CN106045925B - 一种头孢拉宗中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢拉宗中间体的合成方法，属于化学合成技术领域，头孢拉宗中间体是在常温下D‑苏氨酸和N‑乙基‑2,3‑二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成。本发明的合成只需一步即可完成，且对反应的要求低，常温下即可进行；本发明反应溶剂优选为二氯甲烷，即可用为反应溶剂，又可用为后期纯化处理溶剂，因此，节约了成本；本发明的方法收率高、产品纯度可达到99.8%；本发明方法操作简单、制备方便、成本低、适用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种头孢拉宗中间体的合成方法。
背景技术
头孢拉宗由日本富山化学工业制药株式会社于上世纪70年代开发，并于1985年上市的第三代头孢类抗生素。头孢拉宗作为头孢霉素衍生物，与其他头孢菌素类作用机制相似，主要是通过抑制细菌细胞壁的合成而起到杀菌作用，对革兰阴性菌和厌氧菌有良好抗菌作用。头孢拉宗由于在7位引入甲氧基增加了耐酶性，对β-内酞胺酶的稳定性优于同类品种，具有穿透力强，体内分布广，在诸多部位均可达到治疗浓度。目前国内还没有头孢拉宗上市。
有关头孢拉宗侧链的合成方法报道有以下几种。
美国专利US4263292报道了在0℃、氮气保护下，将D-苏氨酸悬浮于无水二氯甲烷中，用三甲基氯硅烷、三乙胺将D-苏氨酸进行硅基保护，然后滴加N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的二氯甲烷溶液。反应完毕后，先在碱性条件下萃取杂质，调pH至酸性后再萃取产品。该工艺方案反应条件苛刻，需要无水、低温，和腐蚀性较强的试剂，后处理复杂，生产操作具备一定的危险性。
中国专利CN201110096289.8报道了以D-苏氨酸为起始原料经过甲酯化，和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碳酸氢钠/乙腈中反应制备DEPT-OMe，然后在氢氧化锂/甲醇/水体系中水解。该工艺路线较长，先做甲酯后然后再水解，延长了反应步骤，增大了操作的难度，造成了资源的浪费和环境污染，成本较高。
中国专利CN102838551提到对D-苏氨酸用叔丁基醚进行保护，其主要方法是在D-苏氨酸的硫酸溶液中通入异丁烯，生成氧叔丁基-D-苏氨酸，然后和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯反应，最后用三氟乙酸脱除叔丁基醚保护。但工业上由于用到大量硫酸，对环境有较大污染。
中国医药工业杂志，2010,41(9),649-651报道了用D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯在0-5℃下，丙酮和水体系中反应制备中间体的方法，反应完毕后经后处理仅得到39.5％的收率。
以上工艺方案存在反应步骤多，操作繁琐，分离纯化困难，不符合环保要求。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种头孢拉宗中间体的合成方法，该方法操作简单、制备方便、成本低、适用于工业化大规模生产。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种头孢拉宗中间体的合成方法，所述头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，合成路线为：
进一步地，所述D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1～2。
进一步地，所述常温为20～30℃。
进一步地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的任意一种。
进一步地，所述溶剂为水、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF或DMAC中的一种或两种的混合。
进一步地，所述溶剂为水和二氯甲烷的混合，且二氯甲烷和水的体积比为1:1～10。
进一步地，所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比1:2～50。
进一步地，反应完成后还包括纯化的步骤，所述纯化的步骤具体为：反应完毕后分层，下层水层用二氯甲烷萃取小极性杂质，调节水相的pH值至0～6并浓缩至干，用除盐溶剂溶解并过滤，滤液浓缩至干后在20～80℃进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中间体。
进一步地，pH值的调节采用浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸、硫酸氢钾、乙酸、丙酸、柠檬酸、草酸或丁酸中的任意一种。
进一步地，所述除盐溶剂为乙酸乙酯、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF或DMSO中的任意一种。
进一步地，所述打浆采用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或四氢呋喃中的任意一种。
本发明具有以下优点：本发明的合成只需一步即可完成，且对反应的要求低，常温下即可进行；本发明反应溶剂优选为二氯甲烷，即可用为反应溶剂，又可用为后期纯化处理溶剂，因此，节约了成本；本发明的方法收率高、产品纯度可达到99.8％；本发明方法操作简单、制备方便、成本低、适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
一种头孢拉宗中间体的合成方法，所述头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，合成路线为：
实施例1：一种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用浓盐酸调节水相的pH值至0并浓缩至干，用除盐溶剂乙酸乙酯溶解并过滤，滤液浓缩至干后在20℃加二氯甲烷进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中间体。
其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1；所述常温为20℃；所述碱为氢氧化钠；所述溶剂为水；所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比1:2。
实施例2：一种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用浓硫酸调节水相的pH值至6并浓缩至干，用除盐溶剂乙腈溶解并过滤，滤液浓缩至干后在80℃加氯仿进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中间体。
其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1.1；所述常温为30℃；所述碱为氢氧化钾；所述溶剂为水和二氯甲烷的混合，且二氯甲烷和水的体积比为1:10；所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比1:50。
实施例3：一种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用浓磷酸调节水相的pH值至1并浓缩至干，用除盐溶剂丙腈溶解并过滤，滤液浓缩至干后在25℃加乙酸乙酯进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中间体。
其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1.2；所述常温为22℃；所述碱为碳酸钠；所述溶剂为水和二氯甲烷的混合，且二氯甲烷和水的体积比为1:1；所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比1:8。
实施例4：一种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用硫酸氢钾调节水相的pH值至2并浓缩至干，用除盐溶剂甲醇溶解并过滤，滤液浓缩至干后在30℃加四氢呋喃进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中间体。
其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1.3；所述常温为25℃；所述碱为碳酸钾；所述溶剂为水和二氯甲烷的混合，且二氯甲烷和水的体积比为1:10；所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比1:10。
实施例5：一种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用乙酸调节水相的pH值至3并浓缩至干，用除盐溶剂乙醇溶解并过滤，滤液浓缩至干后在36℃加入二氯甲烷进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中间体。
其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1.5；所述常温为25℃；所述碱为碳酸氢钠；所述溶剂为乙酸乙酯和甲醇的混合；所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比1:28。
实施例6：一种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用丙酸调节水相的pH值至4并浓缩至干，用除盐溶剂异丙醇溶解并过滤，滤液浓缩至干后在50℃加入氯仿进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中间体。
其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1.6；所述常温为28℃；所述碱为碳酸氢钾；所述溶剂为甲醇和乙醇的混合；所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比1:34。
实施例7：一种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用柠檬酸调节水相的pH值至5并浓缩至干，用除盐溶剂DMF溶解并过滤，滤液浓缩至干后在58℃加乙酸乙酯进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中间体。
其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1.8；所述常温为21℃；所述碱为碳酸氢钾；所述溶剂为四氢呋喃；所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比1:40。
实施例8：一种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用草酸调节水相的pH值至2.5并浓缩至干，用除盐溶剂DMSO溶解并过滤，滤液浓缩至干后在57℃加四氢呋喃进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中间体。
其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1.9；所述常温为24℃；所述碱为碳酸钠；所述溶剂为二氧六环和DMF的混合；所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比1:42。
实施例9：一种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用丁酸调节水相的pH值至4.5并浓缩至干，用除盐溶剂乙醇溶解并过滤，滤液浓缩至干后在75℃加入二氯甲烷进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中间体。
其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1.3；所述常温为30℃；所述碱为氢氧化钾；所述溶剂为DMAC；所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比1:46。
以下通过实验说明本发明的有益效果：
实验例1：在500升反应釜中投入水200升，D-苏氨酸21公斤，碳酸钠24.27公斤，搅拌直至澄清透明，循环水冷却下，滴加N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯46.86公斤和二氯甲烷200升的混合溶液，滴加时温度控制在20℃左右，5小时滴完，保温继续反应4小时，点板确认D-苏氨酸反应完全。停止搅拌，静置分层，分出下层水相，水层再用少量二氯甲烷萃取，点板确认水相小极性杂质消失后，用浓盐酸调pH至1.5～2，得到300升水溶液，真空浓缩成固体，搅拌下用250升乙腈回流2小时，垫硅藻土过滤，收集滤液，固体用少量热乙腈泡洗，合并滤液，旋干，加入450升二氯甲烷50℃下回流打浆2h，离心得到固体，在搅拌下，固体再用450升二氯甲烷回流2小时，离心过滤后，60℃真空干燥，得到产品43公斤，收率85％，HPLC含量99.5％。
实验例2：在500升反应釜中投入水200升，D-苏氨酸21公斤，碳酸钠24.27公斤，搅拌直至澄清透明，循环水冷却下，滴加N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯46.86公斤和二氯甲烷200升的混合溶液，滴加时温度控制在20℃左右，5小时滴完，保温继续反应4小时，点板确认D-苏氨酸反应完全。停止搅拌，静置分层，分出下层水相，水层再用少量二氯甲烷萃取，点板确认水相小极性杂质消失后，用浓盐酸调pH至1.5～2，得到300升水溶液，真空浓缩成固体，搅拌下用250升乙腈回流2小时，垫硅藻土过滤，收集滤液，固体用少量热乙腈泡洗，合并滤液，旋干，加入450升二氯甲烷50℃下回流打浆2h，离心得到固体，搅拌下固体用450升二氯甲烷回流打浆2小时，离心过滤后，60℃真空干燥，得到产品43.8公斤，收率86.6％，HPLC含量99.6％。
实验例3：在1000升反应釜中投入水400升，D-苏氨酸45公斤，碳酸钠52公斤，搅拌直至澄清透明，循环水冷却下，滴加N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯100公斤和二氯甲烷400升的混合溶液，滴加时温度控制在20℃左右，5小时滴完，保温继续反应6小时，点板确认D-苏氨酸反应完全。停止搅拌，静置分层，分出下层水相，水层再用200升二氯甲烷萃取，点板确认水相小极性杂质消失后，用浓盐酸调pH至1.5～2，得到600升水溶液，真空浓缩成固体，搅拌下用500升乙腈回流4小时，垫硅藻土过滤，收集滤液，固体用少量热乙腈泡洗，合并滤液，旋干，加入450升二氯甲烷50℃下回流打浆2h，离心得到固体，搅拌下固体再用450升二氯甲烷回流打浆3小时，离心过滤后，60℃真空干燥，得到产品98公斤，收率90.2％，HPLC含量99.8％。
Claims (6)
1.一种头孢拉宗中间体的合成方法，其特征在于，所述头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱和溶剂存在的条件下直接反应生成，所述D-苏氨酸和 N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1～2，所述溶剂为水和二氯甲烷的混合，且二氯甲烷和水的体积比为1:1～10；反应完成后还包括纯化的步骤，所述纯化的步骤具体为：反应完毕后分层，下层水层用二氯甲烷萃取小极性杂质，调节水相的pH值至0～6并浓缩至干，用除盐溶剂溶解并过滤，滤液浓缩至干后在20～ 80℃进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中间体。
2.如权利要求1所述的一种头孢拉宗中间体的合成方法，其特征在于，所述常温为20～30℃。
3.如权利要求1所述的一种头孢拉宗中间体的合成方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的任意一种。
4.如权利要求1所述的一种头孢拉宗中间体的合成方法，其特征在于，所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比1:2～50。
5.如权利要求1所述的一种头孢拉宗中间体的合成方法，其特征在于，pH值的调节采用浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸、硫酸氢钾、乙酸、丙酸、柠檬酸、草酸或丁酸中的任意一种。
6.如权利要求1所述的一种头孢拉宗中间体的合成方法，其特征在于，所述除盐溶剂为乙酸乙酯、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF或DMSO中的任意一种。
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