JPS6092293A - 新規セファロスポリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なセファロスポリン類、具体的には、 一般式 で表わされるセファロスポリンおよびその塩に関する。

而して、本発明の目的とするところは広範囲な抗菌スペ
クトルを有し、ダラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し
て優れた抗菌活性を示し、かつバクテリアが産生ずるβ
−ラクタマーセに対しても安定な性質を有し、人ならび
に動物の疾病に対して優れた治療効果を発揮する新規な
セファロスポリン類あるいはそれらの新規な中間体を提
供することにある。

Ｒ２は前記した意味を有する。）で表わされる２゜３−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル基
が結合しているところにその特徴がある。

以下、さらに本発明の詳細な説明する。

本明細書において、特にことわらない限り、アルキル基
とは、直鎖またけ分枝鎖状Ｃ１〜、４アルキル、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ドデ
シルまたはラウリルなどを；アルコキシ基とは、土で定
義したアルキル基を有するーＯ−アルアルキル低級アル
キル基とは、直鎖または分枝鎖状ＣＩ、、アルキル、た
とえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
　−ブチルまたはペンチルなどを；低級アルコキシ基と
は、上で定義した低級アルキル基を有する一〇−低級ア
ルキルを２アシル基とは、Ｃ１−１２アシル、たとえば
、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバ
ロイル、ベンゾイル、ナフトイル、ペンタンカルボニル
、シクロヘキサンカルボニル、フロイル、テノイルなど
を；アシルオキシ基トケ、上で定義したアシル基を有す
る一〇−アシルを；アルキルチオ基とは、上で定義した
アルキル基を有する−８−アルキルを；アルケニル基と
は、Ｃ２〜１０アルケニル、たとえば、ビニル、アリル
、イソプロペニル、２−ペンテニル、フテニルナトヲ＋
アルキニル基とは、Ｃ２〜１ｏアルキニル、たとえば、
エチニルまたは２−プロピニルなトラ；シクロアルキル
基とけ、０３〜丁シクロアルキル、たとえば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなどｆ　；　ｙルカジエニル基トは
、Ｃ４〜１ｏアルカジエニル、たとえハ、１．３−　フ
ｐ　ジェニル、１．４−ヘキサジェニルなどを；シクロ
アルケニル基とは、Ｃ１１〜７シクロアルケニル、たと
、ｔば、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなトラ；
シクロアルカジェニル基とは、Ｃｓ〜マシクロアルカジ
エニル、たとえば、シクロペンタジェニル、シクロヘキ
サジエニルナトヲ；アリール基とは、たとえば、フェニ
ル、ナフチル、インダニルなどを；アルアルキル基とは
、たとえば、ベンジル、フェネチル、４−メチルベンジ
ル、ナフチルメチルなどを纂複素猿式基とは、酸素、窒
素および硫黄から選択された少なくとも１個の複素原子
を含む複素環式基、たとえば、フリル、チェニル、ピロ
リル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、インチ
アゾリル、オキサシリル、インオキサシリル、チアジア
ゾリル、オキサジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサ
トリアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル
、４−（５−メチル−２−ピロリニル）、４−（２−ピ
ロリニル）、Ｎ−メチルピペリジニル、キノリル、フエ
ナジニル、１．３−ペンソシオキソラニル、ベンゾフリ
ル、ベンゾチェニル、ペンゾオキサソリル、ベンゾチア
ゾリル、クマリニルなどを；複素環アルキル基とは、上
で定義した複素環式基およびアルキル基から成る基を；
ハロゲン原子とけ、たとえば、フッ素、塩素、臭素まだ
はヨウ素原子などをそれぞれ意味する。

本明細書中の各一般式におけるＲ１は、水素原子または
カルボキシル保護基を意味する。そのカルボキシル保護
基としては、従来ペニシリンおよびセファロスポリン系
化合物の分野で通常使用されているものが挙げられる。

これらのカルボキシル保護基としては、接触還元、化学
的還元またはその他の緩和な条件下で処理すれば脱離す
る性質を有するエステル形成基、生体内において容易に
脱離するエステル形成基、または水もしくけアルコール
で処理すれば容易に脱離する性質を有する有機シリル基
、有機リン基もしくけ有機スズ基など、その他の種々の
公知エステル形成基などが挙げられる。

この種の保護基のうち好適な保護基としては、具体的に
次のものが挙げられる。

０）アルキル基。

（ロ）　置換基の少なくとも１つが−・ロゲン、ニトロ
、アシル、アルコキシ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル
、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、シクロアルキル、アリ
ール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキル
スルホニル、アルコキシカルボニル、５−アルキル−２
−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル、１−イン
ダニル、２−インダニル、フリル、ピリジル、４−イミ
ダゾリル、フタルイミド、スクシンイミド、アゼチジノ
、アジリジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
チオモルホリノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、ピロリ
ル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ
ジノル、インオキサシリル、チアジアゾリル、オキサジ
アゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、キノリル、フエナジニル、
ベンゾフリル、ベンゾチェニル、ベンゾオキサシリル、
ベンゾチアゾリル、クマリニル、２．５−ジメチルピロ
リジノ、１．４，５．６−テトラヒドロピリミジニル、
４−メチルピペリジノ、２．６−シメチルピペリジノ、
４−（５−メチル−２−ピロリニルχ４−（２−ピロリ
ニル）、Ｎ−メチルピペリジニル、１．３−ペンゾジオ
キソラニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミ八アシル
オキシ、アシルチオ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ
カルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル
オキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、シクロ
アルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、複素環オキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカ
ルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ア
ルアルキルオキシカルボニルオキシ、複素環オキシカル
ボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アルアルキルオキシカルボニル、シ
クロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキ
シカルボニル、複素環オキシカルボニル、アルキルアニ
リノまたはハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシで置換されたアルキルアニリノ基である置換低級ア
ルキル基。

（ハ）　シクロアルキル基；低級アルキル置換シクロア
ルキルまたは〔２，２−ジ低級アルキル−１，３−ジオ
キソ−ルー４−インダニル基。

に）　アルケニル基。

（ホ）　アルキニル基。

（へ）　フェニル基または前記（ロ）で例示した置換基
よシ任意に選ばれた置換基で少なくとも１つ以上置換さ
れているフェニル、または式 で示される基もしくＬｌその置換誘導体（置換基け１１
１記←）で例示し２だものより任意に選ばれる）、また
は式 で示される基もしくけその置換誘導体Ｃ置換基は前記０
）で例示したものより任意に選ばれる）のようなアリー
ル基。

（ト）　ベンジルまたは前記（ロ）で例示した置換基よ
シ任意に選ばれた置換基で少なくとも１つ以上置換され
ているベンジルのようなアルアルキル基。

（ホ）複素環式基またｄ前記（ロ）で例示した置換基よ
り任意に選ばれた置換基で少なくとも１つ以上置換され
ている複素環式基。

ω）脂環インダニルまだはフタリジルおよび置換基がメ
チルもしくはハロゲンであるそれらの置換誘導体、脂環
テトラヒドロナフチルおよび置換基がメチルもしくはハ
ロゲンであるその置換誘導体、トリチル、コレステリル
、ビシクロし４．４．０　］デシルなと。

に）脂環フタリジリデン低級アルキル基または置換基か
−・ロゲンもしくは低級アルキル基であるそれらの置換
誘導体。

上で例示しだカルボキシル保護基は代表例であシ、これ
ら以外にも、つぎの文献に記載されている保護基を任意
に選択することができる。

米国特許３，４９９，９０９号、３，５７３，２９６号
および３．６４１，０１８号；西独特許公開公報２，３
０１，０１４号、２．２５３，２８７号および２，３３
７，１０５号。

それらの中で好ましいカルボキシル保護基としては、た
とえば、５−低級アルキルー２−オキソ−１，３−ジオ
キソ−ルー４−イルー低級アルキル基、アシルオキシア
ルキル基、アシルチオアルキル基、フタリジル基、イン
ダニル基、フェニル基、置換基を有するかもしく　ｉｔ
有しないフタリジリデン低級アルキル基または次の式で
表わされる基のように生体内で容易に脱離する基が挙げ
られる。

さらに、具体的には、たとえば、５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル−メチル、５−エ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル−
メチル、５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
−ルー４−イル−メチル基などの５−低級アルキルー２
−オキソ−１，３−ジオキシ−ルー４−イル−メチル基
；アセトキシメチル、ヒバロイルオキシメチル、フロピ
オニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル、イン
ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、１−ア
セトキシエチル、１−アセトキシ−ｎ−プロピル、１−
ピバロイルオキシエチル、１−ピバロイルオキシ−ｎ−
プロピル基などのアシルオキシアルキル基；アセチルチ
オメチル、ピバロイルチオメチル、ベンゾイルチオメチ
ル、ｐ−クロロベンゾイルチオメチル、１−アセチルチ
オエチル、１−ピバロイルチオエチル、１−ベンゾイル
チオメチル、１−（ｐ−クロロベンゾイルチオ）エチル
基などのアシルチオアルキル基；メトキシメチル、エト
キシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル
、ｎ−プロポシメチル基などのアルコキシメチル基；メ
トキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオ
キシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イン
プロポキシカルボニルオキシメチル、ｎ−ブトキシカル
ボニルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオ
キシメチル、１−メトキシカルボニルオキシ−エチル、
１−エトキシカルボニルオキシ−エチル、１−プロポキ
シカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボ
ニルオキシ−エチル、１−ｎ−ブトキシカルボニルオキ
シ−エチル基などのアルコキシカルボニルオキシ−アル
キル基；メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニ
ルメチル基などのアルコキシカルボニルアルキル基；フ
タリジル基；インダニル基；フェニル基ｉ　２−（フタ
リジル基ン）−エチル、２−（５−フルオロフタリジリ
デン）−エチル、２−（６−クロロフタリジリデン）−
エチル、２−（６−メドキシフタリジリデン）−エチル
基などのフタリジリデンアルキル基などが挙げられる。

また　Ｒ２はフタリジル基またはカルボキシル、１ Ｒ６は低級アルキル基を示す。）で表わされる基で置換
されているアルキル基を意味する。ここにお中ソ−ルー
４−イル、５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
−ルー４−イル、５−プロピル−２−オキソ−１，３−
ジオキソ−ルー４−イル基すどが挙げられる。

上述シたアルキル基における置換基のうち、カルボキシ
ル基などは通常当該分野で用いられている適当な保護基
で保護されていてもよい。ここにおいて、カルボキシル
基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基と
して使用し得るすべての基を含み、たとえば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ブチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベン
ゾイルメチル、アセチルメチル、ｐ−ニトロベンゾイル
メチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル、ｐ−メタンスル
ホニルベンゾイルメチル、フタルイミドメチル、２，２
．２−）リクロロエチル、１．１−ジメチル−２−プロ
ペニル、１．１−ジメチルフロビル、アセトキシメチル
、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル
、３−メチル−３−ブチル、スクシンイミドメチル、１
−シクロプロピルエチル、メチルスルフェニルメチル、
フェニルチオメチル、ジメチルアミノメチル、キノリン
−１−オキシド−２−イル−メチル、ピリジン−１−オ
キシド−２−イル−メチル、ビス（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチルなどの基で保護されている場合、または四塩
化チタンの如き、非金属化合物で保護されている場合、
更ＫＩＪｆｊ開昭４６−７０７３号およびオランダ国公
開公報７１０５２５９号に記載されているたとえばジメ
チルクロロシランの如きシリル化合物で保護されている
場合などが挙げられる。

また　ＢＳは水素原子または保護されていてもよいアミ
ノ基を意味する。そのアミン基の保［ｔｉとしては、通
常ペニシリンおよびセファロスポリン系化合物の分野で
用いられるものが挙げられ、具体的にはたとえば、２．
２．２−）リクロロエトキシ力ルボニル、２，２，２．
−）リプロモエトキシヵルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−）ルエンスルホニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル、０−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、ｏ−二トロフェニルスルフィニル、（モ’　−ｓ　
シ＊トリー）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、
ホルミル、ｔｅｒｔ　−７ミルオキシカルボニル、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ力ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、３．４−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニ
ル、４−（４−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシ
カルボニル、ピリジン−１−オキシド−２−イル−メト
キシカルボニル、２−フリルオキシカルボニル、ジフェ
ニルメトキシ力／ｌ／　ホニｋ　、ｌ、　ｌ　−シフ１
　ｆルプロボキシヵルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、フタロイ
ル、スクシニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、
８−キノリルオキシカルボニルなどの脱離しゃすいアシ
ル基が挙げられ、さらに、トリチル、２−ニトロフェニ
ルチオ、２．４−ジニトロフェニルチオ、２−ヒドロキ
シベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリ
デン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒ
ドロキシ−４−ピリジルメチレン、１−メトキシカルボ
ニル−２−プロピリデン、１−エトキシカルボニル−２
−７’ロヒＩＪ　７’ン、３−エトキシカルボニル−２
−ブチリデン、１−アセチル−２−７’ロピリデン、１
−ベンゾイル−２−プロピリデン、１−［Ｎ−（２−メ
トキシフェニル）カルバモイル］−２−７’ロピリデン
、１−ＣＮ−（４−メトキシフェニル）カルバモイル〕
−２−プロピリデン、２−エトキシカルボニルシクロへ
キシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデ
ン、２−アセチルシクロへキシリデン、３．３−ジメチ
ル−５−オキソシクロヘキシリデンなどの脱離しやすい
基またはジーもしくはトリーアルキルシリルなどのアミ
ノ基の保護基が挙げられる。

また、人は式−ＯＨ意−または式−ｃ　−（式中、１ 八Ｒ７ Ｒ７は水素原子または置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、アルアルキル、７１Ｊ−ル、複素環式基または
ヒドロキシル保護基もしくは式ヒドロキシル、アルキル
、アルアルキル、アリール、アルコキシ、アルアルキル
オキシまたはアリールオキシ基を示す。）で表わされる
基を意味する。ここにおいてヒドロキシル保護基として
は、通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべ
ての基を含み、たとえば、テトラヒドロピラニル、テト
ラヒドロフラニル、ベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル４−ブロモベンジルオキ
シカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル
、３．４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−
（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４
−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１．１−ジメチルプロ
ホキジカルボニル、イングロボキシカルボニル、ジフェ
ニルメトキシカルボニル、２，２．２．−）リクロロエ
トキシカルボニル、２．２．２−　）　＋７７”ロモエ
トキシ力ルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、
１−７／マンチルオキシカルボニル、１−シクロプロビ
ルエトキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル
、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ベンゾイル、
またはトリフルオロアセチルなどの脱離しゃすいアシル
基；メタンスルホニル、エタンスルホニルナトのアルキ
ルスルホニル基；フェニルスルホニル、トルエンスルホ
ニル基などのアリールスルホニル基；ベンジル基、トリ
チル基、メトキシメチル基、２−ニトロフェニルチオ基
、２．４−ジニトロフェニルチオ基ナトが挙げられる。

さら忙、上で示した種々の基の置換基としては、ハロゲ
ン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコ
キシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミ
ノ基、複素環式基または式有し　Ｈｌｍ　、　Ｒ１４お
よびＲＩＭ　は同一または異なって、水素原子、アルキ
ル、アルアルキルまたは了り−ル基を示す。）で表わさ
れる各々の基の一種以上の置換基で置換されていてもよ
い。これらの置換基のうち、ヒドロキシル基およびアミ
ノ基などは、それぞれ上で説明したヒドロキシル基およ
びＲ１のところで説明したアミノ基の保護基で保護され
ていてもよい。

シンおよびアンチ異性体、並びにそれらの混合物が包含
される。

２３− されていてもよいアミノ基の場合は、つぎの平衡式で示
すように互変異性体が存在するが、その互変異体も包含
される。

そして、上の式におけるＲ１　＆のイミノ基の保護基と
しては、通常ペニシリンおよびセファロスポリン系化合
物の分野で用いられる基が挙けら払具体的には、ＲＩ＋
のところで説明したアミノ基の保護基のうち１価基と同
様の基が挙げられる。

一般式〔Ｉ〕の化合物の塩としては、ペニシリンおよび
セファロスポリン系化合物の分野で周知の塩基性基、ま
たは酸性ｔ−ｍｂｅａ＊７．　’％、たとえば、塩酸、
硝酸または硫酸などの鉱酸との塩募′シュウ酸、コハタ
酸、ギ酸、トリクロロ酢酸またームー はトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、トルエン−２−スルホン酸、トルエン−４−スルホン
酸、メシチレンヌルホン酸（２゜４．６−　）リメチル
スルホン酸）、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレ
ン−２−スルホン酸、フェニルメタンスルホン酸、ベン
ゼン−１，３−ジスルホン酸、トルエン−３，５−ジス
ルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタ
レン−２，６−ジスルホン酸、ナフタレン−２，７−ジ
スルホン酸、ベンゼン−１，３，５−トリスルホン酸、
ベンゼン−１，２，４−）ジスルホン酸、ナフタレン−
１，３゜５−トリスルホン酸などのスルホン酸との塩を
、また酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウ
ムまたはカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウ
ムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩１
アンモニウム塩８プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−
ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフエナミン、
Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ
−メチルモリホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げることがで
きる。

また、本発明は、一般式（Ｉ）のセファロスポリン、そ
の塩のすべての光学異性体、およびラセミ体ならびにす
べての結、晶形および水和物を包含するものである。さ
らに具体的に述べれば、一般式［１）の化合物中、好ま
しいものの一例としては、では、シン異性体が、さらＫ
はＲ７がアルキル基、特に１メチル基、エチル基、もし
くはＲ７が置換されているアルキル基、特に式−ＣＨ，
Ｃ０ＯＲ”　（式中、Ｒ１は前記した意味を有する。）
で表わされる各々の基が挙げられる。

次に一般式〔■〕の化合物の中から、いくつかの代表的
化合物について得られた薬理作用を示す。

１）抗菌作用（表−１） 日本化学療法学会標準法［（ＣＵＥ　ＭＯＴｆ（Ｅ　Ｒ
ＡＰＹ）第２３巻第１〜２頁（１９７５年）〕に従い、
Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｂｒｏｔｈ　（栄研化
学社製）で３７℃、２０時間培養した菌液を薬剤を含む
ＨｅｒｔＩｎｆｕ’５ｉｏｎ　ａｇｅｒ培地（栄研化学
社製）に接種し、３７℃、で２θ時間培養した後、菌の
発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度を
もってＭＩＣ（μｆ／ｄ）とした。ただし、接種菌量は
１０４個／プレー）　（１０’個／ｇＬｔ）とした。

試験化合物は以下のとおりである。

（Ａ）　７−４２−（２−アミノチアソール−４−イル
）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］−ａ
　−（［１−（４−フタリジル−２，３−ジオキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）〕〕メチルＮ
−Δ８−セフェムー４−カルボンのトリフルオロ酢酸 （ｎ）　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド）−
３−（［１−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソ−ルー４−イル）メチル−２，３−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル」］ジメチ
ル−Δ３−セフェムー４−カルボン酸のトリフルオロ酢
酸 表−１ 抗菌作用　ＭＩＣ（μｆ／ｍ／） 以下、製造法について説明する。

本発明化合物である一般式［ＩＩ］の化合物は、たとえ
ば、下に示す方法によって製造することができる。

製造法　図−２ またはそれらの塩 またはその塩　（Ｘｌｌｌ） またはその塩　（ＸＩ）０ 以下、詳細に説明すると、Ｈｌｌはアミノ基またＢ１６
　、１１＋　、　ＨｌｌおよびＲ１における反応に関与
しない有機残基としては、当該分野で知られている有機
残基、具体的には、置換基を有するかもしくは有しない
脂肪族残基、脂環式残基、芳香族残基、芳香脂肪族残基
、複素環残基、アシル基などが挙げられ、具体的には次
のような基が例示される。

（１）　脂肪族残基：たとえば、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチルなどのアルキル基
；ビニル、フロベニル、フチニルなどのアルケニル基。

（２）脂環式残基：たとえば、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘフチルナトノシクロアルキル基；シ
クロペンテニル、シクロヘキセニルなどのシクロアルケ
ニル基。

（３）芳香族残基：たとえば、フェニル、ナフチルなど
のアリール基。

（４）芳香脂肪族残基：たとえば、ベンジル、フェネチ
ルなどのアルアルキル基。

（５）複素環残基：たとえば、ピロ１）ジニル、ピペラ
ジニル、フリル、チェニル、ピロリル、ピラゾリル、オ
キサシリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、キ
ノリル、ベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどの分子中に
ベテロ原子（酸素、窒素まｔこは硫黄原子）を任意に官
有する複素環式基。

（６）アシル基：有機カルボン酸から誘導され得るアシ
ル基であり、このようなπ機カルボン酸卜しては、たと
えば、脂肪族カルボン酸、脂環式カルボン酸、または脂
環式脂肪族カルボン酸あるいは脂肪族カルボン酸に酸素
または硫黄原子を介してまたは介さずに芳香族残基、も
しくは複素環式基が結合した芳香置換脂肪族カルボン酸
、芳香族オキシ脂肪族カルボン酸、芳香族チオ脂肪族カ
ルボン酸、複素環置換脂肪族カルボン酸、複累環オキシ
脂肪族プノルポン酸、複素環チオ脂肪族カルボン酸ある
いはカルボニル基に酸素、窒素または硫黄原子を介して
芳香環、脂肪族基、脂環式基が結合する有機カルボン酸
類あるいは芳香族カルボン酸および複素環カルボン酸な
どの有機カルボン酸が挙げられる。

ここで脂肪族カルボン酸としては、ギ酸、Ｍｅ、プロピ
オン酸、ブタン酸、イソブタン酸、ペンタン酸、メトキ
シ酢酸、メチルチオ酢酸、アクリル酸、クロトン酸など
が挙げられ、また脂環式カルボン酸としては、シクロヘ
キサン酸などが挙げられ、脂環式脂肪族カー　３５− ルボン酸としては、シクロペンタン酢酸、シクロヘキサ
ン酢酸、シクロヘキサンプロピオン酸、シクロヘキサジ
エン酢酸などが挙げられる。

また、上述の有機カルボン酸における芳香族残基として
は、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、さらに上述の
複素環式基としては、フラン、チオフェン、ビロール、
ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール
、インチアゾール、オキサゾール、インオキサゾール、
チアジアゾール、オキサジアゾール、チアトリアゾール
、オキサトリアゾール、テトラゾール、ベンゾオキサゾ
ール、ベンゾフランなどのへテロ原子を環中に１個以上
含む複素環化合物の残基が挙げられる。

そして、これらの有機カルボン酸を構成する各基は、た
とえば、ノ・ロゲン原子、ヒドロキシル基、保護された
ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アシル基
、ニトロ基、アミノ基、保護されたアミノ基、カルボキ
ン−３６− ル基、保護されたカルボキシル基などの置換基でさらに
置換されていてもよい。

また、１１？は置換基を有するか、もしくは有しないア
シルオキシまたはカルバモイルオキシ基を意味するが、
このアシルオキシおよびカルバモイルオキシ基としては
、たとえば、アセトキシ、プロピオニルオキシまたはブ
チリルオキシなどのアルカノイルオキシ基；アクリロイ
ルオキシなどのアルケノイルオキシ基；ベンゾイルオキ
シ、ナフトイルオキシなどのアロイルオキシ基；および
カルバモイルオキシ基などが挙げられ、これらはノ・ロ
ゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アル
キルチオ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、ヒドロ
キシル基、カルボキシル基、スルファモイル基、カルバ
モイル基、カルボアルコキシカルバモイル基、アロイル
カルバモイル基、カルボアルコキシスルファモイル基、
アリール基、カルバモイルオキシ基などの一種以上の置
換基で置換されていてもよい。

上述したＢＩＴの置換基において、ヒドロキシル基、ア
ミノ基およびカルボキシル基などは通常用いられる保護
基では保護されていてもよく、その保護基としては具体
的にはＡ、Ｒ’およびＢ８で説明したヒドロキシル基、
アミノ基およびカルボキシル基の保護基などが挙げられ
る。

（イ）三位変換反応 −ｆｆ式［ｎ）のセファロスポラン酸類またはその塩に
、酸または酸の錯化合物の存在下、一般式〔震〕の１−
置換または非置換−２，５−ジオキソ−１，２，３，４
，−テトラヒドロピラジンまたはその塩を反応させ、所
望によりついで保護基の脱離またはカルボキシル基を保
護または塩とすることにより一般式〔１ｖ〕の７−置換
または非置換アミノ−３−置換メチルセフェムカルボン
酸類またはその塩を工業的に容易な操作で、好収率かつ
高純度に製造することができる。なお、上の１−置換ま
たは非置換−２，５−ジオキー　３８− ンー１．２．３．４−テトラヒドロピラジンはＪｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　Ｐ
ａｒｋｉｎ　Ｊ　ｐｐ、１８８８〜１．８９０　（１９
７５）に記載の方法によって得ることができる。

さらに、所望により、７位アミノ基の置換基は常法によ
り除去し、７−非置換アミノ体とすることができる。こ
の方法によればΔ１−セフェム化合物もが一セフェム化
合物も好ましい結果を得ることができ、Δ′−セフエム
化合物を用いた場合、反応後に得うした△１−セフェム
化合物をΔ１−セフェム化合物に変換することができる
。

また＞、Ｚ　ｆＪ’−”；ｓである化合物のみならず、
′、ｚが＼Ｓ−Ｏである化合物も出発原料とし／　／ て用いることができ、その場合、反応中または反応後の
処理の段階で〉Ｓ　−０をンＳとすることができる。

また、この反応における反応試薬として用いる一般式〔
膳〕の１−置換−２，６−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピラー　３９− ジンにおいて、１位の置換基に塩基性基または酸性基を
有する場合は、必要に応じ、それぞれの塩の形で反応に
供してもよく、その場合の塩基性基における塩および酸
性基における塩としては、一般式〔［〕のセファロスポ
リンの堰のところで説明した塩基性基および酸性基にお
ける塩と同様の堰が挙げられる。

また、一般式〔Ｕ′３および〔ＩＶ〕の化合物の塩とし
ては、塩基性基または酸性基における垣が挙げられ、そ
れらの塩は一般式〔１〕の化合物の場について貯明ｌ−
だのと同様の塩の形が挙げられる。なお、一般式〔１１
〕の化合物の塩は予め単離して用いてもよく、あるいは
系内で調整してもよい。

この反応において使用される酸または酸の錯化合物とし
ては、たとえば、プロトン酸、ルイス酸またはルイス酸
の錯化合物が挙げられる。プロトン酸としては、たとえ
ば、硫酸類、スルホン酸類または超強酸類−４０− （超強酸とは１００％硫酸より強い酸を意味し、前述の
硫酸類およびスルホン酸類の一部も言まれる）などが挙
げられ、さらに具体的には、硫酸、クロロ硫酸、フルオ
ロ硫酸などの硫酸類；メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸などのアルキル（モノ−またはジー）
スルホン酸、マタはｐ−トルエンスルホン酸ＴＫ　と１
７）アリール（モノ−、ジーまたはトリー）スルホン酸
などのスルホン酸類；過塩素酸、マジック酸（ＦＳＯｇ
　Ｈ−８ｂＦｓ　）、ＦＳＯｇ　Ｈ−ＡａＦｉ　、　Ｃ
Ｆ＊８０ｓ　ＨＢｂＦｓ　、　ＨＦ’　ＢＦｓ　、　Ｈ
ａ　Ｂｏ４ＳＯｓなどの超強酸などが挙げられる。

また、ルイス酸としては、たとえば、三弗化硼素などが
挙げられる。また、ルイス酸の錯化合物としては、たと
えは、三弗化硼素とジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピ
ルエーテル、ジーｔ＋−ブチルエーテルなどとのジアル
キルエーテル錯塩；エチルアミン、ｎ−プロピルアミン
、ｎ−ブチルアミ−Ａ　１　− ン、トリエタノールアミンなどとのアミン錯塩；ギ酸エ
チル、酢酸エチルなどとのカルボン酸エステル錯塩；酢
酸、プロピオン酸などとの脂肪酸錯塩；またはアセトニ
トリル、プロピオニトリルなどとのニトリル錯塩などが
挙げられる。

また、この反応においては有機溶媒を用いた場合が好ま
しく、ここで用いられる有機溶媒としては、反応に不活
性なすべての有機溶媒が挙げられ、たとえば、ニトロメ
タン、ニトロエタン、ニトロプロパンナトのニトロアル
カン類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸
、プロピオン酸などの有機カルボン酸類；アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケト
ン類；ジエチルエーテル、ジインプロピルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジ
メチルエーテル、アニソール、ジメチルセルンルブなど
のエーテル類；ギ酸エチル、炭酸−４２− ジエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、クロロ酢酸エチル
、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニトリル、ブチ
ロニトリルなどのニトリル類；スルホランなどのスルホ
ラン類などを挙げることができ、これらの溶媒を二種以
上混合して用いてもよい。また、これらの有機済媒とル
イス酸どで形成される錯化合物を溶媒として使用するこ
ともできる。酸または酸の錯化合物の使用量は、一般式
（１）の化合物またはその塩に対し、等モル以上であれ
ばよく、個々の場合に応じて適宜増減させることができ
る。特に、２〜１０倍モル量の使用が好ましい。酸の錯
化合物を用いる場合には、それ自体を溶媒として用いる
ことができ、二種以上の錯化合物を混合して用い“〔も
よい。

また、この反応の反応試薬である一般式〔１〕ノ１−置
換または非ｔ＊＊−２，ｓ　−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロヒラジンまたはその塩の使用量は、一
般式〔シ〕の−４３− 化合物またはその塩に対し、等モル以上であればよいが
、特に１０〜５．０倍モル量の使用が好ましい。

この反応は、通常０〜８０℃で行われ、数分〜数十時間
反応させる。この反応の系内に水分があると原料または
生成物のラクトン化およびβ−ラクメム環の開裂など好
ましくない副反応を惹起することがあるので、反応系内
を無水の状態に保つことが望ましい。この条件を満たす
ために、反応系内に適当な脱水剤、たとえば、五酸化リ
ン、ポリリン酸、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化
リンなどのリン化合物；　Ｎ、　Ｏ〜ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド、トリメチルシリルアセトアミド
、トリメチルクロロシラン、ジメチルジクロロシランな
どの有機シリル化剤；アセチルクロリド、ｐ−トルエン
スルホニルクロリトナトノ有機酸クロリド；無水酢酸、
無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物；無水硫酸マグネ
シー　４４− ラム、無水塩化カルシレム、モｌ／キエラー・シープ、
カルシウムカーバイト°゛などの無機乾燥剤などを添服
してもよい。

Ｒ′がカルボキシル保護基である一般式［１〕の化合物
を原料として使用した場合、反応後の処理によりＲ１が
水素原子である対応する一般式〔１■〕の化合物が得ら
れることもあるが、所望により保護基を常法で脱離させ
、Ｒ゛が水素原子である一般式（ｆＶ）の化合物を得る
ことができる。

次に、製造法図−２として記載した三位変換反応につい
て説明する。　一般式〔Ｘｖ１〕のハロゲン体は、Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ＬｅｔｔｅｒｓＮｏ、４６．ｐｐ
、３９９１〜３９９４（１９７４）およびＴｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｎｏ４０．ｐｇ、３９１
５　′５９１　Ｂ（１９８１）に記載の方法によって得
ることができる。

ついで、一般式〔Ｘｖｌ〕のノ・ロゲン体またはその垣
に一般式〔−〕の１−置換または非置換−２，３−ジオ
キシ−１，２，３，４−テトラヒト−４５− ロビラジンまたはその場を、塩基の存在下に反応させれ
ば、一般式［ＸＶｌ］の化合物またはそれらの塩が得ら
れる。ここで使用される塩基としては、炭酸ナトリウム
、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウ
ムなどのアルカリ金属の炭酸塩：水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物；トリエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの
含窒素有機塩基などが挙げられる。

この三位変換反応は、一般に適当な溶媒中実施される。

使用される各課としては、クロロホルム、塩化メチレン
などのノ゛ロゲン化炭化水素；テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類；Ｎ、Ｎ　−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、
水またはこれらの混合物などが挙げられる。

なお、一般式〔■〕の化合物またはその塩の使用量は、
一般式［：ＸＶｌ）の化合物または七−Ａスー の塩１モルに対して、通常約ｔＯ〜２．０モル程度が好
ましい。反応は１通常０〜５０℃で行われ、６０分〜１
０時間で完了する。

以上のようにして得られたΔ２−セフェム体およびΔ３
−セフェム体の混合物、すなわち一般式［Ｘ５Ｗ）の化
合物は、完全にΔ３−セフェム体（、すなわち一般式〔
Ｘ■〕の化合物）へ変換することができ、ついで、脱ア
シル化反応を行うことによって一般式〔Ｘ■〕の化合物
へ誘導することができる。なお、Δ゛−セフエム体の変
換反応および脱アシル化反応＆ｔ　、　Ａ　常ペニシリ
ンおよびセファロスポリン系化合物の分野で知られてい
る方法か適用されるが、具体的には、各々、 Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　ＶｏＬ　３５゜Ｎｏ、　７　（１９７０）　ｐ
ｐ、　２４３０〜２４３３およびＣｅｐｈａｌｏｓｐｏ
ｒｉｎａ　ａｎｄ　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ　（著者、
Ｆｌｙｎｎ、　１５版社Ａｃａｄｅｍｉｃ　ｐｒｅｓｓ
）　ｐｐ、　５６〜６４に記載の方法か適用できる。

なお、以上の反応で反応試薬となる一般−４７一 式〔−〕の〕１−置換−２ろ−ジオキシ−１゜２、３．
４　−テトラヒドロピラジンまたはその塩において１位
の置換基がヒドロキシル基、アミン基、カルボキシル基
などで置換されている場合、この反応を実施する前に、
これらの基を前述の保護基で保みし。

反応終了後、従来の脱離反応に付すこ とにより、所望の化合物を得ることができる。

また、一般式〔１ｖ〕および一般式［ＸＩ）０の化合物
は、所望により、常法に従ってカルボキシル基を保護ま
たは堰とすることかでき、目的の化合物を得ることもで
きる。また、Ｒ”がアミン基である一般式［ＩＶ’Ｅの
化合物および一般式［ＸＩＸ〕の化合物は、常法により
、後述のようなアミノ基における反応性誘導体とするこ
とができる。

（ロ）　アシル化反応 以上の方法で得られた一般式［ＩＶ］の化合物ま１こは
その垣もしくはそｂらのアミン基−４８− における反応性誘導体に、一般式〔Ｖ）　、［Ｖｌ］　
。

〔ｌ〕、〔曙〕または（ＸＩ）の化合物またはその反応
性誘導体を反応させれば、一般式〔１〕、［ＩＸ］、〔
Ｘ〕、〔須〕または（ＸＩＶ）の化合物またはその塩が
得られろ。

一般式（ＩＶ）の化合物のアミノ基における反応性誘導
体としては、たとえば、インシアネート；一般式〔１ｖ
〕の化合物またはその塩とアルデヒド、ケトンなどのカ
ルボニル化合物との反応により生成するシップの塩基（
イミノ型もしくはそのエナミン型の異性体）；一般式〔
１ｖ〕の化合物またはその堪とビス（トリメチルシリル
）アセトアミド、トリメチルシリルアセトアミド、トリ
メチルシリルクロリドなどのシリル化合物、ＰＣＩなど
のリン化合物または（Ｃｍ　Ｈｅ　）ｉ　ｓｎｃ　１な
どのスズ化合物との反応によりそれぞれ−４９− 、生成するシリル誘導体、リン誘導体またはスズ誘導体
などのアシル化反応において繁用されるものはすべて包
含される。

一般式［：Ｖ）、（■］、（Ｖｌ　〕、〔１〕または〔
Ｘ■〕の化合物の反応性誘導体としては、具体的には、
酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミ
ド、活性エステルならびに一般式〔ｖ〕、〔■〕、〔Ｉ
〕、〔曙〕またはＣＸＩ：１の化合物のビルスマイヤー
試薬との反応性誘導体などが挙げられる。その混合酸無
水物としては、たとえば、炭酸モノエチルエステル、炭
酸モノインブチルエステルなどの炭酸モノアルギルエス
テルとの混合酸無水物、ピバリン酸やトリクロロ酢酸な
どのハロゲンで置換されていてもよい低級アルカン酸と
の混合酸無水物などか、活性酸アミドとしては、たとえ
ば、Ｎ−アシルサッカリン、Ｎ−アシルイミダゾール、
Ｎ−７シルベンゾイルアミド　Ｎ、　Ｎ＃−ジシクロへ
キシル−Ｎ−アシル尿素、Ｎ−アシルスルホンアミドな
どが活性エステルとしては、たとえば、シアノメチルエ
ステル、置換フェニルエステル、置換ベンジルエステル
、置換チェニルエステルなどが用いられる。

また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体としては、
Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミドなどの酸アミドに、ホスゲン、［化チオニル
、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、三塩化リ
ン、トリクロロメチル−クロロホルメート、塩化オキザ
リルなどのハロゲン化剤を作用させて得られるビルスマ
イヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。

一般式〔ｖ〕、〔■〕、〔１１〕、〔■〕または〔Ｘ■
〕の各化合物を遊離酸または塩の状態で使用する場合は
、適当な縮合剤を用いる。このような縮合剤としては、
たとえば、Ｎ、　Ｎ／−シンクロへキシルカルボジイミ
ドのようなＮ、Ｎ’−ジ置換カルボジイミド、へ、Ｎ′
−５１− 一チオニルジイミダゾールのようなアゾライド化合物、
Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキシキノリン、オキシ塩化燐、アルコキシアセチレ
ンなどの脱水剤、２−ハロゲノピリジニウム塩（たとえ
ば、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−
フルオロピリジニウムメチルアイオダイド）などが用い
られる。

このアシル化反応は、一般に適当７．ＣＭ媒中、塩基の
存在下または不存在下に実施される。

溶媒として、たとえば、クロロホルム、塩化メチレンな
どのノ・ロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類。

Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド、アセトン、水などの反応に不活性な溶媒ま
たはこれらの混合物などが使用できる。ここで用いられ
る塩基としては、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、
炭酸アルカリまたは酢酸アルカリなどの無機塩基；トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、　トー　５２− リブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ
−メチルモルホリン、ルチジン、コリジンなどの第３級
アミン；ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミンナト
ノ第２級アミンなどが挙げられる。

なお、本発明Ｃ１，’Ｊまたは〔Ｉｂ〕の化合物または
それらの塩に誘導することかできる一般式〔ＩＸ〕の化
合物またはその塩は、次のようにして製造することもで
きる。

一般式〔バ〕の化合物またはその塩から一般式〔■〕の
化合物またはその堪を得るには、ジケテンと塩素もしく
は臭素などのハロゲンとの反応［ジャーナルｅオブ・ザ
・ケミカルーソサイエテイ、ｑ　ｙ、　１ｑ　ａ　７（
１９１０）］により得られる４−ハロゲノ−３−オギソ
ーープチリルハライドと、一般式［ＩＤの化合物または
その塩とを常法に従って反応させれはよい。この反応条
件および操作は、当該分野で知られた条件および操作か
適用できる。また、一般式〔■〕の化合物の塩は、常法
に従って容易に得ることができ、その塩としては、前述
の一般式（１’ｌの化合物の塩のところで説明したと同
様のものが挙げられる。得られる一般式［ＩＸ”ｌの化
合物またはその塩は、常法によって単離精製してもよい
が、単離することなく、次の反応に用いることもできる
。

なお、一般式〔１ｖ〕の化合物またはその塩ノ使用量ハ
、一般式〔ｖ〕、〔■〕、（ＩＩＩ：］、〔曙〕または
（Ｘｌｌの化合物またはそれらの反応性誘導体１モルに
対し、それぞれ通常約１〜数モル程度か好ましい。反応
は、通常−５０〜４０℃で行われ、１０分〜４８時間反
応させる。

さらに、Ｒ１がηルボキシル保護基である一般式〔１〕
、［ＩＸ）、〔Ｘ〕、〔須〕または［ＸＩν〕の化合物
の場合は、Ｂ′が水素原子である一般式〔１〕、（ＩＸ
）、（Ｘ）、（ＸＩ）　ｆ　ｆ、−ハ（ＸＩＶＩ　（７
）化合物またはそれらの塩に；Ｂ１か水素原子であル一
般式〔１〕、（ＩＸＩ、〔Ｘ〕、（ＸＩ’）　マｆ、−
ハ［ＸＩＶ）の化合物の場合は、Ｂ１かカルボキシル保
護基である一般式ｌ［口、〔■〕、〔Ｘ〕、〔刈〕また
は（ＸＩＶ）の化合物またはそれらの塩に；また一般式
〔１〕、〔■〕、〔Ｘ〕、（ＸＩ］または（ＸＩＶ）の
化合物が塩の形をとる場合には、対応する遊離の化合物
にそれぞれ常法に従って変換することができる。

また、このアシル化反応において、ｎｌ。

Ｒ１、Ｒ′の基に反応に活性な基が存在するときは、反
応に際し、通常の保護基で任意に保護しておいて、反応
後、常法によりその保護基を脱離させることもできる。

以上のようにして得られた本発明の一般式〔１〕の化合
物またはその塩は、常法によって単離することができる
。

←Ｊ　ニトロン化反応 つぎに一般式［ＩＸ）の化合物またはその堰から一般式
［Ｘ］の化合物またはその塩を得るには、一般式［ＩＸ
）の化合物またはその垣に、ニトロソ化剤を反応させる
。この反応−５５− は、通常溶ｔヒ中で行われ、溶媒としては、水、酢酸、
ヘンゼン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ンなどの反応に不活性な溶媒が使用できる。ニトロソ化
剤の好ましい例としては、硝酸およびその誘導体、たと
えば、塩化ニトロシル、臭化ニトロシルｔ、ｃ　トノハ
ロゲン化工トロンル、ｉｆｌ＝−Ｍ酸ナトリウム、亜硝
酸カリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩、亜硝酸ブチル
エステル、亜硝酸ペンチルエステルなどの亜硝酸アルキ
ルエステルなどが挙げられる。ニトロソ化剤として亜硝
酸の塩を使用するときには、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸な
どの無機もしくは有機の酸の存在下に反応を行うのが好
ましい。亜硝酸エステルをニトロソ化剤として使用する
場合には、アルカリ金属アルコキシドのような強塩基の
存在下に行うのが好ましい。反りは、通常−１５〜３０
℃で行われ、１０分から１０時間で反応させる。

また、一般式〔ｘ〕の化合物の堪は常法に従−５６一 つて容易に得ることができ、その塩としては、一般式〔
１〕の化合物の塩と同様のものが挙げられる。このよう
にして得られる一般式〔Ｘ〕の化合物またはその塩は、
公知の手段により単離精製できるが、単離することなく
次の反応の原料として用いることもできる。

に）アルキル化反応 つぎに、一般式〔Ｘ〕の化合物またはその塩から一般式
〔刈〕の化合物またはその塩を得るには、一般式〔℃〕
の化合物またはその塩をアルキル化反応に付す。このア
ルキル化反応は常法に従って行うことができる。

反応は、通常−２０〜６０℃で行われ、５分から１０時
間反応させる。溶媒としては本反応を阻害しない限りい
かなるものでもよく、たとえば、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、メタノール、エタノール、クロロホルム、
二塩化メチレン、酢酸エチル、■［酸ブチル、Ｎ、　Ｎ
−ジメチルホルムアミド、−５７− Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド、水などまたはこれら
の混合物などが用いられる。

アルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メチル、臭化
メチル、ヨウ化エチル、臭化エチルなどのハロゲン化ア
ルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、ジアゾメタン、
ジアゾエタンまたはｐ−トルエンスルホン酸メチルなど
が用いられる。ジアゾメタン、ジアゾエタンの場合以外
のアルキル化剤を用いるときは、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、ト
リエチルアミン、ピリジン、Ｎ、　Ｎ　−ジメチルアニ
リンなどの塩基の存在下に一般に行う。

また、一般式（ＸＩ）の化合物の塩は常法に、従って容
易に得ることができ、その塩としては、一般式〔１〕の
化合物の塩と同様のものが挙げられる。このようにして
得られる一般式（Ｘｌ〕の化合物またはその塩は、公知
の手段により単離精製することもできるが、単離するこ
となく次の反応の原料として用いることもできる。

（ホ）閉環反応 つぎに一般式〔■〕、〔Ｘ〕または［Ｘｔ）の各化合物
またはその塩に一般式〔ｘ１〕のチオホルムアミドまた
はチオ尿素類を反応させれば、本発明の一般式（Ｔ、叶
たは〔Ｉｂ〕の各化合物またはそれらの塩が得られる。

この反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては本
反応を阻害しない限りいかなるものでモヨく、たとえば
、水、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、Ｎ、　Ｎ　−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルビ
リドンなどの一種または二種以上の混合溶媒が用いられ
る。脱酸剤の添加は、特に必要としないが、セファロス
ポリン骨格に変化を与えない範囲で脱酸剤を添加すると
円滑に反応か進行することもある。こ−５９− の反応に用いられる脱酸剤としては、水酸化アルカリ金
属塩、炭酸水素アルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ　−ジメチルアニリンなどの無機または
有機塩基が挙げられる。反応は一般に０〜１００℃で行
われ、１〜４８時間、好ましくは１〜１０時間反応させ
る。通常一般式〔■〕、〔Ｘ〕または〔頂〕の各化合物
１モルに対してそれぞれ１〜数モルのチオホルムアミド
またはチオ尿素類が用いられる。さらに、一般式［：Ｔ
−ｆｉたけ（ｘｂ）７）各化合物においても、カルボキ
シル基の保護、保護基の脱離、さらには塩への変換は常
法に従って行い、対しする目的化合物に変換できる。ま
た、式中のｎｌ　、ｎｌ　、ｎｌ　の基に本反応に活性
な基が存在するときは、反応に際し、通常の保護基で任
意に保護しておいて、反応後、常法によりその保護基を
脱離させることもできる。以上のようにして得られた本
発明の一般式〔Ｉ＆〕または〔Ｉｂ〕の目的化合物また
−　６０− はそれらの塩は、常法によって単離することができる。

（へ）オキシム化反応 一般式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩に、一般式（Ｘ
Ｖ］の化合物またはその塩を反Ｃ８せることによって、
一般式〔Ｉｂ〕の化合物またはその塩が得られる。一般
式（ＸＶ）の化合物の塩としては、たとえば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩などが挙げられる。そして、この
反応は、通常、水、アルコール、Ｎ、　Ｎ−ジメチルア
セトアミドなどの溶媒のほかに、反応に不活性な溶媒ま
たはこれらの混合溶媒中で行われ、反応は通常０〜１０
０℃、好ましくは１０〜５０℃で行われ、１０分〜４８
時間で反応させる。通常一般式（Ｘ［Ｖ）の化合物また
はその塩１モルに対して１〜数モルの一般式（ＸＶ）の
化合物またはその塩が用いられる。さらに、一般式（Ｘ
ＩＶＩまたは一般式［ＸＶ）の化合物を塩の形で本反応
に使用する場合、水酸化アルカリ金属（たとえば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、水酸化アルカリ
土類金属（たとえば、水酸化マグネシウム、水酸化カル
シウムなど）、炭酸アルカリ金属（たとえば、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（
たとえば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、
炭酸水素アルカリ金属（たとえば、炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウムなど）、燐酸アルカリ土類金属（た
とえば、燐酸−７グネシウム、燐酸カルシウムなど）、
燐酸水素アルカリ金属（たとえば、燐酸水素２ナト１７
’ウム　、燐酸水素２カリウムなど）の無慎塩基または
酢酸アルカリ金属（たとえば、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウムなど）、トリアルキルアミン（たとえば、トリメ
チルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリン、Ｎ−
メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１．７５−
ジアザビシクロ（４，！１．０）−６２− −５−ノネン、１．４−ジアザビシクロし２゜２，２）
オクタン、１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］　−
７−ウンデセンなどの有機塩基などの塩基の存在下に反
応させるとよい。このようにして得られた本発明の一般
式〔Ｉｂ〕の化合物は、アルキル化反応のところで説明
したのと同様Ｂ′を変換することができ、また常法によ
って単離することができる。

（ホ）アルコキシ化反応 Ｂ８がアルコキシ基である一般式（ＩＶ）の化合物は、
自体公知の方法、たとえば、有機合成動会誌３５巻７号
、５６６〜５７４頁（１９７７年）の記載の方法に基づ
いてＶが水素原子である一般式（ＩＶ）の化合物を使用
して合成することができる。

さらにＲｓがアルコキシ基である一般式％式％：］ まｔこは（ＸＩＶ）の化合物は、自体公知の方法、たと
えば、特開昭５４−２４８８８号お−６３− よび特開昭５４−１０３８８９号に記載の方法に基づい
て、Ｒ”が水素原子である一般式〔１〕、〔Ｉａ〕、〔
Ｉｂ〕、［：ＩＸ］、［Ｘ］、〔Ｘ１〕または（ｘｌＶ
’：ｌの各化合物を使用して合成することができる。

以上のようにして得られた一般式〔１〕の化合物または
その塩は、遊離酸の形、非毒性塩もしくは生理的に許容
されるエステルの形で細菌感染症の治療および予防のた
めに人および動物に投与することができ、特に、遊離酸
の形もしくは非毒性塩の形で非経口的投与または生理的
に許容されるエステルの形で経口的投与を適用すること
が好ましい。その場合、通常セファロスポリン糸薬剤に
適用されている剤形、たとえば、錠剤、カプセル剤、散
剤、順粒剤、細粒剤、シロップ剤、注射剤（点滴剤も含
む）、串刺などの形に調整すればよい。上の薬剤を調製
する際、必要に応じ、たとえば、デンプン、乳糖、砂糖
、リン酸カルシウム、炭−６４− 酸カルシウムなどの賦形剤；アラビアゴム、デンプン、
結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロビルセルロースなどの結合剤；タルク、ステア
リン酸マグネシウムなどの滑沢剤、カルボキシメチルカ
ルシウム、タルクなどの崩壊剤などの希釈剤および／゛
または添加剤を用いてもよい。

また一般式〔１〕の化合物あるいはその塩を投与する場
合、症状によって投与量および投与回数ならびに投与方
法は適宜選択できるが、一般に成人１人当り、１目量約
５０〜５０００ｗＩＩを１日１〜４回程度経口または非
経口投与すればよい。

つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定参考例１゜ （１）２．４−ジメトキシベンジルアミン・塩酸塩６１
．１ノをメタノール３５ｏ１に懸濁すせ、トリエチルア
ミン５１．８９を加え、溶解させる。ついで、エチル＝
Ｎ−（２，２−ジェトキシエチル）オキザレー）　６９
．９　ｇを加え、室温で２時間反応させ、析出した結晶
を戸取すれば、融点１２８〜１２９℃を示すＮ−（２゜
４−ジメトキシベンジル）−〜’−（２，２−ジェトキ
シエチル）オキサミド８４．４９　（収率７９５％）を
得る。

Ｉｎ（ＫＢｒ）　ｃｉｌ　、ｃ＝ｏ　１　（Ｓ５５（２
）　（１）で得られたＮ−（２，４−ジメトキシベンジ
ル）−Ｎ′＝（２，２−ジェトキシエチル）オキサ゛ミ
ド５０．０９に塩化水素０．５９を含むにト酸２５０−
を加え、１．５時間加熱還流する。

ついで、減圧下に酢酸を留去し、残留物にアセトン１５
０　Ｉｌｇを茄え、析出した結晶を１取すれば、融点１
７５〜１７６℃を示す４−（２，４−ジメトキシベンジ
ル）　−２，ｓ−ジオキソー１．２．３．４−テトラヒ
ドロヒラジン３４．４９　（収率９３．０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　、ｅ＝ｏ　１７４０〜１６２０
（３）　（２）で得られた４−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−２，３−ジオキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピラジン５．２９をＮνＮ−ジメチルホルムアミ
ド２６ｍｌにＭ濁させ、炭酸カリウム４１７を加え、室
温で６０分間攪拌する。ついで、４−ブロモメチル−５
−メチル−１，３−ジオキシ−ルー２−オン５．８ｇを
加え、５０〜６０℃で３時間反応させる。反応液を酢酸
エチル２００ｄおよび水２００紅の混合ｍ媒中に導入す
る。ついで、有機１−を分取し、水１００１で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリ
カゲルＣ−２００；展開浴媒、クロロホルム）で積装す
れば、融点１５４〜１５６℃を示す１−　（２，４−ジ
メトキシベンジル）−４−（５−メチル−２−オキソ−
１，６−シオキシールー４−イル）メチル−２，６−ジ
オキシー１、２．３．４−テトラヒドロピラジン４．９
９　（収率６６．０％）を得る。

−１＋　ν ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　、ｅ＝ｏ　１８２０．１６７５．
１６３０同様にして、表−２の化合物を得る。

（４）　（３）で得られた１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキシ−ルー４−（ル）メチル−２，５−ジオキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロピラジン６．７ｇをトリフ
ルオロ酢酸３７ｇ８よびアニソール１０、８９の混合溶
媒に溶解″：８せ、５０〜６０℃で２時間反応させる。

ついで、減圧下に溶媒を留去し、残留物にジエチルエー
テル３０ｍ１を加え、析出した結晶をｆ取すれば、融点
２２５〜２２６℃を示す１−（５−メチル−２−オキシ
ー１．３−ジオキソールー４−イル）メチル−２，３−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン２．
　Ｏｙ　（収率９０．９％）を得る。

−１、ν ＩＲ（ＫＢｒ）　Ｃ１ｌ　、ｃｍｏ　１８２５．１８０
５．１７２５゜１６９０、１６７０ 同様にして、表−３の化合物を得る。

表−６ −６９− （５）１−カルボキシメチル−２，３−ジオキシ−１゜
２、３．４−テトラヒドロピラジン２．６９をへＮ−ジ
メチルアセトアミド１３ａに溶解させ、室温でジフェニ
ルジアゾメタン３．９９を加えて１０分間反応させる。

反応液を酢酸エチル２５１および水２５−の混合酸媒中
へ導入し、１５分間攪拌する。析出した結晶をＰ取し、
酢酸エチル１０ａｊおよびジエチルエーテル１Ｑａｇで
順次洗浄した後乾燥すれば、融点９７〜９８℃を示す１
−ジフェニルメチルオキシカルボニルメチル−２，６−
シオキソー１．２．３．４−テトラヒドロピラジン　２
．９　Ｓｔ　（収出８０４％）を得る。

−１、ν ＩＲ（ＫＢｒ）　ＣＩｌ　、ｅ＝ｏ　１７５０．１＜Ｓ
７５．１６４５参考例２゜ （１）１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソ−ルー４−イル）メチル−２，３−ジオキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロピラジン２．６９９をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２７Ｍに？ｉ１４させ、炭酸
カリウム１．５２９を加え室温で２０分攪拌−７０− する。ついで、水冷下にｔｅｒｔ−ブチル＝７−フェニ
ルアセドアミド−６−プロモメチルーが一セフェムー４
−カルボキシレート４．６７９　ヲ加え、室温で２時間
反応させる。反応液を酢酸エチル２００１および水１５
０１の混合浴媒中へ導入し、有機層を分取し、水１５０
ａで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、残留物をクロロホルム１
００紅に俗解させ、ｍ−クロロ−過安息香酸２．４５９
　（７０％純度）を加え、室温で１時間反ｉ？せる。減
圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル１００威およ
び水１００１を加える。有機層を分取し、水１００紅で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（
和光シリカゲルＣ−２００；展開溶媒、クロロホルム）
で精製すれば、融点１３５〜１３６℃（分解）を示すｔ
ａｒｔ　−ブチル＝７−フェニルアセトアミド−３−１
［１−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キシールー４−イル）メチル−２，３−ジオキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロピラジニル〕〕　メチル）−
Δ１−セフェムー４−カルボキシＶ−トー１−オキシド
２、７０９　（収率４６２％）を得る。

Ｉｎ（ＫＢｒ）　Ｃｌ１ｌ　、Ｃ！＝０１８２０．１７
９０．１７２０゜１６８５、１６５０ （２）　ｔａｒｔ−フチル＝７−フェニルアセトアミド
−３−１［１−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキシールー４−イル）メチル−２゜３−ジオキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル〕〕メチ
ル）−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート−１−オ
キシド６、ＯｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１２紅
およびアセトニトリル６ｇの混合溶媒に俗解させ、水冷
下に堪化第−スズｔ０９およびアセチルクロリド１５８
ｇを順次加え、室温で６０分間反応させる。減圧下に溶
媒を留去し、残留物に酢酸エチル５０１ｕおよび水５０
１１ｊを加えた後、炭−水素ナトリウムでｐＨ（Ｓ、Ｏ
に調整する。ついで、有機層を分取し、水５０１で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（和光
シリカゲルＣ−２００；展開溶媒、トルエン：酢酸エチ
ル＝３：２）で精製すれは、融点１２０〜１２２℃（分
解）を示すｔｅｒｔ　−ブチル−７−フェニルアセトア
ミド−３−（［１−（４−（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチル−２，３−ジ
オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル〕〕
メチル）−Δ１−セフェムー４−７）ルボキシレー）　
２．１２７（収率７２．４％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ａｎ’　；　Ｌ′ｃ＝ｏ　１８２０．
１７７５．１７１５゜１６８５、１（５４５ ＮＭＲ（ＣＤＣＩＡ　）δ値； １．５８（９Ｈ，ｔｒ、Ｃ（ＣＨａ　）ｍ　）ｙ２．２
８　（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ　）。

３．１７．５．６１　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ
、　Ｃ，−Ｈ）。

５．０３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｃｓ　Ｈ）。

７．５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、−ＣＯＮＨ−）−７
４− （１）および（２）と同様にして、表−４の化合物を得
る。

（３）　（２＋で得られたｔｅｒｔ−ブチル＝７−フェ
ニルアセトアミド−３−（（１−［４−（５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキシールー４−イル）メチル
−２，５−ジオキシ−１，２，５，４−テトラヒドロピ
ラジニル］〕メチル）−Δ１−セフェムー４−カルボキ
シレート２．　Ｏｆを無水増化メチレン３０１１／に酸
層させ、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニリン１５９ｙおよびト
リメチルシリルクロライド０．５７９を順次加え、室温
で１時間攪拌する。反応液を一４０℃に０却Ｉ１、五堪
化燐０．８９ｆを加え、−６０〜−２０℃で２５時間反
応させる。ついで、反応液を一４０℃に０却し、無水メ
タノール５．２ｇを加え、水冷下で１時間反応させた後
、水２０Ｍｔを塀えて３ｍ分攪拌する。ついで、６Ｎ−
塩酸でｐｉｔｏ、ｓに調整した後、水１−を分取し、酢
酸エチル５Ｑａｊを加え、炭酸水素ナトリウムで１）Ｉ
（（Ｌ５に調整する。

有機層を分取し、水５０１で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に
ジエチルエーテル５Ｑｄ加え、−７７− 析出した結晶なＰ取すれば、融点１８５〜１８８℃（分
解）を示す１ｅｒｔ−ブチル−７−アミノ−ｘ−（［ｔ
−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，５−ジオキソ
−ルー４−イル）メチル−２，３−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピラジニル］〕メチル）−Δ３−
セフェム＝４−カルボキシレートｔ　ｏ　ｓ　ｙ　（収
率６４８％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　、ｃｍｏ　１Ｂ２０．１７６５
．１７０５゜１６９０、１６５５ ＮＭＬ’ｌ（ＣＤＣ１ｍ　＋ｄｇ　ＤＭＳＯ）δ値；１
．５２（９Ｈ，ｓ、　−Ｃ（ＣＨｓ　）ｓ　）。

２．２４　（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ　’）。

５．４６（２Ｈ，ｂａ、　Ｃｍ　−Ｈ）。

４．３５．５．０８（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、
　−−）１−７８− 実施例１ ＜１）　２−Ｃ２−ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボキサ
ミトチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシ
イミノ酢酸０．４１９をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ）
”３ａｕに溶解させ、−１０℃でオキシ垣化燐０．２６
９を加え、−５〜０℃で１時間反応させる。ついで、１
ｒｔ−ブチル＝７−アミノ−６−＜ｃｔ４ｓ−（５−メ
チル−２−オキソ−１゜３−ジオキソ−ルー４−イル）
メチル−２，３−ジオギン−１，２，３，４−テトラヒ
ドロヒラジニル〕〕メチル）−６１−セフェム−４−カ
ルボキシレート０．４９９を加え、−５〜ｏ０で２時間
反応させる。反応液を酢酸エチル２０１および水２０Ｉ
Ｉｇの混合溶媒中へ導入し、炭酸水素ナトリウムでＰＨ
＋５．５に調整する。有機層を分取し、水２０１１１ｊ
ずつで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物にジエチルエーテル
２０１１１を加え、析出した結晶を１取すれば、融点１
４１〜１４６℃（分解）を示すｔａｒｔ−ブチル＝　７
−［２−ｔ＠ｒｔ−一　８０− アミルオキシカルボキサミトチアゾール−４−イル）−
２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（
［：１−［４−（５−メチル−２−オキシー１．３−ジ
オキシ−ルー４−イル）−メチル−２，５−ジオキソ−
１，２，５，４−テトラヒドロピラジニル〕〕　メチル
）−Δ３−セフェム＝４−カルボキシレート０．５８９
　（収率７３８％）を得る。

＋Ｒ（Ｋｎｒ）ｃｍ’　；　’ｃ−６１Ｂ１５．１７７
５．１７１０゜１６８０．１６４０ （２１（］）で得られた１ａｒｔ−ブチノー７−　（２
−（２−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−アミルオキシカルボキサミト
チアゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミ
ノアセトアミド）−３−（［：１−（４−（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）−メ
チル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピラジニル〕〕メチル）−Δ１−セフェムー４−カル
ボキシレート０．５　ｇを水冷下にトリフルオロ酢酸５
１に溶解させ、室温で１時間反応させる。減圧下に溶媒
を留去し、残留物にジエチルエーテル５ｄを加え、析出
した結晶を１取すれば、融点１５１〜１５４℃（分解）
を示す７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル−
２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］−１−（
［１−（４−（ｓ−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キシールー４−イル）メチル−２，３−ジオキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロピラジニル〕〕メチル）−Δ
１−セフェムー４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸場０
．５９９（収率８４０％）を得る。

−８６− ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｖ　、　ｃ＝ｏ　１Ｂ２０．１７７５
，１６８５゜６４Ｏ ＮＭＲ（ａ・−ＤＭＳＯ）δ値； ２．２２　（５Ｈ，ｓ、−ＣＨａ　）。

５．４６　（２Ｈ，ｂ　ｍ、　Ｃｍ　−Ｈ）。

ｓ、ｑｏ（ｓＨ，ｔｌ、−０ＣＨＩ）。

４．４２．５．０５（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、
　”；ｌ、、　３゜４．７８　（２Ｈ，ｓＴ　、、／Ｉ
Ｎ　ＣＨａ　）ｒ５．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ
ｓ　Ｈ）。

５．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝８１１ｚ、Ｃ
ｔ　Ｈ）。

６．６４　（２Ｈ，ｓ、芦　）。

　Ｈ ７５，８４（ＩＨ，８，’；万）。

９．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、−ＣＯＮＨ−）−８
４− 実施例２゜ （１）２〜（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（シン）　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ酢酸０８１ノをＮ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド４猷に耐層させ、−１０℃でオキシ堪化燐０３０ノ
を加え、−５〜０℃で１時間ＩＶ応させる。ついで、１
ｅｒｔ−ブチル＝７−アミノ−３−（［ｉ−［４−（５
−メチル−２−オキソ−１，６−シオキシールー４−イ
ル）メヂルー２、ろ−ジオキシ−１，２，５，４−テト
ラヒドロピラジニル〕〕メチル１−Δ１−セフェムー４
−カルボキシレート０．４９９をクロえ、０〜５℃で１
時間反応させる。反応液を酢酸エチル２０紅および水２
０酎の混合浴媒中へ導入し、炭酸水素ナトリウムでｐＨ
６５に調整する。ついで、有機層を分取し、水２０ｄず
つで２回洗浄した後、無水蝋酸マグ坏シウムで乾燥する
。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラ
フィー（和光シリカゲルＣ−２０ロ；展開浴媒・トルエ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製すれは、−８６− 融点１３３〜１３５℃（分解）を示すｔｅｒｔ　−ブチ
ル＝７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）　−２−（シン）　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルメトキシイミノアセトアミド〕−３−（［１−（４
−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソールー
４−イル）メチル−２，３−ジオキシ−ｉ、　２．３．
４−テトラヒドロピラジニル〕〕メチル）−Δ１−セフ
ェムー４−カルボキシレート０．７０９　（収率６９６
％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃａ＋　、ｃ”ｏ　１Ｂ２０．１７Ｂ
０．１７２０゜ｉ　６９０．１６５０ （シン異性体） 表−８ （２１（］）で得られた　ｔｅｒＬ−ブチル−７−［２
−（２トリチルアミンチアゾール−４−イル）−２−（
シン）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ
アセトアミド）−３−（［１−（４−（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソールー４−イル）メチル−
２，６−シオキソー１．２．３．４−テトラヒドロピラ
ジニル〕〕メチル）−Δ１−セフェムー４−カルボキシ
レート０６ｇをトリフルオロ酢酸５■ｔおよびアニソー
ル１ｍｌの混合溶媒に耐層させ、室温で６時間反応させ
る。減圧下に溶媒を冒去し、残留物にジエチルエーテル
を加え、析出した結晶をＰ取する。ついで、この結晶を
５０％ギ酸水溶液１０１１７に耐層させ、室温で２時間
反応させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチ
ルｊＱｓｕを加え、析出した結晶をＰ取すれば、融点１
５１〜１５４℃（分解）を示す７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（シン）−カルボキシメ
トキシイミノアセトアミド］−３−（（１−（４−（５
−メチル−２−オキソ−１，５−ジオキソールー４−イ
ル）メチル−２，５−ジオキシ−１，２，５，４−テト
ラヒドロピラジニル〕〕メチル）−Δ８−セフェムー４
−カルボン酸ｏ２５ｇ（収率６３．９％）を得る。

Ｉｎ（ＫＢｒ）ｃｍ　、ｃｍｏ　１Ｂ２０．１７７０゜
１６８０．１６４Ｏ ＮＭＲ（ｒｉｇ　０Ｍ８０）δ値； ２．２２（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ　）。

３．５０（２Ｈ，ｂ　ｓ、　Ｃ＠　−Ｈ）。

４．７０　（２Ｈ，ｓ、　ｙＮＣＨ＠　）。

４．８５（４Ｈ，ｂｓ、−ＯＣＨ，ＣＯ−、ｓ、）、咀
）。

５．２７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｃ４Ｈ）。

５．９４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、’Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ
ｔ−Ｈ）。

６．７５（２■Ｉ、膳、　電　）。

Ｈ ６，９７（ＩＨ，ｍ、ズＨ）。

９８１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８）ｆ、−ＣＯＮＨ−）同様に
して、表−９の化合物を得る。

実施例３ （１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸２．２９２をＮ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド２２９１およびアセトニトリ
ル４．５８１７に溶解させ、−１０℃でオキシ塩化燐１
６２グを滴下し、−５〜０℃で１時間反応させる。つい
で、ｔｅｒｔ−ブチル−７−アミノ−３−（（１−（４
−７タリジルー２．３−ジオキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピラジニル）〕メチル）−Δ１−セフェムー
４−カルポキシレー）５．１２Ｆを加え、−５〜０℃で
１時間反応させるっ反応液を水５０μおよび酢酸エチル
５０＃Ｚの混合溶媒中に導入し、炭酸水素ナトリウムで
ｐＨ６，５に調整する。ついで、有機層を分取し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物にジエチルエーテル５０１を加え、
結晶をＰ取すれば、融点２１０〜２１４℃（分解）を示
すｊａｒｔ−ブチル＝７−［２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−（〔１−（４−７タリジルー２．
６−シオキシー１．２．５．４−テトラヒドロピラジニ
ル）〕　メチル）−△゛−セフエムー４−カルボキシレ
ート５６０　ｇ（収率７７．５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ’）　ｔｓ　、ｃ＝ｏ　１７７５．１７０
０．１６５０（２）　（＋１で得られたｔｅｒｔ−ブチ
ル＝７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−［Ｃ１−（４−フタリジル−２，３−ジオキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）〕　メチル）
−Δ３３−セフニムーｂ刀ルボキシレート５６０ｇにト
リフルオロ酢酸２８１を加え、室温で１時間反応させる
。減圧下に溶媒を留去し、残留物にジエチルエーテル４
０１を加えて、析出した結晶を１取した後乾燥すれば、
融点１９５〜１９８℃（分解）を示す７−（２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（シン）−
メトキシイミノアセトアミド’：ｌ−３−（（１−（４
−７タリジルー２．６−ジオキシー１゜２、３．４−テ
トラヒドロピラジニル）メチル）−Δ３−セフェムー４
−カルボン酸４．３９　ｙ　（収率８５．０％）を得る
。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｔｘ　、ｃ＝ｏ　１７７５．１６８
５．１６５０（３）　（２）で得られた７−［２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（シン）
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（（１−（４−
７タリジルー２．６−シオキソー１．２．３．４−テト
ラヒドロピラジニル）〕メチル）−Δ５−セフェムー４
−カルボン酸４．３９９をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド２０１に溶解させ、氷冷下に１８８−ジアザビシクロ
−〔へ４．　Ｏ〕−〕７−ウンデセン１およびピバロイ
ルオキシメチルアイオダイド２．３９　ｇを加え、３０
分間反応させる。

反応液を水１００１および酢酸エチル１００１の混合浴
媒中に導入する。ついで、有機層を分取し、水洗した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、残留物に、ジエチルエーテル５０１を加え、析出
した結晶をｆ取すれば、融点１９３〜１９５℃（分解）
を示すピバロイルオキシメチル＝７−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−（［１ｌ−（４−７タ
リジルー２，５−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピラジニル）〕メチル）−が−セフエムー４−カル
ボキシレート３、６５９　（収率７１０％）を得る。

Ｉｎ（ＫＢｒ）　引、ｃ＝ｏ　１７７５．１７４５゜１
６８５．１６５０ （４）　＋３）で得られたピバロイルオキシメチル＝７
−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］−３−（
［１−（４−７タリジルー２．３−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピラジニル）〕メチル）−Δ８−
セフェムー４−カルボキシレート５６５グをメタノール
１９μに溶解させ、濃塩酸０．７８１１ｊを加え、３５
℃で２時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物
に酢酸エチル３０１１ｊおよび水３０−を加え、炭酸水
素ナトリウムでｐＨ６，０に調整する。ついで、−９７
− 有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（和光シリカゲルＣ−２００；展開溶媒、クロロホ
ルム：メタノール＝１００：１’）で精製すれば、融点
１５４〜１６０℃（分解）を示すピバロイルオキシメチ
ル＝７−４２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド）−３−（
（１−４−７タリジルー２．６−シオキシー１．２．３
．４−テトラヒドロピラジニル）〕〕メチル〕−Δ５−
セフェムー４−カルボキシレート２７４　ｙ（収率７７
．９％）を得る。

−１＋　ν ＩＲ（ＫＢｒ）　ＣＩｌ　、ｃ＝ｏ　１７７５．１７５
０゜１７００．１６５Ｏ ＮＭＲ（ｄｓ　ＤＭＳＯ）δ値； １．２１（９Ｈ，ｓ、（：（ＣＨｓ　）ｓ　）。

３．６５　（２Ｈ，ｂ　ｓ、Ｃｙ　−Ｈ）。

３．９３　（３Ｈ，ａ、−ＯＣＨｍ　）。

４．４４．５．１４　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝　１５Ｈ
ｙｅ、シ玉）。

５．２８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｃｍ　Ｈ）。

−９８− ５，７８〜６．７６（５Ｈ，ｍ、Ｃｙ　−Ｈ，−０ＣＨ
ＩＩＣＯ−、Ｘ。

■ ７．５６（２Ｈ，ｂｇ、ＮＨ，−’）。

％許出願人 富山化学工業株式会社 −９９−

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 で表わされるセファロスポリンまたはその塩。
2. （２）　Ｒ３が水素原子である特許請求の範囲第（１）
   項記載のセファロスポリンまたはその塩。
3. （３）　Ｒ４が水素原子である特許請求の範囲第（１）
   または（２）項記載のセファロスポリンまだはその塩。
4. （４）　Ｒ５がアミノ基である特許請求の範囲第（１）
   〜（３）攻込ずれかの項記載のセファロスポリンまたは
   その塩。
5. （５）人が式−ｃ　−（式中、Ｒ７および−は前記した
   ＩＩ 八Ｒ７ 意味を有する。）で表わされる基である特許請求の範囲
   第（１）〜（４）項いずれかの項記載のセファロスポリ
   ンまたはその塩。
6. （６）　Ｒ７が置換されていてもよいアルキル基である
   特許請求の範囲第（１１〜（５）項いずれかの項記載の
   セファロスポリンまたはその塩。
7. （７）Ａが式−Ｃ−（式中、シン異性体である。）＼ ０（Ｊｉｍ で表わされる基である特許請求の範囲第（１）〜（６）
   項いずれかの項記載のセファロスポリンまたはその塩。
8. （８）Ａが式−ｃ−（式中、シン異性体を、１ ’０ＣＩ０．Ｃ００ＲＩ Ｈ１＃′ｉ前記した意味を有する。）で表わされる基で
   ある特許請求の範囲第（１）〜（６）項いずれかの項記
   載のセファロスポリンまたはその塩。
9. （９）　７−　Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド）−
   ３−（［１−（４−フタリジル−２，３−ジオキソ−１
   ，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）〕エステル−
   Δ３−セフェムー４−カルボン酸、そのエステルまたは
   それらの塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合
   物。 Ｑ（＄　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］−
   ３−（［１−［４−（ｓ−メチル−２−オキソ−１，３
   −ジオキソ−ルー４−イル）メチル−２，３−ジオキソ
   −１，２，３，４−テトラヒドロピラジニルココメチル
   ）−Δ３−セフェムー４−カルボン酸、そのエステルま
   たはそれらの塩である特許請求の範囲第（１）項記載の
   化合物。