JPH0357913B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明は、新規なセフアロスポリン類、具体的に
は、一般式［］ 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保
護基を；R²は、水素原子またはアシルオキシ基
で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキ
ル、アルアルキルもしくはジアルキルアミノ基
を；R³は、水素原子またはアルコキシ基を；R⁴
は、水素原子またはハロゲン原子を；R⁵は、保
護されていてもよいアミノ基を；およびＡは、式
−CH₂−または式

【式】［式中、R⁶は、水 素原子または式−COOR¹（式中、R¹は、前記した
と同様の意味を有する。）で表わされる基で置換
されていてもよいアルキル基を示し、〜は、シン
またはアンチ異性体もしくはそれらの混合物でも
よいことを示す。］で表わされる基を、それぞれ
示す。」 で表わされるセフアロスポリンおよびその塩類に
関する。 而して、本発明の目的は、広範囲な抗菌スペク
トルを有し、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に
対して優れた抗菌活性を示し、かつバクテリアが
産生するβ−ラクタマーゼに対しても安定な性質
を有し、人および動物の疾病に対し、優れた治療
効果を発揮する新規なセフアロスポリン類または
それらの新規な中間体を提供することにある。 本発明のセフアロスポリン類は、セフエム環の
３位エキソメチレン基に式

【式】 （式中、R²は、前記したと同様の意味を有する。）
で表わされる１−置換または非置換−２，３−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニ
ル基が結合しているところにその特徴がある。 以下、さらに本発明を詳細に説明する。 本明細書において、特に断らない限り、アルキ
ルとは、直鎖または分枝鎖状C₁〜₁₄アルキル、た
とえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−
プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ドデシルまたはラウリルなどを；
アルコキシとは、上で定義したアルキル基を有す
る−Ｏ−アルキルを；低級アルキルとは、直鎖ま
たは分枝鎖状のC₁〜₅アルキル、たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ
−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チルまたはペンチルなどを；低級アルコキシと
は、上で定義した低級アルキル基を有する−Ｏ−
低級アルキルを；アシルとは、C₁〜₁₂アシル、た
とえば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベ
ンゾイル、ナフトイル、ペンタンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニル、フロイルまたはテノイ
ルなどを；アシルオキシとは、上で定義したアシ
ル基を有する−Ｏ−アシルを；アルキルチオと
は、上で定義したアルキル基を有する−Ｓ−アル
キルを；アルケニルとは、C₂〜₁₀アルケニル、た
とえば、ビニル、アリル、iso−プロペニル、２
−ペンテニルまたはブテニルなどを；アルキニル
とは、C₂〜₁₀アルキニル、たとえば、エチニルま
たは２−プロピニルなどを；シクロアルキルと
は、C₃〜₇シクロアルキル、たとえば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルまたはシクロヘプチルなどを；シクロア
ルケニルとは、C₅〜₇シクロアルケニル、たとえ
ば、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルな
どを；アリールとは、フエニル、ナフチルまたは
インダニルを；アルアルキルとは、ベンジル、フ
エネチル、４−メチルベンジルまたはナフチルメ
チルを；複素環式基とは、酸素、窒素および硫黄
から選択された少なくとも１個の複素原子を含む
複素環式基、たとえば、フリル、チエニル、ピロ
リル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアト
リアゾリル、オキサトリアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、４−（５−メチル
−２−ピロリニル）、４−（２−ピロリニル）、Ｎ
−メチルピペリジニル、キノリル、フエナジニ
ル、１，３−ベンゾジオキソラニル、ベンゾフリ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリルまたはクマリニルなどを；複素環ア
ルキルとは、上で定義した複素環式基およびアル
キル基から成る基を；およびハロゲン原子とは、
フツ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を、それぞ
れ意味する。 本明細書中の各一般式におけるR¹は、水素原
子またはカルボキシル保護基であり、カルボキシ
ル保護基としては、従来ペニシリンおよびセフア
ロスポリン系化合物の分野で通常使用されている
保護基が挙げられる。これらのカルボキシル保護
基としては、接触還元、化学的還元またはその他
の緩和な条件下で処理すれば脱離する性質を有す
るエステル形成基；生体内において容易に脱離す
るエステル形成基；水もしくはアルコールで処理
すれば容易に脱離する性質を有する有機シリル
基、有基リン基もしくは有機スズ基など；または
その他の種々の公知エステル形成基が挙げられ
る。 この種の保護基のうち好適な保護基としては、
具体的につぎのものが挙げられる。 (イ) アルキル基。 (ロ) 置換基の少なくとも１つがハロゲン、ニト
ロ、アシル、アルコキシ、オキソ、シアノ、シ
クロアルキル、アリール、アルキルチオ、アル
キルスルフイニル、アルキルスルホニル、アル
コキシカルボニル、５−アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル、１−イン
ダニル、２−インダニル、フリル、ピリジル、
４−イミダゾリル、フタルイミド、スクシンイ
ミド、アゼチジノ、アジリジノ、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモリホリノ、Ｎ
−低級アルキルピペラジノ、ピロリル、ピラゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オ
キサジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサト
リアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キ
ノリル、フエナジニル、ベンゾフリル、ベンゾ
チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、クマリニル、２，５−ジメチルピロリジ
ノ、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニ
ル、４−メチルピペリジノ、２，６−ジメチル
ピペリジノ、４−（５−メチル−２−ピロリニ
ル）、４−（２−ピロリニル）、Ｎ−メチルピペ
リジニル、１，３−ベンゾジオキソラニル、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキ
シ、アシルチオ、アシルアミノ、ジアルキルア
ミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミ
ノ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アル
アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シク
ロアルケニルオキシ、複素環アルキルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、アルケニルオキ
シカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニ
ルオキシ、アルアルキルオキシカルボニルオキ
シ、複素環アルキルオキシカルボニルオキシ、
アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、アルアルキルオキシカルボニル、
シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアル
ケニルオキシカルボニル、複素環アルキルオキ
シカルボニル、アルキルアニリノまたはハロゲ
ン、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置
換されたアルキルアニリノである置換低級アル
キル基。 (ハ) シクロアルキル基；低級アルキル置換シクロ
アルキルまたは（２，２−ジ低級アルキル−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基。 (ニ) アルケニル基。 (ホ) アルキニル基。 (ヘ) フエニル基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換フエニル、または式 「式中、−Y¹−は、−CH＝CH−Ｏ−，−CH＝
CH−Ｓ−，−CH₂CH₂S−，−CH＝Ｎ−CH＝
Ｎ−，−CH＝CH−CH＝CH−，−CO−CH＝
CH−CO−または−CO−CO−CH＝CH−であ
る。」 で表わされる基もしくはその置換誘導体［置換
基は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれ
る］、または式 「式中、−Y²−は、−（CH₂）₃−または−（CH₂）₄
−のような低級アルキレン基である。」 で表わされる基もしくはその置換誘導体［置換
基は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれ
る］のようなアリール基。 (ト) ベンジルまたは置換基が少なくとも１つの前
記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置換
基である置換ベンジルのようなアルアルキル
基。 (チ) 複素環式基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換された複素環式基。 (リ) 脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換
基がメチルもしくはハロゲンであるそれらの置
換誘導体、脂環テトラヒドロナフチルおよび置
換基がメチルもしくはハロゲンであるその置換
誘導体またはトリチル、コレステリルもしくは
ビシクロ［4.4.0］デシルなど。 (ヌ) 脂環フタリジリデン低級アルキル基または置
換基がハロゲンもしくは低級アルキル基である
それらの置換誘導体。 上で例示したカルボキシル保護基は、代表例で
あり、これら以外にも、つぎの文献に記載されて
いる保護基を任意に選択することができる。 米国特許3499909号、3573296号および3641018
号；西独特許公開公報2301014号、2253287号およ
び2337105号。 それらの中で好ましいカルボキシル保護基とし
ては、たとえば、５−低級アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル−低級アルキ
ル基、アシルオキシアルキル基、アシルチオアル
キル基、フタリジル基、インダニル基、フエニル
基、置換基を有するかもしくは有しないフタリジ
リデン低級アルキル基またはつぎの式で表わされ
る基のように生体内で容易に脱離する基が挙げら
れる。

【式】

【式】

【式】 「式中、R⁷は、公知の置換基を有するかもしく
は有しない直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケ
ニル、アリール、アルアルキル、脂環式または複
素環式基を；R⁸は、水素原子または公知の置換
基を有するかもしくは有しない直鎖もしくは分枝
鎖アルキル、アルケニル、アリール、アルアルキ
ル、脂環式または複素環式基を；R⁹は、水素原
子、ハロゲン原子または公知の置換基を有するか
もしくは有しないアルキル、シクロアルキル、ア
リールまたは複素環式基または式−（CH₂）_o
COOR⁷（式中、R⁷は、前記したと同様の意味を有
し、ｎは、０、１または２を、それぞれ示す。） で表わされる基を；およびｍは、０、１または２
を、それぞれ意味する。」 さらに、具体的には、たとえば、５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−
メチル、５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル−メチルおよび５−プロピル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル
−メチル基などの５−低級アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル−メチル基；
アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオキシ
メチル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシ
−ｎ−プロピル、１−ピバロイルオキシエチルお
よび１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピル基など
のアシルオキシアルキル基；アセチルチオメチ
ル、ピバロイルチオメチル、ベンゾイルチオメチ
ル、ｐ−クロロベンゾイルチオメチル、１−アセ
チルチオエチル、１−ピバロイルチオエチル、１
−ベンゾイルチオエチルおよび１−（ｐ−クロロ
ベンゾイルチオ）エチル基などのアシルチオアル
キル基；メトキシメチル、エトキシメチル、プロ
ポキシメチル、イソプロポキシメチルおよびｎ−
ブチルオキシメチル基などのアルコキシメチル
基；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシ
カルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニル
オキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシ
メチル、ｎ−ブチルオキシカルボニルオキシメチ
ル、tert−ブチルオキシカルボニルオキシメチ
ル、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチル、１−プロポキ
シカルボニルオキシエチル、１−イソプロポキシ
カルボニルオキシエチルおよび１−ブチルオキシ
カルボニルオキシエチル基などのアルコキシカル
ボニルオキシアルキル基；メトキシカルボニルメ
チルおよびエトキシカルボニルメチル基などのア
ルコキシカルボニルメチル基；フタリジル基；イ
ンダニル基；フエニル基；並びに２−（フタリジ
リデン）エチル、２−（５−フルオロフタリジリ
デン）エチル、２−（６−クロロフタリジリデン）
エチルおよび２−（６−メトキシフタリジリデン）
エチル基などのフタリジリデンアルキル基などが
挙げられる。 また、R⁵は、保護されていてもよいアミノ基
を意味し、そのアミノ保護基としては、従来ペニ
シリンおよびセフアロスポリン系化合物の分野で
通常使用されている保護基が挙げられる。これら
のアミノ保護基としては、具体的には、トリクロ
ロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−トルエ
ンスルホニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｏ
−ニトロフエニルスルフイニル、（モノ−、ジ−、
トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル、ホルミル、tert−アミルオキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル、４−（フエニルアゾ）ベン
ジルオキシカルボニル、４−（４−メトキシフエ
ニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、ピリジン
−１−オキサイド−２−イル−メトキシカルボニ
ル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフエニ
ルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、１
−シクロプロピルエトキシカルボニル、フタロイ
ル、スクシニル、１−アダマンチルオキシカルボ
ニルもしくは８−キノリルオキシカルボニルなど
の脱離しやすいアシル基；トリチル、２−ニトロ
フエニルチオ、２，４−ジニトロフエニルチオ、
２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−
５−クロロベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−
ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジ
ルメチレン、１−メトキシカルボニル−２−プロ
ピリデン、１−エトキシカルボニル−２−プロピ
リデン、３−エトキシカルボニル−２−ブチリデ
ン、１−アセチル−２−プロピリデン、１−ベン
ゾイル−２−プロピリデン、１−［Ｎ−（２−メト
キシフエニル）カルバモイル］−２−プロピリデ
ン、１−［Ｎ−（４−メトキシフエニル）カルバモ
イル］−２−プロピリデン、２−エトキシカルボ
ニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニ
ルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキ
シリデンもしくは３，３−ジメチル−５−オキソ
シクロヘキシリデンなどの脱離しやすい基；また
はジ−もしくはトリ−アルキルシリルなどのシリ
ル基などが挙げられる。 つぎに、

【式】（式中、R⁶および〜は、 それぞれ、前記したと同様の意味を有する。）で
表わされるオキシム体には、シンおよびアンチ異
性体並びにそれらの混合物が包含される。 各一般式の式

【式】（式中、R⁴およ びR⁵は、それぞれ、前記したと同様の意味を有
する。）で表わされる基には、つぎの平衡式： 「上記平衡式中、R⁴およびR⁵は、それぞれ、前
記したと同様の意味を有し、R^5aは、保護されて
いてもよいイミノ基を示す。」 で示すように互変異性体が存在するが、その互変
異性体も包含される。 そして、上の式におけるR^5aのイミノ基の保護
基としては、従来ペニシリンおよびセフアロスポ
リン系化合物の分野で通常使用されている保護基
が挙げられる。これらのイミノ保護基としては、
具体的には、R⁵で説明したと同様のアミノ保護
基のうち、１価基と同様の基が挙げられる。 また、一般式［］の３位エキソメチレン基に
結合している式

【式】で表わされる 基のR²が水素原子である２，３−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピラジニル基は、つぎ
の平衡式： で示すように互変異性体が存在するが、その互変
異性体も包含される。 一般式［］の化合物の塩類としては、ペニシ
リンおよびセフアロスポリン系化合物の分野で周
知の塩基性基または酸性基における塩を挙げるこ
とができる。 塩基性基における塩類としては、たとえば、塩
酸、硝酸もしくは硫酸などの鉱酸との塩；シユウ
酸、コハク酸、ギ酸、トリクロロ酢酸もしくはト
リフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ま
たはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、トルエン−２−スルホン酸、ト
ルエン−４−スルホン酸、メシチレンスルホン酸
（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸）、
ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−
スルホン酸、フエニルメタンスルホン酸、ベンゼ
ン−１，３−ジスルホン酸、トルエン−３，５−
ジスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン
酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ナフタ
レン−２，７−ジスルホン酸、ベンゼン−１，
３，５−トリスルホン酸、ベンゼン−１，２，４
−トリスルホン酸もしくはナフタレン−１，３，
５−トリスルホン酸などのスルホン酸との塩が、
また酸性基における塩類としては、たとえば、ナ
トリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属と
の塩；カルシウムもしくはマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；または
プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−
β−フエネチルアミン、１−エフエナミン、Ｎ，
Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルア
ミンもしくはジシクロヘキシルアミンなどの含窒
素有機塩基との塩が挙げられる。 また、本発明は、一般式［］のセフアロスポ
リン、その塩類のすべての光学異性体およびラセ
ミ体並びにすべての結晶形および水和物を包含す
るものである。さらに、一般式［］の化合物
中、好ましいものの一例としては、Ａが式

【式】（式中、R⁶および〜は、それぞれ、 前記したと同様の意味を有する。）で表わされる
オキシム体が、その中では、シン異性体が、さら
に好ましくは、R⁶が水素原子またはアルキル基、
特にメチル基、エチル基もしくはR⁶が式−
COOR¹（式中、R¹は、前記したと同様の意味を有
する。）で表わされる基で置換されているアルキ
ル基、特に式−CH₂COOR¹（式中、R¹は、前記し
たと同様の意味を有する。）もしくは式

【式】 （式中、R¹は、前記したと同様の意味を有す
る。）で表わされる各々の基が挙げられる。 つぎに、R²の好ましいものの一例としては、
水素原子、アシルオキシ基で置換されていてもよ
い低級アルキル基またはジアルキルアミノ基が挙
げられる。 つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用につ
いて説明する。 なお、試験化合物としては、以下に示す化合物
を用いた。 (A) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−｛［１−（２，３−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピラジニル）］メチル｝−
Δ³−セフエム−４−カルボン酸のトリフルオ
ロ酢酸塩 (B) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−｛［１−（４−メチル−２，３−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニ
ル）］メチル｝−Δ³−セフエム−４−カルボン
酸のトリフルオロ酢酸塩 (C) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−｛［１−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニ
ル）］メチル｝−Δ³−セフエム−４−カルボン
酸のトリフルオロ酢酸塩 (D) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−｛［１−（４−イソプロピル−２，３−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラ
ジニル）］メチル｝−Δ³−セフエム−４−カル
ボン酸のトリフルオロ酢酸塩 (E) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−｛［１−（４−ジメチルアミノ−２，３
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
ラジニル）］メチル｝−Δ³−セフエム−４−カ
ルボン酸のトリフルオロ酢酸塩 (F) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド］−３−｛［１−（２，３−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）］
メチル｝−Δ³−セフエム−４−カルボン酸 (G) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド］−３−｛［１−（４−メチル−２，
３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピラジニル）］メチル｝−Δ³−セフエム−４−
カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩 (H) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド］−３−｛［１−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピラジニル）］メチル｝−Δ³−セフエム−４−
カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩 (I) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド］−３−｛［１−（４−ジメチルアミ
ノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピラジニル）］メチル｝−Δ³−セフエ
ム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩 (1) 抗菌作用 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー
（CHEMOTHERAPY）、第23巻、第１〜２
頁（1975年）］にしたがい、ハート・インヒ
ユージヨン・ブロース（Heart Infusion
broth）［栄研化学社製］で37℃、20時間培養
した菌液を、薬剤を含むハート・インヒユー
ジヨン・アガー（Heart Infusion Agar）培
地［栄研化学社製］に接種し、37℃、20時間
培養後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育
が阻止された最小濃度をもつてMIC（μｇ／
ml）とした。 ただし、接種菌量は、10⁴個／プレート
（10⁶個／ml）とした。 抗菌作用の試験結果を、表−１に示す。 なお、表−１の菌名の欄における＊および
＊＊印は、それぞれ、ペニシリネース産生菌
およびセフアロスポリネース産生菌を示す。

【表】 (2) 急性毒性試験 下の試験化合物のマウス（ICR♂、体重20
〜24ｇ）静脈内投与におけるLD₅₀値は、そ
れぞれ、３ｇ／Kg以上であつた。 なお、試験化合物は、以下に示す化合物を
用いた。 Γ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセト
アミド］−３−｛［１−（２，３−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロピラジニ
ル）］メチル｝−Δ³−セフエム−４−カル
ボン酸のナトリウム塩 Γ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセト
アミド］−３−｛［１−（４−メチル−２，３
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピラジニル）］メチル｝−Δ³−セフエム
−４−カルボン酸のナトリウム塩 以上の結果から、本発明の一般式［］の
セフアロスポリン類は、優れた抗菌作用を発
揮し、かつ低毒性であることが理解できる。 つぎに、本発明化合物の製造法を説明す
る。 本発明化合物は、公知方法またはそれらに
準じた方法を適宜組み合わせることによつて
得ることができるが、たとえば、以下に示す
製造ルートにしたがつて製造することができ
る。 「式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、Ａおよび〜
は、それぞれ、前記したと同様の意味を有し；
R^6aは、R⁶で説明したと同様の式−COOR¹（式中、
R¹は、前記したと同様の意味を有する。）で表わ
される基で置換されていてもよいアルキル基を；
R¹⁰は、アミノ基または式

【式】 （式中、R¹²、R¹³およびR¹⁴は、同一または異な
つて、それぞれ、水素原子または反応に関与しな
い有機残基を示す。）もしくは式

【式】 （式中、R¹⁵およびR¹⁶は、同一または異なつて、
それぞれ、水素原子または反応に関与しない有機
残基を示す。）で表わされる基を；R¹¹は、置換
基を有するかもしくは有しないアシルオキシまた
はカルバモイルオキシ基を；Ｘは、ハロゲン原子
を；Ｚは、ＳまたはＳ→Ｏを；および環中
の点線は、２〜３または３〜４位間が二重結合で
あることを、それぞれ意味する。」 以下、詳細に説明すると、R¹⁰は、アミノ基ま
たは式

【式】もしくは式

【式】 で表わされる基を示すが、式

【式】 で表わされる基には、その異性体である式

【式】で表わされる基も包含され る。そして、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵およびR¹⁶にお
ける反応に関与しない有機残基としては、当該分
野で知られている有機残基、具体的には、置換基
を有するかもしくは有しない脂肪族残基、脂環式
残基、芳香族残基、芳香脂肪族残基、複素環残
基、アシル基などが挙げられ、具体的には、つぎ
のような基を例示することができる。 (1) 脂肪族残基；たとえば、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチルおよびペンチルな
どのアルキル基；並びにビニル、プロペニルお
よびブテニルなどのアルケニル基。 (2) 脂環式残基、たとえば、シクロペンチル、シ
クロヘキシルおよびシクロヘプチルなどのシク
ロアルキル基；並びにシクロペンテニルおよび
シクロヘキセニルなどのシクロアルケニル基。 (3) 芳香族残基：たとえば、フエニルおよびナフ
チルなどのアリール基。 (4) 芳香脂肪族残基：たとえば、ベンジルおよび
フエネチルなどのアルアルキル基。 (5) 複素環残基：たとえば、ピロリジニル、ピペ
ラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラ
ゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
ル、イミダゾリル、キノリル、ベンゾチアゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリ
アゾリルおよびテトラゾリルなどの分子中にヘ
テロ原子（酸素、窒素または硫黄原子）を任意
に含有する複素環式基。 (6) アシル基：有機カルボン酸から誘導され得る
アシル基であり、このような有機カルボン酸と
しては、たとえば、脂肪族カルボン酸、脂環式
カルボン酸または脂環脂肪族カルボン酸あるい
は脂肪族カルボン酸に酸素または硫黄原子を介
してまたは介さずに芳香族残基もしくは複素環
式基が結合した芳香置換脂肪族カルボン酸、芳
香族オキシ脂肪族カルボン酸、芳香族チオ脂肪
族カルボン酸、複素環置換脂肪族カルボン酸、
複素環オキシ脂肪族カルボン酸、複素環チオ脂
肪族カルボン酸あるいはカルボニル基に酸素、
窒素または硫黄原子を介して芳香環、脂肪族
基、脂環式基が結合する有機カルボン酸類ある
いは芳香族カルボン酸および複素環カルボン酸
などの有機カルボン酸が挙げられる。 ここで脂肪族カルボン酸としては、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、ブタン酸、イソブタン酸、ペ
ンタン酸、メトキシ酢酸、メチルチオ酢酸、アク
リル酸およびクロトン酸などが挙げられ、脂環式
カルボン酸としては、シクロヘキサン酸などが挙
げられ、脂環脂肪族カルボン酸としては、シクロ
ペンタン酢酸、シクロヘキサン酢酸、シクロヘキ
サンプロピオン酸およびシクロヘキサジエン酢酸
などが挙げられる。 また、上述(6)の有機カルボン酸における芳香族
残基としては、フエニルおよびナフチルなどが挙
げられ、さらに上述(6)の複素環式基としては、フ
ラン、チオフエン、ピロール、ピラゾール、イミ
ダゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチア
ゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チア
ジアゾール、オキサジアゾール、チアトリアゾー
ル、オキサトリアゾール、テトラゾール、ベンゾ
オキサゾールおよびベンゾフランなどの環中にヘ
テロ原子を１個以上含有する複素環化合物の残基
が挙げられる。 そして、これらの有機カルボン酸を構成する各
基は、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、保護されたヒドロキシル基、アルキル基、ア
ルコキシ基、アシル基、ニトロ基、アミノ基、保
護されたアミノ基、カルボキシル基および保護さ
れたカルボキシル基などの置換基でさらに置換さ
れていてもよい。 これらの置換基のうち、アミノ基の保護基とし
ては、従来、ペニシリンおよびセフアロスポリン
系化合物の分野で通常使用されている保護基が挙
げられ、具体的には、R⁵で説明したと同様のア
ミノ保護基が挙げられ、カルボキシル基の保護基
としては、通常カルボキシル保護基として使用し
得るすべての基を含み、たとえば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、tert−ブチ
ル、ｎ−ブチル、ベンジル、ジフエニルメチル、
トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル、ｐ
−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイ
ルメチル、ｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチ
ル、フタルイミドメチル、２，２，２−トリクロ
ロエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、
１，１−ジメチルプロピル、アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル、３−メチル−３−ブテニル、スクシンイミ
ドメチル、１−シクロプロピルエチル、メチルス
ルフイニルメチル、フエニルチオメチル、ジメチ
ルアミノメチル、キノリン−１−オキサイド−２
−イル−メチル、ピリジン−１−オキサイド−２
−イル−メチルもしくはビス（ｐ−メトキシフエ
ニル）メチルなどの基で保護されている場合、ま
たは四塩化チタンのような非金属化合物で保護さ
れている場合、さらに、特開昭46−7073号および
オランダ国公開公報7105259号に記載されている、
たとえば、ジメチルクロロシランのようなシリル
化合物で保護されている場合などが挙げられる。 さらに、ヒドロキシル基の保護基としては、通
常ヒドロキシル保護基として使用し得るすべての
基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−
ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシ
ベンジルオキシカルボニル、４−（フエニルアゾ）
ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メトキシ
フエニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、tert
−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジ
フエニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブ
ロモエトキシカルボニル、２−フルフリルオキシ
カルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニ
ル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、８
−キノリルオキシカルボニル、ホルミル、アセチ
ル、クロロアセチル、ベンゾイルもしくはトリフ
ルオロアセチルなどの脱離しやすいアシル基；メ
タンスルホニルもしくはエタンスルホニルなどの
アルキルスルホニル基；フエニルスルホニルもし
くはトルエンスルホニルなどのアリールスルホニ
ル基；またはベンジル、トリチル、メトキシメチ
ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニ
ル、２−ニトロフエニルチオもしくは２，４−ジ
ニトロフエニルチオ基などが挙げられる。 また、R¹¹のアシルオキシおよびカルバモイル
オキシ基としては、たとえば、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシおよびブチリルオキシなどのアル
カノイルオキシ基；アクリロイルオキシのような
アルケノイルオキシ基；ベンゾイルオキシおよび
ナフトイルオキシなどのアロイルオキシ基；並び
にカルバモイルオキシ基が挙げられ、これらは、
ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アミノ
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキ
シ基、アシルアミノ基、ヒドロキシル基、カルボ
キシル基、スルフアモイル基、カルバモイル基、
アルコキシカルボニルカルバモイル基、アロイル
カルバモイル基、アルコキシカルボニルスルフア
モイル基、アリール基およびカルバモイルオキシ
基などの一種または二種以上の置換基で置換され
ていてもよい。 上述したR¹¹の置換基において、ヒドロキシル
基、アミノ基およびカルボキシル基などは、通常
使用されている保護基で保護されていてもよく、
その保護基としては、具体的には、R⁵で説明し
たと同様のアミノ保護基、並びに上述(6)の置換基
で説明明したと同様のカルボキシル保護基および
ヒドロキシル保護基などが挙げられる。 つぎに、本発明化合物の製造法を、前記製造ル
ートにしたがつて、各々、さらに詳細に説明す
る。 (イ) 三位変換反応 一般式［］のセフアロスポラン酸類または
その塩類に、酸または酸の錯化合物の存在下、
一般式［］の１−置換または非置換−２，３
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
ラジンまたはその塩類を反応させ、所望により
ついで保護基の脱離またはカルボキシル基を保
護もしくは塩に誘導することにより、一般式
［］の７−置換または非置換アミノ−３−置
換メチルセフエムカルボン酸類またはその塩類
を、工業的に容易な操作で、高収率かつ高純度
に製造することができる。なお、原料化合物で
ある一般式［］の１−置換または非置換−
２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピラジンまたはその塩類は、ジヤーナル・
オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ・パーキン
（Journal of the Chemical Society
Perkin）、第1888〜1890頁（1975年）に記載
の方法によつて得ることができる。 さらに、所望により、７位アミノ基の置換基
を、常法により除去し、７−非置換アミノ体に
誘導することができる。この方法によれば、
Δ³−セフエム化合物もΔ²−セフエム化合物も
好ましい結果を得ることができ、一般式［］
のセフアロスポラン酸類またはその塩類として
Δ²−セフエム化合物を用いても、反応後得ら
れたΔ²−セフエム化合物を一般式［］のΔ³
−セフエム化合物に変換することができる。 また、ＺがＳである化合物のみならず、
ＺがＳ→Ｏである化合物も原料化合物とし
て用いることができ、その場合、反応中または
後処理の段階でＳ→ＯをＳに変換すること
ができる。 また、この反応における原料化合物である一
般式［］の１−置換−２，３−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロピラジンにおい
て、１位の置換基に塩基性基または酸性基を有
する場合は、必要に応じ、それぞれの塩の形で
反応に供してもよく、その場合の塩基性基にお
ける塩類および酸性基における塩類としては、
一般式［］のセフアロスポリンの塩類につい
て説明したと同様の塩基性基および酸性基にお
ける塩類が挙げられる。 また、一般式［］および［］の化合物の
塩類としては、塩基性基または酸性基における
塩類が挙げられ、それらの塩類は、一般式
［］の化合物の塩類について説明したと同様
の塩類が挙げられる。なお、一般式〔］の化
合物の塩類は、予め単離して用いてもよく、あ
るいは系内で調製してもよい。 この反応において使用される酸または酸の錯
化合物としては、たとえば、プロトン酸、ルイ
ス酸またはルイス酸の錯化合物が挙げられる。 プロトン酸としては、たとえば、硫酸類、ス
ルホン酸類および超強酸類（超強酸とは、100
％硫酸より強い酸を意味し、前述の硫酸類およ
びスルホン酸類の一部も含まれる。）が挙げら
れ、さらに、具体的には、硫酸、クロロ硫酸お
よびフルオロ硫酸などの硫酸類；メタンスルホ
ン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸など
のアルキル（モノ−またはジ−）スルホン酸お
よびｐ−トルエンスルホン酸などのアリール
（モノ−、ジ−またはトリ−）スルホン酸など
のスルホン酸類；並びに過塩素酸、マジツク酸
（FSO₃H−SbF₅）、FSO₃H−AsF₅、CF₃SO₃H
−SbF₅、HF−BF₃およびH₂SO₄−SO₃などの
超強酸が挙げられる。 また、ルイス酸としては、たとえば、三弗化
硼素などが挙げられる。 さらに、ルイス酸の錯化合物としては、たと
えば、三弗化硼素とジエチルエーテル、ジ−ｎ
−プロピルエーテルもしくはジ−ｎ−ブチルエ
ーテルなどとのジアルキルエーテル錯塩；エチ
ルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルア
ミンもしくはトリエタノールアミンなどとのア
ミン錯塩；ギ酸エチルもしくは酢酸エチルなど
とのカルボン酸エステル錯塩；酢酸もしくはプ
ロピオン酸などとの脂肪酸錯塩；またはアセト
ニトリルもしくはプロピオニトリルなどとのニ
トリル錯塩などが挙げられる。 また、この反応においては有機溶媒を用いる
のが好ましく、ここで用いられる有機溶媒とし
ては、反応に不活性なすべての有機溶媒を挙げ
ることができ、たとえば、ニトロメタン、ニト
ロエタンおよびニトロプロパンなどのニトロア
ルカン類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジ
クロロ酢酸およびプロピオン酸などの有機カル
ボン酸類；アセトン、メチルエチルケトンおよ
びメチルイソブチルケトンなどのケトン類；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリ
コールジメチルエーテル、アニソールおよびジ
メチルセロソルブなどのエーテル類；ギ酸エチ
ル、炭酸ジエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、
クロロ酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエス
テル類；アセトニトリルおよびブチロニトリル
などのニトリル類；並びにスルホランのような
スルホラン類などが挙げられ、これらの溶媒を
二種以上混合して用いてもよい。 また、これらの有機溶媒とルイス酸とで形成
される錯化合物を溶媒として使用することもで
きる。 酸または酸の錯化合物の使用量は、一般式
［］の化合物またはその塩類に対し、等モル
以上であればよく、好ましくは２〜10倍モルで
あり、使用される原料および溶媒などに応じ適
宜増減すればよい。 酸の錯化合物を用いる場合には、それ自体を
溶媒として用いることができ、二種以上の錯化
合物を混合して用いてもよい。 また、この反応の原料化合物である一般式
［］の１−置換または非置換−２，３−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン
またはその塩類の使用量は、一般式［］の化
合物またはその塩類に対し、等モル以上であれ
ばよく、好ましくは、1.0〜5.0倍モル量であ
る。 反応温度および反応時間は、使用される原料
および溶媒などに応じ適宜変更すればよく、通
常、０〜80℃で、数分〜数十時間である。 この反応の系内に水分があると原料または生
成物のラクトン化およびβ−ラクタム環の開裂
などの好ましくない副反応を惹起することがあ
るので、反応系内を無水の状態に保つことが望
ましい。この条件を満たすに、反応系内に適当
な脱水剤、たとえば、五酸化リン、ポリリン
酸、五塩化リン、三塩化リンもしくはオキシ塩
化リンなどのリン化合物；Ｎ，Ｏ−ビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド、トリメチルシリ
ルアセトアミド、トリメチルクロロシランもし
くはジメチルジクロロシランなどの有機シリル
化剤；アセチルクロリドもしくはｐ−トルエン
スルホニルクロリドなどの有機酸クロリド；無
水酢酸もしくは無水トリフルオロ酢酸などの酸
無水物；または無水硫酸マグネシウム、無水塩
化カルシウム、モノキユラーシーブもしくはカ
ルシウムカーバイドなどの無機乾燥剤などを添
加してもよい。 R¹がカルボキシル保護基である一般式［］
の化合物を原料として使用した場合、反応後の
処理により、R¹が水素原子である、対応する
一般式［］の化合物が得られることもある
が、所望により保護基を常法で脱離させ、R¹
が水素原子である一般式［］の化合物を得る
こともできる。 また、一般式［］の化合物は、所望により
常法にしたがつて、カルボキシル基を保護また
は塩類に変換し、他の一般式［］の化合物に
誘導することもできる。 さらにまた、R¹⁰がアミノ基である一般式
［］の化合物は、常法にしたがつて、後述す
るアミノ基における反応性誘導体に誘導するこ
とができる。 (ロ) アシル化 このようにして得られた一般式［］の化合
物またはその塩類もしくはそれらのアミノ基に
おける反応性誘導体に、一般式［］、［］、
［］、［］または［］の化合物もしくは
それらの反応性誘導体を反応させることによ
り、一般式［］、［］、［］、［XI］または
［］の化合物もしくはそれらの塩類を得る
ことができる。 一般式［］の化合物またはその塩類のアミ
ノ基における反応性誘導体としては、たとえ
ば、イソシアネート；一般式［］の化合物ま
たはその塩類にアルデヒドもしくはケトンなど
のカルボニル化合物を反応させることにより生
成するシツフの塩基（イミノ型もしくはそのエ
ナミン型の異性体）；一般式［］の化合物ま
たはその塩類にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド、トリメチルシリルアセトア
ミドもしくはトリメチルシリルクロライドなど
のシリル化合物を反応させることにより生成す
るシリル誘導体；一般式［］の化合物または
その塩類に三塩化リン、

【式】

【式】

【式】 （CH₃CH₂O）₂PClもしくは（CH₃CH₂）₂PClな
どのリン化合物を反応させることにより生成す
るリン誘導体；または一般式［］の化合物ま
たはその塩類に（C₄H₉）₃SnClのようなスズ化
合物を反応させることにより生成するスズ誘導
体などのアシル化において繁用されるものはす
べて包含される。 一般式［］、［］、［］、［］または［
］の反応性誘導体としては、具体的には、酸
ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性
酸アミド、活性エステルおよび一般式［］、
［］、［］、［］または［］の化合物の
ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙
げられる。 混合酸無水物としては、たとえば、炭酸モノ
エチルエステルおよび炭酸モノイソブチルエス
テルなどの炭酸モノアルキルエステルとの混合
酸無水物；並びにピバリン酸およびトリクロロ
酢酸などのハロゲンで置換されていてもよい低
級アルカン酸との混合酸無水物などが挙げられ
る。 活性酸アミドとしては、たとえば、Ｎ−アシ
ルサツカリン、Ｎ−アシルイミダゾール、Ｎ−
アシルベンゾイルアミド、Ｎ，N′−ジシクロ
ヘキシル−Ｎ−アシル尿素およびＮ−アシルス
ルホンアミドなどが挙げられる。 活性エステルとしては、たとえば、シアノメ
チルエステル、置換フエニルエステル、置換ベ
ンジルエステルおよび置換チエニルエステルな
どが挙げられる。 また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体
としては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どの酸アミドに、ホスゲン、塩化チオニル、三
塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五塩
化リン、トリクロロメチル＝クロロホルメート
または塩化オキサリルなどのハロゲン化剤を作
用させて得られるビルスマイヤー試薬との反応
性誘導体などが挙げられる。 一般式［］、［］、［］、［］または［
］の各々の化合物を遊離酸または塩の状態で
使用する場合は、適当な縮合剤を用いる。 このような縮合剤としては、たとえば、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドのよう
なＮ，N′−ジ置換カルボジイミド；Ｎ，N′−
チオニルジイミダゾールのようなアゾライド化
合物；Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン
およびアルコキシアセチレンなどの脱水剤；並
びに２−クロロピリジニウムメチルアイオダイ
ドおよび２−フルオロピリジニウムメチルアイ
オダイドなどの２−ハロゲノピリジニウム塩が
挙げられる。 このアシル化は、通常、適切な溶媒中で、塩
基の存在下または不存在下に行われる。 使用される溶媒としては、この反応を阻害し
ない限りいかなるものでもよく、たとえば、ク
ロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン
化炭化水素；テトラヒドロフランおよびジオキ
サンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ア
セトン；並びに水などを挙げることができ、こ
れらの溶媒を二種以上混合して用いてもよい。 必要に応じて使用される塩基としては、たと
えば、水酸化アルカリ金属塩、炭酸水素アルカ
リ金属塩、炭酸アルカリ金属塩および酢酸アル
カリ金属塩などの無機塩基；トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ルチジンおよびコリジンなどの第三
級アミン；並びにジシクロヘキシルアミンおよ
びジエチルアミンなどの第二級アミンなどが挙
げられる。 なお、本発明の一般式［ａ］、［ｂ］およ
び［ｃ］の化合物またはそれらの塩類に誘導
することができる一般式［］の化合物または
その塩類は、つぎのようにして製造することも
できる。 一般式［］の化合物またはその塩類から、
一般式［］の化合物またはその塩類を得るに
は、ジケテンと塩素または臭素などのハロゲン
との反応［ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサイエテイ（Journal of the Chemical
Society）、第97巻、第1987頁（1910年）］によ
つて得られる４−ハロゲノ−３−オキソブチリ
ルハライドに、一般式［］の化合物またはそ
の塩類を、常法にしたがつて反応させればよ
い。 この反応条件および操作は、当該分野で周知
であり、その周知の条件および操作を適用され
る。 また、一般式［］の化合物の塩類は、常法
にしたがつて容易に得ることができ、その塩類
としては、一般式［］の化合物の塩類につい
て説明したと同様の塩類が挙げられる。 得られた一般式［］の化合物またはその塩
類は、常法によつて単離精製してもよいが、単
離することなく、そのまま、つぎの反応に用い
ることもできる。 また、一般式［］の化合物またはその塩類
もしくはそれらのアミノ基における反応性誘導
体の使用量は、一般式［］、［］、［］、
［］または［］の化合物もしくはそれら
の反応性誘導体１モルに対し、それぞれ、通
常、１〜数モル程度である。 反応温度および反応時間は、使用される原料
および溶媒などに応じ適宜変更すればよく、通
常、−50〜40℃で、10分〜48時間である。 さらに、R¹がカルボキシル保護基である一
般式［］、［］、［］、［XI］および［］
の化合物を、R¹が水素原子である一般式
［］、［］、［］、［XI］および［］の化
合物またはそれらの塩類に；R¹が水素原子で
ある一般式［］、［］、［］、［XI］および
［］の化合物を、R¹がカルボキシル保護基
である一般式［］、［］、［］、［XI］および
［］の化合物またはそれらの塩類に；また
一般式［］、［］、［］、［XI］および［
］の化合物の塩類を、対応する遊離の化合物
に、それぞれ、常法にしたがつて変換すること
ができる。 また、式中のR¹、R²およびR⁵の基に、この
アシル化に活性な基が存在する場合は、反応に
際し、通常の保護基で任意に保護しておくこと
もでき、反応後、常法にしたがつてその保護基
を脱離させることもできる。 以上のようにして得られた本発明の一般式
［］の化合物またはその塩類は、常法によつ
て単離することができる。 (ハ) ニトロソ化 つぎに、一般式［］の化合物またはその塩
類に、ニトロソ化剤を反応させることにより、
一般式［］の化合物またはその塩類を得るこ
とができる。 このニトロソ化は、通常、適切な溶媒中で行
われ、使用される溶媒としては、この反応を阻
害しない限りいかなるものでもよく、たとえ
ば、水、酢酸、ベンゼン、メタノール、エタノ
ールおよびテトラヒドロフランなどが挙げられ
る。 ニトロソ化剤の好ましい例としては、硝酸お
よびその誘導体、たとえば、塩化ニトロシルお
よび臭化ニトロシルなどのハロゲン化ニトロシ
ル；亜硝酸ナトリウムおよび亜硝酸カリウムな
どの亜硝酸アルカリ金属塩；並びに亜硝酸ブチ
ルエステルおよび亜硝酸ペンチルエステルなど
の亜硝酸アルキルエステルなどが挙げられる。 ニトロソ化剤として亜硝酸アルカリ金属塩を
使用する場合、塩酸、硫酸もしくはギ酸などの
無機酸または酢酸のような有機酸の存在下に反
応を行うのが好ましい。 ニトロソ化剤として亜硝酸アルキルエステル
を使用する場合、アルカリ金属アルコキシドの
ような強塩基の存在下に反応を行うのが好まし
い。 反応温度および反応時間は、使用される原料
および溶媒などに応じ適宜変更すればよく、通
常、−15〜30℃で、10分〜10時間である。 また、一般式［］の化合物の塩類は、常法
にしたがつて容易に得ることができ、その塩類
としては、一般式［］の化合物の塩類につい
て説明したと同様の塩類が挙げられる。 このようにして得られた一般式［］の化合
物またはその塩類は、常法によつて単離精製し
てもよいが、単離することなく、そのまま、つ
ぎの反応に用いることもできる。 (ニ) アルキル化 つぎに、一般式［］の化合物またはその塩
類に、アルキル化剤を反応させることにより、
一般式［XI］の化合物またはその塩類を得るこ
とができる。 このアルキル化は、常法にしたがつて行うこ
とができる。 使用される溶媒としては、この反応を阻害し
ない限りいかなるものでもよく、たとえば、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、
エタノール、クロロホルム、塩化メチレン、酢
酸エチル、酢酸ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよ
び水などを挙げることができ、これらの溶媒を
二種以上混合して用いてもよい。 アルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メ
チル、臭化メチル、ヨウ化エチルおよび臭化エ
チルなどのハロゲン化アルキル；硫酸ジメチ
ル；硫酸ジエチル；ジアゾメタン；ジアゾエタ
ン；並びにｐ−トルエンスルホン酸メチルなど
が挙げられる。 ジアゾメタンおよびジアゾエタン以外のアル
キル化剤を使用する場合、通常、炭酸ナトリウ
ムもしくは炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金
属塩；水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウ
ムなどの水酸化アルカリ金属塩；トリエチルア
ミン；ピリジン；またはＮ，Ｎ−ジメチルアニ
リンなどの塩基の存在下に行う。 反応温度および反応時間は、使用される原料
および溶媒などに応じ適宜変更すればよく、通
常、−20〜60℃で、５分〜10時間である。 また、一般式［XI］の化合物の塩類は、常法
にしたがつて容易に得ることができ、その塩類
としては、一般式［］の化合物の塩類につい
て説明したと同様の塩類が挙げられる。 このようにして得られた一般式［XI］の化合
物またはその塩類は、常法によつて単離精製し
てもよいが、単離することなく、そのまま、つ
ぎの反応に用いることもできる。 (ホ) 閉環反応 つぎに、一般式［］、［］または［XI］の
化合物もしくはそれらの塩類に、一般式［XII］
のチオホルムアミドまたはチオ尿素類を反応さ
せることにより、本発明一般式［ａ］、［
ｂ］または［ｃ］の化合物もしくはそれらの
塩類を得ることができる。 この閉環反応は、通常、適切な溶媒中で行わ
れ、使用される溶媒としては、この反応を阻害
しない限りいかなるものでもよく、たとえば、
水、メタノール、エタノール、アセトン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドおよびＮ−メチルピリドンなどを挙げること
ができ、これらの溶媒を二種以上混合して用い
てもよい。 脱酸剤の添加は、特に必要としないが、セフ
アロスポリン骨格に変化を与えない限り、脱酸
剤を添加することによつて円滑に反応が進行す
ることもある。 この目的のために使用される脱酸剤として
は、水酸化アルカリ金属塩；炭酸水素アルカリ
金属塩；またはトリエチルアミン、ピリジンも
しくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの無機ま
たは有機塩基が挙げられる。 一般式［XII］のチオホルムアミドまたはチオ
尿素類の使用量は、一般式［］、［］または
［XI］の化合物もしくはそれらの塩類に対し、
それぞれ、通常、１〜数当量である。 反応温度および反応時間は、使用される原料
および溶媒などに応じ適宜変更すればよく、通
常、０〜100℃で、１〜48時間、好ましくは、
１〜10時間である。 さらに、一般式［ａ］、［ｂ］または［
ｃ］の化合物もしくはそれらの塩類において
も、カルボキシル基の保護、保護基の脱離、さ
らには塩類への変換を常法にしたがつて行い、
同一一般式内での対応する他の本発明化合物に
変換することができる。また、式中のR¹、R²
およびR⁵の基に、この閉環反応に活性な基が
存在する場合は、反応に際し、通常の保護基で
任意に保護しておくこともでき、反応後、常法
にしたがつてその保護基を脱離させることもで
きる。 このようにして得られた一般式［ａ］、［
ｂ］または［ｃ］の化合物もしくはそれらの
塩類は、常法によつて単離することができる。 (ヘ) オキシム化 一般式［］の化合物またはその塩類に、
一般式［］の化合物またはその塩類を反応
させることにより、本発明の一般式［ｃ］の
化合物またはその塩類を得ることができる。 一般式［ｃ］の化合物の塩類は、常法にし
たがつて容易に得ることができ、その塩類とし
ては、一般式［］の化合物の塩類について説
明したと同様の塩類が挙げられる。 一般式［］の化合物の塩類としては、た
とえば、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩な
どが挙げられる。 使用される溶媒としては、この反応を阻害し
ない限りいかなるものでもよく、たとえば、
水、アルコールおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドなどを挙げることができ、これらの溶媒
を二種以上混合して用いてもよい。 一般式［］の化合物またはその塩類の使
用量は、一般式［］の化合物またはその塩
類に対し、通常、１〜数当量である。 反応温度および反応時間は、使用される原料
および溶媒などに応じ適宜変更すればよく、通
常、０〜100℃、好ましくは、10〜50℃で、10
分〜48時間である。 この反応に一般式［］の化合物の塩類を
使用する場合、たとえば、水酸化ナトリウムお
よび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属
塩；水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウ
ムなどの水酸化アルカリ土類金属塩；炭酸ナト
リウムおよび炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ
金属塩；炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウ
ムなどの炭酸アルカリ土類金属塩；炭酸水素ナ
トリウムおよび炭酸水素カリウムなどの炭酸水
素アルカリ金属塩；リン酸マグネシウムおよび
リン酸カルシウムなどのリン酸アルカリ土類金
属塩；リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸水
素二カリウムなどのリン酸水素アルカリ金属
塩；並びに酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウム
などの酢酸アルカリ金属塩などの無機塩基また
はトリメチルアミンおよびトリエチルアミンな
どのトリアルキルアミン；ピコリン；Ｎ−メチ
ルピロリジン；Ｎ−メチルモルホリン；１，５
−ジアザビシクロ［4.3.0］−５−ノネン；１，
４−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン；並び
に１，５−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウン
デセンなどの有機塩基などの塩基の存在下に反
応を行うのが好ましい。 このようにして得られた本発明の一般式［
ｃ］の化合物またはその塩類は、上述の(ロ)アシ
ル化について説明したと同様にしてR¹を変換
することができ、また常法にしたがつて単離す
ることができる。 (ホ) アルコキシ化 R³がアルコキシ基である一般式［］の化
合物は、自体公知の方法、たとえば、有機合成
協会誌、35巻、７号、第563〜574頁（1977年）
に記載の方法によつて、R³が水素原子である
一般式［］の化合物を用いて合成することが
できる。 さらに、R³がアルコキシ基である一般式
［］、［ａ］、［ｂ］、［ｃ］、［］、［
］、
［XI］および［］の化合物は、自体公知の
方法、たとえば、特開昭54−24888号および同
54−103889号などに記載の方法によつて、R³
が水素原子である一般式［］、［ａ］、［
ｂ］、［ｃ］、［］、［］、［XI］および［
］の化合物を用いて合成することができる。 本発明の一般式［］の化合物またはその塩
類は、遊離酸の形、非毒性塩の形または生理的
に許容されるエステルの形で細菌感染症の治療
および予防のために人および動物に投与するこ
とができるが、とりわけ本発明の一般式［］
の化合物においては、遊離酸の形または非毒性
塩の形で非経口的投与方法または生理的に許容
されるエステルの形で、経口的投与方法を適用
することが好ましい。人および動物に投与する
場合、通常、セフアロスポリン系薬剤に適用さ
れている剤形、たとえば、錠剤、カプセル剤、
散財、顆粒剤、細粒剤、シロツプ剤、注射剤
（点滴剤も含む）または坐剤などの形に調製す
ればよい。 本発明の一般式［］の化合物またはその塩
類の薬剤を調製する際、必要に応じ、たとえ
ば、デンプン、乳糖、砂糖、リン酸カルシウム
および炭酸カルシウムなどの賦形剤；アラビア
ム、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメ
チルセルロースおよびヒドロキシプロピルセル
ロースなどの結合剤；タルクおよびステアリン
酸マグネシウムなどの滑沢剤；並びにカルボキ
シメチルカルシウムおよびタルクなどの崩壊剤
などの希釈剤および／または添加剤を適宜用い
てもよい。 本発明の一般式［］の化合物またはその塩
類の投与方法、投与量および投与回数は、患者
の年齢、体重および症状に応じて適宜選択でき
るが、通常、成人に対して、50〜5000mgを１
日、１〜４回程度に分けて投与すればよい。 つぎに、参考例および実施例を挙げて、本発
明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。 なお、カラムクロマトグラフイーにおけるカ
ラム充填剤は、和光ゲルＣ−200を用いた。ま
た、溶離液における混合比は、すべて容量比で
ある。 参考例 １ (1) エチル＝Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）
オキサメート20.0ｇを、エタノール60mlに溶解
させ、この溶液に70％エチルアミン水溶液6.1
mlを加え、室温で１時間反応させる。反応終了
後、析出した結晶を取し、エタノールから再
結晶すれば、融点131〜132℃を示すＮ−エチル
−N′−（２，２−ジエトキシエチル）オキサミ
ド17.0ｇ（収率85.1％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01650 同様にして、表−２の化合物を得た。 なお、表−２中のR²は、つぎの式の置換基
を示す。 （CH₃CH₂O）₂CHCH₂NHCOCONHR²

【表】

【表】 (2) (1)で得られたＮ−エチル−N′−（２，２−ジ
エトキシエチル）オキサミド17.0ｇを、酢酸85
mlに溶解させ、この溶液に濃塩酸0.05mlを加
え、30分間還流させる。反応終了後、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物にアセトン70ml
を加え、結晶を取する。これをメタノールか
ら再結晶すれば、融点173〜174℃を示す４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピラジン6.8ｇ（収率66.7％）を得
る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01680〜1620 同様にして、表−３の化合物を得た。 なお、表−３中のR²は、つぎの式の置換基
を示す。

【表】

【表】 参考例 ２ 三弗化硼素2.71ｇを含む酢酸エチル溶液10ml
に、７−アミノセフアロスポラン酸（以下、７−
ACAと略記する。）2.72ｇおよび４−エチル−
２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピラジン1.54ｇを加え、室温で16時間反応させ
る。反応終了後、反応混合物を氷冷下、メタノー
ル50mlに導入し、ついで、ピリジン3.16ｇを滴下
する。析出晶を取し、メタノール30mlで十分洗
浄し、乾燥すれば、融点191〜195℃（分解）を示
す７−アミノ−３−｛［１−（４−エチル−２，３
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラ
ジニル）］メチル｝−Δ³−セフエム−４−カルボ
ン酸3.10ｇ（収率88.1％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01795、1670、1620 NMR（CF₃COOD）δ値； 1.44（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、NCH₂ CH₃ ）、 3.69（2H、bs、C₂、−Ｈ）、 4.08（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、ＮCH₂ CH₃）、 5.14、5.51（2H、ABq、Ｊ＝15Hz、

【式】）、 5.48（2H、ｓ、C₆、−Ｈ、C₇、−Ｈ）、 6.74、7.00（2H、ABq、Ｊ＝６Hz、

【式】）、 参考例 ３ 三弗化硼素2.72ｇを含む酢酸エチル溶液10ml
に、７−ACA2.72ｇおよび４−ｎ−ペンチル−
２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピラジン2.0ｇを加え、室温で16時間反応させ
る。反応終了後、反応混合物を氷水15mlに導入
し、氷冷下、28％アンモニア水でPH3.5に調整す
る。析出晶を取し、水５mlおよびアセトン５ml
で順次洗浄し、乾燥すれば、融点196〜199℃（分
解）を示す７−アミノ−３−｛［１−（４−ｎ−ペ
ンチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピラジニル）］メチル｝−Δ³−セフエ
ム−４−カルボン酸3.22ｇ（収率81.7％）を得
る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01800、1678、1630 NMR（d₆−DMSO＋CF₃COOD）δ値； 0.91（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、Ｎ（CH₂）₄ CH₃ ）、 1.10〜1.95（6H、ｍ、NCH₂ （CH₂）₃ CH₃）、 3.63（2H、bs、C₂−Ｈ）、 3.77（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz、ＮCH₂
（CH₂）₃CH₃）、 4.34、4.82（2H、ABq、Ｊ＝15Hz、

【式】）、 5.32（2H、bs、C₆、−Ｈ、C₇、−Ｈ）、 6.76（2H、bs、

【式】） 同様にして、表−４の化合物を得た。 なお、表−４中のR²は、つぎの式の置換基を
示す。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保
   護基を；R²は、水素原子またはアシルオキシ基
   で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキ
   ル、アルアルキルもしくはジアルキルアミノ基
   を；R³は、水素原子またはアルコキシ基を；R⁴
   は、水素原子またはハロゲン原子を；R⁵は、保
   護されていてもよいアミノ基を；およびＡは、式
   −CH₂−または式【式】［式中、R⁶は、水 素原子または式−COOR¹（式中、R¹は、前記した
   と同様の意味を有する。）で表わされる基で置換
   されていてもよいアルキル基を示し、〜は、シン
   またはアンチ異性体もしくはそれらの混合物でも
   よいことを示す。］で表わされる基を、それぞれ
   示す。」 で表わされるセフアロスポリンおよびその塩類。 ２ R³が、水素原子である特許請求の範囲第１
   項記載のセフアロスポリンおよびその塩類。 ３ R⁴が、水素原子である特許請求の範囲第１
   または２項記載のセフアロスポリンおよびその塩
   類。 ４ R⁵が、アミノ基である特許請求の範囲第１
   〜３項いずれかの項記載のセフアロスポリンおよ
   びその塩類。 ５ Ａが、式【式】［式中、R⁶は、水素原 子または式−COOR¹（式中、R¹は、水素原子また
   はカルボキシル保護基を示す。）で表わされる基
   で置換されていてもよいアルキル基を示し、〜
   は、シンまたはアンチ異性体もしくはそれらの混
   合物でもよいことを示す。］で表わされる基であ
   る特許請求の範囲第１〜４項いずれかの項記載の
   セフアロスポリンおよびその塩類。 ６ R⁶が、式−COOR¹（式中、R¹は、水素原子
   またはカルボキシル保護基を示す。）で表わされ
   る基で置換されていてもよいアルキル基である特
   許請求の範囲第１〜５項いずれかの項記載のセフ
   アロスポリンおよびその塩類。 ７ Ａが、式【式】（式中、シン異性体 である。）で表わされる基である特許請求の範囲
   第１〜６項いずれかの項記載のセフアロスポリン
   およびその塩類。 ８ Ａが、式【式】（式中、シ ン異性体を、R¹は、水素原子またはカルボキシ
   ル保護基を示す。）で表わされる基である特許請
   求の範囲第１〜６項いずれかの項記載のセフアロ
   スポリンおよびその塩類。 ９ Ａが、式【式】（式中、シ ン異性体を、R¹は、水素原子またはカルボキシ
   ル保護基を示す。）で表わされる基である特許請
   求の範囲第１〜６項いずれかの項記載のセフアロ
   スポリンおよびその塩類。 １０ R²が、水素原子である特許請求の範囲第
   １〜９項いずれかの項記載のセフアロスポリンお
   よびその塩類。 １１ R²が、アシルオキシ基で置換されていて
   もよいアルキル基である特許請求の範囲第１〜９
   項いずれかの項記載のセフアロスポリンおよびそ
   の塩類。 １２ R²が、ジアルキルアミノ基である特許請
   求の範囲第１〜９項いずれかの項記載のセフアロ
   スポリンおよびその塩類。 １３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−｛［１−（２，３−ジオキソ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロピラジニル）］メチル｝−Δ³−
   セフエム−４−カルボン酸、そのエステルまたは
   それらの塩である特許請求の範囲第１０項記載の
   化合物。 １４ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−カルボキシメトキシイミノア
   セトアミド］−３−｛［１−（２，３−ジオキソ−
   １，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）］メ
   チル｝−Δ³−セフエム−４−カルボン酸、そのエ
   ステルまたはそれらの塩である特許請求の範囲第
   １０項記載の化合物。 １５ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−｛［１−（４−メチル−２，３−ジオキソ−
   １，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）］メ
   チル｝−Δ³−セフエム−４−カルボン酸、そのエ
   ステルまたはそれらの塩である特許請求の範囲第
   １１項記載の化合物。 １６ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−カルボキシメトキシイミノア
   セトアミド］−３−｛［１−（４−メチル−２，３−
   ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジ
   ニル）］メチル｝−Δ³−セフエム−４−カルボン
   酸、そのエステルまたはそれらの塩である特許請
   求の範囲第１１項記載の化合物。 １７ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−｛［１−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
   １，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）］メ
   チル｝−Δ³−セフエム−４−カルボン酸、そのエ
   ステルまたはそれらの塩である特許請求の範囲第
   １１項記載の化合物。 １８ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−カルボキシメトキシイミノア
   セトアミド］−３−｛［１−（４−エチル−２，３−
   ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジ
   ニル）］メチル｝−Δ³−セフエム−４−カルボン
   酸、そのエステルまたはそれらの塩である特許請
   求の範囲第１１項記載の化合物。 １９ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−｛［１−（４−イソプロピル−２，３−ジオ
   キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニ
   ル）］メチル｝−Δ³−セフエム−４−カルボン酸、
   そのエステルまたはそれらの塩である特許請求の
   範囲第１１項記載の化合物。 ２０ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−｛［１−（４−ジメチルアミノ−２，３−ジ
   オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニ
   ル）］メチル｝−Δ³−セフエム−４−カルボン酸、
   そのエステルまたはそれらの塩である特許請求の
   範囲第１２項記載の化合物。 ２１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−カルボキシメトキシイミノア
   セトアミド］−３−｛［１−（４−ジメチルアミノ−
   ２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
   ロピラジニル）］メチル｝−Δ³−セフエム−４−
   カルボン酸、そのエステルまたはそれらの塩であ
   る特許請求の範囲第１２項記載の化合物。