DE2651395A1

DE2651395A1 - Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2651395A1
Application number: DE19762651395
Authority: DE
Inventors: Dieter Dipl Chem Dr Bormann; Bernd Dipl Chem Dr Knabe; Elmar Dr Schrinner; Manfred Dipl Chem Dr Worm
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1976-11-11
Filing date: 1976-11-11
Publication date: 1978-05-18

Description

CEPHEMDERIVATE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
Gegenstand der Erfindung sind Cephemderivate der allgemeinen Formel I in der R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, den Phthalidrest oder ein Kation bedeuten, A für Wasserstoff, Alkoxy, Halogen oder eine Gruppe CH2Y steht, wobei Y Wasserstoff , Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls substituiertes Pyridinium, gegebenenfalls substituiertes Carbacyloxy oder eine SR6-GrupPe bedeutet, wobei R6 einen Acylrest, einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls an einen aromatischen 5- oder 6-Ring ankondensierten Heterocyclus darstellen kann.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) Lactame der allgemeinen Formel II worin A und R5 die eingangs definierten Bedeutungen besitzen, R5 jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III umsetzt, in der R1, R2 R3 und R4 die eingangs beschriebenen Bedeutungen haben und X eine zur Amidbildung befähigte Gruppe darstellt und die erhaltenen Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise isoliert oder b) Cephemverbindungen der allgemeinen Formel IV in der R1 r R2, R3 und R4 die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der Formel R6SH, worin R6 in der vorstehenden Weise definiert ist, oder mit gegebenenfalls substituiertem Pyridin umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte mit A in der Bedeutung von - CH2 - SR6 und CH2 - Py worin Py einen gegebenenfalls substituierten Pyridiniumrest darstellt, in an sich bekannter Weise isoliert.
In der allgemeinen Formel I kommen für R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff und Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl, insbesondere die geradkettigen Reste in Betracht. Besonders bevorzugt sind Wasserstoff und der Methylrest.
Steht der Rest A in der allgemeinen Formel I für Alkoxy, so kommen beispielsweise niedrigmolekulare Gruppen mit 1 bis 4 C-Atomen in Betracht, wie z.B. Methoxy, Äthoxy oder Butoxy, insbesondere Methoxy und Äthoxy, vorzugsweise jedoch die Methoxygruppe.
Steht A für Halogen, so kommen besonders Chlor und Brom in Betracht.
Steht der Rest A für eine CH2Y-Gruppe, so kann Y neben Wasserstoff noch die folgenden Bedeutungen besitzen.
Steht Y für Acyloxy, so kommen beispielsweise niedrigmolekulare Acylreste in Betracht, wie z.B. Acetoxy oder Propionyloxy.
Besonders bevorzugt ist der Acetoxyrest.
Steht Y für Alkyloxy, so kommen hierfür geradkttige oder verzweiyte Alkyloxyreste mit beispielsweise 1 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise 1 - 4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl oder iso-Butyl in Betracht.
Steht Y für einen Pyridinkörper, so ist dieser über Stickstoff gebunden Der Pyridinkörper kann substituiert sein, beispielsweise durch niedrigmolekulare Alkylreste, wie z.B. Methyl oder Äthyl, oder niedrigmolekulare Alkoxyreste, wie z.B. Methoxy oder Äthoxy.
Vorzugsweise ist er jedoch unsubstituiert.
Steht Y für eine Carbamoyloxygruppe, so kann diese Gruppe am Stickstoff ein- oder mehrfach substituiert sein, beispielsweise durch niedrigmolekulare Alkylgruppen, wie z.B. Methyl oder Äthyl, wobei die beiden Substituenten auch cyclisch miteinander verbunden sein können, beispielsweise zu einem 5- oder 6-Ring, der auch durch ein Heteroatom, wie z.B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann. Bevorzugt ist jedoch die unsubstituierte Carbamoyloxygruppe.
Steht Y für eine Gruppe SR6 und stellt R6 einen Acylrest dar, so kommen niedrigmolekulare Acylreste in Betracht. Bevorzugt sind die Acetyl- und Propionylreste, insbesondere der Acetylrest.
Bedeutet Ro einen Alkylrest, so kommen hierfür yeradkettige oder verzweigte Alkylreste mit beispielsweise 1 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise T bis 4 C-Atomen in Betracht, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl oder iso-Butyl, insbesondere Methyl und äthyl, die gegebenenfalls durch Amino, Hydroxy oder niedrigmolekularem Carbalkoxy, insbesondere Carbomethoxy, gegegebenenfalls durch niedrigmolekulares Alkyl oder Alkoxy, Nitro oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, substituiertes Phenyl oder Carboxygruppen substituiert sein können.
Steht R6 für einen Heterocyclus, so kommen gegebenenfalls substituierte fünf- oder sechsgliedrige, vorzugsweise fünfgliedrige Ringe in Betracht,- die im Falle der 5-Ringe 1 bis 4 Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff, insbesondere Stickstoff, gegebenenfalls zusammen mit Schwefel, als Ringatome besitzen.
Der Rest R6 in seiner Bedeutung als Heterocyclus kann noch mit einem ankondensierten aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ringsystem, beispielsweise einem Pyridin- oder Triazolring, vorzugsweise mit einem Benzolring verbunden sein, wobei der nicht mit einem Ringsystem kondensierte Heterocyclus bevorzugt ist. Das den Rest R6 bildende heterocyclische Ringsystem kann auch ganz oder teilweise, vorzugsweise jedoch nicht hydriert sein.
Für den Rest R6 seien beispielsweise folgende grundlegende Ringsysteme genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazinyl, Oxazinyl, Triazinyl, Thiadiazinyl, Oxadiazinyl, Dithiazinyl, Dioxazinyl, Oxythiazinyl, Tetrazinyl, Thiatriazinyl, Oxatriazinyl, Dithiadiazinyl, Imidazolinyl, Tetrahydropyriidyl, sowie deren benzokondensierte Derivate, wie z.B. Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl und Indolyl.
Von den vorstehend beispielshaft aufgeführten Ringsystemen kommen vorzugsweise in Betracht 5-gliedrige Ringsysteme mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, wie z.B. Oxazolyl, vorzugsweise Oxazol-2-yl, Oxadiazolinyl., vorzugsweise Imidazolin-2-yl und 6-gliedrige Ringsysteme mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, insbesondere einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Schwefelatom, wie z.B. Pyridyl, wie Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl Pyrimidyl, vorzugsweise Pyrimid-2-yl und Pyrimid-4-yl, Tetrahydropyrimidyl, vorzugsweise 1,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl, Thiadiazinyl, insbesondere 4H-1,3,4-Thiadiazin-2-yl, Triazinyl, vorzugsweise 1,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl, -Thiadiazinyl, insbesondere 4H-1,3,4-Thiadiazin-2-yl, Triazinyl, vorzugsweise 1 j3 ,4-Triazin-2-yl und 1,3,5-Triazin-4-yl und Pyridazinyl, insbesondere Pyridazin-3-yl. Bevorzugt sind die Pyridyl- und Pyridazinylreste.
Besonders bevorzugt sind 5-gliedrige Ringsysteme mit einem Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie Thiazolyl, insbesondere Thiazol-2-yl, Thiadiazolyl, insbesondere 1,3,4-Thiadiazol-5-yl und 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 5-gliedrige Ringsysteme mit 3 bis 4 Stickstoffatomen, wie Triazolyl, vorzugsweise 4H-1,2,4-Triazol-3-yl und Tetrazolyl, vorzugsweise 1H-Tetrazol-5-yl, sowie das 1 ,3,4-Oxadiazol-5-yl--System. Insbesondere kommen erfindungsgemäß die Tetrazolylderivate in Betracht.
Der Rest R6 kann in der Bedeutung von Heterocyclus ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei beispielsweise folgende Substituenten in Frage kommen: Alkylgruppen mit beispielsweise 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Hexyl, Undecyl und Pentadecyl, vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, niedrigmolekulare AlkylgruPpen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, die substituiert sind, beispielsweise durch Aryl, wie z.B. Phenyl oder Thienyl, durch Acyloxy, beispielsweise Phenoxy, durch niedrigmolekulares Alkoxy, wie z.B. Methoxy und Äthoxy, durch niedrigmolekulares Alkoxycarbonyl, wie z.B. Methoxy- oder Äthoxycarbonyl oder durch Halogen.
R6 in der Bedeutung von Heterocyclus kann weiterhin substituiert sein durch Cycloalkylgruppen, wie z.B. Cyclopentyl und Cyclohexyl, durch niedrigmolekulare Alkoxygruppen, wie z.B. Methoxy und Äthoxy, niedrigmolekulare Alkenylgruppen, wie z.B. Allyl, niedrigmolekulare Alkyl- und Alkenylmercaptogruppen, wie z.B. Methylmercapto und Allylmercapto, niedrigmolekulares Alkoxycarbonyl, wie z.B. Methoxycarbonyl, niedrigmolekulares Alkoxycarbonylamino, wie z.B. Äthoxycarbonylamino, niedrignolekulares Carboxyalkylthio, wie z.B.
Carboxymethylthio, Amino, niedrigmolekulares Mono- und Dialkylamino, wie z.B. Methylamino, Dimethylamino, Äthylamino, Diäthylamino, Oxido, Hydroxy, Nitro, Cyano, Halogen, vorzugsweise Chlor, Mercapto, Carboxy, Arylreste, wie z.B. Phenyl, substituiertes Phenyl, wie beispielsweise niedrigmolekulares Alkoxyphenyl, wie Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Halogenphenyl, wie z.B. Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, Alkylphenyl, insbesondere niedrigmolekulares Alkylphenyl, wie t-Butylphenyl, Tolyl, Cetylphenyl, Nitrophenyl, Biphenylyl oder Pyridyl, Methylpyridyl, Furyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thienyl, 2-Thiazolyl, 2-Pyrrolyl, 4-Imidazolyl, 5-Pyrazolyl und 4- Isoxazolyl.
Als Reste R6 in der Bedeutung von Heterocyclus sind erfindungsgemäß die unsubstituierten Reste bevorzugt, sowie die heterocyclischen Reste R6, die durch yeradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedrigmolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, sowie durch Aryl, insbesondere Phenyl, das gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkyl-, Alkoxy-, Nitrogruppen oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, substituiert sein kann, substituiert sind. Als besonders bevorzugt kommen die durch niedrigmolekulares Alkyl substituierten heterocyclischen 5-Ringe in Betracht.
Als spezielle Beispiele für den Rest R6 seien im folgenden insbesondere genannt: 1H-1,2,3-Triazol-5-yl 1,2,4-Triazol-3-yl 5-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl 1-Phenyl-3-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl 4,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 5-Methyl-4-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-Phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 5-Äthyl-1,2,4-triazol-3-yl 4-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl 5-Äthyl-4-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl 5-Phenyl-1,2,4-triazol-3-yl 5-(4-Methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl 5-(4-Chlorphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl 5-(4-Pyridyl)-1,2,4-triazol-3-yl 5-[4-(2-Methyl-pyridyl)]-1,2,4-triazol-3-yl 5-Phenoxymethyl-1,2,4-triazol-3-yl 5-Methoxymethyl-1,2,4-triazol-3-yl 5-Äthoxymethyl-1,2,4-triazol-3-yl 5-Äthoxycarbonylmethyl-1,2,4-triazol-3-yl 5-(2-Äthoxyäthyl)-1,2,4-triazol-3-yl 5-(2-Aminoäthyl)-1,2,4-triazol-3-yl 4-Methyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-(4-Äthoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-(4-Äthoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-(4-Äthoxyphenyl)-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-(4-Äthoxyphenyl)-5-(4-aminophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4,5-Diphenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4,5-Di-P-tolyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-Allyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-Amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4-Amino-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 1-Methyl-5-phenyl-1,2,4-triazol-3-yl 1-Phenyl-4-allyl-5-(m-nitrophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl 1-Phenyl-4-allyl-5-t-butyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 1H-Tetrazol-5-yl 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Äthyl-1H-tetrazol-5-yl 1-n-Propyl-1H-tetrazol-5-yl 1-i-Propyl-1H-tetrazol-5-yl 1-n-Butyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Cyclopentyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Phenyl-1H-tetrazol-5-yl 1-p-Chlorphenyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Benzyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Allyl-1H-tetrazol-5-yl 1,2,3-Thiadiazol-5-yl 1,3,4-Thiadiazol-2-yl 1,2,4-Thiadiazol-3-yl 1,2,4-Thiadiazol-5-yl 1,2,5-Thiadiazol-3-yl 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl 3-Phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Methylmercapto-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-n-Propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-i-Propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Phenyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(4-Methoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-n-Heptyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Furyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(3-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-n-Butyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(4-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(1-Naphthyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Chinolyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(1-Isochinolyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(4-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(1-Naphthyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Chinolyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(1-Isochinolyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Äthoxycarbonylmethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Phenyl-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Äthoxycarbonylamino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 3-Methylmercapto-1,2,4-thiadiazol-5-yl 1,2,4-Oxadiazol-5-yl 1,2,3-Oxadiazol-5-yl 1,3,4-Oxadiazol-5-yl 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Äthyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Thienyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(3-Thienyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Thiazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Furyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(3-Nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Tolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(3-Tolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-n-Butyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-n-Propyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Benzyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(1-Naphthyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Pyrrolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Imidazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(5-Pyrazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl Thiazol-2-yl 4-Methyl-thiazol-2-yl 4-Phenyl-thiazol-2-yl 4-Pentyl-thiazol-2-yl 4-Hexyl-thiazol-2-yl 4-Undecyl-thiazol-2-yl 4-Tridecyl-thiazol-2-yl 4-Pentadecyl-thiazol-2-yl 4-p-t-Butylphenyl-thiazol-2-yl 4-p-Cetylphenyl-thiazol-2-yl 4-p-Phenylphenyl-thiazol-2-yl 4-Äthyl-thiazol-2-yl 4,5-Dimethyl-thiazol-2-yl Benzthiazol-2-yl 4,5-Dimethyl-oxazol-2-yl 4-Phenyl-oxazol-2-yl Benzoxazol-2-yl Oxazolin-2-yl Imidazol-2-yl Imidazolin-2-yl Benzimidazolin-2-yl 1-Methyl-imidazolin-2-yl 2-Furyl 2-Thiophenyl 2-Pyrrolyl 2-Thiazolinyl 3-Isoxazolyl 3-Pyrazolyl Thiatriazol-5-yl Purinyl Pyrid-2-yl Pyrid-3-yl Pyrid-4-yl 5-Nitro-pyrid-2-yl 1-Oxidopyrid-2-yl Pyrimid-2-yl 1,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl 4-Hydroxy-pyrimid-2-yl 4-Hydroxy-6-methyl-pyrimid-2-yl 2-Hydroxy-pyrimid-4-yl 2-Phenyl-5-äthoxy-carbonyl-6-methyl-pyrimid-4-yl 2-Phenyl-5-äthoxycarbonyl-6-äthoxy-pyrimid-4-yl 2-Phenyl-5-äthoxycarbonyl-6-amino-pyrimid-4-yl 2-Hydroxy-5-cyano-6-methyl-pyrimid-4-yl 2,6-Dimethyl-5-acetyl-pyrimid-4-yl 2-Undecyl-5-acetyl-6-methyl-pyrimid-4-yl 2,6-Dimethyl-5-äthoxycarbonyl-pyrimid-4-yl Triazolopyridyl Pyridazinyl pyrazinyl 2-Methylmercapto-6-phenyl-1,3,5-triazin-4-yl 5-Methyl-6-hydroxy-1,3,4-triazin-2-yl 5-Phenyl-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl 5-Hydroxy-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl 3-Hydroxy-pyridazin-6-yl Tetrazol-[4,5-b]-pyridazin-6-yl Die für die Reaktion einzusetzenden Ausgangsmaterialien sind weitgehend literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden dargestellt werden. So ist die Herstellung der Aminolactamverbindungen der Formel II in der Literatur mehrfach beschrieben.
Die für die Acylierung der Lactame der allgemeinen Formel II verwendeten Carbonsäurederivate der Formel III sind literaturbekannt oder nach literaturbekannten Methoden darstellbar. Als Ausgangscarbonsäuren kommen beispielsweise in Betracht: 4-Pentensäure 4-Hexensäure 4 -Heptensäure 4-Octensäure 3-Methyl-4-pentensäure 3-Äthyl-4-pentensäure 3-Propyl-4-pentensäure 3 -Isopropyl-4-pentensäure 4-Methyl-4-pentensäure 4 -Äthyl-4-pentensäure 4-Propyl-4-pentensäure 3,4-Dimethyl-4-pentensäure 3-Äthyl-4-methyl-4-pentensäure 4-Methyl-4-hexensäure 4 -Äthyl -4 -hexensäure 3-Methyl-4-hexensäure 3 -Äthyl-4 -hexensäure 3, 4-Diäthyl-4-hexensäure 3,4-Dimethyl-4-hexensäure 3-Athyl-4-methyl-4-hexensäure 3,4, 5-Trimethyl-4-hexensäure 4 -Methyl-4 -heptensäure 3-Methyl-4-heptensäure 3,4,6-Trimethyl-4-heptensäure Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III (X=OH) lassen sich nach literaturbekannten Verfahren in die zur Amidbildung befähigten Carbonsäurederivate überführen. Ein besonders einfaches und damit bevorzugtes Verfahren zur Aktivierung der Carboxylgruppe besteht in der überführung in die Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride, die nach literaturbekannten Verfahren z.B. durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid durchgeführt werden kann..
(J. Am. Chem. Soc. 77, 1901 (1955).
Alternativ lassen sich gemischte Anhydride in an sich bekannter Weise, z.B. mit Chlorameisensäureester oder Pivaloylsäurechlorid oder aktivierte Ester, wie z.B. der 2,4,5-Trichlorphenyl- oder p-Nitrophenylester herstellen oder Additionsprodukte aus den Carbonsäuren und Kondensationsmitteln, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid und zur Acylierung der Aminolactamderivate der Formel II einsetzen, wobei im allgemeinen die Verwendung gemischter Anhydride bevorzugt ist. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach verschiedenen Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise lassen sich die Aminolactamderivate der Formel II in verschiedensten Lösungsmitteln acylieren.
Als Lösungsmittel eignen sich organische Lösungsmittel wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, aber auch Wasser oder Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind. Beispielsweise hat sich ein Zusatz von 5 bis 25% der Wassermengen an Aceton besonders bewährt.
Zur sicheren Reaktionsführung ist es wünschenswert, die Aminolactamderivate in Lösung zu bringen.
Im Falle der Verwendung von Sminolactamcarbonsäurcestern der allgemeinen Formel II erfolgt die Umsetzung in organischen Lösungsmitteln, in denen die Ester zumeist gut löslich sind. Als Beispiel für solche Lösungsmittel seien die halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform genannt, aber auch die tertiären Amine wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
Als Ester im Sinne der Erfindung kommen beispielsweise solche Verbindungen der Formel II in Betracht, in denen R5 für niedrigmolekulares Alkyl, vorzugsweise tertiäres Butyl oder substituiertes Methyl steht, wobei die Methylgruppe insbesondere durch Trichlormethyl, Acyloxy, insbesondere aliphatisches Acyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Acetoxy oder Pivaloyloxy, durch einen oder zwei Phenylreste, die ihrerseits beispielsweise durch niedrigmolekulares Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, oder die Nitrogruppe substituiert sein können, oder den Phthalidester steht. Als Beispiele für die vorstehenden Definitionen seien insbesondere genannt die t-Butylester, die Trichloräthyl-, p-Methoxybenzyl-, die Benzhydryl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethylester oder der Phthalidester.
Im Falle der Verwendung von Aminolactamcarbonsäuren der allgemeinen Formel II (R5 =111 müssen die Verbindungen unter Zusatz von Basen in Lösung gebracht werden.
Als für-die Auf lösung der 7-ACS sowie einer Vielzahl von 7-Amino-#3-cephem-4-carbonsäuren geeignete Basen haben sich eine Vielzahl anorganischer oder organischer Basen erwiesen. So haben sich für die Herstellung von Lösungen in organischen Lösungsmitteln die tertiären Arline, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin oder N-^lethylmorpholin bewährt, für die Herstellung weissriger Lösungen werden besonders die Alkalibicarbonate wie Nat:riumblcarbonat oder Kaliumbicarbonat oder die tertiären Amine verwendet.
Die Basen werden im allgemeinen in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die gewünschte Umsetzung zugesetzt. Es empfiehlt sich jedoch, einen überschuß an Base von beispielsweise etwa 20 bis 80% zu verwenden. Bei der Umsetzung von gegen Basen empfindlichen Aminolactamderivaten der Formel II lässt sich durch kontinuierliche Zugabe der Base je nach Reaktionsverlauf der pH von etwa 4 bis 8, vorzugsweise 6 bis 7, konstant halten.
Die Auflösung der Aminolactamderivate der Formel II kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen. Bei den gegen Basen empfindlichen Derivaten empfiehlt es sich jedoch, einen Temperaturbereich von etwa 0 bis 150zu wählen.
Zu den in Lösung oder gegebenenfalls in Suspension vorhandenen Aminolactemderivaten der Formel II werden die Alkylencarbonsäurederivate der Formel III gegeben.
Die Umsetzung erfolgt in an und für sich bekannter Weise bei Temperaturen, wie sie für die Herstellung von Carbonsäureamiden aus reaktiven Carbonsäurederivaten der Formel III gebräuchlich sind.
Bei der Verwendung von Wasser oder Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln als Reaktionsmilieu empfiehlt es sich, einen Temperaturbereich von etwa -5" bis +10°C einzuhalten, bei der Verwendung von organischen Lösungsmitteln kann die Acylierung auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die aktivierten Carbonsäurederivate der Formel III können in Substanz zugesetzt werden. Vorteilhafter jedoch ist es, sie in einem die Reaktion nicht behindernden Lösungsmittel aufzunehmen und in verdünnter Form einzutragen.
Wird die Acylierung in wässrigem Milieu durchgeführt, so können wasserfreie Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon oder Äther wie z.B. Diäthyläther oder Diisopropyläther als Lösungsmittel für die aktivierten Carbonsäurederivate angewendet werden. Wird die Acylierung in nichtwässrigem Milieu durchgeführt, so empfiehlt es sich, das gleiche Lösungsmittel für die Verdünnung der Säurederivate anzuwenden, wie es für die Acylierung angewendet wird.
Die Säurederivate der Formel III werden zur Erzielung hoher Ausbeuten in mindestens stöchiometrischer Menge eingesetzt. Ein Überschuß von etwa 5 bis 25% kann sich bei besonders reaktiven Alkylencarbonsäurederivaten als zweckmäßig erweisen.
Steht in der allgemeinen Formel I A für oder CH2-SR6 -CH2-Py wobei R6 und Py die eingangs angegebene Bedeutung haben, so lässt sich eine alternative Darstellung durchführen, bei der Cephalosporinderivate der Formel IV mit Mercaptoverbindungen der Formel HSR6 oder gegebenenfalls substituiertem Pyridin umgesetzt werden. Die Reaktion wird besonders vorteilhaft in wässriger Lösung oder in Mischungen aus Wasser und mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie beispielsweise Aceton durchgeführt, wobei durch Zugabe von Basen ein pH von 6 bis 8 eingestellt wird. Als Basen eignen sich z.B. die Alkalibicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder die Mischung aus primärem und sekundärem Alkaliphosphat.
Die Reaktion wird bei mässig erhöhter Temperatur durchgeführt, wobei der Temperaturbereich von 50 bis 800C bevorzugt wird. Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab, bei der die Umsetzung durchgeführt wird, sie liegt im allgemeinen etwa zwischen 1 Stunde und 8 Stunden.
Die Nercaptoverbindungen der Formel HSR6 können auch in Form ihrer Salze, insbesondere der Alkalisalze, vorzugsweise der Natrium-und Kaliumsalze, eingesetzt werden, falls diese bei der Herstellung leichter zu handhaben sind. Auch die Verbindungen der Formel IV können direkt in Form ihrer Salze, wie z.B. der Alkalisalze, zum Einsa-tz kommen.
Die Isolierung der Endprodukte gelingt nach verschiedenen, im Laborbetrieb erprobten Verfahren. So erhält man beispielsweise die Säurederivate der Formel I (R5=H), indem man die Carbonsäuren durch Zugabe von Mineralsäuren aus der Reaktionslösung ausfällt. Als Mineralsäuren eignen sich besonders verdünnte Säuren wie verd. Salzsäure oder Schwefelsäure.
Die gleiche Arbeitsweise bei der Isolierung lässt sich mit Erfolg durchführen, wenn Cephalosprinsäurederivate der Formel IV durch Reaktion mit MercapLoverbindungen der Formel r-ISR6 in Cephemderivate der Formel V überführt werden, wobei R1 R21 R3, R4 und R6 die eingangs angegebenen Bedeutungen haben.
Im Fall der Pyridiniumverbindungen der Formel VI kristallisieren in vielen Fällen die Endprodukte in Form der Zwitterionen im Bereich von pH 3 bis pH 8 aus.
Die Aminolactamsäuren der Formel I fallen in den meisten Fällen in kristalliner Form an.
Sie können alternativ auch durch Extraktion bei pEI 2 bis 1 als freie Säuren abgetrennt werden. Als Extraktionsmittel können verschiedene, mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Ester wie beispielsweise Essigsäureäthylester oder Essigsäure-n-butyl-ester, aber auch Ketone wie Methylisobutylketon.
Aus den Extrakten werden die entstandenen Amidolactamsäuren der Formel I in Substanz gewonnen oder gleich in die für eine Darreichung geeignete Form überführt. Als zur Applikation in der Human- und Veterinärmedizin yeeignete Form kommen insbesondere Verbindungen der Formel I in Betracht, in denen R5 ein physiologisch verträgliches Kation darstellt, wie beispielsweise die Alkalisalze, vorzugsweise die Natrium- und Kaliumsalze, oder Ammoniumsalze, insbesondere tert. Aminsalze, wie z.B. Procainsalze.
Soweit die Salze nicht direkt aus der Reaktionslösung isoliert werden, wie beispielsweise durch Ausfällen mit geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Äther, können sie auch durch Umsetzung der Carbonsäure mit der geYLTünschten Base, beispielsweise Natronlauge, erhalten werden. Im Hinblick auf die leichtere experimentelle Durchführbarkeit und größere Reinheit wird in der Regel eine Isolierung als freie Carbonsäure bevorzugt sein.
Eine analoge Aufarbeitung bietet sich auch für den Fall an, daß die Umsetzung der Lactame der Formel II mit den Carbonsäurederivaten der Formel III in organischen Lösungsmitteln durchgeführt wurde, wie z.B. bei den Esterderivaten der Formel II.
Bei dieser Darstellung der Amidolactamester der Formel I ist es von der Esterkomponente abhängig, ob eine überführung in die freien Amidolactamsäuren der FoXrmeX 5^ gewünscht wi.rd. So lassen sich beispielsweise die p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, t-Butyl-oder Benzhydrylester in literaturbekannten Verfahrensweisen in die entsprechenden freien Amidolactamsäuren der Formel I überführen, während durch die erfindungsgemäße Umsetzung erhaltene, physiologisch verträgliche Ester, wie z.B. die Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidester unmittelbar als solche verwendet werden können.
Falls gewünscht, lassen sich die freien Säuren der Formel I nach literaturbekannten Verfahren in die physiologisch verträglichen Ester der Formel I durch nachträgliche Veresterung überführen. Beispielsweise erhält man die Acetoxymethylester- oder Pivaloyloxymethylester durch Umsetzung der Alkalisalze, vorzugsweise der Natriumsalze, oder derAmmoniumsalze, vorzugsweise der Triäthylammoniumsalze mit den entsprechenden Halogenmethyl-acylverbindungen wie beispielsweise Chlormethylacetat, Chlormethylpropionat oder Pivalinsäurechlormethylester.
Die Amidolactamderivate der Formel I sind wertvolle Antibiotika, die sich überraschend gu-t zur Bekämpfung grampositiver und gramnegativer Infekte eignen und darüber hinaus auch gegen penicillinasebildende Staphylokokken unerwartet gut wirksam sind.
Sie können als solche oder zusammen mit therapeutisch üblicherweise eingesetzten Hilfsstoffen, z.B. Traganth, Milchzucker, Talkum, Agar-Agar usw. in Form galenischer Zubereitung, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln sowie auch in Form von Lösungen oder Suspensionen appliziert werden, die den Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg enthalten. Für die parenterale Applikation kommen vorzugsweise Suspensionen oder Lösungen in Wasser in Betracht.
Es können jedoch auch andere physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, Polyglykole, sowie Lösungsvermittler zugefügt werden. Auch eine Kombination mit anderen Wirkstoffen ist möglich. So können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise gleichzeitig andere Antibiotika appliziert werden, wie solche aus der Reihe der Penicilline, Cephalosporine oder Verbindungen, die die Symptomatik bakterieller Infektionen beeinflussen, wie z.B. Antipyretika, Analgetika, Antiphlogistika.
Erfindungsgemäß lassen sich außer den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Derivaten beispielsweise folgende Verbindungen herstellen.
7- (4-Pentenoylamino) -3-chlor- -cephern-4-carbonsäur auch 7-(4-Pentenoylamino)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester 7-(4-Pentenoylamino)-3-äthoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-methylthio-#3-cephem-4-carborsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-äthylthiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure-acetoxymethylester 7-(4-Pentenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(4-Pentenoylamino)-3-acetoxymethyl-#3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester 7-(4-Pentenoylamino)-3-pyridinium-methyl-#3-cephem-4-carboxylat 7-(4-Pentenoylamino)-3-methyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-propionyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-carbamoyloxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-methoxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-äthoxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-phthalidester 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-@l).
thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(4-phenyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(benzoxazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(imidazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[2-furyl-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsaure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[isoxazol-3-yl-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(pyrid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carb onsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(pyrimid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(4-hydroxy-6-methyl-pyrimid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamipo)-3-[(5-hydroxy-4lI-l34-thiadiazin-2 yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-acetoxymethylester T-(4-Pentsenoylamino)-3-[(5-methyl-1,2,4-tlliadiazol-3-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(4-methyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-acetoxymethylester 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäurs-acetoxymethylester 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1,2,4-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(4-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1,2,3-oxadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephom-4-carbonsäure 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(5-propyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäurs 7-(4-Hexenoylamino)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester 7-(4-Hexenoylamino)-3-äthoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-methylthio-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-äthylthiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure-acetoxymethylester 7-(4-Hexenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethyl ester 7-(4-Hexenoylamino)-3-acetoxymethyl-#3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester 7-(4-Hexenoylamino)-3-pyridinium-methyl-#3-cephem-4-carboxylat 7-(4-Hexenoylamino)-3-methyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-propionyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-carbamoyloxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-methoxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-äthoxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(benzoxazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(imidazol-2-yl)-thiomothyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[2-furyl-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[isoxazol-3-yl-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(pyrid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(pyrimid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(4-hydroxy-6-methyl-pyrimid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(5-hydroxy-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(5-methyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(4-methyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#30-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-acetoxymethylester 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(1,2,4-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(4-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Hexenoylamino)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-cephalosporansäure 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-chlor-#3-cephom-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure-phthalidester 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-pyridinium-methyl-#3-cephem-4-carboxylat 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-carbamoyloxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-caphem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-cephalosporansäure 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-3-pyridinium-methyl-#3-cephem-4-carboxylat 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-3-carbamoyloxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-3-{(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-pentenoylamino)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-cephalosporansäure 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure-phthalidester 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-pyridinium-methyl-#3-cephem-4-carboxylat 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-carbamoyloxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-pentenoylamino)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-cephalosporinsäure 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure-phthalidester 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-pyridinium-methyl-#3-cephem-4-carboxylat 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-carbamoyloxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazo-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(1H-1,2,3,-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(1,2,3,-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol]-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-cephalosporansäure 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-pyridinium-#3-cephem-4-carboxylat 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-carbamoyloxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-hexenoylamino)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-cephalosporansäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-pyridinium-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-carbamoyloxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamine)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Dimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-cephalosporansäure 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure-phthalidester 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-pyridinium-methyl-#3-cephem-4-carboxylat 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-carbamoyloxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-cephalosporansäure 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure-phthalidester 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3-pyridinium-methyl-#3-cephem-4-carboxylat 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3-carbamoyloxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4,-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamion)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,5-Trimethyl-4-hexenoylamino)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-cephalosporansäure 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure-phthalidester 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-pyridinium-methyl-#3-cephem-4-carboxylat 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-carbamoyloxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thio methyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Methyl-4-heptenoylamino)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-cephalosporansäure 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-chlor-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-methoxy-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-acetyl-thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure-phthalidester 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-pyridinium-methyl-#3-cephem-4-carboxylat 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-carbamoyloxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-[(1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl) thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-[(thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-[(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure-pivaloxymethylester 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4,6-Trimethyl-4-heptenoylamino)-3-[(pyridinoxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-4-pentenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-Äthyl-4-pentenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(3-n-Propyl-4-pentenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Äthyl-4-pentenolyamino)-3-[(pyrid-4-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-n-Propyl-4-pentenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7-(4-Äthyl-4-hexenoylamino)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl] #3-cephem-4-carbonsäure 7-(3,4-Diäthyl-4-hexenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung,ohne sie jedoch einzuschrä@ken.
Die angegebenen Zersetzungspunkte sind nicht korrigiert.
Beispiel 1: 7-(4-Pentenoylamino)-cephalosporausäure Die Lösung von 0,82 g (3 mMol) 7-Aminocephalosporansäure und 0,83 g (9,9 mMol) Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser und 1 ml Aceton wird bei - 5 bis - 2°C tropfenweise mit einer @ösung von 0,39g(3,3 mMol) 4-Pentenoylchlorid in 2 ml abs.
Aceton versetzt. Man rührt eine Stunde bei 0°C nach, destilliert das Aceton unter vermindertem Druck ab, setzt 200 ml Essigsäureäthylester zu und stellt durch Zutropfen von 2 n-Salzsäure einen pH-Wert von 2,0 ein.
Man rührt 30 Minuten kräftig nach, filtriert von wenig ausgefallenem Niederschlag ab, trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit 100 ml Diäthyläther verri@ben und der Niederschlag abgesaugt. Man erhält das Endprodukt vom Zersetzungspunkt 159°C.
Beispiel 2: 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure a) Aualog Beispiel 1 erhält man nach Zutropfen einer Lösung von 0,39 g (3,3 mMol) 4-Pentenoylchlorid in 2 ml abs.
Aceton zur Lösung von 0,98 g (3 mNol) 7-Amino-3-[(1-methyl -1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure und 0,83 g (9,9 mMol) Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser/ 1ml Aceton bei - 5 bis - 20C das Endprodukt vom Zersetzungspunkt 155 - 160°C.
b) Die Lösung von 1,06 g (3 mMol) 7-(4-Pentenoylamino)-cephalosporansäure (Beispiell) und 0,25 g (3 mMol) Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser und 2 tal Aceton wird unter Stickstoff mit 0,78 g (4,5 mMol) des Natriumsalz-Dihydrats von 5-Mercapto-1-methyl-1H-tetrazol versetzt, die Lösung auf pH 6,0 eingestellt und 4 Stunden auf 60°C erhitzt.
Nach dem Abkühle@ setzt man der Lösung 200 ml Essigsäureätliylester zu, säuert unter kräftigem Rühren mit 2 n-Salzsäure auf pH 2 an und rührt 30 Minuten nach. Die organische Phase wird abgetren@t,mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird die Lösung zur Trockne eingeeengt, der Rückstand mit 100 ml Diäthyläther verrieben und der Niederschlag abgesaugt. Man erhält das Endprodukt vom Zersetzungspunkt 155 - 160 C.
Beispiel 3: 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazel-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure Eine Lösung von 0,39 g (3, 3 mMol) 4-Pentenoylchlorid in 3 ml abs Aceton wird langsam bei - 5 bis-20C zur Lösung von 1,14 g (3 mMol) 7-Amino-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure und 1,03 g (12,3 mMol) Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser und 1 ml Aceton getropft.
Analog der in beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man das Endprodukt mit einem Zersetzungspunkt von 155 - 160°C.
Beispiel 4: 7 (lt -Penb enoylamino ) -3- [ (6-hydroxy-pyridazin-3-yl) -thi ome Ühyl] -#3-cephem-4-carbonsäure a) Analog Beispiel 1 erhält man nach Zutropfen einer Lösung von 0,39 g (3,3 mMol) 4-Pentenoylchlorid in 3 ml abs.
Aceton zur Lösung von 0,92 g g (3 mMol) 7-Amino-3-[(6-hydroxy-pyridazin-3-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure und 0,83 g (9,9 mMol) Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser und 2 ml Aceton die Endverbindung vom Zersetzungspunkt 177-181°C.
b) Entsprechend der Verfahrensweise in Beispiel 2 b-) erhält man nach Zugabe einer Lösung von 0,51 g (4 mMol) 6-IIydroxy-3-mercapto-pyridazin und 0,33 g (4 mMol) Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser zur Lösung von 1,06 g (3 mMol) 7-(4-Pentenoylamino)-cephalosporansäure (Beispiel 1) und 0,25 g (3 mMol) Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser und 2 ml Aceton das Endprodukt vom Zersetzungspunkt 177 - 182°C.
Beispiel c: 7-(4-Pentenoylami@o)-3-[(tetrazol[4,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure Analog Beispiel 1 erhält man nach Zutropfen einer Lösung von 0,39 g (3,3 mMol) 4-Pentenoylchlorid in 3 ml abs. Aceton zur Lösung von 0,99 g (3 mMol) 7-Amino-3-[(tetrazol[4,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure und 0,83 g (9,9 mMol) Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser und 2 ml Aceton die Endverbindung vom Zersetzungspunkt 11F3 - 150 0C.
Beispiel 6: 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(4-methyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure Entsprechend Beispiel 2 b) erhält man durch Reaktion der Lösungen von 1,06 g (3 mMol) 7-(4-Pentenoylamino)-cephalosporansäure (Beispiel 1) und 0,25 G (3 mMol) Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser und 2 ml Aceton und O,43 g (3,3 mMol) 2-Mercapto-4-methyl-thiazol und 0,28 g (3,3 mMol) Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser, wobei ein pH Wert von 6,0 eingestellt wird, das Endprodukt vom Zersetzungspunkt 135 - 145°C.
Beispiel 7: 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure Man versetzt die Lösung von 1,06 g (3 mMol) 7-(4-Pentenoylamino)-cephalosporansäure (Beispiel 1) und 0,25 g (3 mMol) Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser und 2 ml Aceton unter Stickstoff mit einer Lösung von 0,39 g (3,3 mMol) 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol und 0,28 g (3,3 mMol) Natriumbicarbonat in 5 ml H2O. Manerwärmt das auf pH 6,0 eingestellte Reaktionsgemisch 4 4 S Stunden auf 650C und erhält nach der in Beispiel 2b) angegebenen Aufarbeitungsvorschrift die Endverbindung vom Zersetzungspunkt 133 - 140°C.
Beispiel 8: 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure @nalog Beispiel 2 b) genannt man nach Zusatz von 0,72 g (4,5 mMol) des Natriumsalzes von 1-Allyl-5-mercapto-1H-tetrazol zur Lösung von 1,06 g (3 mMol) 7-(4-Pentenoylamino)-cephalosporansäure (Beispiel 1) und 0,25 g (3 mMol) Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser und 2 ml Aceton und 4-stündigem Erwärmen der auf pII G eingestellten Lösung das Endprodukt vom Zersetzungs punkt 130 - 135°C.
Beispiel 9: 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1-ät1yl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure Entsprechend Beispiel 2 b) isoliert man nach der Umsetzung von 1,06 g (3 mMol) 7-(4-Pentenoylamino)-cephalosporansäune uitd 0,25 g (3 mMol) Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser und 2 ml Aceton mit 0,58 g (4,5 mMol) des Natriumsalzes von 1-Äthyl-5-Mercapto-1H-tetrazol die Endverbindung vom Zersetzungspunkt 1 55 - 1650C.
Beispiel 10: 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(pyridin-N-oxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure In Analogie zu Beispiel 1) ) liefert die Umsetzung von 0,50 g (4,3 mMol) 4-Pentenoylchlorid in 3 ml abs. Aceton mit der Lösung von 1,02 g (3 mMol) 7-Amino-3-[(pyridin-N-oxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure und 0,83 g (9,9 mMol) Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser und 1 ml Aceton das Endprodukt vom Zersetzungspunkt 168 - 174°C.
Beispiel 11: 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(benzoxazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure Analog Beispiel 2 b) erhält man nach 4-stündigem Erhitzen der Lösung von 1,06 g (3 mMol) 7-(4-Pentenoylamino)-cephalosporansäure (Beispiel 1), 0,25 g (3 mMol) Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser und 2 ml Aceton mit O,r5 g (3,6 mMol) 2-Mercaptobenzoxazol und 0,30 g (3,6 mMol) Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser auf 65°C die Endverbindung vom Zersetzungspunkt 153 -154°C.
Beispiel 12: 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(benzthiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure Nach der in Beispiel 2 b) beschriebenen Verfahrensweise liefert die Umsetzung von 1,06 g (3 mMol) 7-(4-Pentenoylamino)-cephalosporansäure (Beispiel 1), 0,25 g (3 mMol) Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser und 2 ml Aceton mit 0,60 g (3,6 mMol) 2-Mercapto-benzthiazol und 0,30 g (3,6 mMol) Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser nach 4 Stunden bei 650C das Endprodukt vom Zersetzungspunlct 158 - 1620C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Cephemderivate der allgemeinen Formel I in der R11 R21 R3 und R4 Wasserstoff oder einen.Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, den Phthalidrest, oder ein Kation bedeuten, A für Wasserstoff, Alkoxy, Halogen oder eine Gruppe CH2Y steht, wobei Y Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls substituiertes Pyridinium, gegebenenfalls substituiertes 6 Carbamoyloxy oder eine SR6-Gruppierung bedeutet, wobei R6 einen Acylrest, einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituieren 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls an einen aromatischen 5- oder 6-Ring ankondensierten Heterocyclus darstellen kann.
2. 7- (4-Pentenoylamino) -cephalosporansäure 3. 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 4. 7-(4-Pentenoylamino)-3- C(l-äthyl-iH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 5. 7-(4-Pentenoylamino)-3-E(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 6. 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(pyridin-N-oxid-2-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 7. 7-(4-Pentenoylamino)-3-[(6-hydroxy-pyridazin-3-yl)-thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure 8. Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Lactame der allgemeinen Formel II worin A und R5 die eingangs definierten Bedeutungen besitzen, R5 jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III umsetzt, in der R1, R2, R3 und R4 die eingangs beschriebenen Bedeutungen haben und X eine zur Amidbildung befähigLe Gruppe darstellt und die erhaltenen Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise isoliert oder b) Cephemverbindungen der allgemeinen Formel IV in der R1, R2, R und R4 die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der Formel R6SH, worin R6 in der vorstehenden Weise definiert ist, oder mit gegebenenfalls substituiertem Pyridin umsetzt, und die erhaltenen Reaktionsprodukte mit A in der Bedeutung von - CH2 - SR6 und C CH2 - Py worin Py einen gegebenenfalls substituierten Pyridiniumrest darstellt, in an sich bekannter Weise isoliert.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen IV und R6SN direkt als Salze eingesetzt werden.

10. Verfahren nach Anspruch 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Carbonsäuren in physiologisch verträgliche Salze oder Ester mit der Gruppierung - COOR5 überführt.

11. Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichiiet durch einen Gehalt an Cephemderivaten der allgemeinen Formel I in der R , RX r R3 und R4 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, den Phthalidrest oder ein Kation bedeuten, A für Wasserstoff, Alkoxy, Halogen oder eine Gruppe CH2Y steht, wobei Y Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls substituiertes Pyridinium, gegebenenfalls substituiertes Carb-6 6 Acyloxy oder eine SR6-Gruppierung bedeutet, wobei R6 einen Acylrest, einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls an einen aromatischen 5- oder 6-Ring ankondensierten Heterocyclus darstellen kann.

1 2. Verfahren zur herstellung von yegen bakterielle Infektionen wirksamen pharmaz@utischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Cephemverbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht wird.