらは、一方又は両方の窒素原子上で
低級アルキルにより置換されている）、アミジノ、アミ
ジノ−低級アルキル、アミジノもしくはアミジノ−低級
アルキル（これらは一方又は両方の窒素原子上で低級ア
ルキルにより置換されている）、グアニジノ、グアニジ
ノ−低級アルキル、グアニジノもしくはグアニジノ−低
級アルキル（これらは、１個、２個又は３個すべての窒
素原子上で低級アルキルにより置換されている）、

【００７２】オキソ、オキソ−低級アルキル、ヒドロキ
シイミノ、ヒドロキシイミノ−低級アルキル、低級アル
コキシイミノ、低級アルコキシイミノ−低級アルキル、
ヒドラゾノ、ヒドラゾノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−も
しくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルヒドラゾノ、Ｎ−モノ
−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルヒドラゾノ−低級
アルキル、Ｎ−低級アルカノイルヒドラゾノ、低級アル
コキシカルボニルヒドラゾノ、Ｎ−低級アルカノイルヒ
ドラゾノ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルヒ
ドラゾノ−低級アルキル、低級アルキルチオイミノ及び
低級アルキルチオイミノ−低級アルキルから選択され；

【００７３】Ａｒ₁ 及びＡｒ₂ はフェニルであり、この
フェニルは置換されていないか又は、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキ
シ、フェニル−低級アルコキシ、フェノキシ、低級アル
カノイルオキシ、フェニル−低級アルカノイルオキシ、
フェニル−カルボニルオキシ、シアノ、スルホ及びスル
ファモイルから選択された置換基により置換されてお
り、又はハロゲンにより５回以下置換されており；基−
（Ｃ＝Ｘ）−は−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｃ＝Ｓ）−であ
り；そしてＲは水素又は低級アルキルである、式（Ｉ）
の化合物、並びに塩形成基が存在する場合には該化合物
の医薬として使用可能な塩である。

【００７４】式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ａ₁ 及
びＡ₂ が相互に独立に、２−アミノエチル、３−アミノ
プロピル、４−アミノブチル、３−アセチルアミノプロ
ピル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロ
ピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、２−（３−
エチルウレイド）エチル、３−ウレイドプロピル、３−
チオウレイドプロピル、３−（３−メチルウレイド）プ
ロピル、３−（３−エチルウレイド）プロピル、２−
（３−メチルチオウレイド）エチル、２−（３−エチル
チオウレイド）エチル、３−（３−メチルチオウレイ
ド）プロピル、３−（３−エチルチオウレイド）プロピ
ル、２−アミジノエチル、３−アミジノプロピル、２−
グアニジノエチル、３−グアニジノプロピル、３−（Ｎ
−メチルチオイミノ）プロピル又は水素であり、ここで
基Ａ₁ 及びＡ₂ の最大１個が水素であることができ；

【００７５】あるいはＡ₁ とＡ₂ はエチレン又は（エチ
レンに代って又はエチレンに加えて）メチレンであり、
１位においてアミノメチル、３−アミノプロピル、ヒド
ロキシメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロピオニル、ヒドロキシイミノメチ
ル又はヒドラゾノメチルにより置換されており；Ａｒ₁
及びＡｒ₂ は相互に独立にフェニル又は４−フルオロフ
ェニルであり、ここでＡｒ₁ 及びＡｒ₂ は好ましくは同
じ意味を有し；基−（Ｃ＝Ｘ）−は−（Ｃ＝Ｏ）−であ
り；そしてＲは水素である式（Ｉ）の化合物、並びに塩
形成基が存在する場合は該化合物の医薬として使用可能
な塩である。

【００７６】式（Ｉ）の非常に好ましい化合物は、Ａ₁
及びＡ₂ が相互に独立に２−アミノエチル、３−アミノ
プロピル、２−カルバモイルエチル、３−ウレイドプロ
ピル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、３−チオ
ウレイドプロピル又は水素であり、ここで基Ａ₁ 及びＡ
₂ の最大１個が水素であることができ；あるいはＡ₁と
Ａ₂ は一緒になってエチレン又は（エチレンに代えて又
はエチレンに加えて）メチレンであり、１位においてア
ミノメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシル、メトキ
シカルボニル、プロピオニル、ヒドロキシイミノメチル
又はヒドラゾノメチルにより置換されており；

【００７７】Ａｒ₁ 及びＡｒ₂ はフェニルであり；基−
（Ｃ＝Ｘ）−は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；そしてＲは水素
である式（Ｉ）の化合物、並びに塩形成基が存在する場
合は該化合物の医薬として使用可能な塩である。式
（Ｉ）の前記のすべての化合物の内、各場合において、
２個の基Ａ₁ 及びＡ ₂ の１つが水素であり、他方が低級
アルキル基であってこれは置換されていないか又は各場
合において前記の置換基の１つにより置換されており；
あるいはＡ₁とＡ₂ は一緒になって低級アルキレンであ
り、これは各場合に前記の置換基の１つにより置換され
ており；他の基は前記の意味を有する化合物、並びに塩
形成基が存在する場合には該化合物の医薬として使用可
能な塩、及び互変異性基が存在する場合には該化合物の
互変異性体である。式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知
の方法により製造することができ、例えば、（ａ）次の
式（II）：

【００７８】

【化８】

【００７９】〔式中、Ａｒ₁ ，Ａｒ₂ ，Ａ₁ 及びＡ₂ は
式（Ｉ）において定義した通りである〕で表わされるカ
ルボン酸、又はその反応性酸誘導体を、次の式（III
）： Ｈ₂ Ｎ−Ｒ （III ） 〔式中、Ｒは式（Ｉ）において定義した通りである〕で
表わされるアミノ化合物と反応せしめ、ここで反応に関
与することが意図されない出発物質中の官能基は所望に
より保護された形で存在し、そして保護基を除去し；あ
るいは、（ｂ）Ａ₁ 及びＡ₂ が一緒になってメチレン
（エステル化されたカルボキシル又は低級アルカノイル
により置換されている）である式（Ｉ）の化合物を製造
するために、次に式（XI）：

【００８０】

【化９】 〔式中、Ａｒ₁ ，Ａｒ₂ ，Ｘ及びＲは式（Ｉ）の化合物
について定義した通りである〕で表わされる化合物を次
の式（XII ）： Ｒ₀ −ＣＨＯ （XII ） （式中、Ｒ₀ はエステル化されたカルボキシル又は低級
アルカノイルである）で表わされるアルデヒド又はその
反応性誘導体と反応せしめ、ここで反応に関与すること
が意図されない出発物質中の官能基は所望により保護さ
れた形で存在し、そして存在する保護基を除去し、

【００８１】そして所望により、式（Ｉ）の得られる化
合物を式（Ｉ）の他の化合物に転換し、そして／又は得
られる塩を遊離化合物又は他の塩に転換し、そして／又
は式（Ｉ）の得られる遊離化合物を塩に転換し、そして
／又は式（Ｉ）の異性体化合物の得られる混合物を個々
の異性体に分離する；ことを含んで成る。

【００８２】以後に記載する前記の方法のさらに詳細な
記載において、記号Ａｒ₁ ，Ａｒ₂，Ａ₁ ，Ａ₂ ，Ｘ，
Ｒ，Ｒ₁ 及びＲ₂ は各場合において、式（Ｉ）及び（I
I）に定義した通りであり、そして特にことわらない限
り、基Ｒ₃ 及びＲ₄ はアリール、アリール−低級アルキ
ル、又は低級アルキルである。

【００８３】方法ａ）イミドの形成 式（II）のカルボン酸は遊離カルボキシル基をもって存
在することができ又は反応性誘導体（この場合、一方の
又は好ましくは両方のカルボキシル基が誘導体化される
ことができる）として、例えば遊離カルボキシル化合物
に由来するエステルとして、例えば活性化されたエステ
ルとして、反応性無水物として、又はさらに反応性環状
アミドとして存在することができる。反応性誘導体はそ
の場で形成することもできる。式（II）の化合物は、好
ましくは次の式（II′）：

【００８４】

【化１０】 〔式中、Ａｒ₁ ，Ａｒ₂ ，Ａ₁ 及びＡ₂ は式（Ｉ）にお
いて定義した通りであり、そしてＲ₃ 及びＲ₄ は相互に
独立にアリール、例えば４−ニトロフェニル、アリール
−低級アルキル、例えばベンジル、又は低級アルキル、
例えばメチルである〕により表わされる化合物である。

【００８５】式（II）の化合物の活性化されたエステル
は特に、エステル化基の連結炭素原子上で不飽和のエス
テル、例えばビニルエステル型、例えばビニルエステル
（例えば、酢酸ビニルによる適当なエステルのエステル
転移により得られる；活性化ビニルエステル法）、カル
バモイルエステル（例えば、対応する酸をイソキサゾリ
ウム試薬により処理することによって得られる；１，２
−オキサゾリウム法又はウードワード法）、１−低級ア
ルコキシビニルエステル（例えば、対応する酸を低級ア
ルコキシアセチレンにより処理することにより得られ
る；エトキシアセチレン法）、アミジノ型のエステル、
例えばＮ，Ｎ′−ジ置換アミジノエステル（例えば、対
応する酸を適当なＮ，Ｎ′−ジ置換カルボジイミド、例
えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理
することにより得られる；カルボジイミド法）、

【００８６】Ｎ，Ｎ′−ジ−置換アミジノエステル（例
えば、対応する酸をＮ，Ｎ−ジ置換シアナミドで処理す
ることにより得られる；シアナミド法）、適当なアリー
ルエステル、特に電子吸引性置換基により置換されたフ
ェニルエステル（例えば、対応する酸を適当に置換され
たフェノール、例えば４−ニトロフェノール、４−メチ
ルスルホニルフェノール、２，４，５−トリクロロフェ
ノール、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェノー
ル、又は４−フェニルジアゾフェノールにより、縮合
剤、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
の存在下で処理することにより得られる；活性化アリー
ルエステル法）、シアノメチルエステル（例えば、対応
する酸を、塩基の存在下でクロロアセトニトリルで処理
することにより得られる；シアノメチルエステル法）、

【００８７】チオエステル、特に非置換の、又は例えば
ニトロで置換されたフェニルチオエステル（例えば、対
応する酸を非置換の又は例えばニトロで置換されたチオ
フェノールで処理することにより、特に無水物法又はカ
ルボジイミド法の助けにより得られる；活性化チオエス
テル法）、又は特にアミノもしくはアミドエステル（例
えば、対応する酸を、Ｎ−ヒドロキシアミノもしくはＮ
−ヒドロキシアミド化合物、例えばＮ−ヒドロキシサク
シンイミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキ
シフタリミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシミド、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，
２，３−ベンゾ−トリアジン−４−オンで処理すること
により、例えば無水物法又はカルボジイミド法により得
られる；活性化ヒドロキシエステル法）である。

【００８８】式（II）の酸の無水物は、これらの酸の内
部無水物又は混合無水物であることができ、例えば無機
酸との無水物、例えば酸ハロゲン化物、特に酸塩化物
（例えば、対応する酸を塩化チオニル、五塩化リン又は
塩化オキサリルで処理することにより得られる；酸塩化
物法）、アジド（例えば、対応する酸から、対応するヒ
ドロジドを介して、それを亜硝酸で処理することにより
得られる；アジド法）、炭酸半エステル、例えば炭酸低
級アルキル半エステルとの無水物（例えば、対応する酸
を低級アルキルクロロホルメート又は１−低級アルコキ
シカルボニル−２−低級アルコキシ−１，２−ジヒドロ
キノリンで処理することにより得られる；混合Ｏ−アル
キル炭酸無水物法）、ジハロゲン化、特にジ塩化リン酸
との無水物（例えば、対応する酸をオキシ塩化リンで処
理することにより得られる；オキシ塩化リン法）、

【００８９】他のリン酸誘導体（例えば、フェニルＮ−
フェニル−ホスホラミドクロリデートを用いて、又はス
ルホン酸無水物及び／又はラセミ化支持添加剤、例えば
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下又はジエチ
ルシアノホスホネートの存在下でのアルキルホスホラミ
ドの反応により得られるもの）又は亜リン酸誘導体との
無水物、又は有機酸との無水物、例えば有機カルボン酸
との混合無水物（例えば、対応する酸を、非置換又は置
換低級アルカン−又はフェニル−低級アルカンカルボン
酸ハライド、例えばフェニルアセチル、ピバロイル又は
トリフルオロアセチルクロリドで処理することにより得
られる；混合カルボン酸無水物法）、又はスルホン酸と
の無水物（例えば、対応する酸の塩、例えばアルカリ金
属塩を適当な有機スルホニルハライド、例えば低級アル
カン−又は−アリール、例えばメタン−又はｐ−トルエ
ン−スルホニルクロリドで処理することにより得られ
る；混合スルホン酸無水物法）、そしてさらに対称無水
物（例えば、カルボジイミド又は１−ジエチルアミノプ
ロピンの存在下での対応する酸の縮合により得られる；
対称無水物法）である。式（II）のカルボン酸の無水物
は、好ましくは、次の式（IV）：

【００９０】

【化１１】 〔式中、Ａ₁ ，Ａ₂ ，Ａｒ₁ 及びＡｒ₂ は式（Ｉ）にお
いて定義した通りである〕で表わされる内部無水物であ
る。

【００９１】適当な環状アミドは特に、芳香族性の５員
ジアザ環とのアミド、例えばイミダゾール類とのアミ
ド、例えばイミダゾールとのアミド（例えば、対応する
酸をＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールで処理するこ
とにより得られる；イミダゾール法）、又はピラゾー
ル、例えば３，５−ジメチルピラゾールとのアミド（例
えば、アセチルアセトンで処理することにより酸ヒドラ
ジドを介して得られる；ピラゾリド法）である。

【００９２】前記のごとく、アシル化剤として使用され
るカルボン酸の誘導体はまたその場で形成することもで
きる。例えば、Ｎ，Ｎ′−ジ置換アミジノエステルは、
式（III ）の出発物質とアシル化剤として使用される式
（II）の酸との混合物を、適当なＮ，Ｎ′−ジ置換カル
ボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−シクロヘキシルカルボジ
イミドの存在下で、例えば適当な塩、例えばトリエチル
アミンの存在下で反応させることにより、その場で生成
させることができる。さらに、アシル化剤として使用さ
れる酸のアミノ又はアミドエステルは、アシル化される
べき式（III ）の出発物質の存在下で、対応する酸とア
ミノ出発物質との混合物を、Ｎ，Ｎ′−ジ置換カルボジ
イミド、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、及びＮ−ヒドロキサミン又はＮ−ヒドロキサミ
ド、例えばＮ−ヒドロキシサクシンイミドの存在下で、
所望により適当な塩、例えば４−ジメチルアミノピリジ
ンの存在下で反応させることにより生成せしめることが
できる。

【００９３】さらに、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアル
キルウロニウム化合物、例えばＯ−ベンゾトリアゾール
−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェートとの反応により、活性化を
その場で達成することができる。最後に、式（II）のカ
ルボン酸のリン酸無水物は、アルキルホスホルアミド、
例えばヘキサメチルホスホルアミドを、スルホン酸無水
物、例えば無水４−トルエンスルホン酸の存在下で、
塩、例えばテトラフルオレート、例えばナトリウムテト
ラフルオロボレートと、ヘキサメチルホスホラミデー
ト、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオリドと、
好ましくはラセミ化支持添加物、例えばＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールの存在下で反応させることにより、
その場で調製することができる。

【００９４】アミド結合を形成するための反応はそれ自
体既知の方法に従って、例えば標準的テキスト、例えば
「Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ
ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」（Ｈｏｕｂ
ｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４版、Vol.１５／II（１
９７４），Vol.IX（１９５５），Vol.Ｅ１１（１９８
５），Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔ
ｕｔｔｇａｒｔ，「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」（Ｅ．
Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編）、
Vol.１及び２、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ロンド
ン及びニューヨーク、１９７９／１９８０、又はＭ．Ｂ
ｏｄａｎｓｋｙ，「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅ
ｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−
Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ １９８４に、縮合反応に
ついて記載されているようにして行うことができる。

【００９５】それ自体既知の、フタル酸ジエステルのア
ミノリシスに従う式（II′）の化合物とアンモニア又は
一級アミンとの反応が好ましい。反応は、活性化された
ジアリールフタレート、例えばジ（ｐ−ニトロフェニ
ル）エステルを用いて、通常は室温において、しかしジ
−低級アルキルエステルを用いる場合には通常、高温に
おいてのみ進行する。溶剤、特に高沸点アルコール、例
えばジオール、例えばエチレングリコール、又はグリセ
ロール中での、常圧及び１００℃〜１５０℃、例えば約
１２０℃の温度でのジ−低級アルキルエステルの反応、
あるいは、同じ温度での、溶剤、例えばアルコール、例
えば低級アルコール、例えばメタノール又はエタノール
の存在下での、又はさらに溶剤の非存在下での、上昇し
た圧力でのオートクレーブ中での、低級アルキルエステ
ルとアンモニア又は式（III ）のアミンとの反応が特に
好ましい。好ましくは、フタル酸ジエステルとしてジメ
チルエステルが使用される。

【００９６】式（II′）の化合物中に基−ＣＯＯＲ₃ 及
び−ＣＯＯＲ₄ のほかにエステル化されたカルボキシル
基がなお存在する場合、例えばＡ₁ 及び／又はＡ₂ とし
ての低級アルコキシカルボニル−低級アルキル中に、又
は低級アルコキシカルボニル及び／又は低級アルコキシ
カルボニル−低級アルキルにより置換された低級アルキ
レン（Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって形成される）中に存在
する場合、これらは、（好ましくは、基−ＣＯＯＲ₃ 及
び−ＣＯＯＲ₄ と実質的に同時に、同じバッチ内で、）
アンモニア、低級アルキルアミン、ジ−低級アルキルア
ミン、ヒドロキシルアミン又はフェニルアミンとの反応
において対応するアミドに転換され得る。

【００９７】式（III ）の化合物〔アンモニア、一級ア
ミン（低級アルキルアミン、アリール−低級アルキルア
ミン、アリールアミン、Ｎ−原子上で保護されているヒ
ドラジン、ヒドロキシルアミン又は低級アルコキシアミ
ン）〕による式（IV）のフタル酸無水物のアミロリシス
に従う反応は、それ自体既知であり、比較的高温におい
て、あるいはヘキサメチレンジシラザン及びメタノール
を用いて室温において好適に行われる〔Ｄａｖｉｓ，Ｐ
ｅｔｅｒ Ｄ．及びＢｉｔ．Ｒｉｎｏ Ａ．，Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３１，５２０１−５２０４
（１９９０）〕。

【００９８】出発物質中の反応が回避されるべき官能
基、特にカルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト
及びスルホ基のための保護基は、ペプチド化合物、しか
しさらにセファロスポリン及びペニシリン並びに核酸誘
導体及び糖の合成において通常使用される保護基（常用
の保護基）を包含する。これらの保護基は前駆体中にす
でに存在することができ、そして問題の官能基を不所望
の副反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、
酸化、加溶媒分解等に対して保護すべきである。ある場
合には、保護基は反応の選択的、例えば立体選択的発生
を行うことができる。保護基の特徴は、容易に、すなわ
ち不所望の副反応を伴わないで、例えば加溶媒分解、還
元、光分解又は酵素的に例えば生理的条件下で容易に除
去され得ないことである。保護基の特徴はまた、最終物
質中に存在しないことである。

【００９９】これらの保護基による官能基の保護、官能
基自体、及びその除去反応は、例えば、標準的テキス
ト、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＣｍｉｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ」，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ロンドン及び
ニューヨーク、１９７３；Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，
「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｗｉｌｅｙ，Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ロンドン及びニューヨーク、
１９８１；「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉ
ｓｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ−
Ｗｅｙｌ、４版、Vol.１５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅ
ｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９７４；
Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ及びＨ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ
「Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔ
ｅｉｎ」（Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ
ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｉ
ｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅ
ａｃｈ ａｎｄ Ｄａｓｌｅ，１９８２；及びＪｏｈｎ
Ｌｅｈｍａｎｎ「Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅ
ｎｈｙｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｕｎ
ｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ」（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃ
ｃｈａｒｉｄｅｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ
ｓ），Ｇｅｏｒｇ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔ
ｕｔｔｇａｒｔ，１９７４に記載されている。

【０１００】カルボキシル基は例えば穏和な条件下で選
択的に開裂可能なエステル基として保護される。エステ
ル化された形で保護されたカルボキシル基は、主とし
て、低級アルキル基の１−位において好適に分岐してい
るか又は低級アルキル基の１−もしくは２−位において
適当な置換基により置換されている低級基によりエステ
ル化される。低級アルキル基によりエステル化された保
護されたカルボキシル基は例えばメトキシカルボニル又
はエトキシカルボニルである。低級アルキル基の１位に
おいて分岐した低級アルキル基によりエステル化された
保護されたカルボキシル基は、例えばｔｅｒｔ−低級ア
ルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルである。

【０１０１】低級アルキル基の１−又は２−位において
適当な置換基により置換されている低級アルキル基によ
りエステル化された保護されたカルボキシル基は、例え
ば、１又は２個のアリール基を有するアリールメトキシ
カルボニル（ここで、アリールはフェニルであり、この
フェニルは置換されていないか、又は低級アルキル、例
えばｔｅｒｔ−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチ
ル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシル、
ハロゲン、例えば塩素、及び／又はニトロによりモノ
−、ジ−又はトリ−置換されている）、例えばベンジル
オキシカルボニル、上記の置換基により置換されたベン
ジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル又は４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ジフェニルメトキシカルボニル、又は上記の置換基
により置換されたジフェニルメトキシカルボニル、例え
ばジ−（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、
そして又低級アルキル基によりエステル化されたカルボ
ニル（ここで、該低級アルキル基は１−又は２−位にお
いて適当な置換基により置換されている）、

【０１０２】例えば１−低級アルコキシ−低級アルコキ
シカルボニル、例えばメトキシメトキシカルボニル、１
−メトキシエトキシカルボニル又は１−エトキシエトキ
シカルボニル、１−低級アルキルチオ−低級アルコキシ
カルボニル、例えば１−メチルチオメトキシカルボニル
又は１−エトキシチオエトキシカルボニル、アロイルメ
トキシカルボニル（アロイル基はベンゾイル基であり、
これは置換されていないか、又は例えばハロゲン、例え
ば臭素により置換されている）、例えばフェナシルオキ
シカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、
例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２
−ブロモエトキシカルボニル又は２−イオドエトキシカ
ルボニル、

【０１０３】そしてさらに２−（トリ置換シリル）低級
アルコキシカルボニル〔置換基は相互に独立に、脂肪
族、芳香−脂肪族、脂環族又は芳香族炭化水素基であっ
て、これらは置換されていないか、又は例えば低級アル
キル、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン及び／又は
ニトロにより置換されており、例えば低級アルキル、フ
ェニル−低級アルキル、シクロアルキル又はフェニル
（置換されていないか、又は前記のように置換されてい
る）である〕、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−
低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ−低級アル
キルシリルエトキシカルボニル、例えば２−トリメチル
シリルエトキシカルボニル、又は２−（ジ−Ｎ−ブチル
メチルシリル）エトキシカルボニル、又は２−トリアリ
ールシリスエトキシカルボニル、例えばトリフェニルシ
リルエトキシカルボニルである。

【０１０４】カルボキシル基はまた、有機シリルオキシ
カルボニル基により保護される。有機シリルオキシカル
ボニル基は例えばトリ−低級アルキルシリルオキシカル
ボニル基、例えばトリメチルシリルオキシカルボニルで
ある。シリルオキシカルボニル基の珪素原子はまた２個
の低級アルキル基、例えばメチル基、及び式（Ｉ）の第
二分子のアミノ又はカルボキシル基により置換されてい
てもよい。この様な保護基を有する化合物は、例えばシ
リル化剤としてジメチルクロロシランを用いて製造する
ことができる。

【０１０５】カルボキシル基はまた、分子中に存在する
カルボキシル基に対して適当な距離、例えばγ−位にビ
ロキシル基を有する内部エステルの形で、すなわちラク
トン、好ましくはγ−ラクトンの形で保護される。保護
されたカルボキシル基は好ましくはｔｅｒｔ−低級アル
コキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル
又はジフェニルメトキシカルボニル、あるいはラクト
ン、特にγ−ラクトンの形で保護されたカルボキシル基
である。

【０１０６】保護されたカルボキシルは、常法、例えば
保護基に関する上記のテキストに記載されている方法に
従って遊離させる。すなわち、保護されたカルボキシ
ル、例えばｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、２−
位においてトリ置換されたシリル基によりもしくは１−
位において低級アルコキシもしくは低級アルキルチオに
より置換された低級アルコキシカルボニル、又は非置換
のもしくは置換されたジフェニルメトキシカルボニルは
適当な酸、例えば蟻酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸によ
る処理によって、所望により親核性化合物、例えばフェ
ノール又はアニソールを添加して、遊離カルボキシルに
転換することができる。

【０１０７】非置換の又は置換されたベンジルオキシカ
ルボニルは、水素化分解により、すなわち、金属水素化
触媒、例えばパラジウム触媒の存在下で水素で処理する
ことにより遊離させることができる。さらに、適当に置
換されたベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルは、還元により、例えばアル
カリ金属ジチオナイト、例えばナトリウムジチオナイ
ル、又は還元性金属、例えば亜鉛、又は還元性金属塩、
例えばクロム（II）塩、例えば塩化クロム（II）により
処理することにより、通常は金属と一緒になって発生期
の水素を生成することができる水素供与体、例えば酸、
特に適当なカルボン酸、例えば非置換のもしくは例えば
ヒドロキシにより置換された低級アルカンカルボン酸、
例えば酢酸、蟻酸、グリコール酸、ジフェニルグリコー
ル酸、乳酸、マンデル酸、４−クロロマンデル酸又は酒
石酸、あるいはアルコール又はチオールを添加して（好
ましくは水を添加する）、遊離カルボキシル基に転換す
ることができる。

【０１０８】前記の還元性金属又は金属塩で処理するこ
とにより、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル（所望
により、２−ブロモ−低級アルコキシカルボニル基を対
応する２−イオド−低級アルコキシカルボニル基に転換
した後）又はアロイルメトキシカルボニルは、遊離カル
ボキシルに転換することができる。アロイルメトキシカ
ルボニルは同様に、親核性の、好ましくは塩形成性の試
薬、例えばナトリウムチオフェノキシド又はヨウ化ナト
リウムとの反応により開裂せしめることができる。

【０１０９】２−（トリ置換シリル）低級アルコキシカ
ルボニル、例えば２−トリ−低級アルキルシリル−低級
アルコキシカルボニルはまた、弗素イオンを生成する弗
化水素酸の塩、例えば弗化アルカリ金属、例えば弗化ナ
トリウム又は弗化カリウムで処理することにより、所望
により巨環ポリエーテル（クラウンエーテル）の存在下
で、又は有機四級塩基の弗化物、例えばテトラ−低級ア
ルキルアンモニウムフルオリド又はトリ−低級アルキル
アリール−低級アルキルアンモニウムフルオリド、例え
ばテトラメチルアンモニウムフルオリド又はテトラブチ
ルアンモニウムフルオリドで処理することにより、非プ
ロトン性極性溶剤、例えばジメチルスルホキシド又は
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドの存在下で、開裂せしめる
ことができる。有機シリルオキシカルボニル、例えばト
リ−低級アルキルシリルオキシカルボニル、例えばトリ
メチルシリルオキシカルボニルとして保護されたカルボ
キシルは、上記のようにして、常法において加溶媒分解
により、例えば水、アルコール又は酸、又はさらに弗化
物で処理することにより遊離させることができる。エス
テル化されたカルボキシルはまた、酵素的に、例えばエ
ステラーゼ又は適当なペプチダーゼにより、例えばエス
テル化されたアルギニン又はリジン、例えばリジンメチ
ルエステルはトリプシンにより遊離させることができ
る。

【０１１０】内部エステルとして、例えばγ−ラクトン
として保護されたカルボキシルは、ヒドロキシド含有塩
基、例えばアルカリ土類金属水酸化物又は特にアルカリ
金属族水酸化物、例えばＮａＯＨ，ＫＯＨ又はＬｉＯ
Ｈ、特にＬｉＯＨの存在下での加水分解により遊離させ
ることができ、対応して保護されたヒドロキシも同時に
遊離する。保護されたアミノ基は、アミノ保護基によ
り、例えばアシルアミノ、アリールメチルアミノ、エー
テル化メルカプトアミノ、２−アセチル−低級アルク−
１−エニルアミノ又はシリルアミノ基の形で、あるいは
アジド基として保護されている。

【０１１１】アシルアミノ基において、アシル基は例え
ば１８個以下の炭素原子を有する有機カルボン酸、特
に、置換されていないか、又はハロゲンもしくはアリー
ルにより置換されている低級アルカンカルボン酸、ある
いは置換されていないか又は例えばハロゲン、低級アル
コキシもしくはニトロにより置換された安息香酸、ある
いは好ましくは炭酸半エステルのアシル基である。これ
らのアシル基は好ましくは低級アルカノイル、例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル又はピバロイル、ハロ
−低級アルカノイル、例えば２−ハロアセチル、例えば
２−クロロ−、２−ブロモ−、２−イオド−、２，２，
２−トリフルオロ−又は２，２，２−トリクロロアセチ
ル、置換されていないか又は例えばハロゲン、低級アル
コキシもしくはニトロにより置換されたベンゾイル、例
えばベンゾイル、

【０１１２】４−クロロベンゾイル、４−メトキシベン
ゾイルもしくは４−ニトロベンゾイル、低級アルコキシ
カルボニル、低級アルキル基の１−位において分岐して
いるか又は１−位もしくは２−位において置換されてい
る低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル、アリールメトキシカルボニル（１個、２
個又は３個のアリール基を有し、アリール基がフェニル
であり、このフェニルは置換されていないか、又は低級
アルキル、特にｔｅｒｔ−低級アルキル、例えばｔｅｒ
ｔ−ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロ
キシ、ハロゲン、例えば塩素、及び／又はニトロにより
置換されている）、例えばベンジルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメト
キシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル
又はジ−（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニ
ル、アロイルメトキシカルボニル（アロイル基は好まし
くはベンゾイルであり、これは置換されていないか又は
ハロゲン、

【０１１３】例えば臭素により置換されている）、例え
ばフェナシルオキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコ
キシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニル又は２−
イオド−エトキシカルボニル、２−（トリ置換シリル）
−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ−低級ア
ルキルシリル−低級アルコキシカルボニル、例えば２−
トリメチルシリルエトキシカルボニル又は２−（ジ−ｎ
−ブチルメチルシリル）エトキシカルボニル、又はトリ
アリールシリル−低級アルコキシカルボニル、例えば２
−トリフェニルシリルエトキシカルボニルである。アリ
ールメチルアミノ基、例えばモノ−、ジ−又は特にトリ
−アリールメタルアミノ基において、アリール基は特
に、非置換の又は置換されたフェニル基である。これら
の基は、例えばベンジル−、ジフェニルメチル−又は特
にトリアミノである。

【０１１４】エーテル化されたメルカプトアミノ基にお
いて、メルカプト基は主として置換されたアリールチオ
又はアリール−低級アルキルチオとして存在し、ここで
アリールは例えばフェニルであり、このフェニルは置換
されていないか、又は例えば低級アルキル、例えばメチ
ルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、例えば
メトキシ、ハロゲン、例えば塩素、及び／又はニトロに
より置換されており、例えば４−ニトロフェニルチオで
ある。

【０１１５】アミノ保護基として使用することができる
２−アシル−低級アルク−１−エニル基において、アシ
ルは例えばアルカンカルボン酸、安息香酸（置換されて
いないか、又は例えば低級アルキル、例えばメチルもし
くはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキ
シ、ハロゲン、例えば塩素及び／又はニトロにより置換
されている）、又は特に炭酸半エステル、例えば炭酸低
級アルキル半エステルの対応する基である。対応する保
護基は主として１−低級アルカノイル−低級アルク−１
−エン−２−イル、例えば１−低級アルカノイルプロプ
−１−エン−２−イル、例えば１−アセチルプロプ−１
−エン−２−イル、又は低級アルコキシカルボニル−低
級アルク−１−エン−２−イル、例えば低級アルコキシ
カルボニルプロプ−１−エン−２−イル、例えば１−エ
トキシカルボニルプロプ−１−エン−２−イルである。

【０１１６】シリルアミノ基は例えばトリ−低級アルキ
ルシリルアミノ基、例えばトリメチルシリルアミノ又は
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアミノである。シリル
アミノ基の珪素原子はまた２個の低級アルキル基、例え
ばメチル基、及び式（Ｉ）の第二の分子のアミノ基又は
カルボキシル基のみにより置換されることができる。こ
の様な保護基を含有する化合物は例えば、対応するクロ
ロシラン、例えばジメチルクロロシランをシリル化剤と
して使用して製造することができる。

【０１１７】アミノ基はまた、プロトン化された形に転
換することにより保護され得る。適当な酸アニオンは特
に、強無機酸、例えば硫酸、リン酸又はハロゲン化水素
酸、例えば有機スルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン
酸のアニオンである。好ましいアミノ保護基は低級アル
コキシカルボニル、フェニル−低級−アルコキシカルボ
ニル、フルオレニル−低級アルコキシカルボニル、２−
低級アルカノイル−低級アルク−１−エン−２−イル又
は低級アルコキシカルボニル−低級アルク−１−エン−
２−イル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベ
ンジルオキシカルボニルである。

【０１１８】２価アミノ保護基、例えばモノ−又はジ−
置換メチレン基、例えば１−低級アルコキシ（例えばメ
トキシ又はエトキシ）−低級アルキリデン（例えば、エ
チリデン又は１−ｎ−ブチリデン）、例えば−Ｃ（ＣＨ
₃ ）（ＯＣ₂ Ｈ₅ ）及びさらに例えば−Ｃ（ＣＨ₃ ）₂
−又は＝ＣＨ−フェニル、特にビス−アシル基、例えば
フタリル基（保護されるべき窒素原子と一緒になって１
Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを形成す
る）（フタルインドール基）も好ましい。

【０１１９】保護されたアミノ基は保護基のタイプに従
って、種々の方法で、好ましくは加溶媒分析又は還元に
より遊離される。低級アルコキシカルボニルアミノ、例
えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノは、酸、例え
ば鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化
水素酸、特に臭化水素酸又は硫酸もしくはリン酸、好ま
しくは塩酸の存在下で、極性溶剤例えば水、又はカルボ
ン酸、例えば塩酸、又はエーテル、好ましくは環状エー
テル、例えばジオキサン中で開裂されることができ、２
−ハロ−低級アルコキシカルボニルアミノ（所望によ
り、２−ブロモ−低級アルコキシカルボニルアミノ基は
２−ヨード−低級アルコキシカルボニルアミノ基に転換
した後）、アロイルメトキシカルボニルアミノ又は４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノは適当な還元
剤、例えば亜鉛により適当なカルボン酸、例えば水性酢
酸の存在下で処理することにより開裂され得る。

【０１２０】アロイルメトキシカルボニルアミノは、親
核性の、好ましくは塩形成性の試薬、例えばナトリウム
チオフェノキシドで処理することにより開裂させること
ができ、そして４−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノはアルカリ金属例えばナトリウムジチオナイトで処
理することにより開裂させることができる。非置換の又
は置換されたジフェニルメトキシカルボニルアミノ、ｔ
ｅｒｔ−低級アルコキシカルボニルアミノ又は２−（ト
リ置換シリル）−低級アルコキシカルボニルアミノ、例
えば２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカ
ルボニルアミノは、適当な酸、例えば蟻酸又はトリフル
オロ酢酸で処理することにより、非置換の又は置換され
たベンジルオキシカルボニルアミノは水素化分解によ
り、すなわち適当な水素化触媒、例えばパラジウム触媒
の存在下で、好ましくは極性溶剤、例えばジ−低級アル
キル−低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホルチ
アミド、エーテル、例えば環状エーテル、例えばジオキ
サン、又はアルコール、例えばメタノール、エタノール
又はプロパノール（メタノールが好ましい）の中で、非
置換の又は置換されたトリアリールメチルアミノ又はホ
ルミルアミドは、例えば酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、
又は有機酸、例えば蟻酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸で
処理することにより、所望により水の存在下で、そして
シリルアミノ基として保護されたアミノ基は例えば加水
分解又はアルコール分解により遊離せしめることができ
る。

【０１２１】２−ハロアセチル、例えば２−クロロアセ
チルにより保護されたアミノ基は、塩基の存在下のチオ
尿素、チオ尿素のチオレート塩、例えばアルカリ金属チ
オレートで処理することにより、そしてそれに続く、生
成した置換生成物の加溶媒分解又は加水分解により遊離
せしめることができる。２−（トリ置換シリル）−低級
アルコキシカルボニル、例えば２−トリ−低級アルキル
シリル−低級アルコキシカルボニルにより保護されたア
ミノ基は、弗素イオンを生成する弗化水素酸の塩、例え
ば適当に保護されたカルボキシル基に関して記載したも
ので処理することにより遊離アミノ基に転換することが
できる。ヘテロ原子、例えば窒素に直接結合したシリ
ル、例えばトリメチルシリルは同様にして、弗素イオン
により除去することができる。フタリル基の除去は、例
えばヒドラジンヒドレート、又は酸、例えば鉱酸、例え
ば塩酸、又は有機酸、例えば酢酸により、所望により有
機溶剤、例えばメタノール又はテトラヒドロフランの存
在下で行うことができる。

【０１２２】アジド基の形で保護されたアミノ基は、例
えば還元により、例えば水素化触媒、例えば酸化白金、
パラジウム又はラネーニッケルの存在下での水素による
触媒的水素化により、メルカプト化合物、例えばジチオ
スレイトールもしくはメルカプトエタノールによる還元
により、あるいは酸、例えば酢酸の存在下で亜鉛で処理
することにより遊離アミノに転換される。触媒的水素化
は好ましくは、不活性溶剤、例えばハロゲン化炭化水
素、例えばジクロロメタン、又は水もしくは水と有機溶
剤、例えばアルコール又はジオキサンとの混合物中で、
２０℃〜２５℃において、又は冷却又は加熱しながら行
われる。

【０１２３】ヒドロキシル基は、例えばアシル基によ
り、例えば非置換の低級アルカノイル、又は低級アルカ
ノイル（ハロゲン、例えば塩素により置換されてい
る）、例えばアセチル又は２，２−ジクロロアセチルに
より、又は特に、保護されたアミノ基について記載した
炭酸半エステルのアシル基により保護することができ
る。好ましいヒドロキシ保護基は、例えば２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ジ−もしくはトリ−フェニルメトキシ
カルボニルである。ヒドロキシル基はさらに、トリ−低
級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル、トリイソ
プロピルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、
容易に除去されるエーテル化基、

【０１２４】例えばアルキル基、例えばｔｅｒｔ−低級
アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、オキサ又はチア−
脂肪族又は−脂環族、特に２−オキサ−又は２−チア脂
肪族又は−脂環族炭化水素基、例えば１−低級アルコキ
シ−低級アルキル又は１−低級アルキルチオ−低級アル
キル、例えばメトキシメチル、１−メトキシエチル、１
−エトキシエチル、メチルチオメチル、１−メチルチオ
エチル又は１−エチルチオエチル、又は２−オキサ−も
しくは２−チアシクロアルキル（５〜７個の環原子を有
する）、例えば２−テトラヒドロフリル又は２−テトラ
ヒドロピラニル、そのチア類似体、又は１−フェニル−
低級アルキル、例えばベンジル、ジフェニルメチル又は
トリチルにより保護することができ、ここでフェニル基
は例えばハロゲン、例えば塩素、低級アルコキシ、例え
ばメトキシ及び／又はニトロにより置換されていてもよ
い。

【０１２５】１つの分子中の２個の、特に隣接するヒド
ロキシル基又は隣接するヒドロキシル基とアミノ基は、
例えば、２価保護基、例えばメチレン基（好ましくは例
えば１又は２個の低級アルキル基又はオキゾ基により置
換されている）、非置換の又は置換されたアルキリデ
ン、例えば低級アルキリデン、例えばイソプロピリデ
ン、シクロアルキリデン、例えばシクロヘキシリデン、
カルボニル基、又はベンジリデンにより保護することが
できる。カルボキシル基に隣接する位置のヒドロキシル
基は、内部エステル（ラクトン）、特にγ−ラクトンの
形成により保護することができる。保護されたヒドロキ
シル基は、好ましくはトリ−低級アルキルシリルにより
又はラクトンとして、特にｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル
シリルにより保護される。

【０１２６】メルカプト基は特に、非置換のもしくは置
換されたアルキル基によるＳ−アルキル化、シリル化、
チオアセタール形成、Ｓ−アシル化、又は非対称ジスル
フィド基の形成により保護され得る。好ましいメルカプ
ト保護基は例えばベンジル（置換されていないか又はフ
ェニル基中でメトキシ又はニトロにより置換されてい
る）、例えば４−メトキシベンジル、ジフェニルメチル
（置換されていないか、又はフェニル基において例えば
メトキシにより置換されている）、例えばジ−（４−メ
トキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、ピリジ
ルジフェニルメチル、トリメチルシリル、ベンジルチオ
メチル、テトラヒドロピラニル、アシルアミノメチル、
例えばアセタミドメチル、イソ−ブチリルアセタミドメ
チル又は２−クロロアセタミドメチル、ベンゾイル、ベ
ンゾイルオキシカルボニル又はアルキル−特に低級アル
キルアミノカルボニル、例えばエチルアミノカルボニ
ル、そしてさらに低級アルキルチオ、例えばＳ−エチル
チオ又はＳ−ｔｅｒｔ−ブチルチオ、又はＳ−スルホで
ある。

【０１２７】適当なアシル基、トリ−低級アルキルシリ
ル基又は非置換のもしくは置換された１−フェニル−低
級アルキル基により保護されたヒドロキシル基又はメル
カプト基は、適切に保護されたアミノ基と同様にして遊
離される。２，２−ジクロロアセチルにより保護された
ヒドロキシル基又はメルカプト基は例えば塩基性加水分
解により、そしてｔｅｒｔ−低級−アルキル又は２−オ
キサ−もしくは２−チア−脂肪族もしくは−脂環族炭化
水素基により保護されたヒドロキシル基又はメルカプト
基は酸分解により、例えば鉱油又は強カルボン酸、例え
ばトリフルオロ酢酸で処理することにより遊離される。
ピリジルジフェニルメチルにより保護されたメルカプト
は、例えば水銀（II）塩によりpH２〜６において、又は
亜鉛／酢酸又は電気還元により遊離され、アセタミドメ
チル又はイソ−ブチリルアミドメチルは例えば１−ピペ
リジノチオカルボキサミドにより遊離することができ、
そしてＳ−エチルチオ、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルチオ及び
Ｓ−スルホは例えば、チオフェノール、チオグリコール
酸、ナトリウムチオフェノキシド又は１，４−ジチオス
レイトールによるチオリシスによって遊離することがで
きる。

【０１２８】２価保護基、例えば好ましくはメチレン基
（低級アルキル、例えば低級アルキリデン基、又はイソ
プロピリデン、シクロアルキリデン、例えばシクロヘキ
シリデン又はベンジリデンによりモノ置換又はジ置換さ
れている）により一緒に保護された２個のヒドロキシル
基又は隣接するアミノ基とヒドロキシル基は、加溶媒分
解により、好ましくは鉱酸又は強有機酸の存在下で遊離
させることができる。トリ−低級アルキルシリル基は同
様に、酸分解により、例えば鉱油、好ましくは弗化水素
酸、又は強カルボン酸により遊離させることができる。

【０１２９】２−ハロ−低級アルコキシカルボニルは、
前記の還元剤、例えば還元性金属、例えば亜鉛、還元性
金属塩、例えばクロム（II）塩により、又は硫黄化合
物、例えばナトリウムジチオナイト又は好ましくは硫化
ナトリウム及び二硫化炭素により除去される。エステル
化されたヒドロキシル基、例えば低級アルカノイルオキ
シ、例えばアセチルオキシはエステラーゼにより、そし
てアシル化アミノは例えば適当なペプチダーゼにより遊
離させることができる。スルホ基は例えば低級アルキル
基、例えばメチルもしくはエチル、又はフェニル基によ
り、又はスルホンアミドとして、例えばイミダゾリドと
して保護することができる。

【０１３０】スルホン酸エステル又はスルホンアミドと
して保護されたスルホ基は、例えば酸性加水分解によ
り、例えば鉱酸の存在下で、又は塩基性加水分解によ
り、例えばアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属炭酸
塩を用いて、例えば炭酸ナトリウムを用いて遊離され
る。必要により、オキソはアセタール形成の間、例えば
低級アルカノール、特にエタン−１，２−ジオールによ
り保護され、この保護基は所望の段階で酸、例えば酢酸
又は硫酸の存在下で加水分解により除去することが可能
であり、そして所望によりチオキソ低級アルキルはチオ
アセタール形成により、例えば低級アルキルメルカプタ
ン、例えばエタン−１，２−ジチオールを用いて保護さ
れ、この保護基は、適当な時点で酸、例えば酢酸又は硫
酸の存在下での加水分解により除去することができる。

【０１３１】保護された官能基の遊離化のための温度
は、好ましくは−８０℃〜１００℃、特に−２０℃〜５
０℃、例えば１０℃〜３５℃、例えば室温と還流温度と
の間の温度である。幾つかの保護された官能基の存在下
で、所望により、保護基は、複数の保護基が同時に、例
えば酸分解により、例えばトリフルオロ酢酸により、又
は水素と水素化触媒、例えばパラジウム−炭素触媒で処
理することにより除去され得るように選択することがで
きる。逆に、それらが同時に除去されず、所望の順に対
応する中間体が得られるように保護基を選択することが
できる。式（II′）の出発物質は、例えば、次の式
（Ｖ）：

【０１３２】

【化１２】 〔式中、Ｍｅはメチル（これに代って他の低級アルキル
基が存在してもよい）であり、そしてＲ₃ 及びＲ₄ は式
（II′）の化合物について定義した通りである〕

【０１３３】で表わされるシクロヘキサジエンを次の式
（VI）： ＡＨＮ−Ａｒ （VI） （式中、Ａは特に水素又は置換された低級アルキル、置
換された低級アルケニル、置換された低級アルキニル又
は複素環−低級アルキルであって、Ａ₁ 又はＡ ₂ につい
て前に定義した通りであり、Ａｒはアリール、ヘテロア
リール、非置換のもしくは置換されたシクロアルキル、
例えばＡｒ₁ 又はＡｒ₂ について定義したものである）

【０１３４】で表わされるアニリンを酸触媒と共に反応
せしめることにより製造される〔Ｍａｔｌｉｎ，Ｓｔｅ
ｐｈｅｎ Ａ．及びＢａｒｒｏｎ，Ｋｅｎｎｅｔｈ，
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｓｙｎｏｐ．８，２４６−２４
７（１９９０）を参照のこと〕。出発物質中で、反応に
関与しない官能基は所望により保護される。必要であれ
ば、存在する保護基は適当な反応段階において除去され
る。保護基、それらの導入及び除去はすでに記載した。
基Ａｒ上の置換基は、古典的な芳香族もしくは複素環化
学の方法又は酵素的方法（例えば、４−ヒドロキシル
化）により縮合後に導入することもできる。

【０１３５】式（Ｖ）の化合物の製造は、ディールス・
アルダー反応を通して、２，３−ビス（トリ−低級アル
キルシリルオキシ）ブタジエン及びジ−低級アルキルア
セチレンジカルボキシレートから行われ、示した文献
（Ｍａｔｌｉｎら）に同様に記載されており、そしてそ
こに記載されている方法と同様にして行うことができ
る。Ａ₁ 及びＡ₂ 、及び／又はＡｒ₁ 及びＡｒ₂ が異る
式（II′）の非対称化合物を製造するためには、例えば
式（Ｖ）の化合物を式（VI）の２種の異る化合物と−−
例えば段階的に−−反応させることができ、そして式
（II′）の所望の化合物を、例えばシリカゲル上でのク
ロマトグラフ分離により単離する。

【０１３６】さらに、基がＡ₁ とＡ₂ とが一緒になって
形成される低級アルキレンは異って定義され、そして低
級アルキル又はヒドロキシとは異る置換基により置換さ
れた式（II′）の化合物を製造するため、例えば、Ａ₁
及びＡ₂ ではなく水素が存在する式（II′）の化合物を
次の式（VII ）： Ａｌｋ−Ｌ （VII ） で表わされる試薬と反応せしめ、ここでＡｌｋは置換さ
れた低級アルキル、置換された低級アルケニル、置換さ
れた低級アルキニル又は複素環−低級アルキルであり、
Ａ₁ 及び／又はＡ₂ の定義において記載した通りであ
り、置換された低級アルケニル又は置換された低級アル
キニルの場合Ｌは好ましくは多重結合が始まらない炭素
原子に結合しており、そして多重結合への付加よりも置
換によって反応が速く行われるように選択され、

【０１３７】そしてＬは離核性基、例えば脂肪族又は芳
香族置換されたスルホニルオキシ、例えばメタンスルホ
ニルオキシ、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシ
ルオキシ）、ハロゲン、特に塩素、臭素もしくはヨウ
素、又はシアノであり、あるいは基Ａｌｋが２個以上の
炭素原子を含有する場合はオキサ（−Ｏ−）又はチア
（−Ｓ−）（これは２個の隣接炭素原子に結合してい
る）〔オキシラン又はチイランがアルキル化の間に形成
され、これは特に、強塩基、例えばリチウムジイソプロ
ピルアミド、ナトリウムアミド又は特に水素化ナトリウ
ムの存在下で、５０℃〜反応混合物の沸点、例えば８０
℃〜１００℃の温度において、酸アミド、例えばジメチ
ルホルムアミド、又は尿素誘導体、例えば１，３−ジメ
チル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピ
リミジノン（ＤＭＰＶ）中で行われ、そして次の加水分
解の間２−ヒドロキシ−又は２−メルカプト−低級アル
キル基の形成を伴って反応する〕、又はアザ（−ＮＨ
−）（これは２個の隣接炭素原子に結合している）〔反
応の間にアジランが生成され、これは特に、強酸、例え
ばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド又
は特に水素化ナトリウムの存在下で、５０℃〜反応混合
物の沸点、例えば８０℃〜１００℃の温度において、酸
アミド、例えばジメチルホルムアミド、又は尿素誘導
体、例えば１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＶ）中で行
われ、そして次の加水分解の間に２−アミノ−低級アル
キル基の形成を伴って反応する〕であり、出発物質中の
反応に関与することが意図されない官能基は遊離の又は
保護された形で存在し、そして存在する保護基は所望に
より適当な段階で除去される。

【０１３８】反応は好ましくは強塩基、例えばアルカリ
金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属
アミド、例えばナトリウムアミド、アルカリ金属ジ−低
級アルキルアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミ
ド、特に水酸化ナトリウム又はナトリウムアミド（油中
分散体として添加することができる）の存在下で、特
に、各場合においてＡ及びＡ₂ の代りに水素原子が存在
する式（II′）の化合物の１モル量に対して当モル量、
又は過剰モル量、例えば１〜５倍モル量、特に１〜２倍
モル量の塩基を用いて、室温〜反応混合物の還流温度、
特に約８０℃〜約１００℃において、非プロトン性、特
に極性溶剤、例えば酸アミド、例えばジメチルホルムア
ミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＶ）又はヘキサ
メチルホスホラミド、又は溶剤混合物中で、保護ガス例
えばアルゴン又は窒素の存在下で、アルカリ金属アミド
が塩基として使用される場合には生ずるアンモニアを真
空、例えば０．１〜１００mmHg、特に０．５〜１０mmHg
を適用して、行われる。

【０１３９】基Ａ₁ 及びＡ₂ の一方のみが水素ではなく
前記のように定義される式（Ｉ）の化合物を製造する場
合には、好ましくは、Ａ₁ 及びＡ₂ ではなく水素が存在
する式（II′）の化合物のモル量に対して０．２〜２倍
モル量、例えば１〜１．６倍モル量に相当するモル量の
式（VII ）の化合物を用いて反応が行われる。Ａ₁ 及び
Ａ₂ ではなく水素が存在する式（II′）の化合物中の両
水素原子が、水素以外のＡ₁ 及びＡ₂ の定義中に記載さ
れた基により置き換えられる場合、過剰量、例えば約２
〜１０、特に約２〜３倍過剰の式（VII ）の化合物が好
適に使用される。式（Ｖ），（VI）及び（VII ）の化合
物は既知であり、又は既知の方法により製造することが
できる。

【０１４０】式（VII ）の化合物において、Ａｌｋは好
ましくは保護されたアミノ基、特に保護されたアミノ−
低級アルキル、例えばフタリミド−又はフタリミド−低
級アルキル、例えばフタリミドプロピル、又は低級アル
カノイルアミノ−低級アルキル、例えば３−アセチルア
ミノプロピル、例えば低級アルコキシカルボニル、例え
ばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、モノ−低級アルキル
アミノ（保護されており、そして置換されていないか又
はモノ−低級アルキル基中で前記のように置換されてい
る）（そして所望により、置換基上で保護されてい
る）；特に対応して保護されそして置換されたモノ−低
級アルキルアミノ−低級アルキル中のもの；ジ−低級ア
ルキルアミノ（２個のＮ−低級アルキル基中で置換され
ていないか又は上記の様に置換されている）（そして所
望により置換基上で保護されている）；特に対応して置
換されていないか又は置換されたジ−低級アルキルアミ
ノ−低級アルキル中のもの；特にＮ−保護シクロアルキ
ルアミノ−低級アルキル中のＮ−保護シクロアルキルア
ミノ；特にＮ−保護フェニル−低級アルキルアミノ−低
級アルキル中のＮ−保護フェニル−低級アルキルアミ
ノ；特にＮ−保護フェニルアミノ−低級アルキル中のＮ
−保護フェニルアミノ；

【０１４１】例えばアシルアミノ−低級アルキル中のア
シルアミノ；特にヒドロキシ−低級アルキル中の保護さ
れたヒドロキシル（フェニル基が保護された形で存在す
る；例えば対応する置換され保護された又は置換されて
いない低級アルコキシ−低級アルキル中の、低級アルコ
キシ（末端低級アルキル基が置換されていないか、又は
前記のように置換されている）（そして所望により保護
された置換基を有する）；特にフェニル−低級アルコキ
シ−低級アルキル中のフェニル低級アルコキシ；特にア
シル−低級アルコキシ−低級アルキル中のアシルオキ
シ；特にメルカプト−低級アルキル中の保護されたメル
カプト（メルカプト基が保護された形で存在する）；特
に対応して置換され保護された又は非置換の低級アルキ
ルチオ−低級アルキル中の低級アルキルチオ（末端低級
アルキル基が置換されていないか、又は前記のように置
換されている）；例えばフェニル低級アルキルチオ−低
級アルキル中のフェニル低級アルキルチオ；例えばアシ
ルチオ−低級アルキル中のアシルチオ；例えば保護され
たカルボキシ−低級アルキル中の保護されたカルボキ
シ；エステル化カルボキシ−低級アルキル中のエステル
化カルボキシ；

【０１４２】例えばシアノ−低級アルキル中のシアノ；
例えばオキソ−低級アルキル中のオキソ（所望により、
低級アルカノール、特にエタン−１，２−ジオールとの
アセタール形成により保護されている。酸、例えば酢酸
又は硫酸の存在下での加水分解により所望の段階で保護
基を除去することができる）；特にチオキソ−低級アル
キル中のチオキソ（所望により、例えば低級アルキルメ
ルカプタン、例えばエタン−１，２−ジチオールとのチ
オアセタール形成により保護されている。酸、例えば酢
酸又は硫酸の存在下での加水分解により適当な時間に保
護基を除去することができる）；及び／又は例えば複素
環−低級アルキル中の複素環（必要により保護されてい
る）である。

【０１４３】式（VII ）の化合物の代りに、ハロゲン原
子が基Ａｌｋ上に存在し、前記の離核性基Ｌの１つに加
えてＡ₁ 及びＡ₂ について前に定義したように置換され
た低級アルキルが存在する対応する化合物を使用すれ
ば、前記の反応条件下で例えば過剰に使用される、反応
のための塩基、例えばナトリウムアミドの存在下でハロ
ゲン化水素の除去により、対応して置換された低級アル
ケニル化合物を得ることができる。同様に、前記の離核
性基の１つに加えてさらに２個のハロゲン原子が存在す
る式（VII ）の化合物の類似体から、対応して置換され
た低級アルキニル基を得ることができる。

【０１４４】得られる式（II′）の化合物において、Ａ
₁ 及び／又はＡ₂ 中に存在するカルボキシル基は、縮合
剤、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド又はその極性誘導体の存在下で、極性溶
剤、例えばエタノール中で、あるいはＮ，Ｎ′−カルボ
ニルジアゾリド、例えばＮ，Ｎ′−ジカルボニルイミダ
ゾール（Ｈ．Ａ．Ｓｔａａｂ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．
７４，４０７−４２３（１９６２）を参照のこと）の存
在下で不活性有機溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えば
ジクロロメタンもしくはクロロホルム、又はエーテル、
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオ
キサン中で、対応するカルボン酸アゾリドを介して、ア
ンモニア、低級アルキルアミン又はジ−低級アルキルア
ミン、ヒドロキシルアミン又はフェニルアミンとの反応
により、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ
−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモ
イル又はＮ−フェニルカルバモイル基（さらに、Ｎ−ア
リール及びＮ−アリール−低級アルキルカルバモイル基
に）転換することができる。

【０１４５】従って、Ａ₁ 及び／又はＡ₂ がカルバモイ
ル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカル
バモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ−フェニ
ルカルバモイルである式（II′）の対応する化合物が得
られる。Ａ₁ 及びＡ₂ 中の対応するチオカルバモイル置
換基は、カルボキシルから、例えば無機酸ハロゲン化
物、例えば三塩化リン、五塩化リンもしくは塩化チオニ
ル、又は有機酸ハロゲン化物、例えば塩化オキサリルを
用いてのカルボニルハライドへの転換、及びこれに続
く、五塩化リン、硫化水素及びアンモニア又は前記のア
ミンとの反応により得られる。

【０１４６】Ａ₁ 及び／又はＡ₂ が例えばヒドロキシ−
低級アルキルである式（II′）の化合物において、この
ヒドロキシル基は、親核性置換により、ヒドラジノ基、
ヒドラジノ基（低級アルキル、アリール及び／又はアリ
ール低級アルキルによりＮ−置換されている）、グアニ
ジノ基、又はグアニジノ基（低級アルキル、アリール及
び／又はアリール−低級アルキルによりＮ−置換されて
いる）に転換することができる。例えば、ヒドロキシ化
合物は、芳香族スルホン酸又はその活性誘導体、例えば
対応する芳香族スルホニルハライド、例えばトルエンス
ルホニルハライド、例えばトルエンスルホニルクロリド
との反応により、適当な塩基、例えば三級窒素塩基、例
えばトリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンの非存
在下又は好ましくは存在下において、親核性置換条件下
で、好ましくは有機溶剤、例えばアルコール、例えばメ
タノール、エタノール又はトリフルオロエタノール、ケ
トン、例えばアセトン、ニトリル、例えばアセトニトリ
ル、エステル、例えば酢酸エチル、

【０１４７】エーテル、例えばジエチルエーテル、エチ
レングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン
又はジオキサン、酸アミド、例えばジメチルスルホサミ
ド、ビスアルカンスルフィン、例えばジメチルスルホキ
シド、アリールアルコール、例えばフェノール、又は
水、あるいはこれらの溶剤の混合物の存在下で、所望に
より（例えばアリールに結合した窒素の反応のために）
不活性有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド又は１，
３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン中で、強塩基、例えばナトリウムア
ミド又は水素化ナトリウムを添加して、芳香族スルホン
酸の対応するエステルに転換することができ、これらは
次にヒドラジン、グアニジン、その適当に置換された誘
導体又はその塩と反応せしめることができる（保護基が
存在することができる）。所望により存在する保護基が
除去される。Ａ₁ 及び／又はＡ₂ が、ヒドラジノ、ヒド
ラジノ（一方又は両方の窒素原子上で低級アルキル、ア
リール又はアリール−低級アルキルにより置換されてい
る）、グアニジノ、又はグアニジノ（１個、２個又は３
個すべての窒素原子上で低級アルキル、アリール又はア
リール−低級アルキルにより置換されている）から選択
された置換基を含有する式（II′）の化合物が得られ
る。

【０１４８】ヒドラジノ、及びヒドラジノ（末端Ｎ原子
上で低級アルキル、アリール及び／又はアリール−低級
アルキルにより置換されている）から選択された置換基
が存在する式（II′）の化合物は、式（II′）の対応す
るオキソ化合物から出発して、それを窒素塩基、例えば
ヒドラジン、及びヒドラジン（２個のＮ原子の１つにお
いて低級アルキル、アリール及び／又はアリール−低級
アルキルにより２回以下置換されている）との反応によ
り、オキソ化合物と窒素塩基との反応について後でさら
に記載するようにして、これに続き、対応する得られた
イミノ化合物を、好ましくは選択的水素化触媒との触媒
的水素化により、特に固体支持体、例えば炭素上でのパ
ラジウムの存在下で、極性有機又は有機水性溶剤又は溶
剤混合物中で、特にエーテル、例えば環状エーテル、例
えばテトラヒドロフラン又はジオキサン中で、又はアル
コール、例えば低級アルカノール、例えばメタノール又
はエタノール、あるいはこれらの混合物、例えばメタノ
ール／テトラヒドロフラン混合物中で、−２０℃〜６０
℃、好ましくは０℃〜４０℃の温度例えばおよそ室温に
おいて還元することにより、得ることができる。

【０１４９】Ａ₁ 及び／又はＡ₂ が例えばシアノ−低級
アルキルである式（II′）の化合物において、シアノ基
は、Ｇｒａｆ−Ｒｉｔｔｅｒ反応の意味において部分的
加水分解により、又はイミノ−低級アルキルエステル塩
を介して、式（II′）の化合物中のカルバモイル又はＮ
−低級アルキルカルバモイルに転換することができる。
シアノ中間体の加水分解の条件は、アミド段階で反応が
停止するように選択することができる。この目的のた
め、酸による加水分解が特に適当であり、例えば８０％
硫酸（加熱しながら）、ポリリン酸（１１０℃〜１５０
℃において）、臭化水素酸／氷酢酸（室温において、蟻
酸中又は溶剤を用いないで）、エタノール溶液中ＨＣｌ
及びこれに続く水又は水性塩酸の添加、又はハロゲン化
珪素が好ましい。式（II′）のＮ−モノアルキル化アミ
ドの対応するニトリルからの製造もまた、Ｇｒａｆ−Ｒ
ｉｔｔｅｒ反応の助けにより行われる。

【０１５０】この目的のため、強酸、特に８５〜９０％
硫酸、又はポリリン酸、蟻酸、三弗化珪素又はルイス酸
（但し、塩化アルミニウムを除く）の存在下、ニトリル
を、酸性媒体中でカルベニウムイオンを形成することが
できる化合物、例えばオレフィン又はアルコールと反応
せしめることにより得られる。式（II′）のイミノ−低
級アルキルエステルは、例えば、ニトリル前駆体へのア
ルコールの酸で触媒される付加により得られる。この付
加は、塩基、例えばアルコキシド、例えばナトリウムメ
トキシドによっても触媒され得る。アルコールの代りに
対応するメルカプタンが使用される場合、例えば、窒素
塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリ
ンの存在下で、対応するイミノ−低級アルキルチオエー
テルが得られる。カルバモイル誘導体はイミノ−低級ア
ルキルエステルから、そして対応するチオカルバモイル
誘導体はイミノ−低級アルキルチオエステルから、Ｐｉ
ｎｎｅｒ開裂の意味で、約８０℃以上の温度でのイミノ
エステル塩の熱分解により得られる。チオカルバモイル
化合物はまた、例えば三級アミン、例えばトリエチルア
ミンの存在下で、部分加水分解と同様に、シアノ基と硫
化ナトリウムとの反応により直接得られる。

【０１５１】Ａ₁ 及び／又はＡ₂ が例えばアミジノ−低
級アルキル、又はアミジノ−低級アルキル（１個の窒素
原子上で低級アルキル、アリール及びアリール−低級ア
ルキルから選択された２個以下の基により置換されてい
る）である式（II′）の化合物は、前記のようにして、
対応するイミノ−低級アルキルエステル又はイミノ−低
級アルキル−チオエステル前駆体（酸付加塩、例えば−
（Ｃ＝ＮＨ）−ＣＯ₂Ｈ₄ ・ＨＣｌ又は−Ｃ（＝ＮＨ）
−ＳＣ₂ Ｈ₅ ・ＨＩとして、前記のようにして対応する
シアノ化合物から得られる）とアンモニア又は対応する
アミンとの反応により得られる。シアノ前駆体はまた、
アルカリ金属アミドとの反応、又は一級又二級アンモニ
ウム塩、例えば一級又は二級アンモニウムハライドとの
反応により、対応する遊離の、モノ−もしくはジ−置換
アミドに転換することができる。

【０１５２】Ａ₁ 及び／又はＡ₂ がアミジノ（各２個の
窒素原子上でアリール、アリール−低級アルキル又は低
級アルキルにより置換されている）を含有する式（I
I′）の化合物は、式（II）においてカルバモイルの代
りにＡ₁ 及び／又はＡ₂ 中で低級アルキル、アリール又
はアリール低級アルキルによりＮ−置換されているカル
ボニルが置換基中に含まれている化合物（これは低級ア
ルキルカルバモイルについて前に記載したようにして製
造することができる）から、対応するアミド酸塩化物
（例えば−（Ｃ＝ＮＨ−低級アルキル）−Ｃｌ）中ＰＯ
Ｃｌ₃ 又はＰＣｌ₅ と反応せしめることにより製造する
ことができ、これはアンモニア又は一級もしくは二級ア
ミンとの反応の後式（II′）の置換されたアミジンが得
られる（例えば、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．８１，９１１
８６ａ（１９７４）を参照のこと）。

【０１５３】得られる式（II′）の化合物において、Ａ
₁ 及び／又はＡ₂ 中に置換基として存在するアミノ基
は、例えばＡ₁ 及び／又はＡ₂ がアミノ−低級アルキル
もしくはＮ−モノ−低級アルキル−低級アルキルである
か、又は基Ａ₁ 及びＡ₂ の一方又は両方に代ってアリー
ルアミノ−低級アルキル及び／又はアリール−低級アル
キル−アミノ−低級アルキルが存在する式（II′）の化
合物（Ａ₁ 又はＡ₂ の代りに水素が存在する式（II′）
の化合物を式（VII ）の化合物の類似体（離核性基Ｌで
はなく他の離核性基、例えばハロゲンを含有する）を式
（II′）の化合物（Ａ₁ 及び／又はＡ₂ の代りに水素が
存在する）の反応に類似する条件下で、（類似の条件の
新たな使用及びアリールアミン又はアリール−低級アル
キルアミンによる第二の離核性基の置換を伴って）反応
させ、又は式（II′）の化合物（Ａ ₁ 及び／又はＡ₂ が
ヒドロキシ−低級アルキルである）と反応せしめ、ヒド
ロキシル基を離核性基に、例えば芳香族スルホニルハラ
イド、例えばトルエンスルホニルクロリドで処理するこ
とにより転換し、そして次にこれをアリールアミン又は
アリール−低級アルキルアミンと、式（II′）の化合物
（Ａ₁ 及び／又はＡ₂の代りに水素が存在する）と式（I
V）の化合物との反応に類似する条件下で反応させるこ
とにより得られる）と、低級アルキル、アリール又はア
リール−低級アルキルイソシアネート又はＮ−保護イソ
シアネート（例えば、ベンジルイソシアネート）と反応
せしめることにより、好ましくはエーテル、例えば環状
エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、−２０℃〜
６０℃の好ましい温度、特に室温においてウレイド、又
はウレイド（一方又は両方の窒素原子が各場合に低級ア
ルキル、アリール及びアリール低級アルキルにより１個
以下の基により置換されている）に転換することがで
き、ここで反応に関与しない官能基は必要により保護さ
れており、そして存在する保護基は適当な反応段階にお
いて除去される。

【０１５４】同様に、式（II′）の化合物において、Ａ
₁ 及び／又はＡ₂ に置換基として存在するアミノ基は、
イソシアネートの代りに対応するチオイソシアネートを
使用することにより、チオウレイド、又はチオウレイド
（一方又は両方の窒素原子上で低級アルキル、アリール
又はアリール−低級アルキルから選択された１個以下の
基により置換されている）に転換され得る。

【０１５５】Ａ₁ 及び／又はＡ₂ が例えばウレイド−低
級アルキル（末端窒素原子上で低級アルキル、アリール
及びアリール−低級アルキルから選択された２個の基に
より置換されている）である式（II′）の化合物は、例
えば、式（II′）の対応するアミノ−低級アルキル化合
物をホスゲン又はその類似体、例えばＮ，Ｎ−カルボニ
ルジアゾリド、例えばＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾ
ール（Ｈ．Ａ．Ｓｔａａｂ，Ａｎｇｅｗ，Ｃｈｅｍ．７
４，４０７−４２３（１９６２）を参照のこと）と反応
せしめ、そして次に、得られるクロロカルボニル−又は
アゾリドカルボニル−アミノ化合物をアンモニア（低級
アルキル、アリール及びアリール−低級アルキルから選
択された２個の基により置換されている）と反応せし
め、あるいは式（II′）の対応するアミノ−低級アルキ
ル化合物を、アンモニア（低級アルキル、アリール及び
アリール−低級アルキルから選択された２個の基により
置換されている）とホスゲン又はその類似体、例えば
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジアゾリド、例えばＮ，Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾールとの生成物と反応せしめること
により対応して置換されたウレイド化合物を得る、こと
により製造することができる。反応は好ましくは、不活
性溶剤、特に塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンも
しくはクロロホルム、エーテル、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、又は酸ア
ミド、例えばジメチルホルムアミド中で、−２０℃〜還
流温度、特に０℃〜３０℃の温度において行われる。

【０１５６】Ａ₁ 及び／又はＡ₂ が例えばチオウレイド
−低級アルキル（末端窒素原子上で低級アルキル、アリ
ール及びアリール−低級アルキルから選択された２個の
基により置換されている）を含有する式（II′）の化合
物は、同様にして、例えば式（II′）の対応するアミノ
−低級アルキル化合物を、チオホスゲン又はその類似
体、例えばＮ，Ｎ′−チオカルボニルジアゾリド、例え
ばＮ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾールと反応せし
め（Ｈ．Ａ．Ｓｔａａｂ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７
４，４０７−４２３（１９６２）を参照のこと）、そし
て次に、生ずるクロロチオカルボニル−又はアゾリドチ
オカルボニルアミノ化合物をアンモニア（低級アルキ
ル、アリール及びアリール−低級アルキルから選択され
た２個の基により置換されている）と反応せしめるか、
あるいは式（II′）の対応するアミノ−低級アルキル化
合物を、アンモニア（低級アルキル、アリール及びアリ
ール−低級アルキルから選択された２個の基により置換
されている）とチオホスゲン又はその類似体、例えば
Ｎ，Ｎ′−チオカルボニルジアゾリド、例えばＮ，Ｎ′
−チオカルボニルジイミダゾールとの反応生成物と反応
せしめることにより製造することができる。

【０１５７】式（II′）の化合物において、ヒドロキシ
−低級アルキルＡ₁ 及び／又はＡ₂は例えば、対応する
オキソ化合物に酸化することができる。一級アルコール
の場合、この目的のために、選択的酸化剤、例えば水性
溶剤中鉄酸カリウム（Ｋ₂ ＦｅＯ₄ ）及び有機溶剤中二
酸化マンガン、不活性有機溶剤、例えば塩素化炭化水
素、例えばジクロロメタン又はクロロホルム中クロム酸
ｔｅｒｔ−ブチル、ピリジニウムジクロメート又は特に
ピリジニウムクロロクロメートの使用が必要である。反
応は好ましくは−２０℃〜還流温度、例えば約０℃〜４
０℃において行われる。第二アルコールの場合、選択性
の低い酸化剤、例えばクロム酸、ジクロロメート／硫
酸、ジクロロメート／氷酢酸、硝酸、二酸化マンガン、
二酸化セレン又はジメチルスルホキシドを用いて、塩化
オキサリルの存在下で、水、水性又は有機溶剤、例えば
ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又はカルボ
キサミド、例えばジメチルホルムアミド中で、好ましく
は−５０℃〜還流温度、特に−１０℃〜５０℃において
行われる。基Ａ₁ 及び／Ａ₂ がオキソを担持する式（I
I′）の化合物が得られる。

【０１５８】Ａ₁ 及び／又はＡ₂ が例えば置換された低
級アルキル中の置換基としてイミノ、低級アルキルイミ
ノ、アシルイミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシ
イミノ、ヒドラゾノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−
低級アルキルヒドラゾノ及び／又はアシルヒドラゾノを
含有する式（II′）の化合物は式（II′）の対応する化
合物から、オキソ化合物を単離した後、又は好ましくは
溶剤（その中でヒドロキシルからオキソ化合物への酸化
が好ましくは最後に記載したようにして行われる）を除
去するための部分的蒸発の後に、製造することができ
る。

【０１５９】すなわち、オキソ化合物は、アンモニア、
低級アルキルアミン、ヒドロキシルアミン、低級アルコ
キシアミン、ヒドラジン、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−
低級アルキルヒドラジン及びＮ−アシルヒドラジンから
選択されて窒素塩基との反応により、対応するイミノ誘
導体に転換することができる。ここで、反応条件は、カ
ルボニル化合物と窒素塩基との反応のための通常の条件
に相当し、窒素塩基は例えば酸の塩、例えばハロゲン化
水素酸、例えば弗化水素酸、塩酸、臭化水素酸又はヨウ
化水素酸、特に好ましくは塩酸、硫酸又は硫酸水素塩、
例えばアルカリ金属硫酸水素塩、例えば硫酸水素ナトリ
ウム、リン酸、リン酸水素塩又はリン酸二水素塩、例え
ばリン酸水素アルカリ金属又はリン酸二水素アルカリ金
属、例えばリン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリ
ウム、リン酸水素カリウム又はリン酸水素二カリウムと
の塩、あるいは有機酸との塩、特にカルボン酸、例えば
アルカンカルボン酸（アルキル基中で置換されていない
か、又は好ましくはハロゲン、例えば弗素もしくはヨウ
素、例えば酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、又はトリ
フルオロ−もしくはトリクロロ−酢酸、

【０１６０】又はスルホン酸、例えば低級アルキルスル
ホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸も
しくはエタンジスルホン酸、又はアリールスルホン酸、
例えばベンゼン−もしくはナフタレン−スルホン酸もし
くはナフタレン−１，５−ジスルホン酸との塩として使
用することができ；さらに、上記窒素塩基の１つと、強
酸、例えば硫酸又は前記のハロゲン化水素酸、例えば低
級アルカンカルボン酸、例えば酢酸又は特に炭酸もしく
は炭酸水素塩により、弱酸を除去することにより、除去
され得る容易に蒸発する弱酸の対応する塩からのその場
での酸との塩を製造することができ；反応は水（界面活
性剤の存在下又は非存在下）、水性溶剤混合物、例えば
水と１又は複数のアルコール、例えばメタノール、エタ
ノール又はイソプロパノール、ジ−低級アルキルスルホ
キシド、例えばジメチルスルホキシド、又はジ−低級ア
ルキル−低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホル
ムアミド、有機溶剤、例えばアルコール、例えばメタノ
ールもしくはエタノール、ジ−低級アルキルスルホキシ
ド、例えばジメチルスルホキシド、ジ−低級アルキル−
低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミ
ド、又は十分に不活性なニトリル、例えばアセトニトリ
ル、これらの有機化合物の混合物中で、あるいは溶剤を
用いないメルト中で、好ましくはアルコール溶液、例え
ばメタノール、エタノール又は特にイソプロパノール中
で行われ；好ましくは−２０℃〜溶剤の存在下での反応
混合物の還流温度において、溶剤の存在下２２０℃以下
で、特に０〜５０℃の温度で溶融する場合には、特に室
温において行われる。

【０１６１】こうして得られる式（II′）のオキソ化合
物は、例えば五硫化リン、又は好ましくは五硫化リン置
換体、例えばＬａｗｅｓｏｎ試薬〔２，４−ビス−（４
−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，
２，４−ジチアホスフェタン〕との反応により対応する
チオキソ化合物に転換することができ、反応は不活性有
機溶剤中、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロ
メタン中で、３０℃〜還流温度において、特に還流下で
行われる。

【０１６２】Ａ₁ 及び／又はＡ₂ が、例えば置換された
低級アルキル中の置換基としてアシルアミノ置換基を含
有する式（II′）の化合物は、対応するイミノ出発物質
から、それと、縮合剤、例えばカルボジイミド、例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下での、導入さ
れるべきアシル基を含有する遊離酸との反応により、あ
るいは、適当であれば適当な塩基、例えばすでに記載し
たものの存在下で、好ましくは水分を除去しながら、活
性化された酸誘導体、例えばカルボン酸ハロゲン化物と
の反応により得ることができる。Ａ₁ 及び／又はＡ₂ が
例えば置換された低級アルキル基上に低級アルキルチオ
アミノ置換基を担持する式（II′）の化合物は、式（I
I′）の対応するイミノ出発物質を反応させることによ
り、低級アルキルスルフェニルハライド（例えばスルフ
ェン酸から、ハロゲン化水素を用いて、又は対応する有
機硫黄化合物のクロロリシス、ブロモリシス又はヨード
リシスにより製造することができ、製造をその場で行う
ことができる）、特に低級アルケニルスルフェニルハラ
イド、例えばメチルスルフェニルクロリドを用いて、好
ましくはイミノ化合物の塩を用いて、アルカリ金属水酸
化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存
在下で、好ましくは有機溶剤、例えば炭化水素、例えば
ヘプタン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキ
サン又はテトラヒドロフラン、又はカルボキサミド、例
えばジメチルホルムアミド中で、０℃〜還流温度、特に
０℃〜３０℃の間の好ましい温度において、製造するこ
とができる。

【０１６３】ここで、Ａ₁ 及び／又はＡ₂ が置換された
低級アルキルに加えて、又はそれに代えて置換された低
級アルケニル及び置換された低級アルキニルである式
（II′）の化合物は、式（II′）の化合物の製造方法の
項に明示的に記載されない場合でも、置換された低級ア
ルキル基を含有する式（II′）の化合物について記載し
たのと類似の製造方法を用いる効率的且つ明確な態様で
製造することができることを明言することができる。Ａ
₁ 及び／又はＡ₂ が例えば複素環−低級アルキルである
式（II′）の化合物は、置換基Ａ₁ 及びＡ₂ の少なくと
も１つが水素である式（II′）の対応する化合物から、
又はＡ₁ 及びＡ₂ でなく各場合に水素が存在する対応す
る類似体から、好ましくは次の式（VIII）： 複素環−低級アルキル−Ｌ′ （VIII） （式中、複素環−低級アルキルは前に定義した通りであ
り、そしてＬ′は式（VII ）の化合物中のＬについて前
に定義した通りの離核性基である）により表わされる化
合物との反応により、離核性基Ｌの親核性置換を伴っ
て、得ることができる。反応条件は、好ましくは、式
（VII ）の化合物を用いるアルキル化反応のもとで記載
した強塩基の存在下の条件に相当する。

【０１６４】Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって低級アルキレン
基（これは、低級アルキル基でもヒドロキシル基でもな
い置換基により置換されている）である式（II′）の化
合物の製造のため、例えば、Ａ₁ 及びＡ₂ ではなく水素
が存在する式（II′）の化合物を、次の式（IX）： Ｌ₁ −Ｂ−Ｌ₂ （IX） 〔式中、Ｂは２価基としての置換された低級アルキレン
基（例えば、Ａ₁ とＡ ₂ から形成される置換された低級
アルキレンの定義において記載された置換基、及びさら
に低級アルキル及び／又はヒドロキシにより置換されて
おり、これは中間体の置換基として可能である）であ
り、そしてＬ₁ 及びＬ₂ は相互に独立に、式（VII ）の
化合物の定義においてＬについて前記した離核性基であ
る〕により表わされるアルキル化剤と反応せしめ、ここ
で出発物質中に存在する反応に関与しない官能基は、所
望により保護基により保護され、この基は適当な反応段
階で除去される。好ましい保護基、それらの導入及びそ
れら６除去は前記の通りである。

【０１６５】Ｌ₁ は好ましくは離核性基、特に脂肪族−
又は芳香族置換されたスルホニルオキシ、例えばメタン
スルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ
（トシル）、ハロゲン、例えば塩基、臭素もしくはヨウ
素、又はシアノであり、他方Ｌ ₂ は、低級アルキレン基
Ｂが２個以上の炭素原子を含有する場合には、オキソ
（−Ｏ−）又はチア（−Ｓ−）（これらは、２個の隣接
炭素原子に結合している）（これはオキシラン又はチイ
ランが形成され、アルキル化の間に反応し、このアルキ
ル化は特に強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミ
ド、ナトリウムアミド又は特に水素化ナトリウムの存在
下で、５０℃〜反応混合物の沸点、例えば８０℃〜１０
０℃において、酸アミド、例えばジメチルホルムアミド
中で行われ、そして１−ヒドロキシ−又は１−メルカプ
ト−低級アルキレン基の形成を伴うひき続く加水分解の
間に行われる）、又はアザ（−ＮＨ−）（これは２個の
隣接炭素原子に結合している）（アジランが形成され、
これはアルキル化の間に反応し、このアルキル化は特に
強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリ
ウムアミド又は特に水素化ナトリウムの存在下で、５０
℃〜反応混合物の沸点、例えば８０℃〜１００℃の温度
において酸アミド、例えばジメチルホルムアミド中で行
われ、そして１−アミノ−低級アルキレン基の生成を伴
うひき続く加水分解の間に反応する）であることができ
る。

【０１６６】Ｌ₁ 及びＬ₂ は一緒になってオキソ（Ｂの
末端炭素に結合している）〔従って（IX）の化合物はア
ルデヒドである〕であり、あるいは各場合に低級アルコ
キシ〔従って式（IX）の化合物はアセタールである〕で
ある。好ましくは、式（II）の化合物中のＢは次に、エ
ステル化されたカルボキシメチレン、例えば低級アルコ
キシカルボニルメチレン、又は低級アルカノイルメチレ
ンから選択される。反応は例えば、酸、例えばハロゲン
化水素酸、例えば塩酸、又は好ましくはルイス酸、特に
ＳｎＣｌ₂ （例えば水和物として）の存在下、適当な溶
剤又は溶剤混合物、例えばエーテル、例えばジ−低級ア
ルコキシ−低級アルカン、特に１，２−ジメトキシエチ
レン中で、０℃〜５０℃の好ましい温度、例えばおよそ
室温において、必要であれば水を添加して行われる。反
応は好ましくは、Ａ₁ 及びＡ₂ の代りに各場合において
水素が存在する式（II′）の化合物と式（VII ）の化合
物との反応のために好ましいと記載される反応条件下で
行われる。

【０１６７】式（IX）の化合物は好ましくは、Ａ₁ 及び
Ａ₂ の代りに各場合に水素が存在する式（II′）の化合
物に関して等モル量又は過剰に、例えば１〜３倍モル
量、例えば１〜１．５倍モル量、例えば１．２倍モル量
において使用される。使用される強塩基は好ましくは、
Ａ₁ 及びＡ₂ の代りに各場合において水素が存在する式
（II′）の化合物に関して過剰量で、特に２〜１０倍モ
ル量、例えば２〜３倍モル量において使用される。反応
は、離核性基Ｌ₁ 及びＬ₂ が１バッチにおいて実質的に
同時に置換されるように、又は離核性基Ｌ₁ 及びＬ₂ が
次々と置換されるように、行うことができる。

【０１６８】式（IX）の化合物において、Ｂは好ましく
は低級アルキレンであり、これは次の置換基の１個又は
それより多く：保護されたアミノもしくはアミノ−低級
アルキル、例えばフタリミド又はフタリミド−低級アル
キル、例えばフタリミドプロピル、又は例えば低級アル
コキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、モノ−低級アルキルアミノ又はモノ−低級アルキル
アミノ−低級アルキル（これは、モノ−低級アルキル基
中で保護されそして置換されていないか又は置換されて
いる）（そして次に、必要であれば置換基上で保護され
ている）、ジ−低級アルキルアミノ又はジ−低級アルキ
ルアミノ−低級アルキル（置換されていないか、又はＮ
−低級アルキル基において前記のように置換されてい
る）（そして次に、必要であれば置換基上で保護され
る）、Ｎ−保護シクロアルキルアミノ又はシクロアルキ
ルアミノ−低級アルキル、Ｎ−保護−フェニル−低級ア
ルキルアミノ又はフェニル−低級アルキルアミノ−低級
アルキル、Ｎ−保護フェニルアミノ又はフェニルアミノ
−低級アルキル、

【０１６９】アシルアミノ又はアシルアミノ−低級アル
キル、ヒドロキシ（さらに、Ａ₁ とＡ₂ から形成される
置換された低級アルキレンの定義への中間体において可
能である）、又はヒドロキシル−低級アルキル（ここ
で、ヒドロキシルは保護されて存在する）、低級アルコ
キシ又は低級アルコキシ−低級アルキル（ここで、末端
低級アルキル基は置換されないで又は前記のように置換
されて存在する）（そして次に、必要により、置換基上
で保護される）、フェニル−低級アルコキシ又はフェニ
ル−低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ又は
アシルオキシ−低級アルキル、メルカプト又はメルカプ
ト−低級アルキル（ここで、メルカプト基は保護された
形で存在する）、低級アルキルチオ又は低級アルキルチ
オ−低級アルキル（ここで、末端アルキル基は置換され
ないで又は前記のごとく置換して存在する）（そして必
要により保護された置換基を有する）、フェニル−低級
アルキルチオ又はフェニル−低級アルキルチオ−低級ア
ルキル、アシルチオ又はアシルチオ−低級アルキル、

【０１７０】保護されたカルボキシル又はカルボキシ−
低級アルキル、エステル化カルボキシ又はカルボキシ−
低級アルキル、シアノ又はシアノ−低級アルキル、オキ
ソ又はオキソ−低級アルキル（必要により、アセタール
形成により、例えば低級アルカノールにより、特にエタ
ン−１，２−ジオールにより保護されており、保護基は
所望の段階において、酸、例えば酢酸又は硫酸の存在下
での加水分解により除去されることができる）、あるい
はチオキソ又はチオキソ−低級アルキル（必要であれ
ば、チオアセタール形成により、例えば低級アルキルメ
ルカプタン、例えばエタン−１，２−ジオールを用い、
保護基は適当な時点で、酸、例えば酢酸又は硫酸の存在
下での加水分解により除去され得る）。

【０１７１】得られる式（II′）の化合物において、カ
ルボキシル（Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって形成される置換
された低級アルキレン中に存在するカルボキシ又はカル
ボキシ−低級アルキル中の）は、例えばアンモニア、低
級アルキルアミン又はジ−低級アルキルアミン、ヒドロ
キシルアミンもしくはフェニルアミン、又は各場合にお
いてその塩との反応により、縮合剤、例えばカルボジイ
ミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、又はそ
の極性誘導体の存在下で、極性有機溶剤、例えばエタノ
ール中で、又はＮ，Ｎ′−カルボニルジアゾリド、例え
ばＮ，Ｎ′−ジカルボニルイミダゾール（Ｈ．Ａ．Ｓｔ
ａａｂ，Ａｎｇｅｗ，Ｃｈｅｍ．７４，４０７−４２３
（１９６２）を参照のこと）の存在下で、有機溶剤、例
えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン又はクロロ
ホルム中で、又はエーテル、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフランもしくはジオキサン中で、対応する
カルボン酸アゾリドを介して、カルバモイル、Ｎ−モノ
−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ
−ヒドロキシカルバモイル又はＮ−フェニルカルバモイ
ル（さらに、Ｎ−アリール−及びＮ−アリール−低級ア
ルキルカルバモイル）に転換することができる。

【０１７２】こうして、Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって形成
された置換された低級アルキレンが存在し、そしてカル
バモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ′−ジ−低級アル
キルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル及び／
又はＮ−フェニルカルバモイルにより置換された式（I
I′）の対応する化合物が得られる。Ａ₁ とＡ₂ が一緒
になって形成される置換された低級アルキレン中の対応
するチオカルバモイル置換基はカルボキシルから、例え
ば無機酸ハロゲン化物、例えば三塩化リン、五塩化リン
もしくは塩化チオニル、又は有機酸ハロゲン化物、例え
ば塩化オキサリルを用いてのカルボニルハライドへの転
換、及びそれに続く、例えば五塩化リン、硫化水素及び
アンモニア、一級又は二級アミンとの反応により得るこ
とができる。

【０１７３】Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって形成された置換
された低級アルキレンがヒドロキシ及び／又はヒドロキ
シ−低級アルキルにより置換されている式（II′）の化
合物において、該ヒドロキシル基は、親核性置換により
ヒドラジノ基、又はヒドラジノ基（低級アルキル、アリ
ール及び／又はアリール−低級アルキルによりＮ−置換
されている）、あるいはグアニジノ基、又はグアニジノ
基（低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキ
ルによりＮ−置換されている）に転換することができ
る。

【０１７４】例えば、ヒドロキシは、芳香族スルホン酸
又はその活性化誘導体、例えば対応する芳香族スルホニ
ルハライド、例えばトルエンスルホニルハライド、例え
ばトルエンスルホニルクロリドとの反応により、適当な
塩基、例えば三級窒素塩基、例えばトリエチルアミン又
はＮ−メチルモルホリンの非存在下又は好ましくは存在
下で、対応する芳香族スルホン酸によりエステル化され
たヒドロキシに転換することができ、そして次にこのエ
ステルをヒドラジン、グアニジン、対応して置換された
該誘導体又はその塩と反応させることができ、保護基が
存在していてもよく、この反応は親核性置換の条件下
で、好ましくは有機溶剤、例えばアルコール、例えばメ
タノール、エタノール又はトリフルオロエタノール、ケ
トン、例えばアセトン、ニトリル、例えばアセトニトリ
ル、エステル、例えば酢酸エチル、エーテル、例えばジ
エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、酸アミド、例
えばジメチルホルムアミド、ビスアルカンスルフィン、
例えばジメチルスルホキシド、アリールアルコール、例
えばフェノール、あるいは水、又はこれらの溶剤の混合
物中で、必要であれば（例えば、アリールに結合した窒
素の反応のため）、不活性有機溶剤、例えばジメチルホ
ルムアミド又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン中で、強塩基、
例えばナトリウムアミド又は水素化ナトリウムを添加し
て、行われる。

【０１７５】必要であれば、存在する保護基が除去され
る。Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって置換された低級アルキレ
ンを形成しており、そしてこの低級アルキレンがヒドラ
ジノ、ヒドラジノ（一方又は両方の窒素原子において低
級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキルによ
り置換されている）、グアニジノ、及びグアニジノ（１
個、２個又は３個すべての窒素原子上で低級アルキル、
アリール又はアリール−低級アルキルにより置換されて
いる）を含有している式（II′）の化合物が得られる。

【０１７６】Ａ₁ 及びＡ₂ が一緒になってアルキレンを
形成しており、このアルキレンがシアノ及び／又はシア
ノ−低級アルキルにより置換されている式（II′）の化
合物において、シアノ基は、例えば、部分的加水分解、
Ｇｒａｆ−Ｒｉｔｔｅｒ反応の意味での、又はアミノ低
級アルキルエステルを介して式（II′）の化合物中のカ
ルバモイル又はＮ−低級アルキルカルバモイル基に転換
することができる。シアノ中間体の加水分解の条件は、
反応がアミド段階で停止するように選択することができ
る。

【０１７７】この目的のため、酸による加水分解は特に
適当である。８０％硫酸（加熱しながら）、ポリリン酸
（１１０℃〜１５０℃にて）、臭化水素酸／氷酢酸（室
温にて、蟻酸、又は溶剤なしで）、エーテル溶液中ＨＣ
ｌガス及びそれに続く水又は水性溶剤の添加、又はハロ
ゲン化珪素が適当である。式（II′）のＮ−モノアルキ
ル化アミドの対応するニトリルからの製造はＧｒａｆ−
Ｒｉｔｔｅｒ反応により行われる。この目的のため、強
酸、特に８５〜９０％硫酸、又はポリリン酸、蟻酸、三
弗化珪素又は他のルイス酸（但し塩化アルミニウムを除
く）の存在下で、ニトリルを、酸性媒体中でカルベニウ
ムイオンを形成する化合物、例えばオレフィン又はアル
コールと反応せしめる。式（II′）のイミノ−低級アル
キルエステルは例えばニトリル前駆体（塩として）への
アルコールの酸触媒添加により得られる。

【０１７８】この添加はまた、塩基、例えばアルコキシ
ド、例えばナトリウムメトキシドにより触媒され得る。
アルコールの代りに対応するメルカプタンを用いる場
合、例えば窒素塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ−
メチルモルホリンの存在下で対応するイミノ−低級アル
キルチオエステルが得られる。カルバモイル誘導体は、
イミノ低級アルキルエステルから、そして対応するチオ
カルバモイル誘導体はイミノ−低級アルキルチオエステ
ルから、Ｐｉｎｎｅｒ開裂の意味で約８０℃でのイミノ
エステル塩の熱分解により得られる。チオカルバモイル
化合物はまた、三級窒素塩基、例えばトリエチルアミン
の存在下で部分加水分解と同様に、シアノ基と硫化水素
との反応により直接得られる。

【０１７９】Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって形成される置換
された低級アルキレンがアミジノ、アミジノ−低級アル
キル、アミジノ（窒素原子上で低級アルキル、アリール
及びアリール−低級アルキルから選択された２個以下の
基により置換されている）及び／又はアミジノ−低級ア
ルキル（窒素原子上でアルキル、アリール及びアリール
−低級アルキルから選択された２個以下の基により置換
されている）により置換されている式（II′）の化合物
は、対応するシアノ又はシアノ−低級アルキル出発物質
（酸付加塩として、例えば−（Ｃ＝ＮＨ）−ＯＣ₂ Ｈ₂
・ＨＣｌ又は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＳＣ₂ Ｈ₅ ・ＨＩ）から
アンモニア、一級又は二級アミンとの反応により前記の
ようにして製造されたイミノ−低級アルキルエステル又
はイミノ−低級アルキルエステルの反応により転換され
得る。

【０１８０】対応するシアノ前駆体は、例えば、アルカ
リ金属アミドとの反応により、又は一級もしくは二級ア
ンモニウム塩、例えば一級もしくは二級アンモニウムハ
ライドとの反応により、対応する遊離のモノ−又はジ−
置換アミジンに転換することができる。Ａ₁ とＡ₂ が一
緒になって置換されたアルキレン基であり、このアルキ
レン基が各２個の窒素原子上にアミジノ又はアミジノ−
低級アルキルを担持し、これらが置換基としてのアリー
ル、アリール−低級アルキル又は低級アルキルにより置
換されている式（II′）の化合物は、低級アルキル、ア
リール又はアリール−低級アルキルによりＮ−置換され
たカルボニルが式（II′）中に存在する対応する化合物
（低級アルキルカルバモイルについて前記したようにし
て製造することができる）から、例えば、ＰＯＣｌ₃ 又
はＰＣｌ₅ との反応により対応するイミド酸ハロゲン化
物（例えば、−（Ｃ＝ＮＨ−低級−アルキル）−Ｃｌ）
に転換することができ、このものはアンモニア又は一級
もしくは二級アミンとの反応の後に式（II）の置換され
たアミジンをもたらす（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．８１，９
１１８６ａ（１９７４）を参照のこと）。

【０１８１】得られる式（II′）の化合物において、ア
ミノ及び／又はアミノ−低級アルキル基（これは、Ａ₁
とＡ₂ が一緒になって形成される置換された低級アルキ
レン中に置換基として存在する）中に存在するアミノ基
は、ウレイド、ウレイド−低級アルキル、又はウレイド
もしくはウレイド−低級アルキル（これらは一方又は両
方の窒素原子上で、低級アルキル、アリール又はアリー
ル−低級アルキルから選択された各場合に１個以下の基
により置換されている）に、式（II′）の対応するアミ
ノ化合物、Ｎ−モノ−低級−アルキルアルキルアミノ基
が存在するもの又はアミノの代りにアリールアミノ又は
アリール−低級アルキルアミノが存在するもの〔例え
ば、Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって形成される置換された低
級アルキレンがヒドロキシを含有する式（II）の化合物
（エステル化により、例えば芳香族スルホニルハライ
ド、例えばトルエンスルホニルクロリドとの反応により
離核性基、例えば芳香族スルホニルオキシに、Ａ₁ とＡ
₂ の代りに水素が存在する式（II′）の化合物の反応と
同様に、転換される）と式（VII ）の化合物との反応に
より、離核性芳香族スルホニルオキシのアリールアミン
又はアリール−アルキルアミンとの親核性置換を伴って
製造することができる〕と低級アルキル、アリール又は
アリール−低級アルキルイソシアネート又はＮ−保護イ
ソシアネート（例えばベンジルイソシアネート）との反
応により、好ましくはエーテル、例えば環状エーテル、
例えばテトライドロフラン中で、−２０℃〜６０℃、の
好ましい温度特におよそ室温にて転換することができ、
反応に関与しない官能基は必要であれば保護され、そし
て存在する保護基は所望により除去される。

【０１８２】同様にして、式（II）の化合物において、
Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって形成される置換されたアルキ
レン中の置換基として存在するアミノ基は、イソシアネ
ートの代りに対応するチオイソシアネートを使用するこ
とにより、チオウレイド、又はチオウレイド（一方又は
両方の窒素原子上で低級アルキル、アリール又はアリー
ル−低級アルキルから各場合に選択された１個以上の置
換基により置換されている）に転換することができる。

【０１８３】Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって形成される置換
された低級アルキレン中の置換基としてウレイド及び／
又はウレイド−低級アルキル（末端窒素上で低級アルキ
ル、アリール及びアリール−低級アルキルから選択され
た２個の置換基により置換されている）が存在する式
（II′）の化合物は、例えば、式（II′）の対応するア
ミノ化合物をホスゲン又はその類似体、例えばＮ，Ｎ′
−カルボニルジアゾリド、例えばＮ，Ｎ′−カルボニル
ジイミダゾール（Ｈ．Ａ．Ｓｔａａｂ，Ａｎｇｅｗ，Ｃ
ｈｅｍ．７４，４０７−４２３（１９６２）を参照のこ
と）と反応せしめ、そして次に得られるクロロカルボニ
ル−又はアゾリドカルボニルアミノ化合物をアンモニア
（低級アルキル、アリール及びアリール−低級アルキル
から選択された２個の基により置換されている）と反応
させることにより、あるいは逆に、式（II′）の対応す
るアミノ化合物を、アンモニア（低級アルキル、アリー
ル及びアリール−低級アルキルから選択された２個の基
により置換されている）とホスゲン又はその類似体、例
えばＮ，Ｎ−ジカルボニルジアゾリド、例えばＮ，Ｎ′
−カルボニルジイミダゾールとの反応生成物とせしめて
対応して置換されたウレイド化合物を得ることにより製
造することができる。反応は好ましくは不活性溶剤、特
に塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンもしくはクロ
ロホルム、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランもしくはジオキサン、又は酸アミド、例え
ばジメチルホルムアミド中で、−２０℃〜還流温度、特
に０℃〜３０℃の温度において行われる。

【０１８４】Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって形成される置換
された低級アルキレン中の置換基としてチオウレイド−
低級アルキル（末端窒素上で低級アルキル、アリール及
びアリール低級アルキルから選択された２個の基により
置換されている）が存在する式（II′）の化合物は、同
様にして、例えば式（II′）の対応するアミノ化合物を
チオホスゲン又はその類似体、例えばＮ，Ｎ′−チオカ
ルボニルジアゾリド、例えばＮ，Ｎ′−チオカルボニル
ジイミダゾール（Ｈ．Ａ．Ｓｔａａｂ，Ａｎｇｅｗ．Ｃ
ｈｅｍ．７４，４０７−４２３（１９６２）を参照のこ
と）と反応せしめ、そして生ずるクロロチオカルボニル
−又はアゾリドチオカルボニルアミノ化合物をアンモニ
ア（低級アルキル、アリール及びアリール−低級アルキ
ルから選択された２個の基により置換されている）と反
応せしめることにより、あるいは逆に、式（II′）の対
応するアミノ化合物を、アンモニア（低級アルキル、ア
リール及びアリール−低級アルキルにより置換されてい
る）とチオホスゲン又はその類似体、例えばＮ，Ｎ′−
チオカルボニルジアゾリド例えばＮ，Ｎ′−チオカルボ
ニルジイミダゾールとの反応生成物と反応せしめること
により製造することができる。

【０１８５】Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって形成された置換
された低級アルキレン中の置換基としてヒドロキシ及び
／又はヒドロキシ−低級アルキルが存在する式（II′）
の化合物は、対応するオキソ化合物に酸化することがで
きる。一級アルコールの場合、この目的のために選択的
酸化剤の使用、例えば水性媒体中鉄酸カリウム（Ｋ₂Ｆ
ｅＯ₄ ）、有機溶剤中二酸化マンガン、不活性有機溶
剤、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン又は
クロロホルム中ｔｅｒｔ−ブチルクロメート、ピリミジ
ニウムジクロメート又は特にピリミジニウムクロロクロ
メートの使用が必要である。反応は、好ましくは−２０
℃〜還流温度、例えば０℃〜４０℃の温度において行わ
れる。二級アルコールの場合、酸化はさらに選択的酸化
剤、例えばクロム酸、ジクロメート／硫酸、ジクロメー
ト／氷酢酸、硝酸、二酸化マンガン及び二酸化セレンを
用いて行われる。Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって形成される
置換された低級アルキレンがオキソにより置換されてい
る式（II′）の化合物が得られる。

【０１８６】Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって形成される置換
された低級アルキレン中にイミノ、低級アルキルイミ
ノ、アシルアミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシ
イミノ、ヒドラゾノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−
低級−アルキルヒドラゾノ、Ｎ−アセチルヒドラゾノ、
及び低級アルキル（イミノ、低級アルキルイミノ、アシ
ルイミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、
ヒドラゾノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級−ア
ルキルヒドラゾノ及び／又はＮ−アセチルヒドラゾノに
より置換されている）から選択された１個又はそれより
多くの置換基が存在する式（II）の化合物は、式（I
I′）の対応するオキソ化合物から、オキソ化合物の単
離の後、又は粗生成物としてのそれらの再利用により、
例えばすぐ上に記載したようにしてヒドロキシ化合物か
らオキソ化合物への酸化が行われたその中で行われた溶
媒を部分的に蒸発させた後に、製造することができる。

【０１８７】すなわち、オキソ化合物は、アンモニア、
低級アルキルアミン、ヒドロキシルアミン、低級アルコ
キシアミン、ヒドラジン、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−
ジ−低級−アルキルヒドラジン及びＮ−アセチルヒドラ
ジンから選択された窒素塩基との反応により対応するイ
ミノ誘導体に転換することができる。反応条件は、カル
ボキシ化合物と窒素塩基との反応のために常用されてい
る条件であり、例えば酸の塩、例えばハロゲン化水素
酸、例えば弗化水素酸、塩酸、臭化水素酸もしくはヨウ
化水素酸、特に好ましくは塩酸、硫酸、硫酸水素、例え
ば硫酸水素アルカリ金属、例えば硫酸水素ナトリウム、
リン酸、リン酸水素又はリン酸二水素、例えばリン酸ア
ルカリ金属水素もしくはリン酸アルカリ金属二水素、例
えばリン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、
リン酸水素カリウム、あるいはリン酸水素二カリウムと
の塩の形で、あるいは有機酸、特にカルボン酸、例えば
低級アルカンカルボン酸（低級アルキル基中で置換され
ていないか、又は低級アルキル基中で好ましくはハロゲ
ン、例えば弗素又はヨウ素により置換されている）、例
えば酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸又はトリフルオロ
−もしくはトリクロロ−酢酸、又はスルホン酸、例えば
低級アルカンスルホン酸、

【０１８８】例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸もしくはエタンジスルホン酸、又はアリールスルホン
酸、例えばベンゼン−もしくはナフタレン−スルホン酸
又はナフタレン−１，５−ジスルホン酸の塩形で窒素塩
基を使用し；前記の窒素塩基のいずれかと酸との塩を、
その場のみで、特に、容易に揮発する弱酸、例えば低級
アルカンカルボン酸、例えば酢酸、又は特に炭酸もしく
は炭酸水素（強酸、例えば硫酸もしくは特に前記のハロ
ゲン化水素酸のいずれかにより置き換えることができ
る）の対応する塩から調製することができ；反応は、
水、水性溶剤混合物、例えば水と１又は２種類のアルコ
ール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロ
パノール、ジ−低級−アルキルスルホキシド、例えばジ
メチルスルホキシド、又はジ−低級アルキル−低級アル
カノイルアミド、例えばジメチルホルムアミド、との混
合物、有機溶剤、例えばアルコール、例えばメタノール
もしくはエタノール、ジ−低級アルキルスルホキシド、
例えばジメチルスルホキシド、ジ−低級アルキル−低級
アルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミド、中
で、あるいは十分に不活性なニトリル、例えばアセトニ
トリル、この様な有機溶剤の混合物中で、あるいは溶剤
なしでメルト中で、好ましくはアルコール溶液、例えば
メタノール、エタノール又は特にイソプロパノール中
で；好ましくは−２０℃と溶剤の存在下での反応混合物
の還流温度との間の温度又は２２０℃までの溶融温度、
特に溶剤の存在下０℃〜５０℃の温度において、主とし
ておよそ室温において行われる。

【０１８９】Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって形成される置換
された低級アルキレン中の置換基としてアシルアミノ及
び／又はアシルアミノ−低級アルキルが存在する式（I
I′）の化合物は、対応するイミノ化合物から、アシル
基を含有する対応する遊離酸との反応により、例えば縮
合剤、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド、又はそれらの活性化された酸誘導体、
例えばカルボン酸ハロゲン化物の存在下で、所望により
適当な塩基、例えば前に定義したような三級アミンの存
在下で、好ましくは湿分を排除しながら得ることができ
る。Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって形成される低級アルキレ
ンが低級アルキルチオイミノ置換基を担持する式（I
I′）の化合物は、低級アルキルスルフェニルハライド
（これは、例えばスルフェン酸からハロゲン化水素を用
いて、又は対応する有機硫黄化合物のクロロリシス、ブ
ロモリシスもしくはヨードリシスを用いて製造すること
ができ、また製造をその場で行うこともできる）を用い
て式（II′）の対応するイミノ出発物質を反応させるこ
とにより、特に低級アルケニルスルフェニルハライド、
例えばメチルスルフェニルクロリド中で、好ましくはイ
ミノ化合物の塩を用いて、又はアルカリ金属水酸化物、
例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在
下で、好ましくは有機溶剤、例えば炭化水素、例えばヘ
パリン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ンもしくはテトラヒドロフラン、又はカルボジイミド、
例えばジメチルホルムアミド中で、０℃〜還流温度、特
に０℃〜３０℃の好ましい温度において製造することが
できる。

【０１９０】式（II′）の化合物は得られる式（II′）
の化合物から、例えば酸性又は塩基性媒体中で加水分解
により好適に得られる。好ましくは、式（II′）の化合
物の加水分解は、ヒドロキシ塩基の水性アルコール溶液
中で、例えば水とエタノール又はメタノールとの混合物
中アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は
水酸化カリウムの溶液を用いて、０℃〜対応する反応混
合物の還流温度、特に約６０℃〜還流温度の好ましい温
度において得られる。反応は特に好ましくは、酸素を排
除して、例えば保護ガス、例えばアルゴン又は窒素のも
とで行われる。

【０１９１】式（IV）の出発物質は、前記のごとき式
（II）の化合物を次の式（Ｘ）： Ｒ₅ −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₅ ′ （Ｘ） （式中、Ｒ₅ 及びＲ₅ ′は相互に独立に水素又は低級ア
ルキルであり、但し両方が水素ではない）により表わさ
れる酸無水物と、例えば適当な溶剤の存在下又は好まし
くは非存在下で、０℃〜還流温度、例えば４０℃〜６０
℃の好適な温度において、反応せしめることにより好適
に製造される。他の出発物質は既知であり、商業的に入
手可能であり、又は既知の工程により製造することがで
きる。

【０１９２】方法ｂ）アミナールの形成 式（XI）及び（XII ）の化合物において、反応に関与す
ることが意図されない官能基が存在する場合、必要であ
れば、これらの基は方法ａ）において記載した保護基に
より好適に保護される。生ずる化合物中の保護基の除去
は、必要であれば方法ａ）において記載したのと同様の
方法で行われる。式（XII ）のアルデヒドの反応性誘導
体は特に、次の式（XIIa）： Ｒ₀ −ＣＨ（−Ｏ−Ｇ）₂ （XIIa） （式中、Ｒ₀ は定義の通りであり、そしてＧは低級アル
コキシ、例えばメトキシ又はエトキシであり、あるいは
２個の基−Ｏ−Ｇが一緒になって低級アルキレンジオキ
シ、例えばエチレン−１，２−ジオキシである）により
表わされる対応するアセタールである。

【０１９３】反応は好ましくは酸、例えばハロゲン化水
素酸、例えば塩酸、又は硫酸の存在下、あるいは特にル
イス酸、特にＳｎＣｌ₂ （例えば水和物として）の存在
下で、適当な溶剤又は溶剤混合物、例えばエーテル、例
えばジ−低級アルコキシ−低級アルカン、特に１，２−
ジメトキシエタン中で、０℃〜５０℃の好適な温度にお
いて、例えばおよそ室温において、所望により水を添加
して行われる。式（XII ）又は（XIIa）の出発物質は既
知であり、商業的に入手可能であり、あるいはそれ自体
既知の方法により製造することができる。

【０１９４】式（XI）の出発物質は、方法ａ）に記載し
たのと同様にして、各場合においてＡ₁ 及びＡ₂ の代り
に水素が存在する式（II′）又は（IV）の化合物の類似
体〔例えば、Ａが水素でありそして他の基が記載された
意味を有する式（Ｖ）及び式（VI）の化合物から、記載
された方法により、そして所望により対応する中間体に
より得られる〕から、式（III ）の化合物との反応によ
り得られる。例えば、これらはＥＰ０，５１６，５８８
（出願番号９２，８１０，３５８）に記載されているよ
うにして製造することができる。

【０１９５】転換 式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法により、式
（Ｉ）の他の化合物に転換することができる。前記の転
換は個別に行うことができ、又は適当な組合せを選択す
ることができ、すなわち、式（Ｉ）の１つの化合物を用
いて２以上の転換を行うことができる。式（Ｉ）の出発
物質及び他の出発物質中に、反応に関与することが意図
されない官能基は、必要であれば保護された形で存在す
る。保護基は適当な時に除去される。保護基の導入、保
護基自体及びそれらの除去は前記の通りである。

【０１９６】例えば、基−Ｃ（＝Ｘ）−が−Ｃ（＝Ｏ）
−である式（Ｉ）の化合物を適当な試薬と反応させて、
基−Ｃ（＝Ｘ）−が−Ｃ（＝Ｓ）−，−ＣＨ₂ −又は−
Ｃ（＝ＣＲ₁ Ｒ₂ ）−である式（Ｉ）の他の化合物を得
ることができる。−Ｃ（＝Ｏ）−を−Ｃ（＝Ｓ）−に転
換するための適当な試薬は例えばＬａｗｅｓｓｏｎ試薬
〔２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジ
チオキソ−１，３，２，４−ジチアホスフェネート〕で
あり、この反応は例えばハロゲン化炭化水素、例えばジ
クロロメタン中で、３０℃と還流温度との間の温度にお
いて、特に還流温度において行われる。−Ｃ（＝Ｏ）−
を−ＣＨ₂ −に転換するためには、例えばＬｉＡｌＨ₄
／テトラヒドロフラン系又は亜鉛アマルガム／ＨＣｌ／
エタノール系が適当である。−Ｃ（＝Ｏ）−の−Ｃ（＝
ＣＲ₁ Ｒ₂ ）−への転換は、例えば、強塩基、例えばＬ
ＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）との反応、及び
次に式ＨＣＲ₁ Ｒ₂ ＭｇＨａｌ（Ｈａｌ＝ハロゲン、例
えばヨウ素）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬との反応により行
われる。

【０１９７】さらに、例えば、Ｒが水素である式（Ｉ）
の化合物は、アルキル化により、例えば低級アルキル又
はアリール−低級アルキルハライドを用いて、適当な塩
基、例えば水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシドを用いて、Ｒが低級アルキル又はアリール−低
級アルキルである式（Ｉ）の他の化合物に転換すること
ができる。基Ａ₁ 及びＡ₂ の１つが水素である式（Ｉ）
の化合物は適当な試薬との反応により基Ａ₁ 及びＡ₂ が
いずれももはや水素ではない式（Ｉ）の他の化合物に転
換することができる。

【０１９８】Ａ₁ 又はＡ₂ ＝置換された低級アルキルを
導入するため、塩基ＬＤＡによる処理、及びこれに続
く、置換されたジ−低級アルキルエーテル又は置換され
た低級アルキルハライドとの反応が適当である。これら
の条件下で、分子中に存在するかもしれない基−Ｎ
（Ｒ）−＝−ＮＨ−はわずかにアルキル化され、又は全
くアルキル化されない。ここで置換された低級アルキル
は、式（Ｉ）の化合物中の対応する基Ａ₁ 及び／又はＡ
₂ について定義されたものである。

【０１９９】Ａｒ₁ 及び／又はＡｒ₂ がアリール、特に
フェニル又はナフチル（これらは、ハロゲン、好ましく
は臭素により置換されている）である式（Ｉ）の化合物
は、アリールＡｒ₁ 及び／又はＡｒ₂ 中に存在するハロ
ゲン原子の１又はすべてがシアノにより置き換えられて
いる対応する誘導体に、例えば遷移金属のシアニド塩、
特にＣｕＣＮとの反応により、５０℃〜１５０℃、好ま
しくは６０℃〜１４０℃の温度において、不活性極性溶
剤、例えばＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカンカ
ルボキサミド、例えばジメチルホルムアミド中で、これ
に続いての、水溶液中例えば遷移金属ハライド、例えば
塩化鉄（II）の触媒の添加を伴って又は伴わないで、転
換することができる〔さらに、Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄら、
Ｂｅｒ．５２，１７４９（１９１６）；ｖｏｎ Ｂｒａ
ｕｎら、Ａｎｎ．４８８，１１１（１９３１）を参照の
こと〕。

【０２００】式（Ｉ）の化合物において、置換されてい
ないか又は置換されたアリール、好ましくは置換されて
いないフェニル又はナフチルである基Ａｒ₁ 及び／又は
Ａｒ ₂ は、相互に独立に、１又は複数のニトロ基の導入
により、例えば芳香族にニトロ基を導入するための通常
の条件下で、例えば濃硝酸又は１００％硝酸を用いて０
℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜４０℃の温度におい
て、不活性溶剤、例えば有機酸無水物、例えば無水酢酸
を用いて、ニトロ化することができる。基Ａｒ₁ 及び／
又はＡｒ₂ のニトロ置換基は、例えば、通常の条件下で
の水素化により、例えばニトロ基の選択的還元のために
適当な水素化触媒、例えばラネーニッケルの存在下で、
不活性溶剤、例えば環状もしくは非環状エーテル、例え
ばテトラヒドロフラン中での、常圧又は５bar 以下の高
圧での水素化により、アミノに還元することができる。

【０２０１】Ａｒ₁ 及び／又はＡｒ₂ あるいはＡ₁ 及び
／又はＡ₂ 中の置換基としてエーテル化ヒドロキシル
基、例えば低級アルコキシ基を含有する式（Ｉ）の化合
物は、エーテル開裂により式（Ｉ）の対応するヒドロキ
シ置換化合物に転換することができる。エーテル開裂
は、それ自体既知の条件下で、例えばハロゲン化水素
酸、例えば臭化水素酸又はヨウ化水素酸の存在下で、溶
剤、例えばカルボン酸、例えば低級アルカンカルボン
酸、例えば酢酸の存在下又は非存在下で、２０℃〜反応
混合物還流温度で、あるいは好ましくは、ハロゲン化珪
素、特に三臭化珪素を用いる穏和な条件下で、不活性溶
剤、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン又は
クロロホルム中で、−８０℃〜０℃、特に−５０℃〜−
２０℃の温度において行われる。

【０２０２】Ａ₁ 及び／又はＡ₂ あるいはこれらの２個
の基が一緒になって形成される置換された低級アルキレ
ン基が、例えばヒドロキシ−低級アルキルＡ₁ 及び／又
はＡ ₂ あるいはＡ₁ とＡ₂ が一緒になって形成される１
−ヒドロキシ−低級アルキルエチレン中に、ヒドロキシ
ル基を含有する式（Ｉ）の化合物は、対応するカルボニ
ル化合物への酸化、及び引き続き直接に又は該カルボニ
ル化合物を単離した後に行われるヒドロキシルアミンも
しくはその塩又は他のアミノ化合物との反応により、対
応するイミノ化合物に転換することができる。他の置換
基、試薬及び好ましい反応条件は、Ａ₁ 及びＡ₂ が一緒
になって形成される置換された低級アルキレン中の置換
基としてイミノ、低級アルキルイミノ、アシルイミノ、
ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、ヒドラゾ
ノ、Ｎ−モル−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルヒド
ラゾノ及び／又はＮ−アシルヒドラゾノが存在する式
（II）の化合物を対応する式（II）のオキソ化合物から
製造するための記載に見られ、ここで式（II）のオキソ
化合物の代りに式（Ｉ）のそれが使用される。

【０２０３】Ａ₁ 及び／又はＡ₂ あるいはこれら２つの
基が一緒になって形成される低級アルキレン中の置換基
としてヒドロキシイミノが存在する式（Ｉ）の化合物を
水素化により反応させて対応するアミノ化合物を得るこ
とができる。ここで、水素化は好ましくは選択的水素化
触媒を用いて、特に固体支持体材料、例えば炭素上パラ
ジウムの存在下で、極性有機溶剤又は有機−水性溶剤、
又は溶剤混合物、特にエーテル、例えば環状エーテル、
例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、又はア
ルコール、例えば低級アルコール、例えばメタノールも
しくはエタノール、又はこれらの混合物、例えばメタノ
ール／テトラヒドロフラン混合物中で、−２０℃〜６０
℃、好ましくは０℃〜４０℃の温度、例えばおよそ室温
において、触媒的に行われるのが好ましい。

【０２０４】一級ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の
化合物、例えば置換された低級アルキル、低級アルケニ
ル又は低級アルキニルＡ₁ 及び／又はＡ₂ が一級ヒドロ
キシル基、例えばヒドロキシエチル基を含有する式
（Ｉ）の化合物、あるいはＡ₁ とＡ₂ が一緒になって置
換された低級アルキレン基が存在し、該基が置換基とし
てヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチル
を含有する式（Ｉ）の化合物において、一級ヒドロキシ
基は、例えばクロム酸、ジクロロメート／硫酸、硝酸、
二酸化マンガン又は過マンガン酸カリウム、好ましくは
過マンガン酸カリウムにより、中性又はアルカリ性媒体
中で、例えば水性アルコール溶液中で、−２０℃〜５０
℃、特に０℃〜室温の好適な温度において、対応するカ
ルボキシ又はカルボキシ−低級アルキル基に酸化するこ
とができる。式（Ｉ）の対応するカルボキシ置換化合物
が得られる。

【０２０５】例えばカルボキシメチルＡ₁ 及び／又はＡ
₂ 中に、置換された低級アルキルＡ ₁ 及び／又はＡ₂ が
カルボキシルを含有する式（Ｉ）の化合物において、あ
るいはＡ₁ とＡ₂ が一緒になって形成される置換された
低級アルキレンが存在し、これが置換基としてカルボキ
シ又はカルボキシ−低級アルキルを含有する式（Ｉ）の
化合物において、例えば一級ヒドロキシ基を含有する式
（Ｉ）の化合物からすぐ上に記載した方法により製造さ
れる化合物において、カルボキシル基は、ジアゾメタン
との反応により（メトキシカルボニルをもたらす）、又
は低級アルカノール、例えばメタノールもしくはエタノ
ールとの反応により対応する低級アルコキシカルボニル
に転換することができる。ジアゾメタンとの反応は、例
えば水性アルコール溶液中で、例えば水／メタノール、
又は好ましくはエーテル中で、ジアゾメタンのエーテル
溶液、例えばジエチルエーテル中ジアゾメタンの存在下
で、−２０℃〜３０℃、例えば０℃〜室温の間の温度に
おいて行われる。

【０２０６】低級アルカノールとの反応は好ましくは、
縮合剤、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの存在下で、さらに不活性溶剤、好ま
しくはジメチルホルムアミド又はジメチルアセタミドを
加えることができる問題の低級アルカノール中で、０℃
〜還流温度、好ましくは１０℃〜４０℃の温度において
行われる。式（Ｉ）の対応する低級アルコキシカルボニ
ル化合物が得られる。逆に、式（Ｉ）の化合物中で、エ
ステル化されたカルボキシル〔特に、例えば式（Ｉ）に
おいてＡ₁ とＡ₂ が一緒になって形成される低級アルキ
レンの置換基としてのアルコキシカルボニル、例えばエ
トキシカルボニル）は、例えば水及び酸、例えばハロゲ
ン化水素酸、例えば塩酸、又は硫酸、あるいは適当なル
イス酸、例えばＳｎＣｌ₂ の存在下で、さらに適当な溶
剤、特にエーテル、例えばジ−低級アルコキシ−低級ア
ルカン、例えば１，２−ジメトキシエタンの存在下で、
０℃〜５０℃の好適な温度において、例えばおよそ室温
において、必要であれば保護ガス、例えばアルゴン又は
窒素のもとで、加水分解により遊離カルボキシルに転換
することができる。生物学的方法、例えば適当な緩衝液
系でのエステラーゼによる加水分解によりカルボキシル
の遊離が可能である。

【０２０７】Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって形成される置換
された低級アルキレン中の置換基としてヒドロキシ及び
／又はヒドロキシ−低級アルキルが存在する式（Ｉ）の
化合物は、対応するオキソ化合物に酸化することができ
る。一級アルコールの場合、この目的のために、選択的
酸化剤、例えば水性溶剤中鉄酸カリウム（Ｋ₂ Ｆ
Ｏ₄）、そしてさらに有機溶剤中二酸化マンガン、不活
性有機溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメ
タン又はクロロホルム中ｔｅｒｔ−ブチルクロメート、
ピリジニウム、ジクロメート又は特にピリジニウムクロ
ロクロメートの使用が必要である。反応は好ましくは２
０℃〜還流温度の間の温度、例えば０℃〜４０℃の温度
において適当に行われる。

【０２０８】二級アルコールの場合、酸化はさらに、選
択性の低い酸化剤、例えばクロム酸、ジクロメート／硫
酸、ジクロメート／氷酢酸、硝酸、二酸化マンガン、二
酸化セレン又はジメチルスルホキシドを用いて、塩化オ
キサリルの存在下で、水、水性又は有機溶剤、例えばハ
ロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、又はカルボ
キサミド、例えばジメチルホルムアミド中で、好ましく
は５０℃〜還流温度の間の温度、特に−１０℃〜５０℃
の温度において行うことができる。Ａ₁ とＡ₂が一緒に
なって形成される置換された低級アルキレンがオキソに
より置換された式（Ｉ）の化合物が得られる。

【０２０９】Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって形成される置換
された低級アルキレン中にイミノ、低級アルキルイミ
ノ、アシルイミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシ
イミノ、ヒドラゾノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−
低級アルキルヒドラゾノ、Ｎ−アシルヒドラゾノ及び低
級アルキル（イミノ、低級アルキルイミノ、アシルイミ
ノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、ヒドラ
ゾノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルヒ
ドラゾノ及び／又はＮ−アシルヒドラゾノにより置換さ
れている）から選択された１個又は複数個の置換基が存
在する式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）のオキソ
化合物から、該オキソ化合物の単離の後に、又は好まし
くはそれらを粗生成物として直接再利用することによ
り、例えば最後に行われるヒドロキシ化合物のオキソ化
合物への酸化がその中で行われた溶剤を部分的蒸発によ
り除去した後に製造することができる。

【０２１０】すなわち、オキソ化合物は、アンモニア、
低級アルキルアミン、ヒドロキシルアミン、低級アルコ
キシアミン、ヒドラジン、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−
ジ−低級アルキルヒドラジン及びＮ−アセチル−ヒドラ
ジンから選択された窒素塩基との反応により、対応する
イミノ誘導体に転換することができる。反応条件は、カ
ルボニル化合物と窒素塩基との反応のために常用されて
いる条件であり、例えば、酸の塩の形の窒素塩基、例え
ばハロゲン化水素酸、例えば弗化水素酸、塩酸、臭化水
素酸又はヨウ化水素酸、特に好ましくは塩酸、硫酸、硫
酸水素、例えば硫酸水素アルカリ金属、例えば硫酸水素
ナトリウム、リン酸、リン酸水素又はリン酸二水素、例
えばリン酸水素アルカリ金属又はリン酸二水素アルカリ
金属、例えばリン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナト
リウム、リン酸水素カリウム又はリン酸水素二カリウム
との塩の形、

【０２１１】あるいは有機酸、特にカルボン酸、例えば
低級アルカンカルボン酸（低級アルキル基中で置換され
ていないか、又は低級アルキル基中で好ましくはハロゲ
ン、例えば弗素もしくはヨウ素により置換されてい
る）、例えば酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸又はトリ
フルオロ−もしくはトリクロロ−酢酸、又はスルホン
酸、例えば有機アルカンスルホン酸、例えばメタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸もしくはエタンジスルホン酸
例えばベンゼン−もしくはナフタレン−スルホン酸又は
ナフタレン−１，５−ジスルホン酸との塩の形で使用さ
れ；前記の窒素塩基のいずれかと酸との塩をその場で製
造することができ、例えば容易に揮発性の弱酸、例えば
低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、又は特に炭酸又
は炭酸水素（強酸、例えば硫酸、又は主として前記のハ
ロゲン化水素酸のいずれかにより置きかえられ得る）の
対応する塩から製造することができ；

【０２１２】反応は水（界面活性剤の存在下又は非存在
下で）、水性溶剤混合物、例えば水と１又は複数のアル
コール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプ
ロパノール、ジ−低級アルキルスルホキシド、例えばジ
メチルスルホキシド、又はジ−低級アルキル−低級アル
カノイルアミド、例えばジメチルホルムアミドとの混合
物、有機溶剤、例えばアルコール、例えばメタノールも
しくはエタノール、ジ−低級アルキルスルホキシド、例
えばジメチルスルホキシド、ジ−低級アルキル−低級ア
ルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミド、又は
十分に不活性なニトリル、例えばアセトニトリル、又は
これらの溶剤の混合物中で、あるいは溶剤なしの溶融物
中で、好ましくはアルコール溶液、例えばメタノール、
エタノール又はイソプロパノール中で行われ；好ましく
は−２０℃〜溶剤の存在下での反応混合物の還流温度の
間の温度、又は２２０℃までの溶融温度、溶剤の存在下
での特に０℃〜５０℃の温度において、主としておよそ
室温において行われる。

【０２１３】塩形成基を有しそして本発明の方法に従っ
て得られる式（Ｉ）の遊離化合物はそれ自体既知の方法
でそれらの塩に転換することができ、塩基性を有する化
合物は酸又はその適当な誘導体で処理することにより、
酸性を有する化合物は塩基又はその適当な誘導体で処理
することにより、塩に転換することができる。本発明に
従って得られる異性体の混合物は、それ自体既知の方法
により個々の異性体に分離することができ、ジアステレ
オマーは多相溶剤混合物間の分配、再結晶化及び／又は
例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィー分離によ
り、ラセミ体は例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との
塩の形成、こうして得られるジアステレオマー混合物の
例えば分別結晶化による分離、及びそれに続く所望の純
粋なエナンチオマーの遊離により、又は光学活性カラム
材料上でのクロマトグラフィーにより、分離することが
できる。

【０２１４】前記の反応はそれ自体既知の反応条件下
で、溶剤又は希釈剤、好ましくは使用される試薬に対し
て不活性であり、そしてそれらを溶解する溶剤又は希釈
剤の非存在下又は好ましくは存在下で、反応及び／又は
反応体のタイプに依存して触媒、縮合剤又は中和剤の非
存在下又は存在下で、低温、常温又は高温において、例
えば約−８０℃〜約２００℃の範囲の温度、好ましくは
約−２０℃〜約１５０℃の温度、例えば室温〜還流温度
において、２２０℃までの溶融温度において、大気圧下
で又は密閉容器中で、所望により加圧下で、例えば密閉
管中で反応条件下で反応混合物中に生成する圧力におい
て、そして／又は不活性雰囲気下、例えばアルゴン又は
窒素のもとで行われる。各場合において特に記載した反
応条件が好ましい。

【０２１５】溶剤又は希釈剤は、例えば水、アルコー
ル、例えば低級アルカノール、例えばメタノール、エタ
ノールもしくはプロパノール、ジオール、例えばエチレ
ングリコール、トリオール、例えばグリセロール、又は
アリールアルコール、例えばフェノール、酸アミド、例
えばカルボキサミド、例えばジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセタミド又は１，３−ジメチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰ
Ｖ）、又は有機酸のアミド、例えばヘキサメチルホスホ
ラミド、エーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラ
ヒドロフランもしくはジオキサン、又は非環状エーテ
ル、例えばジエチルエーテル又はエチレングリコールジ
メチルエーテル、ハロゲン化炭化水素、例えばハロ−低
級アルカン、例えばジクロロメタン又はクロロホルム、
ケトン、例えばアセトン、ニトリル、例えばアセトニト
リル、酸無水物、例えば無水酢酸、エステル、例えば酢
酸エチル、ビスアルカンスルフィン、例えばジメチルス
ルホキシド、窒素複素環、例えばピリジン、炭化水素、
例えば低級アルカン、例えばヘプタン、又は芳香族、例
えばベンゼン又はトルエン、あるいはこれらの溶剤の混
合物であり、前記の反応のために各場合において適切な
溶剤を選択することができる。

【０２１６】本明細書において、遊離の形並びにその塩
及び／又は互変異性体の形の式（Ｉ）の化合物及びそれ
らの前駆体間の密接な関連性を考慮して、遊離化合物及
び出発物質もまた、所望により対応してそして便宜上、
対応する塩又は遊離化合物及び／又は互変異性体（化合
物が１又は複数の塩形成基、例えば塩基性基、例えばア
ミノ−もしくはイミノ基、そしてさらに、１個以下の不
飽和炭素原子に結合している基、例えば中央フェニル環
の炭素原子上の基−ＮＡ₁ Ａｒ₁ 及び／又は−ＮＡ₂ Ａ
ｒ₂ （ここで、Ａｒ₁ 及びＡ₁ 及び／又はＡｒ₂ 及びＡ
₂ は不飽和炭素原子を介して結合していない）、及び／
又は酸性基、例えばカルボキシル又はスルホ（ＳＯ
₃ Ｈ）、及び／又は互変異性基を含有する場合）を意味
すると理解されるべきである。本明細書において式
（Ｉ）の化合物及び出発物質と関連して、置換基、化合
物、相変異性体、塩、置換基、化合物、互変異性体又は
塩が記載される場合、これは、意味があり且つ便利であ
れば、１つ又は複数と理解すべきである。必要であれ
ば、出発物質は保護された形で存在することができ、意
味があり且つ便利であれば保護基は適当な段階で除去さ
れる。保護基及びその除去は特に前記の通りである。

【０２１７】化合物又はそれらの塩は水和物として得る
ことができ、又はそれらの結晶は例えば結晶化に使用さ
れた溶剤を含有することができる。本発明の方法におい
て、特に好ましいとして記載した化合物をもたらす出発
物質を用いるのが好ましい。本発明はまた、任意の所望
の段階において中間体として得られる化合物から出発し
て反応を行い、そして残りの段階を行う態様、あるいは
出発物質を反応条件下で形成せしめ、又はその誘導体の
形、例えば塩の形で使用する態様が含まれる。前記の反
応の順序及び条件は好ましくは、当業者にとって便利な
ように選択される。本発明はまた、新規な中間体を含
む。これは特に、前に定義した式（II）の中間体及び式
（II′）の中間体に当てはまる。実施例に記載する式
（II）及び式（II）の中間体化合物が特に好ましい。

【０２１８】本発明はまた、活性成分として式（Ｉ）の
化合物を含有する医薬製剤に関する。特に好ましい製剤
は経腸、特に経口投与、そしてさらに非経腸投与のため
のものである。この製剤は活性成分をそれ自体として、
又は好ましくは医薬として使用できるキャリヤーと一緒
に含有する。活性成分の投与量は治療すべき疾患、種、
年令、体種及び個体の状態、並びに投与方法により異
る。医薬組成物は、プロテインキナーゼの阻害に応答す
る疾患、例えば乾癬及び腫瘍を有する哺乳類、特にヒト
に投与するためのものであり、そして式（Ｉ）の化合
物、又は塩形成基が存在する場合にはその塩を、プロテ
インキナーゼの阻害のために有効なように、少なくとも
１種の医薬として許容されるキャリヤーと共に含んで成
るものが好ましい。

【０２１９】医薬製剤は約５％〜約９５％の活性成分を
含有し、単位投与形は好ましくは約２０％〜約９０％の
活性成分を含有し、そして非単位投与形は約５％〜約２
０％の活性成分を含有する。投与単位形、例えば被覆錠
剤、錠剤、又はカプセルは約０．０５ｇ〜約１．０ｇの
活性成分を含有する。本発明の医薬製剤は、それ自体既
知の方法で、例えば常用の混合、造粒、被覆、溶解又は
凍結乾燥法により製造される。すなわち、経口投与用の
医薬組成物は、活性成分を１又は複数の固体キャリヤー
と混合し、得られた混合物を所望により造粒し、そして
所望により該混合物又は顆粒を加工して、場合によって
は追加の賦形剤を添加することにより錠剤、又は被覆錠
剤にすることにより得ることができる。

【０２２０】適当なキャリヤーは特に増量剤、例えば
糖、例えばラクトース、シュークロース、マンニトール
又はソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸
カルシウム、例えばリン三カルシウム又はリン酸水素カ
ルシウム、さらにまたバインダー、例えば澱粉、例えば
トウモロコシ、小麦、米又はポテトの澱粉、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニル
ピロリドン、及び／又は所望により崩壊剤、例えば前記
の澱粉、及びさらにカルボキシメチルセルロース、架橋
されたポリビニルピロリドン、又はアルギン酸もしくは
その塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。追加の賦
形剤は主として流れ条件調節剤及び滑剤、例えば珪酸、
タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリ
ン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、及
び／又はポリエチレングリコール、又はその誘導体であ
る。

【０２２１】被覆錠剤の芯には適当な被覆が与えられ、
所望により、ポリビニルピロリドン、タルク、アラビア
ガム、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン
を所望により含有する腸被覆特に濃糖溶液、適当な有機
溶剤又は溶剤混合物中溶液、又は腸被覆を調製するため
適当なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフ
タレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート調製物が使用される。例えば種々の活性成分の量
の特定又は特徴付けの着色剤又は顔料を錠剤又は被覆錠
剤の被覆に添加することができる。

【０２２２】経口投与可能な医薬組成物はまたハードゼ
ラチンカプセル、そしてさらに、ゼラチンと軟化剤、例
えばグリセロール又はソルビトールとのソフト密閉カプ
セルである。ハードゼラチンカプセルは活性成分を顆粒
の形で、例えば増量剤、例えばトウモロコシ澱粉、バイ
ンダー及び／又は滑剤、例えばタルク又はステアリン酸
マグネシウム及び所望により安定剤の混合物として含有
することができる。ソフトカプセルにおいては、活性成
分は好ましくは適当な液体賦形剤、例えば脂肪油、ラウ
ログリコール（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ）、ゲルシール
（Ｇｅｌｕｃｉｒ）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ’Ｓ．Ａ．
Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｒｔ，フランス）又はゴマ油、パ
ラフィン油又は液状ポリエチレングリコール、例えばＰ
ＥＧ３００もしくは４００、又は低級アルキルグリコー
ルの脂肪酸エステル中に、所望により安定剤及び／又は
洗剤を添加して溶解又は懸濁される。

【０２２３】さらなる経口投与形は例えば、常法に従っ
て調製されたシロップであって、このものは活性成分を
約５％〜２０％、好ましくは約１０％の濃度の懸濁した
形で含有し、あるいは５〜１０mlで適当な投与量をもた
らす類似の濃度で含有する。さらに、例えば、ミルクセ
ーキの調製のための粉末又は液体濃厚物も可能である。
この様な濃厚物はまた、単位投与量でパックすることも
できる。可能な直腸投与用医薬調製物は例えば、活性成
分と坐薬基剤との組合せから成る坐薬である。適当な坐
薬基剤は例えば天然又は合成トリグリセライド、パラフ
ィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルコ
ールである。

【０２２４】非経腸投与のため、水溶性形の例えば水溶
性塩の活性成分の水性液、又は増粘物質、例えばカルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／
又はデキストラン、並びに所望により安定剤を含有する
水性注射用懸濁液が主として好ましい。この場合、活性
化合物は、所望により賦形剤と共に、凍結乾燥物の形で
存在することができ、そしてこれは非経腸投与の前に適
当な溶剤の添加によって液体にすることができる。例え
ば非経腸投与のために使用される溶液は注入液として投
与することもできる。

【０２２５】本発明は同様に、前記の疾患状態、特にプ
ロテインキナーゼの阻害に応答する疾患の治療のための
方法に関する。本発明の化合物は予防的又は治療的に、
好ましくは前記の疾患に対して有効な量で、このタイプ
の処置を必要とする哺乳類又はヒトに対して投与するこ
とができ、化合物は好ましくは医薬製剤の形で使用され
る。体重約７０kgの場合、１mg〜５０００mg、例えば約
０．１〜約５ｇ、好ましくは約０．５ｇ〜約２ｇの日用
量の本発明の化合物が投与される。

【０２２６】

【実施例】次の実施例は本発明を測定する。温度は℃で
示す。次の略号を用いる場合がある。ａｂｓ＝純（無
水）；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＤＭＦ＝ジメ
チルホルムアミド；ＤＭＰＶ＝１，３−ジメチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
（「ジメチルピロ尿素」）；エーテル＝ジエチルエーテ
ル；ＦＡＢ−ＭＳ＝ファースト・アトム・ボンバード質
量分析；ｓａｔｄ．＝飽和； ¹Ｈ−ＮＭＲ＝陽子核磁気
共鳴；ＨＶ＝高真空；ｃｏｎｃ＝濃厚；ｃｒｙｓｔ＝結
晶；ＲＴ＝室温；ｍ．ｐ．＝溶点；ＴＨＦ＝テトラヒド
ロフラン；torr＝圧力単位（１torrは１mm水銀柱に相当
する）。溶剤／希釈剤の量比は、特にことわらない限
り、体積比（ｖ／ｖ）である。

【０２２７】実施例１． ５，８−ジフェニル−５，８
−ジアザ−６−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２，３−ジカルボキシイミド ８mlのエチレングリコール中２３０mg（０．７mmol）の
ジメチル５，８−ジフェニル−５，８−ジアザ−６−ヒ
ドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ
レン−２，３−ジカルボキシレートの懸濁液を１２０℃
に加熱し、撹拌しながら２４時間アンモニアガスを通
す。この反応混合物を冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液
で処理し、そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相
を次々の３回水により、そして飽和塩化ナトリウム溶液
により１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸
発せしめる。蒸発残渣をジクロロメタンと共にシリカゲ
ルに適用し、クロマトグラフ処理する。ジクロロメタン
を使用すると副産物がまず除去され、そしてヘキサン／
酢酸エチル（２：１）を用いて生成物画分を溶出し、一
緒にし、そして蒸発せしめる。蒸発残渣を酢酸エチル／
ヘキサンから結晶化する。オレンジ色の結晶の形で標記
化合物を得る。ｍ．ｐ．＝２６８℃；ＦＡＢ−ＭＳ：３
８６〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕。

【０２２８】出発物質は次の様にして製造する。 ａ）ジメチル５，８−ジフェニル−５，８−ジアザ−６
−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２，３−ジカルボキシレート ９６mg（２．２mmol）の水素化ナトリウム（油中６０％
分散体）を、アルゴンのもとで、１０mlの純ＤＭＦ中３
７７mg（１mmol）のジメチル４，５−ジアニリノフタレ
ートの溶液に加える。２mlの純ＤＭＦ中９６μｌ（１．
２mmol）のエピクロロヒドリンの溶液を室温にて滴加
し、そして反応混合物を１００℃に加熱し、そして１２
時間撹拌する。反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発せし
め、黒色残渣をジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶
液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発
せしめる。蒸発残渣をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキ
サン（１：２）を用いてクロマトグラフ処理し、そして
生成分画分を一緒にしそして蒸発せしめる。こうして、
わずかに黄色の粉末として標記化合物を得る。ｍ．ｐ．
６８℃；ＦＡＢ−ＭＳ：４３３〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕。

【０２２９】ｂ）ジメチル４，５−ジアニリノフタレー
ト ６０mlの氷酢酸中５．６ｇ（１５mmol）のジメチル４，
５−ビス（トリメチルシリルオキシ）シクロヘキサ−
１，４−ジエン−１，２−ジカルボキシレート及び５．
５ml（６０mmol）のアニリンの溶液を４時間還流沸騰さ
せる。反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発せしめ、暗褐色
の残渣をジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を２
０mlの１Ｎ ＨＣｌ、５０mlの飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液、
及び２０mlの水（２回）により次々に洗浄し、硫酸ナト
リウムを用いて乾燥し、そして蒸発せしめる。粗生成物
をエタノールから再結晶化する。こうして、標記化合物
を黄色結晶の形で得る。ｍ．ｐ．＝１７８℃；ＦＡＢ−
ＭＳ：３７７〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕。

【０２３０】ｃ）ジメチル４，５−ビス（トリメチルシ
リルオキシ）シクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−
ジカルボキシレート ３０mlのトルエン中７．１ｇ（５０mmol）のアセチレン
ジカルボン酸ジメチルの溶液をアルゴンのもとで、１
２．５ｇ（５０mmol）の２，３−ビス（トリメチルシリ
ルオキシ）−１，３−ブタジエン（９５％）に滴加し、
そして次にこの混合物を１９時間還流沸騰させる。反応
混合物を冷却し、溶剤を蒸発せしめ、そして残渣を高真
空（０．１mbar、１２４〜１２７℃）にて蒸留する。こ
うして、標記化合物を黄色高粘稠油として得る。 ¹Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．１８（ｓ，１８Ｈ），
３．０９（ｓ，４Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ）。

【０２３１】実施例２． ４−（３−アミノプロピル）
−４，５−ジアニリノフタリミド 実施例１と同様にして、４mlのエチレングリコール中４
４mg（０．１mmol）のジメチル４−（３−アミノプロピ
ル）−４，５−ジアニリノフタレートを１２０℃に加熱
し、撹拌しながら２４時間アンモニアガスを通す。反応
混合物を冷却し、濃塩化ナトリウム溶液で処理し、そし
て酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で３回及び
飽和塩化ナトリウム溶液で１回、次々に洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして蒸発せしめる。蒸発残渣をシ
リカゲル上でジクロロメタン／メタノール（１０：１）
によりクロマトグラフ処理し、生成物画分を一緒にし、
そして蒸発せしめる。こうして、標記化合物を黄色結晶
の形で得る。ＦＡＢ−ＭＳ：３８７〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕。

【０２３２】出発物質は次の様にして得る。 ａ）ジメチル４−（３−アミノプロピル）−４，５−ジ
アニリノフタレート ３９mg（０．７８mmol）のヒドラジンヒドラートを、ア
ルゴンのもとで１回で、１５mlのＴＨＦ中１８６mg
（０．３３mmol）のジメチル４，５−ジアニリノ−４−
（３−〔Ｎ−フタルイミドプロピル〕）フタレートの溶
液に加え、そしてこの反応混合物を２２時間還流加熱す
る。反応混合物を４０℃に冷却し、２００μｌの濃塩酸
で処理し、そして７０℃に２分間加熱し、室温に冷却
し、そして濾過する。

【０２３３】濾液を蒸発せしめ、そして残渣を酢酸エチ
ルと水との間で分配する。水相を分離し、２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルによりさ
らに２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして蒸発せしめる。残渣をシリカゲル上で
ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてクロ
マトグラフ処理し、そして生成物画分を蒸発せしめ、そ
して高真空下で乾燥する。こうして、標記化合物を淡黄
色泡状物として得る。ＦＡＢ−ＭＳ：４３４〔Ｍ⁺ ＋
Ｈ〕。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）：７．６（ｓ，１
Ｈ），７．３（ｔ，２Ｈ），７．１５（ｍ，６Ｈ），
６．７５（ｍ，３Ｈ），３．８（ｄ，６Ｈ），３．６５
（ｔ，２Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２
Ｈ）。

【０２３４】ｂ）メチル４，５−ジアニリノ−４−（３
−〔Ｎ−フタリミド〕）フタレート ６８mg（１．５mmol）のナトリウムアミド（結晶）を、
窒素のもとで、１５mlの純ＤＭＰＶ中３７７mg（１mmo
l）のジメチル４，５−ジアニリノフタレート（実施例
１．ｂ）の溶液に加える。この反応混合物を４０℃に加
熱し、そして１torrの真空を３０分間適用する。次に、
窒素で加圧し、そして４０２mg（１．５mmol）のＮ−
（３−ブロモプロピル）フタリミドを加える。反応混合
物を１００℃に加熱し、そして２時間撹拌する。反応混
合物を冷却し、水で処理し、そして酢酸エチルで３回抽
出する。有機相を一緒にし、水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥し、そして蒸発せしめる。蒸発残渣をシ
リカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いて
クロマトグラフ処理し、そして生成物画分を集め、そし
て蒸発せしめる。こうして、標記化合物を淡黄色結晶の
形で得る。ｍ．ｐ．１８２〜１８３℃。ＦＡＢ−ＭＳ：
５６４〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕。

【０２３５】実施例３． ４−（３−〔３−メチルウレ
イド〕プロピル）−４，５−ジアニリドフタリミド 実施例１と同様にして、４mlのエチレングリコール中５
０mg（０．１mmol）のジメチル４−（３−〔メチルウレ
イド〕プロピル）−４，５−ジアニリノプタレートを１
２０℃に加熱し、撹拌しながらアンモニアガスを２４時
間通す。反応混合物を冷却し、濃塩化ナトリウム溶液で
処理し、そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を
水で３回及び飽和塩化ナトリウム溶液で１回、次々と洗
浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして蒸発せし
める。蒸発残渣をシリカゲル中で酢酸エチル／メタノー
ル（５０：１）を用いてクロマトグラフ処理し、そして
生成物画分を集め、そして蒸発せしめる。こうして、標
記化合物を黄色泡状物の形で得る。ＦＡＢ−ＭＳ：４４
４〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／メ
タノール２０：１）Ｒｆ＝０．４０。出発物質は次の様
にして製造する。

【０２３６】ａ）ジメチル４−（３−〔３−メチルウレ
イド〕プロピル）−４，５−ジアニリノフタレート １５mlのＴＨＦ中４３mg（０．１mmol）のジメチル４−
（３−アミノプロピル）−４，５−ジアニリノフタレー
ト（実施例２．ａ）の溶液を９μｌ（０．１５mmol）の
メチルイソシアネートで処理し、そして混合物をＲＴに
て２時間撹拌する。反応混合物を蒸発せしめ、残渣を酢
酸エチルに入れ、そして溶液を１Ｎ ＨＣｌ及び水で次
々に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発せし
める。こうして、標記化合物を黄色結晶の形で得る。Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：４９０〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、ジクロロメタン／メタノール７：３）Ｒｆ＝０．８
５。

【０２３７】実施例４． ４−（２−アミノエチル）−
４，５−ジアニリノフタリミド 実施例１と同様にして、４mlのエチレングリコール中４
４mg（０．１mmol）のジメチル４−（２−アミノエチ
ル）−４，５−ジアニリノフタレートを１２０℃に加熱
し、撹拌しながらアンモニアガスを２４時間通す。反応
混合物を冷却し、濃塩化ナトリウム溶液で処理し、そし
て酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を水で３回及び
飽和塩化ナトリウム溶液で１回、次々に洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして蒸発せしめる。蒸発残渣をシ
リカゲル上でジクロロメタン／メタノール（１０：１）
を用いてクロマトグラフ処理し、そして生成物画分を一
緒にし、そして蒸発せしめる。こうして、標記化合物を
黄色結晶の形で得る。ＦＡＢ−ＭＳ：３７３〔Ｍ⁺ ＋
Ｈ〕。出発物質は次の様にして製造する。

【０２３８】ａ）ジメチル４−（２−アミノエチル）−
４，５−ジアニリノフタレート ４８mg（１．１mmol）の水素化ナトリウム（油中６０％
分散体、Ｆｌｕｋａ，スイス）をアルゴンのもとで、１
０mlの純ＤＭＦ中３７７mg（１mmol）のジメチル４，５
−ジアニリノフタレート（実施例１ｂ）の溶液に加え
る。２mlの純ＤＭＦ中６２μｌ（１．２mmol）のアジリ
ジンの溶液を室温にて滴加し、そしてこの反応混合物を
１００℃に加熱し、そして４時間撹拌する。反応混合物
を冷却し、溶剤を蒸発せしめ、黒色の残渣をジクロロメ
タンに溶解し、そしてこの溶液を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥せしめ、そして蒸発せしめる。蒸発残渣を
シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール（１０：
１）を用いてクロマトグラフ処理し、そして生成物画分
を一緒にし、蒸発せしめ、そして高真空下で乾燥する。
こうして、標記化合物をわずかに黄色の泡状物として得
る。ＦＡＢ−ＭＳ：４１９〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕。

【０２３９】実施例５． ４−（３−カルバモイルエチ
ル）−４，５−ジアニリノフタリミド 実施例１と同様にして、４mlのエチレングリコール中４
６mg（０．１mmol）のジメチル４−（３−メトキシカル
ボニルエチル）−４，５−ジアニリノフタレートを１２
０℃に加熱し、撹拌しながら２４時間アンモニアガスを
通す。反応混合物を冷却し、濃塩化ナトリウム溶液で処
理し、そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を水
で３回及び飽和塩化ナトリウム溶液で１回、次々に洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発せしめる。蒸
発残渣をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（１：
１）を用いてクロマトグラフ処理し、そして生成物画分
を一緒にし、そして蒸発せしめる。こうして、標記化合
物を黄色結晶の形で得る。ＦＡＢ−ＭＳ：４１６〔Ｍ⁺
＋Ｈ〕。出発物質は次の様にして製造する。

【０２４０】ａ）ジメチル４−（３−メトキシカルボニ
ルエチル）−４，５−ジアニリノフタレート ４８mg（１．１mmol）の水素化ナトリウム（油中６０％
分散体、Ｆｌｕｋａ，スイス）をアルゴンのもとで、１
０mlの純ＤＭＦ中３７７mg（１mmol）のジメチル４，５
−ジアニリノフタレート（実施例１ｂ）の溶液に加え
る。２mlの純ＤＭＦ中１３４μｌ（１．２mmol）の４−
ブロモプロピオン酸メチルの溶液を、室温にて滴下し、
そして反応混合物を１００℃に加熱しそして１２時間撹
拌する。反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発せしめ、黒色
の残渣をジクロロメタンに溶解し、そして溶液を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥せしめ、そして蒸発せしめ
る。蒸発残渣をシリカゲル上でジクロロメタン／メタノ
ール（１０：１）を用いてクロマトグラフ処理し、そし
て生成物画分を一緒にし、蒸発せしめ、そして高真空下
で乾燥する。こうして、標記化合物をわずかに黄色の結
晶として得る。ＦＡＢ−ＭＳ：４６３〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕。

【０２４１】実施例６． ５，８−ジフェニル−５，８
−ジアザ−６−ヒドロキシイミノメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタレン−２，３−ジカルボキシミ
ド ２０mlの純ジクロロメタン中３８６mg（１mmol）の５，
８−ジフェニル−５，８−ジアザ−６−ヒドロキシメチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２，３
−ジカルボキシミド（実施例１）の溶液を、２０mlの純
ジクロロメタン中３２３mg（１．５mmol）のピリミジウ
ムクロロクロメート（Ｆｌｕｋａ，スイス）で処理し、
そしてこの混合物を室温にて２時間撹拌する。次に２０
mlのジエチルエーテルを加え、そして混合物をセライト
（商標）（珪素土を基礎とする濾過助剤、Ｆｌｕｋａ，
スイス）を通して濾過し、そしてジクロロメタン／エー
テル（１：１）により洗浄する。濾液を冷水浴中で２０
mlに濃縮し、残渣を２０mlのメタノールで処理し、そし
て２０mlのメタノール中７０mg（１．０mmol）のヒドロ
キシルアミン塩酸塩の溶液を加える。反応混合物を室温
にて１８時間撹拌し、そして蒸発せしめ、そしてシリカ
ゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いてクロ
マトグラフ処理する。生成物画分を蒸発せしめ、そして
高真空下で乾燥する。こうして、標記化合物をオレンジ
色の結晶の形で得る。

【０２４２】実施例７． ６−アミノメチル−５，８−
ジフェニル−５，８−ジアザ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタレン−２，３−ジカルボキシイミド ５mlのメタノール及び２mlのＴＨＦ中４０mg（０．１mm
ol）の５，８−ジフェニル−５，８−ジアザ−６−ヒド
ロキシイミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２，３−ジカルボキシミド（実施例１）の溶
液をＰｄ／ｃ上で水素を用いて水素化する。反応混合物
を触媒から濾過し、メタノールで洗浄し、そして濾液を
濃縮する。こうして、標記化合物を黄色結晶の形で得
る。ＦＡＢ−ＭＳ：３８５〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕。

【０２４３】実施例８．実施例１の標記化合物から５，
８−ジフェニル−５，８−ジアザ−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２，３−ジカルボキシミド−６
−カルボン酸を得る（ＫＭ_n Ｏ₄ を用いる酸化によ
る）。

【０２４４】実施例９．実施例８から出発して、５，８
−ジフェニル−５，８−ジアザ−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２，３−ジカルボキシミド−６−
カルボン酸メチルを製造する（ジアゾメタンを使用す
る）。

【０２４５】実施例１０．実施例８から出発して、５，
８−ジフェニル−５，８−ジアザ−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２，３−ジカルボキシミド−６
−カルボン酸エチルを製造する（エタノール／ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを用いる）。

【０２４６】実施例１１．実施例６と同様にして、５，
８−ジフェニル−５，８−ジアザ−６−ヒドラゾノメチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２，３
−ジカルボキシミドを製造する（ピリミジウムクロロク
ロメートとの反応、及びこれに続く、ヒドラジンとの反
応による）。

【０２４７】実施例１２．前記の実施例のいずれか及び
／又は記載された方法と同様にして、次の化合物を製造
する。 （ａ）５，８−ビス（４−フルオロフェニル）−５，８
−ジアザ−６−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２，３−ジカルボキシミド （ｂ）４−（３−アミノプロピル）−４，５−ビス（４
−フルオロアニリノ）フタリミド （ｃ）４−（３−メチルアミノプロピル）−４，５−ジ
アニリノフタリミド（実施例２ａからヨウ化メチルとの
反応、そしてさらに実施例２と同様にして、ジメチル４
−（３−メチルアミノプロピル）−４，５−ジアニリノ
フタレートの反応による） （ｄ）４−（３−アミノエチル）−４，５−ビス（４−
フルオロアニリノ）フタリミド

【０２４８】（ｅ）４−（３−カルバモイルプロピル）
−４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタリミド （ｆ）５，８−ビス（４−フルオロフェニル）−５，８
−ジアザ−６−ヒドロキシミドメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−２，３−ジカルボキシミド （ｇ）６−アミノメチル−５，８−ビス（４−フルオロ
フェニル）−５，８−ジアザ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタレン−２，３−ジカルボキシミド （ｈ）５，８−ビス（４−フルオロフェニル）−５，８
−ジアザ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
２，３−ジカルボキシミド−６−カルボン酸 （ｉ）５，８−ビス（４−フルオロフェニル）−５，８
−ジアザ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
２，３−ジカルボキシミド−６−カルボン酸メチル （ｊ）５，８−ビス（４−フルオロフェニル）−５，８
−ジアザ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
２，３−ジカルボキシミド−６−カルボン酸エチル

【０２４９】（ｋ）５，８−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−５，８−ジアザ−６−ヒドラゾノメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２，３−ジカル
ボキシミド （ｌ）４−（３−アミジノプロピル）−４，５−ジアニ
リノフタリミド （ｍ）４−（３−メチルチオイミノプロピル）−４，５
−ジアニリノフタリミド （ｎ）４−（３−カルバモイルプロピル）−４，５−ジ
アニリノフタリミド （ｏ）４−（３−ウレイドプロピル）−４，５−ジアニ
リノフタリミド （ｐ）４−（３−〔３−エチルウレイド〕プロピル）−
４，５−ジアニリノフタリミド （ｑ）４−（３−アミノブチル）−４，５−ジアニリノ
フタリミド （ｒ）４−（３−〔３−メチルチオウレイド〕エチル）
−４，５−ジアニリノフタリミド （ｓ）４−（３−〔Ｎ′−エチルチオウレイド〕エチ
ル）−４，５−ジアニリノフタリミド

【０２５０】（ｔ）４−（３−〔３−メチルチオウレイ
ド〕プロピル）−４，５−ジアニリノフタリミド、及び
（ｕ）４−（３−〔チオウレイド〕プロピル）−４，５
−ジアニリノフタリミド。 実施例１と同様にして、５mlのエチレングリコール中１
８０mg（０．３６mol）のジメチル４−（３−〔３−メ
チルチオウレイド〕プロピル−４，５−ジアニリンフタ
レートを１２０℃に加熱し、撹拌しながら２４時間アン
モニアガスを通す。反応混合物を冷却し、濃塩化ナトリ
ウム溶液で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸
発せしめる。蒸発残渣をシリカゲル上でジクロロメタン
／メタノール（６０：１）を用いてクロマトグラフ処理
し、そして最初に溶出する生成物画分を一緒にし、そし
て蒸発せしめる。こうして、標記化合物（ｔ）を黄色泡
状物として得る。ＦＡＢ−ＭＳ：４６０〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕。
ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール１
０：１）Ｒｆ＝０．５０。この後に溶出する画分を一緒
にし、そして蒸発せしめる。こうして、標記化合物
（ｕ）を黄色泡状物の形で得る。ＦＡＢ−ＭＳ：４４６
〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕。ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／
メタノール１０：１）Ｒｆ＝０．３９。出発物質は次の
ようにして製造する。

【０２５１】ａ）ジメチル４−（３−〔３−メチルチオ
ウレイド〕プロピル）−４，５−ジアニリノフタレート ５mlのジクロロメタン中２２０mg（０．５mmol）のジメ
チル４−（３−アミノプロピル）−４，５−ジアニリノ
フタレート（実施例２ａ）の溶液を７０μｌ（１mmol）
のイソチオシアン酸メチルで処理し、そして室温にて４
時間撹拌する。反応混合物を蒸発せしめ、そして蒸発残
渣をシリカゲル上で酢酸エチルを用いてクロマトグラフ
処理する。生成物画分を一緒にし、そして蒸発せしめ
る。こうして、標記化合物を黄色泡状物として得る。Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：５０７〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、ジクロロメタン／メタノール１０：１）Ｒｆ＝０．
６８。

【０２５２】（ｖ）４−（３−〔３−エチルチオウレイ
ド〕プロピル）−４，５−ジアニリドフタリミド （ｗ）４−（３−グアニジニルエチル）−４，５−ジア
ニリノフタリミド （ｘ）４−（３−グアニジニルプロピル）−４，５−ジ
アニリノフタリミド （ｙ）４−（３−アミジノプロピル）−４，５−ビス
（４−フルオロアニリノ）フタリミド （ｚ）４−（３−メチルチオイミノプロピル）−４，５
−ビス（４−フルオロアニリノ）フタリミド

【０２５３】実施例１３．前記の実施例及び／又は記載
された方法と同様にして、下記の化合物を製造する。 （ａ）４−（３−カルバモイルプロピル）−４，５−ビ
ス（４−フルオロアニリノ）フタリミド （ｂ）４−（３−ウレイドプロピル）−４，５−ビス
（４−フルオロアニリノ）フタリミド（実施例２ａの標
記化合物から、カルボニルジイミダゾールとの反応及び
次にアンモニアとの反応による。） （ｃ）４−（３−チオウレイドプロピル）−４，５−ビ
ス（４−フルオロアニリノ）フタリミド （ｄ）４−（３−〔３−メチルウレイド〕エチル）−
４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタリミド （ｅ）４−（３−〔３−エチルウレイド〕エチル）−
４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタリミド （ｆ）４−（３−〔３−メチルウレイド〕プロピル）−
４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタリミド

【０２５４】（ｇ）４−（３−〔３−エチルウレイド〕
プロピル）−４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フ
タリミド （ｈ）４−（３−アミノブチル）−４，５−ビス（４−
フルオロアニリノ）フタリミド （ｉ）４−（３−〔３−メチルチオウレイド〕エチル）
−４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタリミド （ｊ）４−（３−〔３−エチルチオウレイド〕エチル）
−４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタリミド （ｋ）４−（３−〔３−メチルチオウレイド〕プロピ
ル）−４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタリミ
ド （ｌ）４−（３−〔３−エチルチオウレイド〕プロピ
ル）−４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタリミ
ド （ｍ）４−（３−グアニジニルエチル）−４，５−ビス
（４−フルオロアニリノ）フタリミド （ｎ）４−（３−グアニジニルプロピル）−４，５−ビ
ス（４−フルオロアニリノ）フタリミド。

【０２５５】実施例１４．前記の実施例のいずれか及び
／又は記載されている方法と同様にして、次の化合物を
製造する。 （Ａ）４−（３−アセチルアミノプロピル）−４，５−
ジアニリノフタリミド 実施例１と同様にして、１０mlのエチレングリコール中
２００mg（０．４６mmol）の４−（３−アセチルアミノ
プロピル）−４，５−ジアニリノフタル酸無水物を１２
０℃に加熱し、撹拌しながら３時間アンモニアガスを通
す。この反応混合物を冷却し、濃塩化ナトリウム溶液で
処理し、そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を
水で３回及び飽和塩化ナトリウムで１回、次々に洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発せしめる。蒸
発残渣をシリカゲル上で酢酸エチルを用いてクロマトグ
ラフ処理し、そして生成物画分を一緒にし、そして蒸発
せしめる。こうして、標記化合物を黄色泡状物として得
る。ＦＡＢ−ＭＳ：４２９〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕。ＴＬＣ（シリ
カゲル、酢酸エチル）Ｒｆ＝０．３０。

【０２５６】出発物質は次の様にして製造する。 ａ）４−（３−アセチルアミノプロピル）−４，５−ジ
アニリノフタル酸無水物 ３９０mg（０．９mmol）のジメチル４−（３−アミノプ
ロピル）−４，５−ジアニリノフタレート（実施例２
ａ）、５００mgの水酸化ナトリウム、１０mgのアスコル
ビン酸ナトリウム、２５mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
及び１０mlのメタノールの懸濁液をアルゴンのもとで１
６時間還流撹拌する。この反応混合物を、１Ｎ塩酸によ
りpH１に調節し、そしてロータリーエバポレーター上で
濃縮する。残渣をアセトンで消化し、濾過し、そして吸
引乾燥し、５０mlの無水酢酸で処理し、そして２時間に
わたり７０℃に加熱する。黄色の懸濁液を濾過し、そし
て濾液を蒸発せしめる。蒸発残渣をシリカゲル上で酢酸
エチルを用いてクロマトグラフ処理し、そして生成物画
分を一緒にし、そして蒸発せしめる。こうして標記化合
物を黄色油状物として得る。ＦＡＢ−ＭＳ：４３０〔Ｍ
⁺ ＋Ｈ〕。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）Ｒｆ＝
０．３８。

【０２５７】実施例１５．（Ａ）１，３−ジフェニル−
２−エトキシカルボニル−２，３−ジヒドロベンズイミ
ダゾール−５，６−ジカルボジイミド、及び（Ｂ）１，
３−ジフェニル−２−カルボキシ−２，３−ジヒドロベ
ンズイミダゾール−５，６−ジカルボキシミド ２mgの塩化錫（II）水和物及び１０００μｌ（５．５mm
ol）のジエトキシ酢酸エチル（Ｆｌｕｋａ，スイス）
を、アルゴンのもとで、５mlのジメトキシエタン中３３
０mg（１mmol）の４，５−ジアニリノフタリミドの溶液
に加える。この反応混合物を、室温にて１６時間撹拌
し、そして濾過し、そして濾液をシリカゲル上に吸収さ
せそして酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いてクロ
マトグラフ処理する。

【０２５８】最初に溶出する生成物画分を蒸発せしめ、
そして残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させ、
そして高真空下で乾燥する。こうして化合物（Ａ）を黄
金色の結晶として得る。ＦＡＢ−ＭＳ：４１４〔Ｍ⁺ ＋
Ｈ〕。ＤＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン２：
１）Ｒｆ＝０．２３。次に溶出する生成物画分を蒸発せ
しめ、そして残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化
し、そして高真空下で乾燥する。こうして、標記化合物
（Ｂ）を黄金色の光沢のある結晶として得る。ＦＡＢ−
ＭＳ：３６８〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕。ＤＣ（シリカゲル、酢酸エ
チル／ヘキサン２：１）Ｒｆ＝０．１５。

【０２５９】出発物質は次の様にして製造される。 ａ）４，５−ビス（アニリノ）フタリミド ２３mlのエチレングリコール中２３０mg（０．７mmol）
の４，５−ビス（アニリノ）フタル酸ジメチルの懸濁液
を１２０℃に加熱し、撹拌しながら２４時間アンモニア
ガスを通す。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル相を水で３回及び飽和塩化ナトリ
ウムで１回、次々に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして蒸発せしめる。蒸発残渣をシリカゲル上でジクロ
ロメタン／メタノール（４０：１）を用いてクロマトグ
ラフ処理し、そして生成物画分を集めそして蒸発せしめ
る。こうして、標記化合物を黄色結晶の形で得る。ｍ．
ｐ．２１５〜２１７℃。ＦＡＢ−ＭＳ：３３０〔Ｍ⁺ ＋
Ｈ〕。

【０２６０】（ｂ）ジメチル４，５−ビス（トリメチル
シリルオキシ）シクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２
−ジカルボキシレート ３０mlのトルエン中７．１ｇ（５０mmol）のアセチレン
ジカルボン酸ジメチルの溶液を、アルゴンのもとで１２
５ｇ（５０mmol）の９５％ ２，３−ビス（トリメチル
シリルオキシ）−１，３−ブタジエンに滴加し、そして
混合物を１９時間還流沸騰せしめる。反応混合物を冷却
し、溶剤を蒸発せしめ、そして残渣を高真空下（０．１
mbar、１２４〜１２７℃）で蒸留する。こうして標記化
合物を黄色の高粘稠油状物として得る。 ¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．１８（ｓ，１８Ｈ），３．０
９（ｓ，４Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ）。

【０２６１】（ｃ）４，５−ビス（アニリノ）フタル酸
ジメチル ６０mlの氷酢酸中５．６ｇ（１５mmol）のジメチル４，
５−ビス（トリメチルシリルオキシ）シクロヘキサ−
１，４−ジエン−１，２−ジカルボキシレート及び５．
５ml（６０mmol）のアニリンの溶液を４時間還流沸騰せ
しめる。反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発せしめ、そし
て暗褐色の残渣をジクロロメタンに溶解し、そしてその
溶液を２０mlの１Ｎ ＨＣｌ、５０mlの飽和ＮａＨＣＯ
₃ 、及び２０mlの水２回により次々に洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして蒸発せしめる。粗生成物をエタ
ノールから再結晶化する。こうして標記化合物を黄色結
晶の形で得る。ｍ．ｐ．１７８℃。ＦＡＢ−ＭＳ：３７
７〔Ｍ⁺ ＋Ｈ〕。

【０２６２】実施例１６．それぞれが０．２５ｇの活性
成分、例えば実施例１〜１５に記載した化合物を含有す
る５０００個のカプセルを製造する。組成 活性成分 １２５０ｇ タルク １８０ｇ 小麦澱粉 １２０ｇ ステアリン酸マグネシウム ８０ｇ ラクトース ２０ｇ方法 粉末にして物質を０．６mm目の篩に通し、そして混合す
る。この混合物０．３３ｇずつを、カプセル充填機によ
りゼラチンカプセルに充填する。

【０２６３】実施例１７． ＥＧＦ−受容体特異的チロ
シンプロテインキナーゼの阻害 記載されている方法（Ｅ．ＭｃＧｌｙｎｎら、Ｅｕｒｏ
ｐ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０７，２６５−２７５（１
９９２））に従って、前記実施例に記載した化合物につ
いて次のＩＣ₅₀を得る。

【０２６４】実施例１８． ＢＡＬＢ／ＭＫ−ケラチン
細胞の細胞増殖の阻害 ＢＡＬＢ／ＭＫ−ケラチン細胞の増殖の阻害を前記の方
法（Ｔ．Ｍｅｙｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４
３，８５１（１９８９）に従う）と同様にして測定す
る。次の結果が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209/46 9284−4Ｃ 487/04 １４０ 7019−4Ｃ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ａ₁ 及びＡ₂ は相互に独立に、置換された低級
   アルキル、置換された低級アルケニル、置換された低級
   アルキニル又は水素（基Ａ₁ 及びＡ₂ の最大１個が水素
   であることができる）であり、あるいはＡ₁ とＡ₂ は一
   緒になって、低級アルキルでもなくヒドロキシルでもな
   い置換基により置換された低級アルキレンであり；Ａｒ
   ₁ 及びＡｒ₂ は相互に独立に、アリール、ヘテロアリー
   ル、又は非置換のもしくは置換されたシクロアルキルで
   あり；基−Ｃ（＝Ｘ）−は−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝
   Ｓ）−，−ＣＨ₂ −又は−Ｃ（＝ＣＲ₁ Ｒ₂ ）−であ
   り、ここでＲ₁ 及びＲ₂ は相互に独立に水素又は低級ア
   ルキルであり；そしてＲは水素、低級アルキル、アリー
   ル−低級アルキル、アリール、アミノ、ヒドロキシ又は
   低級アルコキシである〕により表わされる化合物、塩形
   成基がある場合にはその塩、及び／又は互変異性基が存
   在する場合にはその互変異性体。
2. 【請求項２】 Ａ₁ 及びＡ₂ が相互に独立に、水素、低
   級アルキル〔アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル
   アミノ、シクロアルキルアミノ、フェニル−低級アルキ
   ルアミノ、フェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、
   フェニル−低級アルカノイルアミノ、フェニルカルボニ
   ルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低
   級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、メルカプト、
   低級アルキルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級
   アルカノイルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカル
   ボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、シア
   ノ、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、
   Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキ
   シカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、チオカル
   バモイル、Ｎ−低級アルキルチオカルバモイル、Ｎ，Ｎ
   −ジ−低級アルキルチオカルバモイル、ウレイド、ウレ
   イド（一方又は両方の窒素原子上で低級アルキル、アリ
   ール又はアリール−低級アルキルにより置換されてい
   る）、チオウレイド、チオウレイド（一方又は両方の窒
   素原子上で低級アルキル、アリール又はアリール−低級
   アルキルにより置換されている）、ヒドラジノ、ヒドラ
   ジノ（一方又は両方の窒素原子上で低級アルキル、アリ
   ール又はアリール−低級アルキルにより置換されてい
   る）、アミジノ、アミジノ（一方又は両方の窒素原子上
   で低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキル
   により置換されている）、グアニジノ、グアニジノ（１
   個、２個又は３個すべての窒素原子上で低級アルキル、
   アリール又はアリール−低級アルキルにより置換されて
   いる）、オキソ（Ａ₁ 又はＡ₂ を担持する窒素原子に結
   合した炭素原子に結合していない）、チオキソ、イミ
   ノ、低級アルキルイミノ、低級アルカノイルイミノ、ヒ
   ドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、ヒドラゾノ、
   Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルヒドラゾ
   ノ、Ｎ−低級アルカノイルヒドラゾノ、低級アルコキシ
   カルボニルヒドラゾノ、及び低級アルキルチオアミノか
   ら選択された２個以下の基により置換されている〕、又
   は複素環−低級アルキル〔ここで複素環はピロリル、
   ２，５−ジヒドロピロリル、ピロリニル、イミダゾリ
   ル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニ
   ル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロオキサ
   ゾリル、テトラヒドロイソキサゾリル、テトラヒドロチ
   アゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、インドリル、
   イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、
   ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、
   Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、１，２−ジヒドロ−
   もしくは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル又は
   １，２−ジヒドロ−もしくは１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリル（末端において前記低級アルキル基に
   結合しており、そして置換されていないか又は低級アル
   キル、低級アルカノイル、ヒドロキシル、低級アルコキ
   シ、ハロゲン、シアノ及び／又はトリフルオロメチルに
   より置換されている）である〕であり、ここでＡ₁ 及び
   Ａ₂ の最大１個が水素であり；あるいはＡ₁ 及びＡ₂ は
   一緒になって低級アルキレン〔アミノ、アミノ−低級ア
   ルキル、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、モノ
   −もしくはジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、シ
   クロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ−低級アル
   キル、フェニル−低級アルキルアミノ、フェニル−低級
   アルキルアミノ−低級アルキル、フェニルアミノ、フェ
   ニルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ、
   フェニル−低級アルカノイルアミノ、フェニルカルボニ
   ルアミノ、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、フ
   ェニル−低級アルカノイル−アミノ−低級アルキル、フ
   ェニルカルボニルアミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−
   低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級
   アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アル
   コキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、フェニル−低
   級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ−低級アルキ
   ル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルオキシ
   −低級アルキル、メルカプト、メルカプト−低級アルキ
   ル、低級アルキルチオ、低級アルキルチオ−低級アルキ
   ル、低級アルキルチオ−低級アルキルチオ−低級アルキ
   ル、フェニル−低級アルキルチオ、フェニル−低級アル
   キルチオ−低級アルキル、低級アルカノイルチオ、低級
   アルカノイルチオ−低級アルキル、カルボキシル、カル
   ボキシル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、
   低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、フェニル−
   低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、シアノ、シ
   アノ−低級アルキル、カルバモイル、カルバモイル低級
   アルキル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
   −低級アルキルカルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバ
   モイル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカル
   バモイル−低級アルキル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイ
   ル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル−低級アルキル、Ｎ−
   フェニルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル−低
   級アルキル、チオカルバモイル、チオカルバモイル−低
   級アルキル、Ｎ−低級アルキルチオカルバモイル、Ｎ−
   低級アルキルチオカルバモイル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ
   −ジ−低級アルキルチオカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低
   級アルキルチオカルバモイル−低級アルキル、ウレイ
   ド、ウレイド−低級アルキル、ウレイドもしくはウレイ
   ド−低級アルキル（これらは、一方又は両方の窒素原子
   上で低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキ
   ルにより置換されている）、チオウレイド、チオウレイ
   ド−低級アルキル、チオウレイドもしくはチオウレイド
   −低級アルキル（これらは、一方又は両方の窒素原子上
   で低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキル
   により置換されている）、ヒドラジノ、ヒドラジノ−低
   級アルキル、ヒドラジノもしくはヒドラジノ−低級アル
   キル（これらは、一方又は両方の窒素原子上で低級アル
   キル、アリール又はアリール−低級アルキルにより置換
   されている）、アミジノ、アミジノ−低級アルキル、ア
   ミジノもしくはアミジノ−低級アルキル（これらは、一
   方又は両方の窒素原子上で低級アルキル、アリールもし
   くはアリール−低級アルキルにより置換されている）、
   グアニジノ、グアニジノ−低級アルキル、グアニジノも
   しくはグアニジノ−低級アルキル（これらは、１個、２
   個又は３個すべての窒素原子上で低級アルキル、アリー
   ル又はアリール−低級アルキルにより置換されてい
   る）、オキソ、オキソ−低級アルキル、チオキソ、チオ
   キソ−低級アルキル、イミノ、イミノ−低級アルキル、
   低級アルキルイミノ、低級アルキルイミノ−低級アルキ
   ル、低級アルカノイルイミノ、低級アルカノイルイミノ
   −低級アルキル、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシイミノ
   −低級アルキル、低級アルコキシイミノ、低級アルコキ
   シイミノ−低級アルキル、ヒドラゾノ、ヒドラゾノ−低
   級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級−ア
   ルキル−ヒドラゾノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−
   低級アルキルヒドラゾノ−低級アルキル、Ｎ−低級アル
   カノイル−ヒドラゾノ、低級アルコキシカルボニルヒド
   ラゾノ、Ｎ−低級アルカノイルヒドラゾノ−低級アルキ
   ル、低級−アルコキシカルボニルヒドラゾノ−低級アル
   キル、低級アルキルチオイミノ及び低級アルキルチオイ
   ミノ−低級アルキルから選択された３個以上の置換基に
   より置換されている〕であり；Ａｒ₁ 及びＡｒ₂ は相互
   に独立に、アリール、イミダゾリル、チアゾリル、ピリ
   ジル、ピリミジニル及びトリアジニル（これらは、置換
   されていないか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級
   アルコキシ、ハロゲン、シアノ及び／又はトリフルオロ
   メチルにより置換されている）、又はシクロアルキル
   （置換されていないか、又は低級アルキルもしくはヒド
   ロキシルにより置換されている）であり；基−Ｃ（＝
   Ｘ）−は、−（Ｃ＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｓ）−、又は−Ｃ
   Ｈ₂ −であり；そしてＲは水素、低級アルキル、アミ
   ノ、ヒドロキシ、又は低級アルコキシであり；ここで、
   アリールは非置換の又は置換されたフェニル又はナフチ
   ルであり、ここで置換基は、低級アルキル、低級アルケ
   ニル、低級アルキニル、低級アルキレン（隣接する２個
   のＣ炭素に結合している）、シクロアルキル、フェニル
   −低級アルキル、フェニル、低級アルキル（ヒドロキ
   シ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級
   アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル
   アミノ、ジ−低級アルキルアミノ、メルカプト、低級ア
   ルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル
   スルホニル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
   ル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、
   Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル及び／又はシア
   ノにより置換されている）、ヒドロキシ、低級アルコキ
   シ、ハロ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキ
   シ、フェニルオキシ、低級アルケニルオキシ、ハロ−低
   級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ又は低級ア
   ルキレンジオキシ（隣接する２個のＣ原子に結合してい
   る）、低級アルカノイルオキシ、フェニル−低級アルカ
   ノイルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、メルカプ
   ト、低級アルキルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、
   フェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニル−
   低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、低
   級アルキルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホ
   ニル、フェニルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、アミ
   ノ、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェ
   ニル−低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ジ−低級
   アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルアミ
   ノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルキルア
   ミノ、低級アルキレンアミノ、低級アルカノイルアミ
   ノ、フェニル−低級アルカノイルアミノ、フェニルカル
   ボニルアミノ、低級アルカノイル、フェニル−低級アル
   カノイル、フェニルカルボニル、カルボキシル、低級ア
   ルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル
   カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイ
   ル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバ
   モイル、シアノ、ホスホリルオキシ（リン上で、ヒドロ
   キシル、低級アルコキシ又はフェニル−低級アルコキ
   シ、例えばベンジルオキシから相互に独立に選択された
   ２個の基により置換されている）、又はホスホリルオキ
   シ（リン上でフェニル−１，２−ジオキシにより置換さ
   れている）、スルホ、低級アルコキシスルホニル、スル
   ファモイル、Ｎ−低級アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ
   −ジ−低級アルキルスルファモイル及びＮ−フェニルス
   ルファモイル（ここで、置換基中のフェニル基は各場合
   において、置換されていないか、又は低級アルキル、低
   級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び／又はトリフ
   ルオロメチルにより置換されている）であり；そしてシ
   クロアルキルはＣ₃ −Ｃ₈ シクロアルキルである；請求
   項１に記載の式（Ｉ）の化合物、及び酸形成基が存在す
   ればこれらの化合物の医薬として利用し得る塩。
3. 【請求項３】 Ａ₁ 及びＡ₂ が相互に独立に、水素又は
   低級アルキル〔アミノ、低級アルカノイル、アミノ、カ
   ルバモイル、ウレイド、ウレイド（一方又は両方の窒素
   原子上で低級アルキルにより置換されている）、チオウ
   レイド、チオウレイド（一方又は両方の窒素原子上で低
   級アルキルにより置換されている）、アミジノ、グアニ
   ジノ及び低級アルキルチオイミノから選択された基によ
   り置換されている〕であり、ここで基Ａ₁ 及びＡ₂ の最
   大１個が水素であることができ、あるいはＡ₁ 及びＡ₂
   は一緒になって低級アルキレン（アミノ、アミノ−低級
   アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ、カ
   ルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低
   級アルコキシカルボニル−低級アルキル、低級アルカノ
   イル、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシイミノ−低級アル
   キル、ヒドラゾノ及びヒドラゾノ−低級アルキルから選
   択された置換基により置換されている）であり；Ａｒ₁
   及びＡｒ₂ はフェニル又は４−ハロフェニルであり；基
   −（Ｃ＝Ｘ）−は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；そしてＲは水
   素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、及び塩
   形成基が存在する場合には該化合物の医薬として使用可
   能な塩。
4. 【請求項４】 Ａ₁ 及びＡ₂ が相互に独立に、２−アミ
   ノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、３
   −アセチルアミノプロピル、２−カルバモイルエチル、
   ３−カルバモイルプロピル、２−（３−メチルウレイ
   ド）エチル、２−（３−エチルウレイド）エチル、３−
   ウレイドプロピル、３−チオウレイドプロピル、３−
   （３−メチルウレイド）プロピル、３−（３−エチルウ
   レイド）プロピル、２（３−メチルチオウレイド）エチ
   ル、２−（３−エチルチオウレイド）エチル、３−（３
   −メチルチオウレイド）プロピル、３−（３−エチルチ
   オウレイド）プロピル、２−アミジノエチル、３−アミ
   ジノプロピル、２−グアニジノエチル、３−グアニジノ
   プロピル、３−（Ｎ−メチルチオアミノ）プロピル又は
   水素であり、ここで基Ａ₁ 及びＡ₂ の最大１個が水素で
   あることができ、あるいはＡ₁ とＡ₂ は一緒になってメ
   チレン又はエチレン（１位においてアミノメチル、３−
   アミノプロピル、ヒドロキシメチル、カルボキシル、メ
   トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピオニ
   ル、ヒドロキシイミノメチル又はヒドラゾノメチルによ
   り置換されている）であり；Ａｒ₁ 及びＡｒ₂ はそれぞ
   れ独立に、フェニル又は４−フルオロフェニルであり、
   基−（Ｃ＝Ｘ）−は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；そしてＲは
   水素である、請求項１の式（Ｉ）の化合物、及び塩形成
   基が存在する場合には医薬として使用可能な該化合物の
   塩。
5. 【請求項５】 Ａ₁ 及びＡ₂ が相互に独立に、２−アミ
   ノエチル、３−アミノプロピル、２−カルバモイルエチ
   ル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、又は水素で
   あり、ここで基Ａ₁ 及びＡ₂ の最大１個が水素であるこ
   とができ、あるいはＡ₁ とＡ₂ は一緒になってメチレン
   又はエチレン（１位においてアミノメチル、ヒドロキシ
   メチル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシ
   カルボニル、プロピオニル、ヒドロキシイミノメチル又
   はヒドラゾノメチルにより置換されている）であり；Ａ
   ｒ₁ 及びＡｒ₂ はフェニルであり；基−（Ｃ＝Ｘ）−は
   −（Ｃ＝Ｏ）−であり；そしてＲが水素である、請求項
   １に記載の式（Ｉ）の化合物、及び塩形成基が存在する
   場合には該化合物の医薬として使用可能な塩。
6. 【請求項６】 ５，８−ジフェニル−５，８−ジアザ−
   ６−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
   ナフタレン−２，３−ジカルボキシミド、４−（３−ア
   ミノプロピル−５，８−ジアニリノフタルイミド、４−
   （３−メチルアミノプロピル）−４，５−ジアニリノフ
   ルイミド及び１，３−ジフェニル−２−カルボキシ−
   ２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５，６−ジカル
   ボキシミドから成る群から選択された請求項１に記載の
   式（Ｉ）の化合物、又は塩形成基が存在する場合には該
   化合物の医薬として使用可能な塩。
7. 【請求項７】 ４−（３−〔３−メチルウレイド〕プロ
   ピル）−４，５−ジアニリノフタルイミド、 ４−（２−アミノエチル）−４，５−ジアニリノフタル
   イミド、 ４−（３−カルバモイルエチル）−４，５−ジアニリノ
   フタルイミド、 ５，８−ジフェニル−５，８−ジアザ−６−ヒドロキシ
   ミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン
   −２，３−ジカルボキシミド、 ６−アミノメチル−５，８−ジフェニル−５，８−ジア
   ザ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２，３
   −ジカルボキシミド、 ５，８−ジフェニル−５，８−ジアザ−５，６，７，８
   −テトラヒドロナフタレン−２，３−ジカルボキシミド
   −６−カルボン酸、 メチル５，８−ジフェニル−５，８−ジアザ−５，６，
   ７，８−テトラヒドロナフタレン−２，３−ジカルボキ
   シミド−６−カルボキシレート、 エチル５，８−ジフェニル−５，８−ジアザ−５，６，
   ７，８−テトラヒドロナフタレン−２，３−ジカルボキ
   シミド−６−カルボキシレート、 ５，８−ジフェニル−５，８−ジアザ−６−ヒドラゾノ
   メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
   ２，３−ジカルボキシミド、 ４−（３−アセチルアミノプロピル）−４，５−ジアニ
   リノフタルイミド、 ４−（３−〔３−メチルチオウレイド〕フェニル）−
   ４，５−ジアニリノフタルイミド、 ４−（３−チオウレイドプロピル）−４，５−ジアニリ
   ノフタルイミド、 １，３−ジフェニル−２−エチルオキシカルボニル−
   ２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５，６−ジカル
   ボキシミド、 ５，８−ビス（４−フルオロフェニル）−５，８−ジア
   ザ−６−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒ
   ドロナフタレン−２，３−ジカルボキシミド、 ４−（３−アミノプロピル）−４，５−ビス（４−フル
   オロアニリノ）フタルイミド、 ４−（３−アミノエチル）−４，５−ビス（４−フルオ
   ロアニリノ）フタリミド、 ４−（３−カルバモイルプロピル）−４，５−ビス（４
   −フルオロアニリノ）フタルイミド、 ５，８−ビス（４−フルオロフェニル）−５，８−ジア
   ザ−６−ヒドロキシ−２，３−ジカルボキシミド、 ６−アミノメチル−５，８−ビス（４−フルオロフェニ
   ル）−５，８−ジアザ−５，６，７，８−テトラヒドロ
   −ナフタレン−２，３−ジカルボキシミド、 ５，８−ビス（４−フルオロフェニル）−５，８−ジア
   ザ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２，３
   −ジカルボキシミド−６−カルボン酸、 メチル５，８−ビス（４−フルオロフェニル）−５，８
   −ジアザ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
   ２，３−ジカルボキサミド−６−カルボキシレート、 エチル５，８−ビス（４−フルオロフェニル）−５，８
   −ジアザ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
   ２，３−ジカルボキシミド−６−カルボキシレート、 ５，８−ビス（４−フルオロフェニル）−５，８−ジア
   ザ−６−ヒドラゾノメチル−５，６，７，８−テトラヒ
   ドロナフタレン−２，３−ジカルボキシミド、 ４−（３−アミジノプロピル）−４，５−ジアニリノフ
   タリミド、 ４−（３−メチルチオイミノプロピル）−４，５−ジア
   ニリノフタリミド、 ４−（３−カルバモイルプロピル）−４，５−ジアニリ
   ノフタルイミド、 ４−（３−ウレイドプロピル）−４，５−ジアニリノフ
   タルイミド、 ４−（３−〔３−エチルウレイド〕プロピル）−４，５
   −ジアニリノフタリミド、 ４−（３−アミノブチル）−４，５−ジアニリノフタル
   イミド、 ４−（３−〔３−メチルチオウレイド〕エチル）−４，
   ５−ジアニリノフタルイミド、 ４−（３−〔Ｎ′−エチルチオウレイド〕エチル）−
   ４，５−ジアニリノフタルイミド、 ４−（３−〔３−エチルチオウレイド〕プロピル）−
   ４，５−ジアニリノフタルイミド、 ４−（３−グアニジニルエチル）−４，５−ジアニリノ
   フタルイミド、 ４−（３−グアニジニルプロピル）−４，５−ジアニリ
   ノフタルイミド、 ４−（３−アミジノプロピル）−４，５−ビス（４−フ
   ルオロアニリノ）フタルイミド、 ４−（３−メチルチオイミノプロピル）−４，５−ビス
   （４−フルオロアニリノ）フタルイミド、 ４−（３−カルバモイルプロピル）−４，５−ビス（４
   −フルオロアニリノ）フタルイミド、 ４−（３−ウレイドプロピル）−４，５−ビス（４−フ
   ルオロアニリノ）フタルイミド、 ４−（３−チオウレイドプロピル）−４，５−ビス（４
   −フルオロアニリノ）フタルアニリド、 ４−（３−〔３−メチルウレイド〕エチル）−４，５−
   ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド、 ４−（３−〔３−エチルウレイド〕エチル）−４，５−
   ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド、 ４−（３−〔３−メチルウレイド〕プロピル）−４，５
   −ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド、 ４−（３−〔３−エチルウレイド〕プロピル）−４，５
   −ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド、 ４−（３−アミノブチル）−４，５−ビス（４−フルオ
   ロアニリノ）フタルイミド、 ４−（３−〔３−メチルチオウレイド〕エチル）−４，
   ５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド、 ４−（３−〔３−エチルチオウレイド〕エチル）−４，
   ５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド、 ４−（３−〔３−メチルチオウレイド〕プロピル）−
   ４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド、 ４−（３−〔３−エチルチオウレイド〕プロピル）−
   ４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド、 ４−（３−グアニジニルエチル）−４，５−ビス（４−
   フルオロアニリノ）フタルイミド、 ４−（３−グアニジニルプロピル）−４，５−ビス（４
   −フルオロアニリノ）フタルイミド、及び４−（３−ア
   セチルアミノプロピル）−４，５−ビス（４−フルオロ
   アニリノ）フタルイミド、から成る群から選択された、
   請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに塩形成基が
   存在する場合には該化合物の医薬として許容される塩。
8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式
   （Ｉ）の化合物又は少なくとも１個の塩形成基を有する
   該化合物の医薬として使用し得る塩を、医薬として使用
   し得るキャリヤーと共に含んで成る医薬組成物。
9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式
   （Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩を少な
   くとも１種の医薬として許容されるキャリヤーと混合す
   ることを含んで成る、医薬組成物の製造方法。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又
    はその塩の製造方法であって、 （ａ）次の式（II）： 【化２】 〔式中、Ａｒ₁ ，Ａｒ₂ ，Ａ₁ 及びＡ₂ は式（Ｉ）にお
    いて定義した通りである〕で表わされるカルボン酸、又
    はその反応性酸誘導体を、次の式（III ）： Ｈ₂ Ｎ−Ｒ （III ） 〔式中、Ｒは式（Ｉ）において定義した通りである〕で
    表わされるアミノ化合物と反応せしめ、ここで反応に関
    与することが意図されない出発物質中の官能基は所望に
    より保護された形で存在し、そして保護基を除去し；あ
    るいは、 （ｂ）Ａ₁ 及びＡ₂ が一緒になってメチレン（エステル
    化されたカルボキシル又は低級アルカノイルにより置換
    されている）である式（Ｉ）の化合物を製造するため
    に、次に式（XI）： 【化３】 〔式中、Ａｒ₁ ，Ａｒ₂ ，Ｘ及びＲは式（Ｉ）の化合物
    について定義した通りである〕で表わされる化合物を次
    の式（XII ）： Ｒ₀ −ＣＨＯ （XII ） （式中、Ｒ₀ はエステル化されたカルボキシル又は低級
    アルカノイルである）で表わされるアルデヒド又はその
    反応性誘導体と反応せしめ、ここで反応に関与すること
    が意図されない出発物質中の官能基は所望により保護さ
    れた形で存在し、そして存在する保護基を除去し、 そして所望により、式（Ｉ）の得られる化合物を式
    （Ｉ）の他の化合物に転換し、そして／又は得られる塩
    を遊離化合物又は他の塩に転換し、そして／又は式
    （Ｉ）の得られる遊離化合物を塩に転換し、そして／又
    は式（Ｉ）の異性体化合物の得られる混合物を個々の異
    性体に分離する；ことを含んで成る方法。
11. 【請求項１１】 次の式（II）： 【化４】 （式中、Ａ₁ 及びＡ₂ は相互に独立に、置換された低級
    アルキル、置換された低級アルケニル、置換された低級
    アルキニル又は水素であり、基Ａ₁ 及びＡ₂ の最大１個
    が水素であることができ、あるいはＡ₁ とＡ₂ は一緒に
    なって、低級アルキルでもなくまたヒドロキシでもない
    置換基により置換された低級アルキレンであり；そして
    Ａｒ₁ 及びＡｒ₂ は相互に独立にアリール、ヘテロアリ
    ール又は非置換のもしくは置換されたシクロアルキルで
    ある）により表わされる化合物、及び互変異性基が存在
    すれば該化合物の互変異性体。
12. 【請求項１２】 次の式（II′）： 【化５】 （式中、Ａ₁ 及びＡ₂ は相互に独立に、置換された低級
    アルキル、置換された低級アルケニル、置換された低級
    アルキニル又は水素であり、基Ａ₁ 及びＡ₂ の最大１個
    が水素であることができ、あるいはＡ₁ とＡ₂ は一緒に
    なって、低級アルキルでもなく且つヒドロキシでもない
    置換基により置換されており；Ａｒ₁ 及びＡｒ₂ は相互
    に独立に、アリール、ヘテロアリール又は非置換のもし
    くは置換されたシクロアルキルであり；そしてＲ₃ 及び
    Ｒ₄ は相互に独立にアリール、アリール−低級アルキ
    ル、又は低級アルキルである）により表わされる化合
    物、塩形成基が存在する場合には該化合物の塩、及び互
    変異性基が存在する場合には該化合物の互変異性体。