JPH0755938B2 - モノ環式β−ラクタムのヒドラジド誘導体抗生物質の中間体 - Google Patents
モノ環式β−ラクタムのヒドラジド誘導体抗生物質の中間体Info
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- JPH0755938B2 JPH0755938B2 JP5311610A JP31161093A JPH0755938B2 JP H0755938 B2 JPH0755938 B2 JP H0755938B2 JP 5311610 A JP5311610 A JP 5311610A JP 31161093 A JP31161093 A JP 31161093A JP H0755938 B2 JPH0755938 B2 JP H0755938B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はモノ環式β−ラクタムの
ヒドラジド誘導体抗生物質の中間体、更に詳しくは、抗
菌活性を呈するβ−ラクタム化合物の新規中間体に関す
る。
ヒドラジド誘導体抗生物質の中間体、更に詳しくは、抗
菌活性を呈するβ−ラクタム化合物の新規中間体に関す
る。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明に係る新規中間体は、下記
式[Ｖ]で示されるカルボン酸である。
式[Ｖ]で示されるカルボン酸である。
【化３】 上記式[Ｖ]において、および本明細書を通じて使用され
る各種記号の定義は、以下の通りである。Ｒ1およびＲ2
はそれぞれ独立して水素または炭素数１〜４のアルキ
ル、またはＲ1とＲ2はそれらが結合する炭素原子と合し
てシクロアルキル基、Ｒ3は水素またはアルキル、Ｒ4は
水素またはアルキル、およびＲ5は水素、アルキル、フ
ェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェ
ニル)アルキル、
る各種記号の定義は、以下の通りである。Ｒ1およびＲ2
はそれぞれ独立して水素または炭素数１〜４のアルキ
ル、またはＲ1とＲ2はそれらが結合する炭素原子と合し
てシクロアルキル基、Ｒ3は水素またはアルキル、Ｒ4は
水素またはアルキル、およびＲ5は水素、アルキル、フ
ェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェ
ニル)アルキル、
【化４】 (上記Ｙ1は水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、
メチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、フ
ェニルカルボニル、(置換フェニル)カルボニル、カルボ
キシメチル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、
(置換フェニル)スルホニル、アミノカルボニル、アミノ
カルボニルアミノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フ
ェニルカルボニルアミノ、(置換フェニル)カルボニルア
ミノ、１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニル、Ｙ2
は水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、アルコキ
シ、ホルミル、カルボニル、アミノカルボニル、アミノ
チオカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルアミ
ノチオカルボニル、トリフルオロメチル、フェニルメチ
ル、(置換フェニル)メチル、フェニルオキシメチル、
(置換フェニル)オキシメチル、シアノメチル、ヒドロキ
シメチル、アルコキシメチル、アミノメチル、メチルカ
ルボニルアミノメチル、アミノカルボニルアミノメチ
ル、メチルスルホニルアミノメチル、カルボキシメチ
ル、アミノカルボニルメチル、アルコキシカルボニルメ
チル、ヒドロキシアミノカルボニルメチルまたはアジド
メチル、Ｙ3はアミノ、アルキル、アルキルチオ、カル
ボキシチオ、アルコキシカルボニルチオまたはアミノカ
ルボニルチオ、Ｙ4はアルキル、アミノ、ヒドロキシア
ミノ、アルコキシアミノ、メチルカルボニルアミノまた
はフェニルカルボニルアミノ、Ｙ5は水素またはアルキ
ル、Ｙ6は水素、アルキル、カルボキシメチルまたはア
ミノカルボニルメチル、およびＹ7はフェニルまたは置
換フェニル)である。
メチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、フ
ェニルカルボニル、(置換フェニル)カルボニル、カルボ
キシメチル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、
(置換フェニル)スルホニル、アミノカルボニル、アミノ
カルボニルアミノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フ
ェニルカルボニルアミノ、(置換フェニル)カルボニルア
ミノ、１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニル、Ｙ2
は水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、アルコキ
シ、ホルミル、カルボニル、アミノカルボニル、アミノ
チオカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルアミ
ノチオカルボニル、トリフルオロメチル、フェニルメチ
ル、(置換フェニル)メチル、フェニルオキシメチル、
(置換フェニル)オキシメチル、シアノメチル、ヒドロキ
シメチル、アルコキシメチル、アミノメチル、メチルカ
ルボニルアミノメチル、アミノカルボニルアミノメチ
ル、メチルスルホニルアミノメチル、カルボキシメチ
ル、アミノカルボニルメチル、アルコキシカルボニルメ
チル、ヒドロキシアミノカルボニルメチルまたはアジド
メチル、Ｙ3はアミノ、アルキル、アルキルチオ、カル
ボキシチオ、アルコキシカルボニルチオまたはアミノカ
ルボニルチオ、Ｙ4はアルキル、アミノ、ヒドロキシア
ミノ、アルコキシアミノ、メチルカルボニルアミノまた
はフェニルカルボニルアミノ、Ｙ5は水素またはアルキ
ル、Ｙ6は水素、アルキル、カルボキシメチルまたはア
ミノカルボニルメチル、およびＹ7はフェニルまたは置
換フェニル)である。
【０００３】本発明のカルボン酸[Ｖ]を説明するのに用
いる各種語句の定義を以下に列挙する。これらの定義
は、特別他の方法で制限される場合を除き、本明細書を
通じて個別的にまたはより大なる基の一部として使用さ
れる語句に相当するものである。「アルキル」および「ア
ルコキシ」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称し、
炭素数１〜１０の基が好ましい。「シクロアルキル」と
は、炭素数３,４,５,６または７のシクロアルキル基を
指称する。「置換フェニル」とは、１,２または３個のア
ミノ(−ＮＨ2)、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のア
ルコキシまたはカルボキシルの基で置換されたフェニル
基を指称する。本発明のカルボン酸[Ｖ]は、式:
いる各種語句の定義を以下に列挙する。これらの定義
は、特別他の方法で制限される場合を除き、本明細書を
通じて個別的にまたはより大なる基の一部として使用さ
れる語句に相当するものである。「アルキル」および「ア
ルコキシ」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称し、
炭素数１〜１０の基が好ましい。「シクロアルキル」と
は、炭素数３,４,５,６または７のシクロアルキル基を
指称する。「置換フェニル」とは、１,２または３個のア
ミノ(−ＮＨ2)、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のア
ルコキシまたはカルボキシルの基で置換されたフェニル
基を指称する。本発明のカルボン酸[Ｖ]は、式:
【化５】 の(２−アミノ−４−チアゾリル)グリオキシル酸を式:
【化６】 の化合物またはその塩と反応させることにより製造する
ことができる。反応は水中または水と有機溶媒(例えば
メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはジ
オキサン)の混合物中で、最良に進行する。
ことができる。反応は水中または水と有機溶媒(例えば
メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはジ
オキサン)の混合物中で、最良に進行する。
【０００４】式[ＶＩＩ]の反応体は、式:
【化７】 の化合物を式:
【化８】 のヒドラジドと反応させ、式:
【化９】 の対応化合物を得ることにより製造することができる。
【０００５】式[ＶＩＩＩ]の酸反応体を用いる場合、適
当なカップリング剤(例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミド)を存在させるべきである。あるいは別法とし
て、混合無水物の形成により酸[ＶＩＩＩ]を活性化する
ことができる。式[ＩＸ]の酸ハライド誘導体を用いる場
合、適当な塩基を存在させるべきである。式[Ｘ]のヒド
ラジドを通常の方法で脱保護して、所望の反応体[ＶＩ
Ｉ]を得ることができる。脱保護剤の具体例は、ヒドラ
ジンおよびメチルヒドラジンである。
当なカップリング剤(例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミド)を存在させるべきである。あるいは別法とし
て、混合無水物の形成により酸[ＶＩＩＩ]を活性化する
ことができる。式[ＩＸ]の酸ハライド誘導体を用いる場
合、適当な塩基を存在させるべきである。式[Ｘ]のヒド
ラジドを通常の方法で脱保護して、所望の反応体[ＶＩ
Ｉ]を得ることができる。脱保護剤の具体例は、ヒドラ
ジンおよびメチルヒドラジンである。
【０００６】式[ＩＩＩ]のヒドラジン誘導体およびその
製造法は、文献において周知である。合成については、
スミス著「Ｔhe Ｃhemistry of Ｏpen−Ｃhain Ｏrg
anicＮitrogen Ｃompounds」(ＩおよびＩＩ巻、ベンジ
ャミン・インコーポレイテッド、ニューヨーク、アムス
テルダム、１９６６年)、ミュウラー著「Ｍethodender
Ｏrganischen Ｃhemie」(ホウベン−ヴェイル)(１０／
２巻、Ｇeorg Ｔhieme Ｖerlag Ｓtuttgart、１９６
７年)、サンドラーおよびカロ著「ＯrganicＦunctional
Ｇroup Ｐreparations」(１巻、アカデミック・プレ
ス、ニューヨーク、１９６８年)およびチムバーレイク
およびストウェル著「Ｔhe Ｃhemistry of Ｈydrazo,
Ａzo, and Ａzoxy Ｇroups」(Ｓ．パタイ発行、パー
ト１、インターサイエンス、ニューヨーク、１９７５
年)で再検討することができる。
製造法は、文献において周知である。合成については、
スミス著「Ｔhe Ｃhemistry of Ｏpen−Ｃhain Ｏrg
anicＮitrogen Ｃompounds」(ＩおよびＩＩ巻、ベンジ
ャミン・インコーポレイテッド、ニューヨーク、アムス
テルダム、１９６６年)、ミュウラー著「Ｍethodender
Ｏrganischen Ｃhemie」(ホウベン−ヴェイル)(１０／
２巻、Ｇeorg Ｔhieme Ｖerlag Ｓtuttgart、１９６
７年)、サンドラーおよびカロ著「ＯrganicＦunctional
Ｇroup Ｐreparations」(１巻、アカデミック・プレ
ス、ニューヨーク、１９６８年)およびチムバーレイク
およびストウェル著「Ｔhe Ｃhemistry of Ｈydrazo,
Ａzo, and Ａzoxy Ｇroups」(Ｓ．パタイ発行、パー
ト１、インターサイエンス、ニューヨーク、１９７５
年)で再検討することができる。
【０００７】本発明のカルボン酸[Ｖ]を用い、以下の手
順に従って、式:
順に従って、式:
【化１０】 [式中、Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なって、それぞ
れ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、フェニル、置換フェニルまたは４,５,６または
７員複素環基、またはＲ6とＲ7の一方は水素で、他方は
アジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、
アルコキシカルボニル、２−フェニルエテニル、２−フ
ェニルエチニル、カルボキシル、−ＣＨ2Ｘ1、−Ｓ−Ｘ
2、−Ｏ−Ｘ2、
れ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、フェニル、置換フェニルまたは４,５,６または
７員複素環基、またはＲ6とＲ7の一方は水素で、他方は
アジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、
アルコキシカルボニル、２−フェニルエテニル、２−フ
ェニルエチニル、カルボキシル、−ＣＨ2Ｘ1、−Ｓ−Ｘ
2、−Ｏ−Ｘ2、
【化１１】 (上記Ｘ1はアジド、アミノ(−ＮＨ2)、ヒドロキシ、ア
ルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、(置換
フェニル)カルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキ
シ、フェニルスルホニルオキシ、(置換フェニル)スルホ
ニルオキシ、フェニル、置換フェニル、シアノ、
ルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、(置換
フェニル)カルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキ
シ、フェニルスルホニルオキシ、(置換フェニル)スルホ
ニルオキシ、フェニル、置換フェニル、シアノ、
【化１２】 −Ｓ−Ｘ2または−Ｏ−Ｘ2、Ｘ2はアルキル、置換アル
キル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、
(置換フェニル)アルキル、アルカノイル、フェニルアル
カノイル、(置換フェニル)アルカノイル、フェニルカル
ボニル、(置換フェニル)カルボニルまたはヘテロアリー
ルカルボニル、Ｘ3とＸ4の一方は水素で他方は水素また
はアルキル、またはＸ3とＸ4はそれらが結合する炭素原
子と合してシクロアルキル、Ｘ5はホルミル、アルカノ
イル、フェニルカルボニル、(置換フェニル)カルボニ
ル、フェニルアルキルカルボニル、(置換フェニル)アル
キルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル(ＮＨ2−ＣＯ−)、(置換アミノ)
カルボニルまたはシアノ(−Ｃ≡Ｎ)、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ
−、−(ＣＨ2)n−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−ま
たは−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、nは０、１または２、およ
びＸ6およびＸ7は同一もしくは異なって、それぞれ水
素、アルキル、フェニルまたは置換フェニル、またはＸ
6は水素でＸ7はアミノ、置換アミノ、アルカノイルアミ
ノまたはアルコキシ、またはＸ6とＸ7はそれらが結合す
る窒素原子と合して４,５,６もしくは７員複素環基)で
ある]で示される、抗菌活性を呈するβ−ラクタム化合
物[Ｉ]を製造することができる。
キル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、
(置換フェニル)アルキル、アルカノイル、フェニルアル
カノイル、(置換フェニル)アルカノイル、フェニルカル
ボニル、(置換フェニル)カルボニルまたはヘテロアリー
ルカルボニル、Ｘ3とＸ4の一方は水素で他方は水素また
はアルキル、またはＸ3とＸ4はそれらが結合する炭素原
子と合してシクロアルキル、Ｘ5はホルミル、アルカノ
イル、フェニルカルボニル、(置換フェニル)カルボニ
ル、フェニルアルキルカルボニル、(置換フェニル)アル
キルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル(ＮＨ2−ＣＯ−)、(置換アミノ)
カルボニルまたはシアノ(−Ｃ≡Ｎ)、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ
−、−(ＣＨ2)n−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−ま
たは−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、nは０、１または２、およ
びＸ6およびＸ7は同一もしくは異なって、それぞれ水
素、アルキル、フェニルまたは置換フェニル、またはＸ
6は水素でＸ7はアミノ、置換アミノ、アルカノイルアミ
ノまたはアルコキシ、またはＸ6とＸ7はそれらが結合す
る窒素原子と合して４,５,６もしくは７員複素環基)で
ある]で示される、抗菌活性を呈するβ−ラクタム化合
物[Ｉ]を製造することができる。
【０００８】すなわち、式:
【化１３】 の化合物またはその塩を本発明カルボン酸[Ｖ]でアシル
化することにより、β−ラクタム化合物[Ｉ]を得る。こ
の反応には、周知のアシル化操作を採用しうる。アシル
化には、例えばカルボン酸[Ｖ]または対応するカルボン
酸ハライドもしくはカルボン酸無水物の使用が含まれ
る。カルボン酸による反応は、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドなどのカルボジイミドおよび現場で反応性中間
体を形成しうる物質(例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミド)の存在
下で、最も容易に進行する。式[ＩＶ]の反応体は、英国
特許出願第２０７１６５０号(１９８１年９月２３日発
行)に記載されている。
化することにより、β−ラクタム化合物[Ｉ]を得る。こ
の反応には、周知のアシル化操作を採用しうる。アシル
化には、例えばカルボン酸[Ｖ]または対応するカルボン
酸ハライドもしくはカルボン酸無水物の使用が含まれ
る。カルボン酸による反応は、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドなどのカルボジイミドおよび現場で反応性中間
体を形成しうる物質(例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミド)の存在
下で、最も容易に進行する。式[ＩＶ]の反応体は、英国
特許出願第２０７１６５０号(１９８１年９月２３日発
行)に記載されている。
【０００９】本発明化合物[Ｖ]およびβ−ラクタム化合
物[Ｉ]は、イミノ基(
物[Ｉ]は、イミノ基(
【化１４】 )を有し、シンまたはアンチ異性体もしくはその混合物
で存在しうる。これらの全ての異性形状は、本発明の技
術的範囲に属する。しかしながら、シン異性体が好まし
いが、それは優れた活性を有するからである。
で存在しうる。これらの全ての異性形状は、本発明の技
術的範囲に属する。しかしながら、シン異性体が好まし
いが、それは優れた活性を有するからである。
【００１０】本発明化合物[Ｖ]の製造において、シン／
アンチの割合は反応条件に左右される。式[ＶＩ]と[Ｖ
ＩＩ]の化合物の反応を室温で行うと、シン／アンチの
割合はシン異性体を得るのに有利である。反応温度を下
げると、シン／アンチの割合は増大するが、反応は遅く
なる。反応温度を上げると、シン／アンチの割合は減少
するが、反応は速くなる。シンおよびアンチ異性体の分
離は、分別結晶法で行うことができる。
アンチの割合は反応条件に左右される。式[ＶＩ]と[Ｖ
ＩＩ]の化合物の反応を室温で行うと、シン／アンチの
割合はシン異性体を得るのに有利である。反応温度を下
げると、シン／アンチの割合は増大するが、反応は遅く
なる。反応温度を上げると、シン／アンチの割合は減少
するが、反応は速くなる。シンおよびアンチ異性体の分
離は、分別結晶法で行うことができる。
【００１１】式[Ｉ]のβ−ラクタム化合物およびその医
薬的に許容しうる塩は、グラム陰性菌に対し活性を有す
る。かかるβ−ラクタム化合物は、哺乳動物種、例えば
家畜(イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど)やヒトの細菌感染
(尿路感染および呼吸感染を含む)に対抗する剤として使
用することができる。哺乳動物の細菌感染に対抗するに
は、β−ラクタム化合物をこれを必要とする哺乳動物に
対し、約１．４〜３５０mg／kg／日、好ましくは約１４
〜１００mg／kg／日の量で投与することができる。また
β−ラクタム化合物を使用するにあって、感染部位にペ
ニシリン類やセファロスポリン類を付与するのに従来よ
り使用されている全ての型式の投与法が考慮される。か
かる投与法としては、経口投与、静脈注射、筋肉注射、
坐薬投与が包含される。
薬的に許容しうる塩は、グラム陰性菌に対し活性を有す
る。かかるβ−ラクタム化合物は、哺乳動物種、例えば
家畜(イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど)やヒトの細菌感染
(尿路感染および呼吸感染を含む)に対抗する剤として使
用することができる。哺乳動物の細菌感染に対抗するに
は、β−ラクタム化合物をこれを必要とする哺乳動物に
対し、約１．４〜３５０mg／kg／日、好ましくは約１４
〜１００mg／kg／日の量で投与することができる。また
β−ラクタム化合物を使用するにあって、感染部位にペ
ニシリン類やセファロスポリン類を付与するのに従来よ
り使用されている全ての型式の投与法が考慮される。か
かる投与法としては、経口投与、静脈注射、筋肉注射、
坐薬投与が包含される。
【００１２】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。 実施例１ (Ｚ)−２−アミノ−α−[[１,１−ジメチル−２−[２−
[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]ヒドラジノ]−
２−オキソエトキシ]イミノ]−４−チアゾール酢酸の製
造:− Ａ) １−[２−[(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−
２Ｈ−イソインドール−２−イル)オキシ]−２−メチル
−１−オキソプロピル]−２−[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]ヒドラジン ２−[(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イル)オキシ]−２−メチルプロパノイ
ルクロリド(３４．５g)を２００mlのジクロロメタンに
溶解する。０℃で撹拌下、８０mlのジクロロメタン中の
１７gの[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]ヒドラ
ジンおよび１３gのトリエチルアミンの溶液を加える。
一夜撹拌後３００mlの氷水を加え、５分撹拌後有機相を
分離し、１００mlの５％重炭酸ナトリウム溶液、次いで
１００mlの水で抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、
ジクロロメタンを蒸発する。数時間後に油状残渣が晶出
し、これを白色結晶で得る(４２．４g)。 ＩＲ(ＫＢr): １８００cm-1(カルボニルフタルイミド) : １７４０cm-1(カルボニルエステル)1 Ｈ−ＮＭＲ(９０ＭＨz、ＤＭＳＯ−d6): δ＝１．３４
(s、９Ｈ)、１．５０(s、６Ｈ)、７．９３(s、４Ｈ)、
８．８１(s、ブロード、１Ｈ)、９．６９(s、１Ｈ)pp
m。
例である。 実施例１ (Ｚ)−２−アミノ−α−[[１,１−ジメチル−２−[２−
[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]ヒドラジノ]−
２−オキソエトキシ]イミノ]−４−チアゾール酢酸の製
造:− Ａ) １−[２−[(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−
２Ｈ−イソインドール−２−イル)オキシ]−２−メチル
−１−オキソプロピル]−２−[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]ヒドラジン ２−[(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イル)オキシ]−２−メチルプロパノイ
ルクロリド(３４．５g)を２００mlのジクロロメタンに
溶解する。０℃で撹拌下、８０mlのジクロロメタン中の
１７gの[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]ヒドラ
ジンおよび１３gのトリエチルアミンの溶液を加える。
一夜撹拌後３００mlの氷水を加え、５分撹拌後有機相を
分離し、１００mlの５％重炭酸ナトリウム溶液、次いで
１００mlの水で抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、
ジクロロメタンを蒸発する。数時間後に油状残渣が晶出
し、これを白色結晶で得る(４２．４g)。 ＩＲ(ＫＢr): １８００cm-1(カルボニルフタルイミド) : １７４０cm-1(カルボニルエステル)1 Ｈ−ＮＭＲ(９０ＭＨz、ＤＭＳＯ−d6): δ＝１．３４
(s、９Ｈ)、１．５０(s、６Ｈ)、７．９３(s、４Ｈ)、
８．８１(s、ブロード、１Ｈ)、９．６９(s、１Ｈ)pp
m。
【００１３】Ｂ) １−[２−(アミノオキシ)−２−メチ
ル−１−オキソプロピル]−２−[(t−ブチルオキシ)カ
ルボニル]ヒドラジド １−[２−[(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル)オキシ]−２−メチル−１
−オキソプロピル]−２−[(１,１−ジメチルエトキシ)
カルボニル]ヒドラジン(１８．２g)を２００mlのジクロ
ロメタンに溶解し、２．３gのＮ−メチルヒドラジン溶
液を０℃で３００mlのジクロロメタンに滴下する。４時
間撹拌後反応混合物を濾過し、濾液のジクロロメタンを
蒸発して油状残渣の標記化合物(２４．２g)を得、これ
を冷状態で静置して晶出せしめる。1Ｈ−ＮＭＲ(９０Ｍ
Ｈz、ＤＭＳＯ−d6): δ＝１．３０(s、９Ｈ)、１．４
６(s、６Ｈ)、５．９５(s、ブロード、２Ｈ)、８．５９
(s、ブロード、１Ｈ)、９．３５(s、ブロード、１Ｈ)pp
m。
ル−１−オキソプロピル]−２−[(t−ブチルオキシ)カ
ルボニル]ヒドラジド １−[２−[(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル)オキシ]−２−メチル−１
−オキソプロピル]−２−[(１,１−ジメチルエトキシ)
カルボニル]ヒドラジン(１８．２g)を２００mlのジクロ
ロメタンに溶解し、２．３gのＮ−メチルヒドラジン溶
液を０℃で３００mlのジクロロメタンに滴下する。４時
間撹拌後反応混合物を濾過し、濾液のジクロロメタンを
蒸発して油状残渣の標記化合物(２４．２g)を得、これ
を冷状態で静置して晶出せしめる。1Ｈ−ＮＭＲ(９０Ｍ
Ｈz、ＤＭＳＯ−d6): δ＝１．３０(s、９Ｈ)、１．４
６(s、６Ｈ)、５．９５(s、ブロード、２Ｈ)、８．５９
(s、ブロード、１Ｈ)、９．３５(s、ブロード、１Ｈ)pp
m。
【００１４】Ｃ) (Ｚ)−２−アミノ−α−[[１,１−ジ
メチル−２−[２−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]ヒドラジノ]−２−オキソエトキシ]イミノ]−４−
チアゾール酢酸 (Ｚ)−２−アミノ−４−チアゾールグリオキシル酸
(１．７２g)を３０mlの水／テトラヒドロフラン(１:１)
に懸濁し、２．３３gの１−[２−(アミノオキシ)−２−
メチル−１−オキソプロピル]−２−[(t−ブチルオキ
シ)カルボニル]ヒドラジンを加え、重炭酸ナトリウムで
pＨ５．６に調整する。一夜撹拌して透明溶液を形成す
る。ジメチルホルムアミドを蒸発し、水溶液を２Ｎ−リ
ン酸で５℃にてpＨ５に調整する。粗生成物を油状沈澱
物で得、これをエーテルで処理して晶出せしめる。ジメ
チルホルムアミド／イソプロパノールより再結晶して、
３．２gの白色結晶を得る。融点１９５℃(分解)。ＩＲ
(ＫＢr): １７３０cm-1。1Ｈ−ＮＭＲ(９０ＭＨz、ＤＭ
ＳＯ−d6): δ＝１．４１(d＋s、１５Ｈ)、６．９２
(s、１Ｈ)、７．２７(s、ブロード、２Ｈ)、８．００
(s、ブロード、１Ｈ)、８．７１(s、ブロード、１Ｈ)、
９．１５(s、ブロード、１Ｈ)。
メチル−２−[２−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]ヒドラジノ]−２−オキソエトキシ]イミノ]−４−
チアゾール酢酸 (Ｚ)−２−アミノ−４−チアゾールグリオキシル酸
(１．７２g)を３０mlの水／テトラヒドロフラン(１:１)
に懸濁し、２．３３gの１−[２−(アミノオキシ)−２−
メチル−１−オキソプロピル]−２−[(t−ブチルオキ
シ)カルボニル]ヒドラジンを加え、重炭酸ナトリウムで
pＨ５．６に調整する。一夜撹拌して透明溶液を形成す
る。ジメチルホルムアミドを蒸発し、水溶液を２Ｎ−リ
ン酸で５℃にてpＨ５に調整する。粗生成物を油状沈澱
物で得、これをエーテルで処理して晶出せしめる。ジメ
チルホルムアミド／イソプロパノールより再結晶して、
３．２gの白色結晶を得る。融点１９５℃(分解)。ＩＲ
(ＫＢr): １７３０cm-1。1Ｈ−ＮＭＲ(９０ＭＨz、ＤＭ
ＳＯ−d6): δ＝１．４１(d＋s、１５Ｈ)、６．９２
(s、１Ｈ)、７．２７(s、ブロード、２Ｈ)、８．００
(s、ブロード、１Ｈ)、８．７１(s、ブロード、１Ｈ)、
９．１５(s、ブロード、１Ｈ)。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｚ 9155−4Ｈ
Claims (4)
- 【請求項１】 式、 【化１】 [式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素または炭
素数１〜４のアルキル、またはＲ1とＲ2はそれらが結合
する炭素原子と合してシクロアルキル基、 Ｒ3は水素またはアルキル、 Ｒ4は水素またはアルキル、およびＲ5は水素、アルキ
ル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、(置
換フェニル)アルキル、 【化２】 またはＲ4とＲ5は合して＝ＣＨ−Ｙ7(上記Ｙ1は水素、
アルキル、フェニル、置換フェニル、メチルカルボニ
ル、トリフルオロメチルカルボニル、フェニルカルボニ
ル、(置換フェニル)カルボニル、カルボキシメチル、メ
チルスルホニル、フェニルスルホニル、(置換フェニル)
スルホニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミ
ノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルカルボニ
ルアミノ、(置換フェニル)カルボニルアミノ、１−ピロ
リジニルまたは１−ピペリジニル、Ｙ2は水素、アルキ
ル、フェニル、置換フェニル、アルコキシ、ホルミル、
カルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニ
ル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノチオカルボ
ニル、トリフルオロメチル、フェニルメチル、(置換フ
ェニル)メチル、フェニルオキシメチル、(置換フェニ
ル)オキシメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、
アルコキシメチル、アミノメチル、メチルカルボニルア
ミノメチル、アミノカルボニルアミノメチル、メチルス
ルホニルアミノメチル、カルボキシメチル、アミノカル
ボニルメチル、アルコキシカルボニルメチル、ヒドロキ
シアミノカルボニルメチルまたはアジドメチル、Ｙ3は
アミノ、アルキル、アルキルチオ、カルボキシチオ、ア
ルコキシカルボニルチオまたはアミノカルボニルチオ、
Ｙ4はアルキル、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキ
シアミノ、メチルカルボニルアミノまたはフェニルカル
ボニルアミノ、Ｙ5は水素またはアルキル、Ｙ6は水素、
アルキル、カルボキシメチルまたはアミノカルボニルメ
チル、およびＹ7はフェニルまたは置換フェニル)であ
る。なお、上記「アルキル」および「アルコキシ」とは、炭
素数１〜１０の基、「 シクロアルキル」とは、炭素数３,４,５,６または７の
シクロアルキル基、および「置換フェニル」とは、１,２
または３個のアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフ
ルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４
のアルコキシまたはカルボキシルの基で置換されたフェ
ニル基を指称する]で示される化合物。 - 【請求項２】 Ｒ3およびＲ4がそれぞれ水素である請求
項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチルである請
求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチルである請
求項１に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US658849 | 1984-10-09 | ||
| US06/658,849 US4610824A (en) | 1984-10-09 | 1984-10-09 | Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60225923A Division JPH0647588B2 (ja) | 1984-10-09 | 1985-10-08 | モノ環式β‐ラクタムのヒドラジド誘導体抗生物質 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06329648A JPH06329648A (ja) | 1994-11-29 |
| JPH0755938B2 true JPH0755938B2 (ja) | 1995-06-14 |
Family
ID=24642965
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60225923A Expired - Lifetime JPH0647588B2 (ja) | 1984-10-09 | 1985-10-08 | モノ環式β‐ラクタムのヒドラジド誘導体抗生物質 |
| JP5311610A Expired - Lifetime JPH0755938B2 (ja) | 1984-10-09 | 1993-12-13 | モノ環式β−ラクタムのヒドラジド誘導体抗生物質の中間体 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60225923A Expired - Lifetime JPH0647588B2 (ja) | 1984-10-09 | 1985-10-08 | モノ環式β‐ラクタムのヒドラジド誘導体抗生物質 |
Country Status (5)
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|---|---|
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| EP (1) | EP0177940B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0647588B2 (ja) |
| AT (1) | ATE75743T1 (ja) |
| DE (1) | DE3585980D1 (ja) |
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| US4632985A (en) * | 1985-06-03 | 1986-12-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids |
| US4638062A (en) * | 1985-06-17 | 1987-01-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids |
| FI872879A (fi) * | 1986-07-21 | 1988-01-22 | Sankei Yakuhin Kk | --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes. |
| US4904775A (en) * | 1988-05-16 | 1990-02-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Heteroaroylhydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics |
| CA2024282A1 (en) * | 1989-09-21 | 1991-03-22 | Peter H. Ermann | Heterocyclic hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics |
| GB8928373D0 (en) * | 1989-12-15 | 1990-02-21 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
| US5030724A (en) * | 1990-01-22 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups |
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| US5250691A (en) * | 1991-09-09 | 1993-10-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics |
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| DE19625524C2 (de) * | 1996-06-26 | 2000-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Neue synthetische Catechol-Antibiotika-Konjugate und diese enthaltende Arzneimittel |
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| CA2433280C (en) * | 2000-12-27 | 2010-09-21 | Salus Pharma, Inc. | Inhalable aztreonam for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections |
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|---|---|---|---|---|
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| NZ196202A (en) * | 1980-02-07 | 1984-07-31 | Squibb & Sons Inc | Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type) |
| US4252802A (en) * | 1980-03-13 | 1981-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins |
| EP0048953B1 (en) * | 1980-09-29 | 1988-03-09 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Beta-lactam antibiotics |
| DE3372768D1 (de) * | 1982-06-03 | 1987-09-03 | Hoffmann La Roche | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives |
-
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- 1984-10-09 US US06/658,849 patent/US4610824A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
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- 1985-10-08 EP EP85112762A patent/EP0177940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-08 DE DE8585112762T patent/DE3585980D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-08 AT AT85112762T patent/ATE75743T1/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-12-13 JP JP5311610A patent/JPH0755938B2/ja not_active Expired - Lifetime
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