DE2634082A1

DE2634082A1 - Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2634082A1
Application number: DE19762634082
Authority: DE
Inventors: Dieter Dipl Chem Dr Bormann; Bernd Dipl Chem Dr Knabe; Elmar Dr Schrinner; Manfred Dipl Chem Dr Worm
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1976-07-29
Filing date: 1976-07-29
Publication date: 1978-02-02
Also published as: BE857320A; DK340577A

Description

Cephemderivete und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind Cephemderivate der allgemeinen Formel I in der R1, R2 und R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R4 4 Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, den Phthalidrest oder ein Kation bedeuten, A für Wasserstoff, Alkoxy, Halogen oder eine Gruppe CH2Y steht, wobei Y Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls substituiertes Pyridinium, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyloxy oder eine SR6-Gruppe bedeutet, wobei R6 einen Acylrest, einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls an einen aroma tischen 5- oder 6-Ring ankondensierten Heterocyclus darstellen kann.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, dass man a) Lactame der allgemeinen Formel II worin A und R4 die eingangs definierten Bedeutungen besitzen, R4 jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III umsetzt, in der R1, R2 und R3 die eingangs beschriebenen Bedeutungen haben und X eine zur Amidbildung befähigte Gruppe darstellt und die erhaltenen Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise isoliert oder b) Cephemverbindungen der allgemeinen Formel IV in der R1, R2 und R3 die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der Formel R6SH, worin R6 in der vorstehenden Weise definiert ist, oder mit gegebenenfalls substituiertem Pyridin umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte mit A in der Bedeutung von - CH2 - SR6 und 2 CH2 - Py worin Py einen gegebenenfalls substituierten Pyridiniumrest darstellt, in an sich bekannter Weise isoliert.
In der allgemeinen Formel I kommen für R1 R2 und R Wasserstoff und Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, insbesondere Wasserstoff und geradkettige Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Betracht. Besonders bevorzugt sind Wasserstoff und der Methylrest.
Steht der Rest A in der allgemeinen Formel I für Alkoxy, so kommen beispielsweise niedrigmolekulare Gruppen mit 1 bis 4 C-Atomen in Betracht, wie z.B. Methoxy, Athoxy oder Butoxy, insbesondere Methoxy und Äthoxy, vorzugsweise jedoch die Methoxygruppe, Steht A für Halogen, so kommen besonders Chlor und Brom in Betracht.
Steht der Rest A für eine CH2Y-Gruppe, so kann Y neben Wasserstoff noch die folgenden Bedeutungen besitzen.
Steht Y für Acyloxy, so kommen beispielsweise niedrigmolekulare Acylreste in Betracht, wie z.B. Acetoxy oder Propionyloxy. Besonders bevorzugt ist der Acetoxyrest.
Steht Y für Alkyloxy, so kommen hierfür geradkettige oder verzweigte Alkyloxyreste mit beispielsweise 1 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl oder iso-Butyloxy in Betracht.
Steht Y für einen Pyridinkörper, so ist dieser über Stickstoff gebunden.
Der Pyridinkörper kann substituiert sein, beispielsweise durch niedrigmolekulare Alkylreste, wie z.B. Methyl oder Methyl, oder niedrigmolekulare Alkoxyreste, wie z.B. Methoxy oder Äthoxy. Vorzugsweise ist er jedoch unsubstituiert.
Steht Y für eine Garbaoyloxygruppe, so kann diese Gruppe am Stickstoff ein- oder mehrfach substituiert sein, beispielsweise durch niedrigmolskulare Alkylgruppen, wie z.B. Methyl oder Äthyl, wobei die beiden Substituenten auch cyclisch miteinander verbunden sein können, beispielsweise zu einem 5- oder 6-Ring, der auch durch ein Heteroatom, wie z.B.
Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann. Bevorzugt ist jedoch die unsubstituierte Carbamoyloxygruppe.
Steht Y für eine Gruppe SR6 und stellt R6 einen Acylrest dar, so kommen niedrigmolekulare Acylreste in Betracht. Bevorzugt sind die Acetyl- und Propionylreste, insbesondere der Acetylrest. Bedeutet R6 einen Alkylrest, so kommen hierfür geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit beispielsweise 1 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen in Betracht, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl oder iso-Butyl, insbesondere Methyl und Äthyl, die gegebenenfalls durch Amino, Hydroxy oder niedrigmolekulares Carbalkoxy, insbesondere Carbomethoxy, gegebenenfalls durch niedrigmolekulares Alkyl oder Alkoxy, Nitro oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituiertes Phenyl oder Carbcogruppen substituiert sein kann.
Steht R6 für einen Heterocyclus, so kommen gegebenenfalls substituierte fünf- oder sechsgliedrige, vorzugsweise fünfgliedrige Ringe in Betracht, die im Falle der 5-Ringe 1 bis 4 Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff, insbesondere Stickstoff, gegebenenfalls zusammen mit Schwefel, als Ringatome besitzen.
Der Rest R6 in seiner Bedeutung als Heterocyclus kann noch mit einem ankondensierten aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ringsystem, beispielsweise einem Pyridin- oder Triazolring, vorzugsweise mit einem Benzolring verbunden sein, wobei jedoch der nicht mit einem Ringsystem kondensierte Heterocyclus bevorzuqt ist. Das den Rest R6 bildende heterocyclische Ringsystem kann auch ganz oder teilweise, vorzugsweise jedoch nicht hydriert sein.
Für den Rest R6 seien beispielsweise folqende grundlegende Ringsysteme genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazinyl, Oxazinyl, Triazinyl, Thiadiazinyl, Oxydiazinyl, Dithiazinyl, Dioxazinyl, Oxathiazinyl, Tetrazinyl, Thiatriazinyl, Oxatriazinyl, Dithiadiazinyl, Imidazolinyl, Tetrahydropyrimidyl, sowie deren benzokondensierts Derivate, wie z.B. Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl und Indolyl.
Von den vorstehend beispielhaft aufgeführten Ringsystemen kommen vorzugsweise in Betracht 5-gliedrige Ringsysteme mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, wie z.B. Oxazolyl, vorzugsweise Oxazol-2-yl, Oxadiazolyl, Imidazolinyl, vorzugsweise Imidazolin-2-yl und 6-gliedrige Ringsysteme mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, insbesondere einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Schwefelatom,wie z.B. Pyridyl, wie Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrimidyl, vorzugsweise Pyrimid-2-yl und Pyrimid-4-yl, Tetrahydropyrimidyl, vorzugsweise 1,4,5,-Tetrahydropyrimid-2-yl, Thiadiazinyl, insbesondere 4H-1 ,3,4-Thiadiazin-2-yl, Triazinyl, vorzugsweise 1,3,4-Triazin-2-yl und 1,3,5-Triazin-4-yl und Pyridazinyl, insbesondere Pyridazin-3-yl. Bevorzugt sind die Pyridyl- und Pyridazinylreste.
Besonders bevorzugt sind 5-gliedrige Ringsysteme mit einem Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie Thiazolyl, insbesondere Thiazol-2-yl, Thiadiazolyl, insbesondere 1,3,4-Thiadiazol-5-yl und 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 5-gliedrige Ringsysteme mit 3 bis 4 Stickstoffatomen, wie Triazolyl, vorzugsweise 4H-1,2,4-Triazol-3-yl und Tetrazolyl, vorzugsweise IH-Tetrazol-5-yl, sowie das 1,3,4-Oxadiazol-5-yl-System. Insbesondere kommen erfindungsgemäss die Tetrazolylderivate in Betracht.
Der Rest R6 kann in der Bedeutung von Heterocyclus ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei beispielsweise folgende Substituenten in Frage kommen: Alkylgruppen mit beispielsweise 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie z.B.
Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, Butyl, n-Hexyl, Undecyl und Pentadecyl, vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, niedrigmolekulare Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, die substituiert sind, beispielsweise durch Aryl, wie z.B. Phenyl oder Thienyl, durch Aryloxy, beispielsweise Phenoxy, durch niedrigmolekulares Alkoxy, wie z.B. Methoxy und Äthoxy, durch niedrigmolekulares Alkoxycarbonyl, wie z.B. Methoxy- oder Äthoxycarbonyl oder durch Halogen.
R6 in der Bedeutung von Heterocyclus kann weiterhin substituiert sein durch Cycloalkylgruppen, wie z.B. Cyclopentyl und Cyclohexyl, durch niedrigmolekulare Alkoxygruppen, wie z.B. Methoxy und Äthoxy, niedrigmolekulare Alkenylgruppen, wie z.B. Allyl, niedrigmolekulare Alkyl- und Alkenylmercaptogruppen, wie z.B. Methylmercapto und Allylmercapto, niedrigmolekulares Alkoxycarbonyl, wie z.B.
Methoxycarbonyl, niedrigmolekulares Alkoxycarbonylamino, wie z.B.
Äthoxycarbonylamino, niedrigmolekulares Carboxyalkylthio, wie z.B.
Carboxymethylthio, Amino, niedrigmolekulares Mono- und Dialkylamino, wie z.B. Methylamino, Dimethylamino, Äthylamino, Diäthylamino, Oxido, Hydroxy, Nitro, Cyano, Halogen, vorzugsweise Chlor, Mercapto, Carboxy, Arylreste, wie z.B. Phenyl, substituiertes Phenyl, wie beispielsweise niedrigmolekulares Alkoxyphenyl, wie Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Halogenphenyl, wie z.B. Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, Alkylphenyl, insbesondere niedrigmolekulares Alkylphenyl, wie t-Butylphenyl, Tolyl, Cetylphenyl, Nitrophenyl, Biphenylyl oder Pyridyl, Methylpyridyl, Furyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thienyl, 2-Thiazolyl, 2-Pyrrolyl, 4-Imidazolyl, 5-Pyrazolyl und 4-Isoxazolyl.
Als Reste R6 in der Bedeutung von Heterocyclus sind erfindungsgemäß die unsubstituierten Reste bevorzugt, sowie die heterocyclischen Reste R6, die durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedrigmolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, sowie durch Aryl, insbesondere Phenyl, das gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkyl-, Alkoxy-, Nitrogruppen oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituiert sein kann, substituiert sind. Als besonders bevorzugt kommen die durch niedrigmolekulares Alkyl substituierten heterocyclischen 5-Ringe in Betracht.
Als spezielle Beispiele für den Rest R6 seien im folgenden insbesondere genannt: 1H-1,2,3-Triazol-5-yl 1,2,4-Triazol-3-yl 5-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl 1-Phenyl-3-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl 4,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 5-Methyl-4-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-Phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 5-Äthyl-1,2,4-triazol-3-yl 4-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl 5-Äthyl-4-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl 5-Phenyl-1,2,4-triazol-3-yl 5-(4-Methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl 5-(4-Chlorphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl 5-(4-Pyridyl)-1,2,4-triazol-3-yl 5-[4-(2-Methyl-pyridyl)]-1,2,4-triazol-3-yl 5-Phenoxymethyl-1,2,4-triazol-3-yl 5-Methoxymethyl-1,2,4-triazol-3-yl 5-Äthoxymethyl-1,2,4-triazol-3-yl 5-Äthoxycarbonylmethyl-1,2,4-triazol-3-yl 5-(2-Äthoxyäthyl)-1,2,4-triazol-3-yl 5-(2-Aminoäthyl)-1,2,4-triazol-3-yl 4-Methyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-(4-Äthoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-(4-Äthoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-(4-Äthoxyphenyl)-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-(4-Äthoxyphenyl)-5-(4-aminophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4,5-Diphenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4,5-Di-p-tolyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-Allyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-Amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-Amino-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 1-Methyl-5-phenyl-1,2,4-triazol-3-yl 1-Phenyl-4-allyl-5-(m-nitrophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl 1-Phenyl-4-allyl-5-t-butyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 1H-Tetrazol-5-yl 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl 1-iXthyl-1H-tetrazo1-5-yl 1-n-Propyl-1 H-tetrazol-5-yl 1-i-Propyl-1H-tetrazol-5-yi l-n-Butyl-1H-tetrazoI-5-yl 1-Cyclopentyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Phenyl-1H-tetrazol-5-yl 1-p-Chlorphenyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Cyclohexyl-1 H-tetrazol-5-yl 1-Benzyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Allyl-1H-tetrazol-5-yl 1 ,2,Z-Thiadiazol-5-yl 1,3, 4-Thiadiazol-2-yl 1,2,4-Thiadiazol-3-yl 1,2 ,4-Thiadiazol-5-yl 1,2,5-Thiadiazol-3-yl 3-IYlethyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl 3-Phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Methylmercapto-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Äthyl-1,3, 4-thiadiazol-5-yl 2-n-Propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-i-Propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Phenyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(4-Methoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-n-Heptyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Furyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(3-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-n-Butyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(4-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(1-Naphthyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Chinolyl)-1,3,4-Thiadiazol-5-yi 2-(1-Isochinolyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Äthoxycarbonylmethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Phenyl-3-methyl-,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Äthoxycarbonylamino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 3-Methylmercapto-1,2,4-thiadiazol-5-yl 1,2,4-Oxadiazol-5-yl 1,2,3-Oxadiazol-5-yl 1,3, 4-Oxadiazol-5-yl 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Äthyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Phenyl-1,3,4-oxUdazol-5-yl 2-(4-Nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Thienyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(3-Thienyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Thiazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Furyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(3-Nitrophenyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Tolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(3-Tolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-n-Butyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-n-Propyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Benzyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(1-Naphthyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Pyrrolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Imidazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(5-Pyrazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl Thiazol-2-yl 4-Methyl-thiazol-2-yl 4-PhenylZthiazol-2-yl 4-Pentyl-thiazol-2-yl 4-Hexyl-thiazol-2-yl 4-Undecyl-thiazol-2-yl 4-Tridecyl-thiazol-2-yl 4-Pentadecyl-thiazol-2-yl 4-p-t-Butylphenyl-thiazol-2-yl 4-p-Cetylphenyl-thiazol-2-yl 4-p-Phenylphenyl-thiazol-2-yl 4-Äthyl-thiazol-2-yl 45-Dimethyl-thiazol-2-yl Benzthiazol-2-yl 4,5-Dimethyl-oxazol-2-yl 4-Phenyl-oxazol-2-yl Benzoxazol-2-yl Oxazolin-2-yl Imidazol-2-yl Imidazalin-2-yl Cenzimidazolin-2-yl 1-Methyl-imidazolin-2-yl 2-Furyl 2-Thiophenyl 2-Pyrrolyl 2-Thiazolinyl 3-Isoxazplyl 3-Pyrazolyl Thiatriazol-5-yl Purinyl Pyrid-2-yl Pyrid-3-yl Pyrid-4-yl 5-Nitro-pyrid-2-yl 1-Oxidopyrid-2-yl Pyrimid-2-yl 1,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl 4-Hydroxy-pyrimid-2-yl 4-Hydroxy-6-methyl-pyrimid-2-yl 2-Hydroxy-pyrimid-4-yl 2-Phenyl-5-äthoxy-carbonyl-6-methyl-pyrimid-4-yl 2-Phenyl-5-äthoxycarbonyl-6-äthoxy-pyrimid-4-yl 2-Phenyl-5-äthoxycarbonyl-6-amino-pyrimid-4-yl 2-Hydroxy-5-cyano-6-methyl-pyrimid-4-yl 2,6-0imethyl-5-acetyl-pyrimid-4-yl 2-Undecyl-5-acetyl-6-methyl-pyrimid-4-yl 2,6-Dimethyl-5-äthoxycarbonyl-pyrimid-4-yl Triazolopyridyl Pyridazinyl Pyrazinyl 2-Methylmercapto-6-phenyl-1,3,5-triazin-4-yl 5-Methyl-6-hydroxy-1,3,4-triazin-2-yl 5-Phenyl-4H-1,3,4-thiadlazin-2-yl 5-Hydroxy-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl 3-Hydroxy-pyridazin-6-yl Tetrazol-[4,5-6]-pyridazin-6-yl Pyridin-N-oxid-2-yl Die für die Reaktion einzusetzenden Ausgangsmaterialien sind weitgehend literaturbekannt, oder können nach literaturbekannten Methoden daroestellt werden. So ist die Herstellung der Amino-lactamverbindungen der Formel II in der Literatur mehrfach beschrieben, Die für die Acylierung der Lactame der allgemeinen Formel II verwendeten -Carbonsäurederivate der Formel III sind literaturbekannt oder nach literaturbekannten Methoden darstellbar. Als Ausgangscarbonsäuren kommen beispielsweise in Betracht: 3-Butensäure 3-Pentensäure trans-3-Hexensäure cis-3-Hexensäure 3-Heptensäure 4-Methyl-3-pentensäure 4-Äthyl-3-hexensäure 3-Nethyl-3-butensäure 3-Äthyl-3-butensäure 3-Methyl-3-pentensäure 3-Äthyl-3-pentensäure 3-Methyl-3-hexensäure 3-Propyl-3-hexensäure 3,4-Dimethyl-3-pentensäure 3-Isopropyl-4-methyl-3-pentensäure 3-Äthyl-4-propyl-3-hexensäure Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III (=OH) lassen sich nach literaturbekannten Verfahren in die zur Amidbildung befähigten Carbonsäurederivate überführen, Ein besonders einfaches und damit bevorzugtes Verfahren zur Aktivierung der Carboxylgruppe besteht in der Überführung in die Sa"urehalogenide, insbesondere Sa"urechioride, die nach l;Leraturbekannten Verfahren z.B. durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid durchgeführt werden kann. (J. Am. Chem. Soc. 77, 1901 (1955)).
Alternativ lassen sich gemischte Anhydride in an sich bekannter Weise z.B. mit Chlorameisensäureester oder Pivaioylsäurechlorid, oder aktivierte Ester, wie z.B. der 2,4,5-Trichlorphenyl oder p-Nitrophenylester herstellen oder Additionsprodukte aus den Carbonsäuren und Kondensationsmitteln, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid und zur Acylierwna der Aminolaamderivate der Formel II einsetzen, wobei im allgemeinen die Verwendung gemischter Anhydride bevorzugt ist. Die Herstellung der Verbindunqen der allgemeinen Formel I kann nach verschiedenen Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise lassen sich die Aminolactamderivate der Formel II in verschiedensten Lösungsmitteln acylieren.
Als Lösungsmittel eignen sich organische Lösungsmittel wie halcgonierte Kohlenwasserstoffe z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, aber auch Wasser oder Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind. Beispielsweise hat sich ein Zusatz von 5 bis 25 % der Wassermengen an Aceton besonders bewährt. Zur sicheren Reaktionsführung ist es wünschenswert, die Aminolactamderivate in Lösung zu bringen.
Im Falle der Verwendung von Aminolactamcarbonsäureestern der allgemeinen Formel II erfolgt die Umsetzung in organischen Lösungsmitteln, in denen die Ester zumeist gut löslich sind. Als Beispiel für solche Lösungsmittel seien die halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform genannt, aber auch die tertiären Amine wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
Als Ester im Sinne der Erfindung kommen beispielsweise solche Verbindungen der Formel II in Betracht, in denen R4 für niedrigmolekulares Alkyl, vorzugsweise tertiäres Butyl oder substituiertes Methyl steht, wobei die Methylgruppe insbesondere durch Trichlormethyl, Acyloxy, insbesondere aliphatischeeAcyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Acetoxy oder Pivaloyloxy, durch einen oder zwei Phenylreste, die ihrerseits beispielsweise durch niedrigmolekulares Alkoxy vorzugsweise Methoxy, oder die Nitrogruppe substituiert sein können, oder den Phthalidester steht.'Als Beispiele für die vorstehenden Definitionen seien insbesondere genannt die t-Butylester, die Trichloräthyl-, p-Methoxybenzyl-, die Benzhydryl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethylester oder der Phthalidester.
Im Falle der Verwendung von Aminolactamcarbonsäuren der allgemeinen Formel II (R4=H) müssen die Verbindungen unter Zusatz von Basen in Lösung gebracht werden.
Als für die Auflösung der 7-ACS sowie einer Vielzahl von 7-Amino- C5-caphem-4-carbonsäuren geeignete Basen haben sich eine Vielzahl anorganischer oder organischer Basen erwiesen. So haben sich für die Herstellung von Lösungen in organischen Lösungsmitteln die tertiären Amine, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin oder N-Methylmorpholin bewährt, rür die Herstellung wässriger Lösungen werden besonders die Alkalibicarbonate wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat oder die tertiären Amine verwendet.
Die Basen werden im allgemeinen in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen aur die gewünschte Umsetzung zugesetzt. Es empfiehlt sich jedoch, einen Überschuss an Base von beispielsweise etwa 20 bis 80 % zu verwenden. Bei der Umsetzung von gegen Basen empfindlichen Aminolactamderivaten der Formel II lässt sich durch kontinuierliche Zugabe der Base Je nach Reaktionsverlauf der pH von etwa 4 bis 8, vorzugsweies 6 bis 7, konstant-halten.
Die Auflösung der Aminolactamderivats der Formel II kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen. Bei den gegen Basen empfindlibhen Derivaten ertiptiehlt es sich jedoch, einen Temperaturbereich von etwa 0 bis 150 C zu wählen.
Zu den in Lösung oder gegebenenfalls in Suspension vorhandenen Aminolactamderivaten der Formel II werden die Alkylencarbonsäurederivate der Formel III gegeben.
Die Umsetzung erfolgt in an und für sich bekannter Weise bei Temperaturein, wie sie für die Herstellung von Carbonsäureamiden aus reaktiven Carbonsäurederivaten der Formel III gebräuchlich sind.
Bei der Verwendung von Wasser oder Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln als Reaktionsmilieu empfiehlt es sich, einen Temperaturbereich von etwa -5° bis +10 C einzuhalten, bei der Verwendung von organischen Lösungsmitteln kann die Acylierung auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die aktivierten Carbonsäurederivate der Formel III können in Substanz zugesetzt werden. Vorteilhafter jedoch ist es, sie in einem die Reaktion nicht behindernden Lösungsmittel aufzunehmen und in verdünnter Form einzutragen.
Wird die Acylierung in wässrigem Milieu durchgeführt, so können wasserfreie Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon oder Äther, wie z.B. Diäthyläther oder Diisopropyläther als Lösungsmittel für die aktivierten Carbonsäurederivate angewendet werden. Wird die Acylierung in nichtwässrigem Milieu durchgeführt, so empfiehlt es sich, das gleiche Lösungsmittel für die Verdünnung der Säurederivate anzuwenden, wie es für die Acylierung angewendet wird.
Die Säurederivate der Formel III werden zur Erzielung hoher Ausbeuten in mindestens stöchiometrischer Menge eingesetzt. Ein Überschuß von etwa 5 bis 25 % kann sich bei besonders reaktiven Alkylencarbonsäurederivaten als zweckmäßig erweisen.
Steht in der allgemeinen Formel I A für - CH2 - SR6 oder C CH2 - Py wobei R6 und Py die eingangs angegebene Bedeutung hat, so läßt sich eine alternative Darstellung durchführen, bei der Cephalosporinderivate der Formel IV mit Mercaptoverbindungan dEr Formel HSR6 oder gegebenenfalls substituiertem Pyridin umgesetzt werden. Die Reaktion wird besonders vorteilhaft in wässriger Lösung oder in Mischungen aus Wasser und mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie beispielsweise Aceton durchgeführt, wobei durch Zugabe von Basen ein pH von 6 bis 8 eingestellt wird. Als Basen eignen sich z.B. die Alkalibicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder die Mischung aus primärem und sekundärem Alkaliphosphat.
Die Reaktion wird bei mässig erhöhter Temperatur durchgEführt, wobei der Temperaturbereich von 50 bis 600 C bevorzugt wird. Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab, bei der die Umsetzung durchgeführt wird.
Die Mercaptoverbindungen der Formel HSR6 können auch in Form ihrer Salze, insbesondere der Alkalisalze, vorzugsweise der Natrium- und KaliumsalzE, eingesetzt werden, falls diese bei der Herstellung leichter zu handhaben sind. Auch die Verbindungen der Formel IV können direkt in Form ihrer Salze, wie z.B. der Alkalisalze, zum Einsatz kommen.
Die Isolierung der Endprodukte gelingt nach verschiedenen, im Laborbetrieb erprobten Verfahren. So erhält man beispielsweise die Säurederivate der Formel I (R4=H), indem man die Carbonsäuren durch Zugabe von Mineralsäuren aus der Reaktionslösung ausfällt. Als Mineralsäuren eignen sich besonders verdünnte Säuren wie verd. Salzsäure oder Schwefelsäure.
Die gleiche Arbeitsweise bei der Isolierung lässt sich mit Erfolg durchführen, wenn Cephalosporansäurederivate der Formel IV durch Reaktion mit Mercaptoverbindungen der Formel HSR in Cephemderivate der Formel V überführt werden, wobei R1, R2, R3 und R6 die eingangs angegebenen Bedeutungen haben.
Im Fall der Pyridiniumverbindungen der Formel VI kristallisieren in vielen Fällen die Endprodukte in Form der Zwitterionon im Bereich von pH 3 bis pH 8 aus.
Die Amidolactamsäuren der Formel I fallen in den meisten Fällen in kristalliner Form an.
Sie können alternativ auch durch Extraktion bei pH 2 bis 1 als freie Säuren abgetrennt werden. Als Extraktionsmittel können verschiedene, mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Ester wie beispielsweise Essigsäureäthylester oder Essigsäure-n-butylester, aber auch Ketone wie Methylisobutylketon.
Aus den Extrakten werden die entstandenen Amidolactamsäuren der Formel I in Substanz gewonnen oder gleich in die für eine Darreichung geeignete Form überführt. Als-zur Applikation in der Human- und Veterinärmedizin geeignete Form kommen insbesondere Verbindungen der Formel I in Betracht, 4 in denen R ein physiologisch verträgliches Kation darstellt, wie beispielsweise die Alkalisalze, vorzugsweise die Natrium- und Kaliumsalze, oder Ammoniumsalze, insbesondere tert. Aminsalze, wie z.B. procainsalze.
Soweit die Salze nicht direkt aus der Reaktionslösung isoliert werden, wia beispielsweise durch Ausfällen mit geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Äther, können sie auch durch Umsetzung der Carbonsäure mit der gewünschten Base, beispielsweise Natronlauge, erhalten werden.
Im Hinblick auf die leichtere experimentelle Durchführbarkeit und Reinheit wird in der Regel eine Isolierung als freie Carbonsäure bevorzugt sein.
Eine analoge Aufarbeitung bietet sich auch für den Fall an, dass die Umsetzung der Lactame der Formel II mit den Carbonsäurederivaten der Formel III in organischen Lösungsmitteln durchgeführt wurde, wie z.S.
bei den Esterderivaten der Formel II.
Bei dieser Darstellung der Amidolactamester der Formel I ist es von der Esterkomponente abhängig, ob eine Überführung in die freien Amidolactamsäuren der Formel I (R4=H) gewünscht wird. So lassen sich beispielsweise die p-Methoxybenzyl-, p-tJitrobenzyl-, t-Butyl- oder Benzhydrylester in literaturbekannten Verfahrensweisen in die entsprechenden freien Amidolactamsãuren der Formel I überführen, während durch die erfindungsgamässs Umsetzung erhaltene, physiologisch verträgliche Ester, wie z.B. die Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl oder Phthalidester unmittelbar als solche verwendet werden können.
Falls gewünscht, lassen sich die freien Säuren der Formel I nach literaturbekannten Verfahren in die physiologisch verträglichen Ester der Formel I durch nachträgliche Veresterung überführen. Beispielsweise erhält man die Acetoxymethlester- oder P ivaloyloxymethylester durch Umsetzung der Alkalisalze, vorzugsweise der Natriumsalze, oder der Ammoniumsalze, vorzugsweise der Triäthylammoniumsalze mit den entsprechenden Halogenmethyl-acylverbindungen wie beispielsweise Chlormethylacetats Chlormethylpropionat oder Pivalinsäurechlormethylester.
Die synthetisierten Amidolactamderivate der Formel I sind wertvolle Antibiotika, die sich überraschend gut zur Bekämpfung grampositiver und gramnegativer Infekte eignen und darüber hinaus auch gegen penicillinasebildende Staphylokokken unerwartet gut wirksam sind.
Sie können als solche oder zusammen mit therapeutisch üblicherweise eingesetzten Hilfsstoffen' z.B. Traganth, Milchzucker, Talkum, Agar-Agar usw. in Form galenischer Zubereitung, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln sowie auch in Form von Lösungen oder Suspensionen appliziert werden, die den Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg enthalten. Für die parenterale Applikation kommen vorzugsweise Suspensionen oder Lösungen in Wasser in Betracht.
Es können jedoch auch andere physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel, wie beispielsweise äthanol, Polyglykole, sowie Lösungsvermittler zugefügt werden. Auch eine Kombination mit anderen Wirkstoffen ist möglich. So können mit den erfindungsgemässen Verbindungen beispielsweise gleichzeitig andere Antibiotika appliziert werden, wie solche aus der Reihe der Penicilline, Cephalosporine oder Verbindungen, die die Symptometik bakterieller Infektionen beeinflussen, wie z.B.
Antipyretika, Analgetika, Antiphlogistifra.
Erfindungsgemäss lassen sich ausser den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Derivaten beispielsweise folgende Verbindungen herstellen, wobei darauf hingewiesen werden soll, dass die in den foloenden Aufzählungen,Ausführungsbeispielen und Patentansprüchen genannten Alkenylamidoreste in der Literatur häufig auch als Alkenoylamido- oder Alkenoylaminoreste bezeichnet werden.
7-(3-Butenylamido)-3-chlor- 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-methoxy- 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-methoxy- 3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester 7-(3-Butenylamido)-3-äthoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-methylthio-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-acetyl-thiomethyl- -cepnem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-äthylthiomethyl- < -cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-chlor- 3-cephem-4-carbonsäure-acetoxymethylester 7-(3-Butenylamido)-3-acetyl-thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Butenylamido)-3-acetoxymethyl-#3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester 7-t3-Butenylamido)-3-pyridinium-methyl- 3-cephem-4-carboxylat 7-(3-Butenylamido)-3-methyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Butenylamido)-3-propionyl-tniomethyl- < 3-cepnem-4-carbonsaure 7-(3-Butenyiamido)-3-carbamoyloxy-methyl- 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-methoxy-methyl- 3-cephem-4-carbonw säure 7-(3-Butenylamido)-3-äthoxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethyl-ester 7-(3-Butenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(4-phenyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(benzoxazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(imidazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[2-furyl-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[isoxazol-3-yl-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(pyrid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(pyrimid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(4-hydroxy-6-methyl-pyrimid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(5-hydroxy-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl)-thiomethyl]- -cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure-acetoxymethylester 7-(3-Butenylamido)-3-[(5-methyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-thiomethyl]-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(4-methyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-acetoxymethylester 7-(3-Butenylamido)-3-[(1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]--cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(1,2,4-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]--cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(4-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-'^ 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethylu-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(1,2,3-oxadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Butenylamido)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Butenylamido)-3-l(5-propyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-methoxy-#3-cephem-4-cabonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester 7-(3-Pentenylamido)-3-äthoxy- ~ 3-cephem-4-carbonsaure 7-(3-Pentenylamido)-3-methylthio-#3-cephem-4-carbonsaure 7-(3-Pentenylamido)-3-acetyl-thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsaure 7-(3-Pentenylamido)-3-äthylthiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7- (3-Pentenylamido ) -3-chlor- 3-cephen-4-carbonsäureacetoxymethylester 7-(3-Pentenylamido)-3-acetyl-thiomethyl-z223-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Pentenylamido)-3-acetoxymethyl-#3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester 7-(3-Pentenylamido)-3-pyridinium-methyl-CI3-cephem-4-carboxylat 7-(3-Pentenylamido)-3-methyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-propionyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-carbamoyloxy-methyl- 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-methoxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-äthoxy-methyl- < 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-äthyl-2223-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(1-äthyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl 1- 3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester -7-(3-Pentenylamido)-3-[(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(benzoxazol-2-yl)-thiomethyl]-d cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(imidazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[2-furyl-thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[isoxazol-3-yl-thiomethyl]- ~ 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(pyrid-2-yl)-thiomethyl]-/^23-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(pyrid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(pyrimid-2-yl)-thiomethyl]- '-s3~ cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(4-hydroxy-6-methyl-pyrimid-2-yl)-thiomethyl]- 3-cepnem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenolamido)-3-[(5-hydroxy-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(5-methyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(4-methyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl cephem-4-carbonsäure-acetoxymethylester 7-(3-Pentenylamido)-3-[(1,2#4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]--cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3- r (1,2,4-triazol-5-yl)-thiomethyl 3-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(4-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-=Cs3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(1,2,3-oxadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Pentenylamido)-3-[(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-acetyl-thiomethyl-- 3-cephem 4-carbonsäure-phthalidester 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-pyridinium-methyl- 3-cephem 4-carboxylat 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-carbamoylo cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-[(1-methyl-lH-tetra ol-5-yl)-thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxyn-,ethylester 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-butenylam3.dc)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-3 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-[(lH-t,2,3-triazol-5-yl-thicmethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-buvenylamido)-3-t(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-acetyl-thiomethyl-- -cephem-4-carbonsäure-phthalidester 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-pyridinium-methyl- 3-cephem-4-carboxylat 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-carbamoyloxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-[(1-äthyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-/23~cephem-4-carbonsäure 7-(trans-2-Hexenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymetllylester 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2 yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl ]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl 3-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-ttrans-3-Hexenylamido)-3-[(lH-1#283-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-[(5-methyl°1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-cis-Hexenylamido)-cephalosporansäure 7-(3-cis-Hexenylamido)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-cis-Hexenylamido)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-cis-Hexenylamido)-3-ace@yl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-cis-Hexenylamido)-3-pyridinium-methyl-#3-cephem-4-carboxylat 7-(3-cis-Hexenylamido)-3-carbamoyloxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-cis-Hexenylamido)-3-[(1-äthyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-cis-Hexenylamido)-3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-cis-Hexenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]cephem-4-carbonsäure 7-(3-cis-Hexenylamido)-3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-cis-Hexenylamido)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 3 7-(3-cis-Hexenylamido)-3-[(pyrid-4-yl) thiomethyl 3-r -cephem-4-carbonsäure 7-(3-cis-Hexenylamido)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-cis-Hexenylamido)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-caphem-4-carbonsäure 7-(3-cis-Hexenylamido)-3-lt5-methyl-1,3,4-t.hiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-cis-Hexenylamido)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-cis-Hexenylamido)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-cis-Hexenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadizol-2-yl)-thiomethyl 3- 3-cepbem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-cis-Hexenylamido1-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-cis-Hexenylamido?-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Heptenylamido)-cephalosporansäure 7-(3-Heptenylamido)-3-chlor- t2S3-cephem-4-carbonsaure 7-(3-Heptenylamido)-3-methoxy- '3-cepher.1-4-carbonsäure 7-(3-Heptenylamido)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Heptenylamido)-3-acetyl-thiomethyl-cephem-4-carbonsäure-phthalidester 7- (3-Heptenylamido) -3-pyridinium-metbyl-3-cephem-4-carboxylat 7-(3-Heptenylamido)-3-carbamoyloxy-methyl- t 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Heptenylamido)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Heptenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]--cephem-4-carbonsäure 7-(3-Heptenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Heptenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Heptenylamido)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl]-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Heptenylamido)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Heptenylamido)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Heptenylamido)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Heptenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Heptenylamido)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Heptenylamido)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Heptenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Heptenylamido)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Heptenylamido)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-cephalosporansäure 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-pyridinium-methyl-#3-cephem-4-carboxylat 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-carbamoyloxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloylmethylester 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(pyridinoxid-2-yl)4thiomethyl]- A 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-cephalosporansäure 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-3-chlor- 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-3-methoxy- A 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-3-acetyl-thiomethyl- < -cephem-4-carbonsäure-phthalidester 7-(3-Athyl-3-butenylamido)-3-pyridinium-methyl- -cephem-4-carboxylat 7- ( 3-Äthyl-3-butenylamido ) -3-carbamoyloxy-methylcephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]- < 3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-butenylamidoj-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-3-[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-butenylamido)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-cephalosporansäure 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-acethyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-acethyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure-phthalidester 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-pyridinium-methyl-#3-cephem-4-carboxylat 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-carbamoyloxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(1,2,3~thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol]-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-pentenylamido)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-pentenylamido)-cephalosporansäure 7-(3-Äthyl-3-pentenylamido)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-pentenylamido)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-pentenylamido)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-pentenylamido)-3-pyridinium-#3-cephem-4-carboxylat 7-(3-Äthyl-3-pentenylamido)-3-carbamoyloxy-methyl-Z223-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-pentenylamido)-3-[(1-äthyl-lH-tetrazol-5-yl)-tbiomethyl ]- cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-pentenylamido)-3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-pentenylamido)-3-[(5-methyl 3#4-oxadiazol-2 yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-pentenylamido)-3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Äthyl-3-pentenylamido)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl 3-pentenylamido)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-pentenylamido)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-'^23-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-pentenylamido)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Sithyl-3-pentenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Xithyl-3-pentenylamido)-3-[(lH-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-pentenylamido)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-pentenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl] 3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Äthyl-3-pentenylamido)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yljthiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-3-pentenylamido)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-2223-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Propyl-3-hexenylamido)-cephalosporansäure 7-(3-Propyl-3-hexenylamido)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Propyl-3-hexenylamido)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Propyl-3-hexenylamido)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Propyl-3-hexenylamido)-3-pyridinium-methyl- -cephem-4-carboxylat 7- (3- Propyl-3-hexenylamido ) -3-carbamoyloxy-inethylcephem-4-carbonsäure 7-(3-propyl-3-hexensyl2mido)-3-[(l-äthyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyll--cephem-4-carbonsäure 7-(3-Propyl-3-hexenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Propyl-3-hexenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbosäure 7-(3-Propyl-3-hexenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-Z^3-cephem-4-carbonsaure-pivaloyloxymethylester 7-(3-P-ropyl-3-hexenylamido)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Propyl-3-hexenylamido)-3-[(Pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Propyl-3-hexenylamido)-3-(thiazolcephem-4-carbonsäure 7-(3-Propyl-3-hexenylamido)-3-[(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Propyl-3-hexenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiavol-2-yl) thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Propyl-3-hexenylamido)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethy 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Propyl-3-hexenylamido)--3 [(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Propyl-3-hexenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Propyl-3-hexenylamido)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Propyl-3-hexenylamido)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-=223-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-cephalosporansäure 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure-phthalidester 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3-pyridinium-methyl-#3-cephem-4-carboxylat 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3-carbamoyloxy-methylcephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3-[(1-äthyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyi ]- t3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazOl-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3-[(1-methyl-lH-tetrazOl-S-yl)-thiomethyl]-» 3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethyleste 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl ]- 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl] t2S3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3-[(1t3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-hexenylzmido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-caphem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3-[(lH-1,2,3-triazol"5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3- r (1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl ]- 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3-[t5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Methyl-3-hexenylamido)-3-[(3-hydroxy-pyLidazin-6-yl)s thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-3 hexenylamido)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-cephalosporansäure 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-acetyl-thiomethylcepbem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-acetyl-thiomethylcephem-4-carbonsäure-phthalidester 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-pyridinium-methyl-#3-cephem-4-carboxyu.at 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-carbamoyloxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-l(l-äthyl-lH-tetrazol-byl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamiåo)-3-[('-methyl-lH-tetrazzl-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadizol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-=2S3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]--cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]- = S3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure-pivaloxymethylester 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-3-pentenylamido)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-tiliomethyl]- tAb3-cephem-4-carbonsäure Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne diese jedoch einzuschränken.
Beispiel 1 7-(3-Butenyl)-amido-cephalosporansäure a) Zu einer Lösung von 10,4 g (0,12 Mol) 3-Butensäure und 15,4 ml Triäthylamin in 400 ml abs. Tetrahydrofuran werden bei -100 unter Feuchtigkeitsausschluss 16,2 g (0,12 Mol) Chlorameisensäureisobutyi ester getropft. Die Mischung wird bei 100 30 Minuten nachserührt, dann wird bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 27,3 g (o,io Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 28,0 ml Triäthylamin in 200 ml abs. Methylenchlorid zugetropft. Es wird 1 Stunde bei -1b0 nachgerührt, die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht und eine weitere Stunde gerührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 200 ml Wasser gelöst, die Lösung mit Äther ausgeschüttelt, die wässrige Phase auf pH 2 angesäuert und mehrmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingeengt. Das teilweise viskos anfallende Produkt wird mit Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält schwach gelbliche Kristalle der 7-(3-Butenyl)-amido-cephalosporansäure vom Zersetzungspunkt 175 - 1800.
b) Eine Lösung von 1,1 g (10,5 mMol) 3-Butenoylchlorid in 4 ml abs. Aceton wird bei -2° zu einer Lösung von 2,73 g (10 mMol) 7-Aminocephalosporansäure und 2,52 g (30 mMol) Natriumbicarbonat in 6 ml Wasser und 1 ml Aceton getropft. Es wird 1 Stunde bei 0° und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und das Aceton im Vakuum entfernt. Die Lösung wird mit 5 ml Wasser verdünnt, mit 2n-Salzsäure auf pH 2 angesäuert und das teilwaise viskos ausfallende Produkt mit Essigsaureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Masser gewaschen, mit Aktivkohle geklärt und nach Trocknung zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Zusatz von ether kristallisiert.
Man erhält farblose Kristalle der 7-(3-Butenyl)-amido-cephalosporansäure vom Zersetzungspunkt 178 - 1800.
Beispiel 2: 7-(3-Butenyl-amido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3 cephem-4-carbonsä.ure Eine Lösung von 0,90 g (2,65 mMol) 7-(3-Butenyl)-amidocephalosporansäure und 0,23 g (2,G5 mMol) NaHC03 in 20 ml Wasser und 2 ml Aceton wird unter Stickstoff mit einer Lösung von 0,40 g (4,0 mMol) 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol und 0,33 g (4,0 mMol) Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird 5 Stunden auf 700 erhitzt, nach Abkühlen mit Aktivkohle geklart und auf pH 2 angesäuert. Das teilweise ausfallende Produkt wird mehrmals mit Essigester extrahiert, die Extrakte werden gewaschen und nach Trocknung über Natriumsulfat zur Trockns eingeengt.
Der viskose Rückstand wird nach Zugabe von Äther kristallisiert und die erhaltene 7-(3-Butenyl-amido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure vom Zersetzungspunkt 100 - 110° isoliert.
Beispiel 3: 7-(3-Butenylamido)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure Analog der in Beispiel 2 gegebenen Vorschrift erhält man aus 1,02 g (3 mMol) 7-(3-Butenyl)-amidocephalosporansäure (erhalten nach Beispiel 1), 0,53 g (6,3 mMol) Natriumbicarbonat und 0,42 g (3,3 mMol) 3-Hydroxy-6-mercapto-pyridazin 7-(3-Butenylamido)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl) thiomethyl]-#@-cephem-4-carbonsäure vom Zersetzungspunkt 187 - 1920.
Beispiel 4: 7-(3-Butenylamido)-3-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3 cephem-4-carbonsäure Analog Beispiel 2 isoliert man nach der Umsetzung von 1,02 g (3 mMol) 7-(3-Butenyl)-amidocephalosporansäure (erhalten nach Beispiel 1), 0,53 g (6,3 mRol) Natriumbicarbonat und 0,59 g (4,5 mMol) 5-Amino-2-mercapto-123,4-thiadiazol 7-(3-Butenylamido)-3 t 75-amino-1,3r4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl7- iS3-cephem-4-carbonsäure vom Zersetzungspunkt 195 - 2000.
Beispiel 5: 7-(3-Butenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure Analog Beispiel 2 erhält man aus 7,5 g (22,0 mMol) 7-(3-Butenyl)-amidocephalosporansäure (erhalten nach Beispiel 1), 4,67 g (55,6 mtiol) Natriumbicarbonat und 3,29 g (28,4 mMol) 1-Methyl-5-mercapto-1H-tetrazol in insgesamt 150 ml Wasser und 15 ml Aceton 7-(3-Butenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure vom Zersetzungspunkt 170 - 1750.
Beispiel 6: 7-(3-Butenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3 cephem-4-carbonsäure Zu einer Lösung von 14,0 g (42,7 mMol) 7-Amino-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure und 10,81 g (128 mMol) Natriumbicarbonat in 30 ml Wasser und 3 ml Aceton werden bei -20 bis 0° 4,55 g (43,5 mMol) 3-Butenoylchlorid, gelöst in 20 ml Aceton, getropft. Man rührt 1 Stunde bei 0° , , 2 Stunden bei Raumtemperatur nach und destilliert das Aceton im Vakuum ab. Nach Überschichten der wässrigen Lösung mit Essigsäureäthylester wird mit 2n-Salzsäure auf pH 2 angesäuert, die Mischung 30 Minuten kräftig gerührt und dia abgetrennte wässrige Phase noch zweimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle geklärt. Der nach Einengen zur Trockne verbleibende Hückstand wird unter Ätherzusatz kristallisiert und die farblose 7-(3-Butenyl amido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure vom Zersetzungspunkt 170 - 1750 abgesaugt. Die Suspension von 7-(3-Butenylamido)-3-1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7 3 cephem-4-carbonsäure in Wasser wird bei OD mit der äquivalenten Menge 2n-Natronlauge langsam versetzt, die resultierende Lösung 30 Minuten bei OD nachgerührt, mit Aktivkohle filtriert und lyophylisiert, wonach das farblose Natriumsalz der 7-(3-Butenyl-amido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 150 - 1530 (Zers.) erhalten wird, Beispiel 7: 7-(3-Pentenylaido)-cepholosporansäure Eine Lösung von 3,6 g (36 mMol) 3-Pentensäure und 4,1 ml Triäthylamin in 60 ml abs. Tetrahydrofuran wird bei -10° tropfenweise mit 4,69 ml (36 mMol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Die Mischung wird bei 100 30 Minuten nachgerührt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 6,94 g (25,4 mMol) 7-Amino-tephalosporansäure und 7,2 ml Triäthylamin in 60 ml abs. Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Die weitere Aufarbeitung analog Beispiel 1 a) liefert die 7-(3-Pentenylamido)-cephalosporansäure vom Zersetzungspunkt 128 - 1300.
Beispiel 8: 7-(3-Pentenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3 cephem-4-carbonsäure Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensvorschrift erhält man aus 1,06 g (3 mMol) 7-(3-Pentenylamido)-cephalosporansäure, insgesamt 0,62 g (7,5 mMol) Natriumbicarbonat und 0,46 g (4,5 mMol) 14Nethyl-5-mercapto-1H-tetrazol in 20 ml Wasser und 2 ml Aceton 7-(3-Pentenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyï]-#3-cephem-4-carbonsäure vom Zersetzungspunkt 155 - 1600.
Beispiel 9: 7-(3-Pentenyl-amido)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-A3-cenhem-4-carbonsäure Analog Beispiel 2 erhält man aus 1,06 g (3 mMol) 7-(3-Pentenylamido)-cephalosporansäure, insgesamt 0,62 g (7,5 mMol) Natriumbicarbonat und 0,50 g (4,5 mMol) 5-Methyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol in 20 ml Wasser und 2 ml Aceton die 7-(3-Pentenyl-amido)-3-zr5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure vom Zersetzungspunkt 140 - 145°.
Beispiel 10: 7-(trans-3-Hexenylamido)-cephalosporansäure Entsprechend der Vorschrift in Beispiel 1 a) erhält man nach Zutropfen der Lösung von 1,35 (5 mMol) 7-Aminocephalosporansäure und 1,40 ml (10 mMol) Triäthylamin in 20 ml abs. Methylenchlorid zum Reaktionsgewisch von 0,8 (7 mMol) trans-3-Hexen-säures 0,8 ml (7 mMol) Triäthylamin und 0,91 ml (7 mMol) Chlorameisensäureisobutylester und analoger Aufarbeitung 7-(trans-3-Hexenylamido)-cephalosporansäure, Zersetzungspunkt 140 - 1450.
Beispiel 11: 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl].
3-cephem-4-carbonsäure Analog Beispiel 2 ergibt die Umsetzung von 0,9 g (2,5 mMol) 7-(trans-2-Hexenylamido)-cephalosporansäure, 0,21 9 (2,5 mMol) Natriumbicarbonat und 0,48 g (2,72 mMol) des Natriumsalz-dihydrats von 1-Methyl-5-mercapto-1H-tetrazol in 15 ml Wasser und 2 ml Aceton 7-(trans-3-Hexenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure mit einem Zersetzungspunkt von 140 - 145°.
Beisiel 12: 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-cephalosporansäure Eine Lösung von 0,57 g (4,8 mMol) 3-Methyl-3-butenoylchlorid in 5 ml abs. Methylenchlorid wird unter Feuchtigkeitsausschuss bei -100 zur Lösung von 1,09 g (4 mMol) 7-Aminocephalosporansäure und 1,21 g (12 mMol) Triäthylamin in 30 ml abs. @ethylenchlorid getropft. Man lässt 1 Stunde bei -5 , dann 2 Stunden bei OD rühren. Nach 14-stündigem Stehen bei 0° wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 50 ml Wasser aufgenommen und die Lösung mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2n-Salzsäure auf pH 2,5 gestellt und das viskos ausgefallene Produkt durch mehrmalige Extraktion in Essigsäureäthylester aufgenmmen. Die vereinigten Extrakte warden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der viskose Rückstand kristallisiert nach Anreiben unter Äther. Die als farbloses Produkt erhaltene 7-(3-Methyl-4-butenylamido)-cephalosporansäure zersetzt sich bei 90 - 92°.
Beispiel 13: 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure Eine Lösung von 0,7 g (5,9 mMol) 3iethyl-3-butenoylchlorid in 5 ml abs.
Acetonitril wird bei -100 zu einer Lösung von 1,94 9 (5,9 mMol) 7-Amino-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure und 2,37 g (23,6 mrlol) Triäthylamin getropft. Man rührt eine Stunde bei -5° und 2 Stunden bei OD nach. Nach Stehen über Nacht bei OD wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen, die Lösung mit Essigsäureäthylester extrahiert und die wässrige Phase mit 2n-Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert. Man extrahiert zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester, trocknet die Extrakte mit Magnesiumsulfat und engt anschliessend zur Trockne ein. Der viskose Rückstand wird unter Zusatz von Diäthyläther kristallisiert. Die erhaltene 7-(3-Methyl-3-butenylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure zersetzt sich bei 58 - 600.
Beispiel 14: 7-(3-Butenylamido)-3-[(4-methyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure Analog der in Beispiel 2 gegebenen Vorschrift erhält man aus 1,02 9 (3,0 mMol) 7-(3-Butenyl)-amido-cephalosporansäure, 0,63 g (7,5 mMol; Natriumbicarbonat und 0,59 g (4,5 mMol) 2-Mercapto-4-methyl-thiazol in 20 ml Wasser / 2 ml Aceton die 7-(3-Butenylamido)-3-[(4-methyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure vom Zersetzungspunkt 155 - 160°.
Beispiel 15: 7-(3-Butenylamido)-3-[(1-propyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3 cephem-4-carbonsäure Analog Beispiel 2 erhält man aus 1,02 (3,0 mMol) 7-(3-Butenyl)-amidocephalosporansäure, 0,63 g (7,5 mMol) ttatriumbicarbonat und 0,68 g (4,5 mMol) 1-Propyl-5-mercapto-1H-tetrazol in 20 ml Wasser / 2 ml Aceton die 7-(3-Butenylamido)-3-[(1-propyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3 cephem-4-carbonsäure vom Zersetzungspunkt 158 - 1640.
Beispiel 16: 7-(3-Butenylamido)-3-[(1-sek.-butyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-< 3-cephem--carbonsäure Analog Beispiel 2 liefert oie Umsetzung von 1,02 g (3,0 mcl) 7-(3- Butenyl)-amido-cephalosporansäure, 0,63 g (7,5 mMol) Natriumbicarbonat und 0,75 g (4,5 mMol) 1-sek.-Butyl-5-mercapto-1H-tetrazol in 25 ml Wasser / 2 ml Aceton die 7-(3-Butenylamido)-3-[(1-sek.-butyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure vom Zersetzungspunkt 235 -2400.
Beispiel 17: 7-(3-Butenylamido)-3-[(benzthiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure Analog Beispiel 2 erhält man aus 1,02 g (3,0 mMol) 7-(3-9utenyl)-amidocephalosporansäure, 0,53 g (6,3 mMol) Natriumbicarbonat und 0,55 g (3,3 mMol) 2-Mercapto-benzthiazol in 25 ml Wasser / 2 ml Aceton die 7-(3°Butenylamido)-3-7benzthiazol-2-yl)-thiomethyl7- 8 3-cephem-4-carbonsäure vom Zersetzungspunkt 230 - 235°.
Beispiel 18: 7-(3-Butenylamido)-3-[(2-methyl-1,3,4-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure Analog Beispiel 2 erhält man aus 1,02 g (3,0 mMol) 7-(3-Butenyl)-amidocephalosporansäure, 0,63 g (7,5 mMol) Natriumhydrogencarbonat und 0,52 g (4,5 mMol) 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-triazol in 25 ml Wasser / 2 ml Aceton die 7-(3-Butenylamido)-3-[(2-methyl-1,3,4-triazol-5-yl)-thiomethyl] #3-cephem-4-carbonsäure vom Zersetzungspunkt 160 - 1650.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C tI E 1. Cepremderivate der allgeweinen Formel I in der R1, R2 und R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffaiomen, R 4 Wasserstoff, einen gegebenenfal's substituierten Alkylrest, den Phthalidrest, oder ein Kation brdsuten, A für Wasserstoff, lkOXy, Halogen oder eine Gruppe CH2Y steht, wooei Y Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls substituiertes Pyridinium, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyloxy oder eine SR6-Gruppierung bedeutet, wobei R6 einen Acylrest, einen Alkylrest cder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls an einen aromatischen 5-- oder 6-Ring ankondensierten Heterocyclus darstellen kann.

2. 7-( 3-Butenylamido)-caphalosporansäure 3. 7-(3-Butenylamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 4. 7-(3-Butenylamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 5. 7-(3-Pentenylamido)-cephalosporansäure 6. 7-(3-Pentenylamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-#3 caphem-4-carbonsäure 7. 7-(3-Butenylamido)-3-(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 6. Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Lactame der allgemeinen Formel II worin A und R4 die eingangs definierten Bedeutungen besitzen, R jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III umsetzt, in der R1, R2 und R3 die eingangs beschriebenen Bedeutungen haben und X eine zur Amidbildung befähigte Gruppe darstellt und die erhaltenen Reakttionsprodukte in an sich bekannter Weise isoliert oder b) Cepehmverbindungen der allgemeinen Formel IV in der R1, R2 und R3 die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der Formel R6SH, worin R in der vorstehenden Weise definiert ist, oder mit gegebenenfails substituiertem Pyridin umsetzt, und die erhaltenen Reaktionsprodukte mit A in der Bedeutung von - CH2 - SR5 und -CH2-Py worin Py einen gegebenenfalls substituierten Pyridiniunirest darstellt, in an sich bekannter Weise islieit.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen IV und R65H direkt als Salze eingesetzt werden.

10. Verfahren nach Ansprüchen 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Carbonsäuren in physiologisch verträgliche Salze oder Ester mit der Gruppierung -COOR4 überführt.

11. Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gokennzeichnet durch einen Gehalt an Lephnderivaten der allgemeinen Formel I in der R1, R2 und R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R4 Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, den Phthalidrest oder ein Kation bedeuten, A für Wasserstoff, Alkoxy, Halogen oder eine Gruppe CH2Y steht, wobei Y Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls substituiertes Pyridinium, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyloxy oder eine SR6-Gruppierung bedeutet, wobei R6 einen Acylrest, einen Alkykrest oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls an einen aromatischen 5- oder 6-Ring ankondensierten Heterocyclus darstellen kann.

12. Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle Infektionen wirksamen pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Cephemverbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit pharmazeutisch ublichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht wird.