DK157760B

DK157760B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7-(substitueret)-amino-3-substitueret-thiomethyl-cephemcarboxylsyrer

Info

Publication number: DK157760B
Application number: DK055478A
Authority: DK
Inventors: Isamu Saikawa; Shuntaro Takano; Kaishu Momonoi; Isamu Takakura; Seietsu Kuroda; Kiyoshi Tanaka; Kenshin Hayashi; Bunei Nagahashi; Chiaki Kutani
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1977-02-08
Filing date: 1978-02-07
Publication date: 1990-02-12
Also published as: DK55478A; AU3282378A; SE7801428L; GB1565941A; FI69847C; DE2804896A1; DE2804896C3; CH638217A5; CA1119586A; DK157760C; FI780367A; FR2379540B1; NL174829B; FR2379540A1; US4317907A; DE2804896B2; NL7801382A; SE438676B; US4385178A; FI69847B

Description

1 DK 157760B

Denne opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 7-(substitueret)-amino-3-substitueret-thiome-thyl-cephemcarboxylsyrer med den almene formel: R1 5 r2H—1

_N ^J__CH2SRS

COOH

hvori 10 R1 betyder et hydrogenatom eller en C^-^alkoxygruppe, betyder en aminogruppe eller en gruppe med formlen 15 R\ R^ XC=C-NH- eller \c = N- R5 tf/ hvori R^, R4, R^,. og R^ kan være ens eller forskelli- 20 ge og betyder hydrogenatomer eller organiske grupper, som ikke tager del i omsætningen, og g R betyder en inden for cephalosporinområdet sædvanlig rest af en thiolforbindelse, eller estere, amider eller anhydrider deraf gennem carb-25 oxylgruppen eller salte deraf ved omsætning af en cepha-losporansyre med den almene formel R1 f 30 o ! v R2-! (II)

' --CROC

y—nxt 2 o i

COOH

DK 157760B

2 1 2 hvori R og R har den ovenstående betydning, X betyder en C1_galkanoyloxy-, Cg_ galkenoyloxy, c7_^aroyloxy-,

Cg _ g aralkanoyloxy eller carbamoyloxy-gruppe, som eventuelt er substitueret med halogen, nitro, C^_^alkyl, 5 C1_^alkoxy, C^^alkylthio, C1_gacyloxy, C^_gacylamino, hydroxy, carboxyl, sulfamoyl, carbamoyl, cyan, carboxy-C^^alkoxycarbamoyloxy, benzoylcarbamoyl eller carboxy-C1_^alkoxysulfamoyl, og Y betyder S eller S^O, eller en ester, et amid eller et anhydrid deraf gennem carboxyl-10 gruppén eller et salt deraf, med en thiolforbindelse med den almene formel:

R8 - SH

O

15 hvori R har den ovenstående betydning, eller med et salt deraf- I mange publikationer f.eks. DE offentliggørelses-skrifterne nr. 1 795 484, 2 018 600 og 2 065 621, US patent-20 skrift nr. 3 516 997, og JP patentansøgning "Kokai" (tilgængelig.) under nr. 154 287/75 omtales omsætningen af en thiolforbindelse eller et salt deraf med acetoxygruppen i 3-stillingen i en 7-aminocephalosporansyre eller et derivat af carboxylgruppen i denne, eller et salt deraf til 25 omdannelse af acetoxygruppen i 3-stillingen. De omtalte skrifter nævner, at det ikke er ønskværdigt at udføre den omtalte omsætning i et organisk opløsningsmiddel, der ikke indeholder vand, og at det derimod foretrækkes at udføre"omsætningen i vand eller i et vandigt organisk op-30 løsningsmiddel ved en pH-værdi på 6-7.

Selv under disse foretrukne reaktionsbetingelser er det opnåede produkt imidlertid meget urent, og udbyttet er kun 30-50%. En eftergøring af den konventionelle omsæt-35 ning bekræftede udbytter på maksimalt 30 til 50%. Det dannede produkt foreligger i blanding med den som udgangsmateriale anvendte 7-aminocephalosporansyre.

3

DK 157760 B

På den anden side beretter US patentskrift nr. 3 840 531, JP patentansøgning "Kokai" (tilgængelig) nr. 295/74 og nr. 10077/73, DE offentliggørelsesskrift nr. 2 332 045 og JP 13023/71 om en fremgangsmåde til glat gennemførelse af 5 omdannelsen i 3-stillingen, ved hvilken der som udgangsmateriale anvendes cephalosporin C eller et derivat deraf eller en 7-aminocephalosporansyre eller et salt deraf, hvis aminogruppe i 7-stillingen er beskyttet med en acyl-gruppe såsom formyl eller lavere alkanoyl. Imidlertid 10 fremhæves det i disse publikationer, at selv ved denne fremgangsmåde skal omsætningen fortrinsvis gennemføres i vand eller i et vandigt organisk opløsningsmiddel i nærheden af neutralpunktet.

15 Med hensyn til anvendelsen af et derivat af cephalosporin C som udgangsmateriale beretter f.eks. GB patentskrift nr. 1 400 804, og JP patentansøgning "Kokai" (tilgængelig) nr. 95 088/76, at omdannelsen i 3-stilling kun fremkaldes i vand eller i et vandigt organisk opløsningsmid-20 del i nærvær af et halogenid eller et uorganisk salt af et metal fra grupperne I og II i periode-systemet, f.eks. i nærvær af Kl, Nal/Cal2, Bal2, NH^Cl, BaCl2 eller

MgCl2· Denne fremgangsmåde, hvorved der anvendes en acy-leret cephalosporansyre eller cephalosporin C eller et 25 derivat deraf som udgangsmateriale, er imidlertid kompliceret med hensyn til reaktionsvejen, fordi aminogruppen i 7-stilling må acyleres, eller der må anvendes et acyleret udgangsmateriale, og fordi acylgruppen efter omdannelsen i 3-stillingen må fjernes ved iminohalogenering, imino-30 etherdannelse og hydrolyse. Ved denne reaktion foregår den egentlige omdannelse af 3-stillingen med en thiol eller et salt deraf i et vandigt opløsningsmiddel under de ovennævnte foretrukne reaktionsbetingelser, hvorved udbyttet i almindelighed kun er 60-80%.

35

Opfinderne har udført intensive undersøgelser med det formål, at skabe en fremgangsmåde, til omdannelse af

4 DK 157760B

gruppen i 3-stillingen med en thiolforbindelse eller et salt deraf, som på enkel måde under industrielle forhold fører til høje udbytter. Det har overraskende vist sig, at der ved gennemførelse af reaktionen i et ikke-vandigt 5 opløsningsmiddel i nærvær af bortrifluorid eller en kom-plexforbindelse deraf opnås tilfredsstillende resultater.

Det er allerede kendt at fremstille 7-acylamino-3-(substitueret )-thiomethyl-cephemcarboxylsyre ved isomerise-10 ring af en 7-acylamino-3-cephemcarboxylsyre til en tilsvarende 2-cephemcarboxylsyre og efterfølgende substitution i 3-stillingen med en thiol i nærvær af bortrifluorid i et organisk opløsningsmiddel, efterfulgt af tilba-geisomerisering til en 3-cephemcarboxylsyre (DE offent-15 liggørelsesskrift nr. 2 503 335 og Tetrahedron Letters, 30, 2629-2630 (1974)). Derved vælges vejen over en 2-cephemcarboxylsyre for i substitutionstrinnet at undgå en Michael-addition. Endvidere anses også ved denne kendte fremgangsmåde anvendelsen af et 7-acylamino-derivat for 20 nødvendig.

Opfindelsens formål er derfor at tilvejebringe en et-trins fremgangsmåde, hvorved der i højt udbytte kan fremstilles en 7-(substitueret)amino-3-substitueret-thiome-25 thyl·-cephemcarboxy1syre direkte ud fra den tilsvarende 3- cephem-forbindelse.

Dette opnås ifølge opfindelsen ved, at omsætningen gennemføres i et organisk opløsningsmiddel i nærvær af bor-30 trifluorid eller en komplexforbindelse deraf i en mængde på mindst et mol bortrifluorid pr. mol af forbindelsen med den almene formel (II) eller esteren, amidet eller anhydridet deraf eller saltet deraf.

35 Som eksempel på _ ^alkoxygruppen anvendt som i de ovennævnte almene formler (I) og (II) kan især nævnes methoxy, ethoxy, propoxy og butoxy.

s DK 157760 B

Som gruppen X i den almene formel (II) kan eksempelvis nævnes formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, acryloyloxy, benzoyloxy, naphthoyloxy, phenylacetoxy, phenylpropionyloxy og carbamoyloxy. Der foretrækkes C^_g 5 acyloxy- og carbamoyloxygrupper.

2 Når R i formlerne (I) og (II) er gruppen med formlen R3 ^C=C-NH- 10 / , R4 r5 kan denne formel også skrives på den følgende tautomere form, som ligeledes er omfattet af opfindelsen: 15 r3v CH-C=N- ./ i R4 r5 3 4 5 6 7 20 Som organiske grupper R , R , R , R .og R , der ikke deltager i reaktionen, kommer de på dette område kendte grupper på tale. Eksempler er alifatiske, alicykliske, aromatiske, aralifatiske og heterocykliske grupper og acylgrupper, som hver for sig kan være usubstitueret el-25 ler substitueret. Især kan nævnes de følgende grupper: (1) Alifatiske grupper: alkylgrupper, f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl og pentyl, og alkenylgrup-per, f.eks. vinyl, propenyl og butenyl.

30 (2) Alicycliske grupper: cycloalkylgrupper, f.eks. cyclopentyl, cyclohexyl og cycloheptyl, og cycloalkenylgrup-per, f.eks. cyclopentenyl og cyclohexenyl.

35 (3) Aromatiske grupper: arylgrupper, f.eks. phenyl og naphthyl.

6 DK 157760 B

(4) Aralifatiske grupper: aralkylgrupper, f.eks. benzyl og phenethyl.

(5) Heterocycliske grupper: heterocycliske grupper med et 5 eller flere heteroatomer (oxygen, nitrogen og svovl) i en hvilken som helst kombination og i en hvilken som helst stilling i molekylet, f.eks. pyrrolidyl, piperazinyl, fury 1, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, benzothiazolyl, oxadiazolyl, thiadi-10 azolyl, triazolyl, tetrazolyl.

(6) Acylgrupper: acylgrupper afledt af organiske carb oxylsyrer.

15 Som eksemplar på sådanne organiske carboxylsyrer kan anføres: alifatiske carboxylsyrer, alicycliske carboxylsyrer, alicycloalifatiske carboxylsyrer, aralifatiske carboxylsyrer, aromatisk-oxy-alif atiske carboxylsyrer, aroma-tisk-thio-alifatiske carboxylsyrer, heterocyclisk-ring-20 substituerede alifatiske carboxylsyrer, heterocyclisk- oxy-alifatiske carboxylsyrer og heterocyclisk-thio-alifa-tiske carboxylsyrer, hvori en aromatisk gruppe eller he-terocyclisk gruppe er bundet til en alifatisk carboxylsyre enten direkte eller over et oxygen- eller svovlatom; 25 organiske carboxylsyrer, hvori en aromatisk ring, en alifatisk gruppe eller en alicyclisk gruppe er forbundet med carbonylgruppen over et oxygen-, nitrogen- eller svovlatom; aromatiske carboxylsyrer; og heterocycliske carboxylsyrer.

30

Som eksempel på alifatiske carboxylsyrer kan f.eks. nævnes myresyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pentansyre, methoxyeddikesyre, methylthioeddikesy-re, acrylsyre og crotonsyre. Som eksempler på alicycliske 35 carboxylsyrer kan f.eks. nævnes cyclohexansyre, og som eksempler på alicycloalifatiske carboxylsyrer kan f.eks. nævnes cyclopentaneddikesyre, cyclohexaneddikesyre,

7 DK 157760 B

cyclohexanpropionsyre og cyclohexadieneddikesyre. Som aromatisk gruppe i de ovennævnte organiske carboxylsyrer kan f.eks. nævnes phenyl og naphthyl. Som heterocyclisk gruppe kan f.eks. nævnes rester af heterocycliske forbin-5 delser med mindst ét heteroatom i ringen, f.eks. furan, thiophen, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, thiazol, isothioazol, oxazol, isoxazol, thiadiazol, oxadiiazol, thiatriazol, oxatriazol, tetrazol, benzoxazol og benzo-furan.

10

Hver af grupperne kan endvidere være substitueret med en substituent, f.eks. et halogenatom, en hydroxygruppe, en beskyttet hydroxygruppe, en C1_5alkylgruppe, en C^_galkoxygruppe, en C^_^acylgruppe, en nitrogruppe, en 15 aminogruppe, en beskyttet aminogruppe,en mercaptogruppe, en beskyttet mercaptogruppe, en carboxylgruppe eller en beskyttet carboxylgruppe.

Som beskyttelsesgruppe ved de ovenfor omtalte beskyttede 20 , hydroxygrupper, beskyttede aminogrupper, beskyttede mer-captogrupper og beskyttede carboxylgrupper kommer de grupper i betragtning, som beskrives nedenfor i forbin- o delse med substituenterne i gruppen R .

3 4 5 25 Grupperne R , R og R kan være ens eller forskellige og er fortrinsvis hydrogen, C^_^alkyl, C2^alkenyl, Cg_^cy- cloalkyl, Cg^cycloalkenyl, aryl, aralkyl, heterocycliske grupper med 0, N og S alene eller i en hvilken som helst kombination i en hvilken som helst stilling, eller acyl, 6 7 30 og R og R kan være ens eller forskellige og er fortrinsvis hydrogen, C1_5alkyl, C2_4alkenyl, C5_7cycloal-kyl, C5_7cycloalkenyl, aryl, aralkyl, heterocycliske grupper med 0, N og S alene eller i en hvilken som helst kombination i en hvilken som helst stilling, eller acyl.

35

Som estere amider og anhydrater af carboxylgruppen i forbindelserne med de almene formler (I) og (II), kommer

8 DK 157760 B

alle sådanne derivater i betragtning, som er kendte og almindelige inden for penicillin- og cephalosporin-områ-det, og fortrinsvis: 5 a) Alle estere, som ikke skader reaktionen, især substi tuerede eller usubstituerede alkylestere, såsom methyl-ester, ethylester, propylester, isopropylester, butyl-ester, tert.-butylester, methoxymethylester, ethoxyme-thylester, phenoxymethylester, methylthiomethylester, me-10 thylthioethylester, phenylthiomethylester, dimethylamino- ethylester, diethylaminoethylester, morpholinoethylester, piperidinoethylester, acetylmethylester, phenacylester, toluoylmethylester, 4-nitrophenacylester, acetoxymethy1-ester, pivaloyloxymethylester, benzoyloxymethylester, 15 1,1-diacetylmethylester, 1-acetyl-l-methoxycarbonylme- thylester, methansulfonylethylester, toluensulfonylethylester, brommethylester, iodethylester, trichlorethyl-ester, cyanmethylester, thenoylmethylester og phthalimi-domethylester; cycloalkylestere, såsom cycloheptylester 20 og cyclohexylester; alkenylestere, såsom propenylester, allylester og 3-butenylester; alkynylestere, såsom propy-nylester; substituerede eller usubstituerede arylestere, såsom phenylester, tolylester, xylylester, naphthylester, p-nitrophenylester, 2,4-dinitrophenylester, p-methoxyphe-25 nylester, trichlorphenylester, pentachlorphenylester og p-methansulfonylphenylester; substituerede eller usubsti-tuerede aralkylestere, såsom benzylester, phenethylester, p-chlorbenzylester, p-nitrobenzylester, p-methoxybenzyl-ester, 3,5-dimethoxybenzylester, diphenylmethylester, 30 bis(4-methoxyphenyl)methylester, 3,5-di-tert.-butyl-4-hy- droxybenzylester og tritylester; indanylester; phthali-dylester; andre estere, som er dannet ud fra en carboxylsyre og en thioalkohol, tetrahydrofuranol, 1-cyclopropyl-ethanol, l-phenyl-3-methyl-5-pyrazolon, 3-hydroxypyridin 35 eller 2-hydroxypyridin-l-oxid, som eventuelt er substitu eret med et halogenatom, en nitrogruppe eller en alkoxy-gruppe; samt estere dannet ved omsætning af en carboxyl-

9 DK 157760 B

syre med methoxyacetylen, ethoxyacetylen, tert.-butyl-ethynyldimethylamin, ethylethynyldiethylamin eller N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3-sul£onsyresalt.

5 b) Anhydrider af carboxylgruppen med N-hydroxyravsyre-imid, N-hydroxyphthalsyreimid, dimethylhydroxylamin, di-ethylhydroxylamin, 1-hydroxypiperidin eller oxlm.

c) Alle syreamider, N-substituerede syreamider og N,N-di-10 substituerede syreamider, f.eks., N-alkylsyreamider, så som N-methylsyreamid og N-ethylsyreamid; N-arylsyreamid-er, såsom N-phenylsyreamid; Ν,Ν-dialkylsyreamider, såsom N,N-dimethylsyreamid, Ν,Ν-diethylsyreamid og N-ethyl-N-methylsyreamid; samt syreamider med imidazol, 4-substitu-15 eret imidazol og triazolopyridon.

Som salt af forbindelsen med den almene formel (I) eller (II) kommer såvel et salt af den sure gruppe (f.eks. carboxylgruppen) som et salt af den basiske gruppe 20 (f.eks. aminogruppen) i betragtning. Som salte af den sure gruppe kan f.eks. nævnes salte med alkalimetaller, såsom natrium og kalium; salte med jordalkalimetaller, såsom calcium og magnesium; ammoniumsalte; salte med nitro-genholdige organiske syrer, såsom triethylamin, diethyl-25 amin, pyridin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin og Ν,Ν-dimethylanilin. Som salte af den basiske gruppe kan f.eks. nævnes salte med uorganiske syrer, såsom saltsyre og svovlsyre; salte med organiske syrer, såsom oxalsyre, myresyre, trichloreddiesyre og trifluoreddikesyre? og 30 salte med sulfonsyrer, såsom methansulfonsyre, toluensul- fonsyre og naphthalensulfonsyre. Disse salte kan fremstilles forud og isoleres, eller de kan fremstilles i reaktionssystemet. Hydrater af udgangsforbindelserne og af de ønskede forbindelser er ligeledes omfattet af op-35 findelsen.

10 DK 157760 B

O

R betyder fortrinsvis eventuelt substitueret alkyl, cy-cloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, thiocarbamoyl, alkoxythio-carbonyl, aryloxythiocarbonyl, cycloalkyloxythiocarbonyl, amidino eller en heterocyclisk gruppe. Især kan nævnes 5 C1_galkyl, såsom methyl, ethyl, propyl, butyl og isobutyl; Cg_^cycloalkyl, såsom cyclohexyl og cycloheptyl;

Crj garalkyl, såsom benzyl ogh phenethyl; aryl, såsom phenyl og napthyl; acyl, såsom acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, naphthoyl, cycloheptancarbonyl, cyclohexancarbo-10 nyl, furoyl, thenoyl, isothiazolcarbonyl, isoxazolcarbo-nyl, thiadiazolcarbonyl og triazolcarbonyl; thiocarbamoyl, såsom thiocarbamoyl, N-methylthiocarbamoyl, N,N-di-ethylthiocarbamoyl, 1-piperidinothiocarbonyl, 1-morpho- linothiocarbonyl og 4-methyl-l-piperazinylthiocarbonyl; 15 C^_^alkoxy-thiocarbonyl, såsom methoxythiocarbonyl, eth oxy thiocarbonyl, propoxythiocarbonyl og butoxythiocarbo-nyl; aryloxythiocarbonyl, såsom phenoxythiocarbonyl;

Cg_ycycloalkyloxythiocarbonyl, såsom cyclohexylthiocarbonyl; amidino, såsom amidino, N-methylamidino og Ν,Ν'-di-20 methylamidino; og heterocycliske grupper, såsom oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazo-lyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quino-lyl, isoquinolyl, quinazolyl, indolyl, indazolyl, oxadi-azolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiatriazolyl, tetrazo-25 lyl, triazinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothi-azolyl, triazolopyridyl, purinyl, pyridin-l-oxid-2-yl, pyridazin-l-oxid-6-yl, tetrazolopyridazinyl, tetrazolopy-rimidinyl, thiazolopyridazinyl, thiadiazolopyridazinyl og triazolopyridazinyl.

30 g

Som heterocyclisk gruppe R foretrækkes sådanne nitrogen-holdige heterocycliske grupper, som indeholder mindst ét nitrogenatom med eller uden oxygen eller svovl.

g 35 Derudover kan gruppen R være substitueret med mindst én substituent, såsom halogen, C^_^alkyl, phenyl, hydroxy, mercapto, C^_^alkoxy, C^_^alkythio, nitro, cyan, cyan-

11 DK 157760B

C1_^alkyl/ amino, C1_4alkylamino, di-C^^alkylamino, C1_gacylamino, C1_gacyl, C^_gacyloyxy, carboxyl, carbamoyl, amino-C1_4alkyl, N-C1_4alkylamino-C1_4alkyl, N,N-di-C1_4alkylamino-C1_4alkyl, hydroxy-C^^alkyl, C1_4alkoxy-5 C^_4alkyl, carboxy-C^^alkyl, sulfo-C^_4alkyl, sulfo, sulfamoyl-C1_4alkyl, sulfamoyl, carbamoyl-C1_4alkyl, C2_4alkenyl, carbamoyl“C2_4allcenyl, N-C^_4alkylcarbamoyl, N,N-di-C1_4alkylcarbamoyl, C1_8acyl-C1_4alkyl, N-C1_4al-kylcarbamoyl-C1_4alkyl og N,N-di-C1_4alkylcarbamoyl-C1_4-10 alkyl. Blandt disse substituenter kan hydroxygruppen, mercaptogruppen, aminogruppen og carboxylgruppen beskyttes med en egnet beskyttelsesgruppe, som er almindelig indenfor penicillin- eller cephalosporinområdet.

15 Som beskyttelsesgruppe for aminogruppen kan anvendes alle grupper, som er almindelige som aminobeskyttelsesgrupper, f.eks. trichlorethoxycarbonyl, tribromethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-toluensulfonyl, p-nitrobenzyloxycar-bonyl, o-brombenzyloxycarbonyl, o-nitrophenylsulfenyl, 20 chloracetyl, trifluoracetyl, formyl, tert.-butoxycarbo- nyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxy-carbonyl, 4-(phenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4-methoxy-phenylazo)benzyloxycarbonyl, pyridin-1-oxid-2-yl-methoxy-carbonyl, 2-pyridylmethoxycarbonyl, 2-furyloxycarbonyl, 25 diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, l-cyclopropylethoyxycarbonyl, phthal-oyl, succinyl, 1-adamantyloxycarbonyl og 8-quinolyloxy-carbonyl, som alle er let fjernelige acylgrupper; andre let fjernelige grupper, såsom trityl, 2-nitrophenylthio, 30 2,4-dinitrophenylthio, 2-hydroxybenzyliden, 2-hydroxy-5- chlorbenzyliden, 2-hydroxy-l-naphthylmethylen, 3-hydroxy- 4-pyridylmethylen, l-methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-eth-oxycarbony1-2-propy1iden, 3-ethoxycarbony1-2-buty1iden, l-acetyl-2-propyliden, 1-benzoyl-2-propyliden, l-[N-(2-35 methoxyphenyl)carbamoyl-2-propyliden, l-[N-(4-methoxyphe- nyl)carbamoyl-2-propyliden, 2-ethoxycarbonylcyclohexyli-den, 2-ethoxycarbonylcyclopentyliden, 2-acetylcyclohexy-

12 DK 157760 B

liden og 3,3-dimethyl-5-oxycyclohexyiiden; samt dialkyl-silyl eller trialkylsilyl.

Til beskyttelse af hydroxygrupperne og mercaptogrupperne 5 kan anvendes alle sædvanlige beskyttelsesgrupper for hy- droxygrupper og mercaptogrupper, f.eks. let fjernelige acylgrupper, såsom benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxy-carbonyl, 4'-brombenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycar-bonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(phenylazo)ben-1 o zyloxycarbonyl, 4-(4-methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, iso- propoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2-pyridylmeth-oxycarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-tribro- methoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxy-15 carbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, 3-quinolyloxycar- bonyl og trifluoracetyl; samt benzyl, trityl, methoxyme-thyl, 2-nitrophenylthio og 2,4-dinitrophenylthio.

Som beskyttelsesgruppe for carboxylgruppen kan anvendes 20 alle grupper, der almindeligvis bruges som carboxyl-be skyttelsesgrupper, f.eks. esterdannende grupper, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert.-butyl, butyl, benzyl,- diphenylmethyl, methyl, acetylmethyl, p-nitroben-zoylmethyl, p-brombenzoylmethyl, p-methansulfonylbenzoyl-25 methyl, phthalimidomethyl, trichlorethyl, 1,l-dimethyl-2- propynyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, pivaloyloxy-methyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,l-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl-3-butenyl, succinimidomethyl, 1-cyclopropylethyl, methylsulfenylmethyl, methylthiomethyl, phenylthiomethyl, 30 dimethylaminomethyl, quinolin-l-oxid-2-yl-methyl, pyri- din-l-oxid-2-yl-methyl og di-(p-methoxyphenyl)-methyl; silylgrupper afledt fra silylforbindelser som omtalt i JP patentansøgning "Kokai" (tilgængelig) nr. 7073/72 og NL patentansøgning nr. 7 105 259, (offentliggjort), f.eks.

35 dimethyldichlorsilan; ikke-metalliske grupper fra ikke- metalliske forbindelser ifølge DE offentliggørelsesskrift nr. 2 062 925, f.eks. titantetrachlorid.

DK 157760 B

13

Salte af thiolforbindelsen med den almene formel (III) kan være i form af salte med baser eller med syrer afhæn-

O

gigt af typen af gruppen R . Såvel basesalte som syresalte kommer i betragtning. Det, der er anført om saltene af 5 forbindelserne med de almene formler (I) og (II), gælder også her. Som udgangsmateriale til dannelse af saltene af thiolforbindelsen kan anvendes de saltdannende materialer, som er nævnt i forbindelse med forbindelserne med formlerne (I) og (II).

10

Som komplexforbindelse af bortrifluorid kan f.eks. anvendes komplex-salte med en dialkylether, såsom diethyl-ether, di-n-propylether og di-n-butylether; komplex-salte med aminer, såsom ethylamin, n-propylamin, isopropylamin, 15 n-butylamin og triethanolamin; komplex-salte med alifatiske syrer, såsom eddikesyre og propionsyre; komplex- salte med nitriler, såsom acetonitril og propionitril; komplex-salte med carboxylsyreestere, såsom methylformi-at, ethylformiat og ethylacetat; og komplex-salte med 20 phenoler, såsom phenol. Særligt foretrukne er komplex-salte af dialkylethere, komplex-salte af alfatiske syrer, og nitril-komplex-salte.

2

Den forbindelse med den almene formel (II), hvori R er 25 R3 r6 n^~;C=C-NH eller K-—C=N- R4^ <5 R7”~" 30 3 4 5 6 7 hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, kan syntetiseres ved omsætning af 7-aminocephalo-sporansyre med et aldehyd eller en keton i et inert op-35 løsningsmiddel (JP 28913/69), og den forbindelse med den i almene formel (II), hvori R er en C14alkoxygruppe, kan syntetiseres ved indførelse af C^_4alkyoxygruppen i den

DK 157760 B

14 forbindelse med den almene formel (II), hvori R er et hydrogenatom, på en i sig selv kendt måde (Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, 35, 563-574 (1977) etc.).

5

Som organisk opløsningsmiddel kan der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes alle organiske opløsningsmidler, der ikke virker uheldigt på omsætningen. Der foretrækkes nitriler, nitroalkaner, organiske carboyxylsyrer, 10 ketoner, ethere og tetramethylensulfon-forbindelser (sul-folaner). Disse opløsningsmidler kan anvendes som blanding af to eller flere. De ovennævnte nitriler omfatter f.eks. alifatiske nitriler, alifatiske dinitriler, aromatiske nitriler og heterocycliske nitriler, såsom acetoni-15 tril, propionitril, butyronitril, isobutyronitril, vale- ronitril, isovaleronitril, capronitril, enanthonitril, caprylonitril, pelargononitril, caprinitril, crotononi-tril, lauronitril, palmitonitril, stearonitril, acryloni-tril, malononitril, succinonitril, glutaronitril, adipo-20 nitril, benzonitril, tolunitril, cyaneret benzyl, cinnam- monitril; naphthonitril og cyanthiophen. Nitroalkanerne omfatter nitromethan, nitroethan, nitropropan, nitrobu-tan, niropentan, nitrohexan, nitroheptan nitrooctan. De organiske carboxylsyrer omfatter alifatiske mættede mono-25 carboxylsyrer og alifatiske mættede dicarboxylsyrer, så som myresyre, eddikesyre, propionsyre, mælkesyre, iso-mælkesyre, valerianesyre, isovalerianesyre, pivalinsyre og trifluoreddikesyre. Ketonerne omfatter alifatiske mættede ketoner, alifatiske umættede ketoner, alicycliske 30 ketoner, aromatiske ketoner og heterocycliske ketoner, såsom acetone, ethylmethylketon, methylpropylketon, iso-propylmethylketon, butylmethylketon, isobutylmethylketon, diethylketon, diisopropylketon, mesityloxid, methylhepte-non, cyclobutanon, cyclopentanon, cyclohexanon, acetophe-35 non, propiophenon, butyrophenon, valerophenon, dibenzyl- keton, acetothienon og 2-acetofuran. Etherne omfatter alifatiske mættede ethere, alifatiske umættede ethere,

DK 157760 B

15 aromatiske ethere og cycliske ethere, såsom diethylether, dipropylether, diisopropylether, dibutylether, diisobu-tylether, methylethylether, methylpropylether, methyliso-propylether, methylbutylether, methylisobutylether, 5 ethylisopropylether, ethylbutylether, ethylisobutylether, ethylenglycoldimethylether, diallylether, ethylallyΙ έ ther , anisol, phenetol, dibenzylether, phenylbenzyl-ether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran og dioxan.

10 Det ifølge opfindelsen anvendte organiske opløsningsmiddel kan danne et komplex med bortrifluoridet, og dette komplex mellem det organiske opløsningsmiddel og bortri-fluorid kan også anvendes som organisk opløsningsmiddel.

15 Mængden af bortrifluoridet eller komplexforbindelsen der af udgør mindst 1 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel (II) eller esteren, amidet eller anhydridet deraf i carboxylgruppen eller saltet deraf, og fortrinsvis 2-7 mol pr. mol af forbindelsen. Når man anvender 20 komplexforbindelsen, kan denne også anvendes som opløsningsmiddel, og man kan også anvende en blanding af to eller flere komplexforbindelser. Det er i almindelighed ønskværdigt at variere mængden af bortrifluorid eller komplexforbindelsen deraf for at styre reaktionshastighe-25 den, alt afhængigt af den anvendte type opløsningsmiddel og thiolforbindelse eller salt deraf. Mængden af thiol-forbindelsen med den almene formel (III) eller saltet deraf er normalt mindst 1 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel (II) eller derivatet deraf i carboxyl-30 gruppen eller saltet deraf, og fortrinsvis 1-1,5 mol pr. mol af forbindelsen.

Selv om der ikke er nogen særlige begrænsninger med hensyn til reaktionstemperaturen, foretrækkes det i alminde-35 lighed at vælge en temperatur på fra 20 til 80 °C, og reaktionstiden er almindeligvis fra nogle minutter til flere gange tolv timer.

16

DK 157760B

De ovennævnte reaktionsbetingelser kan varieres på hensigtsmæssig måde alt efter den anvendte type reaktanter og opløsningsmidlet.

2 5 Den som R anførte beskyttelsesgruppe 4^:c=P-KH- eller R ~---c=H- R Å5

10 K

i den almene formel (I) og beskyttelsesgruppen for carb-oxylgruppen i derivatet af carboxylgruppen i forbindelsen 15 med den almene formel (I) kan almindeligvis fjernes ved hydrolyse eller ved en anden konventionel behandling, hvorved de beskyttede grupper omdannes til henholdsvis aminogrupper og carboxylgrupper. Når det imidlertid drejer sig om nogle bestemte grupper med formlerne 20 r3 i og 7'^'^ ΈΓ p Rf 25 eller når der anvendes en bestemt efterbehandling, kan beskyttelsesgruppen for aminogruppen let fjernes under behandlingen til udvinding af forbindelsen med den almene 2 30 formel (I), hvori R er en aminogruppe. I de tilfælde hvor carboxylgruppen i forbindelsen med den almene formel (I) er beskyttet med en beskyttelsesgruppe, eller hvor der anvendes en særlig efterbehandling, kan beskyttelsesgruppen let fjernes under behandlingen, således at den 35 beskyttede carboxylgruppe omdannes til carboxylgruppen, og der fås en forbindelse med den almene formel (I). Når 3 4 5 6 7 R , R , R , R og R repræsenterer organiske grupper, som

17 DK 157760 B

ikke deltager i omsætningen, og som har en beskyttet hydroxy-, amino-, mercapto- eller carboxylgruppe som substituent, kan disse grupper omdannes til de ønskede sub-stituenter ved, at man på sædvanlig måde underkaster den 5 dannede forbindelse en reaktion til fjernelse af beskyttelsesgruppen.

Reaktionen til fjernelse af beskyttelsesgruppen kan udføres uden forudgående isolering af det opnåede produkt.

10 Den således fremstillede ønskede forbindelse med den almene formel (I) kan isoleres på konventionel måde.

De efterfølgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

15 EKSEMPEL 1 (1) I 14 ml vandfrit acetonitril blev 2,72 g 7-aminoce-phalosporansyre og 1,16 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol 20 bragt i suspension, og 4,26 g bortrifluorid-diethylether-komplex blev sat til den således dannede suspension til omdannelse af suspensionen til en opløsning. Denne opløsning fik lov at reagere ved 50 °C i to timer. Efter reaktionens afslutning blev reaktionsblandingen afkølet, 25 og derpå blev 14 ml vand tilsat. Til opløsningen blev sat 28% ammoniakvand under afkøling med is til justering af pH-værdien til 4,0. De således udfældede krystaller blev frasepareret ved filtrering og vasket med 5 ml vand og 5 ml acetone i denne rækkefølge, og de blev derpå tørret 30 til opnåelse af 3,00 g (udbytte 91,5%) 7-amino-3-[5-(l- 3 methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carb-oxylsyre med et smeltepunkt på 224-226 °C (under dekompo-nering).

35

DK 157760B

18 IR (KBr) cm -1: V c=q 1792, 1610, 1520 NMR (D20 + CF3C02D) ppm: \ „ 3,58 (2H, s, C0-CH0), 3,84 (3H, s, N-CR-), 4,09 (2H, s, 5 Λ A ^ O · C3-CH2), 4,91 (IH, d, J-5 Hz, Cg-H), 5,05 (IH, d J=5 Hz, C?-H).

Elementaranalyse (^iqH12N6^3®2 ^: 10 Beregnet: (%) C: 36,59; H: 3,69; N: 25,61 Fundet: (%) C: 36,54; H: 3,65; N: 25,21.

(2) Når andre bortrifluoridkomplexer blev anvendt i stedet for det i afsnit (1) anvendte bortrifluorid-di-15 ethyletherkomplex, blev der opnået følgende resultater: 20 .25 30 35 _ 19_DK 157760 Β αι 4-> 4-1 >, in in ρ» J3 *-* ·. - - - Ό <#> (Ν r- co ο Ο « ¢0 r- οο σ> Μ 44 44 44 Φ φ φ tu g g ε ε 1-4 -Η Ή ·Η ·Η I (D 4J 4-> 4-1 4-1 01 01 C rH (Ν <Ν (Ν C0 ο ω Η CT> - - *· 4J c υ α υ ο jii ·γΗ ο ο ο ο (0 4-1 φ φ ο ο ο ιη

Ct; -Q in in lti I

ο φ Ό co σι ο θ' " C <43 Ο Γ4 « Η «Η

S

χ ---------------- φ

I—I

Λ g Ό

Ο rH

ύί Ο

I -G

Ό Ό •η c <#> ο ιη ί· ο 44 ·Η I *3* <Μ Μ ^ Ο I 4-1 D η θ' · · η Pm ffl nj φ ta ta u-ι cq > o o o o

*H

44 4J - - ----- ------ - - - 44

O I

m n Φ X Λ φ 4-1

I r-t φ I

φ Q| I—I Φ φ 44 g >1 44 a >1 0 4-1 >1 >, ωχ a ax ωχ E-I φφ «Η ΛΦ ΦΦ λ: -η ο ι η .* ιπ •η a c c α ·η 04 «σ g φ ιε 2 i «σ ο λ ή ο ό ο

W X. Λ Ρ .X w -X

σ> «ι ω η «ν η "τ 44 Ο 44 &4 C _______

20 DK 157760 B

(3) Når propionitril blev anvendt i stedet for det i afsnit (1) nævnte acetonitril, var udbyttet 87,8%.

(4) Når sulfolan blev anvendt i stedet for det i afsnit 5 (1) nævnte acetonitril, var udbyttet 90,5%, når omsætnin gen blev udført ved 20 °C i ti timer.

(5) I det ovennævnte afsnit (1), blev 1,25 ml 12N saltsyre sat til reaktionsblandingen tinder afkøling med is, 10 og omrøringen blev foretaget i to timer, og de således dannede krystaller blev derpå opsamlet ved filtrering, vasket med 5 ml portioner acetone to gange og til sidst tørret til opnåelse af 3,20 g (udbytte 88,0%) 7-amino-3- 3 [5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl-Δ -cephem-4-15 carboxylsyre, hydrochlorid med et smeltepunkt på 184-186 0 C (under dekomponering).

IR (KBr) cm _1: V c=0 1770, 1710 20 NMR (D^O + CF3C02D): overensstemmelse med standardprøve.

Elementaranalyse (C]_oH13N6°3S2C1 ^:

Beregnet: (%) C: 32,91; H: 3,59 N: 23,03

Fundet: (%) C: 32,41; H: 3,57; N: 22,71..

25 EKSEMPEL 2 1 11-ml acetonitril blev 1,1 g 7-aminocephalosporansyre og 0,72 g 5-mercapto-l-phenyl-lH-tetrazol bragt i suspen- 30 sion, og 1,7 g bortrifluorid-diethyletherkomplex blev sat til den således dannede suspension til omdannelse af suspensionen til en opløsning. Denne opløsning blev opvarmet til 50 °C i en time og derpå behandlet på samme måde som i eksempel 1 til opnåelse af 1,3 g (udbytte 82,4%) 7-ami- 3 35 no-3-[5-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -ce- phem-4-carboxylsyre.

21 DK 157760B

IR (KBR cm _1; 1800 (i-lactam), 1610 1530 (carboxylat), 1500 (phenyl) NMR (D20 + CF3C02D) ppm: 5 3,75 (2H, s, C2-CH2), 4,61, 4,35 (2H, ABq J=14 Hz, C3~ CH2), 5,20 (2H, m, Cy-H, Cg-H), 7,58 (5H, s, phenyl).

Elementaranalyse (C15Hi4N6°3S2 ): 10 Beregnet: (%) C: 46,16; H: 3,62; N: 21,53 Fundet: (%) C: 46,74; H: 3,62; N: 21,40.

EKSEMPEL 3 15 I 54 ml acetonitril blev 5,44 g 7-aminocephalosporansyre og 3,00 g 2-mercaptobenzoxazol bragt i suspension, og 8,52 g bortrifluorid-diethyletherkomplex blev sat dertil til omdannelse af suspensionen til en opløsning. Denne opløsning blev opvarmet til 60 °C i en time til gennemfø-20 relse af omsætningen, og reaktionsblandingen blev behandlet på samme måde som i eksempel 1 til opnåelse af 6,80 g (udbytte 81,1%) 7-amino-3-[2-(benzoxazolyl)thiomethyl]- 3 δ -cephem-4-carboxylsyre med et smeltepunkt på 210-212 °C (under dekomponering).

25 IR (KBr) cm -1: V c=0 1790, 1600, 1495 NMR (D20 + CF3C02D) ppm: 3,83 (2H, s, C2-CH2), 4,64 (2H, s, C3-Ch2), 5,25 (2H, m, 30 Cy-H, C6-H), 7,53 (4H, m, C6H4).

EKSEMPEL 4 (1) I 27 ml eddikesyre blev 2,72 g 7-aminocephalosporan-35 syre og 1,16 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol bragt i suspension, og 4,26 g bortrifluorid-diethyletherkomplex sat til suspensionen til omdannelse af denne til en op-

22 DK 157760B

løsning. Denne opløsning blev opvarmet til 50 i to timer. Efter at omsætningen var afsluttet, blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation under vakuum, og til inddampningsresten sattes 16 ml acetone og 16 ml vand til opløsning af inddampningsresten. Den resulterende opløsning blev afkølet med is, og opløsningens pH-værdi blev justeret til 4,0 med 28% ammoniakvand. De således udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og vasket med 5 ml vand og derpå 5 ml acetone, og blev derpå tørret til opnåelse af 2,80 g (udbytte 85,5%) 7-amino-3-[5-(l- 3 methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carb-oxylsyre.

(2) Når nitromethan blev anvendt i stedet for eddikesyre i ovennævnte afsnit (1), blev udbyttet 82,5%.

(3) Når der anvendtes andre bortrifluoridkomplexer i stedet for det i ovennævnte afsnit (1) anførte bortri-fluorid-diethyletherkomplex, var de opnåede resultater som følger: 23

DK 157760 B

IS OO C" (D «. *· «* P σι ^ p OO IS oo is Λ Ό op D w φ Λ

Ό co σι O

6) *>

c lO O lO

S H

s X-------------

<D

H

ft

s V

O H

X o Λ 'O Ό _ h c op o m ^ M -hi 'd· nj co

O i P

o co o · · H b ffi cd (d c0 p m > o 0 0 Η u P-------------

U

0 C1

CQ S

0) a Λ <D p

I H <D

ID (¾ H

(dm ε is ft is o p u is w x x o x

E-· (DO) H JO CD

.* H O IH

H ft C fi ft σε <d i ε ό o λ h o

W ϋ ft Q M

©· cq h cs co

M

O M b C

24 DK 157760B

EKSEMPEL 5 I 27 ml eddikesyre blev 2,72 g 7-aminocephalosporansyre og 1,33 g 2-methyl-5-mercapto-l,3,4-thhiadiazol bragt i suspension, og 9,64 g bortrifluorid-diethyletherkomplex blev sat til den således dannede suspension til omdannelse af suspensionen til en opløsning. Denne opløsning blev opvarmet til 55 "C i 30 minutter til gennemførelse af omsætningen og derpå behandlet på samme måde som i eksempel 4 til opnåelse af 2,96 g (udbytte 86,1%) 7-amino-3- 3 [2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre med et smeltepunkt på 199-200 °C (under de-komponering).

IR (KBr) cm _1: V C=Q 1790, 1610, 1520 NMR (D20 + CF3C02D) ppm: 3,88 (3H, s, -CH3), 3,75 (2H, s, C2-CH2), 4,33, 4,61 (2H, ABq j=14 Hz, C3-CH2), 5,20 (2H, m, Cg-H, C7~H).

Elementaranalyse: (^iiHi2N4°3S3 ^:

Beregnet: (%) C: 38,38; H: 3,51; N: 16,28 Fundet: (%) C: 37,80; H: 3,41; N: 15,71.

EKSEMPEL 6 I 27 ml eddikesyre blev 2,72 g 7-aminocephalosporansyre og 1,00 g 5-mercapto-l,2,3,-triazol bragt i suspension, og 9,64 g bortrifluorid-diethyletherkomplex blev sat til den således dannede suspension til omdannelse af suspensionen til en opløsning. Denne opløsning blev opvarmet til 55 °C i en time til gennemførelse af omsætningen og derpå behandlet på samme måde som i eksempel 4 til opnåelse af 2,56 g (udbytte 82,1%) 7-amino-3-[5-(l,2,3-tri- 3 azolyl)thiomethyl]-δ -cephem-4-carboxysyre med et smeltepunkt på 209 °C (under dekomponering).

25

DK 157760B

IR (KBr) cm "1: V c=0 1800, 1610, 1520 NMR (D20 + CF3C02D) ppm: 5,79-4,45 (4H, m, C2-CH2, C3-CH2), 5,15 (IH, d J=5 Hz, 5 Cg-H), 5,28 (IH, d J=5 Hz, C7-H), 8,28 (IH, s, C-H i triazolylgruppen) EKSEMPEL 7 10 I 5 ml eddikesyre blev 1,0 g 7-aminocephalosporansyre og 0,55 g 2-mercapto-benzimidazol bragt i suspension, og 2,0 g bortrifluorid-diethyletherkomplex blev sat til den således dannede suspension til omdannelse af suspensionen til en opløsning. Denne opløsning blev opvarmet til 50 °C 15 i to timer til gennemførelse af omsætningen og derpå behandlet på samme måde som i eksempel 4 til opnåelse af 1,0 g (udbytte 75,2%) 7-amino-3-[2-(benzimidazolyl)thio- 3 methyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre med et smeltepunkt på 230 °C eller højere.

20 IR (KBr) cm -1: V C=Q 1800, 1620, 1530 NMR (^2° + CF3C02D^ PPm: 3,93 (2H, s, C2-CH2), 4,76, 4,44 (2H, ABq j=12 Hz, C3~ 25 CH2J' 5,20-5,32 (2H, m, C?-H, Cg-H), 7,65 (4H, m, phenyl).

EKSEMPEL 8 30 I 10 ml eddikesyre blev 1,10 g 7-aminocephalosporansyre og 0,305 g propanthiol bragt i suspension, og 2,0 ml bortri fluorid-eddikesyre (BF3-indhold ca. 40 vægt-%; vægtfylde 1,351) blev sat til den således dannede suspension til omdannelse af denne til en opløsning. Denne opløsning 35 blev opvarmet til 50 °C i en time til gennemførelse af omsætningen og derpå behandlet på samme måde som i eksempel 4 til opnåelse af 0,98 g (udbytte 84,3%) 7-amino-3-

DK 157760B

3 26 propylthiomethyl-Δ -cephem-4-carboxylsyre med et: smeltepunkt på 215 °C eller højere.

IR (KBr) cm-1: J 1795, 1610, 1520 5 NMR (D20 + CF3C02D) ppm: 0,95 (3H, t J=7 Hz, -CH2CH2CH3), 1,59 (2H, m, -CH2CH2CH3), 2,52 (2H, t J=7 Hz7~-CH2CH2CH3), 10 3,66 (2H, s, C2-CH2),“3777 (2H, s, C3-CH2), 5,10 (IH, d J=6 Hz, Cg-H), 5,27 (IH, d J=6 Hz, C7-H).

Elementaranalyse (^H^gN2®3®2 ^: 15 Beregnet: (5) C: 45,83; H: 5,60? N: 9,72 Fundet: (%) C: 44,79; H: 5,27; N: 9,55.

EKSEMPEL 9 20 Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med undtagelse af, at 0,44 g thiophenol blev anvendt i stedet for propanthiol til opnåelse af 1,08 g (udbytte 3 83,1%) 7-amino-3-phenylthiomethyl-Δ -cephem-4-carboxyl syre med et smeltepunkt på 235 °C og højere.

25 IR (KBr) cm"1: -JC=Q 1785, 1610, 1520 NMR (D20 + CFgCOOD) ppm: 30 3,52 (2H, s, C2-CH2) 4,35 3,79 (2H, ABq J=14 Hz, C3-CH2 5,01 (2H, m, Cg-H, C?-H), 7,30 (5H, m, phenyl).

35 Elementaranalyse (C^H^N203S2):

Beregnet: (%) C: 52,17; H: 4,38; N: 8,69

Fundet: (5) C: 52,20; H: 4,36; N: 8,60.

DK 157760 B

27 EKSEMPEL 10 I 50 ml eddikesyre blev 4,81 g af p-toluensulfonsyresal-tet af 7-aminocephalosporansyre i dihydratformen og 1,16 5 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol bragt i suspension, og 7,10 g bortrifluorid-diethylether-komplex blev sat til den således dannede suspension til omdannelse af suspensionen til en opløsning. Denne opløsning blev opvarmet til 55 °C i en time til gennemførelse af omsætningen og 10 derpå behandlet på samme måde som i eksempel 4 til opnåelse af 2,49 g (udbytte 77,3%) 7-amino-3-[5-(l-methyl- 3 1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre. IR-data, NMR-data og smeltepunktet for dette produkt var identiske med værdierne for standardprøven.

15 EKSEMPEL 11 1 2 3 50 ml vandfrit acetonitril blev 5,80 g (lR)-7-amino-3- 3 2 acetoxymethyl-Δ cephem-4-carboxylsyre-l-oxid og 4,66 g 5-20 mercapto-l-methyl-lH-tetrazol bragt i suspension, og 15,4 g bortrifluorid-eddikesyre-komplex (BFgindhold, ca. 40 vægt-%) blev sat til den således dannede suspension til omdannelse af suspensionen til en opløsning. Denne opløsning fik lov at reagere ved 20 °C i 12 timer, og den 25 således dannede reaktionsopløsning blev afkølet med is, hvorpå 50 ml vand blev sat dertil. Opløsningens pH-værdi blev justeret til 4,0 med 28% ammoniakvand. De således udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med 5 ml vand og derpå 5 ml acetone og derefter tørret 30 til opnåelse af 5,28 g rå krystaller. De rå krystaller blev opløst i 25 ml 2N saltsyre og 25 ml methanol og underkastet behandling med kul, hvorpå opløsningens pH-værdi blev justeret til 4,0 med 28% ammoniakvand. De således udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, 35 vasket, og derpå tørret til opnåelse af 5,05 g (udbytte 76,4%) 7-amino-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiome- 3 thyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre. Dette produkts værdier 28

DK 157760B

for IR, NMR og smeltepunkt var identiske med standardprøvens .

EKSEMPEL 12 5 I 5,5 ml bortrifluorid-eddikesyre-komplex (BF^-indhold ca. 40 vægt-%; vægtfylde 1,351) blev opløst 1,1 g 7-ami-nocephalosporansyre og 0,46 g 5-mercapto-l-methyl-lH-te-trazol, og denne opløsning blev opvarmet til 50 °C i en 10 time til gennemførelse af omsætningen. Efter at omsætningen var tilendebragt, blev 5 ml vand og 5 ml acetone sat til den således dannede reaktionsopløsning, og opløsningens pH-værdi blev justeret til 4,0 med 28% ammoniakvand under isafkøling. De således udfældede krystaller blev 15 opsamlet ved filtrering vasket med 2 ml vand og derpå 2 ml acetone og derefter tørret til opnåelse af 1,02 g (udbytte 76,7%) 7-amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- 3 thiomethyl]-Λ -cephem-4-carboxylsyre. Dette produkts værdier for IR, NMR og smeltepunkt var identiske med stan-20 dardprøvens.

EKSEMPEL 13 I 4,7 ml acetonitril blev 0,47 g af p-toluensulfonsyre-25 saltet af ethyl-7-aminocephalosporanat og 0,12 g 5-mer- capto-l-methyl-lH-tetrazol opløst, og 0,4 ml bortrifluo-rid-eddikesyre-komplex (BFgindhold ca. 40 vægt-%) blev sat til den således dannede opløsning, som fik lov at reagere ved stuetemperatur i 7 timer. Opløsningsmidlet 30 blev fjernet ved destillation under vakuum, og 5 ml me-thylenchlorid og 5 ml vand blev sat til inddampnings-resten til opløsning af denne. Den resulterende opløsnings pH-værdi blev justeret til 7,0 ved tilsætning af natriumhydrogencarbonat under isafkøling, og det organis-35 ke lag blev frasepareret, vasket med vand og tørret på vandfrit magnesiumsulfat. Til det således dannede organiske lag blev sat en opløsning af 0,19 g p-toluensulfon-

29 DK 157760B

syre-monohydrat i 1 ml ethanol, og opløsningsmidlet blev derpå fjernet ved destillation under vakuum. Til ind-dampningsresten blev sat diethylether, og den ikkeopløste del blev opsamlet ved filtrering til opnåelse af 0,44 g 5 (udbytte 83,3%) af p-toluensulfonsyresaltet af ethyl-7- 3 amino-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ- -cephem-4-carboxylat med et smeltepunkt på 115-122 °C (under dekomponering).

10 IR (KBr) cm-1: Vc=0 1790, 1715 NMR (CDClg) ppm: 1,23 (3H, t J=6 Hz, -CH2-CH3), 2,30 (3H, s, -C6H4-CH3), 15 3,45 (2H, s, C2-CH2), 3,81 (3H, s, >N-CH3), 4,30, 4,04 (2H> ABg J=10 Hz, C3-CH2), 4,95 (2H, m, C7-H, Cg-H), 7,01, 7,59 (4H, ABq J=8 Hz, >CgH4), 20 8,37 (2H, br, -NH2).

EKSEMPEL 14 I 3,0 ml acetonitril blev 0,30 g af p-toluensulfonsyre-25 saltet af diphenylmethyl-7-aminocephalosporanat og 0,06 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol bragt i suspension, og 0,2 ml bortrifluorid-diethylether-komplex (vægtfylde 1,125) blev sat til den således dannede suspension til omdannelse af suspensionen til en opløsning. Denne opløs-30 ning fik lov at reagere ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet i den således dannede reaktionsopløsning blev fjernet ved destillation under vakuum, og 2 ml vand og 2 ml acetone blev sat til inddampningsresten, hvorefter den således dannede opløsning blev holdt under omrø-35 ring i 30 minutter under isafkøling. Opløsningens pH-vær-di blev derpå justeret til 4,0 ved tilsætning af 28% ammoniakvand, og de således udskilte krystaller blev opsam- 0

30 DK 157760 B

let ved filtrering vasket med 3 ml vand og derpå 3 ml acetone og derefter tørret til opnåelse 0,31 g (udbytte 80,6%) 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiome- 3 thyl]—δ -cephem-4-carboxylsyre. Dette produkts værdier 5 for IR, NMR og smeltepunkt var identiske med standardprøvens .

EKSEMPEL 15 10 I 11 ml eddikesyre blev 1,1 g 7-aminocephalosporansyre og 0,6 g l-ethyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol, natriumsalt bragt i suspension, og 1,7 g bortrifluorid-diethylether-komplex blev sat til den således dannede suspension til omdannelse af suspensionen til en opløsning. Denne opløs-15 ning fik lov at reagere ved 50 °C i to timer. Efter reaktionens fuldførelse blev reaktionsopløsningen behandlet på samme måde som i eksempel 4 til opnåelse af 1,20 g (udbytte 86,6%) 7-amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazo- 3 lyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre med et smelte-20 punkt på 201 = 203 °C (under dekomponering).

IR (KBr) cm"1: ^Q=Q 1785, 1610, 1530 NMR (D20 + CFgCX^D) ppm: 25 1,55 (3H, t J=7 Hz, -CH2CH2CH3), 3,81 (2H, s, C2-CH2), 4,35 (2H, s, C3-CH2), 4,42 (2H, q J=7 Hz, -CH2-CH3), 5,15 (IH, d J=5 Hz, C^-H), 30 5,28 (IH, d J=5 Hz, C?-H).

EKSEMPEL 16

I 14 ml vandfrit acetronitril blev 2,72 g 7-aminocephalo-35 sporansyre og 1,16 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol bragt i suspension, og 2,0 g bortrifluorid blev sat til suspensionen ved en temperatur på mellem -5 °C og +5 °C

g

31 DK 157760B

til omdannelse af suspensionen til en opløsning. Denne opløsning blev opvarmet til 30 °C i en time til gennemførelse af omsætningen og derefter behandlet på samme måde som i eksempel 1 (1) til opnåelse af 3,08 g (udbytte 5 93,9%) 7-amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiome- 3 thyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre. Dette produkts værdier for IR, NMR og smeltepunkt var identiske med standardprøvens .

10 EKSEMPEL 17 I 14 ml nitromethan blev 2,72 g 7-aminocephalosporansyre og 1,33 g 2-methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol bragt i suspension, og 3,5 g bortrifluorid blev sat til den såle-15 des dannede suspension ved en temperatur på mellem 0 og 8 °C til omdannelse af suspensionen til en opløsning. Denne opløsning fik lov at reagere ved stuetemperatur i 2 timer, og den således dannede reaktionsopløsning blev fortyndet med 15 ml vand, hvorefter opløsningens pH-værdi 20 blev justeret til 4,0 med 28% ammoniakvand under isafkøling. De således udskilte krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med 5 ml vand og derpå 5 ml acetone og derefter tørret til opnåelse af 2,97 g (udbytte 86,3%) 7- 3

amino-3-[5-(1-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ -25 cephem-4-carboxylsyre. Dette produkts værdier for IR, NMR

og smeltepunkt var identiske med standardprøvens.

EKSEMPEL 18 30 I 30 ml vandfrit acetonitril blev 10,0 g 7-aminocephalosporansyre og 4,34 g 5-mercapto-l,3,4-thiadiazol bragt i suspension, og 8,0 g bortrifluorid og 50 ml vandfrit acetonitril blev sat til den således dannede suspension ved en temperatur på mellem 0 og 5 °C til omdannelse af sus-35 pensionen til en opløsning. Denne opløsning fik lov at reagere ved 25 °C i 2,5 timer og blev derefter behandlet på samme måde som i eksempel 1 (1) til opnåelse af 10,7 g 32

DK 157760B

(udbytte 88,4%) 7-amino-3-[5-(l,3,4-thiadiazolyl)thiome- q thyl]-A -cephem-4-carboxylsyre med et smeltepunkt på 202-204 °C (under dekomponering).

5 IR (KBr) cm"1: Vc=0 1790, 1610, 1530 NMR (D20 + CFgCOOD) ppm: 3.75 (2H, s, C2-CH2), 4,37, 4,55 (2H, ABq J=14 Hz, C3-CH2, 10 5,05-5,24 (2H, m, Cg-H, 0?-Η),

N--N

II II

9,40 (IH, s, /\S/\H ) 15 EKSEMPEL 19 På samme måde som i eksempel 16 blev 2,72 g 7-aminocepha-losporansyre omsat med 1,60 g 5-mercapto-l-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol, og den således dannede reaktionsopløs-20 nlng blev behandlet på samme måde som 1 eksempel 16 til opnåelse af 3,1 g (udbytte 83,3%) 7-amino-3-[5-(l-carb- 3 oxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl(thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre med et smeltepunkt på 183 °C (under dekomponering ).

25 IR (KBr) cm"1: VC=Q 1800, 1735, 1615, 1520 NMR (D20 + CFgCOOD) ppm: 3.76 (2H, s, C2-CH2), 30 4,41 (2H, s, C3-CH2), 5,22 (IH, d J=6 Hz, Cg-H), 5,24 (IH, d J=6 Hz, C7-H),

N - N

IV II j

35 5,35 (2H, s, /\N/N

CH-COOH

4M

DK 157760B

33 EKSEMPEL 20 I 3 ml vandfrit acetonitril blev 1,0 g 7-aminocephalospo-ransyre og 0,58 g 5-mercapto-l-carbamoylmethyl-lH-tetra-5 zol bragt i suspension, og 5 ml acetronitril indeholdende 0,80 g bortrifluorid blev sat til den således dannede suspension ved en temperatur på 0-5 °C for at omdanne suspensionen til en opløsning. Denne opløsning fik lov at reagere ved 25 °C i 2,5 timer og blev derefter oparbejdet 10 ifølge eksempel 1. Der blev opnået 1,25 g (udbytte 91,9%) 7-amino-3-[5-(1-carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thio- 3 methyl]-δ -cephem-4-carboxylsyre med et smeltepunkt på 189-190,5 °C (dekomponering).

15 IR (KBr) cm-1: VC=Q 1790, 1680, 1610, 1530 NMR (D20 + CF3C00D) ppm: 3,73 (2H, s, C2-CH2), 4,28 4,37 (2H, ABq J=14 Hz, C3-CH2), 20 5,03-5,23 (4H, m, >N-CH2C0NH2, Cg-H, C7-H).

På den ovenfor beskrevne måde blev 0,48 g 7-aminocephalo-sporansyre omsat med 0,26 g 5-mercapto-l-hydroxyethyl-lH-tetrazol, hvilket gav 0,56 g (udbytte 88,9%) 7-amino-3- 3 25 {5-[l-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thiomethyl}-A - cephem-4-carboxylsyre med et smeltepunkt på 190-192 °C (dekomponering).

IR (KBr) cm-1: VC=Q 1795, 1610, 1540 30 NMR (D20 + CF3C00D) ppm: 3,89 (2H, s, C2-CH2), 4,12 (2H, t J=5 HZ, -CH2OH), 4,48 (2H, s, C3-CH2), 35 i

DK 157760 B

34

N = N

4,67 (2H, t J=5 Hz, J \N-CH,,), / Δ N ===7 \ 5 5,30 (IH, d J=5 Hz, Cg-H), 5,37 (IH, d J=5 Hz, C7~H).

Når 0,5 g 7-aminocephalosporansyre omsættes med 0,15 g 5-mercapto-l,2,3,4-lH-tetrazol, opnås 0,35 g (udbytte 10 77,4%) 7-amino-3-[5-(l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A^- cephem-4-carboxylsyre.

IR (KBr) cm"1: Vc=0 1800, 1610, 1525 15 NMR (D20 + CFgCOOD) ppm: 3,80 (2H, s, C2H), 4,35 (2H, ABq J=10 Hz, C3~CH2 5,19-5,24 (2H, m, Cg-H, C7-H).

20 EKSEMPEL 21 På samme måde i eksempel 16 blev 5,4 g 7-amino-cephalo- sporansyre omsat med 2,4 g ethylthioglycolat, og den dannede reaktionsopløsning blev oparbejdet på samme måde som 25 i eksempel 16, hvilket gav 5,4 g (udbytte 82,2%) 7-amino- 3 3-(ethoxycarbonylmethylthiomethyl)-Δ -cephem-4-carboxyl-syre med et smeltepunkt på 208-210 °C (dekomponering).

IR (KBr) cm"1: VC=Q 1800, 1715, 1610, 1520 30 NMR (D2° + CFgCOOD) ppm: 1,29 (3H, t J=7 Hz, -CH2CH3), 3,41 (2H, s, CH2C00Et), 3,74 (2H, s, C2-CH2), 35 3,85, 3,95 (2H, ABq J=7 Hz, C3-CH2 4,20 (2H, q J=7 Hz, -CH2CH3), 5,16 (IH, d J=5 Hz, C^-H),

DK 157760B

35 5,33 (IH, d J=5 Hz, C7-H).

Ifølge den ovenstående fremgangsmåde blev 2,72 g 7-amino-cephalosporansyre omsat med 1,0 g thioglycolsyre, hvilket 5 gav 2,5 g (udbytte 80,1%) 7-amino-3-(carboxymethylthiome-

Q

thyl)-A -cephem-4-carboxylsyre med et smeltepunkt på 193-196 °C (dekomponering).

IR (KBr) cm-1: VC=Q 1775, 1695, 1610, 1510 10 NMR (D20 + CFgCOOD) ppm: 3,41 (2H, s, -CH2C00H), 3,71 (2H, s, C2-CH2), 3,59, 4,04 (2H, ABq J=14 Hz, C3-CH2), 15 5,10 (IH, d J=5 Hz, Cg-H), 5,25 (IH, d J=5 Hz, C7-H).

EKSEMPEL 22 20 I 2 ml vandfrit acetonitril blev 0,54 g 7-aminocephalo-sporansyre og 0,36 g 5-mercapto-l-(Ø-aminoethyl)-lH-te-trazol, hydrochlorid bragt i suspension, og 3,6 ml acetonitril indeholdende 0,57 g bortrifluorid blev sat til den dannede suspension ved en temperatur på 0-5 °C for at om-25 danne denne til en opløsning. Opløsningen blev derpå omsat ved 25 °C i 2,5 timer og blev derefter viderebehand-let ifølge eksempel 1. Der blev opnået 0,56 g (udbytte 78,8%) 7-amino-3-{5-[1-(2-aminoethyl)-1,2,3,4-tetrazo- 3 lyl]thiomethyl}-Δ -cephem-4-carboxylsyre med et smelte-30 punkt på 204-207 °C (dekomponering), IR (KBr) cm-1: VC=Q 1790, 1610, 1525 NMR (D20 + CFgCOOD) ppm: 35 3,67 (2H, t J=6 Hz, -CH2NH2), 3,80 (2H, s, C2-CH2), 4,29, 4,31 (2H, ABq J=14 Hz, C3-CH2),

DK 157760 B

36

N = N

4,80 (2H, t J=6 Hz, | \N-CH«), / —£ N ===7 \ 5 5,13 (IH, d J=5 Hz, Cg-H), 5.26 (IH, d J=5 Hz, C7~H).

EKSEMPEL 23 10 (1) I 3 ml eddikesyre blev suspenderet 0,40 g natrium-7- (2-hydroxybenzylidenamino)cephalosporanat, og 0,12 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol og 0,70 g bortrifluorid-ed-dikesyre-komplex blev sat til den dannede suspension for at omdanne denne til en opløsning. Opløsningen blev derpå 15 omsat ved stuetemperatur i 5 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under formindsket tryk, og 5 ml acetone og 5 ml vand blev sat til den dannede inddamp-ningsrest for at opløse denne. Den dannede opløsnings pH-værdi blev indstillet til 7,0 ved gradvis tilsætning af 20 natriumhydrogencarbonat i pulverform til opløsningen. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med 1 ml vand og så med 2 ml acetone og derpå tørret. Der blev opnået 0,42 g (udbytte 92%) natrium-7-(2-hydroxyben-zylidenamino)-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiome- 3 25 thyl]-Δ -cephem-4-carboxylat.

IR (KBr) cm"1: VC=Q 1760, 1625, 1595 NMR (Dg-DMSO + D20) ppm> 30 3,75 (2H, s, C2-H) 3,95 (3H, s, >N=CH3), 4,1-4,40 (2H, m C3-CH2), 5.27 (IH, d, Cg-H), 5,50 (IH, d, Cg-H), 35 6,85-7,57 (4H, m, aromatisk proton), 8,18 (IH, s, -CH=N-).

DK 157760B

37 Når bortrifluorid-eddikesyre-komplexet blev erstattet med et af de følgende bortrifluorid-komplexer, opnåede man følgende resultater: 5 Bortrifluorid-diethylether-komplex: Udbytte 93,0%

Bortrifluorid-dibutylether-komplex: Udbytte 83,0% (2) 1 en flydende blanding af 3 ml 4N saltsyre og 3 ml 10 diethylether blev 0,39 g natrium-7-(2-hydroxybenzyliden- 3 amino)-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-δ -cephem-4-carboxylat, fremstillet ifølge trin (1) ovenfor, holdt under omrøring i en time. Det vandige lag blev derpå skilt fra og vasket med 3 ml portioner diethylether 2 15 gange. Derpå tilsattes koncentreret ammoniakvand under isafkøling til indstilling af pH-værdien på 3,7. De udfældede krystaller blev frafiltreret, vasket med vand og tørret. Der blev opnået 0,23 g (udbytte 82,1%) 7-amino-3- 3 [5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-δ -cephem-4-20 carboxylsyre. Dette produkts smeltepunkt, IR-spektrum og NMR-spektrum var identiske med værdierne for en standardprøve .

EKSEMPEL 24 25

Til en blanding af 0,40 g natrium-7-(2-hydroxybenzyliden-amino)cephalosporanat, 0,12 g 5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol og 5 ml acetonitril sattes 0,2 g bortrifluorid under isafkøling. Den opnåede blanding blev omsat ved stuetempe-30 ratur i en time, og opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under formindsket tryk. Til remanensen sattes 5 ml vand og 5 ml acetone for at opløse denne. Derefter sattes natriumhydrogencarbonat til opløsningen for at indstille pH-værdien på 7,0. De udfældede krystaller blev frafil-35 treret, vasket med 1 ml vand og så med 2 ml acetone og derefter tørret. Der blev opnået 0,43 g (udbytte 94,3%) natrium-7-(2-hydroxybenzylidenamino)-3-[5-(1-methyl- 3 38

DK 157760 B

1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylat.

EKSEMPEL 25 5 I 2 ml acetonitril blev opløst 0,44 g ethyl-7-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)cephalosporanat og 0,10 g 5-xnercapto-l-methyl-lH-tetrazol. Til den dannede opløsning sattes 1,0 g af en opløsning af bortrifluorid i acetonitril (0,1718 g/g) under isafkøling, og den opnåede 10 blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Efter at omsætningen var fuldført, blev opløsningsmidlet afdestilleret under formindsket tryk, og til remanensen sattes 10 ml ethylacetat og en opløsning af 0,13 p-toluen-sulfonsyre, monohydrat i 5 ml vand for at opløse denne.

15 Derpå blev den dannede opløsning omrørt i 30 minutter under isafkøling. Det vandige lag blev skilt fra og tilsat 5 ml ethylacetat, hvorefter opløsningens pH-værdi blev indstillet til 7,0 ved tilsætning af natriumhydro-gencarbonat. Det organiske lag blev derefter skilt fra, 20 vasket først med vand og derefter med mættet vandig na-triumchloridopløsning og tørret over magnesiumsulfat, hvorefter en opløsning af 0,1 g p-toluensulfonsyre, monohydrat i 2 ml ethylacetat sattes til det tørrede organiske lag. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under for-25 mindsket tryk, og der sattes diethylether til remanensen, hvorefter blandingen blev filtreret. Der blev opnået 0,35 g (udbytte 77,8%) af p-toluensulfonsyresaltet af ethyl-7- 3 amino-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylat med et smeltepunkt på 115-122 °C 30 (dekomponering) i findelt form.

EKSEMPEL 26 I 3 ml acetonitril blev opløst 0,65 g diphenylmethyl-7-35 (3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)cephalospo- ranat og 0,12 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol, og der sattes 1,2 g af en opløsning af bortrifluorid i acetoni-

DK 157760 B

39 tril (0,1718 g/g) til den dannede opløsning. Den opnåede blanding blev omrørt ved 30 °C i 30 minutter, og derefter blev opløsningsmidlet afdestilleret under formindsket tryk. Til remanensen sattes 5 ml vand og 10 ml ethylace-5 tat for at opløse denne. Det vandige lag blev derpå skilt fra og vasket med 5 ml ethylacetat. Til denne vandige opløsning sattes 5 ml acetone, hvorefter opløsningens pH-værdi blev indstillet til 4,0 ved tilsætning af koncentreret ammoniakvand under isafkøling. De udfældede kry-10 staller blev frafiltreret, vasket med 2 ml vand og så med 5 ml acetone og derpå tørret. Der blev opnået 0,25 g (udbytte 76,7%) 7-amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4~tetrazolyl)- 3 thiomethyl]-δ -cephem-4-carboxylsyre.

15 20 25 30 35 /

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-(substitueret)-5 amino-3-substitueret-thiomethyl-cephemcarboxylsyrer med den almene formel: R1 « R2-:-j 10 _N _ch2srb hvori C00H R·*· betyder et hydrogenatom eller en _^alkoxygruppe, R2 betyder en aminogruppe eller en gruppe med formlen 15 R\ 6 XC=C-HH- eller R\r ^ L· yc = N- ’ 20 3 4 5 6 7 hvori R , R , R , R og R kan være ens eller forskellige og betyder hydrogenatomer eller organiske grupper, som ikke tager del i omsætningen, og g R betyder en inden for cephalosporinområdet sædvanlig 25 rest af en thiolforbindelse, eller estere, amider eller anhydrider deraf gennem carb-oxylgruppen eller salte deraf ved omsætning af en cepha-losporansyre med den almene formel 3° £ R2 I Γ (II)

35 CT I C00H DK 157760 B 1 2 hvori R og R har den ovenstående betydning, X betyder en C18alkanoyloxy-, C3_galkenoyloxy, C^^aroyloxy-, Cg _ g aralkanoyloxy eller carbamoyloxy-gruppe, som eventuelt er substitueret med halogen, nitro, C1_4alkyl,

5 C^_4alkoxy, C^_4alkylthio, C^_gacyloxy, C^_gacylamino, hydroxy, carboxyl, sulfamoyl, carbamoyl, cyan, carboxy-C14alkoxycarbamoyloxy, benzoylcarbamoyl eller carboxy-C^_4alkoxy sulfamoyl, og Y betyder S eller S'♦O, eller en ester, et amid eller et anhydrid deraf gennem carboxyl-10 gruppen eller et salt deraf, med en thiolforbindelse med den almene formel: R8 - SH 8 15 hvori R har den ovenstående betydning, eller med et salt deraf, kendetegnet ved„ at omsætningen gennemføres i et organisk opløsningsmiddel i nærvær af bortri-fluorid eller en komplexforbindelse deraf i en mængde på mindst 1 mol bortrifluorid pr. mol af forbindelsen med 20 den almene formel IX eller esteren, amidet eller anhydri-det deraf eller saltet deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at bortrifluoridkomplexforbindelsen er en komplex- 25 forbindelse med en dialkylether, en amin, en alifatisk syre, et nitril, en carboxylsyreester eller en phenol.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der som organisk opløsningsmiddel anvendes 30 acetonitril, propionitril, nitromethan, eddikesyre eller tetramethylensulfon.

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at bortrifluoridet eller komplex- 35 forbindelsen deraf anvendes i en mængde på 2-7 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel (II) eller esteren, amidet eller anhydridet deraf eller saltet deraf.