SE446188B - 7-/2,3-dioxo-1-piperzinkarboxamido/-cefalosporinderivat - Google Patents

Description

8004979-4 2 och ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav, k ä n n e - t e c k n a t därav, att Rl betecknar en väteatom eller en difenylmetylgrupp; R2 betecknar en acetoxi-, 5-(l-metyl-l,2~ 3,4-tetrazolylñtio-, 2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl)tio- eller 5-(1-karbamoylmetyl~l,2,3,4-tetrazolyl)tiogrupp; A betecknar N-fi en alkylgrupp; och B betecknar /JL ïh' eller dess tauto- R4 s o HN»~¶ mer_ "Ü" (vari R4 betecknar en amino- eller triklor- RS ¿\S/ etoxikarbonylaminogrupp, och R5 betecknar en imino- eller trikloretoxikarbonyliminogrupp).

Uttrycket “alkyl" avser i detta sammanhang en rak eller grenad kolkedja med l-14 kolatomer såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, dodecyl eller liknande.

Salterna som bildas vid den basiska gruppen innefattar salter med mineralsyror såsom saltsyra, svavelsyra och liknande; organiska karboxylsyror såsom oxalsyra, myrsyra, triklorättiksyra, trifluorättiksyra och liknande; och orga~ niska sulfonsyror såsom metansulfonsyra, toluensulfonsyra, naftalensulfonsyra och liknande.

Alla optiska isomerer och racemiska föreningar, alla kris- tallformer och hydrater av cefalosporinen som åskådliggöres av den allmänna formeln I och salterna därav innefattas inom ramen för uppfinningen.

Föreningarna som åskådliggöres av den allmänna formeln I eller salterna därav framställes enligt kända metoder såsom exempelvis de som beskrivs nedan.

Framställningsmetod (1): Ett sätt enligt vilket en förening med den allmänna formeln II: aö-aa-czi-ccßrfl -l-T/S 2 (II) 1 , - _ B :r g ._23 0/ . coonl 8004979-4 vari R6 betecknar en väteatom, en organisk silylgrupp eller en organisk fosforhaltig grupp och Rl, R2 och B har ovan angiven betydelse, får reagera med ett reaktivt derivat vid karbox lcru :en av en förenin som åskådli öres av den Y J PL 9 Qq allmänna formeln III: O O \\: ,/ (III) A-I H~3GGï _ , vari n och A har ovan angiven betydelse.

Framställningsmetod (2): Ett sätt enligt vilket en förening med den allmänna formeln IV: n5~na S (ïV) a n' :lr cazszz / 1. o coon- vari Rl, R2 och R6 har ovan angiven betydelse får reagera med en förening som åskådliggöres av den allmänna formeln V: O O \ -II/ \ l-:r >ï--:o::zz---3:~:-cooa I W ) LJ x 3 vari n, A och B har ovan angiven betydelse eller ett reaktivt derivat vid karboxylgruppen av nämnda förening V.

Framställningsmetod (3): Ett sätt enligt vilket en cefalospo~ rin med den allmänna formeln VI: 8004979-4 4 o o -\>- A-n :e-cornï-ca-conh-ï-K 7 (vi) \_j I l N CH R B / 2. coonl vari R7 betecknar en grupp som lätt kan ersättas med ett nukleofilt reagens och vari R, n, A och B har ovan angiven betydelse, får reagera med en förening som åskådlig- göres av den allmänna formeln VII: R2 M (VII) vari M betecknar en väteatom, en alkalimetall eller en alkalisk jordartsmetall; och R2 har ovan angiven betydelse.

De organiska silylgrupperna och de organiska fosforhaltiga grupperna som âskâdliggöres av R6 i de ovannämnda allmänna formlerna innefattar sådana grupper som konventionellt an- vändes som amino-_eller karboxylskyddande grupper inom penicillin- och cefalosporinsyntesområdet såsom O- ~ ( ">s-< fo* < 'fl- (c (CH5).5b...-, M5 2 _ y 0/- 1 0/ I 7-1' Ü- zfl-S J och (C2H5)2P-, som lätt kan avlägsnas genom.behandling med exempelvis vatten eller en alkohol.

Grupperna som åskådliggöres av R7, som lätt kan ersättas med ett nukleofilt reagens, innefattar halogenatomer såsom klor, brom och liknande; lägre alkanoyloxigrupper såsom formyloxi, acetoxi, propionyloxi, butyryloxi, pivaloyloxi och liknande; arylkarbonyloxigrupper såsom benzoyloxi, naftoyloxi och liknande; aryltiokarbonyloxigrupper såsom tiobensoyloxi, tionaftoyloxi och liknande; arylkarbonyltio- grupper såsom bensoyltio, naftoyltio och liknande; aryltio- 8004979-4 karbonyltiogrupper såsom tiobensoyltio, tionaftoyltio och liknande; karbamoyloxigrupper; tiokarbamoyloxigrupper; pyridin-N-oxid~2-yl och pyridazin-N~oxid-6-yl. Dessa grupper som âskådliggöres av R7 kan ytterligare innehålla substitnen- ter såsom exempelvis en halogenatom, en nitrogrupp, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en lägre alkyltio- grupp, en acylgrupp eller liknande.

Föreningen som åskådliggöres av den allmänna formeln V kan lätt erhållas genom reaktion mellan ett alkalimetallsalt, ett alkaliskt jordartsmetallsalt eller ett organiskt bassalt av en förening som åskådliggöres av den allmänna formeln VIII: HZN-CH-COOH (VIII) B vari B har ovan angiven betydelse och ett reaktivt derivat wid karboxylgruppen av en förening som åskådliggöres av den allmänna formeln III i närvaro av ett syrabindande medel i ett inert lösningsmedel.

De praktiska sätten för framställningsmetoderna (l), (2) och (3) beskrives nedan.

Metoderna (1) och (2) kan genomföras under nästan samma betingelser. Föreningen (II) eller (IV) upplöses eller sus- penderas i ett inert lösningsmedel såsom exempelvis vatten, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimetylform- amid, dimetylacetamid, metanol, etanol, metoxietanol, di- etyleter, diisopropyleter, bensen, toluen, metylenklorid, kloroform, etylacetat eller metylisobutylketon, separat eller i blandning av två eller flera. Till den erhållna lösningen eller suspension sättes ett reaktivt derivat vid karboxylgruppen av föreningen (III) eller (V) eller ett reaktivt derivat vid karboxylgruppen av föreningen (V).

Blandningen får reagera i närvaro eller frånvaro av en bas 8004979-4 vid -eo° till 80%, företrädesvis -4o° till 3o°c. nn man tionstid av 5 minuter till 5 timmar är i allmänhet till- räcklig.

Baserna som användes vid den ovan angivna reaktionen inne- fattar oorganiska baser såsom alkalimetallhydroxider, alkalimetallvätekarbonater, alkalimetallkarbonater och alkalimetallacetater; tertiära aminer såsom trimetylamin, trietylamin, tributyalmin, pyridin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, lutidin, collidin och liknande; och sekun- dära aminer såsom dicyklohexylamin, dietylamin och liknande.

'När föreningen (V) eller ett salt därav användes vid sättet (2) som utgångsmaterial kan reaktionen genomföras i närvaro av ett dehydratiseringÉkondensationsmedel såsom exempelvis N,N'Ädicyklohexylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N'-morfolino- ctylkarbodíimid, N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-karbonyl~bis" (2-metylimidazol), trialkylfosfiter, etylpolyfosfat, fosforoxiklorid, fosfortriklorid, 2-klor-l,3,2-dioxafosfolan, oxazolylklorid, dimetylkloroforminiumklorid och dimetyl- etoxiforminiumklorid.

Vid genomförandet av framställningsmetoden (3) kan,när en annan förening än föreningen med formeln VI användes,före- ningen vari gruppen R7 är en heterocykliskaromatisk amin-N- -oxidtiogrupp med en tiogrupp på kolatomen närliggande till N-oxidgruppen, nämnda förening få reagera med en förening 'med formeln VII i ett inert lösningsmedel såsom exempelvis _vatten, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, 'aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, etylacetat, 2-metoxietanol, dimetoxi- etan, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, dimetylacetamid, _dikloretan, kloroform, diklormetan och likanande, separat eller i blandning av två eller flera. 8004979-4 Den ovan angivna reaktionen genomföras företrädesvis i starkt polärt lösningsmedel såsom vatten. Det är fördelaktigt att hålla reaktionslösningsmedlets pH vid 2-10, företrädesvis 4-8. Reaktionen sker efter tillsats av ett buffertmedel såsom natriumfosfat för att justera pH till önskat värde.

Fastän reaktionsbetingelserna inte är kritiska genomföres reaktionen i allmänhet vid 0-l00°C i flera timmar till flera tiotals timmar.

När en förening med den allmänna formeln VII vari gruppen R7 är en heterocyklisk aromtisk amin-N-oxidtiogrupp med en tiogrupp på kolatomen närliggande till N-oxidgruppen använ- des får föreningen med den allmänna formeln VI och en förening med den allmänna formeln VII reagera med varandra i ett ovan uppräknat inert lösningsmedel i närvaro av en divalent kopparförening. Detta förfarande är speciellt an- vändbart när föreningen med den allmänna formeln VII är en alkohol som metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, bensylalkohol, etylen- glykol eller liknande. I detta fall sker reaktionen jämt vid användning av ett överskott av alkoholen som lösnings- medel. De divalenta kopparföreningarna som användes i detta förfarande utgör oorganiska eller organiska divalenta kopparföreningar såsom exempelvis koppar(2)klorid, koppar- (2)bromid, koppar(2)fluorid, koppar(2)nitrat, koppar(2)sul- fat, koppar(2)borat, koppar(2)fosfat, koppar(2)cyanid, koppar(2)formiat,koppar(2)acetat, koppar(2)propionat, koppar(2)citrat, koppar(2)tartarat, koppar(2)bensoat och koppar(2)salicylat. Mängden använd divalent kopparförening är i allmänhet 0,5 mol eller mera per mol av föreningen be- roende på den allmänna formeln VI. Beroende på den typ av förening med den allmänna formeln VI, divalent kopparföre- ning och förening med den allmänna formeln VII som användes är reaktionstemperaturen i allmänhet 0-l00°C och reaktions- tiden flera minuter till flera dagar. 8064979-4 Överföring av en förening med den allmänna formeln I vari Rl betecknar en. difenylmetydgrupp till en förening med den allmänna formeln I vari'Rl är en väteatom eller ett salt av den senare föreningen, överföring från en förening med den allmänna formeln I vari R1 betecknar en väteatom eller ett salt eller till en förening med den allmänna for- meln I vari Rl betecknar en difenylmetylgrupp eller överföring från ett salt av en förening med den allmänna formeln I till dess fria syra kan genomföras på konventio- nellt sättf 2 är reaktiv Vid reaktion mellan en förening vari A, B och R kan den reaktiva gruppen skyddas med en skyddande grupp som i allmänhet användes för att skydda en karboxyl-, amino- eller hydroxylgrupp. Efter reaktionen kan en sådan skyddan- de grupp avlägsnas pâ konventionellt sätt för att regenerera i gruppen A, B eller R2.

Isolering av cefalosporinen I eller ett salt därav ur reak- tionsblandningen kan genomföras på konventionellt sätt.

Bland de olika cefalosporinerna enligt föreliggande uppfin- ning föredrages de föreningar vari R2 betecknar en acetoxi- grupp, substituerad 5-(1,2,3,4-tetrazolyl)tio-grupp eller 2-(l,3,4-tiadiazolyl)tiogrupp i formeln I- Cefalosporinerna enligt föreliggande uppfinning kan använ- das som utgångsprodukter för 7d-metoxicefalosporinerna och för terapi vid sjukdomar på människor och djur. När före- ningarna användes för terapi vid sjukdomar på människor och djur administreras cefalosporinerna enligt föreliggande uppfinning i form av den fria syran eller farmaceutiskt acceptabla salter eller estrar. Föreningarna beredes i olika dosformer som är vanliga för penicillin- eller cefalosporin- beredningar. 8004979-4 Antibakteriella aktiviteter för representativa föreningar f enligt föreliggande uppfinning framgår av tabell l. o o 3hd< (D) ' 5 cn3cn2-N N-coua-cH~cowH-:l::Åë;l_CH2R2 ' 5-_¶ A I O ioon .FN c¶ .

Hzn Siffrorna som ges i tabell l visar minimal inhiberande koncentration (MIC i mcg/ml) för varje förening, vilken bestämdes enligt den metod som beskrivs i "Chemotherapy (Society of Chemotherapy, Japan), Vol. l6, 98-99 (l968)": En kultur erhållen genom odling av testbakterien i hjärt- infusionsnuljong (Eiken Kagaku Cor) inokulerades i hjärt- infusions aearmedium (Eiken Kagaku Con). Efter 20 timmars inkubation vid 37°C undersöktes bakterietillväxten för att bestämma minimal inhiberande koncentration (MIG i mcg/ml).

Inokulationshastigheten av bakterien var 104 celler/platta (106 celler/mi). mßmm ZU H Hfimflmfi om aoa saa om mm flwozfimsuwm .mm _. . . . . m» zo O MA M ma M wm .m MH m WMHNÜHS> .DHL . . . . T» äfl.O WN W mN W ß w ÜMfiCOÉDUCnw .X flow mflß mïw 25 Éá TV5. 33 :[11 Il wzm mflufiuwoøofimo mN m-Nfi m-NH .DN ...fimvüUflfiÛflnJfiwU/w 0 -l.|l 1 . fm mïmowøm mfi m Om Om MN Om mmürfiüfiuflfißöfifl O - . . . . .mfiälä 4 L Q mä H å» H 3 o w» o flfinmfis .oÉ í. _ s. . . ||||.. - . . fl|| . Ü H ...v å H å. H A Qv N o wcmumwoflms .www 0/ 1 4 nwfluwaomm n. Û Nmzoufiö mzw no ¶ m m »m \z mi; f .. IE m; .zuooox z\ m: z 1 m: x _. _ |__\ __ . __ __ 3:! zllz zWlz zllz m _ N ~Aä\:oEV . 8004979-4 11 o o qcu3 * T-1753- (D) 5 N--N - cuacuz-N N-coNu~cn-conu- -J H \-1 ,_-N ,,_cn2s \N,N /== 0 | s coon cu3 »N I12N T-1753 erhålles enligt förfarandet i exempel l-(3) med användning av en förening enligt föreliggande uppfinning som utgångsmaterial.

Uppfinningen åskâdliggöres närmare medelst följande exempel vari temperaturen avses Celsiusgrader.

Exempel l (l) I 15 ml vattenfri metylenklorid upplöstes 2,0 g d-(4-etyl-2,3-dioxo-l~piperazinkarboxamido)-Q-(2-triklor- etoxikarbonylamino-4-tiazolyl)ättiksyra. Till denna lösning sattes vid -200, 0,43 ml N-metylmorfolin. Till den erhållna blandningen sattes droppvis under en 5 minuters period en lösning av 0,41 ml etylklorkarbonat i 2 ml metylenklorid un- der det ett temperaturen hölls vid -20 till -25°. Reektie- nen fick fortgå i l,5 timmar vid samma temperatur. Till reaktionsblandningen sattes droppvis vid -15 till -20° under en l5 minuters period en lösning av 2,0 g difenylmetyl ,-7-amino-3-(5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl)-133- cefem-4~karboxylat i 30 ml vattenfri metylenklorid. Reak- tion skedde i 2 timmar vid -10 till -150. När reaktions- blandningens temperatur ökats till rumstemperatur hälldes reaktionsblandningen i 30 ml vatten och blandningens pH justerades till 6,5 med en mättad vattenlösning av natrium- vätekarbonat. Det organiska skiktet avskildes och 30 ml vatten tillsattes varefter blandningens pH justerades till 2,0 med 6N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes, tvät- tades med 30 ml vatten och 30 ml mättad vattenhaltig natri- 8004979-4 l2 umkloridlösning i denna ordningsföljd, torkades över magnesiumsulfat och befriades från lösningsmedel genom destillation under reducerat tryck och gav 3,3 g vid skum- mig återstod. Genom tunnskiktskromatografi (framkallare: en l : 3 blandning av bensen och etylacetat) fann man att blandningen innehöll tvâ komponenter. Den vita skummiga återstoden utsattes för eluering genom kolonn-kromatografi (stationär fas: silika gel; eluent: en 3 : 2 blandning av bensen och etylacetat) och gav 1,3 g vitt pulver som smälte vid l66fl79O (sönderdelning) vilket motsvarade den övre zonkomponenten vid tunnskiktskromatografi och l,4 g av ett vitt pulver som smälte vid 180-1900 (sönderdelning), som motsvarade den lägre zonkomponenten vid tunnskiktskro- matögrafi.

Den övre zonföreningen: Troligtvis difenylmetyl 7-(D-a-(2- -trikloroetoxikarbonylamino-4-tiazolyl)-Q-(4-etyl-2,3- -dioxo-l-piperazinkarboxamido)-acetamido)-3-(É-(l-metyl- -l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl)-¿>3-cefem-4-karboxylat. ra (Kßr) cnfl: x/c = o 1780, 1710, 1685 NMR (CDCl3) Ä värden: 1-12 (33, ä, -Cï-j), 2-90 ~ 5-37 (85, :t :C32 ~- \ X 4): 5-47 (Jia S1 : H;CE3): 4-12, 4-20 (23, Am., '>c::2>, 4.24, 4.90 (as, 1.20., mig), 5.04 s, -2 6.89 (111, s, eos), 1111, m, _0635 z 2, nä), 8.62 (Ja, ba, ZNH), 9.70 (LH, <1, tm) " Den lägre zonkomponenten: Troligtvis difenylmetyl 7-(L-d- -(2-trikloroetoxikarbonylamino-4-tiazolyl)-G-(4-etyl-2,3- -dioxo-l-piperazinkarboxamido)-acetamido)-3~(5-(l-metyl- -l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl1-Äšê-cefem-4-karboxylat. 8004979-4 13 IR (mer) cnfl: Vc = o 1780, 171m, 1685 man (çnciï) J värden: 1.05 (BE. v. -CH ä, 5.12 - 4.10 a, 2 C52 x 4), 3.81 (EPI, s, 4:23), 4.15, 1.25 (za, >CH_,_), 4-81 (2H, bs, ïcsg), 4.97 (ni, a, 9 s), 5-67 (13, da , šcH), 6.12 a, -*;c:~:), 6.75 84 (r, s. šcs), 7.23 (log, s, s -Gfïí :-: 2), Tao _ sfio (zï-ï, 1, 211-21 2), 9.79 (2) I en blandning av 15 ml vattenfri kloroform och 5 ml vattenfri tetrahydrofuran upplöstes 1,2 g av den övre zon- komponenten erhållen i (l). Till lösningen sattes vid -750, 2,17 ml av en lösning av litiummetoxid (l,948 mmol/ml) i metanol och den erhållna blandningen omrördes vid -750 i 3 minuter. Till denna blandning sattes vid -750 0,22 ml tert.butyl hydroklorit på en gång och den erhållna bland- ningen omrördes i 15 minuter vid -750. Efter tillsatsen av en lösning av 0,2 ml ättiksyra i 2 ml kloroform ökades reaktionstemperaturen till rumstemperatur. Reaktionsbland- ningen befriades från lösningsmedel genom destillation un- der reducerat tryck och återstoden upplöstes genom tillsats av 20 ml etylacetat och 20 ml vatten och blandningens pH justerades till 6,5 med mättad vattenhaltig natriumväte- karbonat. Det organiska skiktet avskildes och 20 ml vatten tillsattes varefter blandningens pH justerades till 2,0 med 2N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes åter, tvätta- des med 10 ml vatten och 10 ml mättad natriumkloridlösning i denna ordningsföljd, torkades över magnesiumsulfat och befriades från lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades genom kolonnkromato- grafi (stationär fas: silika gel; eluent: en 3 : 2 bland- ning av bensen och etylacetat) och gav 0,45 g difenylmetyl 76-(D-a-(2-trikloroetoxikarbonylamino-4-tiazolyl)-a-(4- -etyl-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-acetamido)-7a- »~~: soó4979-4 14 -metoxi-3~(5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl)-1§É- -cefem-4-karboxylat i vit pulverform, smältpunkt l50~l77o (sönderdelnin9), utbyte 36,4%. m (mm mfl; Vv -_- o nas, 1710, 1635 NMR (CDCl¿) á'värden: 1 - 2 .W- . \..,- - -- ~-- sm- _--. a. ,.-s--), 6.71 (is, s, ->c-), 7.04 (___, \ _ _-- ._ -__-- s, -;c:_), 7.20 (1__~_. 1, -c .-_ 1 2, >-..~..), 6 3A (3) I 7 ml 85% myrsyra upplöstes 0,4 g difenylmetyl-7B- _-(D-a-(2-trikloroetoxikarbonylamino-4-tiazolyl)-a-(4- -etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-acetamido)-7afmetoxi- -3-(5-(l-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl)-¿Ä?-cefem- -4-karboxylat erhållen i (2). Till lösningen sattes 0,4 g zinkstoft under iskylning och blandningen omrördes i 3 timmar vid samma temperatur. De olösliga beståndsdelarna avlägsnades genom filtrering och filtratet befriades från lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Återstoden upplöstes genom tillsats av 7 ml av metylenklo- rid, 3 ml aceton och l0 ml vatten och lösningens pH juste- rades till 7,0 med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonat.

Det organiska skiktet avskildes, tvättades med mättad vatten- haltig natriumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat och befriades from lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och gav 0,21 g av ett vitt pulver. Det vita pulvret upplöstes i 2 ml anisol och 2 ml trifluorättiksyra tillsattes under iskylning varefter lösningen omrördes vid 8004979-4 15 samma temperatur L 30 minuter. De olösliga beståndsdelarna avlägsnades genom filtrering och filtratet befriades från lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Återstoden behandlades med 5 ml etylacetat och gav 0,19 g trifluorättiksyrasalt av 7ß-(D-a-(2-amino~4-tiazolyl)-a-(4- -etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-acetamido)-7a- -metoxi-3-(5-(l-metyl~l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl)-ÄÄ3- fcefem-4-karboxylsyra, smältpunkt 175-l90o (sönderdelning), utbyte 60,9%.

:R (xßr) cm'l= LJC = o 1765, 1700, 1675 På samma sätt erhölls följande föreningar: Trifluorättiksyrasalt av 7ß-(D-a-(2-amino-4-tiazolyl)-u-(4- -etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-acetamido)-70- -metox1-3-<5-<1-karbamoyimetyi-1,2,3,4~tetraz@1y1)t1omety1>- -¿&3-cefem-4-karboxylsyra.

Trifluorättiksyrasalt av 7ß-(D-u-(2~amino-4-tiazolyl)-a-(4~ -etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-acetamido)-7uf -metoxi-3-acetoximetylf¿&3-cefem-4-karboxylsyra.

Trifluorättiksyrasalt av 7ß-(D-G~(2-amino-4-tiazolyl)-Q~(4- -etyl-2,3-dioXo-l-piperazinkarboxamido)~acetamido)-7a- -metoxi-3-(2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl)-¿Ä3- -cefem-4-karboxylsyra. (4) I 3 ml vattenhaltig aceton upplöstes 0,16 g av trifluor- ättiksyrasaltet av 7B-(D-Q-(2-amino-4-tiazolyl)-G~(4-etyl~ ~2,3~dioxo-l-piperazinkarboxamido)-acetamido)-7Q-metoxi-3- -(5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl)-¿Ä3-cefem-4- -karboxylsyra erhållen i (3) och 0,0l97 g (ekvimolära mäng- der) pyridin tillsattes, varefter lösningen befriades från lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Vat- ten sattes till återstoden och kristallerna samlades genom 8004979-4 16 filtrering och gav 7ß-(D-a-(2-amino-4~tiazolyl)-a-(4-ety1- f2,3-diozo-l-piperazinkarboxamido)-acetamido)-7d-metoxi-3- - (5- (1-mety1-1 , 2 , 3, 4-tetraz01y1) tiQmety1)-_/_y°'-cefem-4- -karboxylsyra.

Exempel 2 (l) I 15 ml 85% myrsyra upplöstes 0,8 g av den övre kompo- nenten erhållen i exempel l-(1). Efter tillsats av 0,4 g Zn pulver till denna lösning under iskylning omrördes reaktions- blandningen i tre timmar vid samma temperatur. De olösliga beståndsdelarna avfiltrerades och filtratet befriades från lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck.

Till denna återstod sattes 10 ml metylenklorid, 5 ml aceton och 10 ml vatten och blandningens pH justerades till 7,0 med en mättad vattenhaltig lösning av natriumvätekarbonat. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med mättad vatten- haltig natriumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat och befriades från lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och gav 0,45 g difenylmetyl 7-(D-a-(2- -amino-4~tiazolyl)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido) acetamido)-3-(5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl)-¿>3- -cefem-4-karboxylat i vit pulverform, smältpunkt l85-1920 (sönderdelning), utpyte 67,5%.

IRuuar) mfl: Jc = o 1770, 1700, 1675 NMR(CDCl3) J värden: 1.11 (311, u, -cæi3), 3.2o - 3.99 (sn, m, )cn2=<4) 3-76 (an, s, -pcnn3), 4.21 - 4.26 (za, Asqgcnz), 3.81 (m, a, som, 5.49 (la, a, šcm, 5,73 (la, dd .ç-ca), 6.37 (IH, s,.šcn), 6.85 (ln, mj-CH), 7.29 (ma, s,-c6H5x2),s.o7 (m, bs,>un_), 9.70 I (lH, d,>NH) 8004979-4 17 (2) Med användning av 0,8 g av den lägre zonkomponenten erhållen i exempel l~(l) upprepades förfarandet enligt (l) och gav 0,4 g difenylemtyl 7-(L-u-(2-amino-4-tiazolyl)-d- -(4-etyl-2,3~dioxo-l-piperazinkaboxamido)acetamido)-3-(5-(l- -metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl)-Åšf-cefem-4-karboxylat L vit pulverform, smältpunkt 175-1800 (sönderdelning), utbyte 60,0%. manar) mfl; Qc = o 1770, 17oo, 1675 NMR (cDc13) jvärden: 1.05 (an, t, .-cs3), 3.10 '- 4.30 (1011, m, )cH2 x s), 3.75 (an, s, -cn3)u, 4.90 (m, mean), 5.60 - s.ss (za, m, šcx-z x 2), 6.37 (111, s, š-cfl). 6.79 (ln, s. ÉCH), 7.30 (llH, m,-C H 6 5x2,)NH), 8.10 (lH, bs,)NH), 9.68 (IH, dJNH) (3) I 2,0 ml anisol upplöstes 0,2 g difenylmetyl 7-(D-a-(2- -amino-4~tiazolyl)-Q-(4~etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarbox- amido)acetamido)-3-(5-(l-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl)- -Åšâ-cefem-4~karboxylat erhållen i (1). Till lösningen sattes 2,0 ml trifluorättiksyra under iskylning och reak- tionsblandningen omrördes i 30 minuter vid samma temperatur.

De olösliga beståndsdelarna avfiltrerades och filtratet be- friades från lösningsmedlet genom destillation under redu¿ cerat tryck. Återstoden behandlades med 5 ml etylacetat och gav 0,17 g trifluorättiksyrasalt av 7-(D-a-(2-amino- -4-tiadiazolyl)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)- acetamido)~3-(5-(l-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl)-¿š3- 'cefem-4-karboxylsyra i vit pulverform, smältpunkt 185-1950 (sönderdelning), utbyte 90,4%.

IR (Kßr) cnfl: Vc=o 1765, 1700, 1670 8004979-4 18 Nmmnmsowls) å” värden; 1-08 (BH. t,-<:H3>, 3.21 - 4.07 (sn, masa x 4), 2 3-92 (BH. s, -cn3), 4.24, 4.00 (za, Asq, xaz), 5-00 (lH, d. šcn), 5.46 (m, agcm, 5.72 (lH. ddn šcs), 6.75 (m, bs, -coom, 6.61 (lH. 630m. 9.12 (m, a, nå), 9.61 (m, 03mm (4) Med använaning av 0,2 g difenylmetyl 7-(11-65-2-6101110-4- ~tiazolyl)-¿-(4~etyl~2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)~ acetamiao) -3-(5- (1-mety1-1 , 2 , 3 , 4-tetraz01y1) tiometyl) -A3- rcefem-4-karboaylat erhållen i (2) upprepades samma förfa- rande som i (3) och gav 0,16 g trifluorättiksyrasalt av 7-(L~a-(2-âmin0-4-tia20Iyl)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazin- karboxamido)acetamido)-3-(5-(l~metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- tiometyl)-¿§3-cefemf4- arboxylsyra i vit pulverform, smält- punkt 1s3-1s9° (sönaeraelning).

:R (mar) (mfl, \?'c=o 1765, 1700, 1670 INMR (DMSO-ds) Ä värden; 1.11 (an, t, -cx-x3), 3.530 - 4.10 (en, m, :C512 x 4), 3.94 (3H,.s, -cH3), 4.28, 4.33 (2H,'A13q,;cf12), 5.oa_(1x4, cnšcx), 5.4s.(1H, ages), 5.65 (m, de. ,;c1~1),5.60 (m, s, šcn), 6.80 (lH, bs, -coox-I), 9. 6 (lH, d, )NH), 9.64 (lH, d,_)NH) [d (5) I 3 ml 50% vattenhaltig aceton upplöstes 0,15 g tri- fluorättiksyrasalt av 7-(D-a-(2-amino-4-tiazolyl)-a-(4- -etyl-2,3-dioxo-l-piperaáinkarboxamido)-3-(5-(l-metyl- -l,2,3,4-tctrazolyl)tiometyl)-¿§3~cefem-4-karboxylsyra.

Eftek tillsats av 0,018 g (ekvimolära mängder) pyridin 8004979-4 19 till denna lösning befrias blandningen från lösningsmedlet genom destillation under reducerar tryck. Genom filtrering med vatten samlades kristallerna av 7-(D-aÉ(2~amino-4- -tiazolyl)-u-(4-etyl*2,3-dioxo-1-piperazinkarboxamido)- acetamido)~3-(5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl)-¿3?- ~cefem-4-karbnxylsyra.

På samma sätt erhölls följande föreningar: 7-(D-a-(2-amino-4-tiazolyl)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazin- karboxamido)acetamido)-3-(5-(l-karbamoylmetyl-l,2,3,4-tetra- zolyl)tiømetyl)-lå?-cefem-4~karboxylsyra. 7-(D-a-(2-amino-4-tiazolyl)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazin- karboxamido)acefiamido)-3-acetoximetyl-[Ä3~cefem-4-karboxyl- syra. 7-(D-a-(2-amino-4-tiazølyl)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazin- karboxamido)acetamido)-3-(2-(5~metyl-1,3,4-tiadiazolyl)- tiometyl-Åš?-cefem-4-karboxylsyra.

Claims (5)

20 8004979-4 PATENTKRAy Cefalosporin med den allmänna formeln O O A- H ~coNH-CH-coNH 5 U' ' cH 122 B 0 // 2 cooRl och ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav, k ä n.n e - t e c k n a t därav, att Rl betecknar en väteatom eller en difenylmetylgrupp; R2 betecknar en acetoxi-, 5-(
1. l-metyl-l,
2. 2-
3. 3,
4. 4-tetrazolyl)tio-, 2-(5~metyl-1,3,4~tiadiazolyl)tio- eller
5. 5-(1-karbamoylmetyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiogrupp; A betecknar _ N en alkylgrupp; och B betecknar /flïɶ“ eller dess tauto- V , Rq S ÄN 4 mer //l\ ål (vari R betecknar en amino- eller triklor- R5,,-S etçxikarbonylamínogrupp, Och R5 petecknar en imino- eller trikloretoxikarbonyliminogrupp).