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Lactamantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
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Gegenstand der Erfindung sind Lactamderivate der allgemeinen Formel
I
in der n für die Ziffern 1 bis 4 und Z für die Reste
oder
steht, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, den Phthalidrest oder
ein Kation bedeutet, in der weiterhin der Rest A für Wasserstoff, Alkoxy, Halogen
oder eine Gruppe CH2 steht, wobei Y für Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls
substituiertes Pyridinium, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyloxy, dessen Substituenten
auch zu einem Ring geschlossen sein können, oder eine SRl-Gruppe steht, wobei R
Acyl, Alkyl oder
einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen,
gegebenenfalls an einen aromatischen 5- oder 6-Ring ankondensierten Heterocyclus
darstellen kann.
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Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man a) Lactame
der allgemeinen Formel II
in der die Reste R und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei R nicht
für Wasserstoff stehen kann, mit Säurederivaten der allgemeinen Formel III CnF2n+1
CM COM in der n die oben angegebene Bedeutung besitzt und X eine zur Amidbildung
befähigte Gruppe darstellt, umsetzt, und die erhaltenen Endprodukte gegebenenfalls
noch in die freien Carbonsäuren überführt, oder b) Cephemverbindungen der allgemeinen
Formel IV
in der n die vorstehende Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base mit Verbindungen
der Formel HSR1,
in der R1 wie oben angegeben definiert ist, oder
deren Salzen, oder mit gegebenenfalls substituiertem Pyridin umsetzt, und die erhaltenen
Endprodukte der allgemeinen Formel I mit Z in der Bedeutung von
oder
wobei Py einen gegebenenfalls substituierten Pyridiniumrest darstellt, gegebenenfalls
noch in die freien Carbonsäuren oder Ester überführt.
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In der allgemeinen Formel I bedeutet die Seitenkette CnFzn+ bevorzugt
eine unverzweigte Kohlenstoffkette in der n für 1 oder 2 steht.
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Steht der Rest A in der allgemeinen Formel I für Alkoxy, so kommen
beispielsweise niedrigmolekulare Gruppen mit 1 bis 4 C-Atomen in Betracht, wie z.B.
Nethoxy, Äthoxy oder Butoxy, insbesondere Methoxy und Äthoxy, vorzugsweise jedoch
die Me thoxygruppe.
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Steht A für Halogen, so kommen besonders Chlor und Brom in Betracht.
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Steht der Rest A für eine CH2Y-Gruppe, so kann Y die folgenden Bedeutungen
besitzen.
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Steht Y für Acyloxy, so kommen beispielsweise niedrigmolekulare Acylreste
in Betracht, wie z.B. Acetoxy oder Propionyloxy. Besonders bevorzugt ist der Acetoxyrest.
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Steht Y für Alkyloiy, so kommen hierfür geradkettige oder verzweigte
Alkyloxyreste mit beispielsweise 1 - 8 C-Atomen, vorzugsweise
1
- 4 C-Atomen wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl oder iso-Butyloxy
in Betracht.
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Steht Y für einen Pyridinkörper, so ist dieser über Stickstoff gebunden.
Der Pyridinkörper kann substituiert sein, beispielsweise durch niedrigmolekulare
Alkylreste, wie z.B. Methyl oder Äthyl, oder niedrigmolekulare Alkoxyreste, wie
z.B. Methoxy oder Äthoxy. Vorzugsweise ist er jedoch unsubstituiert.
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Steht Y für eine Carbamoyloxygruppe, so kann diese Gruppe am Stickstoff
ein oder mehrfach substituiert sein, beispielsweise durch niedrigmolekulare Alkylgruppen,
wie z.B. Methyl oder Äthyl, wobei die beiden Substituenten auch cyclisch miteinander
verbunden sein können, beispielsweise zu einem 5- oder 6-Ring, der auch durch ein
Heteroatom, wie z.B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann.
Bevorzugt ist jedoch die unsubstituierte Carbamoyloxygruppe.
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Steht Y für eine Gruppe 5R1 und stellt R1 einen Acylrest dar, so kommen
niedrigmolekulare Acylreste in Betracht. Bevorzugt sind die Acetyl- und Propionylreste,
insbesondere der Acetylrest.
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Bedeutet R1 einen Alkylrest, so kommen hierfür geradkettige oder verzweigte
Alkylreste mit beispielsweise 1 - 8 C-Atomen, vorzugsweise 1- 4 C-Atomen in Betracht,
wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl oder iso-Butyl, insbesondere
Methyl und Äthyl, die gegebenenfalls durch Amino, Hydroxy oder niedrigmolekulares
Carbalkoxy, insbesondere Oarbomethoxy, gegebenenfalls durch niedrigmolekulares Alkyl
oder Alkoxy, Nitro oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituiertes Phenyl
oder Carboxygruppen Substituiert sein kann.
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Steht R1 für einen Heterocyclus, so kommen gegebenenfalls substituierte
fünf- oder sechsgliedrige, vorzugsweise fünfgliedrige Ringe in Betracht, die im
Falle der 5-Ringe 1 - 4 Heteroatome, wie Sauerstoff , Schwefel und/oder Stickstoff,
insbesondere Stickstoff, gegebenenfalls zusammen mit Schwefel, als Ringatome besitzen.
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Der Rest R1 in seiner Bedeutung als Heterocyclus kann noch mit einem
ankondensierten aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ringsystem, beispielsweise einem
Pyridin- oder Triazolring, vorzugsweise mit einem Benzolring verbunden sein, wobei
jedoch der nicht mit einem Ringsystem kondensierte Heterocyclus bevorzugt ist. Das
den Rest R1 bildende heterocyclische Ringsystem kann auch ganz oder teilweise, vorzugsweise
jedoch nicht hydriert sein.
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Für den Rest R1 seien beispielsweise folgende grundlegende Ringsysteme
genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,
Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl,
Oxatriazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, l'hiazinyl, Oxazinyl,
Triazinyl, Thiadiazinyl, Oxydiazinyl, Dithiazinyl, Dioxazinyl, Oxathiazinyl, Tetrazinyl,
Thiatriazinyl, Oxatriazinyl, Dithiadiazinyl, Imidazolinyl, Tetrahydropyrimidyl,
sowie deren benzokondensierte Derivate, wie z.B. Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl
und Indolyl.
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Von den vorstehend beispielhaft aufgeführten Ringsystemen kommen vorzugsweise
in Betracht 5-gliedrige Ringsysteme mit
1 bis 2 Stickstoffatomen
und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, wie z.B. Oxazolyl, vorzugsweise Oxazol-2-yl,
Oxadiazolyl, Imidazolinyl vzw. Imidazolin-2-yl und 6-gliedrige Ringsysteme mit 1
bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, insbesondere einem Stickstoffatom und gegebenenfalls
einem Schwefelatom wie z.B. Pyridyl, wie Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrimidyl
vzw. Pyrimid-2-yl und Pyrimid-4-yl, Tetrahydropyrimidyl vzw. 1 4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl,
Thiadiazinyl, insbesondere 4H-1,3,4-Thiadiazin-2-yl, Triazinyl, vzw. 1,3,4-Triazin-2-yl
und 1,3,5-Triazin-4-yl und Pyridazinyl, insbesondere Pyridazin-3-yl. Bevorzugt sind
die Pyridylreste.
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Besonders bevorzugt sind 5-gliedrige Ringsysteme mit einem Schwefelatom
und 1 bis 2 Stickstoffatomen, wie Thiazolyl, insbesondere Thiazol-2-yl, Thiadiazolyl,
insbesondere 1,3,4-Thiadiazol-5-yl und 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 5-gliedrige Ringsysteme
mit 3 bis 4 Stickstoffatomen, wie Triazolyl, vorzttgsweise 4H-1,2,4-Triazol-3-yl
und Tetrazolyl, vorzugsweise IH-Tetrazol-5-yl, sowie das 1,3,4-Oxadiazol-5-yl-System.
Insbesondere kommen erfindungsgemäß die Tetrazolylderivate in Betracht.
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Der Rest R1 kann in der Bedeutung von Heterocyclus ein- oder mehrfach
substituiert sein, wobei beispielsweise folgende Substituenten in Frage kommen:
Alkylgruppen mit beispielsweise 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl,
n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Hexyl, Undecyl und Pentadecyl, vorzugsweise
solche mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, niedrigmolekulare
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, die substituiert
sind, beispielsweise durch Aryl, wie z.B. Phenyl oder Thienyl, durch Aryioxy beispielsweise
Pllenoxy, durch nied-igmolekulares Alkoxy, wie z.B. Methoxy und Äthoxy, durch niedrigmolekulares
Alkoxycarbonyl wie z.B. Methoxy- oder Äthoxycarbonyl oder durch Halogen.
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R1 in der Bedeutung von Heterocyclus kann weiterhin substituiert sein
durch Cycloalkylgruppen, wie z.B. Cyclopentyl und Cyclohexyl, durch niedrigmolekulare
Alkoxygruppen wie z.B. Methoxy und Äthoxy, niedrigmolekulare Alkenylgruppen, wie
Z.B. Allyl, niedrigmolekulare Alkyl- und Alkenylmercaptogruppen, wie z.B. Methylmercapto
und Allylmercapto, niedrigmolekuiare Alkoxycarbonyl.
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wie z.B. Methoxycarbonyl, niedrigmolekulares Alkoxycarbonylamino,
wie z.B. Äthoxycarbonylamino, niedrigmolekulares Carboxyalkylthio, wie z.B. Carboxymethylthio,
Amino, niedrigmolekulares Mono-und Dialkylamino, wie z.B. Methylamino, Dimethylamino,
Äthylamino, Diäthylamino, Oxido, Hydroxy, Nitro, Cyano, Halogen, vorzugsweise Chlor,
Mercapto, Carboxy, Arylreste, wie z.B. Phenyl, substituiertes Phenyl, wie beispielsweise
niedrigmolekulares Alkoxyphenyl wie Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Halogenphenyl,
wie z.B. Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Aminoppenyl, Alkylphenyl, insbesondere niedrigmolekulares
Alkylphenyl, wie t-Butylphenyl, Tolyl, Cetylphenyl, Nitrophenyl, Biphenylyl oder
Pyridyl, Methylpyridyl, Furyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thienyl, 2-Thiazolyl,
2-Pyrrolyl, 4-Imidazolyl, 5-Pyrazolyl und 4-Isoxazolyl.
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Als Reste R1 in der Bedeutung von Heterocyclus sind erfindungsgemäß
die unsubstituierten bevorzugt, sowie die heterocyclischen Reste R1, die durch geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 hohienstof-fatomen, insbesondere niedrigmolekulares
Alkyl, vorzugsweise Methyl, sowie durch Aryl, insbesondere Phenyl, das gegebenenfalls
durch niedrigmolekulare Alkyl-, Alkoxy-, Nitrogruppen oder Halogen, insbesondere
Chlor oder Brom substituiert sein kann, substituiert sind. Als besonders bevorzugt
kommen die durch niedrigmolekulares Alkyl substituierten heterocyclischen 5-Ringe
in Betracht.
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Als spezielle Beispiele für den Rest R1 seien im folgenden insbesondere
genannt:
1H-1,2,3-Triazol-5-yl 1,2,4-Triazol-3-yl 5-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl
1-Phenyl-3-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl 4,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 5-Methyl-4-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl
4-Phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 5-Äthyl-1,2,4-triazol-3-yl 4-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl
5-Äthyl-4-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl 5-Phenyl-1,2,4-triazol-3-yl 5-(4-Methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl
5-(4-Chlorphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl 5-(4-Pyridyl)-1,2,4-triazol-3-yl 5-[4-(2-Methyl-pyridyl)]-1,2,4-triazol-3-yl
5-Phenoxymethyl-1,2,4-triazol-3-yl 5-Methoxymethyl-1,2,4-triazol-3-yl 3-Äthoxymethyl-1,2,4-triazol-3-yl
3-Äthoxycarbonylmethyl-1,2,4-triazol-3-yl 5-(2-Äthoxyäthyl)-1,2,4-triazol-3-yl 5-(2-Aminoäthyl)-1,2,4-triazol-3-yl
4-Methyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-(4-Äthoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl
4-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-(4-Methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl
4-(4-Äthoxyphenyl)-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-(4-Äthoxyphenyl)-5-(4-aminophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl
4,5-Diphenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4,5-Di-p-tolyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl
4-Allyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl
4-Amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-Amino-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 1-Methyl-5-phenyl-1,2,4-triazol-3-yl
1-Phenyl-4-allyl-5-(m-nitrophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl 1-Phenyl-4-allyl-5-t-butyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl
1H-Tetrazol-5-yl 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Äthyl-1H-tetrazol-5-yl 1-n-Propyl-1H-tetrazol-5-yl
1-i-Propyl-1H-tetrazol-5-yl 1-n-Butyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Cyclopentyl-1H-tetrazol-5-yl
1-Phenyl-1H-tetrazol-5-yl 1-p-Chlorphenyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl
1-Benzyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Allyl-1H-tetrazol-5-yl 1,2,3-Thiadiazol-5-yl 1,3,4-Thiadiazol-2-yl
1,2,4-Thiadiazol-3-yl 1,2,4-Thiadiazol-5-yl 1,2,5-Thiadiazol-3-yl 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl
3-Phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Methylmercapto-1,3,4-thiadiazol-5-yl
2-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl
2-n-Propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl
2-i-Propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Phenyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(4-Methoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl
2-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-n-Heptyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Furyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl
2-(3-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-n-Butyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl
2-(4-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(1-Naphthyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Chinolyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl
2-(1-Isochinolyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Äthoxycarbonylmethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl
2-Phenyl-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Äthoxycarbonylamino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl
3-Methylmercapto-1,2,4-thiadiazol-5-yl 1,2,4-Oxadiazol-5-yl 1,2,3-Oxadiazol-5-yl
1,3,4-Oxadiazol-5-yl 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Äthyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Thienyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-(3-Thienyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-(2-Thiazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-(2-Furyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Pydidyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(3-Nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-(2-Methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Tolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(3-Tolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-(2-Hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-n-Butyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-n-Propyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Benzyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-(1-Naphthyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Pyrrolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Imidazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl
2-(5-Pyrazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl
Thiazol-2-yl 4-methyl-thiazol-2-yl 4-Phenyl-thiazol-2-yl 4-Pentyl-thiazol-2-yl 4-Hexyl-thiazol-2-yl
4-Undecyl-thiazol-2-yl 4-Tridecyl-thiazol-2-yl 4-Pentadecyl-thiazol-2-yl 4-p-t-Butylphenyl-thiazol-2-yl
4-p-Cetylphenyl-thiazol-2-yl 4-p-Phenylphenyl-thiazol-2-yl
4-Äthyl-thiazol-2-yl
4, 5-Dimethyl-thiazol-2-yl Eenzthiazol-2-yl 4,5-Dimethyl-oxazol-2-yl 4-Phenyl-oxazol-2-yl
Benzoxazol-2-yl Oxazolin-2-yl Imidazol-2-yl Imidazolin-2-yl Benzimidazolin-2-yl
1-Methyl-imadazolin-2-yl 2-Furyl 2-Thiophenyl 2-Pyrrolyl 2-Tiliazolinyl 3-Isoxazolyl
3-Pyrazolyl Thiatriazol-5-yl Purinyl Pyrid-2-yl Pyrid-3-yl Pyrid-4-yl 5-Nitro-pyrid-2-yl
1-Oxidopyrid-2-yl
Pyrimid-2-yl 1,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl 4-Hydroxy-pyrimid-2-yl
4-Hydroxy-6-methyl-pyrimid-2-yl 2-Hydroxy-pyrimid-4-yl 2-Phenyl-5-äthoxy-carbonyl-6-methyl-pyrimid-4-yl
2-Phenyl-5-äthoxycarbonyl-6-äthoxy-pyrimid-4-yl 2-Phenyl-3-äthoxycarbonyl-6-amino-pyrimid-4-yl
2-Hydroxy-5-cyano-6-methyl-pyrimid-4-yl 2,6-Dimethyl-5-acetyl-pyrimid-4-yl 2-Undecyl-5-acetyl-6-methyl-pyrimid-4-yl
2,6-Dimethyl-5-äthoxycarbonyl-pyrimid-4-yl Triazolopyridyl Pyridazinyl Pyrazinyl
2-Methylmercapto-6-phenyl-1,3,5-triazin-4-yl 5-Methyl-6-hydroxy-1,3,4-traizin-2-yl
5-Phenyl-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl 5-Hydroxy-4H-1,3,4-thiaziazin-2-yl 3-Hydroxy-pyridazin-6yl
Tetrazol-[4,5-b]-pyridazin-6-yl
Die für die Reaktion einzusetzenden
Ausgangsmaterialien sind weitgehend literaturbekannt, oder können nach literaturbekannten
Methoden dargestellt werden. So ist die Herstellung der Aminolactamverbindungen
der Formel II in der Literatur mehrfach beschrieben. Die fluorierten Carbonsäurederivate
der Formel III sind desgleichen literaturbekannt.
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Als Carbonsäuren seien hier genannt die 3,3,3-Trifluorpropionsäure,
die 2,2-Dihydroperfluorbuttersäure, die 2,2-Dihydroperfluorvaleriansäure und die
2, 2-Dihydroperfluorcapronsäure.
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Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III (x=oH) lassen sich in
literaturbekannten Verfahren in die zur Amidbildung befähigten Carbonsäurederivate
überführen. Ein besonders einfaches Verfahren zur Aktivierung der Carboxylgruppe
besteht in der Überführung in die Säurechloride, die nach literaturbekannten Verfahren
z.B. durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid durchgeführt werden kann. (J.Am.Chem.
Soc. 77, 1901 (1955).
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Alternativ lassen sich gemischte Anhydride.z.B. in an sich bekannter
Weise mit Chlorameisensäureester oder Pivaloylsäurechlorid, oder aktivierte Ester,
wie z.B. der 2,4,6-Trichlorphenyl- oder p-Nitrophenylester herstellen oder +idditionsprodukte
aus den Säuren und Kondensationsmitteln wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid
zur Acylierung der Aminoazetidinone der Formel II einsetzen.
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Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach
verschiedenen Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise lassen sich die Aminolactamderivate
der Formel II in verschiedensten Lösungsmitteln acylieren.
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Als Lösungsmittel eignen sich organische Lösungsmittel wie halogenierte
Kohlenwasserstoffe z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, aber auch Wasser oder Mischungen
aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind. Beispielsweise
hat sich ein Zusatz von 5 - 25 % der Wassermengen an Aceton besonders bewährt. Zu
sicheren Reaktionsführung ist es wünschenswert, die Aminolactamderivate in Lösung
zu bringen.
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Im Falle der Verwendung von Aminolactamcarbonsäureestern der allgemeinen
Formel TI erfolgt die Umsetzung in organischen Lösungsmitteln, in denen die Ester
zumeist gut löslich sind. Als Beispiel für solche Lösungsmittel seien die halogenierten
Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform genannt, aber auch die tertiären
Amine wie Dimethylformamid oder Dimethylacetami Al Ester im Sinne der Erfindung
kommen beispielsweise solche Verbindungen der Formel II in Betracht, in denen R
für niedrigoiekulares Alkyl, vorzugsweise tertiäres Butyl oder substituiertes Methyl
steht, wobei die Methylgruppe insbesondere durch Trschlormethyl, Acyloxy, vorzugsweise
Acetoxy oder Pivaloyloxy, durch einen oder zwei Phenylreste, die ihrerseits beispielsweise
durch niedrigmolekulares Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, oder die Nitrogruppe substituiert
sein können, oder den Phthalidester steht. Als Beispiele für die vorstehenden Definitionen
seien insbesondere genannt die t-Butylester, die Trichloräthyl-, p-Nethoxybenzyl-,
die Benzhydryl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethylester oder der Phthalidester.
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Im Falle der Verwendung von Aminolactamcarbonsäuren der allgemeinen
Formel
II (R=H) müssen die Verbindungen unter Zusatz von Basen in Lösung gebracht werden.
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Als für die Auflösung der 6-APS, der 7-ACS sowie einer Vielzahl von
7-Amino-#³-cephem-4-carbonsäuren geeignete Basen haben sich eine Vielzahl anorganischer
oder organischer Basen erwiesen.
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So haben sich für die Herstellung von Lösungen in organischen Lösungsmitteln
die tertiären Amine, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin oder N-Me-thylmorpholin
bewährt, für die Herstellung wäßriger Lösungen werden besonders die Alkalibicarbonate
wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat oder die tertiären Amine verwendet.
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Die Basen werden im aLlgemeinen in mindestens stöchiometrischer Menge,
bezogen auf die gewünschte Umsetzung zugesetzt, es empfiehlt sich jedoch, einen
Überschuß an Base von beispielsweise etwa 20 bis 80 $ zu verwenden. Bei der Umsetzung
von gegen Basen empfindlichen Aminolactamderivaten der Formel II insbesondere der
6-Amino-penicillansäure, läßt sich durch kontinuierliche Zugabe der Base je nach
Reaktionsverlauf der plI von etwa t bis 8, vorzugsweise 6 bis 7 konstant halten.
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Die Auflösung der Aminolactamderivate der Formel II kann in einem
weiten Temperaturbereich erfolgen. Bei den gegen Basen empfindlichen Derivaten empfiehlt
es sich jedoch, einen Temperaturbereich von etwa 0 - 150 zu wählen.
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Zu den in Lösung oder gegebenenfalls in Suspension vorhandenen Amino-lactamderivaten
der Formel 1 II werden die Fluorcarbonsäurederivate der Formel III gegeben.
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Die Umsetzung erfolgt in an und für sich bekannter Weise bei
Temperaturen,
wie sie für die Herstellung von Carbonsäureamiden aus reaktiven Carbonsäurederivaten
der Formel III gebräuchlich sind.
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Bei der Verwendung von Wasser oder Mischungen aus Wasser und organischen
Lösungsmitteln als Reaktionsmilieu empfiehlt es sich, einen Temperaturbereich von
etwa -5° bis +100 einzuhalten, bei der Verwendung von organischen Lösungsmitteln
kann die Acylierung auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
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Die aktivierten Fluorcarbonsäurederivate der Formel III können in
Substanz zugesetzt werden. Vorteilhafter jedoch ist es, sie in einem die Reaktion
nicht behindernden Lösungsmittel auf zu nehmen und in verdünnter Form einzutragen.
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Wird die Acylierung in wäßrigem Milieu durchgeführt, so können wasserfreie
Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon oder Äther, wie z.B. Diäthyläther oder
Diisopropyläther als Lösungsmittel für die aktivierten Carbonsäurederivate angewendet
werden.
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Wird die Acylierung in nicht-wäßrigem Milieu durchgeführt, so empfiehlt
es sich, das gleiche Lösungsmittel für die Verdünnung der Säurederivate anzuwenden,
wie es für die Acylierung anyewendet wird.
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Die Säurederivate der Formel III werden zur Erzielung hoher Ausbeuten
in mindestens stöchiometrischer Menge eingesetzt. Ein Überschuß von etwa 5 - 25
% kann sich bei besonders reaktiven Fluorcarbonsäurederivaten als zweckmäßig erweisen.
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Steht in der allgemeinen Formel I Z für
oder
wobei R1 und Py die eingangs angegebene Bedeutung h&t, so
läßt sich eine alternative Darstellung durchführen, bei der Cephalosporinderivate
der Formel IV
mit Mercaptoverbindungen der Formel HSR1 oder gegebenenfalls substituiertqm Pyridin
umgesetzt werden. Die Reaktion wird besonders vorteilhaft in wäßriger Lösung oder
in Mischungen aus Wasser und mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie beispielsweise
Aceton durchgeführt, wobei durch Zugabe von Basen ein pH von 6 - 8 eingestellt wird.
Als Basen eignen sich z.B. die Alkalibicarbonate wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat
oder die Mischungen aus primärem und sekundärem Alkaliphosphat.
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Die Reaktion wird bei mäßig erhöhter Temperatur durchgeführt, wobei
der Temperaturbereich von 50 - 800 bevorzugt wird. Die Reaktionszeit hängt von der
Temperatur ab, bei der die Umsetzung durchgeführt wird.
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Die Mercaptoverbindungen der Formel EWSR1 können alternativ auch in
Form ihrer Salze, insbesondere der Alkalisalze, vorzugsweise der Natrium- und Kaliumsalze,
eingesetzt werden, falls diese bei der Herstellung leichter zu handhaben sind.
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Die Isolierung der Endprodukte gelingt nach verschiedenen, im Laborbetrieb
erprobten Verfahren.
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Beispielsweise erhält man die bei der Acylierung der Aminoazetidinone
der Formel II erhaltenen Säurederivate der Formel
I (R=H) indem
man die Säuren durch Zugabe von Mineralsäuren ausfällt. Als Mineralsäuren eignen
sich besonders verdünnte Säuren wie verd. Salzsäure oder Schwefelsäure.
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Die gleiche Arbeitsweise läßt sich mit Erfolg durchführen, wenn Cephalosporansäurederivate
durch Reaktion mit Mercaptoverbindungen der Formel HSR in Cephemderivate der Formel
überführt werden wobei n und R1 die eingangs angegebenen Bedeutungen haben.
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Im Fall der Pyridiniumverbindungen der Formel
kristallisieren in vielen Fällen die Endprodukte in Form der Zwitterionen im Bereich
von pH 3 bis pH 8 aus.
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Die Amidolactamsäuren der Formel I fallen in den meisten Fällen in
kristalliner Form an.
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Sie können alternativ auch durch Extraktion bei pH 2 bis 1 als freie
Säuren abgetrennt werden. Als Extraktionsmittel können verschiedene, mit Wasser
nicht mischbare organische Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise halogenierte
Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Ester wie beispielsweise Essigsäureäthylester
oder Essigsäure-n-butylester,aber auch Ketone wie Methylisobutylketon.
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Aus den Extrakten werden die entstandenen Amidolactamsäuren der Formel
I in Substanz gewonnen oder gleich in die für eine Darreichung geeignete Form überführt.
Als zur Applikation geeignete Form kommen insbesondere Verbindungen der Formel I
in Betracht, in denen R ein physiologisch verträgliches Kation darstellt, wie beispielsweise
die Alkalisalze, vorzugsweise die Natrium-und Ealiumsalze, oder Ammoniumsalze, insbesondere
tert. Aminsalze, wie z.B. Procainsalze.
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Eine analoge Aufarbeitung bietet sich auch für den Fall an, daß die
Umsetzung der Aminoazetidinone der Formel II mit den Carbonsäurederivaten der Formel
III in organischen Lösungsmitteln durchgeführt wurde, wie z.B. bei den Esterderivaten
der Formel II.
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Bei dieser Darstellung der Amidolactamester der Formel I ist es von
der Esterkomponente abhängig, ob eine Überführung in die freien Amidolactamsäuren
der Formel I (R=H) gewünscht wird.
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So lassen sich die p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, t-Butyl-oder
Benzhydrylester in literaturbekannten Verfahrensweisen in die entsprechenden freien
Amidolactamsäuren der Formel I überführen, während physiologisch verträgliche Ester,
wie z.B.
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die Acotoxymethyl-, Pivaloylo~ymethyl- oder phthalidester als solche
verwendet werden können.
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Falls gewünscht, lassen sich die freien Säuren der Formel I nach literaturbekannten
Verfahren in die physiologisch verträglichen Ester der Formel I durch nachträgliche
Veresterung überführen. Beispielsweise erhält man die Acetoxymethylester- oder Pivaloyloxymethylester
durch Umsetzung der Alkalisalze, vorzugsweise der Natriumsalze, oder der Ammoniumsalze,
vorzugsweise
der Triäthylammoniumsalze mit den entsprechenden
Halogenmethyl-acylverbindungen wie beispielsweise Chlormethylacetat Chlormethylpropionat
oder Pivalinsäurechlormethylester.
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Die synthetisierten Amidolactamderivate der Formel I sind wertvolle
Antibiotika, die sich überraschend gut zur Bekämpfung grampositiver und gramnegativer
Infekte eignen und darüber hinaus im Fall der 3-Cephem--carbonsäuren auch gegen
penicillinase-bildende Staphylokokken unerwartet gut wirksam sind.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche oder zusammen
mit den therapeutisch überlicherweise eingesetzten Hilfs-und Zusatzstoffen, wie
z.B. Traganth, Milchzucker, Talkum, Lösungsmitteln etc. in Form galenischer Zubereitungen,
wie z.B.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen etc. peroral oder
vorzugsweise jedoch parenteral eingesetzt werden, obei der Wirkstoff in der Regel
in einer Menge von etwa 5O bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 100 bis 500 mg, in einer
Verabreichungseinheit enthalten ist.
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Für die parenterale Anwendung kommen die für den therapeutischtn Einsatz
bekannten Lösungsmittel, insbesondere eine Lösung in Wasser in Betracht.
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Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit ans deren
Wirkstoffen zu kombinieren, So können beispielsweise andere Antibiotika appliziert
werden, wie z.B. solche aus der Re-.-he der Penicilline, Cephalosporine, oder Verbindungen,
die die Symptomatik bakterieller Infektionen beeinflussen, wie z.B. An;ipyretika,
Antiphlogistika oder Analgetika.
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Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung
der Erfindung, schränken sie jedoch nicht darauf ein.
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Außer den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Derivaten lassen
sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise auch folgende Verbindungen
herstellen.
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6-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-penicillansäure 6- (2 ,2-Dihydroperfluorhexanoylamido
)-penicillansäure 6-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-penicillansäure-pivaloyloxymethylester
6-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-penicillansäure-acetoxy methylester
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-chlor-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-methoxy-#³-cephem-4-carbonsäure 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-methoxy-#³-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-äthoxy-#³-cephem-4-carbonsäure 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-methylthio-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-acetyl-thiomethyl-#³-cephem-4-carbonsäure 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-äthylthiomethyl-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-chlor-#³-cephem-4-carbonsäure-acethoxymethylester
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-acetyl-thiomethyl-#³-cephem-4-carbonsäure-phthalidester
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-methyl-#³-cephem-4-carbonsäure 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-acetoxymethyl-#³-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-pyridinium-methyl-#³-cephem-4-carboxylat 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-methyl-thiomethyl-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-propionyl-thiomethyl-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-carbamoyloxy-methyl-#³-cephem-4-carbonsäure 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-methoxy-methyl-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-äthoxy-methyl-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-äthyl- n3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-[(1-äthyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(1-methyl-1H.tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(1,3,4-oxadiazol-5-yl)-thiomethyl] t3-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-[(4-phenyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-[(benzoxazol-2-yl)-thiomethyl - iN3~cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropiorlylamido)-3-[(imidazol-2-yl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[2-furyl-thiomethyl]-#³ cephem-4-carbonsäure 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[isoxazol-3-yl--thiomethyl]
A 3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(pyrid-2-yl)-thiomethyl] n3-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(pyrimid-2yl)-thio methyl]- cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-[(4-hydroxy-6-methylpyrimid-2-yl) thiomethyl3
- A3-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(5-hydroxy-4H-1,3,4-thiadiazin-2yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure-phthalidester
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(4-methyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(thiazol-2-yl)-thiamethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure-acetoxymethylester
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(1,2,4-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(1h-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(4-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(1,2,3-thiadiazol-3-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(1,2,3-oxadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3[(5-propyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-chlor-#³-cephem-4-carbonsäure 7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-methoxy-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-methoxy-#³-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-äthoxy-#³-cephem-4-carbonsäure 7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-methylthio-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-acetyl-thiomethyl-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-äthylthiomethyl-#³-cephem-4-carbonsäure 7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-chlor-#³-cephem-4-carbonsäure-acetoxymethylester
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-acetyl-thiomethyl-#³-cephem-4-carbonsäure-phthalidester
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-methyl-#³-cephem-4-carbonsäure 7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-acetoxymethyl-#³-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-pyrimidinium-methyl-#³-cephem-4-carboxylat
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-methyl-thiomethyl #³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-propionyl-thiomethyl-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-carbamoyloxy-methyl-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-methoxy-methyl-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-äthoxy-methyl-#³-cephem-4-carbonsäure 7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-äthyl-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(1,3,4-oxadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(4-phenyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(benzoxazol-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(imidazol-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[2-furyl-thiomethyl] #³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[isoxazol-3-yl-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(pyrid-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(pyrid-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(4-hydroxy-6-methylpyrimid-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl - a3-
c e phem-4 - carb ons äure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(5-hydroxy-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(5-hydroxy-1,3,4-thiadiazin-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäurephthalidester
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(3-hydroxy-1,2,4-thiadiazin-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(4-methyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure-acetoxymethyester
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(1,2,4-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(4-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(1,2,3-oxadiazol-3-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester
7-(2,2-Dihydroperfluorbutyrylamido)-3-[(5-propyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-(4-methyl-pyridinium-methyl)-#³-cephem-4-carboxylat
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-(4-methoxy-pyridinium-methyl)-#³-cephem-4-carboxylat
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-[(1-iso-butyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-[(benzthiazol-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-[(benzthiazol-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-[(benzthiazol-2-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-N,N-pentamethylen-carbamoyloxy-methyl-#³-cephem-4-carbonsäure
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-N,N-dimethyl-carbamoyloxymethyl-#³-cephem-4-carbonsäure
Beispiel
1 7-(3,3,j-Trifluorpropionylamido)-cephalosporansäure Zu einer Lösung von 10,4 g
7-Aminocephalosporansäure in einer Mischung aus 10 g NaHC03 200 ml H20 und 20 ml
Aceton wird bei 50 eine Lösung von 7,2 g 3,3,3-Trifluorpropionylchlorid in 20 ml
Aceton zugetropft. Nach 30 Min. bei SO wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt,
anschließend wird die Lösung auf pH 1 angesäuert und das ausgefallene Reaktionsprodukt
isoliert und aus Isopropanol umkristallisiert.
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Man erhält farblose Kristalle der 3,3,3-Trifluorpropionylamidocephalosporansäure
vom Schmp. 186 - 1880 Zers.
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Beispiel 2 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadia
zol-2-yl)-thiomethyl-#³-cephem-4-carbonsäure Eine Lösung von 153 g 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-cephalosporansäure
in einer Mischung aus 8 ml H20, 2 ml Aceton und 850 mg NaHCO3 wird mit 800 mg 5-Methyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol
versetzt und 3 Stunden unter Rühren auf 700 erwärmt. Die Reaktionsmischung wird
mit Kohlepulver geklärt, angesäuert auf pH 1 und die beim Stehenlassen in der Kälte
auskristallisierte 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-#³
cephem-4-carbonsäure isoliert. Man erhält cremefarbene Kristalle vom Schmp. 155
- 1580.
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Beispiel 3 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol
5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure Eine Lösung von 1,53 g der 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-cephalosporansäure
(s. Beispiel 1) in einer Mischung aus 8 ml H20, 2 ml Aceton und 850 mg NaHCO3 wird
Illit 700 mg 1-Methyl-2-mercaptotetrazol versetzt, 3 Stunden auf 70° erwärmt, gekühlt,
über eine Kohleschicht geklärt und mit 2 n 1101 auf pH 1 gebracht.
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Die ölige ausgefallene 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3 2 methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure
wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden vereint
, getrocknet, eingeengt, der Rückstand in 30 ml Isopropanol aufgenommen und mit
1,54 g diäthylessigsaures Kalium in 20 ml Isopropanol versetzt.
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Man erhält das farblose, amorphe Kaliumsalz der 7-(3,3,3-Tri fluorpropionylamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl
A 3-cephem-4-carbonsäure vom Schmp. 163 - 1650 (Zers.) Beispiel 4 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido))-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)
thiomethyl 3-cephem-4-carbonsäure Eine Lösung von 39,4 g 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-#³-cephem-4-carbonsäure
in 150 ml Wasser, 50 ml Aceton und 30 g Natriumbicarbonat wurde unter Rühren mit
einer Lösung von 19 g 3,3,3-Trifluorpropionylchlorid in 40 ml Aceton bei + 30 tropfenweise
umgesetzt.
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Nach beendeter Zugabe wurde 30 Minuten bei 0 nachgerührt, anschließend
in der Kälte die Reaktionsmischung mit 2 n Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die ausgefallene
Cephemsäure wird durch mehrmalige Extraktion in Methylenchlorid aufgenommen. Die
vereinten organischen Phasen werden getrocknet, eingeengt und in 150 ml Methanol
aufgenommen. Zu der Lösung werden 8 g Natrium acetat zugefügt, die Lösung wird filtriert.
Beim Abkühlen kristallisiert da Natriumsalz der 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-#³-cephem-4-carbonsäure
in farblosen Nadeln vom Schmp. 193 - 195 (Zers.) aus.
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Beispiel 5 6-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-penicillansäure Eine Lösung
von 4,2 g 6-Aminopenicillansäure in 80 ml Wasser, 10 ml Aceton und 5 g NaHC03 wurde
auf 30 gekühlt und unter in-3 tensivem Rühren mit einer Lösung von 3,6 g 3,3,3-Trifluorpropionylchlorid
in 15 ml Aceton tropfenweise versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde 1 Stunde bei 00
nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde sodann in der Kälte mit 2 n HCl auf pH
4 angesäuert, blank filtriert und das Filtrat auf pH 2 angesäuert.
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Die ausgefallene Amido-Penicillansäure wurde mit CH2CS2extrahiert,
die vereinten Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und der Rückstand in 50 ml Aceton
gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine zweite Lösung aus 3,5 g Kaliumdiäthylacetat
in 50 ml Aceton und wenigen Tropfen Wasser zugegeben. Nach kurzer Zeit kristallisiert
das Kaliumsalz der 6-(3,3,3-Trifluorpropionyiamido)-peni cillansäure vom Schmp 218
- 221° (Zers.) aus.
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Beispiel 6 7-(2,2-Dihydroperfluorhexanoylamido)-cephalosporansäure
Eine Lösung von 2,7 g 7-Aminocephalosporansäure in 20 ml Wasser, 2 ml Aceton und
2,5 g NaHCO3 wird bei 5° unter Rühren mit einer Lösung von 3,5 g Dihydroperfluorhexansäurechlorid
in 5 ml Aceton tropfenweise versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde 1 Stunde nachgerührt,
anschließend auf pH 3 angesäuert und filtriert.
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Das Filtrat wird anschließend auf pH 1 angesäuert, dabei fällt die
7-(2,2-Dihydroperfluorhexanoylamido)-cephalosporansäure als farbloser Feststoff
vom Schmp. 122 - 125 (Zers.) aus.
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Beispiel 7 7-(2,2-Dihydroperfluorhexanoylamino)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-#³-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 1,16 g 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio methyl)-#³-cephem-4-carbonsäure
in 20 ml Wasser, 2 ml Aceton und 1,2 g Natriumbicarbonat wird bei 5 unter Rühren
mit einer Lösung von 1,8 g 2,2-Dihydroperfluorhexansäurechlorid in 5 ml Aceton tropfenweise
versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde 1 Stunde nachgerührt, anschließend die Lösung
auf pH 4 anges.iuert und filtriert.
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Die wäßrige Phase wird auf pH 1 angesäuert und das ausgefallene Öl
mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet,
eingeengt und die ausgefallenen Kristalle der 7-(2,2-DihydroperfluorhexanoylaMido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-#³-cephem-4-carbonsäure
vom Schmp. 149 - 1500 (Zers.) isoliert.
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Beispiel 8: Eine Lösung von 2,14 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
in einer Mischung aus 40 ml Wasser, 4 ml Aceton und 2,4 g Natriumbicarbonat wird
auf 50 gekühlt und mit einer Lösung von 3,6 g 2,2-Dihydroperfluorhexansäurechlorid
in 10 ml Aceton unter Rühren tropfenweise versetzt. Nach Ende der Zugabe wird 1
Stunde nachgerührt, sodann auf pH 1 angesäuert und die ausgefallenen Kristalle isoliert.
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Man erhält die 7-(2,2-Dihydroperfluorhexanoylamino)-3-methyl-cephem-4-carbonsäure
als farblose Kristalle vom Schmp. 180 - 1850 (Zers.)* Beispiel 9: Eine Lösung von
0,92 g 7-Amino-3-(6-Hydroxy-pyridazin-3-yl)-thiomethyl-#³-cephem-4-carbonsäure und
0,75 g Na,IC03 in 5 ml Wasser und 1 ml Aceton wird bei - 20 mit einer Lösung von
0,73 g 3,3,3-Trifluorpropionylchlorid in 3 ml Aceton tropfenweise versetzt. Nach
beendeter Zugabe wird 1 Stunde bei 00, 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt,
die Lösung mit 200 ml Essigester überschichtet und mit 2 n Salzsäure auf pH 2,5
angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals
mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nach. Trocknen über Natriumsulfat
zur Trockne eingeengt. Man erhält die
7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-(6-Hydroxy-pyrazidin-3-yl)-thiomethyl-
3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 195 - 2000 (Zers.).
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Beispiel 10: Zur Lösung von 1,01 g 7-Smino-3-(pyridin-N-oxid-2-yl)-thiomethyl-
3-cephem-4-carbonsäure und 2,1 ml Triäthylamin in 20 ml wasserfreiem Acetonitril
wird bei - 50 C eine Lösung von 0,44 g 3,3,3-Trifluorpropionylchlorid in 3 ml wasserfreien
Aceton getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man 1 Stunde bei - 5°, 2 Stunden bei
0° und läßt das Reaktionsgemisch über Nacht bei 0° stehen. Nach 2-stündigem Rühren
bei 00 wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und dann
die Lösung mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden über Na2S04 getrocknet,
dann zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Äther verrieben, und abgesaugt.
Man erhält die 7-(3,3,3-Trifluorpropionylamido)-3-(pyridin-N-oxidA2-yl)-thiomethyl-cephem-4-carbonsäure
vom Schmelzpunkt 165 - 1700 C.