NL8003317A - Nieuwe cefalosporinen en werkwijze ter bereiding daarvan. - Google Patents
Nieuwe cefalosporinen en werkwijze ter bereiding daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8003317A NL8003317A NL8003317A NL8003317A NL8003317A NL 8003317 A NL8003317 A NL 8003317A NL 8003317 A NL8003317 A NL 8003317A NL 8003317 A NL8003317 A NL 8003317A NL 8003317 A NL8003317 A NL 8003317A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- conh
- methyl
- groups
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i * * ,-7/ Μ i/ / / 1 I *
Nieuwe cefalosporinen en werkwijze ter bereiding daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe cefalosporinen en op werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn inter-mediairen van 7a-methoxycefalosporinen, beschreven in de moe-ς deraanvrage 78.07806, en worden gekarakteriseerd door het feit dat zij een breed antibacterieel spectrum bezitten tegen gram-positieve en gram-negatieve bacteriën, waarbij zij in het bijzonder een uitstekende antibacteriële activiteit vertonen ten opzichte van Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae 10 en Proteus species, die bekend zijn als de veroorzakers van klinisch ernstige infectieziekten, waarbij deze verbindingen bestand zijn tegen β-lactamase, gevormd door bacteriën. Zij zijn daarom zeer bruikbaar als intermediairen of voor de behandeling van variërende infectieziekten.
15 De uitvinding beoogt te voorzien in nieuwe cefalo sporinen met in hun molecuul een 2.3-dioxo-l-piperazinecarbonyl-amido-groep en een groep B, welke groep B hieronder is gedefinieerd.
De uitvinding beoogt verder te voorzien in een 20 werkwijze ter bereiding van deze nieuwe cefalosporinen.
Andere doeleinden en voordelen van de uitvinding zullen duidelijk worden uit de onderstaande beschrijving.
De verbindingen volgens de uitvinding omvatten cefalosporinen met de algemene formule 1, waarin R^ voorstelt 25 een waterstofatoom of een carboxylbeschermingsgroep, R2 voorstelt 800 3 3 17 2 # een acetoxygroep, carbamoyloxygroep of gesubstitueerde of ongesubstitueerde heterocyclische thiogroep, R^ voorstelt een lagere alkylgroep, n 0, 1 of 2 is, A voorstelt een waterstofatoom of een gesubstitueerde of ongesubstitueerde alkylgroep en 5 B voorstelt een groep met de formule 11 of de tautomere vorm daarvan met de formule 12, waarin R^ voorstelt een amino- of beschermde aminogroep en R,. voorstelt een imino- of beschermde iminogroep, en zouten daarvan.
Onder de hier gebruikte uitdrukking "alkyl" ver-10 staat men een rechte of vertakte alkylgroep met 1-14 koolstof- atomen, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, dodecyl of dergelijke; onder de hier gebruikte uitdrukking "alkoxy" verstaat men een ëënwaardige-O-alkyl-groep, waarin een alkylgroep als hierboven gedefinieerd 15 is gebonden aan zuurstof, namelijk een rechte of vertakte alkoxygroep met 1-14 koolstofatomen; onder de hier gebruikte uitdrukking "lager alkyl" verstaat men een rechte alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, propyl, butyl of pentyl; onder de uitdrukking "lager alkoxy" verstaat men een éën-20 waardige-O-lagere alkylgroep, waarin de lagere alkylgroep als hierboven gedefinieerd is gebonden aan zuurstof, namelijk een rechte alkoxygroep met 1-5 koolstofatomen; onder de hier gebruikte uitdrukking "acyl" verstaat men een acylgroep met 1-10 koolstofatomen, zoals acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, naftoyl, 25 pentaancarbonyl, cyclohexaancarbonyl, furoyl, thenoyl of der gelijke; onder de uitdrukking "acyloxy" verstaat men een één-waardige-O-acyl-groep, waarin de acylgroep als hierboven gedefinieerd is gebonden aan zuurstof, namelijk een acyloxygroep met 1-10 koolstofatomen. Wanneer de uitdrukkingen "acyl" en 30 "acyloxy" betrekking hebben op dergelijke groepen, gevormd uit een heterocyclische ring, bevattende N, 0 en/of S in een willekeurig aantal en op een willekeurige plaats van de ring, worden het heteroatoom of de heteroatomen berekend als het aan-tal|kools tof atomen.
35 In de in deze beschrijving vermelde algemene for mules is Rj een waterstofatoom of een carboxyl beschermingsgroep.
8003317 V * 3 a
De carboxylbeschermingsgroepen bij deze uitvinding zijn die welke gewoonlijk worden gebruikt in de penicilline- en cefalo-sporine-chemie en omvatten estervormende groepen, die verwijderd kunnen worden door katalytische reductie, chemische reductie of 5 door andere behandelingen onder milde omstandigheden, ester vormende groepen, die gemakkelijk kunnen worden verwijderd in levende lichamen, en andere bekende estervormende groepen, die gemakkelijk kunnen worden verwijderd door behandeling met water of een alkohol, zoals organische silylgroepen, organische fos-10 forbevattende groepen, organische tinbevattende groepen of der gelijke.
Voorbeelden van geschikte carboxylbeschermingsgroepen zijn (a) alkylgroepen, 15 (b) gesubstitueerde lagere alkylgroepen, waarvan tenminste een van de substituenten chloor, broom, fluor, nitro, carboalkoxy, acyl, lager alkoxy, oxo, cyano, lager alkylthio, lager alkylsulfinyl, lager alkylsulfonyl, lager alkoxycarbonyl, 1-indanyl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidazolyl, ftaalimido, 20 acetidino, aziridino, pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, thiomorfolino, N-lager-alkylpiperazino, 2.5-dimethylpyrrolidi-nyl, 1,4.5.6-tetrahydropyrimidinyl, 4-methylpiperidino, 2.6-dimethylpiperidino, lager alkylamino, di-lager-alkylamino, acyloxy, acylamino, di-lager alkylaminocarbonyl, lager alkoxy-25 carbonylamino, lager alkoxycarbonyloxy of lager alkylanilino of lager alkylanilino, gesubstitueerd door chloor, broom, lager alkyl of lager alkoxy, is, (c) cycloalkylgroepen met 3-7 koolstofatomen, door lager alkyl gesubstitueerde cycloalkylgroepen of 30 (2.2-di(lager alkyl)-l.3-dioxolan-4-yl)methylgroepen, (d) alkenylgroepen met tot 10 koolstofatomen, (e) alkynylgroepen met tot 10 koolstofatomen, (f) fenylgroep, gesubstitueerde fenylgroepen, waarbij tenminste één van de substituenten daarvan wordt geko-35 zen uit de onder (b) als voorbeelden aangegeven substituenten, of arylgroepen met de formule 13, waarin X voorstelt -CH=CH-0-, 8003317 4 » -CH-cH-s-, -ch2ch2s-, -CH=N-CH»N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO-, of -C0-C0-CH=CH-, of gesubstitueerde derivaten daarvan, waarvan de substituenten worden gekozen uit die welke onder (b) als voorbeelden zijn genoemd, of met de formule 14, 5 waarin Y voorstelt een lagere alkyleengroep, zoals en -(CH2)^-, of gesubstitueerde derivaten daarvan, waarvan de substituenten worden gekozen uit die welke onder (b) als voorbeelden zijn genoemd, (g) aralkylgroepen, zoals de benzylgroep of ge- 10 substitueerde benzylgroepen, waarbij tenminste één van de sub stituenten daarvan wordt gekozen uit die welke onder (b) als voorbeelden zijn genoemd, (h) heterocyclische groepen, zoals furyl, chino-lyl, door methyl gesubstitueerd chinolyl, fenazinyl, 1.3-benzo- 15 dioxolanyl, 3-(2-methyl-4-pyrrolinyl), 3-(4-pyrrolinyl) en N-(methylpyridyl), of gesubstitueerde heterocyclische groepen, waarvan tenminste ëén van de substituenten daarvan wordt gekozen uit die welke onder (b) als voorbeelden zijn genoemd, (i) alicyclische indanyl- of ftalidylgroepen of 20 gesubstitueerde derivaten daarvan, waarvan de substituent is methyl, chloor, broom of fluor, alicyclische tetrahydronaftyl-groepen of gesubstitueerde derivaten daarvan, waarvan de substituent is methyl, chloor, broom of fluor, de tritylgroep, de cholesterylgroep, en de bicyclo/4.4.0/-decylgroep.
25 De hierboven vermelde carboxylbeschermingsgroepen zijn typische voorbeelden en verder kan gebruik worden gemaakt van willekeurige groepen, gekozen uit die welke vermeld zijn in de Amerikaanse octrooischriften 3.499.909, 3.573.296 en 3.641.018., en de West Duitse Offenlegungsschriften 2.301.014, 2.253.287 30 en 2.337.105.
R2 in de algemene formules is een acetoxygroep, carbamoyloxygroep of gesubstitueerde of ongesubstitueerde heterocyclische thiogroep. Voorbeelden van heterocyclische thio-groepen zijn heterocyclische thiogroepen, bevattende 0, S en N 35 alleen of in een willekeurige combinatie in een willekeurige positie in de heterocyclische groep, zoals oxazolylthio, 8003317 l· * 5 * thiazolylthio, isoxazolylthio, isothiazolylthio, imidazolyl-thio, pyrazolylthio, pyridylthio, pyrazinylthio, pyrimidinyl-thio, pyridazinylthio, chinolylthio, isochinolylthio, chinazolylthio, indolylthio, indazolylthio, oxadiazolylthio, 5 thiadiazolylthio, triazolylthio, tetrazolylthio, triazinylthio, benzimidazolylthio, benzoxazolylthio, benzthiazolylthio, triazolopyridylthio, purinylthio, pyridine-l-oxyde-2-ylthio en dergelijke.
Voorbeelden van substituenten van de bovengenoemde 10 heterocyclische thiogroep voor omvatten een halogeenatoom of lager alkyl, fenyl, alkenylj hydroxyl, lager alkoxy, lager alkylthio, nitro, cyano, lager alkylamino, di-lager aLkyl-amino, acylamino, acyl, acyloxy, acyl-lager alkyl, carboxyl, carbamoyl, amino-lager alkyl, N-lager alkylamino-lager alkyl, 15 N.N-di-lageralkylamino-lager alkyl, hydroxy-lager alkyl, hydroxy- imino-lager alkyl, lager alkoxy-lager alkyl, carboxy-lager alkyl, sulfo-lager alkyl, sulfo, sulfamoy1-lager alkyl, sulfa-moyl, carbamoyl-lager alkyl, carbamoyl-C2_^-alkenyl, N-hydroxy- carbamoy1-lager alkyl en dergelijke. ' ........
20 A in de algemene formules is een waterstofatoom of een gesubstitueerde of ongesubstitueerde alkylgroep. Voorbeelden van dergelijke alkylgroepen zijn die welke als voorbeelden zijn vermeld bij de bovengenoemde definitie van alkyl.
Voorbeelden van substituenten van de gesubstitueerde alkyl-25 groepen voor groep Δ omvatten halogeenatomen, lager alkoxygroepen, de cyanogroep, de nitrogroep, carboxylgroep, lagere alkoxycarbo-nylgroepen, de hydroxylgroep, lagere alkylthiogroepen, acyl-groepen, N.N-digesubstitueerde aminogroepen en dergelijke.
De 2-(gesubstitueerde)-aminothiazolyl-groep voor 30 B bestaat in tautomere vormen, die in evenwicht met elkaar zijn, zoals weergegeven door het reactieschema op het formuleblad, waarin voorstelt een amino- of beschermde aminogroep en R<. voorstelt een imino- of beschermde iminogroep.
De beschermingsgroepen van de bovengenoemde be-35 schermde amino- en iminogroepen omvatten alle groepen, die ge woonlijk worden gebruikt als aminobeschermingsgroepen, zoals 8003317 6 gemakkelijk verwijderbare groepen, bijvoorbeeld trichloor-ethoxycarbonyl, tribroomethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-tolueensulfonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-broombenzyloxy-carbonyl, o-nitro£enylsulfenyl, chlooracetyl, trifluoracetyl, 5 formyl, tert.-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3.4- dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(fenylazo)-benzyloxycar-bonyl, 4-(4-methoxyfenylazo)benzyloxycarbonyl, pyridine-1-pxyde-2-yl-methoxycarbonyl, 2-pyridylmethoxycarbonyl, 2- furyloxycarbonyl, difenylmthoxycarbonyl, 1.1-dimethylpropoxy-10 carbonyl, isopropoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, ftaloyl, succinyl, 1-adamantyloxycarbony1, 8-chinolyloxycar-bonyl en dergelijke; en andere gemakkelijk verwijderbare amino-beschermingsgroepen, bijvoorbeeld trityl, 2-nitrofenylthio, 2.4- dinitrofenylthio, 2-hydroxybenzy1ideen, 2-hydroxy-5-chloor- 15 benzylideen, 2-hydroxy-l-naftylmethyleen, 3-hydroxy-4-pyri- dylmethyleen, l-methoxycarbonyl-2-propylideen, 1-ethoxy-carbonyl-2-propylideen, 3-ethoxycarbonyl-2-butylideen, 1-ace-tyl-2-propylideen, 1-benzoyl-2-propylideen, l-/N-(2-methoxy-fenyl)carbamoyl/-2-propylideen, 1-/N-(4-methoxyfenyl)carbamoyl/-20 2-propylideen, 2-ethoxycarbonylcyclohexylideen, 2-ethoxy- carbonylcyclopentylideen, 2-acetylcyclohexylideen, 3.3-dimethyl- 5-oxocyclohexylideen, di- of tri-alkylsilyl, en dergelijke.
De zouten van de cefalosporinen volgens de uitvinding, weergegeven door de algemene formule 1, omvatten die 25 welke worden gevormd bij de zure groep en die welke worden ge vormd bij de basische groep, welke zouten algemeen bekend zijn in de penicilline en cefalosporine-chemie. Van de zouten genieten de farmaceutisch aanvaardbare zouten de voorkeur. De zouten, gevormd bij de zure groep, omvatten zouten met alkalimeta-30 len, zoals natrium, kalium en dergelijke, aardalkalimetalen, zoals calcium, magnesium en dergelijke, ammonium, en stikstof-houdende organische basen, zoals procaine, dibenzylamine, N-benzyl-B-fenethylamine, l-e£enamine, N.N-dibenzylethyleen-diamine, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, 35 dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methyl-morfoline, di- ethylamine en dicyclohexylamine.
8003317 * * 7 $
De zouten, gevormd bij de basische groep, omvatten zouten met anorganische zuren, zoals chloorwaterstof-zuur, zwavelzuur en dergelijke, organische carbonzuren, zoals oxaalzuur, mierezuur, trichloorazijnzuur, trifluorazijnzuur en 5 dergelijke, en organische sulfonzuren, zoals methaansulfonzuur, tolueensulfonzuur, naftaleensulfonzuur en dergelijke.
Alle optische isomeren en racemische verbindingen en alle kristalvormen en hydraten van de cefalosporinen met de algemene formule 1 en de zouten daarvan vallen binnen het 10 raam van de uitvinding.
De verbindingen met de algemene formule 1 en de zouten daarvan kunnen onder toepassing van op zichzelf bekende methodes worden bereid, bijvoorbeeld onder toepassing van de hieronder beschreven methodes.
15 Bereidingsmethode (1): Een methode, waarbij een verbinding met de algemene formule 2, waarin Rg voorstelt een waterstofatoom, een organische silylgroep of een organische fosforhoudende groep en Rj, en B de boven aangegeven betekenissen bezitten, in reactie wordt gebracht met een reactief 20 derivaat in de carboxylgroep van een verbinding met de algemene formule 3, waarin R^, n en A de boven aangegeven betekenissen bezitten.
Bereidingsmethode (2): Een methode, waarbij een verbinding met de algemene formule 4, waarin R^, R2 en Rg de 25 boven aangegeven betekenissen bezitten, in reactie wordt ge bracht met een verbinding met de algemene formule 5, waarin R^, η, A en B de boven aangegeven betekenissen bezitten, of een reactief derivaat in de carboxylgroep van de verbinding met de formule 5.
30 Bereidingsmethode (3): Een methode, waarbij een cefalosporine met de algemene formule 6, waarin Ry voorstelt een groep, die gemakkelijk vervangen wordt door een nucleofiel reagens, en Rj, R^, η A en B de boven aangegeven betekenissen bezitten, in reactie wordt gebracht met een verbinding met de 35 algemene formule 7, waarin M voorstelt een waterstofatoom, een alkalimetaal of een aardalkalimetaal en R^ de boven aangegeven 8003317 8 # betekenissen bezitten.
De organische silylgroepen en de organische fos-forhoudende groepen, voorgesteld door in de bovengenoemde algemene formules, omvatten de groepen, die gewoonlijk worden 5 gebruikt als amino- of carboxylbeschermingsgroep op het gebied van de penicilline- en cefalosporine-synthese, zoals (CH3)3Si-, (CH3)2Si< ,^Ρ-, <Z°0>-> (C2H50)2P- en ^2Η5^2Ρ~’ Semakkeliik worden verwijderd door behandeling met bijvoorbeeld water of een alkohol.
10 De groepen, voorgesteld door R^, die gemakkelijk vervangbaar zijn door een nucleofiel reagens, omvatten halogeen atomen, zoals chloor, broom en dergelijke, lagere alkanoyloxy-groepen, zoals formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, pivaloyloxy ai dergelijke, arylcarbonyloxygroepen, zoals benzoyl-15 oxy, naftoyloxy en dergelijke, arylthiocarbonyloxygroepen, zo als thiobenzoyloxy, thionaftoyloxy en dergelijke, arylcarbonyl-thiogroepen, zoals benzoylthio, naftoylthio, en dergelijke, arylthiocarbonylthiogroepen, zoals thiobenzoylthio, thionaftoy1-thio en dergelijke, carbamoyloxygroepen, thiocarbamoyloxygroe-20 pen» de pyridine-N-oxyde-2-yl-groep en de pyridazine-N-oxyde- 6-yl-groep. Deze groepen, voorgesteld door R^, kunnen verder substituenten bevatten, zoals een halogeenatoom, nitrogroep, lagere alkylgroep, lagere alkoxygroep, lagere alkylthiogroep, acylgroep en dergelijke.
25 De verbinding met de algemene formule 5 kan ge makkelijk worden verkregen door reactie tussen een alkalimetaal-zout, een aardalkalimetaalzout of een zout met een organische base van een verbinding met de algemene formule 8, waarin B de boven aangegeven betekenissen bezit, en een reactief derivaat 30 in de carboxylgroep van een verbinding met de algemene formule 3 in tegenwoordigheid van een zuurbindend middel in een inert oplosmiddel.
De praktische uitvoering van de bereidingsmethodes (]), (2) en (3) zijn hieronder beschreven.
35 De methodes (1) en (2) kunnen worden uitgevoerd onder nagenoeg dezelfde omstandigheden. De verbinding 2 of 4 800 3 3 17 9 f * wordt opgelost of gesuspendeerd in een inert oplosmiddel, zoals water, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethyl-formamide, dimethylaceetamide, methanol, ethanol, methoxyetha-nol,diethylether, diïsopropylèther, benzeen, tolueen, methyleen-5 chloride, chloroform, ethylacetaat of methylisobutylketon, elk afzonderlijk of in een mengsel van twee of meer. Aan de resulterende oplossing of suspensie wordt toegevoegd een reactief derivaat in de carboxylgroep van de verbinding 3 of de verbinding 5 of een reactief derivaat in de carboxylgroep van de ver-10 binding 5. Men laat het mengsel reageren in aan- of afwezigheid van een base bij -60 tot +80°C en bij voorkeur bij -40 tot +30°C.
Een reactieduur van 5 minuten tot 5 uren is in het algemeen voldoende.
De bij de bovengenoemde reactie gebruikte basen 15 omvatten anorganische basen, zoals alkalimetaalhydroxyden, alkalimetaalhydrogeencarbonaten, alkalimetaalcarbonaten en alkalimetaalacetaten, tertiaire aminen, zoals trimethylamine, tri-ethylamine, tributylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorfoline, lutidine, collidine en dergelijke, en secun-20 daire aminen, zoals dicyclohexylamine, diethylamine en derge lijke.
Wanneer de verbinding 5 of een zout daarvan als uitgangsmateriaal wordt gebruikt bij de bereidingsmethode (2) kan de reactie worden uitgevoerd in tegenwoordigheid van een 25 dehydratatie-condensatie-middel, zoals N.N'-dicyclohexylcarbodiïmi- de, N-cyclohexyl-N’-morfolinoethylcarbodiïmide, N.N'-diethyl-carbodiïmide, N.N'-carbonyl-bis(2-methylimidazool), trialkyl-fosfieten, ethylpolyfosfaat, fosforoxychloride, fosfortrichlo-ride, 2-chloor-J.3.2-diaxafosfolan, oxazolylchloride, dimethyl-30 chloorforminiumchloride en dimethylethoxyforminiumchloride.
Bij de uitvoering van bereidingsmethode (3) wordt, wanneer een andere verbinding met de formule 6 wordt gebruikt dan de verbinding, waarin de groep R-, een heterocyclische aromatische amine-N-oxyde-thiogroep is met een thiogroep aan het 35 koolstofatoom aangrenzend aan de N-oxyde-groep, deze verbinding in reactie gebracht met een verbinding met de formule 7 in een 8003317 10 § inert oplosmiddel, zoals water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, aceton, methylethylketon, methylisobutyl-keton, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, ethylacetaat, 2-methoxyethanol, dimethoxyethaan, dimethylformamide, dimethyl-5 sulfoxyde, dimethylacetamide, dichloorethaan, chloroform, dichloormethaan en dergelijke, alleen of in een mengsel van twee of meer daarvan.
De bovengenoemde reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een sterk polair oplosmiddel, zoals water. Het is 10 voordelig de pH van het reactie-oplosmiddel op 2-10 en bij voorkeur op 4-8 te handhaven. De reactie wordt uitgevoerd na de toevoeging van een buffer, zoals natriumfosfaat, teneinde de pH op een gewenste waarde in te stellen. Hoewel de reactie-om-standigheden niet van essentieel belang zijn wordt de reactie 15 in het algemeen uitgevoerd bij 0-100°C gedurende verscheidene uren tot verscheidene tientallm uren.
Wanneer een verbinding met de algemene formule 6, waarin de groep Ry een heterocyclische aromatische amine-N-oxyde-thiogroep is met een thiogroep aan het koolstofatoom aan-20 grenzend aan de N-oxyde-groep, wordt gebruikt worden de verbin ding met de algemene formule 6 en een verbinding met de algemene formule 7 mét elkaar in reactie gebracht in het inerte oplosmiddel als hierboven vermeld in tegenwoordigheid van een tweewaardige koperverbinding. Deze procedure is in het bijzonder 25 bruikbaar wanneer de verbinding met de algemene formule 7 een alkohol is, zoals methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, benzylalkohol, ethyleenglycol of dergelijke. In dit geval verloopt de reactie gemakkelijk onder toepassing van een overmaat van de alkohol,die als oplos-30 middel dient. De bij deze procedure gebruikte tweewaardige koperverbindingen zijn anorganische of organische tweewaardige koperverbindingen, zoals cuprichloride, cupribromide, cupri-fluoride, cuprinitraat, cuprisulfaat, cupriboraat, cuprifosfaat, cupricyanide, cupriformiaat, cupriacetaat, cupripropionaat, 35 cupricitraat, cupritartraat, cupribenzoaat en cuprisalicyhat.
De gebruikte hoeveelheid van de tweewaardige koperverbinding be- 800 3 3 17 * * η * draagt bij voorkeur 0,5 mol of meer per mol van de verbinding met de algemene formule 6. Hoewel deze afhankelijk is van de types van de verbinding met de algemene formule 6, de tweewaardige koperverbinding en de verbinding met de algemene formule 7, 5 die gebruikt worden, bedraagt de reactietemperatuur in het al gemeen 0-100°C en varieert de reactieduur van verscheidene minuten tot verscheidene dagen.
De omzetting van een verbinding met de algemene formule 1, waarin Rj een carboxylbeschermingsgroep is, in een 10 verbinding met de algemene formule 1, waarin Rj een waterstof atoom is, of een zout van deze laatste verbinding, de omzetting van een verbinding met de algemene formule 1, waarin Rj een waterstofatoom is, in een zout of in een verbinding met de algemene formule 1, waarin Rj een carboxylbeschermingsgroep is, 15 of de omzetting van een zout van een verbiding met de algemene formule 1 in het vrije zuur daarvan kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd.
Bij de reactie van een verbinding, waarin de groep A, B of R£ reactief is, kan de reaetieve groep worden beschermd 20 met een beschermingsgroep, die gewoonlijk wordt toegepast bij de bescherming van een carboxyl-, amino- of hydroxylgroep. Na de reactie kan een dergelijke beschermingsgroep op een gebruikelijke wijze worden verwijderd onder terugvorming van de groep A, B of R2» 25 De isolatie van een cefalosporine 1 of een zout daarvan uit het reactiemengsèl kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd.
Van de verschillende cefalosporinen volgens de uitvinding zijn voorkeursverbindingen de verbindingen waarin R2 30 een acetoxygroep, gesubstitueerde 5—(1.2.3.4-tetrazolyl)thio- groep of 2—(3.3.4-thiadiazolyl)thiogroep is in de formule 1.
De cefalosporinen volgens de uitvinding zijn bruikbaar als intermediairen voor 7a-methoxycefalosporinen en voor de therapeutische behandeling van menselijke en dierlijke 35 ziekten. Bij toepassing voor de therapeutische behandeling van menselijke en dierlijke ziekten worden de cefalosporinen volgens 80 0 3 3 17 12 $ de uitvinding toegediend in de vorm van het vrije zuur of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout of een farmaceutisch aanvaardbare ester. De verbieding kan worden gerecepteerd in variërende doseringsvormen, die gebruikelijk zijn voor penicil-5 line- of cefalosporine-preparaten.
De antibacteriële activiteiten van representatieve verbindingen volgens de uitvinding zijn aangegeven in tabel A, zie de formule (9).
De in tabel A aangegeven waarden zijn de minimale 10 remconcentraties, (MIC in mcg/ml) van elke verbinding, welke wer den bepaald volgens de methode, beschreven in "Chemotherapy (Society of Chemotherapy, Japan), Vol. 16, 98-99 (1968)": Een cultuur, verkregen door kweken van de proef-bacterie in een hartinfusiemedium (Eiken Kagaku Co.), werd geïnoculeerd in een 15 hartinfusie-agarmedium (Eiken Kagaku Co.). Na 20 uren kweken bij 37°C werd de groei van de bacterie onderzocht ter bepaling van de minimale remconcentratie (MIC in mcg/ml). De geïnoculeer-de hoeveelheid van de bacterie bedroeg 10 ^ cellen/plaat (10^ cellen/ml).
20 8003317 *. * 13 it 3 E 2 a “
“ o' o' co" m O O o' O
I V|t 04 VU
H
aP ° 8 ___L <u ^-\ m3 mo m m co I \ mm m cm cm — 3
{ ζ/3 Λ Λ Λ Λ Λ Λ C
_ Ο CM M3 M3 C0 Ο Η B=s/ " 2 «
? I
αι 60 α) Ö0
S
cö •ö CÖ τΗ
-Q
Sö Ο) ο νο νο m m co ο m m m cm cm ,— 2 Ο Λ Λ Λ Λ Λ ^ _ Η Τ —. — Ο CM M3 VO CO Ο Μ 1 m r- Ο Ο 1—· Ή 4-1
<U
,3 Ο.
CM Ο
ιΗ 13=,¾ Ο «3 00 ÏÏ in 4J
<D \ cm —I —cMm -Jr n I \ B « « Λ _ 2
cd B-U 00141 JQ nvo-o S
H I / Vft N «) »=? .3
Cfl *2 .3 ,43
M
3 v cn oo in in co > I ' H3 CM Γ·* CM CM ή B ·- O « » ««« 0) ^ ooo m o mo co m 'd 1 / in CM cm B =3 11
» S
1 r-.
--- 7
H
ώ s Cd .s
Sen 54 0) cn cn σι rW
οο·ι-ι a) cn td-i-igi^· M
CO CM rH CO 43 a -H [j 1° p CJ 3
cj ιο ή « hj üü fi cd r> -η η B
Ο M2 — Ö cd -r4 COO<t-bO W) P
M Q Cd — cucn,- ,43 W M3 I S i i“| <3 ®
cd H Ml 60-t-il O CU I -HW 3 t* 30 MO
g Η -Η H -Hrlfi. 4JÜ<! r-)H 3 > ® w S i—led <130 O ö 3 . . cd u 3 a a Λ Μ Ο Ο Φ Ή H O· <U M r-4 cd yea · · M cn cn pu <j m <! ϋ M W P4 Ph 8003317 0 14 Τ—1753 wordt verkregen volgens de procedure van voorbeeld I-(3) onder gebruikmaking van een verbinding volgens de uitvinding als intermediair.
5 De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I
(1) In 15 ml watervrij methyleenchloride werden opgelost 2,0 g a-(4-êthyl-2.3-dioxo-l-piperazinecarboxamido-)-10 a-(2-trichloorethoxycarbonylamino—4-thiazolyl)-azijnzuur.
Aan de oplossing werdeb bij -20°C toegevoegd 0,43 ml N-methyl-morfoline. Aan het resulterende mengsel werd druppelsgewijze over een periode van 5 minuten toegevoegd een oplossing van 0,41 ml ethylchloorcarbonaat in 2 ml methyleenchloride, waarbij 15 de temperatuur op -20 tot -25°C werd gehandhaafd. Men liet de reactie gedurende 1,5 uren bij dezelfde temperatuur verlopen.
Aan het reactiemengsel werd druppelsgewijze bij-15 tot -20°C over een periode van 15 minuten toegevoegd een oplossing van 2,0 g difenylmethyl-7-amino-3-/5-(l-methyl-1,2.3.4-tetrazolyl)-20 thiomethyl/-A -cefem-4-carboxylaat in 30 ml watervrij methyleenchloride. Men liet de reactie gedurende 2 uren bij -10 tot -15°C verlopen. Nadat de temperatuur van het reactiemengsel was verhoogd tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in 30 ml water en de pH daarvan werd ingesteld op 6,5 met een 25 verzadigde waterige natriumhydrogeencarbonaatoplossing. De organische laag werd afgescheiden en 30 ml water werden daaraan toegevoegd, waarna de pH daarvan werd ingesteld op 2,0 met 6N. chloorwaterstofzuur. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met 30 ml water en 30 ml verzadigde waterige natrium-30 chloride-oplossing in deze volgorde, gedroogd boven magnesium- sulfaat en van oplosmiddel bevrijd door destillatie onder verminderde druk, waarbij 3,3 g van een wit schuimachtig residu werden verkregen. Uit dunnelaagchromatografie (ontwikkelingsmiddel: een 1:3 mengsel van benzeen en ethylacetaat) bleek dat 35 dit twee componenten bevatte. Het witte schuimachtige residu werd onderworpen aan een elutie door kolomchromatografie (sta- 8003317 15 g tionaire fase: silicagel, elueenniddel: een 3:2 mengsel van benzeen en ethylacetaat), waarbij 1,3 g van een wit poeder met een smeltpunt van 166-179°C (ontleding) werden verkregen, dat overeenkwam met de bovenzone-component bij de dunnelaagchroma-5 tografie, en 1,4 g van een wit poeder met een smdtpunt van 180-I90°C (ontleding), dat overeenkwam met de benedenzone-component bij de dunnelaagchromatografie.
De bovenzone-component: waarschijnlijk difenyl-methyl-7-/D-a-(2-trichloorethoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-ot-(4-10 ethyl-2.3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-acetamido/-3-/5- (1 - 3 methyl-1.2.3.4-tetrazolyl)thiomethyl/-4 -cefem-4-carboxylaat.
IR (KBr) cm-1: v C - 0 1780, 1710, 1685 NMR (CDClg) δ waarden: 1,12 (3H, t, -CH3), 2,90-3,87 (8H, m, ^CH2 15 x 4), 3,47 (3H, s, >N-CH3), 4,12, 4,20 (2H, ABq, 2CH2), 4,24, 4,90 (2H, ABq, >CH2), 5,04 (1H, d, èCH), 5,56 (IH, d, >CH), 5,98 (1H, d, d, èCH), 6,76 (1H, s, èCH), 6,89 (1H, s, *CH), 7,26 (11H, m, -C6H5 x 2, >NH) , 8,62 (1H, bs, 20 >NH), 9,70 (1H, d, >NH).
De benedenzone-component: waarschijnlijk difenyl-methyl-7-/L-a-(2-trichloorethoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-acetamido/- 3 3-/5-(1-methyl-1.2.3.4-tetrazolyl)thiomethyl/-A -cefem-4-25 carboxylaat.
IR (KBr) cm”1: v C = 0 1780, 1710, 1685 NMR (CDC13) δ waarden: 1,05 (3H, t, -CH3), 3,12-4,10 (8H, m, >CH2 x 4), 3,81 (3H, s, -CH3), 4,16, 4,23 (2H, ABq, 30 'CH2), 4,84 (2H, bs, >CH2>, 4,97 (1H, d, *CH), 5,67 (1H, dd,>CH), 6,12 (1H, d, ^CH), 6,75 (1H, s, ^CH), 6,84 (1H, s, £CH), 7,23 (10H, s, -C6H5 x 2), 7,90-8,30 (2H, m, ?NH x 2), 9,79 (1H, d, iNH) .
35 (2) In een mengsel van 15 ml watervrij chloroform en 5 ml watervrij tetrahydrofuran werden opgelost 1,2 g van de 800 33 17 16 * bovenzone-component, verkregen onder (I). Aan de oplossing werden bij -75°C toegevoegd 2,17 ml van een oplossing van lithiummethoxyde (1,948 mmolen/ml) in methanol en het resulterende mengsel werd bij -75°C gedurende 3 minuten geroerd.
5 Aan het mengsel werd bij -75°C in ëën keer 0,22 ml tert.- butylhydrochloriet toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende 15 minuten bij -75°C geroerd. Na de toevoeging van een oplossing van 0,2 ml azijnzuur in 2 ml chloroform werd de temperatuur van het reactiesysteem verhoogd tot kamertempera-10 tuur. Het reactiemengsel werd van het oplosmiddel bevrijd door destillatie onder verminderde druk en het residu werd opgelost door toevoeging van 20 ml ethylacetaat en 20 ml water en de pH daarvan werd ingesteld op 6,5 met verzadigd waterig na-triumhydrogeencarbonaat. De organische laag werd afgescheiden 15 en 20 ml water werden daaraan toegevoegd, waarna de pH daar van werd ingesteld op 2,0 met 2N. chloorwaterstofzuur. De organische laag werd weer afgescheiden, gewassen met 10 ml water en 10 ml verzadigde natriumchloride-oplossing in deze volgorde, gedroogd boven magnesiumsulfaat en van oplosmiddel bevrijd door 20 destillatie onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (stationaire fase: silicagel, elu-eermiddel: een 3:2 mengsel van benzeen en ethylacetaat), waarbij men 0,45 g difenylmethyl-7$-/D-a-(2-trichloorethoxycarbonyl-amino-4-thiazolyl)-a-(4-ethyl-2.3-dioxo-l-piperazine-carbox- 25 amido)-acetamido/-7a-methoxy-3-/5-(1-methyl-1.2.3.4-tetrazolyl)- 3 thiomethyl/-A -cefem-4-carboxylaat verkreeg in de vorm van een wit poeder; smp. = 155-1770C (ontleding); opbrengst 36,4 %.
IR (KBr) cm_1:v C = 0 1785, 1710, 1685 NMR (CDC13) 6 waarden: 30 1,10 (3H, t, -CH3), 3,20-4,30 (10H, m, ^CH2 x 5), 3,41 (3H, s, -CH3), 3,73 (3H, s, -CH3) 4,73, 4,79 (2H, ABq, >CH2), 4,92 (1H, s, >CH), 5,74 (1H, d, >CH), 6,74 (1H, s, 2CH), 7,04 (1H, s, £CH), 7,20 (11H, m, -C,Hc x 2, :xNH),
O D
35 8,34 (1H, bs,>NH), 9,78 (1H, d, >NH).
(3) In 7 ml 85 %’s mierezuur werden opgelost 0,4 g 8003317 * « 17
A
difenylmethyl-7g-/D-a-(2-trichloorethoxycarbonylamino-4-thia-zoly1)-a-(4-ethyl-2.3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-acetamido/-7a-methoxy-3-/5-(1-methy1-1.2.3.4-tetrazolyl)thiomethyl/-A -cefem-4-carboxylaat, verkregen onder (2). Aan de oplossing werd 5 0,4 g zinkstof onder ijskoeling toegevoegd en het mengsel werd gedurende 3 uren bij dezelfde temperatuur geroerd. Het onoplosbare materiaal werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd van het oplosmiddel bevrijd door destillatie onder verminderde druk. Het residu werd opgelost door toevoeging van 7 ml 10 methyleenchloride, 3 ml aceton en 10 ml water en de pH van de oplossing werd ingesteld op 7,0 met verzadigd waterig natrium-hydrogeencarbonaat. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met verzadigde waterige natriumchloride-oplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en van oplosmiddel bevrijd door 15 destillatie onder verminderde druk, waarbij 0,21 g van een wit poeder werden verkregen. Het witte poeder werd opgelost in 2 ml anisool en 2 ml trifluorazijnzuur werden daaraan toegevoegd onder ijskoeling, waarna de oplossing bij dezelfde temperatuur gedurende 30 minuten werd geroerd. Het onoplosbare materiaal 20 werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd van oplosmiddel bevrijd door destillatie onder verminderde druk. Het residu werd behandeld met 5 ml ethylacetaat, waarbij men verkreeg 0,19 g van het trifluorazijnzuurzout van 7g-/D-a-(2-amino-4-thiazolyl)-a-(4-ethyl-2.3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)- 25 acetamido/-7a-methoxy-3-/5-(l-methyl-l.2.3.4-tetrazolyl)thio- 3 oo methyl/-A -cefem-4-carbonzuur, smp. = 175 -190 C, (ontl.), opbrengst 60,9 %.
IR (KBr) cm"1: v C = 0 1765, 1700, 1675.
Op analoge wijze werden de volgende verbindingen 30 bereid:
Trifluorazijnzuurzout van 7g-/D-ct-(2-amino-4-thiazolyl)-a-(4-ethyl-2.3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-acetamido9-7a-methoxy-3-/5-(1-carbamoylmethyl-1.2.3.4-tetra- 3 zolyl)thiomethyl/-A -cefem-4-carbonzuur.
35 Trifluorazijnzuurzout van 7g-/D-a-(2-amino-4- thiazolyl)-a-(4-ethyl-2.3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)- 8003317 18 3 ' acetamido/-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-A -cefem-4-carbonzuur.
Trifluorazijnzuurzout van 7β-/Ώ-α-(2-amino-4-thiazolyl)-a-(4-ethyl-2.3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-acetamido/-7a-methoxy-3-/2-(5-methyl-1.3.4-thiadiazolyl)-thio-5 methyl/-A -cefem-4-carbonzuur.
(4) In 3 ml waterig aceton werden opgelost 0,16 g van het trifluorazijnzuurzout van 7g-/D-a-(2-amino- 4-thiazolyl)-a-(4-ethyl-2.3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-acetamido/-7a-methoxy-3-/5-(1-methyl-1.2,3.4-tetrazolyl)thio- 3 10 methyl/-A -cefem-4-carbonzuur, verkregen onder (3), en 0,0197 g (equimolaire hoeveelheid) pyridine werden toegevoegd, waarna de oplossing van oplosmiddel werd bevrijd door destillatie onder verminderde druk. Water werd toegevoegd aan het residu en de kristallen werden door filtratie verzameld, waarbij men 7β-/ϋ-α-15 (2-amino-4-thiazoly1)-a-(4-ethy1-2.3-dioxo-1-piperaz inecarbox- amido)-acetamido/-7a-methoxy-3-/5-(1-methyl-1.2.3.4-tetrazolyl)- 3 thiomethyl/-A -cefem-4-carbonzuur verkreeg.
Voorbeeld II
(1) In 15 ml 85 %'s mierezuur werden opgelost 20 0,8 g van de bovenzone-component, verkregen in voorbeeld I—(1).
Na toevoeging van 0,4 g Zn-poeder aan deze oplossing onder ijs-koeling werd het reactiemengsel gedurende 3 uren bij dezelfde temperatuur geroerd. Het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en het filtraat werd van oplosmiddel bevrijd door destillatie 25 onder verminderde druk. Aan het residu werden toeg-evoegd 10 ml methyleenchloride, 5 ml aceton en 10 ml water en de pH werd ingesteld op 7,0 met een verzadigde waterige natriumhydrogeen-carbonaatoplossing. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met verzadigde waterige natriumchloride-oplossing, ge-30 droogd boven magnesiumsulfaat en van oplosmiddel bevrijd door destillatie onder verminderde druk, waarbij men verkreeg 0,45 g difenylmethyl-7-/D-a-(2-amino-4-thiazolyl)-a-(4-methyl-2.3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)acetamido/-3-/5-(1-methyl-1.2.3.4-tetra- 3 zolyl)thiomethyl/-4 -cefem-4-carboxylaat in de vorm van een wit 35 poeder; smp. = 185°-192°C (ontl.); opbrengst 67,5 %.
IR (KBr) cm"1; v C = 0 1770, 1700, 1675 800 33 17 9 19 MR (CDCl^) δ waarden: 1,11 (3H, t, -CH3), 3,20-3,99 (8H, m, >CH2 x 4), 3,76 (3H, s, -CH3), 4,21-4,26 (2H, ABq, >CH2), 3,81 (1H, d, >CH), 5,49 (1H, d, JCH), 5 5,73 (1H, dd, *CH), 6,37 (1H, s, ^CH), 6,85 (1H, s, 7CH), 7,29 (10H, s, -C^ x 2), 8,07 (1H, bs, 2NH), 9,70 (1H, d,>NH).
(2) Onder gebruikmaking van 0,8 g van de beneden- 10 zone-component, verkregen in voorbeeld 1-(1), werd dezelfde behandeling als beschreven onder (1) herhaald, waarbij men verkreeg 0,4 g difenylmethyl-7-/L-a-(2-amino-4-thiazolyl)-a-(4-ethyl-2.3-dioxo-1-piperazinecarboxamido/-3-/5-(1-methyl-1.2.3.4- 3 tetrazolyl)thiomethyl/-A -cefem-4-carboxylaat in de vorm van 15 een wit poeder, smp. - 175°-180°C (ontl.); opbrengst 60,0 %.
IR (KBr) cm"1; v C 0 1770, 1700, 1675 MR (CDC13) δ waarden: 1,05 (3H, t, -CH3), 3,10-4,30 (10H, m, 2CH2 x 5), 3,75 (3H, s, -CH3), 4,90 (1H, d, 7CH), 20 5,60-5,85 (2H, m, )CH x 2), 6,37 (1H, s, ^CH), 6,79 (1H, s, 7CH), 7,30 (11H, m, -C^ x 2, iNH) , 8,10 (1H, bs, >NH), 9,68 (1H, d, 2 NH).
(3) In 2,0 ml anisool werden opgelost 0,2 g 25 difenylmethyl-7-/D-a-(2-amino-4-thiazolyl)-a-(4-ethyl- 2.3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)acetamido/-3-/5-(1-methyl- 3 1.2.3.4-tetrazolyl)thiomethyl/-A -cefem-4-carboxylaat, verkregen onder (1). Aan de oplossing werden 2,0 ml trifluorazijnzuur onder ijskoeling toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 30 30 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd. Het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en het filtraat werd van oplosmiddel bevrijd door destillatie onder verminderde druk. Het residu werd behandeld met 5 ml ethylacetaat, waarbij men verkreeg 0,17 g trilfuorazijnzuurzout van 7-/D-a-(2-amino-4-thia-35 diazolyl)-a-(4-ethyl-2.3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-acet- arnido/-3-/5-(l-methyl-l.2.3.4-tetrazolyl)thiomethyl/-A -cefem-4- 8003317 20 * carbonzuur in de vorm van een wit poeder, smp. = 185-195°C (ontl.); opbrengst 90,4 %.
IR (KBr) cm-1; v C = O 1765, 1700, 1670 NMR (DMS0-dg) δ waarden: 5 1,08 (3H, t, -CH3), 3,21-4,07 (8H, m, iGH2 x 4), 3,92 (3H, s, -CH3), 4,24, 4,80 (2H, ABq, pCH^, 5,00 (1H, d, 5CH), 5,48 (1H, d, £CH), 5,72 (1H, dd, £CH), 6,75 (1H, bs, -COOH), 6,61 (1H, s, £CH), 9,12 (1H, d, ?NH), 9,61 (1H, 10 d, >NH).
(4) Onder gebruikmaking van 0,2 g difenyl-7-/L-a-2-amino-4-thiazolyl)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazine-carbox-amido)acetamido/-3-/5-(3-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl/- 3 15 Δ -cefem-4-carboxylaat, verkregen onder (2), werd de onder (3) beschreven behandeling herhaald, waarbij men verkreeg 0,16 g trifluorazijnzuurzout van 7-/L-a-(2-amino-4-thiazolyl)-a-(4-ethyl- 2.3-dioxo-1-p iperazinecarboxamido)acetamido/-3-/5-(1-methyl- 3 1.2.3.4- tetrazolyl)thiomethyl/-A -cefem-4-carbonzuur in de 20 vorm van een wit poeder; smp. - 183°-189°C (ontl.).
IR (KBr) cm”1; vC=0 1765, 1700, 1670 NMR DMS0-dg) δ waarden: 1,11 (3H, t, -CH3), 3,30-4,10 (8H, m, iCH2 x 4), 3,94 (3H, s, -CH3), 4,28, 4,33 (2H, ABq, iCH^, 25 5,08 (1H, d, >CH), 5,48 (1H, d, 5CH), 5,65 (1H, dd, ?CH), 6,60 (1H, s, £CH), 6,80 (1H, bs, -COOH), 9,26 (1H, d,->NH), 9,64 (1H, d, 5NH).
(5) In 3 ml 50 %’s waterige aceton werden opgelost 0,15 g trifluorazijnzuurzout van 7-/D-a-(2-amino-4-thiazolyl)-30 a-(4-ethyl-2.3-dioxo-l-piperazinecarboxamido/-3-/5-(l-methyl- 1.2.3.4- tetrazolyl)thiomethyl/-A -cefem-4-carbonzuur.
Na toevoegingen 0,018 g (equimolaire hoeveelheid) pyridine aan deze oplossing werd het mengsel van oplosmiddel bevrijd door destillatie onder verminderde druk. Door filtratie met water 35 werden de kristallen verzameld van 7-/D-a-(2-amino-4-thiazolyl)- a-(4-ethyl-2.3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)acetamido/-3-/5- 8003317 3 21 (1-methyl-1.2.3.4-tetrazolyl)thiomethyl/-A -cefem-4-carbonzuur.
Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 7-/D-a-(2-amino-4-thiazolyl)-a-(4-ethy1-2.3-5 dioxo-I-piperazinecarboxamido)acetamido/-3-/5-(1-carbamoyl- 3 methyl-l.2.3.4-tetrazolyl)thiomethyl/-A -cefem-4-carbonzuur, 7-/D-a-(2-amino-4-thiazolyl)-a-(4-ethyl-2.3- dioxo-l-piperazinecarboxamido)acetamido/-3-acetoxymethyl- 3 Δ -cefem-4-carbonzuur, 10 7-/D-a-(2-amino-4-thiazolyl)-a-(4-ethyl-2.3- dioxo-l-piperazinecarboxamido)acetamido/-3-/2-(5-methyl- 3 1.3.4-thiadiazolyl)thiomethyl-Δ -cefem-4-carbonzuur.
8003317
Claims (7)
1. Nieuwe cefalosporinen met de algemene formule 1, waarin Rj voorstelt een waterstofatoom of een carboxyl-be-scbermingsgroep, R£ voorstelt een acetoxygroep, carbamoyloxy- 5 groep of gesubstitueerde of ongesubstitueerde heterocyclische thiogroep, R^ voorstelt een lagere alkylgroep, n 0, 1 of 2 is, A voorstelt een waterstofatoom of een gesubstitueerde of ongesubstitueerde alkylgroep en B voorstelt een groep met de formule 11 of de tautomeer daarvan met de formule 12, waarin R^ voor-10 stelt een amino- of beschermde aminogroep en R^ voorstelt een imino of beschermde iminogroep, en de zouten daarvan.
2. Cefalosporinen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R£ een acetoxy-, 5-(l-methyl-l.2.3.4-tetrazolyl)-thio- of 2-(5-methyl-l.3.4-thiadiazolyl)thio-groep is.
3. Cefalosporinen volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R^ een aminogroep of R<. een iminogroep is.
4. Farmaceutische preparaten, die een of meer cefalosporinen als gedefinieerd in conclusies 1-3 bevatten.
5. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 4 20 in de vorm van farmaceutische voorwerpen.
6. Verbindingen en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 25 800 3 3 17 A—N , N-CONH — CH— CONK—-f ] Ψ I CHeRe ^ (R4, 8 o T . ' COOR| r6_nh-ch-cc-nh —^s\ \/
8 J-nv^“CH!R! a —n n-cooh 0. v±y coor* 2 ..1 3 c (R^ * Ré — NH-S N 0 0 J > j— m —C H 2 Rz ^ # NY A —N N—CONH-CH-COOH C00R' 4 X B 5 0 0 ( a-H — CONH— CH—CONH —i-/"Sn| R2M ^ 8 y—N^xJ-CHjRj, .‘J* ° COOR, Η,Ν-CH-COOH 6 έ 8 0 0 Y-f (D) S CHjCH2 —N N— CONH— CH —CONH —i- β—N^^p-CHeR^ v COOH 9 >=N HeN \—β (D) e _ CH*CH£— N N — CONH — CH—CONH— ] Π fl W &-Nn-^” CHjS ” \ yU /= 0 T N Sv COOH I >=N ,0 *· H*N ιυ jMb hi^R— ^ S 11 Ar^*' )2 8003317 -uU -CD- 13 14 Reactieschema N Η N 1 - Br-O Toyama Chemical Co., Ltd. te Tokio, Japan \\ 8003317
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8873377 | 1977-07-23 | ||
| JP8873377A JPS5424888A (en) | 1977-07-23 | 1977-07-23 | Novel 7alpha-methoxycephalosporins and their preparation |
| JP986978 | 1978-02-02 | ||
| JP986978A JPS54103889A (en) | 1978-02-02 | 1978-02-02 | Novel 7alpha-methoxycephalosporin |
| JP7041778 | 1978-06-13 | ||
| JP53070417A JPS6027679B2 (ja) | 1978-06-13 | 1978-06-13 | 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類、その塩類およびそれらの製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8003317A true NL8003317A (nl) | 1980-10-31 |
Family
ID=27278675
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7807806,A NL180511C (nl) | 1977-07-23 | 1978-07-21 | Farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking, alsmede 7beta-(2-(4-alkyl-2,3-dioxopiperazine-1-ylcarbonylamino)acetylamino)-3-(gesubstitueerd methyl)-3-cefem-4-carbonzuur derivaat. |
| NL8003317A NL8003317A (nl) | 1977-07-23 | 1980-06-06 | Nieuwe cefalosporinen en werkwijze ter bereiding daarvan. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7807806,A NL180511C (nl) | 1977-07-23 | 1978-07-21 | Farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking, alsmede 7beta-(2-(4-alkyl-2,3-dioxopiperazine-1-ylcarbonylamino)acetylamino)-3-(gesubstitueerd methyl)-3-cefem-4-carbonzuur derivaat. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4321265A (nl) |
| AU (1) | AU511994B2 (nl) |
| CH (2) | CH646976A5 (nl) |
| DE (2) | DE2831568C2 (nl) |
| DK (1) | DK164169C (nl) |
| FI (1) | FI71744C (nl) |
| FR (2) | FR2398071A1 (nl) |
| GB (1) | GB2009161B (nl) |
| IL (2) | IL55174A (nl) |
| NL (2) | NL180511C (nl) |
| SE (2) | SE444682B (nl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2048241B (en) * | 1979-04-23 | 1983-04-27 | Toyama Chemical Co Ltd | 7a-methoxycenphalosporins and process for producing the same |
| EP0042232A3 (en) * | 1980-06-06 | 1982-09-08 | Beecham Group Plc | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and compositions containing them |
| JPS58198473A (ja) * | 1982-05-13 | 1983-11-18 | Shionogi & Co Ltd | ヒドロキサム酸誘導体 |
| JPS59128392A (ja) * | 1982-12-29 | 1984-07-24 | Kureha Chem Ind Co Ltd | セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する薬剤 |
| JPS59152385A (ja) * | 1983-02-17 | 1984-08-31 | Shionogi & Co Ltd | ヒドロキサム酸系セフアロスポリン誘導体 |
| DE3508258A1 (de) * | 1985-03-08 | 1986-09-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln |
| DE3509618A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactam-antibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| CN106045925B (zh) * | 2016-07-01 | 2018-12-18 | 成都百事兴科技实业有限公司 | 一种头孢拉宗中间体的合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4343937A (en) * | 1971-06-02 | 1982-08-10 | Merck & Co., Inc. | 3-Substituted-7-methoxy-7-amino-3-cephem-4-carboxylic acids |
| US4112090A (en) * | 1974-05-09 | 1978-09-05 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| IL47168A (en) * | 1974-05-09 | 1979-07-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| DK154939C (da) | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| JPS6026800B2 (ja) * | 1976-01-22 | 1985-06-25 | 富山化学工業株式会社 | 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類およびその製造法 |
| US4200744A (en) * | 1976-01-22 | 1980-04-29 | Toyama Chemical Company, Limited | Substituted 7α-methoxy-7β[(2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonylaminophenylacetamido]cephalosporins |
| DE2760484C2 (nl) * | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
| US4263292A (en) * | 1978-06-13 | 1981-04-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 7α-methoxycephalosporins and pharmaceutical composition comprising the same |
-
1978
- 1978-07-18 DE DE2831568A patent/DE2831568C2/de not_active Expired
- 1978-07-18 DE DE2857696A patent/DE2857696C2/de not_active Expired
- 1978-07-19 IL IL55174A patent/IL55174A/xx unknown
- 1978-07-19 AU AU38151/78A patent/AU511994B2/en not_active Expired
- 1978-07-20 GB GB7830442A patent/GB2009161B/en not_active Expired
- 1978-07-20 FI FI782294A patent/FI71744C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-21 SE SE7808066A patent/SE444682B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-21 CH CH789878A patent/CH646976A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-21 FR FR7821731A patent/FR2398071A1/fr active Granted
- 1978-07-21 NL NLAANVRAGE7807806,A patent/NL180511C/nl not_active IP Right Cessation
- 1978-07-21 DK DK326778A patent/DK164169C/da not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-01 US US06/117,784 patent/US4321265A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-26 IL IL60160A patent/IL60160A0/xx unknown
- 1980-06-06 NL NL8003317A patent/NL8003317A/nl active Search and Examination
- 1980-07-04 SE SE8004979A patent/SE446188B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-09-17 FR FR8020027A patent/FR2468612A1/fr active Granted
- 1980-12-31 US US06/221,622 patent/US4395412A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-08-22 CH CH4574/83A patent/CH647524A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL55174A (en) | 1982-03-31 |
| SE446188B (sv) | 1986-08-18 |
| DE2831568A1 (de) | 1979-02-08 |
| DK326778A (da) | 1979-01-24 |
| US4321265A (en) | 1982-03-23 |
| GB2009161A (en) | 1979-06-13 |
| CH646976A5 (de) | 1984-12-28 |
| GB2009161B (en) | 1982-05-26 |
| IL55174A0 (en) | 1978-09-29 |
| AU3815178A (en) | 1980-03-06 |
| NL180511C (nl) | 1987-03-02 |
| SE8004979L (sv) | 1980-07-04 |
| FI71744C (fi) | 1987-02-09 |
| CH647524A5 (de) | 1985-01-31 |
| DK164169B (da) | 1992-05-18 |
| FR2468612B1 (nl) | 1983-06-17 |
| DE2831568C2 (de) | 1985-01-10 |
| IL60160A0 (en) | 1980-07-31 |
| AU511994B2 (en) | 1980-09-18 |
| FI71744B (fi) | 1986-10-31 |
| FR2468612A1 (fr) | 1981-05-08 |
| FI782294A (fi) | 1979-01-24 |
| SE444682B (sv) | 1986-04-28 |
| FR2398071B1 (nl) | 1983-07-22 |
| NL7807806A (nl) | 1979-01-25 |
| DK164169C (da) | 1992-10-05 |
| SE7808066L (sv) | 1979-01-24 |
| US4395412A (en) | 1983-07-26 |
| DE2857696C2 (de) | 1984-08-30 |
| FR2398071A1 (fr) | 1979-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4680390A (en) | Esters of 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid | |
| KR870000848B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US4380541A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0055465B1 (en) | 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof | |
| CA1340638C (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4427677A (en) | Cephem compounds | |
| NL8003317A (nl) | Nieuwe cefalosporinen en werkwijze ter bereiding daarvan. | |
| US4751295A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4263292A (en) | 7α-methoxycephalosporins and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4988686A (en) | Cephem compounds and anti-bacterial agent | |
| US4197298A (en) | [3-Heterocyclic-7-(2-methoxyimino-2-aminothiazolyl) acetamido]cephalosporins | |
| US4129730A (en) | 7α-Methoxy-cephalosporins | |
| US4666899A (en) | 3-(Optionally substituted-but-1-en-3-ynyl) cephalosporins | |
| US4200744A (en) | Substituted 7α-methoxy-7β[(2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonylaminophenylacetamido]cephalosporins | |
| NL192792C (nl) | Cefalosporinederivaten, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die een dergelijk preparaat bevatten. | |
| US4705784A (en) | Cephem compounds | |
| JPH0121152B2 (nl) | ||
| US4364944A (en) | Cephalosporins | |
| CA1136615A (en) | 7.alpha.-METHOXYCEPHALOSPORINS AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME | |
| US4661480A (en) | Formamido oxacephems | |
| US4791197A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4761409A (en) | Cephem derivatives | |
| FI70025C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-2,3-dioxo-1-piperazinylkarboxamido/cefalosporinderivat | |
| US4112228A (en) | 7-(D-α-Hydroxy-2-arylacetamido)-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids and derivatives | |
| US4187374A (en) | 7-(β-Aminoacylamino)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |