NL192792C - Cefalosporinederivaten, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die een dergelijk preparaat bevatten. - Google Patents

Description

1 192792

Cefalosporinederivaten, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die een dergelijk preparaat bevatten

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op cefalosporinederivaten met de formule 1 op het formuleblad, 5 waarin R1 een waterstofatoom of een carboxilbeschermende groep voorstelt, R2 een heterocyclische groep voorstelt, R5 een al dan niet beschermende aminogroep voorstelt en A een groep met formule 21 voorstelt, waarin R18 een methyl- of ethylgroep voorstelt, en zouten daarvan.

Dergelijke cefalosporinederivaten zijn bekend uit het Duitse Offenlegungsschrift 3.137.854. Deze iiteratuurplaats beschrijft onder meer verbindingen met de formule 1 waarin Rz een al dan niet gesubsti-10 tueerde triazolyl- of tetrazolylgroep is, die via een ringkoolstofatoom gebonden is aan de exometholeen-groep op de 3-plaats van de cefemring. Deze Iiteratuurplaats heeft verder betrekking op het gebruik van deze cefalosporinen of zouten daarvan als anti-bacterieel middel.

Gevonden is nu dat cefalosporinederivaten met een hieronder nader te omschrijven heterocyclische groep op 3-plaats van de cefemring een hogere anti-bacteriële activiteit bezitten dan de bekende verbindin-15 gen.

Aldus voorziet de onderhavige uitvinding in cefalosporinederivaten als in de aanhef omschreven, met het kenmerk, dat R2 een groep met de formule 23 voorstelt waarin R6 een waterstofatoom of een C^Cg-alkylgroep voorstelt.

De verbindingen van de uitvinding hebben een breed anti-bacterieel spectrum, vertonen een uitstekende 20 anti-bacteriële activiteit tegenover Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, zijn stabiel tegenover door bacteriën geproduceerd β-lactamase, hebben een lage toxiciteit, worden goed geabsorbeerd bij orale of parenterale toediening en hebben een uitstekend therapeutisch effect op ziekten van mens en dier.

De uitvinding voorziet verder in een werkwijze voor de bereiding van de nieuwe cefalosporinederivaten en in farmaceutische preparaten die een dergelijk derivaat of een zout daarvan bevatten.

25 Verder kan nog worden gewezen op Chemistry and Biologie of beta-lactam Antibiotics, deel 1, Penicilli-nes and Cephalosporins, uitgegeven door Robert. B. Morin en Marvin Gorman, Academie Press, 1982, blz. 387-391 en blz 420-425, waarin een aantal cephalosporinederivaten, waaronder in de handel verkrijgbare, wordt beschreven. In de in deze Iiteratuurplaats beschreven verbindingen is de substituent op de 3-exomethyleengroep van de cefemring een geheel andere dan die van de verbindingen van de uitvinding. 30 Daarnaast beschrijft Journal of Medicinal Chemistry, deel 22, blz. 1416-1418 (1979), cefalosporinederivaten met 2- en 4-pyridongroepen aan de 3-methyleengroep van de cefemring en beschrijft het Duitse Offenlegungsschrift 2.714.880 cefalosporinederivaten met en (gesubstitueerde tetrazolyl) thiomethylgroep op de 3-plaats van de cefemring.

Tenslotte beschrijven Chemical Abstracts 90 (1979) 16828t en Chemical Abstracts 93(1988) 26447w, die 35 verwijzen naar respectievelijk JP-A-78/119885 en JP-A-79/92986 3-(succinimidomethyl)- en analoge cefalosporinen.

De uitvinding zal hieronder verder in detail worden geïllustreerd.

Tenzij anders aangegeven wordt onder de term ’’alkyl” verstaan een rechte of vertakte C^-alkylgroep waaronder bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, secundair butyl, tertiair butyl en 40 pentyl.

Het symbool R., in de formules in deze beschrijving stelt een waterstofatoom of een carboxilbeschermende groep voor, waaronder die welke gewoonlijk worden gebruikt op het gebied van de penicillines en cefalosporines, bijvoorbeeld een estervormende groep, die verwijderd kan worden door een katalytische hydrogenering, een chemische reductie, of een behandeling onder andere milde omstandighe-45 den; een estervormende groep die gemakkelijk verwijderd kan worden in het levend lichaam; of een organische silyl bevattende groep, een organische fosforbevattende groep, of een organische tin bevattende groep en dergelijke, die gemakkelijk kan worden verwijderd bij behandeling met water of een alcohol; en andere verschillende welbekende estervormende groepen.

Onder deze beschermende groepen vallen bij voorkeur groepen als volgt: 50 (a) alkylgroepen bijvoorbeeld C^ alkyl, (b) gesubstitueerde lagere alkylgroepen, waarin ten minste één van de substituenten gekozen is uit een halogeenatoom of een nitro, acyl, alkoxi, oxo, cyaan, hydroxil, cycloalkyl, aryl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoxicarbonyl, 5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 1-indanyl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidazolyl, ftalimido, succinimido, azetidino, aziridino, pyrrolidino, piperidino, morfoline, thiomorfolino, N-lager-55 alkylpiperazino, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, chinolyl, fenazinyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, cumarinyl, 2,5-dimethylpyrrolidino, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, 4-methylpiperidino, 192792 2 2,6-dimethylpiperidino, 4-(5-methyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-pyrro!inyl), N-methylpiperidinyl, 1,3-benzodioxolanyl, alkylamino, dialkylamino, acyloxi, acylthio, acylamino, dialkylaminocarbonyl, alkoxicarbonylamino, aikenyloxi, aryloxi, aralkyloxi, cycloalkyloxi, cycloalkenyloxi, heterocyclische oxi, alkoxicarbonyloxi, alkenyloxicarbony-loxi, aryloxicarbonyloxi, aralkyloxicarbonyl, heterocyclische oxicarbonyloxi, alkenyloxicarbonyl, aryloxicarbo-5 nyl, aralkyloxicarbonyl, cycloalkyloxicarbonyl, cycloalkenyloxicarbonyl, heterocyclische oxicarbonyl of alkylanilinogroep of een alkylanilogroep gesubstitueerd door een halogeenatoom, een lagere alkyl of lagere alkoxigroep, (c) cycloalkylgroep; lager alkyl gesubstitueerde cycloalkylgroep of (2,2-di-lager alkyl 1,3-dioxol-4-yl)methylgroepen, 10 (d) alkenylgroepen; (e) alkynylgroepen; (f) fenylgroep; gesubstitueerde fenylgroepen waarin ten minste één van de substituenten gekozen is uit de substituenten die specifiek onder (b) zijn genoemd; of arylgroepen zoals groepen voorgesteld door de formule 28, waarin -Yr is -CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-. -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, 15 -CO-CH=CH-CO- of -CO-CO-CH=CH-, of een gesubstitueerd derivaat ervan, waarin de substituenten gekozen zijn uit die welke specifiek genoemd zijn onder (b) of groepen voorgesteld door de formule 29 waarin -Y2- een lagere alkyleengroep is zoals -(CH2)3- of -(CH2)4- of een gesubstitueerd derivaat ervan, waarin de substituenten gekozen zijn uit die welke specifiek genoemd zijn onder (b), (g) aralkylgroepen zoals benzyl of gesubstitueerde benzylgroepen waarin ten minste één van de substituen-20 ten gekozen zijn uit die welke specifiek genoemd zijn onder (b) hierboven, (h) heterocyclische groep of gesubstitueerde heterocyclische groepen, waarin ten minste één van de substituenten gekozen is uit die welke specifiek genoemd zijn onder (b) hierboven, (i) indanyl of ftalidylgroepen of gesubstitueerde derivaten ervan, waarin de substituenten methyl zijn of halogeen; tetrahydronaftylgroepen of gesubstitueerde derivaten ervan, waarin de substituenten methylgroe- 25 pen zijn of halogenen; trityl, cholesteryl, bicyclo [4,4,0] decyl en dergelijke, (j) ftalidylideen-lager alkylgroepen of gesubstitueerde derivaten ervan, waarin de substituenten halogenen zijn of lagere alkylgroepen.

De bovengenoemde carboxilbeschermende groepen zijn typische voorbeelden, en de carboxilbescher-mende groep kan ook gekozen zijn uit de andere beschermende groepen beschreven in de volgende 30 literatuur: Amerikaanse octrooischriften 3.499.909, 3.573.296 en 3.641.018; Duitse octrooischriften 2.301.014, 2.253.287 en 2.337.105.

Onder deze carboxilbeschermende groepen /allen bij voorkeur difenylmethyl, 5-lager alkyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl lager alkylgroepen, acyloxialkylgroepen, acylthioalkylgroepen, ftalidylgroep, de indanylgroep, fenylgroep, al of niet gesubstitueerde ftalidylideen lager alkylgroepen of die groepen, die gemakkelijk kunnen 35 worden verwijderd in een levend lichaam, zoals groepen voorgesteld door de formules 30, 31 en 32, waarin R21 een bekende al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alicyclische of heterocyclische groep voorstelt; R22 een waterstofatoom is of een bekende al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alicyclische of heterocyclische groep; R23 een waterstofatoom, een halogeenatoom of een bekende al of niet gesubstitueerde alkyl, cycloalkyl, aryl of heterocyclische groep, of -(CH2)nCOOR21 (waarin R21 dezelfde 40 betekenis heeft als eerder gegeven, en n voorstelt 0, 1 of 2) en m 0,1 of 2 voorstelt.

Meer specifiek kan men gebruiken 5-lagere alkyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl-methylgroepen zoals 5-methyl 2-oxo 1,3-dioxo!-4-yl-methyl, 5-ethyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-propyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl-methyl en dergelijke; acyloxialkylgroepen zoals acetoximethyl, pivaloyl-oximethyl, propionyloximethyl, butyryoximethyl, isobutyryl-oximethyl, valeryoximethyl, 1-acetoxiethyl, 1-acetoxi n-propyl, 1-pivaloyloxiethyl, 1-pivaloyloxi 45 n-propyl en dergelijke; acylthioalkylgroepen zoals acetylthiomethyl, pivaloylthiomethyl, benzoylthiomethyl, p-chloorbenzoylthioethyl, 1 -acetyIthioethy1, 1 -pivaloylthioethyl, 1-benzoylthioethyl, l-(p-chloorbenzoylthio)-ethyl en dergelijke; alkoximethylgroepen zoals methoximethyl, ethoximethyl, propoximethyl, isopropoxime-thyl, n-butyloximethyl en dergelijke; alkoxicarbonyloxialkylgroepen zoals methoxicarbonyloximethyl, ethoxicarbonyloximethyl, propoxicarbonyloximethyl, isopropoxicarbonyloximethyl, n-butoxicarbonyloximethyl, 50 tert.-butoxicarbonyloximethyl, 1-methoxicarbonyloxiethyl, 1-ethoxicarbonyloxiethyl, 1-propoxicarbonyloxiethyl, 1- isopropoxicarbonyloxiethyl, 1-tert.-butoxicarbonyloxiethyl, 1-n-butoxicarbonyloxiethyl en dergelijke; alkoxicarbonylmethylgroepen zoals methoxicarbonylmethyl, ethoxicarbonylmethyl en dergelijke; ftalidylgroep; indanylgroep; fenylgroep; ftalidylideen-alkylgroepen zoals 2-(ftalidyleen)ethyl, 2-(5-fluorftalidylideen)ethyl, 2- (6-chloorftalidylideen)ethyl, 2-(6-methoxiftalidylideen)ethyl en dergelijke, enz.

55 Indien R5 een beschermende aminogroep is, wordt de beschermende groep gekozen uit groepen die men gewoonlijk gebruikt op het gebied van de penicillines en cefalosporines, zoals gemakkelijk verwijderbare acylgroepen, bijvoorbeeld 2,2,2-trichloorethoxicarbonyl, 2,2,2-tribroomethoxicarbonyl, benzyloxicarbo- 3 192792 nyl, p-tolueensulfonyl, 4-nitrobenzyloxicarbonyl, 2-broombenzyloxicarbonyl, acetyl, (mono-, di-. tri)-chlooracetyl, trifluoracetyl, formyl, tert.-amyloxicarbonyl, tert.-butoxicarbonyl, 4-methoxibenzyloxicarbonyl,3,4-dimethoxibenzyloxicarbonyl, 4-(fenylazo)-benzyloxicarbonyl, 4-(4-methoxifenylazo)benzyloxicarbonyl, pyridine-1-oxide-2-yl-methoxicarbonyl, 2-furyloxicarbonyl, difenylmethoxicarbonyl, 1,1-5 dimethylpropoxicarbonyl, isopropoxicarbonyl, 1-cyclopropylethoxicarbonyl, ftaloyl, succinyl, 1-adamantyl-oxicarbonyl, 8-chinolyloxicarbonyl en dergelijke; verder gemakkelijk verwijderbare groepen bijvoorbeeld trityl, o-nitrofenylsulfonyl, 2,4-dinitrofenylthio, 2-hydroxibenzylideen, 2-hydroxi-5-chloorbenzylideen, 2-hydroxi 1 -naftylmethyleen, 3-hydroxi 4-pyridylmethyleen, 1-methoxicarbonyl 2-propylideen, 1-ethoxicarbonyl 2-propylideen, 3-ethoxicarbonyl-2-butylideen, 1-acetyl 2-propylideen, 1-benzoyl 2-propylideen, 1-[N-2-10 methoxifenyl)carbamyl]-2-propylideen, 1 -IN-(4-methoxifenyl)carbamyl]-2-propylideen, 2-ethoxicarbonylcyclohexylideen, 2-ethoxicarbonylcyclopentylideen, 2-acetylcyclohexylideen, 3,3-dimethyl 5-oxocyclohexylideen, 4-nitrofurfurylideen en dergelijke; di- of tri-alkylsilylgroep; en dergelijke.

Onder de formule 68 vallen tautomeren, zoals weergegeven in schema A, waarin R5 een al of niet beschermde aminogroep is, en dergelijke tautomeren worden mede door deze uitvinding omvat, waarbij Rs 15 dezelfde betekenis heeft als hierboven gedefinieerd en RSa een al of niet beschermde iminogroep voorstelt. In deze formules omvat de iminobeschermende groep voor R5a die groepen, die gebruikt worden op het gebied van de peniciliines en cefalosporines, en specifiek dezelfde groepen als de monovalente groepen onder de aminobeschermende groepen die hierboven genoemd zijn voor R2.

Wanneer de -CH2R2-groep in de formule 1 een groep is met de formule 69, waarin R6 de eerder 20 gegeven betekenis heeft, zijn er tautomeren zoals aangegeven in schema B, waarin R6 een waterstofatoom is, en deze tautomeren vallen ook onder de uitvinding.

De verbindingen van de zouten van de formule 1 omvatten zouten aan de basische groep en de zuurgroep, die welbekend zijn op het gebied van de peniciliines en cefalosporines. De zouten aan de basische groep omvatten zouten met minerale zuren zoals zoutzuur, salpeterzuur, zwavelzuur en dergelijke; 25 zouten met organische carbonzuren, zoals oxaalzuur, barnsteenzuur, mierenzuur, trichloorazijnzuur, trifluorazijnzuur en dergelijke; en zouten met zwavelzuren zoals methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, tolueen, 2-sulfonzuur, tolueen 4-sulfonzuur, mesityleensulfonzuur (2,4,6-trimethylbenzeensulfonzuur), naftaleen 1-sulfonzuur, naftaleen 2-sulfonzuur, fenylmethaansulfonzuur, benzeen, 1,3-disulfonzuur, tolueen 3,5-disulfonzuur, naftaleen 1,5-disulfonzuur, naftaleen 2,6-disulfonzuur, 30 naftaleen 2,7-disulfonzuur, benzeen 1,3,5-trisulfonzuur, benzeen 1,2,4-trisulfonzuur, naftaleen 1,3,5- trisulfonzuur en dergelijke. De zouten aan de zuurgroep omvatten zouten met alkalimetalen, zoals natrium, kalium en dergelijke, zouten met aardalkalimetalen, zoals calcium, magnesium en v ergelijke; ammonium-zouten; en zouten met stikstofbevattende organische basen, zoals procaïne, dibenzylamine, N-benzyl β-fenetylamine, 1-efenamine, Ν,Ν-dibenzylethyleendiamine, triethylamine, trimethylamine, tributylamine, 35 pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline, N-methyl-piperidine, N-methylmorfoline, diethylamine, dicyclohexylamine en dergelijke.

Deze uitvinding omvat ook alle optische isomeren en de racemische verbindingen van cefalosporines van de formule 1 en hun zouten en ook alle kristalvormen en hydraten van de genoemde verbindingen. Vervolgens zullen farmacologische effecten worden getoond van sommige typische verbindingen 40 voorgesteld door de formule 1.

1) Antibacteriële activiteit (Tabel A)

Volgens de standaardmethode van Japan Society of Chemotherapy [’’Chemotherapy”, deel 23, blz. 1-2 (1975)] kent men een bacteriële oplossing, verkregen door cultiveren in hartinfusiebouillon (vervaardigd door 45 Eiken Kagaky) bij 37°C gedurende 20 uur op een hartinfusieagar, dat een geneesmiddel bevat en gecultiveerd bij 37°C gedurende 20 uur, waarna men de groei van de bacteriën waarneemt, om de minimale concentratie te bepalen, waarbij de groei van de bacteriën wordt geïnhibeerd als MIC O^g/ml). De hoeveelheid van de geënte bacteriën is 104 cellen per plaat (106 cellen per ml). De MIC waarden van de volgende proefverbindingen zijn als getoond in tabel A: 50 (A) trifluorazijnzuurzout van 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxi-iminoacetamido] 3-{[1-(2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl}A3-cefem-4- carbonzuur, (B) trifluorazijnzuurzout van 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxi-iminoacetamido] 3-{[1-(4-methy! 2.3- dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl}A3-cefem-4-carbonzur (C) trifluorazijnzuurzout van 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxi-iminoacetamido] 3-{[1-(4-ethyl 55 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl}A3-cefem-4-carbonzuur, D) trifluorazijnzuurzout van 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxi-iminoacetamido] 3-{[1-(4-isopropyl 2.3- dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl}A3-cefem-4-carbonzuur 192792 4

TABEL A

Antibacterële activiteit

Organisme Verbinding A B C D

5 - E. coli NIHJ s0,1 s0,1 s0,1 s0,1 E. coli TK-3* s0,1 s0,1 s0,1 s0,1 KI. pneumoniae Y-50 s0,1 s0,1 <;0,1 s0,1 KI. pneumoniae Y-41 s0,1 s0,1 s0,1 s0,1 10 KI. pneumoniae Y-4* s0,1 0,2 s0,1 0,39

Ser. marcescens W-134 s0,1 s0,1 sO,1 sO,1

Ser. marcescens I ID620 s0,1 s0,1 s0,1 s0,1

Pro. morganii T-216 s0,1 s0,1 s0,1 £0,1

Pro. mirabilis T-111 s0,1 s0,1 s0,1 0,2 15 Pro vulgaris GN76** s0,1 0,2 1,56 0,39

Cit. freundii N-7 0,39 1,56 0,78 1,56

Ps. aeruginosa GN 918** 12,5 25 6,25 - * Penicillinase-producerende stam.

** Cefalosporinase-producerende stam.

2) Acute giftigheid

De LDS0 waarden van de volgende proefverbindingen waren 3 g per kg of meer wanneer de verbindingen intraveneus werden toegediend aan muizen (ICR, mannelijk, lichaamsgewicht 20-24 g). Proefverbindingen: Natrium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxiimino-acetamido] 3-{[1-(2,3-dioxo 1,2,3,4-25 tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat, Natrium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxiimino-acetamido] 3-{[1-(4-methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat.

Vervolgens zal een uitleg worden gegeven hieronder van de productieprocessen.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid volgens de productieroutes I en II van het 30 formuleblad.

In de bovengenoemde formules hebben R,, R2, Rs, R6, R7 en Ria dezelfde betekenis als hierboven gedefinieerd; R1Sa stelt de groep R1B voor behalve een waterstofatoom; R28 stelt een aminogroep voor, of een groep van de formule 72, waarin elke R31_33, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom voorstellen of een organische rest die niet deelneemt aan de reactie, of een groep van de formule 73, 35 waarin elk van de R34 en R35, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom voorstellen of een organische rest die niet deel neemt aan de reactie; R29 een al of niet gesubstitueerde acyloxi- of carbamyl-oxigroep voorstelt; Rgo benzyl, fenoximethyl of een groep van de formule 100, waarin R5 en A de eerder gegeven betekenis hebben, X een halogeenatoom, > Z voorstelt > S of > S-*0; en de gestippelde lijn in de ring een dubbele binding voorstelt tussen de 2- en 3-plaats of de 3- en 4-plaats.

40 Een verder gedetailleerde uitleg zal hieronder worden gegeven. R28 stelt een aminogroep voor, een groep van de formule 72 of een groep van de formule 73 en de groep van de formule 72 omvat de groep van de formule 74, wat het isomeer ervan is. De organische residuen die niet deelnemen aan de reactie voor R31_35 omvatten die welke welbekend zijn in de techniek, in het bijzonder al of niet gesubstitueerde alifatische resten, alicyclische resten, aromatische resten, aromatisch-alifatische resten, heterocyclische 45 resten, acylgroepen en dergelijke. Meer specifiek worden de volgende groepen omvat: 1) alifatische resten: alkylgroepen; alkenylgroepen; 2) alicyclische resten: cycloalkylgroepen; cycloalkenylgroepen; 3) aromatische resten: arylgroepen; 4) aromatische-alifatische resten: aralkylgroepen; 50 5) heterocyclische resten: heterocyclische groepen; 6) acylgroepen: acylgroepen die kunnen zijn afgeleid van organische carbonzuren, die alifatische carbonzu-ren, alicyclische carbonzuren en alicycloalifatische carbonzuren omvatten en hieronder vallen ook aromatisch alifatische carbonzuren, aromatisch-oxialifatische carbonzuren, aromatisch-thioalifatische carbonzuren, heterocyclische alifatische carbonzuren, heterocyclische oxialifatische carbonzuren en heterocyclische 55 thioalifatische carbonzuren, waarin een aromatische rest of een heterocyclische groep direct of via een zuurstof of zwavelatoom is verbonden aan een alifatisch carbonzuur; organische carbonzuren, waarin een aromatische rest, een alifatische groep of een alicyclische groep verbonden is met de carbonylgroep via een 5 192792 zuurstof, stikstof of zwavelatoom; aromatische carbonzuren; heterocyclische carbonzuren en dergelijke.

Onder de bovengenoemde alifatische carbonzuren vallen mierenzuur, azijnzuur, propionzuur, boterzuur, isoboterzuur, pentaanzuur, methoxiazijnzuur, methylthioazijnzuur, acrylzuur, crotonzuur en dergelijke, onder de bovengenoemde alicyclische carbonzuren vallen cyclohexaanzuur en dergelijke en de bovengenoemde 5 alicycloalifatische carbonzuren omvatten cyclopentaanazijnzuur, cyclohexaanazijnzuur, cyclohexaanpropion-zuur, cyclohexadieenazijnzuur en dergelijke.

Onder de aromatische resten in de bovengenoemde organische carbonzuren vallen fenyl, naftyl en dergelijke.

Elk van de groepen die deze organische carbonzuren vormen kan verder gesubstitueerd zijn door een 10 substituent zoals een halogeenatoom, een hydroxilgroep, een beschermde hydroxilgroep, een alkylgroep, een alkoxigroep, acylgroep, nitrogroep, aminogroep, een beschermde aminogroep, een carboxilgroep of een beschermde carboxilgroep.

Onder de al of niet gesubstitueerde acyloxi- en carbamyloxigroepen voor R29 vallen ook alkanoyloxigroe-pen, zoals acetoxi, propionyloxi, butyryloxi en dergelijke; alkenoyloxigroepen zoals acryloyloxi en dergelijke; 15 aryloxigroepen zoals benzoyloxi, naftoyloxi en dergelijke en carbamoyloxigroep. Deze groepen kunnen gesubstitueerd zijn door één of meer substituenten, zoals halogeen, nitro, amino, alkyl, alkoxi, alkylthio, acyloxi, acylamino, hydroxil, carboxil, sulfamyl, carbamyl, alkoxicarbonylcarbamylgroepen, arylcarbamyigroe-pen, alkoxicarbonylsulfamylgroepen, arylgroepen, carbamyloxigroep en dergelijke.

In de bovengenoemde substituenten voor R29 kan de hydroxilgroep, aminogroep, carboxilgroep en 20 dergelijke beschermd worden met beschermende groepen, die men gewoonlijk gebruikt, en hieronder vallen specifiek de hydroxilbeschermende, aminobeschermende en carboxilbeschermende groepen, die hierboven vermeld zijn voor R2.

a) Omzettingsreactie op de 3-plaats 25 7- al of niet gesubstitueerd amino 3-gesubstitueerd methyl cefemcarbonzuur van de formule 4 of een zout ervan kan worden verkregen in een hoge opbrengst met een hoge zuiverheid onder toepassing van een industrieel gemakkelijke procedure door een 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine van de formule 3a of een zout ervan te laten reageren met een cefalosporaanzuur van de formule 2 of een zout ervan, in aanwezigheid van een zuur of een complexe verbinding van een zuur, waarna men desgewenst de beschermende 30 groep verwijdert, de carboxilgroep beschermt of de verkregen verbinding omzet in een zout ervan. Verder kan men het bovengenoemde 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine bereiden volgens de werkwijze beschreven in Journal of Chemical Society, Perkin I, blz. 1888-1890 (1975).

Verder kan men zonodig de substituent van de aminogroep op de 7-plaats verwijderen op een conventionele wijze om een 7-ongesubstitueerd aminoverbinding te verkrijgen. Volgens deze procedure kan men niet 35 slechts A3-cefemverbindingen maar ook A2-cefemverbindingen gebruiken als uitgangsverbindingen, en wanneer men de A2-cefem-verbindingen gebruikt als de uitgangsverbindingen, kan met het reactieproduct de A2-cefem-verbindingen verder omzetten in A3-cefemverbindingen.

Ook kan men niet slechts verbindingen waarin >Z is >S maar ook verbindingen waarin >Z is >S-»0 gebruiken als uitgangsmaterialen, en in het laatste geval kan >S-»0 worden omgezet in >S gedurende de 40 reactie of in de nabehandelingstrap.

Wanneer het 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine van de formule 3a, dat gebruikt wordt als reagens, een basische of zure groep als substituent heeft, kunnen deze verbindingen zonodig worden toegepast in de vorm van het overeenkomstige zout bij de reactie. In dit geval vallen onder de zouten aan de basische groepen en de zouten aan de zure groepen die, welke genoemd zijn als de zouten van de verbindingen van 45 de formule 1.

Ook onder de zouten van de verbindingen van de formules 2 en 4 vallen de zouten aan de basische groepen en aan de zure groepen, en deze zouten omvatten die welke hierboven genoemd zijn als de zouten van de verbindingen van de formule 1. De zouten van de verbindingen van de formule 2 kunnen te voren worden geïsoleerd en daarna gebruikt, of kunnen in situ worden bereid.

50 Als de zuren of de complexe verbindingen van zuren gebruikt bij de reactie, kunnen genoemd worden, bijvoorbeeld protonische zuren, Lewiszuren of complexe verbindingen van Lewis-zuren. De protonische zuren omvatten zwavelzuren, sulfonzuren en superzuren (superzuren betekent zuren sterker dan 100% zwavelzuur en hieronder vallen enkele van de bovengenoemde zwavelzuren en sulfonzuren). Meer specifiek vallen onder de protonische zuren zwavelzuren zoals zwavelzuur, chloorzwavelzuur, fluorzwavelzuur, en 55 dergelijke, sulfonzuren, bijvoorbeeld alkyl (mono- of di)-sulfonzuren zoals meethaansulfonzuur, trifluorme-thaansulfonzuur en dergelijke, aryl (mono-, di- of tri)sulfonzuren zoals p-tolueen-sulfonzuur en dergelijke, superzuren, zoals perchloorzuur, magisch zuur (FS03H-SbF5), FS03H-AsF5, CF3S03H-SbF5, HF-BF3, 192792 6 H2S04-S03 en dergelijke.

De Lewis-zuren omvatten bijvoorbeeld boriumtrifluoride, en de complexverbindingen van Lewis-zuren omvatten complexverbindingen van boriumtrifluoride met dialkylethers, zoals diethylether, di-n-propylether, di-n-butylether en dergelijke; met amines zoals ethylamine, n-propylamine, n-butylamine, triethanolamine en 5 dergelijke, met esters zoals ethylformiaat, ethylacetaat en dergelijke; met alifatische zuren zoals azijnzuur, propionzuur en dergelijke; en met nitrillen zoals acetonitril, propionitril en dergelijke.

De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel. Onder de gebruikte organische oplosmiddelen vallen alle organische oplosmiddelen, die inert zijn voor de reactie, bijvoorbeeld nitroalkenen zoals nitromethaan, nitroethaan, nitropropaan en dergelijke; organische carbonzu-10 ren zoals mierenzuur, azijnzuur, trifluorazijnzuur, dichloorazijnzuur, propionzuur en dergelijke; ketonen zoals aceton, methylethylketon, methylisobutylketon en dergelijke; ethers zoals diethylether; diïsopropylether, dioxan, tetrahydrofuran, ethyleenglycoldimethylether, anisool, dimethylcellosolve en dergelijke; esters zoals ethylformiaat, diethylcarbonaat, methylacetaat, ethylacetaat, ethylchlooracetaat, butylacetaat en dergelijke; nitrillen zoals acetonitril, butyronitril en dergelijke; en sulfolanen zoals sulfolan en dergelijke. Deze oplosmid-15 delen kunnen worden gebruikt gemengd met twee of meer. Bovendien kan men complexverbindingen gevormd uit deze organische oplosmiddelen en Lewiszuren gebruiken als het oplosmiddel. Het is voldoende dat de hoeveelheid van het zuur of de complexverbinding van het zuur ten minste equimolair is aan de hoeveelheid van de verbinding voorgesteld door de formule 2 of een zout ervan, en de hoeveelheid kan variëren afhankelijk van de respectieve gevallen. In het bijzonder wordt er de voorkeur aan gegeven een 20 hoeveelheid te gebruiken van 2-10 molen per mol van de verbinding van formule 2 of een zout ervan. Wanneer men de complexverbinding van het zuur gebruikt, kan men dit gebruiken als zodanig als een oplosmiddel, en men kan twee of meer van de complexverbindingen gemengd gebruiken.

Het is voldoende dat de hoeveelheid van het 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine van de formule 3a of een zout ervan ten minste equimolair is aan de hoeveelheid van de verbinding voorgesteld door de formule 25 2 of een zout ervan, en in het bijzonder verdient het gebruik in een hoeveelheid van ongeveer 1,0-5,0 molen per mol de voorkeur.

Men voert deze reactie gewoonlijk uit bij 0-80°C en voltooit haar in 10 minuten tot 30 uur. De aanwezigheid van water in het reactiesysteem kan ongewenste nevenreacties veroorzaken zoals lactonisering van het uitgangsmateriaal of producten en splitsing van de β-lactamring, zodat het gewenst is het systeem onder 30 watervrije omstandigheden te houden. Om aan dit vereiste te voldoen, is het voldoende aan het reactiesysteem een geschikt dehydrateringsmiddel toe te voegen, bijvoorbeeld een fosforverbinding zoals fosforpenoxide, polyfosforzuur, fosforpentachloride, fosfortrichloride, fosforoxichloride en dergelijke; een organisch silyleringsmiddel, zoals N,0-bis(trimethylsilyl)acetamide, trimethylsilylacetamide, trimethylchloorsi-lan, dimethyldichloorsilan en dergelijke; een organisch zuurchloride zoals acetylchloride, 35 p-tolueensulfonylchloride en dergelijke; een zuur anhydride zoals azijnzuuranhydride, trifluorazijnzuuranhy-dride en dergelijke; een anorganisch dehydrateringsmiddel, zoals watervrij magnesiumsulfaat, watervrij calciumchloride, een moleculaire zeef, calciumcarbide en dergelijke.

Wanneer men een verbinding voorgesteld door de formule 2, waarin R, een carboxilbeschermende groep voorstelt, gebruikt als uitgangsmateriaal, kan men direct een verbinding voorgesteld door de formule 4, 40 waarin R, een waterstofatoom is, in sommige gevallen verkrijgen door de reactie, of door verwijdering van de beschermende groep op een conventionele wijze.

Nu zal de omzettingsreactie op de 3-plaats, die beschreven wordt in productieroute II, worden uitgelegd.

De gehalogeneerde verbinding voorgesteld door de formule 16 kan worden bereid volgens de methode beschreven in Tetrahedron Letters, No. 46, blz. 3991-3994 (1974) en Tetrahedron Letters No. 40. blz.

45 3915-3918(1981).

Een mengsel van het isomeer voorgesteld door formule 17 of een zout daarvan en het isomeer voorgesteld door formule 18 of een zout daarvan kan worden bereid door reactie van een gehalogeneerde verbinding voorgesteld door de formule 16 of een zout ervan, met een 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine van de formule 3a of een zout ervan in aanwezigheid van een base. Onder de base vallen alkalicarbonaten 50 (bijvoorbeeld natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat en dergelijke), alkalihydrogeen-carbonaten (bijvoorbeeld natriumhydrogeencarbonaat, kaliumhydrogeencarbonaat en dergelijke), alkalihydroxides (bijvoorbeeld natriumhydroxide, kaliumhydroxide en dergelijke), stikstof bevattende organische basen, bijvoorbeeld triethylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline en dergelijke.

De omzetting op de 3-plaats wordt in het algemeen uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel. Onder het 55 oplosmiddel vallen gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals chloroform, methyleenchloride en dergelijke; ethers zoals tetrahydrofuran, dioxan en dergelijke; N,N-dimethylformamide; Ν,Ν-dimethylaceetamide; aceton; water en mengsels ervan.

7 192792

In dit geval wordt de verbinding voorgesteld door de formule 3a of een zout ervan bij voorkeur gebruikt in een hoeveelheid van ongeveer 1,0-2,0 molen per mol van de verbinding voorgesteld door de formule 16 of een zout ervan. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur van 0-50°C gedurende 30 minuten tot 10 uur.

5 Het mengsel van een Δ2- en A3-cefemverbinding dat men aldus verkrijgt, dat wil zeggen een mengsel van het isomeer voorgesteld door formule 17 of een zout daarvan en het isomeer voorgesteld door formule 18 of een zout daarvan kan gemakkelijk worden omgezet in de A3-cefemverbinding om de verbinding van de formule 18 of een zout ervan te verkrijgen, die men dan omzet in de verbinding van de formule 19 of een zout ervan door de deacylering. Dergelijke omzettingsreactie en deacylering zijn bekend op het gebied van 10 penicillines en cefalosporines en worden specifiek beschreven in Journal of Organic Chemistry, deel 35, No. 7, blz. 2430-2433 (1970) en "Cephalosporins and Penicillins” Flynn, Academie Press), blz. 56-64.

Wanneer de substituenten van het 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine van de formule 3a of het zout ervan, die gebruikt worden als de reagentia bij de reactie, worden gesubstitueerd door een hydroxilgroep, een aminogroep, een carboxilgroep en dergelijke, kunnen deze groepen worden beschermd door de 15 bovengenoemde beschermingsgroepen alvorens in reactie te treden en worden onderworpen aan een conventionele verwijderingsreactie na voltooiing van de reactie om een gewenste verbinding te verkrijgen.

Ook kan men de verbinding voorgesteld door de formule 4 of 19 zonodig beschermen aan de carboxilgroep of omzetten in het zout volgens een conventionele methode om de beoogde verbinding te verkrijgen. Ook kan men de verbinding van de formule 4, waarin R28 een aminogroep voorstelt, omzetten in een 20 reactief derivaat aan de aminogroep of de verbinding voorgesteld door de formule 19, zoals hierna vermeld, op een conventionele methode.

b) Acylering

Wanneer men de verbinding voorgesteld door de formule 5, 6, 7, 8 of 13, of een zout ervan of een reactief 25 derivaat daarvan laat reageren met een verbinding voorgesteld door de formule 4 of een zout ervan of een reactief derivaat aan de aminogroep, verkrijgt men een verbinding van de formule 1,9,10,11 resp. 14 of een zout ervan.

De zouten van de verbinding voorgesteld door de formules 5, 6, 7, 8 of 13 omvatten zouten aan de basische groep of de zuurgroep, die specifiek omvatten die, welke genoemd zijn als de zouten van de 30 verbinding voorgesteld door de formule 1.

De reactieve derivaten aan de aminogroep van de verbinding voorgesteld door de formule 4 omvatten alle derivaten, die vaak gebruikt worden bij acylering, bijvoorbeeld een isocyanaat, een Schiff-base geproduceerd door de reactie van de verbinding voorgesteld door de formule 4 of een zout ervan, met een carbonylverbinding zoals een aldehyde, een keton en dergelijke (ketimine-type of het isomeer ervan, 35 namelijk enamine-type); een silylderivaat, een fosforderivaat of een tinderivaat, geproduceerd door de reactie van een verbinding voorgesteid door de formule 4 of een zout ervan met een silylverbinding, zoals bis(trimethylsilyl)aceetamine, trimethylsilyaceetamine, trimethylsilylchloride en dergelijke, een fosfor-verbinding zoals fosfortrichloride, of van de formule 75, 76 of 77, (CH3CH20)2PCI, (CH3Ch2)2PCI en dergelijke, of een tinverbinding zoals (C4H9)3SnCI en dergelijke.

40 De reactieve derivaten van de verbindingen voorgesteld door de formules 5, 6, 7, 8 en 13 omvatten specifiek zuur halogenies, zuuranhydrides, gemengde zuuranhydrides, actieve zuuramides, actieve esters, reactieve derivaten verkregen door reactie van de verbindingen voorgesteld door de formules 5, 6, 7, 8 en 13 met een Vilsmeier-reagens. De gemengde zuuranhydrides omvatten een gemengd zuuranhydride met een monoalkylearbonaat, zoals monoethylearbonaat, monoisobutylearbonaat en dergelijk, een gemend 45 zuuranhydride met een lager alkaanzuur, dat gesubstitueerd kan zijn door een halogeen, zoals pivalinezuur, trichloorazijnzuur en dergelijke. Het actieve zuuramide omvat N-acylsaccharine, N-acylimidazool, N-acylbenzoylamide, Ν,Ν'-dicyclohexyl N-acyl-ureum, N-acylsulfonamide en dergelijke. De actieve ester omvat cyaanmethylester, gesubstitueerde fenylesters, gesubstitueerde benzylesters, gesubstitueerde thienylesters en dergelijke.

50 De reactieve derivaten verkregen door reactie met een Vilsmeier-reagens omvatten die verkregen door reactie met een Vilsmeier-reagens verkregen door reactie van een zuuramide, zoals N,N-dimethyl-formamide, Ν,Ν-dimethyl-aceetamide en dergelijke met een halogeneringsmiddel, zoals fosgeen, thionylchlo-ride, fosforpentachloride, fosfortribromide, fosforoxichloride, fosforpentachloride, trichloormethylchloorfor-miaat, oxalylchloride en dergelijke.

55 Indien elk van de verbindingen voorgesteld door de formules 5, 6, 7, 8 en 13 gebruikt wordt in de vorm van een vrij zuur of een zout, past men een geschikt condenseringsmiddel toe. Het condenseringsmiddel omvat Ν,Ν'-digesubstitueerde carbodiïmides, zoals Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiïmide; azolideverbindingen, 192792 8 zoals Ν,Ν'-thionyl-diïmidazool; dehydrateringsmiddelen zoals N-ethyoxicarbonyl 2-ethoxi 1,2-dihydrochinoline, fosforoxichloride, alkoxiacethylenen en dergelijke; 2-halogeenpyridiniumzouten, zoals 2-chloorpyridiniummethyljodide en 2-fluorpyridiniummethyljodide en dergelijke.

Deze acyleringsreactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel in aan- of afwezigheid 5 van een base. Als oplosmiddel kan gebruikt worden een oplosmiddel dat inert is voor de reactie, bijvoorbeeld een gehalogeneerde koolwaterstof zoals chloroform, methyleenchloride en dergelijke; een ether zoals tetrahydrofuran, dioxan en dergelijke Ν,Ν-dimethylformamide; N,N-dimethyl-aceetamide; aceton, water of een mengsel ervan. Als base kan men een anorganische base gebruiken, zoals een alkalihydroxide, een alkalihydrogeencarbonaat, een alkalicarbonaat, een alkaliacetaat en dergelijke; een tertiair amine zoals 10 trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorfoline, lutidine, collidine en dergelijke of een secundair amine, zoals dicyclohexylamine, diethylamine en dergeiijke.

De verbinding voorgesteld door de formule 9 of een zout ervan, dat kan worden omgezet in de verbinding of zout voorgesteld door de formule 1 b of zouten ervan kan worden geproduceerd door de volgende procedure: 15 Om de verbinding voorgesteld door de formule 9 of een zout ervan te verkrijgen onder gebruikmaking van de verbinding voorgesteld door de formule 4 of een zout daarvan, kan men een 4-halogeen 3-oxo butyrylhalogenide, dat verkregen is door de reactie van diketeen met een halogeen, zoals chloor of broom [Journal of the Chemical Society, 97, 1987 (1910)] laten reageren met de verbinding voorgesteld door de formule 4 of een zout ervan volgens een gebruikelijke methode. De reactieomstandigheden en procedures, 20 die bekend zijn in de techniek, kunnen worden toegepast op deze reactie. Het zout van de verbinding voorgesteld door de formule 9 kan gemakkelijk worden bereid volgens een gebruikelijke methode, en het zout omvat dezelfde zouten als vermeld voor de zouten van de verbindingen voorgesteld door de formule 1. Hoewel de verbinding voorgesteld door de formule 9 of een zout ervan kan worden geïsoleerd en gezuiverd, kan zij worden gebruikt voor de hierop volgende reactie zonder isolering.

25 Bovendien kan men de verbindingen voorgesteld door de formules 5, 6, 7, 8 of 13 of een zout ervan of een reactief derivaat ervan bij voorkeur gebruiken in een hoeveelheid van ongeveer 1 mol tot verscheidene molen per mol van de verbinding voorgesteld door de formule 4 of een zout ervan of een reactief derivaat daarvan aan de aminogroep. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van -50°C tot 40°C. De reactieduur is gewoonlijk 10 minuten tot 48 uur.

30 Verder kan men de verbindingen voorgesteld door de formules 1,9, 10, 11 en 14, waarin R, een carboxilbeschermende groep is, omzetten in de verbindingen voorgesteld door de formules 1, 9, 10, 11 en 14, waarin R., een waterstofatoom is, of hun zouten volgens de gebruikelijke methode; en evenzo kan men de verbindingen voorgesteld door de algemene formules 1, 9, 10, 11 en 14, waarin R, een waterstofatoom is, omzetten in de verbindingen voorgesteld door de formules 1, 9, 10, 11 en 14, waarin R., een carboxilbe-35 schermende groep is of zouten ervan; en de zouten van de verbindingen voorgesteld door de formules 1,9, 10, 11 en 14 kunnen worden omgezet in de respectieve overeenkomstige vrije zuurvormen.

Indien R,, R2 en R5 groepen bevatten die actief zijn voor de reactie, kunnen deze groepen ook bij deze acyleringsreactie geschikt worden beschermd met conventionele beschermingsgroepen alvorens te reageren, en de beschermingsgroepen kunnen ook worden verwijderd door een gebruikelijke methode na 40 de reactie.

De verbinding voorgesteld door de formule 1 of een zout ervan volgens deze uitvinding verkregen op de boven vermelde methode kan worden geïsoleerd op een gebruikelijke wijze.

c) Nitrosering 45 Om de verbinding voorgesteld door de formule 10 of een zout ervan te verkrijgen uit de verbinding voorgesteid door de formule 9 of een zout ervan kan men vervolgens een nitroseringsmiddel laten reageren met de verbinding voorgesteld door de formule 9 of een zout daarvan. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel, en als oplosmiddel kan men een oplosmiddel gebruiken, dat inert is voor de reactie zoals water, azijnzuur, benzeen, methanol, ethanol, tetrahydrofuran en dergelijke. Voorkeurs-50 voorbeelden van het nitroseringsmiddel omvatten salpeterzuur en derivaten ervan, bijvoorbeeld nitrosylhalo-genides, zoals nitrosylchloride, nitrosylbromide en dergelijke, alkalinitrieten zoals natriumnitriet, kaliumnitriet en dergelijke, alkylnitrieten, zoals butylnitriet, pentylnitriet en dergelijke. Wanneer men een salpeterigzuur-zout gebruikt als het nitroseringsmiddel, verdient het de voorkeur de reactie uit te voeren in aanwezigheid van een anorganisch of organisch zuur, zoals zoutzuur, zwavelzuur, mierenzuur, azijnzuur en dergelijke.

55 Wanneer men een alkylnitriet gebruikt als nitroseringsmiddel, verdient het de voorkeur de reactie uit te voeren in aanwezigheid van een sterke base, zoals een alkalimetaalakoxide en dergelijke. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van -15°C tot 30°C en de reactieduur is gewoonlijk 10 minuten 9 192792 tot 10 uur. Het zout van de verbinding voorgesteld door de formule 10 kan gemakkelijk worden bereid volgens een gebruikelijke methode, en het zout omvat dezelfde zouten als boven vermeld voor de zouten van de verbinding voorgesteld door de formule 1. Hoewel de verbinding voorgesteld door de formule 10 of een zout ervan, dat aldus is verkregen, kan worden geïsoleerd en gezuiverd op een welbekende methode, 5 kan zij worden gebruikt voor de hierop volgende reactie zonder isolering.

d) Verethering en fosforylering

Om de verbinding voorgesteld door de formule 11 of een zout ervan te verkrijgen uit de verbinding voorgesteld door de formule 10 of een zout ervan, onderwerpt men de verbinding voorgesteld door de 10 formule 10 of een zout ervan aan een veretherings- of fosforyleringsreactie.

De veretheringsreactie en de fosforyleringsreactie kan worden uitgevoerd op een gebruikelijke wijze zoals beschreven in de Japanse octrooiaanvragen 137,988/78,105,689/80,149,295/80 en dergelijke.

Alkylering kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd op een gebruikelijke wijze. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van -20°C tot 60°C en wordt voltooid in 5 minuten tot 10 uur.

15 Als oplosmiddel kan men een oplosmiddel gebruiken, dat inert is voor de reactie, bijvoorbeeld tetrahydro-furan, dioxan, methanol, ethanol, chloroform, methyleenchloride, ethylacetaat, butylacetaat, N,N-dimethyl-formamide, Ν,Ν-dimethylacetamide, water of een mengsel ervan.

Als alkyleringsmiddel kan men bijvoorbeeld gebruiken een lager alkylhalogenide zoals methyljodide, methylbromide, ethyljodide, ethylbromide en dergelijke, dimethylsulfaat, diethylsulfaat, diazomethaan, 20 diazoethaan, methyl p-tolueensulfonaat en dergelijke. Wanneer men een alkyleringsmiddel anders dan diazomethaan en diazoethaan gebruikt, voert men de reactie uit in aanwezigheid van een alkalimetaai-carbonaat zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat en dergelijke; een alkalimetaalhydroxide, zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide en dergelijke; of een organische base zoals triethylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline en dergelijke.

25 Ook kan men het zout van de verbinding voorgesteld door de formule 11 gemakkelijk verkrijgen op een gebruikelijke wijze, en hieronder vallen dezelfde zouten als hierboven vermeld als de zouten van de verbinding voorgesteld door de formule 1.

Bovendien kan men een beschermende groep inbrengen en verwijderen op een gebruikelijke wijze, waardoor een verbinding kan worden veranderd in een overeenkomstige beoogde verbinding.

30 Hoewel de verbinding voorgesteld door de formule 11 of een zout ervan, die aldus is verkregen, kan worden geïsoleerd en gezuiverd op een gebruikelijke wijze, kunnen zij worden gebruikt voor de hierop-volgende reactie zonder isolering.

e) Ringsluitingsreactie 35 De verbinding voorgesteld door de formule 1a of 1b of een zout ervan volgens deze uitvinding kan worden verkregen door de reactie van de verbinding voorgesteld door de formule 9, 10 of 11 of een zout ervan met het thioformamide of thioureum voorgesteld door de formule 12. Deze reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel. Als oplosmiddel kan men een oplosmiddel gebruiken, dat inert is voor de reactie, bijvoorbeeld water, methanol, ethanol, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-40 dimethylacetamide, N-methylpyridon, alleen of als een mengsel van twee of meer ervan. Hoewel het niet essentieel is een zuurverwijderingsmiddel toe te voegen, verloopt de reactie soms vlotter door een zuurverwijderingsmiddel toe te voegen in een zodanige hoeveelheid, dat het cefalosporineskelet niet wordt beïnvloed. Het voor de reactie gebruikte zuurverwijderingsmiddel omvat anorganische en organische basen, zoals alkalihydroxides, alkalihydrogeencarbonaten, triethylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline en dergelijke. 45 Men voert de reactie gewoonlijk uit bij een temperatuur van 0-100°C. Thioformamide of thioureum wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van ongeveer 1 mol tot verscheidene molen per mol van de verbinding voorgesteld door de formule 9, 10 of 11 of een zout ervan. De reactieduur is 1-48 uur, bij voorkeur 1-10 uur. Verder kan men bij de verbinding voorgesteld door de formule 1a of 1b de bescherming van de carboxilgroep en verwijdering van de beschermende carboxilgroep of de omzetting van een product 50 in een zout ervan uitvoeren volgens een gebruikelijke wijze om de verbinding om te zetten in de overeenkomstige beoogde verbinding. Indien Rv R2 en R5 in de formule 1a of 1b groepen bevatten die actief zijn voor de reactie, kunnen deze groepen geschikt worden beschermd door een conventionele beschermings-groep alvorens te reageren en de beschermende groep kan worden verwijderd op een gebruikelijke wijze na de reactie. De beoogde verbinding voorgesteld door de formule 1a of 1b of het zout ervan, die men aldus 55 verkrijgt, kan worden geïsoleerd of een gebruikelijke wijze.

192792 10 f) Oximering

De verbinding voorgesteld door de formule 1 b of een zout ervan wordt verkregen door reactie van de verbinding voorgesteld door de formule 14 of een zout ervan met de verbinding voorgesteld door de formule 15 of een zout ervan. Het zout van de verbinding voorgesteld door de formule 15 omvat hydrochlorides, 5 hydrobromides, sulfaten en dergelijke. Deze reactie wordt gewoonlijk niet slechts uitgevoerd in een oplosmiddel zoals water, een alcohol, Ν,Ν-dimethylaceetamide en dergelijke, maar ook in andere oplosmiddelen die inert zijn voor de reactie of een gemengd oplosmiddel ervan. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 0-100°C, bij voorkeur 10-50°C. De reactieduur is gewoonlijk 10 minuten tot 48 uur. De verbinding voorgesteld door de formule 15 of een zout ervan wordt gebruikt in een hoeveelheid van 10 ongeveer 1 mol tot verscheidene molen per mol van de verbinding voorgesteld door de formule 14 of een zout ervan. Hoewel het zout van de verbinding voorgesteld door de formule 15 op zichzelf kan worden gebruikt voor de reactie, kan men het ook laten reageren in aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld een anorganische base zoals een alkalihydroxide (bijvoorbeeld natriumhydroxide, kaliumhydroxide en dergelijke), een aardalkalihydroxide (bijvoorbeeld magnesiumhydroxide, calciumhydroxide en dergelijke), een alkali-15 carbonaat (bijvoorbeeld natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat en dergelijke) een aardalkalicarbonaat (bijvoorbeeld magnesiumcarbonaat, calciumcarbonaat en dergelijke), een alkalihydrogeencarbonaat (bijvoorbeeld natriumhydrogeencarbonaat, kaliumhydrogeencarbonaat en dergelijke), een aardalkalifosfaat (bijvoorbeeld magnesiumfosfaat, calciumfosfaat en dergelijke), een alkalihydrogeen fosfaat (bijvoorbeeld dinatriumhydrogeenfosfaat, dikaliumhydrogeenfosfaat) of een alkaliacetaat (bijvoorbeeld natriumacetaat, 20 kaliumacetaat), een organische base zoals trialkylamine (bijvoorbeeld trimethylamine, triethylamine en dergelijke), picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorfoline, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] 5-noneen, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octaan, 1,5-diazabicyclo [5,4,0] 7-undeceen en dergelijke. De verbinding voorgesteld door de formule 1b of een zout ervan volgens deze uitvinding, dat aldus verkregen is, kan omzetting ondergaan van R, op een gebruikelijke wijze, en kan ook worden geïsoleerd op een gebruikelijke methode. 25 De verbinding voorgesteld door de formule 1 of een zout ervan, aldus verkregen, kan worden toegediend aan mensen en dieren in de vorm van een vrij zuur of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout of ester met het doel te behandelen of te beschermen tegen baceteriële infecties. Het verdient de voorkeur de verbinding parentaal toe te dienen in de vorm van een vrij zuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of de verbinding oraal toe te dienen in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbare ester. In dat geval is 30 het voldoende dat de verbinding gevormd wordt tot een doseringsvorm, die men gewoonlijk gebruikt bij cefalosporine medicamenten, bijvoorbeeld tabletten, capsules, poeders, fijne korrels, korrels, siropen, injecties (waaronder druppels), suppositoria en dergelijke. Wanneer het bovengenoemde medicijn gevormd wordt tot een doseringsvorm, kan men verdunningsmiddelen en/of toevoegsels gebruiken, bijvoorbeeld dragers, zoals zetmeel, lactose, suiker, calciumfosfaat, calciumcarbonaat en dergelijke; hechtmiddelen zoals 35 arabische gom, zetmeel, microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulose, hydroxyprpylceliulose en dergelijke; smeermiddelen zoals talk, magneslumstearaat en dergelijke; desïntegreringsmiddelen zoals carboximethylcalcium, talk en dergelijke.

Wanneer de verbinding voorgesteld door de formule 1 of een zout ervan wordt toegediend, kan men de dosering, de toedieningsduur en de toedieningswijze variëren afhankelijk van de symptomen van de patiënt, 40 en in het algemeen is het voldoende oraal of parentaal toe te dienen aan een volwassene in een dosis van ongeveer 50-5000 mg in 1-4 porties per dag.

De uitvinding zal nu hieronder worden toegelicht aan de hand van de referentievoorbeelden en voorbeelden, die louter ter illustratie zijn en op geen enkele wijze een beperking inhouden.

45 Referentievoorbeetd 1 (1) Aan een oplossing van 20,0 g ethyl N-(2,2-diethoxiethyl)oxamaat in 60 ml ethanol voegt men 6,1 ml 70 gew.%’s ethylamine-oplossing in water toe, en onderwerpt het mengsel aan reactie bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Na de voltooiing van de reactie verzamelt men de neergeslagen kristallen door filtratie en 50 herkristalliseert uit ethanol ter verkrijging van 17,0 g (opbrengst 85,1%) N-ethyl N'-(2,2-diethoxiethyl)oxamide met een smeltpunt van 131-132°C. IR (KBr) cm'1: uc=0 1650.

Op een dergelijke wijze worden de verbindingen getoond in de tabel B verkregen.

11 192792

TABEL B

(CH3CH20)2CHCH 2NHCOCONHR6 R6 Oplosmiddel voor Smpt. (°C) IR (KBr) cm'1 uc=0 5 herkristallisatie -H Ethylacetaat 141-142 1650, 1635 -CH3 Ethanol 135-136 1645 10 - -(CH2)2CH3 Aceton 84-85 1645 /CH3 Aceton n-Hexaan 145-146 1650, 1635 -CH \CH3 15 - -(CH2)3CH3 n-Hexaan 111—12 1645 -(CH2)4CH3 n-Hexaan 92-93 1650 20 (2) Aan een oplossing van 17,0 g N-ethyl N'-(2,2-diethoxiethyl)oxamide verkregen als onder (1) in 85 ml azijnzuur voegt men 0,05 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Men kookt het mengsel aan een terugvloeikoeler gedurende 30 minuten. Na voltooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk, en voegt 70 ml aceton toe aan het residu, en verzamelt de kristallen door filtratie. Men 25 herkristalliseert de kristallen uit methanol en verkrijgt 6,8 g (opbrengst 61,8%) 4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine met een smeltpunt van 173-174°C.

IR (KBr) cm'1: uc=0 1680-1620

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in tabel C.

30 TABEL C

R6 Oplosmiddel voor Smpt. (°C) IR (KBr) cm'1: υ0=0 herkristallisatie 35 -H - >280 1680-1640 -CH3 Ethanol 220-231 1690-1635 -{CH2)2CH3 Aceton 182-183 1680-1640 40 - /CHo Aceton 215-219 1680, 1625 -°H \CH3 -(CH2)3CH3 Aceton 149-150 1680, 1640 45 - -{CH2)4CH3 Aceton 171-172 1685, 1660, 1620 (3) Aan een suspensie van 5,2 g 4-(2,4-dimethoxibenzyl) 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine verkregen als 50 onder (2) in 26 ml Ν,Ν-dimethylformamide voegt men 4,1 g kaliumcarbonaat toe, en roert het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Vervolgens voegt men er 5,8 g 4-broomethyl 5-methyl 1,3-dioxol-2-on aan toe en onderwerpt het mengsel aan reactie bij 50-60°C gedurende 3 uur. Men brengt het reactiemengsel in een gemengd oplosmiddel van 2 ml ethylacetaat en 200 ml water, waarna men de organische laag afscheidt, wast met 100 ml water en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men 55 verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en zuivert het residu door kolom-chromatografie (Wako silicagel C-200, elutiemiddel chloroform) ter verkrijging van 4,9 g (66,0%) 1 -(2,4-dimethoxi-benzyl) 4-(5-methyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl) methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine met een 192792 12 smeltpunt van 154-156°C.

IR (KBr) cm'1:uc=0 1820, 1675, 1630 (4) In een gemengd oplosmiddel van 37 ml trifluorazijnzuur en 10,8 g anisool lost men 3,7 g 1-(2,4-dimethoxibenzyl) 4-(5-methyl 2-oxo 1,3-dioxoi-4-yl)-methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine verkregen 5 onder (3) op en laat het mengsel reageren bij 50-60°C gedurende 2 uur. Vervolgens verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 30 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie en verkrijgt 2,0 g (90,9%) 4-(5-methyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl)-methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine met smeltpunt 225-226°C.

IR (KBr) cm'1:uc=0 1825, 1805, 1725, 1690, 1670.

10 (5) Aan een oplossing van 2,6 g 1-carboximethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine in 13 ml N,N-dimethylaceetamide voegt men 3,9 g difenyldiazomethaan toe bij kamertemperatuur en laat het mengsel reageren gedurende 10 minuten. Men brengt het reactiemengsel in een gemengd oplosmiddel van 25 ml ethylacetaat en 25 ml water en roert het mengsel gedurende 15 minuten. Men verzamelt de neergeslagen kristallen door filtratie en wast met 10 ml ethylacetaat en 10 ml diethylether in deze volgorde om 2,9 g 15 (80,4%) 1-difenylmethyloxicarbonylmethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine te verkrijgen met een smeltpunt van 97-98°C.

IR (KBr) cm-1: uc=0 1750, 1675, 1645.

Voorbeeld I

20 (1) Aan een oplossing van 10 ml ethylacetaat, die 2,71 g boriumtrifluoride bevat, voegt men 2,72 g 7-aminocefalosporaanzuur (hier aangeduid als 7-ACA) en 1,54 g 4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine toe en laat het mengsel reageren bij kamertemperatuur gedurende 16 uur. Na voltooiing van de reactie brengt men het reactiemengsel in 50 ml methanol onder koeling en voegt er dan druppelsgewijze 3,16 g pyridine aan toe. Men verzamelt de neergeslagen kristallen door filtratie, wast voldoende met 25 30 ml methanol, en droogt daarna ter verkrijging van 3,10 g (88,1%) 7-amino 3-{[1 -(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methy!} A1 2 3-cefem 4-carbonzuur met een smeltpunt van 191-195°C (onder ontleding).

IR (KBr) cm’1: uc=D 1795, 1670, 1620 NMR (CF3COOD) δ waarden: 30 1,44 (3H, t J=7Hz, ; NCH2CH3), 3,69 (2H, bs, C2-H), 4,08 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 5,14 5,51 (2H, ABq, J=15Hz, S N ), 35 >CH - 5,48 (2H, s, Ce-H, C7-H), 'Z 2 6,74, 7,00 (2H, ABq, J-6Hz, formule 78.

(2) De omzettingsreactie op de 3-plaats genoemd onder (1) hierboven wordt uitgevoerd onder de reactie-omstandigheden getoond in tabel G ter verkrijging van 7-amino 3-{[1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-40 tetrahydropyrazinyl)]methyl} A2-cefem 4-carbonzuur in de opbrengsten getoond in tabel D.

TABEL D

No. Uitgangsmateriaal Oplosmiddel Zuur of complex Reactiecondities Hoeveelheid 45 verbinding van (opbrengst)

7-ACA

HNv=/N"CH2CH3 50 1 2,72 g 1,54 g SulfolanlOml Boortrifluoride Kamertempera- 2,6 g (73,9%) 2,71 g tuur 2 uren 2,72 g 1,54 g Nitromethaan 14 Boortrifluoride- Kamertempera- 2,85 g (81,0%) 2 ml diethylether- tuur 16 uren 3 55 complex 5,7 g 13 192792 (3) Op een dergelijke wijze als onder (1) hierboven verkrijgt men de verbindingen getoond in tabel E. In dit geval worden de beoogde verbindingen verkregen door het reactiemengsel na de voltooiing van de omzetting op de 3-plaats in ijswater te gieten en de pH in te stellen op 3,5 met 28%’s ammonia onder ijskoeling.

5

TABEL E

"2NT<S1 2 N Y^"CH2-ir 10 _COOH_

No. R2 Smpt. (°C) IR (KBr) cm*1: NMR (d6-DMS0) δ waarden uc=o ï 196-199 1800, 1678, 0,91 (38. t, 0-71*. >N(CH2I,08,1 .

15 -N n(CH_) .CH_ (ontleding) 1630 1,10-1,95 (6h, m, >nch2(ch2) ch ), \ —/ 3,63 {2H, bs, C2-H), 3,77 (2H, t, J=7Hz, )>NCII2 (CH2)3CH3) , 4,34, — 4,82 (211, ABq, J=15HZ, } >, 20 Ά CH2- (4) Op een dergelijke wijze als onder (1) hierboven, worden de ruwe kristallen getoond in tabel F verkregen.

25 TABEL F

o/-nY5J"CH2R

30 COOH

No, R2

-N N-H

V- : / - - - y—? 40 -N N-CH3 - - - y—k -N N-CH-CH-.CH-, 45 W 2 2 3_ 4 °H° ^ch3

-N N-CH

N=/ ^ CH_ 50__ 9 O^p -N N (CH^ ) -jCH-, \-f 23 3 55 .

*1: Deze verbinding is verkregen door te brengen in methanol, de onoplosbare stoffen af te filtreren en pyridine toe te voegen aan het filtraat.

192792 14

Voorbeeld II

Aan een suspensie van 3,0 g 7-amino 3-{[1 -(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl}A3-cefem 4-carbonzuur verkregen volgens voorbeeld 1-1) in 30 ml methanol voegt men 1,62 g p-tolueensul-fonzuurmonohydraat toe om een oplossing te vormen, en daarna voegt men langzaam 5,0 g difenyldiazo-5 methaan toe aan de oplossing, waarna men het verkregen mengsel laat reageren bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten. Na voltooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door filtratie onder verminderde druk en lost het aldus verkregen residu op in een gemengd oplosmiddel van 20 ml ethylacetaat en 20 ml water. Men stelt de oplossing in op pH 7,0 met natriumhydrogeencarbonaat. Vervolgens scheidt men de organische laag af en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat en verwijdert het oplosmiddel door 10 destillatie onder verminderde druk. Men zuivert het residu door kolomchromatografie (Wako silicagel C-200, elutiemiddel benzeen: ethylacetaat = 1:4 naar het volume) ter verkrijging van 3,1 g (70,3%) 7-amino 3-{[1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl] methyl}A3-cefem 4-carboxilaat met een smeltpunt van 183-186°C (onder ontleding).

IR (KBr) cm·1: uc=0 1765, 1730, 1680, 1630.

15 Op een dergelijke wijze worden de verbindingen getoond in tabel G verkregen.

TABEL G H2N1—i^S '"l

20 I

ΓνΆ 2

O CH2R

COOCH(/(5) ) 2 25 N—' R2 Smpt. (°C) IR (KBr) cm·1: t>c=0 ^_P 129-130 (ontleding) 1765, 1725, 1690, 1630 30 ^ “

-N NH

_ ^_¢,° 127-128 (ontleding) 1770, 1725, 1690, 1640 -N N-CH, 35 W 3_ 169-171 (ontleding) 1765, 1730, 1685, 1635 -N N (CEL·) 0CH_ \-/ 4 2 3 40 -=1- °sv_P 179-180.5 (ontleding) 1760, 1720, 1685, 1630 7 λ /CH3 -N NCHC ° ch3 45 - ^180-189 (ontleding) 1760, 1725, 1680, 1630 -N N (CEL·) -,CH_ \-✓ 2 3 3_ 50 185-194 (ontleding) 1765, 1730, 1685, 1630 -N N(CH_)„CH- S-/ 2 4 3__

55 voorbeeld III

In een gemengd oplosmiddel van 25 ml trifluorazijnzuur en 10 ml anisool lost men 4,9 g difenylmethyl 7-amino 3-[1-C2,3-dioxo 1-(2,3,4-tetrahydropyrazinylj A3-cefem 4-carboxilaat op en laat de oplossing 15 192792 reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Na voltooiing van de reactie, verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt 50 ml diethylether toe aan het residu, waarna men de kristallen verzamelt door filtratie. De kristallen worden voldoende gewassen met 40 ml diethylether en daarna gedroogd ter verkrijging van 4,25 g (97,0%) trifluorazijnzuurzout van 7-amino 3-{[1-(2,3-dioxo 5 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyljmethyl} A3-cefem 4-carbonzuur met smeltpunt 105-106°C (onder ontleding).

IR (KBr) cm-1: vc=0 1780, 1700-1630 NMR (CF3COOD) δ waarden: 3,72 (2H, bs, C2-H), 5,14, 5,52 (2H, ABq, H=15Hz, formule 79), 10 5,44 (2H, s, C6-H, C7-H), 6,78, 6,98 (2H, ABq, H=6Hz, formule 78).

Op dergelijke wijze worden de verbindingen getoond in tabel H verkregen.

TABEL H

15 S

CF 3COOH 1 H 2NT-f^ ^ H2-R2

O COOH

20 --—— - p2 Omnt IR fKRrt / (dg-DMSO+CF COOD) 11 \ R Smpt. ( C) IR (KBr) NMR ( (CF3COOD 3 ) 12 ) δ waarden

Cm : υ0=0 \ (dg-DMSO+D20 ) 13/ 25 °^° 109-110 1795,1680, 3’36 <3H' ^^31, 3’5° <2H' bS' °2~Η>' -N N-CH.. (ontleding) 1635 4,53, 5,11 (2H, ABq, J=15HZ, }, w ach_2- 5,06 (1H, d, J=5Hz, Cg-H) , 5,17 (lil, d, 30 J=5Hz, C-,-Η) , 6,73 (2H, bs, )={

Η H

*3 152—155 1780,1675, °’91 13«. ‘ >« 'CH2> 2¾1 · 35 -N Mic»2>AjCH3 (ontleding) 1635 1,35-2,08 <2H, m, ^NCH2CH2CH3) , 3,52 (2H, bs, C2-H), 3,77 (2H, t, J=7Hz, ^NCH0CH0CH,), ^ _2 2 3 s 40 4,31, 4.86 (2H, ABq, J=15Hz, ), hu i / ^CH2- 5,35 (2H, bs, Cg-H, C?-H), 6,73 (2H, bs, 45 }=K >

Η H

192792 16 TABEL H (vervolg) d2 Cmnt ,.n IR fK-Rrt / (dg-DMSO+CF COOD) *1 \ R Srnpt. ( C) IR (KBr) NMR ( (CF3COOD 3 ) *2 ) fi waarden cm : vc=0 V(dg-DMSO+D o ) *3/ 5 2 ^—(° .CH0 159,5-161,5 1780, 1,46 (6H> d/ j=7hz , >NCH^C^3 ), -M N-CHv 3 (ontleding) 1680-1620 xciu ,Λ J 3, 70 (211, bs, C -H) , 70 i CH S>, 4,77-5,60 (3H, m, >NCH<^ 3 , } ), nch3 ^ch2- 5,46 (211, bs , Cg-H , C?-H) , 15 6,82, 7,04 (2H, ABq, J=6Hz, )

Η H

*2 20 ----- 158-162 1780, 0,92 (3H, t, J=7Hz, >N (CH2) 3CH3) , -Nv n-(ch2)3ch3 (ontleding) 1675-1635 1,10-1,90 (4H, m, >nch2 (ch^) 2ch3) , 3,62 (2H, bs, C2-H), 25 3,75 (2H , t, J=7Hz, >NCH2 (CH2) 2CH3) , 4,56, 5,18 (2H, ABq, J=15Hz, ^ ), <^ch2- 3Q 5,29 (2H, s, C6-H, C?-H), 6,70 (2H, bs, y=^ )

Η H

*1 35 ----------- --—-—---— 0 0 ** 139-140 1780,1710, 3,46 *2H' bs' C2-H* ' 4’47' 5’07 (2H' ABq' )—( (ontleding) 1690-1620 j=ishz, ), 5,04 <1H, d, j=5Hz, -n NU 1 „„ S-/ i^CH2- 40 Cg-H), 5,20 (1H, d, J=5Hz, C?-H) , 6,34, 6,59 (2H, ABq, J=6Hz, VK )

Η H

*3 45 __—____ O O „ 152_155 1780 1 690i 3,35 (3H, a, >NCH3), 3,48 I2H, bs, C.-I.l , /—\ (ontleding) 1660,1620 4,50, 5,12 (2H, ABq, J=l5Hz, ),

-N N-CH, J

W 3 ^CH2- 50 4,87 (1H, d, J=5Hz, Cg-H) , 5,03 (1H, d, J=5Hz, C7-II) , 6,70 (2H, bs, >=< ) Η H *3 * = Vrije verbinding; de beoogde verbindingen werden verkregen door reactie in een gemengd oplosmiddel van trifluorazijnzuur en anisool, daarna verwijdering van het oplosmiddel, oplossen van het residu in water en instellen van de pH op 3,5 met 28%’s waterige ammonia.

** = Vrije verbinding; verkregen door behandeling van het trifluorazijnzuurzout met pyridine in methanol.

17 192792

Voorbeeld Ν (1) Aan een oplossing van 2,69 g 1-(5-methyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl)methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine in 27 ml Ν,Ν-dimethylformamide voegt men 1,52 g kaliumcarbonaat toe en roert het verkregen mengsel bij kamertemperatuur gedurende 20 minuten. Vervolgens voegt men er 4,67 g tert.-butyl 5 7-fenylacetamido 3-broommethyl A2-cefem 4-carboxilaat aan toe onder de ijskoeling, en laat het mengsel reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Men brengt het reactiemengsel in een gemengd oplosmiddel van 200 ml ethylacetaat en 150 ml water, en scheidt de organische laag at, wast met 150 ml water en droogt dan boven watervrij magnesiumsulfaat. Vervolgens verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en lost het verkregen residu op in 100 ml chloroform. Aan de oplossing voegt men 10 2,45 g (70% zuiver) m-chloorperbenzoëzuur toe en laat het mengsel reageren bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt aan het residu 100 ml ethylacetaat en 100 ml water toe. Men scheidt de organische laag af, wast met 100 ml water en droogt dan boven watervrij magnesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en zuivert het verkregen residu door kolomchromatografie (Wako silicagel C-200, 15 elutiemiddel chloroform) ter verkrijging van 2,70 g (43,2%) 7-fenylacetamido 3-{[1-[4-(5-methyl 2-oxo 1.3- dioxol-4-yl)methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl]]methyl} A3-cefem 4-carboxilaat 1-oxide met smeltpunt 135-136°C (onder ontleding).

IR (KBr) cm 1 uc=0 1820, 1790, 1720, 1685, 1650.

(2) In een gemengd oplosmiddel van 12 ml Ν,Ν-dimethylformamide en 6 ml acetonitril lost men 3,0 g 20 tert.-butyl 7-fenylacetamido-3-{[l-[4-(5-methy! 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl)methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4- tetrahydropyraziny]]-methyl}A3-cefem 4-carboxilaat-1-oxide op. Aan de oplossing voegt men 1,0 g stan-nochloride en 1,58 g acetylchloride toe in deze volgorde onder ijskoeling, en laat het mengsel reageren bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt aan het residu 50 ml ethylacetaat en 50 ml water toe, waarna men het verkregen 25 mengsel instelt op pH 6,0 met natriumhydrogeencarbonaat. Vervolgens scheidt men de organische laag af, wast met 50 ml water en droogt dan boven watervrij magnesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en zuivert het residu door kolomchromatografie (Wako silicagel C-200, elutiemiddel tolueen/ethylacetaat = 3:2 naar het volume) ter verkrijging van 2,12 g (72,4%) tert.-butyl 7-fenylacetamido 3-{[1-[4-(5-methyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl)methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-30 tetrahydropyrazinyl]]methyl}A3-cefem 4-carboxilaat met smeltpunt 120-122°C onder ontleding.

IR (KBr) cm'1:uc=0 1820, 1775, 1715, 1685, 1645 NMR (CDCI3) δ waarden: 1,58 (9H, s, -C(CH3)3, 2,28 (3H, s, -CH3) 3,17, 3,61 (2H, ABq, J=18Hz, C2-H).

35 3,77 (2H, s, formule 80), 4,53, 5,13 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 4,71 (2H, s, >NCH2-), 5,03 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,93 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 40 6,53, 6,89 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78), 7,32-7,51 (5H, m, formule 81), 7,57 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) (3) In 30 ml watervrij methyleenchloride lost men 2,0 g tert.-butyl 7-fenylacetamido 3-{[1-[4-(5-methyl 2-oxo 1.3- dioxol-4-yl)methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl]]methyl}A3-cefem 4-carboxilaat verkregen bij (2) 45 hierboven op. Aan deze oplossing voegt men 1,59 g Ν,Ν-dimethylaniline en 0,57 g trimethylsilylchloride toe in deze volgorde, en roert het verkregen mengsel bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Men koelt het reactiemengsel tot -40°C en voegt er 0,89 g fosforpentachloride aan toe en laat het mengsel reageren bij -30°C tot -20°C gedurende 2,5 uur. Vervolgens koelt men het reactiemengsel tot -40°C en voegt er 5,2 g watervrij methanol aan toe, waarna men de reactie voortzet onder ijskoeling gedurende 1 uur. Aan het 50 reactiemengsel voegt men 20 ml water toe en zet het roeren nog 30 minuten voort. Vervolgens stelt men het reactiemengsel in op pH 0,5 met 6 N zoutzuur, en scheidt de waterige laag dan af. Aan deze waterige laag voegt men 50 ml ethylacetaat toe, en stelt het mengsel in op pH 6,5 met natriumhydrogeencarbonaat. Men scheidt de organische laag af, wast met 50 ml water en droogt daarna boven watervrij magnesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt aan het residu 50 55 ml diethylether toe. Men verzamelt de kristallen door filtratie en verkrijgt 1,05 g (64,8%) tert.-butyl 7-amino 3- {[1-[4-(5-methyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl)methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyljjmethyl} A3-cefem 4- carboxilaat met een smeltpunt van 185-188°C onder ontleding.

192792 18 IR (KBr) cm'1: uc=0 1820, 1786, 1705, 1690, 1635 NMR (CDCI3-d6-DMSO) δ waarden: 1,52 (9H, s, -C(CH3)3), 2,24 (3H, s, -CH3), 3,46 (2H, bs, Cz-H), 5 4,35, 5,08 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 4,76-5,09 (4H, m, > NCH2-, C6-H, C7-H), 6,74 (2H, s, formule 78).

Voorbeeld V

10 (1) Aan 2,29 ml Ν,Ν-dimethylacetamide en 4,58 ml acetonitril lost men 2,29 g 2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxi-iminoazijnzuur op en voegt aan de verkregen oplossing druppelsgewijs 1,62 g fosforoxichlo-ride toe, waarna men het mengsel laat reageren bij -5°C tot 0°C gedurende 1 uur. Vervolgens voegt men 5.18 g difenylmethyl 7-amino 3-{[1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl}A3-cefem 4-carboxilaat toe aan het reactiemengsel en laat reageren bij -5°C tot 0°C gedurende 1 uur. Na voltooiing 15 van de reactie giet men het reactiemengsel uit in een gemengd oplosmiddel van 80 ml water en 80 ml ethylacetaat, en stelt de pH van de verkregen oplossing in op 6,5 met natriumhydrogeencarbonaat. Vervolgens scheidt men de organische laag af en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt aan het residu 60 ml diethylether toe. Daarna verzamelt men de kristallen door filtratie en verkrijgt 6,05 g (83,0%) difenylmethyl 7-[-2-(2-20 formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxi-iminoacetamido] 3-{[l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetra-hydropyrazinyl)]methyl}A3-cefem 4-carboxilaat met smeltpunt 165-168°C.

IR (KBr) cm'1: uc=0 1780, 1720, 1680, 1640 NMR (d6-DMSO) δ waarden: 1.18 (3H, t, J=7Hz, >N-CH2CH3), 3,59 (2H, bs, C2-H), 25 3,72 (2H, q, J=7Hz, >N-CH2CH3), 3,97 (3H, s, -OCH3), 4,42 5,04 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5,30 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 6,02 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 30 6,50, 6,62 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78) 7,04 (1H, S, -CH<), 7,17-7,82 (11H, m, formule 81, x2, 8,63 (1H, S, HCO-), 9,89 (1H, d, J=8Hz, -CON-), S - 35 12,68 (1H, bs, HCONH-).

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in de tabellen I en J.

TABEL I

40 HCONH- J—f —^-jPQ.CBjR2 N T rr\ \0CH3 C00CH < \0> ) 2 45 (syn-isom^r)

R2 Smpt. (°C) IR (KBr) cm'1: vc=D

50 ° P 120-125 (ontleding) 1780, 1720, 1680-1640 -N N-CH, ° /? 154-156 (ontleding) 1785, 1720, 1685, 1645 55 -N N- (CH- ) 4CH.,

« ^ 4 J

19 192792

TABEL J

fH3 N—τι—C-CONH—-r^S^| CH3CH2-q-OCONH-f J i| ^_i^kCH7R2 ch3 \ 0 I /—v bR18 COOCH(^O) )2 (syn-isomeer) 10-- R2 R18 Smpt. (°C) IR (KBr) cm·1: υ0=ο \P -CH3 176-179 (ontleding) 1780, 1720, 1680, ' 1640

_ -N NH

15 \—y °λ? -CH3 152-155 (ontleding) 1780,1720,1680, -N_N-(CH?)2CH3 1640 20 —---- // -CH3 158-160 (ontleding) 1780,1720,1680, / ( XCH3 1640 -N NCHCb XCH3 25 ----—- _9 -CH3 166-167 (ontleding) 1780,1720,1685, / \ 1645 -N N-(CH_)-CH, V=/ 2 3 3 30 ^ /9 -CH2CH3131 (ontleding) 1786,1723,1684, / \ 1645 -N N-(CH_),CH, V=/ 23 3 35 (2) Aan een oplossing van 6,05 g difenylmethyl 7-[2-(2-formamodithiazol-4-yl) 2-(syn)-

methoxiiminoacetamido] 3-{[1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl} A3-cefem 4-carboxilaat in 31 ml methanol voegt men 0,5 ml geconcentreerd zoutzuur toe, en laat het mengsel reageren bij 35°C gedurende 2 uur. Na voltooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 100 ml ethylacetaat en 100 ml water toe en stelt de pH van de 40 verkregen oplossing in op 6,0 met natriumhydrogeencarbonaat. Vervolgens scheidt men de organische laag at en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt aan het residu 50 ml diethylether toe. Men verzamelt de kristallen door filtratie en verkrijgt 5,1 g (87,7%) difenylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxi-iminoacetamidoJ

3-{[1 -(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl]A3-cefem 4-carboxilaat met een smeltpunt van 45 165-167°C.

IR (KBr) cm’1: uc=0 1780, 1720, 1680, 1640 NMR (d6-DMS0) δ waarden: 1,18 (3H, t, J=7Hz, >N-CH2CH3), 3,55 (2H, bs, C2-H), 3,75 (2H, q, J=7Hz, ^-CHgCHg), 50 3,90 (3H, s, -OCH3), 4,41 5,02 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5,26 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 6,01 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,52, 6,65 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78) 55 6,68 (1H, s, formule 82), 7,07 (1H, s, -CH (), 7,15-7,84 (10H, m, formule 81, x2,), 192792 20 9,81 (1H, d, J=8Hz, -CONH-),

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in tabel K.

TABEL K

5

N-i-C-CONH—-f S

H2N-vCi 10 OCH3 C00CH < <Ö> ) 2 (syn-isomeerj R2 Smpt. (°) IR (KBr cm'1: ·υ0=0 15 - % P 158-166 (ontleding) 1780, 1720, 1680, 1640

-N N-CH0 \=/ J

20 ^^ 151-156 (ontleding) 1780, 1720, 1680, 1640

-N N-(CH,),CH., s—/ 2 4 J

25 (3) In een gemengd oplosmiddel van 20,5 ml trifluorazijnzuur en 7,86 g anisool lost men 5,1 g difenylmethyl 7-[2-(2-formamodithiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxiiminoacetamido] 3-{[1 -(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl} A3-cefem 4-carboxilaat op en laat de oplossing reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Na voltooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 40 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie 30 en verkrijgt 4,3 g (91,1%) trifluorazijnzuurzout van 7-[2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-(syn)-methoxi-iminoacetamido] 3—i [1 -(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl]A3-cefem 4-carbonzuur met een smeltpunt van 15. -157°C onder ontleding.

IR (KBr) cm'1: υ0=ο 1775, 1710-1630 NMR (d6-DMS0) δ waarden: 1.21 (3H, t, J=7Hz, >N-CH2CH3), 35 3,52 (2H, bs, C2-H), 3,73 (2H, q, J=7Hz, >N-CH2CH3), 3,96 (3H, s, -OCH3), 4,44 5,12 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5.21 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 40 5,83 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 5,86 (3H, bs, -NH3 ®), 6,71 (2H, bs, formule 78), 6,95 (1H, s, formule 82), 9,90 (1H, d, J=8Hz, -CONH-), 45 Op een dergelijke wijze worden de verbindingen getoond in de tabellen L en M verkregen.

21 192792

TABEL L

N-n-C-CONH —,—

cf3cooh.h2n-(sA4 II

^ΟΟΗ3 COOH (syn-isomeei) R2 Smpt. O IR (KBr cm'1: NMR (s6-DMSO) δ waarden υο=ο 10 .- °M° 95-102 1773,1670, 3,34 <3H' s,>N-CH3), 3,51 (2H, bs, C2-H), “nwn_CH3 (ontleding) 1660,1640 4^00 (3Hi Sf _OCh3) f 4,52, 4,90 (2H, ABq, J=15Hz, S"| ), 5,25 <1H, d, 15 Clh~ J=5Hz, Cg-H), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 20 6,68 (2H, bs, >=< ), 6,99 (1H, s, N1T }, » » S J1 9.85 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 25 —--- °M° 115-125 1770,1670, °:86 <3H' t* J=7Hz, >N- <CH2) , 1,05- -nwn‘(cii2,4CH3 (ontleding) 1660,1635 ^85 <6H, m, >n-ch2 <ch2) 3ch3) , 3,53 <2H, bs, C2-H), 3,73 (2H, t, J=7Hz, 30 >N-CH2(CH2)3CH3), 3,93 (3H, s, -OCH3), 4,40, 5,05 (2H, ABq, J=15Hz, S ), J-ch2- 35 5,20 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.86 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C^-H), 6,6B (2H, bs, >=<), 6,95 (1H, s, NTT ), ü * sm 40 9,85 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 192792 22 TABEL Μ

ΛΝ-η-C — C°NH -T—r'S

s cf3cooimi2n-(sJ # U Lch2-b2 \ 1 o l OR COOH (syri-isom^x) R2 R18 Smpt. (°) IR (KBr NMR (s6-DMSO) δ waarden 10 cm'1: υο=ο °M° -CH3 165-167 1770, °’90 (3H' t' J=7Hz· >N-CH^^CH^) , 1,32- -N N- (CIV2CH3 (ontle- 1710- 2.01 (2li, m, ^CH-CH^CH.,) , 3,53 (2H, bs, 15 ding) 1630 — C2-H), 3,73 (2H, t, J=7Hz, >N-CH2CH2CH3) , 3,96 (3H, s, -OCH3), 4,48, 5,14 (2H, ABq, J=15Hz, S"| ), 5,14 (1H, d, J=5Hz, 20 J-CII2- C6-H), 5,91 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6.24 (3H, bs, -NH ® ) , 6,69 (2H, bs, X=>(),

BH

25 6,92 (1H, s, ) , 9,82 (1H, d, J=8Hz,

S H

-CON1I-) 30 "7;—ή- cn3 —OHg 160-162 1770, 1)25 <6H« d- J=7Hz, >N-CH (C»3) 2) , 3,48 (2H, -N N-CH (ontle- 1710- " w "CH3 ding) 1630 bs' C2“H) , 3,93 (3H, s, -OCH3) , 4,44, 5,08 (211, ABq, J =15Hz, ), 4,64-5,12 {lil, 35 1 Λοη,- m, >N-CH (CU3) 2) , 5,21 (lH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,86 (111, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,36 40 (3!1, bs, -NH® ), 6,72 (2H, bs, ) , ^ H 2i 6,91 (1H, s, ) , 9,79 (1H, d, J=8Hz,

45 S H

-CONH-) 23 192792 TABEL M (vervolg) R2 R18 Smpt. (°) IR (KBr NMR (s6-DMSO) δ waarden cm'1: 5 υα=σ ~o Ö — <\j -CH3 155-157 1775, 0,89 (3H, t, J=7Hz, >N (CH2) 3CH3) , 1,03- -wICH2'3CH3 1,» (411, >N-CH2(C.l2)2CH3), 3,43 <2H.

10 1630 bs, C2-H), 3,74 (2h, t, J=7Hz, >NCH2(CH2)2CH3), 3,92 (3H, S, -OCH3), 4,41, 5,11 (2H, ABq, J=15Hz, 1 2"| )» 15 5,21 {III, d, J=5Hz, C6-II), 5,81 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C -H) , 6,65 (2H, bs,

* Η H

20 μ {Ώ 6,87 (1H, s, 1^), 7,26 (3H, bs, -NH3^ ) ,

S H

9,81 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 25 —----.

-CH2CH3 169-174 1775, ^20 (3li' tf J=7Hz» >NCH2C^3) ' 1,29 (3H,t' -NwN-CH2Cn3 (ontle- 1645 j=7Hz, -OCH-CH ), 3.52 (2H, bs, C2~H) , ding) 2 — 3,47 {2II, q, J=7Ilz, >N-CH2CH3) , 4,26 (211, qn q, J = 7Hz, -OCH2CH3) , 4,45, 5,13 (2H, ABq, J = 1511z, 2Ί ), 5,26 (1H, d, J=5Hz, J-ch2- 35 c6-H), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6.70 (2H, bs, )C:::^), 6,95 (1H, s, NT~ ),

Η Η ’ /V

- - S H

40 9,86 {1H, d, J=8Hz, -C0NH-) °M° -CH3 168-170 1770, 3>50 <2H' bs' C2_H) ' 3’95 (3H' s' ~0CH3) ' -N NH (ontie- 1710- 4.47, 5.15 (2H, ABq, J = 15IIz, Sv| ),

ding) 1630 ' j_CH

45 -2 5.24 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,85 (lH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H) , 6,46, 6,62,(211, ABq, J=6Hz, >=<), 6,94 (1H, s, NT~ ), 7,03 50 Η H x'V.

- - S II

(3H, bs, -NH®) , 9,85 (1H, d, J=8Hz , -CONH-) 55

In 30 ml water lost men 6,35 g trifluorazijnzuurzout van 7-[2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-(syn)-methoxi- 2 iminoacetamido] 3-{[1-(2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl]A3-cefem 4-carbonzuur op en stelt de 192792 24 verkregen oplossing in op pH 7,4 met natriumhydrogeencarbonaat. Vervolgens zuivert men deze oplossing door haar door een Amberlite XAD-2 kolom te voeren ter verkrijging van 4,7 g (86,6%) natrium 7-[2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-(syn)-methoxwminoacetamido] 3-{[1 -(2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl]A3-cefem 4-carboxilaat met een smeltpunt van 200°C of meer.

5 IR (KBr) cm'1: i>c=0 1763, 1670, 1650-1620.

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de volgende verbindingen:

Natrium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)methoxiiminoacetamido] 3-{[1-(4-methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl}A3-cefem 4-carboxilaat.

Smpt. 190-195°C (ontl.) 10 IR (KBr) cm’1: υ0=0 1760, 1670, 1650, 1630.

Voorbeeld VI

(1) Aan een oplossing van 3 g 2(-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-(syn)-tert.-butoxicarbonylmethoxi-iminoazijnzuur in 15 ml Ν,Ν-dimethylacetamide voegt men druppelsgewijs 0,93 g fosforoxichloride toe bij -10°C en laat het 15 mengsel reageren bij -5°C tot 0°C gedurende 1 uur. Men voegt deze oplossing druppelsgewijs toe aan een oplossing van 19,4 ml watervrij methyleenchloride, dat 1,94 g 7-amino 3-{[1 -(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carbonzuur en 2,25g bis(trimethylsilyl)-aceetamide bevat bij -5° tot 0°C. Nadat alles druppelsgewijs is toegevoegd, laat men het mengsel reageren bij dezelfde temperatuur gedurende 30 minuten en daarna bij 0-10°C gedurende 30 minuten. Na voltooiing van de reactie verwijdert 20 men het methyleenchloride door destillatie onder verminderde druk en voegt aan het residu een gemengd oplosmiddel van 100 ml verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en 100 ml acetonitril toe. Vervolgens scheidt men de organische laag af en vast tweemaal met 50 ml porties verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en verwijdert het oplosmiddel dan door destillatie onder verminderde druk. Men lost het verkregen residu op in 50 ml methanol, waarna men 1 g difenyldiazomethaan toevoegt aan de oplossing bij 5-10°C en 25 laat het mengsel reageren bij dezelfde temperatuur gedurende 30 minuten. Na voltooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Men zuivert het residu door kolomchromatografie (Wako silicagel C-200, elutiemiddel benzeen/ethylacetaat = 3:1) ter verkrijging van 1,6 g (27,8% sidwnylmwrhyl 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-(syn)-tert.butoxicarbonylmethoxiiminoacetamido] 3-{[1 -(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl}A3-cefem 4-carboxilaat met een smeltpunt van 30 98-100°C onder ontleding.

IR (KBr) cm1: vc=Q 1780, 1720, 1680, 1630.

NMR (d6-DMSO) δ waarden: 1,17 (3H, t, J=7Hz, >NHCH2CH3), 1,44 (9H, s, -C(CH3)3), 35 3,62 (2H, bs, C2-H), 3,74 (2H, q, J=7Hz, ^-CHgCH,,), 4.55 (2H, s, formule 86), 4,51 5,16 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5,27 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 40 5,87 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.55 (2H, bs, formule 78), 6,80 (1H, s, -CH<), 6,97 (1H, s, formule 82), 7,05-7,67 (25H, m, formule 81, x 5), 45 8,86 (1H, bs, formule 83), 9,54 (1H, d, J=8Hz, -CONH-), (2) In een gemengd oplosmiddel van 8 ml trifluorazijnzuur en 3 ml anisool lost men 1,6 g difenylmethyl 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-(syn)-tert.-butoxicarbonylmethoxiiminoacetamido] 3-{[1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]} A3-cefem 4-carboxilaat op en laat de oplossing reageren bij kamertemperatuur 50 gedurende 1 uur. Na de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk.

Men voegt aan het residu 10 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie. Daarna lost men de verkregen kristallen op in 20 ml 50 gew.%’s waterig mierenzuur en laat de oplossing reageren bij 45-55°C gedurende 1 uur. Na de reactie scheidt men de neergeslagen kristallen af door filtratie en verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Men voegt aan het residu 10 ml ethylacetaat toe en 55 verzamelt de kristallen door filtratie. Vervolgens wast men de kristallen voldoende met 10 ml ethylacetaat en droogt ter verkrijging van 0,7 g (80,7% 7-[2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-(syn)-carboxi-methoxi-iminoacetamido] 3-{[1 -(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl]A3-cefem 4-carbonzuur met een smeltpunt van 25 192792 139-140°C onder ontleding.

IR (KBr) cm·1: uc=0 1775, 1695, 1680, 1635 NMR (d6-DMSO) δ waarden: 1.22 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3), 3,53 (2H, bs, C2-H), 5 3,74 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 4.70 (2H, s, -OCH2CO-), 4,45, 5,10 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5.23 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.90 (3H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 10 6,69 (2H, s, formule 78), 6,94 (1H, s, formule 82), 9.70 (1H, d, J=8Hz, -CONH-),

Voorbeeld VII

15 (1) Aan een oplossing van 1,68 g diketeen in 8,40 ml watervrij methyleenchloride voegt men druppelsgewijs een oplossing toe van 2,08 g broom en 6,25 ml watervrije methyleenchloride onder roeren bij -30°C tot -20°C gedurende 30 minuten. Men voegt het aldus verkregen reactiemengsel druppelsgewijs bij -30°C of minder toe aan een oplossing van 50 ml watervrij methyleenchloride, dat 5,20 g difenylmethyl 7-amino 3-{[1 -(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat bevat en 4,08 g 20 bis(trimethylsilyl)acetamide.

Als alles druppelsgewijs is toegevoegd, laat men het mengsel reageren bij -30°C tot -20°C gedurende 30 minuten en daarna bij 0-10°C gedurende 1 uur. Na voltooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en lost het aldus verkregen residu op in 50 ml ethylacetaat en 40 ml water. Daarna scheidt men de organische laag af, wast met 40 ml water en 40 ml van 25 een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing in deze volgorde en droogt boven watervrij magnesium-sulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 50 ml diïsopropyl-ether toe en verzamelt de aldus verkregen kristallen door filtratie en verkrijgt 5,85 g (85,6%) difenylmethyl 7-(-4-broom 3-oxobutyramido 3-{[1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat met smeltpunt 138-142°C (ontleding).

30 IR (KBr) cm'1: uc=0 1778, 1720, 1680, 1640 NMR (d6-DMSO) δ waarden: 1,22 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3), 3.40 (2H, bs, C2-H), 3,85 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 3,87 (2H, bs, BrCH2COCH2-), 35 4,18 (2H, bs, BrCH2CO-), 4,47, 4,96 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5,04 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.90 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,15 6,50 (2H, ABp, J=6Hz, formule 78), 40 6,98 (1H, s, -CH (q), 7.40 (10H, bs, formule 81 x 2), 8,55 (1H, d, J=8Hz, -CONH-), (2) Aan een oplossing van 5,50 g difenylmethyl 7-(-4-broom 3-oxobutyramido 3-{[1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat in 30 ml azijnzuur voegt men druppelsgewijs 45 een oplossing toe van 5 ml water, dat 0,74 g natriumnitriet bevat onder ijskoeling in de loop van 1 uur, en laat het verkregen mengsel reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Na voltooiing van de reactie giet men het reactiemengsel uit in 500 ml water om kristallen neer te slaan. Men verzamelt de kristallen door filtratie, wast voldoende met water en droogt. Dan lost men de kristallen op in 10 ml chloroform en zuivert dan door kolomchromatografie (Wako silicagel C-200, elutiemiddel benzeen/ethylacetaat = 2:1 naar 50 het volume) en verkrijgt 3,15 g (54,9%) difenylmethyl 7-(-4-broom 2-hydroxiimino 3-oxobutyramido 3-{[1 -(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat met smeltpunt 127-132°C (ontleding) IR (KBr) cm·1: vc=Q 1778, 1720, 1680, 1635 NMR (CDCI3) δ waarden: 1,26 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3), 55 3,47 (2H, bs, C2-H), 3,81 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 4,52 (2H, S, BrCH2CO-), 192792 26 4,53, 4,78 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5,11 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,80-6,15 (1H, m, C7-H), 6,13 6,52 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78), 5 7,02 (1H, s,-CH<), 7,41 (10H, bs, formule 81 x 2), 9,20 (1H, d, J=8Hz, -CONH-), (3) Men lost 3,00 g van het difenyl 7-(-4-broom 2-hydroxiimino 3-oxobutyramido 3-{[1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat, verkregen onder (2) hierboven en 0,42 g 10 thioureum op in 12 ml Ν,Ν-dimethylacetamide en laat de verkregen oplossing reageren bij kamertemperatuur gedurende 3 uur. Na voltooiing van de reactie giet men het reactiemengsel in een gemengd oplosmiddel van 120 ml water en 240 ml ethylacetaat. Daarna stelt men de pH van het mengsel in op 7,0 met natriumhydrogeencarbonaat, waarna men de organische laag afscheidt, en wast met 50 ml water en 50 ml van een verzadigde waterige natriumchioride-oplossing in deze volgorde. Nadat de organische laag is 15 gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 20 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie en verkrijgt 2,10 g difenylmethyl 7-(-2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-hydroxiiminoacetamido 3-{[1-(4-ethyl 2.3- dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat met smeltpunt 137-140°C (ontleding). IR (KBr) cm'1: uc=0 1778, 1720, 1680, 1640 NMR (d6-DMS0) δ waarden: 20 1,19 (3H, t, J=7Hz, >N-CH2CH3), 3,48 (2H, bs, C2-H), 3,68 (2H, q, J=7Hz, >N-CH2CH3), 4,46, 5,04 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5,28 (1H, d, J=5Hz, Ce-H), 25 5,97 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,57 6,75 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78), 6,79 (1H, S, formule 82), 7,07 (1H, s,-CH<), 7,53 (1 OH, bs, formule 81 x 2), 30 9,70 (1H, d, J=8Hz, -CONH-), (4) In een gemengd oplosmiddel uit 10,0 ml trifluorazijnzuur en 2,0 ml anisool lost men 2,00 g op van het difenylmethyl 7-(-2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-hydroxiiminoacetamido 3-{[1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat, verkregen onder (3) hierboven en laat de verkregen oplossing reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Na de reactie verwijdert men het oplosmiddel 35 door destillatie onder verminderde druk en voegt aan het residu 15 ml diethyleter toe, waarna men de kristallen verzamelt door filtratie. Vervolgens wast men de kristallen voldoende met 10 ml diethylether en droogt dan ter verkrijging van 1,62 g (87,6%) van het trifluorazijnzuurzout van 7-(-2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-hydroxiiminoacetamido 3-{[1 -(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carbonzuur met smeltpunt 112-118°C (ontleding). IR (KBr) cm’1: vc=0 1780, 1680, 1620, NMR (d6-DMSO) 40 b waarden: 1,19 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3), 3,47 (2H, bs, C2-H), 3,72 (2H, q, J=7Hz, >N-CH2CH3), 4,45, 6,70 (4H, m, formule 79, C6-H, C7-H), 45 6,59 6,83 (3H, m, formule 78, 82),

Voorbeeld VIII

(1) Aan een oplossing van 7,1 g difenylmethyl 7-(4-broom 2-hydroxiimino 3-oxobutyramido 3-{[1-(4-ethyl 2.3- dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat in 70 ml watervrij methyleenchloride 50 voegt men langzaam een oplossing toe van diazomethaan in diethylether bij -5°C tot 0°C en laat de verkregen oplossing reageren bij dezelfde temperatuur gedurende 30 minuten. Na het vaststellen van het verdwijnen van het diazomethaan verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Daarna zuivert men het verkregen residu door kolomchromatografie (Wako silicagel C-200, elutiemiddel, benzeen:ethylacetaat = 3:1 naar het volume) ter verkrijging van 2,32 g (32,0%) difenylmethyl 7-(4-broom 55 2-(syn)-methoxiimino 3-oxobutyramido 3-{[1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat met smeltpunt 135-140°C (ontleding).

IR (KBr) cnr1: uc=0 1778, 1720, 1682, 1638 NMR (CDCI3) δ waarden: 27 192792 1,25 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3), 3,48 (2H, bs, C2-H), 3,84 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 4,00 (3H, S, -OCH3), 5 4,10 (2H, s, BrCH2CO-), 4,48, 4,67 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5,10 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 6,05 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,38 6,73 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78), 10 6,98 (1H, s, -CH<), 7,32 (10H, bs, formule 81 x 2), 9,18 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) (2) Men lost 2,3 g difenylmethyl 7-(4-broom 2-(syn)-methoxiimino 3-oxobutyramido 3-{[1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat en 0,32 g thioureum op in 14 ml N,N-15 dimethylacetamide en laat de verkregen oplossing reageren bij kamertemperatuur gedurende 3 uur. Na de reactie giet men het reactiemengsel uit in een gemengd oplosmiddel van 50 ml water en 150 ml ethyl-acetaat. Daarna voegt men natriumhydrogeencarbonaat tot om de pH van het mengsel in te stellen op 6,7 en scheidt de organische laag dan af. Men extraheert de waterige laag verder tweemaal met 100 ml porties ethylacetaat. Men wast de gecombineerde organische laag met water en droogt boven watervrij 20 magnesiumsulfaat en verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 20 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie en verkrijgt 1,92 g (86,3%) difenylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxiiminoacetamido 3-{[1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat met smeltpunt 165-167°C.

IR (KBr) cm'1: uc=0 1780, 1720, 1680, 1640.

25 Men voert dezelfde ringsluitingsreactie uit als hierboven en daarna de reactie genoemd in voorbeeld V-(3) of voorbeeld VI-(2) om de verbindingen te verkrijgen getoond in de tabellen N en P.

TABEL N

00 /N-tt-C— CONH-Ί- CF COOH.H„N-^ I JZ\ NS-J N f "CH2R2

OCH COOH

___(syn-jsomeer) 35 R2 R2 Q Ö ~~ -N N-CH-.

40 W 3___ 00 0 0 v_y' ^_& -NWN-<C»2)4CH3 -Ν^Λ(ΟΗ2)2θΗ3 45 " — ~ f \ / oh _ -N N-CH 3 _nch O O - 50 )—< -NwN(CH2)3ch3 __ _ _ >—< }~i

55 -N NCIUCII- -N NH

W 2 3_w___ 192792 28

TABEL P

,N—-C— CONH _\ H0N—f | Ü I 2

2 ü— N J-N^CH R

5 ''OCH, cY | .

J COOR1 (syn-isomeer) 10 R1 R2 -CH0C0C(CH3)3 cA, -Nwnch2ch3 -CHOCOC(CH3)3 cA, -NwNCH3

20 -CHOCOC(CH3)3 9^_✓P

cA, -NWN-‘CH2>4CH3

-CH2OCOC(CH3)3 9n /P

25 — N NCH2CH3 -CHOCOOC(CH,) ~ Ö TÖ I 3 M: 30 CH3 N NCH2CH3 .o /P o .o

—( Y

)—( — N NCH,CH,

35 _©_W

(ch2),ch3 U5 — N NCH-CH-, \-/ 2 3 40------ -CH_C=C-CH- O .0 2/ \ 3

Ov /0 —N NCH.CH- Y ^ 2 3 45 _2_ * Hydrochloride

De fysische eigenschappen (smeltpunt, infrarood- en kernmagnetisch resonantiespectra) van de bovengenoemde verbindingen zijn dezelfde als die verkregen in de voorbeelden V, VI en X.

50 Voorbeeld IX

(1) Aan een suspensie van 2,2 g 2-(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxilzuur in 11 ml N,N-dimethyl-acetamide voegt men druppelsgewijs 1,8 g fosforoxichloride toe bij -20°C en laat het verkregen mengsel reageren bij dezelfde temperatuur gedurende 2 uur. Daarna voegt men aan dit reactiemengsel een oplossing toe van 26 ml methyleenchloride, dat 5,2 g difenylmethyl 7-amino 3-{[1-4-ethyl) 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-55 methyl} A3-cefem 4-carboxilaat, bevat bij -30°C tot -20°C. Na voltooiing van de druppelsgewijze toevoeging, laat men het mengsel reageren bij dezelfde temperatuur gedurende 1 uur. Na de reactie voegt men 70 ml water en 50 ml methyleenchloride toe aan het reactiemengsel. Daarna voegt men natriumhydrogeen- 29 192792 carbonaat er aan toe om de pH van het mengsel in te stellen op 6,5 en verwijdert de onoplosbare stoffen door filtratie. Men scheidt de organische laag dan af, wast met 100 ml water en 10 ml van een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing in deze volgorde, en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Daarna verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Men zuivert het residu door 5 kolomchromatografie (Wako silicagel C-200, elutiemiddel; chloroform/methanol = 20:1 naar het volume) ter verkrijging van 1,4 g (20,0%) difenylmethyl 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxilamido] 3-{[1 -(4-ethyl 2.3- dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat met smeltpunt 140-145°C (ontleding). IR (BKr) cm'1: t>c=0 1780, 1720, 1680, 1670, 1640. NMR (d6-DMSO) δ waarden: 1,20 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3), 10 3,50 (2H, bs, C2-H), 3,69 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 4,40, 5,00 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5.30 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 6,00 (1H, dd, J=5Hz, J=9Hz, C7-H), 15 6,50 6,62 (2H, ABq, J=5Hz, formule 78), 7,04 (1H, s, -CH<), 7.30 (10H, bs, formule 81 x 2), 8,64 (1H, s, formule 82), 8,81 (1H, s, HCONH-), 20 10,20 (1H, d, J=9Hz,-CONH-) 12,90 (1H, bs, HCONjH-) (2) Aan een oplossing van 7,0 g difenylmethyl 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxilamido]-3-{[1 -4-ethyl) 2.3- dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat in 35 ml Ν,Ν-dimethylacetamide voegt men 1,7 g methoxiaminehydrochloride toe onder ijskoeling en laat het verkregen mengsel reageren bij 25 15-20°C gedurende 3 uur. Na de reactie giet men het reactiemengsel uit in een gemengd oplosmiddel van 250 ml water en 250 ml ethylacetaat en scheidt de organische laag af, wast met 250 ml water en 250 ml van een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing in deze volgorde, en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Dan verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 50 ml diëthylether toe en verzamelt de verkregen kristallen door filtratie ter verkrijging van 30 6,1 g (83,7%) difenylmethyl 7-[2-(2-formamidothiazol-4-y!) 2-(syn)-methoxiiminoacetamido]-3-{[1-(4-ethyl 2.3- dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} Δ3 cefem 4-carboxilaat met smeltpunt 165-168°C.

IR (KBr) cm'1: tjc=0 1780, 1720, 1680, 1640.

Men voert dezelfde oximeringsreactie uit als boven en daarna de reactie genoemd in voorbeeld V-(2), (3) en/of voorbeeld VI (2) om de volgende verbinding te verkrijgen en de verbindingen getoond in de tabellen Q 35 en R:

Trifluorazijnzuurzout van 7-[2-(2-amino-5-broomthiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxiiminoacetamido] 3-{[1-(4-ethyl 2.3- dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl} A3-cefem 4-carbonzuur, smpt. 147°C (ontleding).

IR (KBr) cm'1: uc=0 1775, 1680, 1640.

40 TABEL Q

/N —n— C— CONH->-f

CF COOH-H N-( || L_N

J z \S-Jl N \ ^^CH„R2 45 \ I Δ OCH3 cooh (syn-isomeer) R2 R2 50 --- -N N-CH, w 3 55 - 192792 30 TABEL Q (vervolg) R2 R2 —- - 5 5 5 _f y-^ -N N- {CH „) ,CH _ -N N(CH0)0CH, W 2 4 3 \=/ 2 2 3 70 °H° /CH3 -N N-CH W ^ch3 - - '5 -NWN <CH2» 3CH3 — _ Q £ y-A y~i

-N NCH2CH3 -N NH

25 * Hydrochloride

TABEL R

Νί-C— CONH x 30 H?N~\ i! i /Lch r2

2 sJ N /7—^ ^^~Cd2R

^OCH O |

J COOR

(syn-iscmser) 35 R1 R2

-CHOCOC(CH3)3 \_P

40 I ' ' ' -N NCH-CH- CH3 \ 2 3 -CH0C0C(CH3)3 „ J, -N NCH, 45 Cn3 \ / j

-CHOCOC(CH3)3 _/jP

CH, -NWN-(CH2)4CH3 50 ----- -CH,OCOCCH,,, Μ! — N NCH-CH-, v- / 2 o 31 192792 TABEL R (vervolg) R2 R2 5 -CH0C00C(CH3)3 Q_^ pu —N NCH-CH, vrlg V- / 2 ó „=5^ V? )—( — N NCH-CH., (c) W 2 3 -(CH2)3CH3 15 — N NCH-CH-.

\==/ 2 3

-CHnC=C-CH~ Q O

,0 2/ \ 3 V? 0 /0 —N NCH-CH-j Y 2 3 _O________ * Hydrochloride 25

De fysische eigenschappen (smeltpunt, infrarood- en kernmagnetische resonantiespectra) van de bovengenoemde verbindingen zijn dezelfde als die verkregen in de voorbeelden V, VI en X.

Voorbeeld X

30 (1) In een gemengd oplosmiddel van 37 ml trifluorazijnzuur en 10,8 g anisool lost men 7,29 g difenylmethyl 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxiiminoacetamido]-3-{[1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat op en laat de verkrt jen oplossing reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Na de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het verkregen residu voegt men 50 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen 35 door filtratie, wast voldoende met 50 ml diethylether en droogt ter verkrijging van 5,2 g (92,4%) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxiiminoacetamido]-3-{[1-(4-ethy! 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carbonzuur met smeltpunt 155-158°C (ontleding).

IR (KBr) cm·1: uc=0 1775, 1710, 1675, 1640. NMR (d6-DMSO) δ waarden: 1.20 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3), 40 3,49 (2H, bs, C2-H), 3,73 (2H, q, J=/Hz, >NCH2CH3), 3,91 (3H, s, -OCH3), 4,42, 4,95 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5.21 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 45 5,89 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,65 (2H, bs, formule 78), 7,46 (1H, s, formule 82), 8,59 (1H, s, HCONH-), 9,77 (1H, d, J=8Hz, -CONH-), 50 12,58 (1H, bs, HCONH-)

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in tabel S.

192792 32

TABEL S

N—π— C-CONH-- , HCONH^J || o^U^LCH2R2

Xoch3 ° C00K

(syn-isomeer) 10 R2 Smpt. (°C) IR (KBr) cm*1: dc=0 °\\ /° 195-198 (ontl.) 1775, 1720, 1680-1640 -N N-CH0CH0 \=/ 2 3 15 ---—- 122-125 (ontl.) 1775, 1680, 1640 -N_^N-(CH2)4CH3 20 (2) Aan een oplossing van 5,63 g 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxiiminoacetamido]-3-{[1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carbonzuur in 25 ml N,N-dimethylaceetamide voegt men 1,52 g 1,8-diazabicyclo [5,4,0]-7-undeceen en 3,84 g 1-pivaloyloxiethyljodide toe onder ijskoeling en laat het verkregen mengsel reageren gedurende 30 minuten. Na de reactie giet men 25 het reactiemengsel uit in een gemengd oplosmiddel van 100 ml water en 100 ml ethylacetaat. Daarna scheidt men de organische laag af, wast met water en droogt daarna boven watervrij magnesiumsulfaat.

Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 50 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie ter verkrijging van 5,5 g (79,6%) 1-pivaloyloxiethyl 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxiiminoacetamidol-3-{[1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-30 tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat met smeltpunt 140-142°C.

IR (KBr) cm*1: uc=Q 1780, 1740, 1680, 1640.

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in de tabel T. In dit geval kunnen de verbindingen getoond in tabel T ook worden verkregen op dezelfde wijze als in voorbeeld V-(1), mits men de overeenkomstige esters in de plaats stelt voor de difenylmethylesters.

35

TABEL T

N -ip C-CONH

40 HCON„-/sJ| II j-sJ-CH,-»2 \ 0 I 1 OCH^ COORx (syn-isomeer) R1 R2 Smpt. (°C) IR (KBr) cm*1:Dc=0 45 .................

-CHOCOC(CH3)3 0\\ /β 182-188 (ontl.) 1780, 1740, 1680-1640 U_-NwN'CH3_ 50 -CH0C0C(CH3)3 °y ^ 120-122 (ontl.) 1783, 1740, 1680, 1640 U -NwN<C,,2>4CH3 -CH2OCOC(CH3)3 ip 158-160 1780, 1742, 1680, 1640 55 /λ -N N-CH0CH^ V—v 2 3 33 192792 TABEL T (vervolg) R1 R2 Smpt. (°C) IR (KBr) cm'1:uc=0 5 -CHOCOOCH2CH3 ° P 150-152 1780, 1760, 1680, 1640 L· -N N-CH„CH_ Οπ3 \--/ 2 3 _A^° 9\ P 160-162 1780,1680-1630 10 <p) -N N-CH_CH_ λ—' \-f 2 3 —f-CH2)3CH3 9\ ° 136-141 (ontl.) 1780, 1720, 1680, 1640 15 -N N-CH^CH^ -cH2C=Cch3 O Q 165-168 (ontl.) 1810,1775,1720,1670, / \ 1640 00 -N N-CH-CH-.

\ X 2 3 20 xcr

II

o 25 (3) Aan een oplossing van 5,5 g 1-pivaloyloxiethyl 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)- methoxiiminoacetamido]-3-{[1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat verkregen volgens (2) hierboven in 27,5 ml methanol voegt men 1,13 ml geconcentreerd zoutzuur toe en laat het verkregen mengsel reageren bij 35°C gedurende 2 uur. Na de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 50 ml ethylacetaat en 50 ml water 30 toe en stelt de pH van het mengsel in op 6,0 met natriumhydrogeencarbonaat. Daarna scheidt men de organische laag af en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat, waarna men het oplosmiddel venvijdert door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 45 ml diethylether toe en verz. melt de kristallen door filtratie en verkrijgt 4,65 g (88,1%) 1-pivaloyloxiethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxiiminoacetamido]-3-{[1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carboxilaat 35 met smeltpunt 148-150° C.

IR (KBr) cm'1: uc=D 1780, 1740, 1680, 1640. NMR (d6-DMS0) δ waarden: 0,90-1,39 (12H, m, -C(CH3)3, >NCH2CH3), 1.52 (3H, d, J=5Hz, formule 87b), 3.52 (2H, bs, C2-H), 40 3,76 (2H, q, J=7Hz, >N-CH2CH3), 3,88 (3H, s, -0CH3), 4,38, 5,04 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5.21 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 45 6,61 (2H, bs, formule 78), 6,78 (1H, s, formule 82), 7,04 (1H, q, J=5Hz, formule 87a), 7.22 (2H, bs, -NH2), 9,67 (1H, d, J=8Hz, -CONH-), 50 Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in tabel U.

192792 34

TABEL U

„N -j- C-CONH -j/3^, och3 coor1 (syn-isomeer) R1 R2 Smpt. IR NMR (d6-DMS0) δ waarden (°C) (KBR) 10 cm'1 :vc=0 -CH0C0C(CH3)3 198-201 1780, M9 i9H' s' “C(CH3)3), I “N_N-CH3 (ontl.) 1740, ]. 54 (3H, d, J=5Hz, -OCHO-) ,

CH3 1680- I

15 1640 ch3 3,30 (3H, s,>N-CH3), 3,54 (2H, bs, C2-H), 3,88 (3H, s, -OCH3), 20 4,40, 5,06 (2H, ABq, J=15Hz, ) , 5,24 (1H, d, J=5Hz, J-cn2-

Cfi-H) , 5,91 (1H, dd, J=5Hz, 25 J=8Hz, C?-H), 6,46, 6,60 (2H, ABq, J=6Hz, >=< ) , 6,80 (1H, s, 11 11 30 -

NT* ), 7,07 (1H, q, J=5Hz, -CH-), S^H I

ch3 35 7,26 (2H, bs, -NH2), 9,74 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) -CH0C0C(CH3)3 139-141 1783, °’87 (3H' t' J=7Hz' >N <CH2l 4C^V ' I -N^N-(CH2) 4CH3(ontl.) 1740, 1,18 (9H, S, -C(CH3)3), 1,53 40 CH3 1680, 1640 (3H, d, J=5Hz, —CHO—), ch3 1,04-1,85 (6H, m, >NCH2(CH2)3CH3), 45 - 3,59 (2H, bs, C2-H), 3,72 (2H, t, J=7Hz, >NCH2(CH2)3CH3), 3,91 (3H, s, -OCH3) , 4,45, 5,08 50 (2H, ABq, J=15Hz, S. ),

Ah2- 35 192792 TABEL U (vervolg) R1 R2 Smpt. IR NMR (d6-DMS0) δ waarden (°C) (KBR) 5 cm'1 :vc=0 5,28 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,92 (1H, dd, J=5Hz, J=8HZ, C--H), 10 ' 6,65 (2H, bs, >=0, 6,85 (1H,

Η H

s, J7> » 7?00 <1H' S' J=5Hz,

S H

15 -OCHO- ), 9,82 (1H, d, J=8Hz, Γ CH3 -CONH-) 20 - -CH2OCOC(CH3)3 145-147 1780, 1,01-1,35 (12H, m, -C(CH3>3, -KJ M-CH CH 1740 W ΆΧ ‘iX > NCH2CH_) , 3,47 (2H, bs, C.-H) , 1675, _i 1 1640 3,70 (2H, q, J=7Hz,>NCH2CH ), 25 — 3,78 (3H, s, -OCH3), 4,30, 5,01 (2H, ABq, J=15Hz, S ), 30 5,14 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,67- 6,06 (3H, m, -0CH20-, C7~II) , 6,55 (2H, bs, X), 6,70 (1H,

Η H

35 N-n— s, A ), 7,12 (2H, bs, -NH-),

S H

9,52 (1H, d, J=BHz, -CONH-) 40 - 192792 36 TABEL U (vervolg) R1 R2 Smpt. IR NMR (d6-DMSO) δ waarden (°C) (KBR) cm'1 :vc=0 -CHOCOOCH2CH3 155-157 1780, ^23 <6H' J=7Hz, NCI^CHj, | -Ö“CH2CH3 1760’ -OCH,CU,), 1,55 (3H, d, J=5Hz, CH3 W 1680, 2 _i U 1640 -OCHO-), 3,53 (2H, bs, C,-H), ch3 3,76 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 15 3,86 (3H, s, -OCH3), 4,19 (2H, q, J=7Hz, -OCH2CH3), 4,40, 5,05 (2H, ABq, J=15Hz, S ), 20 Vch,- 5,21 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,86 (lil, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H) , 6,52, 6,65 (2H, ABq, J=6Hz, 25 N-n— X ), 6,74 (1H, s, X ),

Η H S H

6,87 (1H, q, J=5Hz, -OCHO-), Γ 30 CI13 7,02 (2H, bs, -NH2), 9,65 (1H, d, J=Hz, -CONH-) *1 *2 >200 1780, 1,21 <3H, t, J=7Hz, > NCH CH ) ,

35 O O 0 0 2 -A

XV M 3^67 <2H' bs' C2~H)' 3’81 (2H' \—ί -N NCH2C»3 1640 2 (OJ W t, J=7Hz, >NCH2CH3) , 3,99 (3H, s, -OCH3), 4,17-5,13 (5H, m, ^ _, 40 ff) —2- -NHy), 5,22 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, J=BHz, C7-H), 6,95, 6,77 (2H, ABq, 45 J=7Hz, >=< ), 6,95 (0.5H, s,

Η H

T ), 7,00 (0,5H, s, Tl.

S H S H

50 H o 7,58-8,15 (511, m, -VV'0 ),

II—<0>—H H>—2—H

9,87 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 55 37 192792 TABEL U (vervolg) ri r2 Smpt. IR NMR (d6-DMS0) δ waarden (°C) (KBR) 5 cm'1 :vc=0 O O .... H_0_ 0,63-1,85 (10H, m, -(CH2)3CH3 yf 139-144 1780, ’ -NNCII-CH, (ontl.) 1720, -C00CH_CHoCH~CH.., >NCH-CH,) , ^ 2 3 1680, 2-2- 2 3 2 — 10 1640 3,55 (2H, bs, C2-H), 3,76 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3) , 3,89 (3H, s, -OCH3), 4.30 (2H, t, J=7Hz, 15 -COOCH2CH2CH2CH3), 4,39, 5,12 (2H, ABq, J=15Hz, S. ), 2o 5,25 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,92 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7~H) , 6,68 (2H, bs, >=<), 6.82 (1H,

Η H

25 .. X ), 7,28 (2H, bs, -NH,), S H * 9,79 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 30 -CII2C=CCH3 173-Ί75 1820 1,19 (3H, t, J=7Hz^NCH^) , o o -N N-CH2CH3 (ontl.) 1780, 2,20 (3H, s, -C=C-CH-), 3,53 \/ 1730, 1 / -1 || 1680, O 1640 <2H' bs' C2-H)' 3’73 <2H' q' 35 J=7Hz,>NCH2CH3) , 3,84 (3H, s, -OCH3), 4,34, 5,06 (2H, ABq, J=15Hz, ), 5,09-5,30 40 J- ch2- (3H, m, C6-H, -OCH2C=), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 45 6,59 (2H, bs, >=< ), 6,74 (1H, 11 11 s, X), 7.17 (2H, bs, -NH,) , S H z 50 9,62 <1H, d, J=8Hz, -CONH-) *1 Diastereomeer *2 Hydrochloride (het zout is bereid op een conventionele wijze)

Preparaat voorbeeld 1 55 Men behandelt een waterige natriumzout-oplossing van 7-[2-{2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)- methoxiiminoacetamido]-3-{[1-2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cefem 4-carbonzuur op een conventionele wijze om een gevriesdroogd en gesteriliseerd natriumzout te verkrijgen, men lost 1 g

Claims (6)

192792 38 (potentie) van het natriumzout op in 20 ml fysiologische zoutoplossing ter verkrijging van een injectie-oplossing. Preparaat voorbeeld 2

5 Men lost 1 g (potentie) van het gevriesdroogde product verkregen in preparaat voorbeeld 1 op in 4 ml van een 0,5% (gewicht/volume) waterige lidocaïnehydrochloride-oplossing ter verkrijging van een verdunbare injectie-oplossing. Preparaat voorbeeld 3

10 Men lost 1 g (potentie) van het gevriesdroogde product verkregen in preparaat voorbeeld 1 op in 20 ml 5%'s glucose-oplossing ter verkrijging van een injectievloeistof. Bovendien kunnen de andere verbindingen van de formule 1 ook worden gevormd tot de overeenkomstige gevriesdroogde producten (natriumzouten) of injectievloeistoffen door op dezelfde wijze te werk te gaan als in de preparaat voorbeelden 1-3. 15

1. Cefalosporinederivaat met de formule 1 op het formuleblad waarin R1 een waterstofatoom of een 20 carboxilbeschermende groep voorstelt, R2 een heterocyclische groep voorstelt, R5 een al dan niet beschermde aminogroep voorstelt en A een groep met de formule 21 voorstelt, waarin R18 een methyl- of ethylgroep voorstelt, en zouten daarvan, met het kenmerk, dat R2 een groep met de formule 23 voorstelt waarin R6 een waterstofatoom of een C1-C5-alkylgroep voorstelt. 2. 7-[2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(syn)-methoxiiminoacetamido ]-3-{[1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-25 methyl} A3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan, 3. 7-[2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(syn)-methoxiiminoacetamido ]-3-{[1 -(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)J-methyl }-A3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan,

4. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens één der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat men 30 a. een verbinding met de formule 92, waarin R28 een aminogroep, een groep met de formule 72 waarin R31, R32 en R33, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom of een niet aan de reactie deelnemende rest voorstellen, of een groep met de formule 73 waarin R34 en R35, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom of een niet aan de reactie deelnemende organische rest voorstellen, voorstelt en R1 en R2 de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, laat reageren met een verbinding met 35 de formule 93, waarin R5 en A de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, of met een reactief derivaat ervan in de carboxilgroep, of b. een verbinding met de formule 94, waarin X een halogeenatoom voorstelt en R„ R2 en A de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, of een zout daarvan laat reageren met een verbinding met de formule 95, waarin R5 de in conclusie 1 gegeven betekenis heeft, of 40 c. een verbinding met de formule 96, waarin R,, R2 en R5 de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, of een zout daarvan laat reageren met een verbinding met de formule 97, waarin R18 de in conclusie 1 gegeven betekenis heeft, of een zout daarvan en desgewenst na stap a, b of c de beschermende groep verwijdert, de carboxilgroep beschermt of het product omzet in een zout ervan.

5. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van bacteriële infecties bij mens en dier dat een 45 antibacterieel effectieve hoeveelheid van een cefalosporinederivaat of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager of farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel bevat, met het kenmerk, dat het cefalosporinederivaat een verbinding volgens één der conclusies 1-3 is. Hierbij 5 bladen tekening