DE2804896A1

DE2804896A1 - Verfahren zur herstellung von 7-(substituiert)-amino-3-substituiert- thiomethyl-cephemcarbonsaeuren

Info

Publication number: DE2804896A1
Application number: DE19782804896
Authority: DE
Inventors: Kenshin Hayashi; Seietsu Kuroda; Chiaki Kutani; Kaishu Momonoi; Bunei Nagahashi; Isamu Saikawa; Isamu Takakura; Shuntaro Takano; Kiyoshi Tanaka
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1977-02-08
Filing date: 1978-02-04
Publication date: 1978-08-17
Also published as: DK55478A; AU3282378A; SE7801428L; GB1565941A; FI69847C; DE2804896C3; DK157760B; CH638217A5; CA1119586A; DK157760C; FI780367A; FR2379540B1; NL174829B; FR2379540A1; US4317907A; DE2804896B2; NL7801382A; SE438676B; US4385178A; FI69847B

Description

lA-2366 2804886

A 2802-03

TOYAMA CHEMICAL CO., LTD., Tokyo , Japan

Verfahren zur Herstellung von 7-(substituiert)-Amino-3-substituiert-thiomethyl-cephemcarbonsäuren

Zusammenfassung

Es wird ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-(substituiert)· Amino-3-substituiert-thiomethyl-cephemcarbonsäuren geschaffen, welche wichtige Zwischenstufen zur Herstellung von Cephalosporinen sind, welch letztere wertvolle bei Säugetieren und Menschen anwendbare antibakterielle Verbindungen sind.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-(substituiert)-Amino-3-substituiert-thiomethylcephemcarbonsäuren.

Eine Vielzahl von Veröffentlichungen, z. B. die DT-OSen 1 795 484; 2018 600 und 2 065 621, die US-PS 3 516 997 und die japanische Patentanmeldung Kokai (offengelegt) 154 287/75 berichten über die Umsetzung einer Thiolverbindung oder eines Salzes derselben mit der Acetoxygruppe in der 3-Position einer 7-Aminocephalosporansäure oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben oder eines Salzes derselben, wobei die Acetoxygruppe in 3-Position umgewandelt wird. Diese Veröffentlichungen berichten, daß es nicht erwünscht ist, die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen, welches frei von Wasser ist und daß es vielmehr bevorzugt ist, die Umsetzung in Wasser oder in einem wässrigen organischen Lösungsmittel bei pH 6 bis 7 durchzuführen.

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JlZ

Selbst unter diesen bevorzugten Reaktionsbedingungen ist jedoch das erhaltene Reaktionsprodukt äußerst unrein und die Ausbeute beträgt nur 30 bis 50 %. Die Nacharbeitung der herkömmlichen Umsetzung bestätigte Ausbeuten von maximal 30 bis 50 %. Das gebildete Produkt liegt im Gemisch mit der als Ausgangsmaterial verwendeten 7-Aminocephalosporansäure vor.

Andererseits berichten die US-PS 3 840 531; die japanische Patentanmeldung Kokai (offengelegt) 295/74 und 10 077/73 sowie die DT-OS 2 332 045 und das japanische Patent 13 023/71 usw. über ein Verfahren zur glatten Durchführung der Umwandlung in 3-Position wobei man als Ausgangsmaterial Cephalosporin C oder ein Derivat desselben einsetzt oder eine 7-Aminocephalosporansäure oder deren Salz, wobei die Aminogruppe in 7-Position durch eine Acylgruppe, z. B. durch die Formyl-Gruppe oder eine niedere Alkanoyl-Gruppe oder dgl. geschützt ist. Es wird jedoch in diesen Veröffentlichungen herausgestellt, daß selbst bei diesem Verfahren die Umsetzung vorzugsweise in Wasser oder in einem wässrigen organischen Lösungsmittel in der Nähe des Neutralpunktes durchgeführt werden soll.

Bezüglich der Verwendung eines Derivats von Cephalosporin C als Ausgangsmaterial berichtet z. B. das britische Patent 1 4OO 8O4 und die japanische Patentanmeldung Kokai (offengelegt) 95 088/76, daß die Umwandlung in 3-Position in Wasser oder in einem wässrigen organischen Lösungsmittel bewirkt werden kann, und zwar in Anwesenheit eines Halogenids oder eines anorganischen Salzes eines Metalls der Gruppen I oder II des Periodensystems, z. B. in Gegenwart von KJ, NaJ-CaJ₂, BaJ₂, NaCl, NH₄Cl, BaCl₃, MgCl₃ oder dgl. Diese Verfahren, bei denen eine acylierte Cephalosporansäure oder Cephalosporin C oder ein Derivat derselben als Ausgangsmaterial verwendet werden, sind jedoch hinsichtlich des Reaktionsweges kompliziert, da die Aminogruppe in 7-Position acyliert werden muß oder ein acyliertes Aus-

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/.j

gangsmaterial eingesetzt werden muß und da die Acylgruppe nach der Umwandlung der 3-Position durch Iminohalogenierung, Iminoätherbildung, Hydrolyse oder dgl. entfernt werden muß. Bei dieser Reaktion erfolgt die eigentliche Umwandlung der 3-Position mit einemThiol oder einem Salz desselben an sich in einem wässrigen Lösungsmittel unter den oben genannten bevorzugten Bedingungen, wobei die Ausbeute im allgemeinen 60 bis 80 % beträgt.

Die Erfinder haben intensive Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, ein Verfahren zur Umwandlung der Gruppe in 3-Position mit einer Thiol-Verbindung oder einem Salz derselben zu schaffen, welches bei einfacher industrieller Verfahrensdurchführung zu hohen Ausbeuten führt. Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß bei Durchführung der Reaktion in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel in Anwesenheit von Bortrifluorid oder einer Komplex-Verbindung desselben, befriedigende Ergebnisse erhalten werden.

Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zu schaffen, welches bei einfacher industrieller Durchführung in hoher Ausbeute und bei hoher Produktreinheit zu einer 7-(substituiert)-Amino-3-substituiert-thiomethylcephemcarbonsäure führt oder einem Derivat der Carbonsäuregruppe derselben oder einem Salz derselben, wobei das erhaltene Produkt eine wichtige Zwischenstufe für die Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen aus Cephalosporansäure oder einem Carboxylgruppen-Derivat derselben ist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung von 7-(substituiert)-Amino-3-substituiert-thiomethyl-cephemcarbonsäure der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes derselben oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben gelöst

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CH₂SR⁸

COCH

gelöst, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine C₁ ,-Alkyloxygruppe bedeutet;

2
wobei R eine Aminogruppe bedeutet oder eine Gruppe der folgenden Formel

R³

^C=C-NH-

worin R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste sind, oder eine Gruppe der Formel

C=N-

fi 7

sind, worin R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder an der Reaktion niht teilnehmende organische Reste sind;

und wobei R einen Rest einer Thiol-Verbindung bedeutet; wobei die gestrichelte Linie im Cephem-Ring bedeutet, daß sich eine Doppelbindung zwischen der 3-Position und der 4-Position oder zwischen der 2-Position und der 3-Position befindet,

welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Cephalosporansäure der allgemeinen Formel (II) oder ein Salz derselben oder ein Derivat der Carboxylgruppe der selben

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-j?~ CH₂X

(ID

X 2
wobei R und R die oben angegebene Bedeutung

haben und wobei X eine unsubstituierte oder substituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxy-Gruppe bedeutet und wobei

^Y eine der Gruppen ^S oder ^S —»O bedeutet und wobei die gestrichelte Linie im Cephem-Ring die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel (III)

R⁸ SH (III)

wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Salz derselben in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit von Bortrifluorid oder einer Komplex-Verbindung desselben umsetzt.

Bei diesem Verfahren werden gute Ergebnisse nicht nur im

3
Falle von Δ -Cephem-Verbindungen, sondern auch im Falle

2
von Δ -Cephem-Verbindungen erzielt, und es ist ferner bemerkenswert, daß nicht nur Verbindungen eingesetzt werden können, bei denen "^Y ^S bedeutet, sondern auch chemisch stabile Verbindungen, bei denen ^Y eine Gruppe der Formel ^o —*Ό ist. In letzterem Falle findet die Reduktionsreaktion der Gruppe ^S —*Ό statt aufgrund der Anwesenheit des Bortrifluorids oder eines Komplexes desselben, so daß man als Reaktionsprodukt eine Verbindung erhält bei der ^Y für ^S steht.

Als C₁ --Alkyloxy-Gruppe (Rest R ) in den oben genannten Formeln (I) und (II) kommt insbesondere Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy oder dgl. in Frage.

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Als unsubstituierte oder substituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxy-Gruppe (Rest X) der allgemeinen Formel (II) kommen z.B. C-g-Alkanoyloxy-Gruppen in Frage, wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dgl.: C₀ „-Alkenoyloxy-Gruppen,

«J —O

wie Acryloyloxy und dgl.; C^-^-Aroyloxy-Gruppen, wie Benzoyloxy, Naphthoyloxy und dgl.; C_g g-Aralkanoyloxy-Gruppen, wie Phenylacetoxy, Phenylpropionyloxy und dgl.; Carbamoyloxy-Gruppen; usw.. C- „-Acyloxy-Gruppen und Carbamoyloxy-

Gruppen sind bevorzugt. Als Substituent der substituierten Acyloxy-Gruppe oder Carbamoyloxygruppe kommen z. B. bekannte Substituenten der Acyloxy-Gruppe oder Carbamoyloxy-Gruppe in Frage, insbesondere Halogen, Nitro, C., ₄-Alkyl, C₁ .-Alkoxy, C₁_₄-Alkylthio, C^^-Acyloxy, C^g-Acylamino, Hydroxyl, Carboxyl, Sulfamoyl, Carbamoyl, Cyano, Carboxy-C. .-alkoxycarbamoyloxy, Benzoylcarbamoyl, Carboxy-C- .-alkoxysulfamoyl und dgl.

2 In den allgemeinen Formeln (I) und (II) kann K eine Amino-Gruppe bedeuten oder eine Gruppe der Formeln

■c«c

R⁴ I

-NH- oder ^C=N- .

Die Formel C-C-NH- kann auch in der folgenden R⁴ ^5

tautomeren Schreibweise geschrieben werden und die letztere tautomere Form wird durch vorliegende Erfindung ebenfalls mit umfaßt:

CH-C=N-4"^

Als organische Reste R , R , R und R , welche an der Reaktion nicht teilnehmen, kommen die auf diesem Gebiet bekannten

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Reste in Frage. Beispiele dieser Rest sind aliphatische, alicyclische, aromatische, araliphatische, heterocyclische Reste, Acylgruppen und dgl., welche jeweils unsubstituiert oder substituiert sein können. Insbesondere seien die folgenden Gruppen genannt:

(1) Aliphatische Reste: Alkylgruppen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl usw.; Alkenylgruppen, z. B. Vinyl, Propenyl, Butenyl usw..

(2) alicyclische Reste: Cycloalkylgruppen, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl usw.; und Cycloalkenylgruppen,

z. B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl usw..

(3) Aromatische Reste: Arylgruppen, z. B. Phenyl, Naphthyl usw..

(4) Araliphatische Reste: Aralkylgruppen, z. B. Benzyl, Phenäthyl usw.

(5) Heterocyclische Reste: heterocyclische Gruppen mit einem oder mehreren Heteroatomen (Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel) in beliebiger Kombination in beliebiger Position im Molekül, z. B. Pyrrolidyl, Pierazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Chinolyl, Benzothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl usw..

(6) Acylgruppen: Acylgruppen, welche sich von organischen Carbonsäuren ableiten. Als organische Carbonsäuren kommen z. B. aliphatische Carbonsäuren in Frage oder alicyclische Carbonsäuren; alicycloaliphatische Carbonsäuren; araliphatische Carbonsäuren, aromatisch-oxy-aliphatische Carbonsäuren, aromatisch-thio-aliphatische Carbonsäuren, heterocyclisch-ringsubstituiert-aliphatische Carbonsäuren, heterocyclisch-oxy-aliphatische Carbonsäuren und heterocyclisch-thio-aliphatische Carbonsäuren, wobei ein aromatischer Rest oder eine heterocyclische Gruppe mit einer aliphatischen Carbonsäure entweder direkt verknüpft ist oder über ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom; organische Carbonsäuren, in denen ein aromatischer

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Ring, eine aliphatische Gruppe oder eine alicyclische Gruppe über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom mit der Carbonylgruppe verbunden ist; aromatische Carbonsäuren; und heterocyclische Carbonsäuren.

Als aliphatische Carbonsäuren kommen z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutansäure, Pentansäure, Methoxyessigsäure, Methylthioessigsäure, Acrylsäure, Crotonsäure usw. in Frage. Als alicyclische Carbonsäuren kommen z. B. Cyclohexansäure und dgl. in Frage. Als alicycloaliphatische Carbonsäuren kommen z. B. Cyclopentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure, Cyclohexanpropionsäure, Cyclohexadienessigsäure unddgl. in Frage. Als aromatischer Rest in den oben genannten organischen Carbonsäuren kommen z. B. Phenyl, Naphthyl oder dgl. in Frage. Als heterocyclischer Rest in den oben genannten organischen Carbonsäuren kommen z. B. Reste heterocyclischer Verbindungen mit mindestens einem Heteroatom im Ring in Frage, z. B. Reste von Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Thiatriazol, Oxatriazol, Tetrazol, Benzoxazol, Benzofuran usw.

Jede der Gruppen, welche die oben genannte organische Carbonsäure bildet, kann weiterhin durch einen Substituenten substituiert sein, z. B. durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine C- c-Alkylgruppe, eine C- ₅-Alkoxygruppe, eine C_{1 4}~Acylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogrupppe, eine geschützte Aminogruppe, eine Mercaptogruppe, eine geschützte Mercaptogruppe, eine Carboxylgruppe, eine geschützte Carboxylgruppe oder dgl.

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Als Schutzgruppe in den oben erwähnten geschützten Hydroxylgruppen, geschützten Aminogruppen, geschützten Mercaptogruppen und geschützten Carboxylgruppen kommen diejenigen in Frage, welche weiter unten in Verbindung mit den Substi-

tuenten der Gruppe R beschrieben werden.

3 4 5
Die Gruppen R , R und R können gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise handelt es sich dabei um Wasserstoffatome oder um C₁_₅-Alkylgruppen, C_3-4-Alkenylgruppen, C,-_₇-Cycloalkylgruppen, C₅ „-Cycloalkenylgruppen, Arylgruppen, Aralakylgruppen, heterocyclische Gruppen mit O, N und S einzeln oder in beliebiger Kombination in beliebiger Position oder Acylgruppen. R und R können gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise handelt es sich um Wasserstoffatome, C-_₅~Alkylgruppen, C₂ .-Alkenylgruppen, C₅ „-Cycloalkylgruppen, C₅ ^-Cycloalkenylgruppen, Arylgruppen, Aralkylgruppen, heterocyclische Gruppen mit O, N und S einzeln oder in beliebiger Kombination und in beliebiger Position oder um Acylgruppen.

Als Derivate der Carboxylgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) kommen alle Derivate in Frage, welche auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannt oder gebräuchlich sind, z. B. insbesondere Derivate des folgenden Typs:

a) Ester: Alle Ester, welche die Reaktion nicht beeinträchtigen, kommen in Frage, insbesondere substituierte oder unsubstituierte Alkylester, wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, tert.-Butylester, Methoxymethylester, Äthoxymethylester, Phenoxymethylester, Methylthiomethylester, Methylthioäthylester, Phenylthiomethylester, Dimethylaminoäthylester, Diäthylaminoäthylester, Morpholinoäthylester, Piperidinoäthylester, Acetylmethylester, Phenacylester, Toluoylmethylester, 4-Nitrophenacylester, Acetoxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Benzoyloxymethylester, 1,1-üiacetylmethylester, 1-Acetyl-l-methoxy-carbonylmethylester, Methansulfonyläthylester, Toluolsulfonyläthylester, Brommethylester, Jodäthylester, Trichloräthylester,

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Cyanomethylester, Thenoylmethylester, Phthalimidomethylester usw.; Cycloalkylester, wie Cyclohexylester, Cycloheptylester usw.; Alkenylester, wie Propenylester, Allylester, 3-Butenylester usw.; Alkinylester, wie Propinylester usw.; substituierte oder unsubstituierte Arylester, wie Phenylester, Tolylester, Xylylester, Naphthylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, p-Methoxyphenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, p-Methansulfonylphenylester usw.; substituierte oder unsubstituierte Aralkylester, wie Benzylester, Phenäthylester, p-Chlorbenzylester, p-Nitrobenzylester, p-Methoxybenzylester, 3,5-Dimethoxybenzylester, Diphenylmethylester, Bis(4-methoxyphenyl)-methylester, 3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxybenzylester, Tritylester usw.; Indanylester; Phthalidylester; andere Ester, gebildet aus einer Carbonsäure und Thioalkohol, Tetrahydrofuranol, 1-Cyclopropyläthanol, l-Phenyl-3-methyl-5-pyrazolon, 3-Hydroxypyridin, 2-Hydroxypyridin-l-oxid oder dgl., welche ggfs. durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Alkoxygruppe oder dgl. substituiert sein können; sowie Ester, gebildet durch Umsetzung einer Carbonsäure mit Methoxyacetylen, Äthoxyacetylen, tert.-Butyläthinyl-dimethylamin, Äthyläthinyldiäthylamin oder N-Äthyl-ö-Phenylisoxazolium-S-sulfonsäuresalz.

b) Anhydride der Carboxylgruppe mit N-Hydroxybernsteinsäureimid, N-Hydroxyphthalsäureimid, üimethylhydroxylamin, Diäthylhydroxylamin, 1-Hydroxypiperidin, Oxim oder dgl.

c) Amide: Alle Säureamide, N-substituierte Säureamide und Ν,Ν-di-substituierte Säureamide kommen in Frage, z. B. N-Alkylsäureamide, wie N-Methylsäureamid, N-Äthylsäureamid usw.; N-Arylsäureamide, wie N-Phenylsäureamid usw.; Ν,Ν-Dialkylsäureamide, wie N,N-Dimethylsäureamid, Ν,Ν-Diäthylsäureamid, N-Äthyl-N-methylsäureamid usw.; Säureamide mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Triazolopyridon usw.

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indung der

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Die Bezeichnung "Salz" in dem Ausdruck "eine Verbindung allgemeinen Formel (I) oder (II) oder ein Derivat der Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben" umfaßt im Sinne der vorliegenden Beschreibung und Ansprüche sowohl ein Salz der sauren Gruppe (z. B. der Carbonsäuregruppe) als auch ein Salz der basischen Gruppe (z. B. der Aminogruppe). Als Salz der sauren Gruppe kommen z. B. Salze mit Alkalimetallen in Frage, z. B. mit Natrium, Kalium oder dgl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium usw.; Ammoniumsalze; Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Triäthylamin, Diäthylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Ν,Ν-Dimethylanilin usw. Als Salze der basischen Gruppe kommen z. B. Salze mit Mineralsäuren in Frage, z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure oder dgl. sowie Salze mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure usw.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure usw.. Diese Salze können zuvor hergestellt werden und isoliert werden oder sie können im Reaktionssystem gebildet werden.

Hydrate der Ausgangsverbindungen und der angestrebten Verbindungen werden ebenfalls von der Erfindung mit umfaßt.

K in den allgemeinen Formeln (I) und (III) bedeutet einen Rest von Thiol-Verbindungen, welche auf dem Gebiet der Cephalosporine bekannt sind. Insbesondere kann es sich dabei handeln um einen unsubstituierten oder substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Thiacarbamoyl-, Alkoxythiocarbonyl-, Aryloxythiocarbonyl-, Cycloalkyloxythiocarbonyl-, Amidi no-Rest oder heterocyclischen Rest. Insbesondere kommen C₁ „-Alkylgruppen in Frage, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl usw.; Cg^-Cycloalkylgruppen, wie Cyclohexyl, Cycloheptyl usw.; C„__g-Aralkylgruppen, wie Benzyl, Phenäthyl usw.; Arylgruppen, wie Phenyl, Naphthyl, usw.; Acylgruppen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Naphthoyl, Cycloheptancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Furoyl, Thenoyl, Isothiazolcarbonyl, Isoxazolcarbonyl, Thiadiazolcarbonyl, Triazolcarbonyl usw.; Thiccarbamoylgruppen,

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wie Thiocarbamoyl, N-Methylthiocarbamoyl, Ν,Ν-üiäthylthiocarbamoyl, 1-Piperidinothiocarbonyl, 1-Morpholinothiocarbonyl, 4-Methyl-l-piperazinylthiocarbonyl usw.; C- ₄-Alkoxythiocarbonylgruppen, wie Methoxythiocarbonyl, Äthoxythiocarbonyl, Propoxythiocarbonyl, Butoxythiocarbonyl usw.; Aryloxythiocarbonylgruppen, wie Phenoxythiocarbonyl usw.; C, y-Cycloalkyloxythiocarbonylgruppen, wie Cyclohexyloxythiocarbonyl usw.; Amidinogruppen, wie Amidino, N-Methylamidino, Ν,Ν'-Dimethylamidino usw.; und heterocyclische Gruppen, wie Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Indolyl, Indazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Triazinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Triazolopyridyl, Purinyl, Pyridin-l-oxid-2-yl, Pyridazin-l-oxid-6-yl, Tetrazolo-pyridazinyl, Tetrazolopyrimidinyl, Thiazolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl, Triazolopyridazinyl usw.. Als heterocyclische Gruppe R sind solche stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen bevorzugt, welche mindestens ein Stickstoffatom aufweisen, und zwar mit oder ohne Sauerstoff oder Schwefel.

Darüber hinaus kann die Gruppe R durch mindestens einen Substituenten substituiert sein, z. B. durch Halogen, C_1-4-Alkyl, Phenyl, Hydroxyl, Mercapto, C^₄-AIkOXy, C-_₄-Alkylthio, Nitro, Cyano, Cyano-C- ₄~Alkyl, Amino, C-_₄-Alkylamino, Di-C- ₄-alkylamino, C-g-Acylamino, C- „-Acyl, C- Q-Acyloxy, Carboxyl, Carbamoyl, Amino-C₁_₄-Alkyl, N-C₁_₄-Alkylamino-C₁_₄-alkyl, N₁N-Di-C₃^₄-alkylamino-C₁_₄-alkyl, Hydroxy-C₁_₄~alkyl, C-₄~Alkoxy-C₁_₄-alkyl, Carboxy-C-^ ₄~alkyl, Sulfo-C₁_₄-alkyl, Sulfo, Sulfamoyl-C₁_₄-Alkyl, Sulfamoyl, Carbamoyl-C₁_₄-Alkyl, C_o_₄~Alkenyl, Carbamoyl-C„_₄-alkenyl, N-C₁_₄-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C₁_₄-alkylcarbamoyl, C-g-Acyl-C-^alkyl, N-C₁_₄-Alkylcarbamoyl-C₁₄-alkyl, N,N-Di-C₁_₄-alkylcarbamoyl-C-.-alkyl usw. Unter diesen Substituenten kann die Hydroxylgruppe, die Mercaptogruppe, die Aminogruppe und die Carboxylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe

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geschützt sein, welche auf dem Gebiet der Penicilline oder Cephalosporine gebräuchlich ist.

Als Schutzgruppe für die Aminogruppe kommt jede Gruppe in Frage, welche als Aminoschutzgruppe üblich ist, z. B. Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, Pyridin-l-oxid-2-yl-methoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl usw., welche allesamt leicht entfernbare Acylgruppen sind; sowie andere leicht entfernbare Gruppen, wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-IIydroxy-5-ehlorbenzylideπ, 2-Hydroxy-l-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, l-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden, l-Acetyl-2-propyliden, l-Benzoyl-2-propyliden, 1- Q¹J- (2-Methoxyphenyl)-carbamoyl_-2-propy 1 iden, 1-^N-(4-Methoxyphenyl)-carbamoylJ-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, SjS-Dimethyl-ö-oxycyclohexyliden usw. sowie Dialkylsilyl oder Trialkylsilyl.

Zum Schutz der Hydroxylgruppen und Mercaptogruppen kommen alle üblichen Schutzgruppen für Hydroxylgruppen und Mercaptogruppen in Frage, z. B. leicht entferntbare Acylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl,

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loxy-

3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl, 3-Chinolyloxycarbonyl, Trifluoracetyl usw.; Benzyl; Trityl; Methoxymethyl; 2-Nitrophenylthio; 2,4-Dinitrophenylthio usw.

Die Schutzgruppe für die Carboxylgruppe umfaßt alle Gruppen, welche gewöhnlich zum Schutz von Carboxylgruppen verwendet werden, z. B. ester-bildende Gruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, p-Methansulfonylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, Trichloräthyl, 1,l-Dimethyl-2-propinyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,l-Dimethyl-2-propenyl, 3-Methyl-3-butenyl, Succinimidomethyl, 1-Cyclopropyläthyl, Methylsulfenylmethyl, Phenylsulfenylmethyl, Methylthiomethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminomethyl, Chinolin-l-oxid-2-yl-methyl, Pyridin-l-oxid-2-yl-methyl, Di-(p-Methoxyphenyl)-methyl und dgl.; Silyl-Reste von Silyl-Verbindungen gemäß der japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) 7073/71 und der holländischen Patentanmeldung 7105259 (offengelegt), z. B. üimethyldichlorsilan; nicht-metallische Reste von Nichtmetall-Verbindungen gemäß DT-OS 2 062 925, z. B. Titantetrachlorid usw.

Salze der Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel (III) können in der basischen Salzform vorliegen oder in der sauren Salzform, je nach dem Typ des Restes R . Es kommen sowohl basische als auch saure Salze in Frage. Die Ausführungen zu den Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) gelten auch hier. Als Ausgangsmaterial

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zur Bildung des Salzes der Thiol-Verbindung kann man die salzbildenden Materialien verwenden, welche in Verbindung mit den Verbindungen der Formeln (I) und (II) genannt wurden.

Als Komplex-Verbindung des Bortrifluorids kann man z. B. Komplex-Salze mit einem Dialkyläther, wie Diäthyläther, Di-n-propyläther, Di-n-butyläther usw. verwenden, sowie Komplex-Salze mit Aminen, wie Athylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Triäthanolamin usw.; Komplex-Salze mit aliphatischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure usw.; Komplex-Salze mit Nitrilen, wie Acetonitril, Propionitril usw.; Komplex-Salze mit Carbonsäureestern, wie Methylformiat, Äthylformiat, Athylacetat usw.; Komplex-Salze mit Phenolen, wie Phenol usw.; oder dgl.. Komplex-Salze von Dialkyläthern, Komplex-Salze aliphatischer Säuren und Nitril-Komplex-Salze sind besonders bevorzugt.

2 Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in der R einen

Rest einer der beiden Formeln
Γ.3 _6

X=C-NH- oder C=N-4 / I η/

R _R5 R

O A C /2 rj

bedeutet, worin R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, können synthetisiert werden durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit einem Aldehyd oder einem Keton in einem inerten Lösungsmittel (jap. Patent 28 913/69). Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in der R eine C₁_₄-Alkyloxy-Gruppe ist, kann hergestellt werden durch Einführung der C₁ .-Alkyloxygruppe in die Verbindung der

χ—<ί -

allgemeinen Formel (II),in der R ein Wasserstoffatom ist, und zwar in einer an sich bekannten Weise (Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, 3_5, 563 - 574 (1977) usw.)

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³⁶ 28048S6

Als organische Lösungsmittel kann man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren alle organischen Lösungsmittel verwenden, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Bevorzugt sind Nitrile, Nitroalkane, organische Carbonsäuren, Ketone, Äther und Sulfolane. Diese Lösungsmittel können als Mischung von zwei oder mehreren Lösungsmitteln eingesetzt werden. Die oben genannten Nitrile umfassen z. B. aliphatische Nitrile; aliphatische Jinitrile, aromatische Nitrile und heterocyclische Nitrile, ζ. 13. Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril, Valeronitril, Isovaleronitril, Capronitril, Enanthonitril, Caprylonitril, Pelargononitril, Caprinitril, Crotononitril, Lauronitril, Palmitonitril, Stearonitril, Acrylonitril, Malonitril, Succinonitril, Glutaronitril, Adiponitril, Benzonitril, Tolunitril, cyaniertes Benzyl, Cinnamonitril, Naphthonitril, Cyanothiophen usw.. Die Nitroalkane umfassen Nitromethan, Nitroäthan, Nitropropan, Nitrobutan, Nitropentan, Nitrohexan, Nitroheptan, Nitrooctan usw.. Als organische Carbonsäuren kommen aliphatische gesättigte Monocarbonsäuren und aliphatische gesättigte Dicarbonsäuren in Frage, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Isomilchsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Pivalinsäure, Trifluoressigsäure usw.. Als Ketone kommen aliphatische gesättigte Ketone in Frage, aliphatische ungesättigte Ketone, alicyclische Ketone, aromatische Ketone und heterocyclische Ketone, z. B. Aceton, Athylmethylketon, Methylpropylketon, Isopropylmethylketon, Butylmethylketon, Isobutylmethylketon, Diäthylketon, Diisopropylketon, Mesityloxid, Methylheptenon, Cyclobutanon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, Valerophenon, Dibenzylketon, Acetothienon, 2-Acetofuron usw.. Als Äther kommen aliphatische gesättigte Äther in Frage, sowie aliphatische ungesättigte Äther, aromatische Äther und cyclische Äther, wie Diäthyläther, Dipropyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Diisobutyläther, Methyläthyläther, Methylpropyläther, Methylisopropyläther, Methylbutyläther, Methylisobutyläther, Äthylpropyläther, Xthylisopropyläther, Athylbutyläther, Athylisobutyläther, Äthylenglycoldimethyläther, üiallyläther, Methylallyläther, Athylallyläther,

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Anisol, Phenebol, Dibenzyläther, Phenylbenzyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan usw.. Als Sulfolane kommen SuIfolan oder dgl. in Frage. Das erfindungsgemäß verwendete organische Lösungsmittel kann mit dem Bortrifluorid einen Komplex bilden und dieser Komplex zwischen dem organischen Lösungsmittel und dem Bortrifluorid kann auch als organisches Lösungsmittel eingesetzt werden.

Die Menge des Bortrifluorids oder seiner Komplex-Verbindung kann mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder des Derivats der Carboxylgruppe derselben oder des Salzes derselben betragen und vorzugsweise 2 bis Mole pro 1 Mol dieser Verbindung. Wenn die Komplexverbindung verwendet wird, so kann diese auch als Lösungsmittel eingesetzt werden und man kann auch ein Gemisch von zwei oder mehreren Komplexverbindungen verwenden. Es ist im allgemeinen erwünscht, die Menge des Bortrifluorids oder seiner Komplexverbindung zu variieren, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu steuern, und zwar je nach dem Typ des Lösungsmittels , der Thiol-Verbindung oder des Salzes derselben. Die Menge der Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ihres Salzes beträgt im allgemeinen mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben oder eines Salzes derselben und vorzugsweise etwa 1 bis 1,5 Mole pro Mol der letzteren Verbindung. Wenn eine Verbindung,bei der ^Y eine Gruppe der Formel ^S —»0 bedeutet, als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, so wird die Thiol-Verbindung oder deren Salz vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 3 Molen pro Mol des Ausgangsmaterials eingesetzt.

Obgleich keine sonderlichen Einschränkungen hinsichtlich der Reaktionstemperatur bestehen, ist es im allgemeinen bevorzugt, eine Temperatur von -20 bis 80 ⁰C zu wählen und die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen mehrere Minuten bis mehrere Dutzend Stunden.

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Es ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt, das Reaktionssystem wasserfrei zu halten, da die Anwesenheit von Wasser im Iteaktionssystem zu unerwünschten Nebenreaktionen führen kann, z. B. zu einer Lactonisierung der Ausgangsverbindung und der angestrebten Verbindung, zu einem Aufbrechen des ß-Lactam-Rings usw. Zu diesem Zweck können dem Reaktionssystem die folgenden Dehydratisierungsmittel zugesetzt werden: Phosphorverbindungen, wie Phosphorpentachlorid, Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid usw.; organische Silylverbindungen, wie N,O-Bis(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid, Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan usw.; organische Säurechlorid^ wie Acetylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid usw.; Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid usw.; zum Trocknen verwendbare anorganische Verbindungen, wie wasserfreies Magnesiumsulfat, wasserfreies Calciumchlorid, wasserfreies Calciumsulfat, Molekularsieb, Calciumcarbid usw..

Die oben genannten Reaktionsbedingungen beschränken die Erfindung nicht und können in zweckentsprechender Weise variiert werden, je nach dem Typ der Reaktanten und der Lösungsmittel.

Die Schutzgruppe -C=C-NII- oder C=N-

für R in der allgemeinen Formel (I) und die Schutzgruppe für die Carboxylgruppe im Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (I) können allgemein durch Hydrolyse oder durch eine andere herkömmliche Behandlung entfernt werden, wobei die geschützten Gruppen in Aminogruppen bzw. Carboxylgruppen umgewandelt werden.

Im Falle einiger Gruppen der Formeln .3 „6

"C=C-NIi- und ^C=N-

L
R⁵

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13 28Ü4836

jedoch oder im Falle einer bestimmten Nachbehandlung kann die Schutzgruppe für die Aminogruppe leicht entfernt werden, während der Behandlung zur Gewinnung der Verbindung der

ο
allgemeinen Formel (I), wobei R" eine Aminogruppe ist. Im Falle, daß die Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Schutzgruppe geschützt ist oder im Falle, daß eine bestimmte Kachbehandlung verwendet wird, kann die Schutzgruppe leicht während der .Behandlung entfernt werden, um die geschützte Carboxylgruppe in die Carboxylgruppe umzuwandeln und die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten. Wenn R , R , R , R und R organische Reste sind, welche an der Reaktion nicht teilnehmen, und eine geschützte Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe oder Carboxylgruppe als Substituenten aufweisen, so können diese Gruppen in den gewünschten Substituenten umgewandelt werden, indem man die erhaltene Verbindung in herkömmlicher Weise der Schutzgruppenbeseitigungsreaktion unterwirft. Wenn die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 2. Position und 3. Position der Verbindung liegt, so kann die Verbindung in eine solche isomerisiert werden, bei der die Doppelbindung zwischen der 3. und 4. Position liegt, und zwar gemäß herkömmlichen Verfahren. Die oben beschriebene Reaktion zur Schutzgruppenentfernung und die beschriebene Reaktion zur Isomerisierung können ohne vorherige Isolierung des erhaltenen Produkts ausgeführt werden. Die so erhaltene angestrebte Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in üblicher Weise isoliert werden.

Die angestrebte Verbindung der Formel (I) kann direkt als Ausgangsmaterial für die Acelierungsreaktion eingesetzt werden. Sie kann jedoch auch, falls erforderlich, in eine hoch-reine 7-(substituiert)-Amino-3-substituiertthiomethyl-cephemcarbonsäure umgewandelt werden, und zwar in herkömmlicher Weise mit hoher Ausbeute.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

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Beispiel 1

(1) In14 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert man 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g 5-Mercapto-lmethyl-lH-tetrazol und 4,26 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2 h bei 50 C . Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionslösung abgekühlt und 14 ml Wasser werden hinzugegeben. Danach gibt man 28%-iges Ammoniakwasser unter Eiskühlung zu der Lösung, um den pH auf 4,0 einzustellen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und danach mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 3,00 g (Ausbeute 91,5 %) 7-Amino-3-[*5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl] - Λ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 224 - 226 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-1: J^ 1792, I6IO, 1520 HMR (D₂O + CF₅CO₂D) ppm

3.58 (2H, s, C₂-CH₂), 3.84 (3H₁ s, ^N-CH₃), 4.09 (2H, s, C₃-CH₂), 4.91 (IH, d J=5 cps, C₆-H), 5.05 (IH, d J=5 cps, C₇-H)

Elementaranalysen-Werte: ^^C10^H12^N6°3^S2 ^ berechnet: (^) C: 36.59; H: 3-69; E: 25.61 gefunden: W C: 36.54; H: 3-65; N: 25.21

(2) Wenn man andere Bortrifluorid-Komplexe anstelle des Bortrifluorid-diäthyläther-Komplexes in der Stufe (1) einsetzt, so werden die folgenden Ergebnisse erhalten:

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. Nr.	: Bortrifluorid-Kc	>mplex BF₃-Gehalt	Menge	Reaktions bedingungen	Aus beute
t	Art • ■	(Gew.-%)	(g)
S 1	! Essigsäure- i Komplex	ca 40	6.8	50⁰C, 2 h	32.5;
: 2	Phenol-Komplex	ca 25	10.9	50°C, 2 fa	77.5
3	Di-n-butyläther- Komplex	ca 34	6.0	50⁰C, 2 h .	t 88.7:
4	Essigsäure- Komplex	ca 40	12.4	0-5⁰C, 8 h	90.5

(3) Wenn Propionitril anstelle von Acetonitril in der Stufe (1) eingesetzt wird, so beträgt die Ausbeute 87,8 %.

(4) Wenn Sulfolan anstelle von Acetonitril in der Stufe (1) eingesetzt wird, so beträgt die Ausbeute 90,5 %,wenn man die Reaktion während 10 h bei 20 ⁰C durchführt.

(5) Gemäß Stufe (1) gibt man 1,25 ml 12n-Salzsäure unter Eiskühlung und Rühren zu der Reaktionslösung und das Gemisch wird noch während 2 h weiter gerührt. Danach werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und mit Portionen von je 5 ml Aceton zweimal gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 3,20 g (Ausbeute 88,0 %) 7-Amino-3-f5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyD-thiomethyl] - Δ -cephem-4-carbonsäurehydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 184 - 186 ⁰C (Zersetzung) .

"¹

IR (KBr) cm"¹: V _C=Q 1770, 1710 NMR (D₂O + CF₃CO₃D): stimmt mit dem NMR-Spektrum einer

Standardprobe überein.

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- ve -

2304896

Elementaranalysen-Werte: (C ₁ JL^i¹Jß^ü3^2^* ^

berechnet: (%) C: 32,91; H: 3,59; N: 23,03 gefunden: (%) C: 32,41; H: 3,57; N: 22,71

Beispiel 2

In 11 ml Acetonitril supendiert man 1,1 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,72 g 5-Mercapto-l-phenyl-ltf-tetrazol und 1,7 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird während 1 h auf 50 C erhitzt und dann gemäß Beispiel 1 behandelt, wobei man 1,3 g (Ausbeute 82,4 %) 7-Amino-3- [5-(l-phenyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl)-thiomethyl] - Λ -cephem-4-carbonsäure erhält.

Tli (K:':-.-) cn.-¹: IbOO (β-LucIum) , IbJO,

1530 (Carboxylüt ), 1500 (Ph.:ii,y M NMR Oy + CJPvCO₂I)) ppm

3.75 (?II, ο, O₂-OH₂), .1.61, 4.35 (2H, ABq J=14 cpc, C₃-CH₂), 5-20 (?H, in, C₇-H, C₆-H), 7-58 (5H, S, Phenyl) Elementaranalysen-Werte: (^15^14^0^- ~·.·$2 ^ berechnet: (>) C: 46.16; H: 3.62; N: 21.53 gefunden: (£) C: 46.74; H: 3-62; II: 21.40

Beispiel 3

In 54 ml Acetonitril suspendiert man 5,44 g 7-Aminocephalosporansäure und 3,00 g 2-riercaptobenzoxazol und 8,52 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden hinzugegeben, um die Suspension in eine Lösung umzuwandeln. Diese Lösung

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wird während 1 h auf 60 ⁰C erhitzt, wobei die Reaktion stattfindet. Die erhaltene Reaktionslösung wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 6,80 g (Ausbeute 81,1 %) 7-Amino-3 [2-(benzoxazolyl)-thiomethyl] - Λ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 210 - 212 ⁰C (Zersetzung).

IR (K3r) cm"¹: J_Q=zQ TJSO, 1600, 1495 MR (D₂O + GP₃CO₂D) ppm

3.83 (2H, s, C₂-CH₂), 4.64 (2H, s, C₃-CH₂), 5.25 (2H, m, C₇-H, C₆-H), 7-53 (4H, m, ^C₆H₄)

Beispiel 4

(1) In 27 ml Essigsäure werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol suspendiert und 4,26 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2 h auf 50 C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit 16 ml Aceton und 16 ml Wasser versetzt, um diesen aufzulösen. Die gebildete Lösung wird mit Eis abgekühlt und der pH der Lösung wird mit 28%-igem Ammoniakwasser auf 4,0 eingestellt. Die dabei ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und mit 5 ml Wasser und danach mit 5 ml Aceton gewaschen. Dann wird das Produkt getrocknet. Man erhält 2,80 g (Ausbeute 85,5 %) 7-Amino-3- [5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylJ- Δ -cephem-4-carbonsäure.

(2) Wenn man Nitromethan anstelle von Essigsäure in Stufe (1) einsetzt, so beträgt die Ausbeute 82,5 %.

(3) Wenn man einen anderen Bortrifluorid-Komplex anstelle des Bortrifluorid-diäthyläther-Komplexes in Stufe (1) einsetzt, so werden die folgenden Ergebnisse erhalten:

80 9 8 33/08U

28Ü4896

ßortrifluorid-Komplex

Art

BF₃-Gehalt (Gew.-%)

Menge(g)

Ausbeute

1 Essigsäure-Komplex etwa 40

2 Phenol-Komplex etwa 25

3 Di-n-butyläther-Komplex etwa 34

6,8

10,9

6,0

84,7 79,8 84,7

Beispiel 5

In 27 ml Essigsäure werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,33 g 2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol suspendiert und 9,64 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird auf 55 ⁰C während 30 min erhitzt und nach beendeter Umsetzung gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 2,96 g (Ausbeute 86,1 %) 7-Amino-3- [2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethylJ- Δ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 199 - 2üü C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-1: ^_C=G ¹⁷⁹°' ^l610' ¹⁵²° NMR (D₉O + CF₅CO₂D) ppm

3.88 (3H, s, -CH₃), 3.75 (2H, s, C₂-CH₂), 4.33, 4.61 (2H, AEq J=14 cps, C₅-CH₂), 5.20 (2H, m, C₆-H, C₇-H) Elementaranalysen-Werte: ^^C11^H12^4°3^S3 ^ berechnet: (£) C: 38.38; H: 3-51; N: 16.28 gefunden: (#) C: 37-80; H: 3-41; N: 15.71

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Beispiel 6

In 27 ml Essigsäure werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,00 g 5-Mercapto-l,2,3-triazol suspendiert und 9,64 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird während 1 h auf 55 ⁰C erhitzt und umgesetzt und danach gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 2,56 g (Ausbeute 82,1 %) 7-Amino-3- [5-(l,2,3-triazolyl)-thiomethyl]

3 ^L

A -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von

209 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cur¹: J_C=Q 1800, 1610, 1520 NMR (D₂O + CF₃CO₂I)) ppm

5.79 - 4.45 (4H, m, C₂-CH₂, C₃-CH₂),

5.15 (IH, d J=5 cps, C₆-H),

5.28 (IH, d J=5 cps, C₇-H),

8.28 (IH, s, C-H in Triazolylgruppe)

Beispiel 7

In 5 ml Essigsäure werden 1,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,55 g 2-Mercaptobenzimidazol suspendiert und 2,0 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzußwandeln. Die Lösung wird sodann auf 50 ⁰C während 2 h erhitzt und umgesetzt und danach gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 1,0 g (Ausbeute 75,2 %) 7-Amino-3- [2-(benzimidazolyl)-thiomethyl] - Δ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 230 ⁰C oder darüber.

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¥6

-**- 2804596

IR (KBr) era"¹: J__„ 1800, 1620, 1530 NMR (D₂O + CF₅CO₂D) ppm " 3-93 (2H, 3, C₂-CH₂), 4-76, 4-44 (2H, ABq J=12 cps, C₅-CH₂), 5.20 - 5.32 (211, m, C₇-H, Cg-H), 7.65 (4H, rn, Phenyl)

Beispiel 8

In 10 ml Essigsäure werden 1,10 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,305 g Propanthiol suspendiert und 2,0 ml Bortrifluoridessigsäure-Komplex (BF„-Gehalt: etwa 40 Gew.-%; spezifisches Gewicht: 1,351) werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird während 1 h auf 50 ⁰C erhitzt und umgesetzt und dann gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 0,98 g (Ausbeute 84,3 %) T-Amino-S-propylthiomethyl- Zl -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 215 ⁰C oder darüber.

IR (KBr) cm-1: y> _c=0 1795, I6IO, 1520 KMR (D₂O + CF5CO2D) ppm

0.95 (3H, t J=I cps, -CH₂CH₂CH₃),

1.59 (2H, a, -CH₂CH₂CH₅),

2.52 (2H, t J=I cps, -CH₂CH₂CH₅),

3.66 (2H, s, C₂-CH₂), 3-77 (2H, s, C₅-CK₂),

5.IO (IH, d J=6 cps. C₆-H),

5.27 (IH, d J=6 cps, Ογ-Η)

Elementar-Analysen-Werte: (^cn^Hi6^IT2^G3^S2^ berechnet: (^) C: 45.83; H: 5.60; N: 9-72 gefunden: &) C: 44.79; H: 5.27; Ifi 9-55

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¹R

Deispiel 9

2804696

Das Verfahren des Beispiels 8 wird wiederholt, wobei man 0,44 g Thiophenol anstelle von Propanthiol einsetzt. Man erhält 1,08 g (Ausbeute 83,1 %) 7-Amino-3-phenylthiomethyl- ^3 -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 235 ⁰C oder darüber.

IR (KBr) cm"¹: y/ _C=Q 1735, 1610, 1520 NMR (D₂O + CF₅COOD) ppm -

3.52 (2H, s, C₂-CH₂), 4.55,

3.79 (2H, ABq J=14 cps, C₅-CH₂), 5.01 (2H, m, C₆-H, C₇-H),

7.30 (5H, in, Phenyl)

Elementaranalysen-Werte: (^±/^-±^2^ 3^ 2 ^ berechnet: (#) C: 52.17; H: 4.38; N: 8.69 gefunden: (#) C: 52.20; H: 4-36; N: 8.60

Beispiel 10

In 50 ml Essigsäure werden 4,81 g des Dihydrate des pr-Toluolsulfonsäuresalzes der 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol suspendiert und 7,10 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 1 h auf 55 °C erhitzt und umgesetzt und danach gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 2,49 g (Ausbeute 77,3 %) 7-Amino-3- [5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyD-thiomethyl]- Δ -cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt dieses Produkts sind mit den Werten einer Standardprobe identisch.

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- ag' -

In 50 ml wasserfreiem Acetonitril werden 5,80 g (lR)-7-Amino-3-acetoxymethyl- Δ -cephem-4-carbonsäure-loxid und 4,66 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol suspendiert und 15,4 g Bortrifluorid-essigsäure-Komplex (BF„-Gehalt: etwa 40 Gew.-%) werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Sodann wird die Lösung während 12 h bei 20 ⁰C umgesetzt und die Reaktionslösung wird mit Eis abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Der pH der Lösung wird durch Zugabe von 28/b-igem Ammoniakwasser auf 4,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und mit 5 ml Wasser gewaschen und dann mit 5 ml Aceton gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 5,28 g rohe Kristalle. Die rohen Kristalle werden in einem Gemisch von 25 ml 2n-Salzsäure und 25 ml Methanol aufgelöst und einer Kohlebehandlung unterworfen. Danach wird der pH der Lösung mit 28%-igem Ammoniakwasser auf 4,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,05 g (Ausbeute 76,4 %) 7-Amino-3-J5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyD-thiomethyl]- Δ -cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt dieses Produktes sind mit den entsprechenden Ergebnissen einer Standard-Probe identisch.

Beispiel 12

In 50 ml wasserfreiem Acetonitril werden 5,30 g 7-Amino-3-acetoxymethyl- Δ -cephem-4-carbonsäure und 2,26 g 5-Mercapto-1-methyl-lH-tetrazol suspendiert und 5,84 g Bortrifluoridessigsäure-Komplex (BFo-Gehalt: etwa 40 Gew.-%) werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird während 12 h bei 20 C umgesetzt und danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, Der Rückstand wird mit 45 ml Methanol versetzt, sowie mit 5 ml Wasser, um den Rückstand aufzulösen.

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Dann wird der pH der erhaltenen Lösung mit 28%-igem Ammoniakwasser unter Eiskühlung auf 4,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 5 ml Wasser und dann mit 5 ml 90%-igem Methanol und schließlich mit 5 ml Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 5,14 g (Ausbeute 80,5 %) 7-Amino-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiamethylJ

/j"-cephem-4-carbonsäurekristalle mit einem Schmelzpunkt von 105 - 108 ⁰C (Zersetzung).

±R (KBr) cm"¹: ^_c=0 1770, 1608 NMR (D₂O + CP₃CO₂D) ppm

3.93 (3H, s, /F-CH₃), 4.12 (2H, s, C₃-CH₂), 4.96 (IH, d J=5 cps, C₆-H),

5.25 (IH, bs, C₄-H),

5.38 (IH, d J=5 cps, C₇-H),

6.38 (IH, bs, C₂-H)

Beispiel 13

In 5,5 ml Bortrifluorid-essigsäure-Komplex (BFo-Gehalt: etwa 40 Gew.-',ö; spezifisches Gewicht: 1,351) werden 1,1 g 7-Amino-cephalosporansäure und 0,46 g 5-Mercapto-1-methyl-lII-tetrazol aufgelöst und die Lösung wird während 1 h auf 50 ⁰C erhitzt und umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung werden 5 ml Wasser und 5 ml Aceton zu der erhaltenen jtleaktionslösung gegeben und der pH der Lösung wird mit 28%-igem Ammoniakwasser unter Eiskühlung auf 4,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 2 ml Wasser und dann mit 2 ml Aceton gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 1,02 g (Ausbeute 76,7 %) 7-Amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]

3
«/\ -cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt dieses Produktes sind identisch mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe.

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In 6,7 ml Acetonitril werden 0,67 g des Hydrochloride salzes des Äthyl-7-amino-3-acetoxymethyl- Δ -cephem-4-carboxylats und 0,23 g 5-Mercapto-l-methyl-lif-tetrazol suspendiert und 0,9 ml Bortrifluorid-essigsäure-Komplex (BF₃-Gehalt: etwa 40 Gew.-%; spezifisches Gewicht: 1,351) werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 30 min umgesetzt und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 5 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser, um den Rückstand aufzulösen und der pH der gebildeten Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die Teilchen der organischen Flüssigkeit, welche in der wässrigen Schicht enthalten sind, werden durch Extraktion mit 5 ml Methylenchlorid abgetrennt und dann mit der zuvor abgetrennten organischen Schicht vereinigt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand gibt man 5 ml Äthylacetat, um diesen aufzulösen. Die erhaltene Lösung wird mit einem Gemisch von 0,38 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat, 2 ml Äthylacetat und 1 ml Methanol versetzt. Die gebildete Lösung wird bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und die dabei ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, wobei man 0, 88g (Ausbeute 83,5 %) des p-Toluolsulfonsäuresalzes des Ä'thyl-7-amino-3- [5- (1-methyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl)-thiomethyl]- Δ -cephem-4-carboxylats mit einem Schmelzpunkt von 147 - 149 ⁰C (Zersetzung) erhält.

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IR (EBr) cm"¹: ψ_C=Q 1790, 1730
NMR (CDCl₅) ppm

1.22 (3H, t J=7 cps, -CH₂-CH₃), 2.3Ο (3H₁ s, ()

3.78 (3H, s,

3.95 - 4.25 (5H, E₁ C₄-H + C₃-CH₂ + -CH₂-CH₃), 4.97 (IH, d J=5 cps, C₆-H),

5.20 (IH, d J=5 cps, C₇-H),

6.25 (IH, s, C₂-H), 7.63,

7.03 (4H, ABq J=9 cps, ~(θ)- ) Elementaranalysen-Werte: (CjC)H₂₄NgOgS₃) berechnet: (#) C: 43-15; H: 4.54; N: 15.90 gefunden: (^) C: 43.13; H: 4-57; N: 15.84

Beispiel 15

In 4,7 ml Acetonitril werden 0,47 g des p-Toluolsulfonsäuresalzes des Äthyl-7-aminocephalosporanats und 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol aufgelöst und 0,4 ml Bortrifluorid-essigsäure-Komplex (BFg-Gehalt: etwa 40 Gew.-%) werden zu der gebildeten Lösung gegeben und diese wird sodann während 7 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Wasser werden zu dem gebildeten Rückstand gegeben, um diesen aufzulösen. Der pH der erhaltenen Lösung wird durch Zugabe ?on Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

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sz

-JZ-

Zu der organischen Schicht gibt man danach eine Lösung von 0,19 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 1 ml Methanol und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Zu dem dabei gebildeten Rückstand gibt man Diäthyläther und die nicht aufgelösten Teile werden abfiltriert. Wan erhält 0,44 g (Ausbeute 83,3 %) des p-Toluolsulfonsäuresalzes des Äthyl-7-amino-3-J5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl] - Δ -cephem-4-carboxylats mit einem Schmelzpunkt von 115 - 122 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm"¹: ^₀₌₀ 1790, 1715 MR (CDC.lv) pprn

1.23 (35H, t J=6 cps, -CH₂-CHv),

2.30 (35H, si, -C₆H₄-CH^),

3.45 (Z?H, s, C₂-CIi₂),

3.81 (35II, s, ^N-CH₅),

4.30, 4.04 (2H, ABq J=IO cps, C₅-CH₂),

4.95 (2H₁ m, C₇-H, C₆-H),

7.01, 7.59 (4H, ABq J=8 cps, ^C₆H₄),

8.37 (2H, br, -HH₂)

Beispiel 16

In 3,0 ml Acetonitril werden 0,30 g des p-Toluolsulfonsäuresalzes von Diphenylmethyl-7-aminocephalosporanat und 0,06 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol suspendiert. Danach gibt man 0,2 ml Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex (spezifisches Gewicht: 1,125) hinzu und die erhaltene Suspension wird in ei Hie Lösung umgewandelt. Biese Lösung wird sodann bei Zimmertemperatur über Nacht umgesetzt. Bas Lösungsmittel der gebildete:: ßeaktionslösung wird durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Danach gibt raan 2_eh1 Wasser und lj r.il Aceton zu dem erhaltenen Rückstand, worauf die i-\;biI-d-3t-3 Lösung während 30 ξώϊεϊ unter Siskühlung gerührt virdt L-3T pH der Lösung ivirci sr.it 23%-igejn A^nioniakwasser

·_ U ■„- 'u» tj »j S ü t» *♦ *ff

-33"-

auf 4,0 eingestellt und die dabei ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 3 ml Wasser und dann mit 3 ml Aceton gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 0,13 g (Ausbeute 80,6 %) 7-Amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl] - Δ -cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt des Produkts sind mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe identisch.

Beispiel 17

In 11 ml Essigsäure werden 1,1 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,61 g des Natriumsalzes des l-Äthyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazols suspendiert und 1,7 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2 h bei 50 C umgesetzt und nach beendeter Reaktion wird die Reaktionslösung gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 1,20 g (Ausbeute 86,8 %) 7-Amino-3-J5-(l-äthyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl] - Δ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 201 - 203 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm"¹: _χ) _Q=Q 1785, 1610, 1530 NMR (D₂O + CF₅CO₂D) ppm

1.55 (3H-, t J=7 cps, -CH₂-CH₃),

3.81 (2H, s, C₂-CH₂),

4.35 (2H, s, C₅-CH₂),

4.42 (2H, q. J=7 cps, -CH₂-CH₅),'

5.15 (IH, d J=5 cps, C₆-H),

5.28 (IH, d J=5 cps, C₇-H)

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st

Beispiel 18

In 14 ml wasserfreiem Acetonitril werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g ö-Mercapto-lmethyl-lII-tetrazol suspendiert, und 2,0 g Bortrifluorid werden bei einer Temperatur von -5 C bis 5 C zu der Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Sodann wird die Lösung während 1 h auf 30 C erhitet und umgesetzt. Danach wird gemäß Beispiel 1 (1) aufgearbeitet. Man erhält 3,08 g (Ausbeute 93,9 Vo) 7-Amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- A -cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt des Produktes sind mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe identisch.

Beispiel 19

In 14 ml Nitromethan werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,33 g 2-Methyl-5-mercapto-l,3-4-thiadiazol suspendiert und 3,5 g Bortrifluorid werden zu der erhaltenen Suspension bei einter Temperatur von 0 bis 8 ⁰C gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann einer Umsetzung bei Zimmertemperatur während 2 h unterworfen und die Reaktionslösung wird abgekühlt und mit 15 ml Wasser verdünnt und danach unter Zusatz von 28%-igem Ammoniakwasser auf pH 4,0 eingestellt, wobei mit Eis gekühlt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 5 ml Wasser und dann mit 5 ml Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2,97 g (Ausbeute 86,3 %) 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thadiazolyDthiomethyl]- Λ -cephem-4-carbonsäure. Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt sind mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe identisch.

Beispiel 20

In 30 ml wasserfreiem Acetonitril werden 10,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 4,34 g 5-Mercapto-l,3,4-thiadiazol suspendiert und 8,0 g Bortrifluorid und 50 ml wasserfreies Acetonitril werden zu der erhaltenen Suspension bei einer

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SS

Temperatur von O bis 5 C gegeben, um diese in e umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2,5 h bei 25 ⁰C umgesetzt und dann gemäß Beispiel 1 (1) aufgearbeitet. Man erhält 10,7 g (Ausbeute 88,4 %) 7-Amino-3- [5-(l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl3- Δ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 202 - 204 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm"¹: sj _Q=Q 1790, 1610, 1530 EMR (D₂O + CF₅GOOD) ppm

3.75 (2H, s, C₂-CH₂),

4.37, 4.55 (2H, ABq J=14 cps, C₅-CH₂),

5.05 - 5.24 (2H, m, C₆-H, C₇-H), N-N

9.40 (in, s, A_SJL_H ⁾

Beispiel 21

Nach dem Verfahren des Beispiels 18 werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure mit 1,60 g 5-Mercapto-l-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazo1 umgesetzt und die Reaktionslösung wird gemäß Beispiel 18 aufgearbeitet. Man erhält 3,1 g (Ausbeute 83,3 %) 7-Amino-3-[5-(l-carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylj- Δ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 183 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm"¹: _ν^₌₀ 1800, 1735, 1615, 1520 NMR (D₂O + CFvCOCD) ppm values:

3-76 (2H₅ s, C₂-CH₂),

4.41 (2H, K₅ Cv-CH₂),

5,22 (IHj a -J--υ cpf.-:, Cg-H),

S-, 24 (Ul₅ -i J-G CpB₅ C₇-Ii)₉

TT - N 535 (!Ή, s, Jl^ J )

ClIoCOOH

f» η ß ο $ *> /oft/ ,?

Ü U ö 9 ύ 'J / U Θ ί/ ty

Gemäß Beispiel 1 setzt man 7-Aminocephalosporansäure, eine geeignete Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel (III), Bortrifluorid oder den Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex unter Verwendung von Acetonitril oder Essigsäure als Lösungsmittel um. Dabei werden die folgenden Verbindungen in einer Ausbeute von 75 bis 90 % oder darüber erhalten:

7-Amino-3-[5-(1-sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thicciethyl]-A^-cephem-4-Carbonsäure

7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl)-thiomethyl]-A^-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-[2-(5-ethyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-A^-cephem-4-carbonsäure '-» 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3-thiazolyl)thiomethyl)]-Δ 3-cephem-4- carbonsäure , 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3-oxazolyl)thiomethyl)]-/\_i3-cephem-4-carbonsäure ., 7-Amino-3-[2-(l-methyl-l,3,4-triazolyl)thiomethyl]-A-⁵-cephem-4-«c*rbonsäur· , 7-*mino-3-[ 2- (1,3-thiazolyl) thi omethyl ]-Δ⁵-cephem-4-c»rbonsäur· .,

7-Amino-3-[2-(5-amino-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl j-A-^/-cephem-4- carbonsäure .,

inethvl 1-Zl^-c-s-,!.i-:::-^- «s

i« π c ρ -j -ι

S¹ a· \» tJ 'J* '^

7-Amino-3-[ 5- (3-methyl-l, ?, 4-thiad i anolyl)-thiomothyl]-A^-cephera-4- carbonsäure [, 7-Amino-3-["5-( 1,2,3,4-thiatriazolyl)thiomethyl J-A⁵-cephem-4- carbonsäure , 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-triazolyl)thiomethylJ-Δ -cephem-4- carbonsäure I, 7-Amino-3-[2-(1,5-dimethyl-l,3,4-triazolyl)thiomethyl]-A^-cephem-4- carbonsäure ., 7-Amino-3-(2-imidazolylthiomethyl)-A^-cephem- 4-carbonsäure ϊ,

7-Ämino-3-[4-(5-ethoxycarbonyl-l,2,3-triazolyl)-thiomethyl]-A^-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-[4-(5-carboxy-l,2,3-triazolyl)thiomethyl]-_iA_i3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-[2-(5-ethoxycarbonylmethyl-l,3,4-triazolyl)thiomethyl]-/^3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-f5-[2-(2-carbamoylethyl)-1,2,3,4-tetrazolylJthiomethyl|-A^-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-[2-(5-carboxymethyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-A⁵-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-{5-[l-(2-sulfamoylethyl)-l,2,3,4-tetrazolyljthiomethyl|-A^-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-j 5-fl- (2-N,N-dimethylaminoethyl).-l,2,3,4-tetrazolyl]thiomethyl}-/\^-cephem-4-

carbonsäure

7-Amino-3- f 5-[l- (2-1Γ,*Γ-αχβΐηγΐ3Μΐηοβΐ1]7ΐ)-1,2,3,4-tetrazolyljthiomethyll-Δ -cephem-4— carbonsäure

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7-Aniino-7-^f -methoxy-3-[ 2- (5-methyl-l ,3,4-thiadiazolyl)thiomethylJ-A^-cephem-4-carbonsäure

-7-<^'-methoxy-5-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A5-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-[5-(1-vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl)]-thiomethyl-A^-cephem-4-carbonsäure und 7-Amino-3- f 5-[ 2- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -1,2, 3,4-tetrazolyl]thiomethylJ -Δ -cephem-4- carbonsäure ·

Beispiel 23

In 3 ml wasserfreiem Acetonitril werden 1,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,58 g 5-Mercapto-l-carbamoyl-methyl-lH-tetrazol suspendiert und 5 ml Acetonitril mit einem Gehalt von 0,80 g Bortrifluorid werden zu der erhaltenen Suspension bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C gegeben, um die Suspension in eine Lösung umzuwandeln. Diese Lösung wird sodann während 2,5 h bei 25 ⁰C umgesetzt und dann gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 1,25 g (Ausbeute 91,9 %) 7-Amino-3- [f>- (1-carbamoylmethyl-l, 2,3,4-tetrazolyl )-thiomethyl] - Δ -cephem-4-carbonsäure mit einem.Schmelzpunkt von 189 - 190,5 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm"¹: y» _C=Q 1790, 1680, 1610, 1530 MR (D₂O + CP₃COOD) ppm

3-73 (2H, s, C₂-CH₂), 4.28,

4-37 (2H, ABq J=14 cps, C₅-CH₂), 5.03 - 5.23 (4H, m, ^N-CH₂CONlI₂, C₆-H, C₇-H).

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SB

2804^96

In der oben beschriebenen Weise werden 0,48 g 7-Aminocephalosporansäure mit 0,26 g 5-Mercapto-l-hydroxyäthyl-llI-tetrazol umgesetzt, wobei man 0,56 g (Ausbeute 88,9 X) 7-Amino-3-{5jJL-(2-hydroxyäthyl)~l,2,3,4-tetrazolyl] thiomethylj- /\ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 190 - 192 ⁰C (Zersetzung) erhält.

IR (KBr) cm"¹: ^c=O'¹⁷⁹⁵' ^l610' ¹⁵⁴° KMR (D₂O + CP₅COOD) ppm

3.89'(2H₅ s, C₂-CH₂),

4.12 (2H, t J=5 cps, -CH₂OH),

4-48 (2H, s, C₃-CH₂),

N = N_n

4.67 (2H, t J=5 cps, I N-CH₉),

N—'<^

5.30 (Ui, d J=5 cps, C₆-H), 5.37 (IH, d J=5 cps, C₇-H)

Wenn 0,5 g 7-Aminocephalosporansäure mit 0,15 g 5-Mercapto-1,2,3,4-lH-tetrazol umgesetzt werden, so erhält man 0,35 g (Ausbeute 77,4 %) 7-Amino-3-[5-(1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl] - Δ -cephem-4-carbonsäure.

IR (KBr) cm'¹: y/ _c=0 1800, 1610, 1525 NMR (D₂O + CF3COOD) ppm

3.80 (2H, s, C₂-H)₅

4.35 (2H, ABq J=IO cps, C₅-CH₂),.

5.19 - 5«24 (2H₅ B, C₆-H₅ C₇-H)

In gleicher V/eise wis ia E©isplel IS \-ns&a@n 5,4 g l ceplialosporansäure mit 2,4 g Äthyitliioglycolat umgesetzt und die gebildete itsaktionsiösianfr v;ird in Gleicher Weise

P 1Π1 ß P Q Q / Π ft

ζ; « « (j ί ο / Ue

aufgearbeitet wie in Beispiel 18, wobei man 5,4 g (Ausbeute 82,2 %) 7-Amino-3-(äthoxycarbonylmethylthiomethyl)- Δ ³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 208 - 210 ⁰C (Zersetzung) erhält.

IR (KBr) cm"¹: V₀=O ¹⁸⁰⁰' ¹⁷¹⁵' ^l6l0>
152° NMR (D₂O + CP₅COOD) ppm

1.29 (3H, t J=7 cps, -CH₂CH₃),

3.41 (2H, s, -CH₂COOEt),

3.74 (2H, s, C₂-CH₂),

3.85, 3.95 (2H, ABq J=7 cps, C₃-CH₂),

4-20 (2H, q J=7 cps, -CH₂CH₅),

5.16 (IH, d J=5 cps, C₆-H),

5.33 (IH, d J=5 cps, C7-H)

Nach obigem Verfahren werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure mit 1,0 g Thioglycolsäure umgesetzt, wobei man 2,5 g (Ausbeute 80,1 %) 7-Amino-3-(carboxymethylthiomethyl)- A³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 193 - 196 ⁰C (Zersetzung) erhält.

IR (KBr) cm"¹: ^c=O ¹⁷⁷⁵' ^l695' ^l6l°' ¹⁵¹° NMR (D₂O + CF₅COOD) ppm

3.41 (2H, s, -CH₂COOH),

3.71 (2H, s, C₂-CH₂),

3.59, 4.04 (2H, ABq J=14 cps, C₅-CH₂),

5.10 (IH, d J=5 cps, C₆-H),

5.25 (IH, d J=5 cps, C₇-H)

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Beispiel 25

In 2 ml wasserfreiem Acetonitril werden 0,54 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,36 g 5-Mercapto-l-(ß-aminoäthyl)-lH-tetrazolhydrochlorid suspendiert und 3,6 ml Acetonitril mit 0,57 g Bortrifluorid werden zu der gebildeten Suspension bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2,5 h bei 25 C umgesetzt und danach gemäß Beispiel 1 wieder weiterbehandelt. Man erhält 0,56 g (Ausbeute 78,8 %) 7-Amino-3-[5-[l-(2-aminoäthyl )-l, 2, 3, 4-tetrazolylJ thiomethylT- ^j ' -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 204 - 207 ⁰C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-1: ^ _Q=Q 1790, 1610, 1525 EMR (D₂O + CP₃COOD) ppm

3.67 (2H, t J=6 cps, -CH₂NH₂), 3.80 (2H, a, C₂-CH₂),

4.29, 4.31 (2H, ABq J=14 cps, C₃-CH₂),

N = Nv."
4.80 (2H, t J=6 cps, | N-CH₂),

5.I3 (IH, d J=5 cps, C₆-H),
5.26 (IH, d J=5 cps, C₇-H)

Beispiel 26

(1) In 3 ml Essigsäure werden 0,40 g Natrium-7(2-hydroxybenzylidenamino)-cephalosporanat und 0,12 g 5-Mercapto-1-methyl-lH-tetrazol suspendiert und 0,70 g Bortrifluoridessigsäure-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben,um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann bei Zimmertemperatur während 5 h umgesetzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und 5 ml Aceton sowie 5 ml Wasser werden zu dem gebildeten Rückstand gegeben, um diesen aufzulösen.

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2E04S96

Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird auf 7,0 eingestellt, indem man Natriumhydrogencarbonatpulver allmählich zu der Lösung gibt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 1 ml Wasser und dann mit 2 ml Aceton gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 0,42 g (Ausbeute 92 %) Natrium-7-(2-hydroxybenzylidenamino)-3-[~5-(l-methyl-l, 2,3, 4-tetrazolyl) thiomethyl]- /\ -cephem-4-carboxylat.

IR (KBr) cm"¹: ψ_Q=Q 1760, 1625, 1595' NMR (dg-DMSO + D₂O) ppm

3.75 (211, s, C₂-H),

3.95 (3H, s, /U-CH₃),

4.1 - 4.40 (2H, m, C₃-CH₂),

5.27 (IH₅ d, C₅-H),

5.5Ο (IH, d, C₆-H),

6.85 - 7.57 (4H, m, aromatisches Proton)

8.18 (IH, s, -CH=IT-)

Wenn man dem Botrifluorid-essigsäure-Komplex durch einen der folgenden Bortrifluorid-Komplexe ersetzt, so erzielt man die folgenden Ergebnisse:

Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex: Ausbeute 93,0 % Bortrifluorid-dibutyläther-Komplex: Ausbeute 89,0 %.

(2) In ein flüssiges Gemisch von 3 ml 4n-Salzsäure und 3 ml Diäthyläther gibt man 0,39 g Natrium-7-(2-hydroxybenzylidenamino)-3- [5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl] - Λ -cephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Stufe (1) unter Rühren während 1 h. Die wässrige Schicht wird sodann abgetrennt und zweimal mit 3 ml Portionen von Diäthyläther gewaschen. Danach gibt man konzentriertes Ammoniakwasser unter Eiskühlung hinzu, um den pH auf 3,7 einzustellen. Die ausgeschiedenen

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2604696

Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,23 g (Ausbeute 82,1 %) 7-Amino-3- [5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl} - Λ -cephem-4-carbonsäure. Der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum, das ftMR-Spektrum des Produkts sind mit den Werten einer Standard-Probe identisch.

Beispiel 27

Zu einem Gemisch von 0,40 g Natrium-7(2-hydroxybenzylidenamino)-cephalosporanat, 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-l,2,3, 4-tetrazol und 5 ml Acetonitril gibt man 0,2 g Bortrifluorid unter Eiskühlung. Das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 1 h umgesetzt und das Lösungsmittel wird danach unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem gebildeten Rückstand gibt man 5 ml Wasser und 5 ml Aceton, um diesen aufzulösen. Danach gibt man Natriumhydrogencarbonat zu der Lösung, um den pH auf 7,0 einzustellen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 1 ml Wasser und dann mit 2 ml Aceton gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 0,43 g (Ausbeute 94,3 %) Natrium-7-(2-hydroxybenzylidenamino)-3-^5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]- ^ -cephem-4-carboxylat.

Beispiel 28

In 2 ml Acetonitril werden 0,44 g Athyl-7-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-cephalosporanat und 0,10 g 5-Mercapto-l-methyl-lII-tetrazol aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man sodann 1,0 g einer Lösung von Bortrifluorid in Acetonitril (0,1718 g/g) unter Eiskühlung und das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 4 h gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 10 ml Äthylacetat sowie eine Lösung von 0,13 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 5 ml Wasser, um den Rückstand aufzulösen. Sodann wird die erhaltene Lösung während 30 min

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2804836

unter Eiskühlung gerührt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und 5 ml Äthylacetat werden zu der wässrigen Schicht gegeben. Danach wird der pH der Lösung durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat zu der Lösung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird danach abgetrennt und zunächst mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach gibt man eine Lösung von 0,1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 2 ml Äthylacetat zu der getrockneten organischen Schicht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und Diäthyläther wird zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Danach wird das erhaltene Gemisch filtriert. Man erhält 0,35 g (Ausbeute 77,8 %) des p-Toluolsulfonsäuresalzes des kthyl-7-amino-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylj-Zl^J-cephem-4-carboxylats mit einem Schmelzpunkt von 115 - 122 ⁰C (Zersetzung) in fein verteilter Form.

Beispiel 29

In 3 ml Acetonitril werden 0,65 g Diphenylmethyl-7-(3,5-ditert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-cephalosporanat und 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol aufgelöst und 1,2g einer Lösung von Bortrifluorid in Acetonitril (0,1718 g/g) werden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei 30 ⁰C während 30 min gerührt und danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 5 ml V/asser und 10 ml Äthylacetat, um den Rückstand aufzulösen. Die wässrige Schicht wird danach abgetrennt und mit 5 ml Äthylacetat gewaschen. Zu dieser wässrigen Lösung gibt man danach 5 ml Aceton, worauf der pH der Lösung durch Zugabe von konzentriertem Ammoniakwasser unter Eiskühlung auf 4,0 eingestellt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 2 ml und dann mit 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,25 g (Ausbeute 76,7 %) 7-Amino-3- [ö-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylj - A ³-cephem-4-carbonsäure.

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k>5

Beispiel 30

Wenn man gemäß Beispiel 29 eine geeignete Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel (III) anstelle des 5-Mercapto-l-methyllll-tetrazols einsetzt, so kann man die nachfolgenden Verbindungen in einer Ausbeute von 75 bis 90 % oder darüber erhalten:

7-Amino-3-[ 2-(5-methyl-l,3,4-thiadiasolyl)-thiomethylj-^\3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-[2-(1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ-^-c ephem-4-, carbonsäure

7-Amino-3-[5-(1-ethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Zi^-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-[5-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazoiyl)-thiomethyl]-Δ^-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-[5-(l-carboxylmethyl-l,2,3j4-tetrazolyl)thiomethylJ-/\₁3_cephem-4-carbonsäure 7-A mino-3-[5-(1-methoxycarbonylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thicmethyl]-A^-cephem-4-carbonsäure

7-A mino-3-[5-(1-carbamoylmethyl-l, 2,3,4-t etrazolyl) thiomethyl]-A^-cephem-4- carbonsäure

7-Amino-3-[5-(1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A^-cephem-4-t carbonsäure

7-^jnino-3-(carboxymethylthiomethyl)-A⁵-^ceP^heiI1-4-carbonsäure
7-Ajnino-3-(ethoxycarbonylmethylthiomethyl)-A^:5-

cepheni-4- carbonsäure

7-A.iii3no-3-( proi,ylthion;ethyl)-A-^;-copheni-4- carbonsäure

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28048S6

7-Amino-3-(phenylthiomethyl)- /\ -cephem-4-carbonsäure und 7-Amino-3-[5-(1,2,3-triazolyl)thiomethylJ - ,J\ -cephem-4-carboiisäure.

Claims

P A T E H T A N S P R U C II E ν ν ν

1. Verfahren zur Herstellung von 7-(substituiert)-Ämino-3-substituiert-thiomethyl-cephem-carbonsäure der allgemeinen Formel

(D JH₂SR⁰

CCOH

wobei R ein Wasserstoffatom oder eine C₁ .-Alkoxy-

2
Gruppe bedeutet; wobei R eine Aminogruppe oder eine

Gruppe der Formel
_R3

C=C-KII- , in der R³, R⁴ und R⁵,

R⁴ I
R⁵

welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste sind, oder eine Gruppe der Formel R V

R⁷

^C=N- , in der R und R , welche gleich

oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste sind, bedeutet; wobei R den Rest einer Thiol-Verbindung bedeutet und wobei die gestrichelte Linie im Cephem-Ring bedeutet, daß eine Doppelbindung zwischen der zweiten Position und der dritten Position oder zwischen der dritten Position und der vierten Position vorhanden ist oder eine Derivat der Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Cephalosporansäure der folgenden allgemeinen Formel

ORIGINAL INSPECTED

R¹
ο : γ

^R -T-Y >ι (τι)

}—N ,J- CILX

ο T

COGH

1 2
worin R , R und die gestrichelte Linie im Cephem-Ring die oben angegebene Bedeutung haben und wobei X eine unsubstituierte oder substituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxy-Gruppe bedeutet und wobei ^Y eine Gruppe der Formeln ^S oder ^S —»Ό bedeutet oder ein Derivat der Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

K⁸ — SH (III)

wobei R die oben angegebene Bedeutung hat oder einem Salz derselben in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

eine Aminogruppe ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

eine Gruppe der Formel

R³.

.C=C-NH-R _R5

3 4 5
ist, in der iV , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß IC eine Gruppe der Formel

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6 7
ist, in der R und R" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung ein Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (III) ein Salz der sauren Gruppe einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (II) ein Salz der basischen Gruppe einsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetallsalz einsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Natriumsalz einsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz einer Mineralsäure oder einer Sulfonsäure einsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrochloridsalz einsetzt.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der p-Toluolsulfonsäure einsetzt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung einen Ester der Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt.

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- S(T-

^¥ 2504896

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß ^Y für ^S steht.

15.Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß ^.Y für "^S -*O steht.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 2. Position und der 3. Position steht.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 3. Position und der 4. Position steht.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom bedeutet.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R eine C., ^-Alkyloxy-Gruppe bedeutet.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methoxy-Gruppe ist.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß X eine CL g-Acyloxy-Gruppe ist.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß X eine C- „-Alkanoyloxy-Gruppe ist.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß X für die Acetoxy-Gruppe steht.

24. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß

3 4 5
R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, eine substituierte oder unsubstituierte C., --Alkyl-, C_2-4-Alkenyl-, C₅_₇-Cycloa\lkyl-, C₅_₇-Cycloalkenyl-, Aryl-,

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2204896

Aralkyl- oder Acyl-Gruppe bedeutet, oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe mit O-,N-und 3-Atomen entweder jeweils alleine oder in beliebiger Kombination und in beliebiger Position im Ring.

25. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R und

7
R , welche gleich oder verschieden sein können, eine substituierte oder unsubstituierte C. ,.-Alkyl-, C„ --Alkenyl-, Cc y-Cycloalkyl-, C₁. „-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acyl-Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe mit 0-, N- und S-Atomen entweder alleine oder in beliebiger Kombination in beliebiger Position im King bedeuten.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R

7
und R voneinander verschieden sind und Wasserstoff oder unsubstituiertes oder substituiertes Aryl bedeuten.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß R

7
Wasserstoff und R 2-Hydroxyphenyl oder 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl bedeuten.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ein Nitril, ein Nitroalkan, eine organische Carbonsäure, ein Keton, ein Äther oder ein Sulfolan ist.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt wird.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Anwesenheit von Bortrifluorid durchführt.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer Bortrifluorid-Komplexverbindung durchführt.

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6 28U4896

32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß

die Bortrifluorid-Komplexverbindung ein Üialkyläther-Kotnplex, ein Amin-Komplex, ein Komplex mit einer aliphatischen Säure, ein Nitril-Komplex, ein Carbonsäureester-Komplex oder ein Phenol-Komplex ist.

33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß

die ßortrifluorid-Komplexverbindung ein Dialkyläther-Komplex, ein Komplex einer aliphatischen Säure oder ein Nitril-Komplex ist.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß H eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Thiocarbamoyl-, Alkoxythiocarbonyl-, Aryloxythiocarbonyl-, Cycloalkyloxythiocarbonyl-, Amidino- oder heterocyclische Gruppe ist.

35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß

R eine unsubstituierte oder substituierte C₁_„-Alkyl-, Aryl- oder stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, wobei die heterocyclische Gruppe mindestens ein Stickstoffatom zusammen mit Sauerstoff oder Schwefel enthält.

36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß

ß eine unsubstituierte oder substituierte C_{1 O}-Alkyl-

X—o

Gruppe ist.

37. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß R eine unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, welche mindestens ein Stickstoffatom enthält zusammen mit oder ohne Sauerstoff oder Schwefel.

38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß

R substituiertes oder unsubstituiertes Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Öxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl,

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Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Indolyl, Indazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Triazinyl, ßenzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Triazolopyridyl, Purinyl, Pyridin-l-oxid-2-yl, Pyridazin-l-oxid-6-yl, Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrimidinyl, Thiazolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl oder Triazolopyrimidinyl ist.

39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß

R substituiertes oder unsubstituiertes Tetrazolyl, Thiadiazolyl oder Triazolyl bedeutet.

4U. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß

R für eine der folgenden Gruppen steht:

2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(1,3,4-Thiadiazolyl) , 2-(1-Methyl-1,3,4-triazolyl), 5-(1,2,3,4-tetrazolyl),

5-(1-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl),

5-(1-Carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-[l-(2- . HydroxyäthyI)-I,2,3,4-tetrazolyl] , 5-(l-Vinyl-l,2,3,4-tetrazoly1), 5- [l-(2-Aminoäthy1)-1,2,3,4-tetrazolyl] , 5-[2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl] oder 5-£l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl] .

41. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

1 8

R ein Wasserstoffatom, R eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist und daß die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 3. und 4. Position vorliegt.

42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß R eine unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, welche mindestens ein Stickstoffatom enthält, und zwar zusammen mit oder ohne Sauerstoff oder Schwefel.

£09833/0

43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß

g
R substituiertes oder unsubstituiertes Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Indolyl, Indazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Triazinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Triazolopyridyl, Purinyl, P ridin-l-oxid-2-yl, Pyridazin-l-oxid-6-yl, Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrimidinyl, Thiazolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl oder Triazolopyrimidinyl bedeutet.

44. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine der folgenden Gruppen steht:

n-Propyl, Carboxymethyl, Athoxycarbonylmethyl, Phenyl, 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl), 5-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(1-Äthyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(lsulfomethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-(1-Carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) , 5- jj2- (2-Carbamoyläthyl) -1,2,3, 4-tetrazolyl], 5-[l-(2-Sulfamoyläthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl , 5-jjL-(2-N, N-DimethylaminoäthyD-1, 2,3,4-tetrazolyIj, 5-[2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl] , 5- Γΐ-(2-N,N-Diäthylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-d-Methoxycarbonylmethyl-l, 2,3,4-tetrazolyl), 5-(1-Carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-[l-(2-Hydroxyäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylj , 5-fl-(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-(1-Phenyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Äthyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Amino-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Phenyl-l,3,4-Thiadiazolyl), 5-(3-Methyl-l,2,4-thiadiazolyl), 2-(5-Carboxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl), 5-(l,2,3-Triazolyl), 2-(l-Hethyl-1,3,4-triazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-triazolyl), 2-(1,5-Dimethyl-l,3,4-triazolyl), 4-(5-Äthoxycarbonyl-1,2,3-triazolyl), 4-(5-Carboxyl-l,2,3-triazolyl), 2-(5-Athoxycarbonylmethyl-l,3,4-triazolyl), Benzoxazolyl , 2-(Benzimidazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-

oxadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3-thiazolyl), 2-(5-Methyl-1,3-oxazolyl), 2-(l,3-Thiazolyl), 5-(l,2,3,4-Thiatriazolyl) oder 2-(Imidazolyl).

45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine der folgenden Gruppen steht:

2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(l-Methyl-l,3,4-triazolyl), 5-(1,2,3,4-Tetrazolyl), 5-(1-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5- (1-Carbamoylmethyl-l ,2,3, 4-tetrazolyl) , 5- J_l- (2-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrazolylJ, 5-(1-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl) , 5-[l-(2-Aminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylJ, 5-[2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylJ , oder 5-j_l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylJ

46. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß die angestrebte Verbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) des Anspruchs 1 ist.

47. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) des Anspruchs 1 einsetzt, wobei ^Y für ^S steht und wobei X für Acetoxy steht.

48. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

ο ein Wasserstoffatom bedeutet und R eine 2-Hydroxybenzyli-

denamino-Gruppe und R eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 3. und 4. Position steht.

49. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß

R für eine der folgenden Gruppen steht: n-Propyl, Carboxymethyl, Äthoxycarbonylmethyl, Phenyl, 5-(1,2,3,4-Tetrazolyl), 5-(1-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(1-Athyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-SuIfomethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-(1-Carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-^2-(2-Carbamoyläthyl)-l,2,3,4 tetrazolylj, 5-|l-(2-Sulfamoyläthyl)-l,2,3,4-tetra-

I '

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2ÖÜ4896 /fO

zolylj , 5-:i-(2-N,ii-Dimethylaniinocäthyl)-l,L!,3,-itetrazolylj , 5-[2~(2-iv,i<-Dimethylaminoäthyl)-l, 2,3, 4-tetrazolylj , 5- [l- (2-N, ii-Diäthylaminoäthyl ;-l ,2,3,4-tetrazolyl^ , 5-(l-Methoxycarbonylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-[l-(2-liydroxyäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylJ , 5- [ϊ-(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolylj , 5-(1-Phenyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(1-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Athyl-1,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Amino-l,3,4-thiadiazolyl), 2-{5-Phenyl-l, 3, 4-thiadiazolyl), 5-(3-Metliyl-1, 2, 4-thiadiazolyl), 2- (5-Carboxymetliyl-l ,3,4-thiadiazolyl), 5-(1,2,3-Triazolyl), 2-(l-Wethyl-1,3,4-triazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-triazolyl), 2-(l,5-Dimethyl-l,3,4-triazolyl), 4-(5-Athoxycarbonyl-1,2,3-triazolyl), 4-(5-Carboxyl-l,2,3-triazolyl), 2-(5-Ätlioxycarbonylmethyl-l, 3, 4-triazolyl) , Benzoxazolyl, 2-(Benzimidazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazolyl), 2-(5-Hethyl-l,3-thiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3-oxyzolyl), 2-(l,3-Thiazolyl), 5-(l,2,3,4-Thiatriazolyl) oder 2-(Imidazolyl).

50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß

R für eine der folgenden Gruppen steht: 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(l-Methyl-l,3,4-triazolyl), 5-(1,2,3,4-Tetrazolyl), 5-(1-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Carbamoylmethyl-1, 2,3, 4-tetrazolyl), 5-11- (2-IIydroxyäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylj , 5-(1-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl ), 5-!1-(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolylJ , 5-[2-(2-N,N-Üimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolylJ, oder 5-[l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl|

51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß die angestrebte Verbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) des Anspruchs 1 ist.

809833/08U

52. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß

man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) des Anspruchs 1 einsetzt, wobei ^Y für "i> steht und wobei X für Acetoxy steht.

53. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

1 2

R ein Wasserstoffatom bedeutet und R eine 3,5-Di-tert,-

butyl-4-hydroxybenzylidenamino-Gruppe bedeutet und R eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet und die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 3. Position und der 4. Position steht.

54. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine der folgenden Gruppen steht: n-Propyl, Carboxymethyl, Athoxycarbonylmethyl, Phenyl, 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl), 5-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Äthyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(lsulfomethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-[2-(2-Carbamoyläthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-Sulfamoyläthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl , 5-[l-(2-N,N-üimethylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazoly13, 5-[2-(2-N,N-Dimethy1aminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolylj , 5- ri-(2-N,N-Diäthylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolyfj, 5-(l-Methoxycarbonylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(1-Carbamoylmethy1-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-[i-(2-llydroxyäthyl)-rl,2,3,4-tetrazolyl] , 5-fl-(2-Aminoäthyl)-!,2,3,4-tetrazolyl], 5-(l-Phenyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Äthyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Amino-l,3,4- thiadiazolyl), 2-(5-Phenyl-l,3,4-Thiadiazolyl), 5-(3-Methyl-l,2,4-thiadiazolyl), 2-(5-Carboxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl), 5-(l,2,3-Triazolyl), 2-(l-Hethyl-1,3,4-triazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-triazolyl), 2-(1,5-Dimethyl-l,3,4-triazolyl), 4-(5-Äthoxycarbonyl-1,2,3-triazolyl), 4-(5-Carboxyl-l,2,3-triazolyl), 2- (5--.thoxycarbonylmethyl-l, 3 ,4-triazolyl ) , ßenzoxazolyl, 2-(iienzimidazolyl), 2-(5-Hethyl-l, 3,4-

809833/0ÖA4

55. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß

R für eine der folgenden Gruppen steht: 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(l-Methyl-l,3,4-triazolyl), 5-(1,2,3,4-Tetrazolyl), 5-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(1-Carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-[l-(2-Hydroxyäthy1)-1,2,3,4-tetrazolylj, 5-(1-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl ) , 5- [l- (2-Aminoäthyl)-1, 2, 3, 4-tetrazolylJ , 5- [J2-.(2-N, N-Dimethylaminoäthyl )-l ,2,3, 4-tetrazolylJ , oder 5-[l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl]

56. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß die angestrebte Verbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) des Anspruchs 1 ist.

57. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) des Anspruchs 1 einsetzt, wobei ^Y für ^S steht und wobei X für Acetoxy steht.

58. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

1 2

R ein Wasserstoffatom bedeutet, daß R eine Aminogruppe bedeutet und daß R eine unsubstituierte oder substituierte heterocyclische Gruppe bedeutet und daß die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 2. und 3. Position steht.

809833/0844

59. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß II⁸ für eine der folgenden Gruppen steht:

5-(l,2,3,4-Tetrazolyl), 5-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Äthyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(lsulfomethyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Carboxymethyl-1,2,3, 4-tetrazolyl) , 5- [2-(2-Carbamoyläthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-Sulfamoyläthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl] , 5-[l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylj, 5-^2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolylj , 5- [i-(2-N,N-Diäthylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl], 5-(l-Methoxycarbonylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(1-Carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5- [l-(2-Uydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl] , 5-[l-(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolylJ , 5-(1-Pheny1-1,2,3,1-tetrazolyl), 5-(l-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Äthyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Amino-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Phenyl-l,3,4-Thiadiazolyl), 5-(3-Methyl-l,2,4-thiadiazolyl), 2-(5-Carboxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl), 5-(l,2,3-Triazolyl), 2-(l-Methyl-1,3,4-triazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-triazolyl), 2-(1,5-Dimethyl-l,3,4-triazolyl), 4-(5-Äthoxycarbonyl-1,2,3-triazolyl), 4-(5-Carboxyl-l,2,3-triazolyl), 2-(5-Athoxycarbonylmethyl-l,3,4-triazolyl), ßenzoxazolyl, 2-(ßenzimidazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3-thiazolyl), 2-(5-Methyl-1,3-oxazolyl), 2-(l,3-Thiazolyl), 5-(l,2,3,4-Thiatriazolyl) oder 2-(Imidazolyl).

809833/08AA

60. Verfahren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß

g
R für eine der folgenden Gruppen steht:

2-(l,3,4-Thiadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(l-Methyl-l,3,4-triazolyl), 5-(1,2,3,4-Tetrazolyl), 5-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(1-Carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5- [l-(2-Hydroxyäthyl)-l,2,3,4-tetrazolyf|, 5-(l-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl) , 5-[l-(2-Aminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylJ, 5-jj2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylJ , oder 5-Ll-(2-N,N-üimethylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazoly]]

61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß die angestrebte Verbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) des Anspruchs 1 ist.

(52. Verfahren nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der allgemeinen I'Ormel (II) des Anspruchs 1 einsetzt, wobei ~yi für 7^ steht und wobei X für Acetoxy steht.

63. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

1 8

Il eine C₁ .-Alkyloxy-Gruppe bedeutet und daß ίί eine unsubstituierte oder substituierte heterocyclische Gruppe bedeutet und daß die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 3. und 4. Position steht.

809833/08U

2804396

61. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß Ιί¹ eine ί-iethoxy-Gruppe bedeutet und daß α für eine der folgenden Gruppen steht:

5-(l ,2,3,4-Tetrazolyl) , 5-(l-Net!iy 1-1, '2, 3,-1-tetrazolyl), 5-(1-Äthyl-l,2,3,4-tetrazoly1), 5-(lsu1fomethy1-1,2,3,4-tetrazoly1), 5-(l-CarboxymethyI-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-£2-(2-Carbamoylathyl)-l,2,3,4-tetrazolyl], 5-[l-(2-Sulfamoyläthyl)-l,2,3, 1-tetrazol yl j , 5-[l-(2-N,H-L>imethylaminoäthyl )-1,2,3,4-tetrazolylj, 5-[2-(2-N,ft-Dimethylaminoäthyl )-l ,2,3,-1-tetrazolylj, 5-fl-(2-N,N-Üiäthylaminoathyl)-l,2,3,4-tetrazolylj , 5-(l-Methoxycarbonylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(1-Carbamoylmethy1-1,2,3,4-tetrazoly1), 5-["l-(2-liyc1roxyäthyl)-l,2,3,4-tetrazolyjJ , 5-[^l-(2-Aminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylJ , 5-(1-Phenyl-l,2,3, 1-tetrazolyl), 5-(1-Vinyl-1,2,3,4-tetrazoly1), 2-(1 ,3, -l-'ihiadiazolyl), 2-(5-Hetliyl-l, 3, 4-thiadiazoly 1 ) , 2-(5-Athyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Amino-l,3,4-thiadiuzolyl), 2-(5-Phenyl-l,3,4-Thiadiazolyl), 5-(3-Methyl-l,2,4-thiadiazolyl), 2-(5-Carboxymethyl-1 ,3, 1-tliiadiazolyl ) , 5-(1, 2,3-Triazolyl ) , 2-(1-Methyl-1,3,4-triazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-triazolyl), 2-(1 , ft-lJimetliyl-1, 3, 4-triazolyl) , 4-(5-Äthoxycarbonyl-1,2,3-triazolyl), 4-(5-Carboxyl-l,2,3-triazolyl), -- ( 5-i.thoxycarbonylmtithyl-l, 3, 4-triazolyl ) , ßenzoxazolyl, 2-(ßenzirnidazolyl) , 2-(5-rJethyl-1, 3 , 4-oxadiazolyl), 2-(5-Hethyl-l,3-thiazolyl), 2-(5-Hethyl-1,3-oxazolyl), 2-(l,3-Thiazolyl), 5-(l,2,3,4-Thiatriazolyl) oder 2-(Imidazolyl).

809833/0844

65. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß

Il für eine der folgenden Gruppen steht: 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(l-Methyl-l,3,4-triazolyl), 5-(1,2,3,4-Tetrazolyl), 5-(1-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(1-Carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-[1-(2-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrazolylJ, 5-(1-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl) , 5-pL-(2-Aminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylJ,

5-[2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolylJ,

Γ

oder 5-Ll-(2-N,N-üimethylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylJ.

66. Verfahren nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß die angestrebte Verbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) des Anspruchs 1 ist.

67. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) des Anspruchs 1 einsetzt, wobei ^Y für ^S steht und wobei X für Acetoxy steht.

68. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom, ^Y für ^S -*-0 und X für Acetoxy steht und daß die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 3. und 4. Position steht.

69. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

R für ein Vasserstoffatom, "]>Y für ^S und X für Acetoxy steht und daß die Doppelbindung im Cephem-Ring zwischen der 3. und 4. Position steht*

70. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 69, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von -20 bis 80 ⁰C durchführt.

809833/0844

2804696 J

71. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein Salz der Verbindung der
allgemeinen Formel (II) des Anspruchs 1 einsetzt.

72. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß die angestrebte Verbindung ein Ester der Verbindung der allgemeinen Formel (I) des Anspruchs 1 ist.

73. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß die angestrebte Verbindung ein Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (I) des Anspruchs 1 ist.

74. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) des Anspruchs 1 einsetzt, wobei

^Y für "S und Y für Acyloxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht.

75. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ein Nitril, ein Äther,

ein Nitroalkan, eine organische Carbonsäure oder ein
SuIfolan ist.

76. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Anwesenheit eines üehydratisierungsmittels durchführt.

77. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Anwesenheit von Bortrifluorid durchführt.

78. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Bortrifluorid-Komplexverbindung ein Dialkyläther-Komplex, ein Amin-Koinplex, ein Komplex einer aliphatischen Säure, ein Nitril-Komplex, ein Carbonsäureester-Komplex oder ein Phenol-Komplex ist.

809833/08U

2804836

79. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Bortrifluorid-Xomplexverbindung ein Dialkyläther-Komplex, ein Komplex einer aliphatischen .säure oder ein Nitrfl.-Komplex ist.

8(J. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung
8ü ⁰C durchführt.

man die Umsetzung bei einer Temperatur von -2ü C bis

Sl. Verfahren nach Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Anwesenheit von Bortrifluorid durchführt.

82. Verfahren nach Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung
80 ⁰C durchführt.

man die Umsetzung bei einer Temperatur von -2ü C bis

83. Verfahren nach Anspruch 82, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Anwesenheit eines iJehydratisierungsmittels durchführt.

84. Verfahren nach Anspruch 82, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (II) des Anspruchs 1 einsetzt.

85. Verfahren nach Anspruch 82, dadurch gekennzeichnet, daß die angestrebte Verbindung ein Ester der Verbindung der allgemeinen Formel (I) des Anspruchs 1 ist.

86. Verfahren nach Anspruch 82, dadurch gekennzeichnet, daß die angestrebte Verbindung ein Salz der Verbindung deiallgemeinen Formel (I) des Anspruchs 1 ist.

87. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel in Form eines Komplexes mit Bortrifluorid vorliegt.

809833/08U

28Q489S

88. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß R⁸ für 5-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) steht.

89. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß R⁸ für 5-(l-Methyl-l,2,3-4-tetrazolyl) steht.

90. Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, daß R⁸ für 5-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) steht.

91. Verfahren nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß R⁸ für 5-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl> steht.

92. Verfahren nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß R⁸ für 5-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) steht.

93. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß . R⁸ für 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl) steht.

94. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 93, dadurch gekennzeichnet, daß man das Bortrifluorid oder die Bortrifluorid-Komplexverbindung in einer Menge von 2 bis 7 Molen pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) des Anspruchs 1 einsetzt.

95. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 94, dadurch gekennzeichnet, daß man die Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einer Menge von 1 bis 1,5 Molen pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt.

96. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ein Komplex eines Äthers oder einer aliphatischen Säure mit Bortrifluorid ist.

97. Verfahren nach Anspruch 87, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ein Komplex eines ivthers oder einer aliphatischen Säure mit Bortrifluorid ist.

809833/0844

280489$

98. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß

R für eine der folgenden Gruppen steht:

5-(1,2,3,4-Tetrazolyl), 5-(1-Methy1-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-(l-Athyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-Q-sulfomethyl-1,2,3, 4-tetrazolyl) , 5-(l-Carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl), 5-|j2-(2-Carbamoyläthyl )-l, 2, 3, 4-tetrazolyl], 5-[l-(2-Sulfamoyläthyl)-1,2,3,4-tetrazolylj, 5-[l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylj, 5-[2-(2-N,N-üimethylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylj , 5-ri-(2-N,N-Diäthylaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylj , 5-(l-Methoxycarbonylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-(1-Carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 5-[l-(2-lIydroxyäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylJ , 5-fl-(2-Aminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolylJ , 5-(l-Phenyl-l,2,3, 1-tetrazolyl), 5-(l-Vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(5-Hethyl-l,3,4-thiadiazolyL), 2-(5-Äthyl-l,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Amino-l,3,4-thiadiazolyl) , 2-(5-Phenyl-l, 3, 4-Thiadiazolyl) ,. 5-(3-Methyl-l,2,4-thiadiazolyl), 2-(5-Carboxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl), 5-(l,2,3-TriazolyI), 2-(l-Methyl-1,3,4-triazolyl), 2-(5-Methyl-l,3,4-triazolyl), 2-(1, 5-I»imethyl-l, 3, 4-triazolyl) , 4-(5-Ä thoxycar bony 1-1,2,3-triazolyl), 4-(5-Carboxyl-l,2,3-triazolyl) , 2-(5-Athoxycarbonylmethyl-1,3,4-triazolyl), ßenzoxazolyl, 2-(Benzimidazolyl), 2-(5-Hethyl-l,3,4-oxadiazolyl), 2-(5-Methyl-l,3-thiazolyl), 2-(5-Hethyl-1,3-oxazolyl), 2-(l,3-Thiazolyl), 5-(l,2,3,4-Thiatriazolyl) oder 2-(Imidazolyl).

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