JPH0323552B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なセフアロスポリン類、具体的
には、一般式 〔式中、R¹は水素原子またはカルボキシル保
護基を、R²は置換基を有するかもしくは有しな
いアリー、アシルアミノ、３位エキソメチレンと
炭素−炭素結合する芳香族複素環式基、または３
位エキソメチレンと炭素−窒素結合するトリアゾ
リルまたはテトラゾリル基を、R³は水素原子を、
R⁴は水素原子を、R⁵は水素原子または保護もし
くは置換されていてもよいアミノ基を意味する。〕 で表わされるセフアロスポリン類およびその塩類
に関する。 而して、本発明の目的は、一般式〔〕で表わ
される有用な新規セフアロスポリン類およびその
塩類の中間体として、また、それ自体〔〕式の
化合物と同様、優れた薬理作用を有する抗生物質
として有用な一般式〔〕で表わされる化合物お
よびその塩類を提供することにある。 本発明化合物から誘導される 一般式 〔式中、R⁶は水素原子またはアルキル基を、
……はシンまたはアンチ異性体でもよいし、それ
らの混合物でもよいことを意味する。R¹，R²，
R³，R⁴およびR⁵は前記した意味を有する。〕 のセフアロスポリン類およびその塩類は、広範囲
な抗菌スペクトルを有し、グラム陽性菌、グラム
陰性菌に対して優れた抗菌活性を示すと共に、バ
クテリアが産生するβ−ラクタマーゼに対しても
安定な性質を有し、低毒性で経口投与または非経
口投与でよく吸収されるなどの性質を有し、人な
らびに動物の疾病に対し優れた治療効果を発揮す
る新規な化合物である。 このように一般式〔〕のセフアロスポリン類
およびその塩類の構造上の特徴は、セフエム環の
３位エキソメチレン基に置換基を有するかもしく
は有しないアリール、アシルアミノ、炭素−炭素
結合する芳香族複素環式基、または炭素−窒素結
合するトリアゾリルまたはテトラゾリル基が結合
しており、さらに７位のアミノ基に、つぎの基 〔式中、R⁴およびR⁵は前記した意味を有す
る。〕が結合しているところにある。 以下、さらに本発明を詳細に説明する。 本明細書において、特にことわらない限り、ア
ルキルとは、直鎖または分枝鎖状C_1〜14アルキル、
たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iac
−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブ
チチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチルまたはドデシルなどを、アルコ
キシとは、上記で定義したアルキル基を有する−
Ｏ−アルキルを、低級アルキルとは、直鎖または
分枝鎖状C_1〜5アルキル、たとえば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、
iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたは
ペンチルなどを、低級アルコキシとは、上記で定
義した低級アルキル基を有する−Ｏ−低級アルキ
ルを、アシルとは、C_1〜12アシル、たとえば、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、
ナフトイル、ペンタンカルボニル、シクロヘキサ
ンカルボニル、フロイルまたはテノイルなどを、
アシルオキシとは、上記で定義したアシル基を有
する−Ｏ−アシルを、アルキルチオとは、上記で
定義したアルキル基を有する−Ｓ−アルキルを、
アルケニルとは、C_2〜10アルケニル、たとえば、
ビニル、アリル、iso−プロペニル、２−ペンテ
ニルまたはブテニルなどを、アルキニルとは、
C_2〜10アルキニル、たとえば、エチニルまたは２
−プロピニルなどを、シクロアルキルとは、C_2〜7
シクロアルキル、たとえば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルま
たはシクロヘプチルなどを、アルカジエニルと
は、C_4〜10アルカジエニル、たとえば、１，３−
ブタジエニルまたは１，４−ヘキサジエニルなど
を、シクロアルケニルとは、C_5〜7シクロアルケニ
ル、たとえば、シクロペンテニルまたはシクロヘ
キセニルなどを、シクロアルカジエニルとは、
C_5〜7シクロアルカジエニル、たとえば、シクロペ
ンタジエニルまたはシクロヘキサジエニルなど
を、アリールとは、たとえば、フエニル、ナフチ
ルまたはインダニルなどを、アルアルキルとは、
たとえば、ペンジル、フエネチル、４−メチルベ
ンジルまたはナフチルメチルなどを、複素環式基
とは、酸素、窒素および硫黄から選択された少な
くとも１個の複素原子を含む複素環式基、たとえ
ば、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、
イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアトリアゾリル、オキ
サトリアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
ピリジル、４−（５−メチ−２−ピロリニル）、４
−（２−ピロリニル），Ｎ−メチルピペリジニル
１，３−ベンゾオキソラニル、ベンゾフリル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリルまたはクマリニルなどを、複素環アルキル
とは、上記で定義した複素環式基およびアルキル
基から成る基を、ハロゲン原子とは、たとえば、
フツ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をそれぞれ
意味する。 本明細書中の各一般式におけるR¹は、水素原
子またはカルボキシル保護基であり、カルボキシ
ル保護基としては、従来ペニシリンおよびセフア
ロスポリン系化合物の分野で通常使用されている
ものが挙げられる。これらのカルボキシル保護基
としては、接触還元、化学的還元またはその他の
緩和な条件下で処理すれば脱離する性質を有する
エステル形成基、または生体内において容易に脱
離するエステル形成基、または水もしくはアルコ
ールで処理すれば容易に脱離する性質を有する有
機シリル基、有機リン基もしくは有機スズ基な
ど、その他の種々の公知エステル形成基が挙げら
れる。 この種の保護基のうち好適な保護基としては、
具体的に次のものが挙げられる。 (イ) アルキル基。 (ロ) 置換基の少なくとも１つがハロゲン、ニト
ロ、カルボアルコキシ、アシル、アルコキシ、
オキソ、シアノ、シクロアルキル、アリール、
アルキルチオ、アルキルスルフイニル、アルキ
ルスルホニル、アルコキシカルボニル、５−ア
ルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−
４−イル、１−インダニル、２−インダニル、
フリル、ピリジル、４−イミダゾリル、フタル
イミド、スクシンイミド、アゼチジノ、アジリ
ジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
チオモルホリノ、Ｎ−低級アルキル、ピペラジ
ノ、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イン
チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チア
トリアゾリル、オキサトリアゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、キノリル、フエナジニ
ル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、クマリニル、
２，５−ジメチルピロリジノ、１，４，５，６
−テトラヒドロピリミジニル、４−メチルピペ
リジノ、２，６−ジメチルピペリジノ、４−
（５−メチル−２−ピロリニル），４−（２−ピ
ロリニル）、Ｎ−メチルピペリジニル、１，３
−ベンゾジオキソラニル、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アシルオキシ、アシルアミ
ノ、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシ
カルボニルアミノ、アルケニルオキシ、アリー
ルオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキル
オキシ、シクロアルケニルオキシ、複素環オキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、アルケニル
オキシカルボニルオキシ、アリールオキシカル
ボニルオキシ、アラルキルオキシカルボニルオ
キシ、複素環オキシカルボニルオキシ、アルケ
ニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニル、シクロア
ルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオ
キシカルボニル、複素環オキシカルボニル、ア
ルキルアニリノまたはハロゲン、低級アルキル
もしくは低級アルコキシで置換されたアルキル
アニリノである置換低級アルキル基。 (ハ) シクロアルキル基；低級アルキル置換シクロ
アルキルまたは〔２，２−ジ低級アルキル−
１，３−ジオキソール−４−イル〕メチル基。 (ニ) アルケニル基。 (ホ) アルキニル基。 (ヘ) フエニル基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換フエニル、または式 〔式中、Ｘは−CH＝CH−Ｏ−、−CH＝CH
−Ｓ−、−CH₂CH₂S−、−CH＝Ｎ−CH＝Ｎ
−、−CH＝CH−CH＝CH−、−CO−CH＝CH
−CO−もしくは−CO−CO−CH＝CH−であ
る。〕 で示される基もしくはその置換誘導体（置換基
は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる）
または式 〔式中、Ｙは−（CH₂）₂−、−（CH₂）₄−のよ
うな低級アルキレン基である。 で示される基もしくはその置換誘導体（置換基
は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる）
のようなアリール基。 (ト) ベンジルまたは置換基が少なくとも１つの前
記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置換
基である置換ベンジルのようなアルアルキル
基。 (チ) 複素環式基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換された複素環式基。 (リ) 脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換
基がメチルもしくはハロゲンであるそれらの置
換誘導体、脂環テトラヒドロナフチルおよび置
換基がメチルもしくはハロゲンであるその置換
誘導体、トリチル、コレステリル、ビシクロ
〔４，４，０〕デシルなど。 (ヌ) 脂環フタリジリデン低級アルキル基または
置換基がハロゲンもしくは低級アルキル基であ
るそれらの置換誘導体。 上で例示したカルボキシル保護基は代表例であ
り、またつぎの文献に記載されている保護基を任
意に選択することができる 米国特許3499909号、3573296号および3641018
号；西独特許公開公報2301014号、2253287号およ
び2337105号。それらの中で更に好ましいカルボ
キシル保護基としては、たとえば、５−低級アル
キル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−
イル−低級アルキル基、アシルオキシアルキル
基、アシルチオアルキル基、フタリジル基、イン
ダニル基、フエニル基、置換基を有するかもしく
は有しないフタリジリデン低級アルキル基または
次の式で表わされる基のように生体内で容易に脱
離する基が挙げられる。

【式】

【式】

【式】 〔式中、R⁷は公知の置換基を有するかもしく
は有しない直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケ
ニル、アリール、アルアルキル、脂環式または複
素環式基を、R⁸は水素原子またはアルキル基を、
R⁹は水素原子、ハロゲン原子または公知の置換
基を有するかもしくは有しないアルキル、シクロ
アルキル、アリールまたは複素環式基または−
（CH₂）nCOOR⁷を（ただしR⁷は前記した意味を、
ｎは０，１または２を示す）、ｍは０，１または
２を意味する。〕 上述の好ましいカルボキシル保護基としては、
具体的に、たとえば、５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソ−ル−４−イル−メチル、５−
エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イルーメチル、５−プロピル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イルーメチル基など
の５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル−メチル基；アセトキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、ブチリルオキシメチル、イソブチリル
オキシメチル、バレリルオキシメチル、１−アセ
セトキシエチル、１−アセトキシ−ｎ−プロピ
ル、１−ピバロイルオキシエチル、１−ピバロイ
ルオキシ−ｎ−プロピル基などのアシルオキシア
ルキル基；アセチルチオメチル、ピバロイルチオ
メチル、ベンゾイルチオメチル、ｐ−クロロベン
ゾイルチオメチル、１−アセチルチオエチル、１
−ピバロイルチオエチル、１−ベンゾイルチオエ
チル、１−（ｐ−クロロベンゾイルチオ）エチル
基などのアシルチオアルキル基；メトキシメチ
ル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプ
ロポキシメチル、ｎ−ブチルオキシメチル基など
のアルコキシメチル基；メトキシカルボニルオキ
シメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プ
ロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキ
シカルボニルオキシメチル、ｎ−ブチルオキシカ
ルボニルオキシメチル、tert−ブチルオキシカル
ボニルメチル、１−メトキシカルボニルオキシ−
エチル、１−エトキシカルボニルオキシ−エチ
ル、１−プロポキシカルボニルオキシ−エチル、
１−イソプロポキシカルボニルオキシ−エチル、
１−ブチルオキシカルボニルオキシ−エチル基な
どのアルコキシカルボニルオキシ−アルキル基；
メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル
メチル基などのアルコキシカルボニルメチル基；
フタリジル基；インダニル基；フエニル基；２−
（フタリジリデン）−エチル、２−（５−フルオロ
フタリジリデン）−エチル、２−（６−クロロフタ
リジリデン）−エチル、２−（６−メトキシフタリ
ジリデン）−エチル基などのフタリジリデンアル
キル基などが挙げられる。 またR²は、置換基を有するかもしくは有しな
いアリール、アシルアミノ、３位エキソメチレン
基と炭素−炭素結合する芳香族複素環式基、また
は３位エキソメチレン基と炭素−窒素結合するト
リアゾリルまたはテトラゾリル基を意味するが、
そこで、アシルアミノ基はB¹⁰CONH−で表わさ
れ、R¹⁰としては、たとえば、アルキル、アルケ
ニル、アルカジエニル、シクロアルキル、シクロ
アルカジエニル、アリール、アルアルキル、複素
環式基または複素環アルキル基などが挙げられ
る。また芳香族複素環式基としては、たとえば、
フリル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニ
ル、キノリルまたはイソキノリル基などが挙げら
れる。 また、トリアゾリルまたはテトラゾリル基とし
ては、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−
トリアゾリルまたは１，２，３，４−テトラゾリ
ル基が挙げられる。これらのトリアゾリルまたは
テトラゾリル基には異性体が存在し、環中のいず
れの窒素原子が３位エキソメチレン基と結合して
いてもよく、いずれの場合も包含され、具体的に
は、１−（１，２，３−トリアゾリル）、２−（１，
２，３−トリアゾリル）、１−（１，２，４−トリ
アゾリル）、４−（１，２，４−トリアゾリル）、
１−（１，２，３，４−テトラゾリル）または２
−（１，２，３，４−テトラゾリル）基が挙げら
れる。 さらに、R²のアリール基、アシルアミノ基、
芳香族複素環式基およびトリアゾリルならびにテ
トラゾリル基は、たとえば、ハロゲン原子、アル
キル基、アルアルキル基、アリール基、アルケニ
ル基、ヒドロキシル基、オキソ基、アルコキシ
基、アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミ
ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、
アシルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、ア
シルアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカ
ルボニル基、カルバモイル基、アミノアルキル
基、Ｎ−アルキルアミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ
アルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル
基、ヒドロキシイミノアルキル基、アルコキシア
ルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルアルキル基、アルアルコキシカルボニル
アルキル基、スルホアルキル基、、スルホ基、ス
ルフアモイルアルキル基、スルフアモイル基、カ
ルバモイルアルキル基、カルバモイルアルケニル
基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイルアルキル基など
の一種以上の置換基で置換されていてもよい。こ
れらの置換基のうち、ヒドロキシル基、アミノ
基、カルボキシル基などは通常当該分野で用いら
れている適当な保護基で保護されていてもよい。
ここにおいてヒドロキシル基の保護基としては、
通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るす
べての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカル
ボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、
４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメト
キシベンジルオキシカルボニル、４−（フエニル
アゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メ
トキシフエニルアゾ）ベンジルオキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチ
ルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ジフエニルメトキシカルボニル、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２
−トリブロモエトキシカルボニル、２−フルフリ
ルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカ
ルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチルま
たはトリフルオロアセチルなどの脱離しやすいア
シル基およびベンジル、トリチル、メトキシメチ
ル、２−ニトロフエニルチオ、２，４−ジニトロ
フエニルチオ基などが挙げられる。 また、アミノ基の保護基としては、通常アミノ
保護基として使用し得るすべての基を含み、たと
えば、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−トルエンス
ルホニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、２−
ニトロフエニルチオ、（モノ−、ジ−・トリ−・）
クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミ
ル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブト
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、４−（フエニルアゾ）ベンジルオキシ
カルボニル、４−（４−メトキシフエニルアゾ）、
ベンジルオキシカルボニル、ピリジン−１−オキ
サイド−２−イル−メトキシカルボニル、２−フ
リルオキシカルボニル、ジフエニルメトキシカル
ボニル、１，１−ジメチルプロボキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、１−シクロプロ
ピルエトキシカルボニル、フタロイル、スクシニ
ル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キ
ノリルオキシカルボニルなどの脱離しやすいアシ
ル基が挙げられ、更に、トリチル、２−ニトロフ
エニルチオ、２，４−ジニトロフエニルチオ、２
−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５
−クロロベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナ
フチルメチレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジル
メチレン、１−メトキシカルボニル−２−プロピ
リデン、１−エトキシカルボニル−２−プロピリ
デン、３−エトキシカルボニル−２−ブチリデ
ン、１−アセチル−２−プロピリデン、１−ベン
ゾイル−２−プロピリデン、１−〔Ｎ−（２−メト
キシフエニル）カルバモイルル〕−２−プロピリ
デン、１−〔Ｎ−（４−メトキシフエニル）カルバ
モイル〕−２−プロピリデン、２−エトキシカル
ボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボ
ニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘ
キシリデン、３，３−ジメチル−５−オキソシク
ロヘキシリデンなどの脱離しやすい基またはジ−
もしくはトリーアルキルシリルなどのアミノ基の
保護基が挙げられる。更に、カルボキシル基の保
護基としては、通常のカルボキシル基の保護基と
して使用し得るすべての基を含み、たとえば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
tert−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、ジフエニ
ルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、アセチル
メチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロ
モベンゾイルメチル、ｐ−メタンスルホニルベン
ゾイルメチル、フタルイミドメチル、トリクロロ
エチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、
１，１−ジメチルプロピル、アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ピパロイルオキシメ
チル、３−メチル−３−ブチニル、スクシンイミ
ドメチル、１−シクロプロピルエチル、メチルチ
オメチル、フエニルチオメチル、ジメチルアミノ
メチル、キノリン−１−オキサイド−２−イル−
メチル、ピリジン−１−オキサイド−２−イル−
メチル、ビス（ｐ−メトキシフエニル）メチルな
どの基で保護されている場合、または四塩化チタ
ンの如き、非金属化合物で保護されている場合、
更に、特開昭46−7073号およびオランダ国公開公
報7105259号に記載されているたとえばジメチル
クロロシランの如きシリル化合物で保護されてい
る場合などが挙げられる。 また、R⁵は水素原子または保護もしくは置換
されていてもよいアミノ基を意味し、そのアミノ
基の保護基としては、通常ペニシリン、セフアロ
スポリンの分野で用いられる基が挙げられ、具体
的には、R²のところで説明したアミノ基の保護
基が挙げられる。 また、置換されていてもよいアミノ基の置換基
としては、たとえば、アルキル基；アルケニル
基；シクロアルキル基；アリール基；アルアルキ
ル基；複素環式基；または複素環アルキル基が挙
げられ、アミノ基はこれら一種以上の置換基で置
換されてもよい。これらの保護基および置換基
は、更に、たとえば、ハロゲン原子、アルキル
基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、
オキソ基、チオキソ基、アルキルチオ基、アシル
アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、アリール
オキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ヒ
ドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カ
ルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、
アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル
基、Ｎ−アルキルアミノアルキル基、スルホアル
キル基、スルホ基、スルフアモイル基、カルバモ
イルアルキル基、アリール基またはフリル、チエ
ニルなどの複素環式基などの一種以上の置換基で
置換されていてもよい。ここにおいて置換基とし
てヒドロキシ基、アミノ基およびカルボキシル基
を有する場合、更に通常用いられる適当な保護基
で保護されていてもよく、たとえば、それぞれの
保護基はR²のところで説明したヒドロキシル、
アミノまたはカルボキシル基の保護基が挙げられ
る。 また

【式】で表わされるオキシム体にはシ ンおよびアンチ両異性体並びにその混合物を包含
する。 各一般式の

【式】基において、R⁵が 保護もしくは置換されていてもよいアミノ基の場
合は、つぎの平衡式で示されるように互変異性体
が存在するが、その互変異性体も包含される。 〔上記平衡式中、R⁴およびR⁵は前記した意味
を有し、R⁵′は保護もしくは置換されていても
よいイミノ基を示す。〕 上記式におけるR⁵′のイミノ基の保護基として
は、通常ペニシリン、セフアロススポリンの分野
で用いる基が挙げられ、具体的には、R²のとこ
ろで説明したアミノ基の保護基のうち１価基と同
様の基が挙げられる。 また、置換されていてもよいイミノ基の置換基
としては、R⁵で説明したアミノ基の置換基が挙
げられる。 一般式〔〕または一般式〔〕で表わされる
化合物の塩類としては、ペニシリンおよびセフア
ロスポリンの分野で通常知られている塩基性基ま
たは酸性基における塩を挙げることができる。塩
基性基における塩としては、たとえば、塩酸、硝
酸または硫酸などの鉱酸との塩；シユウ酸、コハ
ク酸、ギ酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ
酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
トルエン−２−スルホン酸、トルエン−４−スル
ホン酸、メシチレンスルホン酸（２，４，６−ト
リメチルベンゼンスルホン酸）、ナフタレン−１
−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、フ
エニルメタンスルホン酸、ベンゼン−１，３−ジ
スルホン酸、トルエン−３，５−ジスルホン酸、
ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン
−２，６−ジスルホン酸、ナフタリン−２，７−
ジスルホン酸、ベンゼン−１，３，５−トリスル
ホン酸、ベンゼン−１，２，４−トリスルホン
酸、ナフタレン−１，３，５−トリスルホン酸な
どのスルホン酸との塩を、また酸性基における塩
としては、たとえば、ナトリウムまたはカリウム
などのアルカリ金属との塩；カルシウムまたはマ
グネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アン
モニウム塩：プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ
−ベンジル−β−フエネチルアミン、１−エフエ
ナミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、
トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンな
どの含窒素有機塩基との塩を挙げることができ
る。 また、本発明は、一般式〔〕で表わされるセ
フアロスポリリン類およびその塩類のすべての光
学異性体およびラセミ体ならびにすべての結晶形
および水和物におよぶものである。さらに、一般
式〔〕で表わされるセフアロスポリン類および
その塩類についても上記と同様、すべての光学異
性体およびラセミ体ならびにすべての結晶形およ
び水和物を含むものである。 一般式〔〕で表わされる化合物中、好ましい
ものの一例としては、

【式】で表わされるオ キシム体の中では、シン異性体が、さらにR⁶は
水素またはメチル基が挙げられる。また、R²が
３位エキソメチレンと炭素−窒素結合する置換基
を有するかもしくは有しないトリアゾリルまたは
テトラゾリル基の場合が好ましい。 次に本発明化合物を用いて得られた一般式
〔〕で表わされる化合物の代表的化合物につい
て、その薬理作用を示す。 １） 抗菌作用 日本化学療法学会標準法〔（CHE MO THE
RAPY）第23巻第１〜２頁（1975年）〕に従
い、Heart Infusion broth（栄研化学社製）で
37℃、20時間培養した菌液を薬剤を含むHeart
Infusion agar培地（栄研化学社製）に接種し、
37℃、20時間培養後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最小濃度をもつて
MIC（μy／ml）とした。但し接種菌量は10⁴
個／プレート（10⁶個／ml）とした。 試験化合物 (A) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔１−（３−アセトアミド−１，２，
４−トリアゾリル）メチル〕−△³−セフエム−
４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩 (B) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（フラン−２−カルボキサミド）メチ
ル−△³−セフエム−４−カルボン酸のトリフ
ルオロ酢酸塩 (C) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−アセトアミドメチル−△³−セフエム
−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩 (D) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（４−ヒドロキシベンジル）−△³−セ
フエム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩 (E) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−ヒドロキシイミノアセトア
ミド〕−３−〔２−（５−メチル−１，２，３，
４−テトラゾリル）メチル〕−△³−セフエム−
４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩 (F) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔２−（１，２，３，４−テトラゾリ
ル）メチル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸
のトリフルオロ酢酸塩 (G) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔１−（１，２，３，４−テトラゾリ
ル）メチル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸
のトリフルオロ酢酸塩 (H) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔２−（５−アミノ−１，２，３，４
−テトラゾリル）メチル）−△³−セフエム−４
−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩 (I) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔２−（５−アセトアミド−１，２，
３，４−テトラゾリル）メチル）−△³−セフエ
ム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩 (J) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔２−（５−メチル−１，２，３，４
−テトラゾリル）メチル）−△³−セフエム−４
−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩 (K) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔２−（５−エチル−１，２，３，４
−テトラゾリル）メチル）−△³−セフエム−４
−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩 (L) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔１−（５−クロロ−１，２，４−ト
リアゾリル）メチル〕−△³−セフエム−４−カ
ルボン酸のトリフルオロ酢酸塩

【表】

【表】 ２） 尿中回収率 供試化合物をマウス（ICR.〓．４週令）１匹
当り、２mg、経口投与し、尿中回収率を求め、そ
の結果を表−２に示す。 なお、供試化合物はいずれも吸収後生体内でエ
ステル基が容易に脱離し、対応する遊離のカルボ
ン酸となるので、尿中に排泄される遊離のカルボ
ン酸を定量し、尿中回収率とした。 投与方法 供試化合物を0.5％CMC（カルボキシメチルセ
ルロース）に懸濁した後、経口投与した。 定量方法 表−２−１および表−２−２に記載の検定菌に
て、ペーパーデイスク法で定量した^*。

【表】 ＊ ０〜４時間、５例平均

【表】

【表】 ３） 急性毒性 供試化合物２検体についてマウス（ICR.〓，
４週令）に静脈投与した際の急性毒性の結果は次
のとおりであつた。

【表】 以下、製造法について説明する。 この発明の化合物および一般式〔〕で示される
化合物は、たとえば、下に示す方法に従つて製造
することができる。 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶および…は
前記した意味を有する。〕 (イ) まず、アシル化反応について説明する。 原料である一般式〔〕で表わされる化合物
は、たとえば、３位にアシルオキシメチルまた
はカルバモイルオキシメチル基のように置換さ
れ易い基を有する７−アミノセフアロスポリン
類またはそれらの塩に、有機溶媒中、酸または
酸の錯化合物の存在下、置換基を有するかもし
くは有しない芳香族炭化水素、置換基を有する
かもしくは有しないニトリル化合物、置換基を
有するかもしくは有しない芳香族複素環式化合
物、または環中の炭素原子が置換されていても
よいトリアゾールまたはテトラゾールを反応さ
せることによつて、また所望によりついで保護
基の脱離またはカルボキシル基を保護または塩
とすることにより製造することができる。（た
とえば、特願昭57−58689号） また、もう一方の原料である一般式〔〕の
化合物は、たとえば、特開昭53−112895号に記
載の方法によつて得ることができる。 以上の様にして得られた一般式〔〕で表わ
される化合物またはその塩類もしくはそれらの
アミノ基における反応性誘導体に、一般式
〔〕で表わされる化合物またはその反応性誘
導体を反応させれば、一般式〔〕で表わされ
る化合物またはその塩類が得られる。 一般式〔〕で表たされる化合物またはその
塩類もしくはそれらのアミノ基における反応性
誘導体としては、たとえば、イソシアネート、
一般式〔〕で表わされる化合物またはその塩
類とアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合
物との反応により生成するシツフの塩基（イミ
ノ型もしくはそのエナミン型の異性体）、一般
式〔〕で表わされる化合物またはその塩類と
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリ
メチルシリルアセトアミド、トリメチルシリル
クロライドなどのシリル化合物、三塩化燐、

【式】

【式】

【式】（CH₂CH₂O）₂PCl、 （CH₃CH₂）₂PClなどのリン化合物、または
（C₄H₉）₂SnCl等のスズ化合物との反応により生
成するシリル誘導体、リン誘導体またはスズ誘
導体等のアシル化反応において慣用されるもの
はすべて包含される。 一般式〔〕で表わされる化合物の反応性誘
導体としては、具体的には、酸ハロゲン化物、
酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、活性
エステルならびに一般式〔〕で表わされる化
合物のビルスマイヤー試薬との反応性誘導体な
どが挙げられる。その混合酸無水物としては、
たとえば、炭酸モノエチルエステル、炭酸モノ
イソブチルエステルなどの炭酸モノアルキルエ
ステルとの混合酸無水物やビバリン酸やトリク
ロロ酢酸などのハロゲンで置換されていてもよ
い低級アルカン酸との混合酸無水物などが用い
られる。また、活性酸アミドとしては、たとえ
ば、Ｎ−アシルサツカリン、Ｎ−アシルイミダ
ゾール、Ｎ−アシルベンゾイルアミド、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシル−Ｎ−アシル尿素、Ｎ
−アシルスルホンアミドなどが用いられる。ま
た、活性エステルとしては、たとえば、シアノ
メチルエステル、置換フエニルエステル、置換
ベンジルエステル、置換チエニルエステルなど
が用いられる。 また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体
としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの酸アミド
にホスゲン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭
化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、トリク
ロロメチル＝クロロホルメート、塩化オキサリ
ルなどのハロゲン化剤を作用させて得られるビ
ルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げ
られる。 また、（）式の化合物を遊離酸または塩の
状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用い
る。縮合剤としては、たとえば、Ｎ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドのようなＮ，
N′−ジ置換カルボジイミド、Ｎ，N′−チオニ
ルジイミダゾールのようなアゾライド化合物、
Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，
２−ジヒドロキシキノリン、オキシ塩化燐、ア
ルコキシアセチレンなどの脱水剤、２−ハロゲ
ノピリジニウム塩（たとえば、２−クロロピリ
ジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピ
リジニウムメチルアイオダイド）などが用いら
れる。 このアシル化反応は、一般に適当な溶媒中、
塩基の存在または不存在下に行われる。その溶
媒として、たとえば、クロロホルム、二塩化メ
チレンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、アセトン、水またはこれらの混
合物などが繁用される。ここで用いられる塩基
としては、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカ
リ、炭酸アルカリまたは酢酸アルカリなどの無
機塩基またはトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジ
ン、コリジンなどの第３級アミンあるいはジシ
クロヘキシルアミン、ジエチルアミンなどの第
２級アミンが挙げられる。 〔〕式の化合物の使用量は、〔〕式の化
合物１モルに対し、通常約１〜数モル程度であ
る。反応は一般に−50〜40℃の範囲で行われ
る。反応時間は、通常10分〜48時間である。 更に、R¹がカルボキシル保護基である一般
式〔〕の化合物の場合は、R¹が水素原子で
ある一般式〔〕の化合物またはそれらの塩類
に；R¹が水素原子である一般式〔〕の化合
物の場合は、R¹がカルボキシル保護基である
一般式〔〕の化合物またはそれらの塩類に；
また一般式〔〕の化合物の塩類である場合に
は、対応する遊離の化合物にそれぞれ常法に従
つて変換することができる。 また、このアシル化反応において、R¹，R²，
R³の基中に反応に活性な基が存在するときは、
反応に際し、通常の保護基で任意に保護してお
くこともでき、反応後常法によりその保護基を
脱離させることもできる。 以上のようにして得られた本発明の〔〕式
の化合物ならびにその塩類は、常法によつて単
離することができる。 (ロ) 次にオキシム化反応について説明する。 上記(イ)で得られた一般式〔〕で表わされる
化合物またはその塩類に、一般式〔〕または
その塩を反応させることによつて一般式〔〕
の化合物またはその塩類が得られる。一般式
〔〕で表わされる化合物の塩としては、たと
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩などが挙
げられる。そして、この反応は、通常水、アル
コ−ルなどの溶媒の外に、反応に悪影響を与え
ない溶媒、またはこれらの混合溶媒中で行わ
れ、反応は０〜100℃、好ましくは10〜50℃の
範囲で行われる。反応時間は通常10分〜48時間
である。通常一般式〔〕で表わされる化合物
またはその塩類１当量に対して１〜数当量の一
般式〔〕で表わされる化合物またはその塩が
用いられる。さらに、一般式〔〕の化合物の
塩を本反応に使用する場合、水酸化アルカリ金
属（たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなど）、水酸化アルカリ土類金属（たとえ
ば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムな
ど）、炭酸アルカリ金属（たとえば、炭酸ナト
リウム塩、炭酸カリウムなど）、炭酸アルカリ
土類金属（たとえば、炭酸マグネシウム、炭酸
カルシウムなど）、炭酸水素アルカリ金属（た
とえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ムなど）、燐酸アルカリ土類金属（たとえば、
燐酸マグネシウム、燐酸カルシウムなど）、燐
酸水素アルカリ金属（たとえば、燐酸水素２ナ
トリウム、燐酸水素２カリウムなど）の無機塩
基または酢酸アルカリ金属（たとえば、酢酸ナ
トリウム、酢酸カリウムなど）、トリアルキル
アミン（たとえば、トリメチルアミン、トリエ
チルアミンなど）、ピコリン、Ｎ−メチルピロ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジア
ザビシクロ〔４，３，０〕−５−ノネン、１，
４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、
１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−
ウンデセンなどの有機塩基などの塩基の存在下
に反応をさせるとよい。このようにして得られ
た一般式〔〕で表わされる化合物またはその
塩類は、上記(イ)で説明したのと同様にR¹を変
換することができ、また常法によつて単離する
ことができる。 一般式〔〕または一般式〔〕で表わされ
る化合物およびそれらの塩類は、遊離酸の形、
非毒性塩もしくは生理的に許容されるエステル
の形で細菌感染症の治療および予防のために人
および動物に投与することができ、遊離酸の形
または非毒性塩の形で非経口的投与方法、また
は生理的に許容されるエステルの形で経口的投
与方法を適用することが好ましい。この場合、
通常セフアロスポリン系薬剤に適用されている
剤形、たとえば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆
粒剤、細粒剤、シロツプ剤、注射剤、（点滴剤
も含む）、坐剤などの形に調製すればよい。上
記の薬剤を調製する際、必要に応じ、たとえ
ば、デンプン、乳糖、砂糖、リン酸カルシウ
ム、炭酸カルシウムなどの賦形剤；アラビアゴ
ム、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
スなどの結合剤；タルク、ステアリン酸マグネ
シウムなどの滑沢剤；およびカルボキシメチル
カルシウム、タルクなどの崩壊剤などの希釈剤
および／または添加剤を用いてもよい。 一般式〔〕または〔〕で表わされる化合
物あるいはそれらの塩類を人に投与する場合、
症状によつて投与量および投与回数ならびに投
与方法は適宜選択できるが、一般に成人１人当
り、１回量約50〜5000mgを１日１〜４回程度経
口または非経口投与すればよい。 次に、本発明を実施例、参考例および参考製剤
例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限され
るものではない。 実施例 １ ２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−グリオキシル酸2.49gをＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド13mlに溶解させ、−20℃でオキシ
塩化燐3.07gを滴下した後、−20〜−10℃で１時間
反応させ、さらにジフエニルメチル＝７−アミノ
−３−〔２−（５−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾリル）メチル〕−△³−セフエム−４−カルボ
キシレート4.62gを加えて−20〜−10℃で30分間、
室温で30分間反応させる。反応終了後、反応液を
水40ml、酢酸エチル60mlの混合溶媒中へ導入す
る。ついで炭酸水素ナトリウムでPH7.0に調整し、
有機層を分取する。水30mlで洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去す
る。残留物にジエチルエーテルを加え、得られた
結晶を取すれば、融点115〜119℃を示すジフエ
ニルメチル＝７−〔２−（２−クロロアセトアミド
チアゾール−４−イル）グリオキシルアミド〕−
３−〔２−（５−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾリル）メチル〕−△³−セフエム−４−カルボキ
シレート6.35g（収率91.6％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝Ｏ 1780，1720，1670 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 2.46（3H，ｓ，−CH₂）、 3.62（2H，bs，C₂−Ｈ）、 4.47（2H，ｓ，ClCH₂−）、 5.37（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、 5.63（2H，bs，

【式】）、 6.06（1H，dd，Ｊ＝５Hz，Ｊ＝８Hz，C₇−Ｈ）、 7.07（1H，ｓ，CH−）、 7.41（10H，bs，

【式】）、 8.52（1H，ｓ，

【式】）、 10.07（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，−CONH−） 同様にして、次の化合物を得た。 ジフエニルメチル＝７−〔２−（２−クロロアセト
アミドチアゾール−４−イル）−グリオキシルア
ミド〕−３−〔１−（５−クロロ−１，２，４−ト
リアゾリル）メチル〕−△³−セフエム−４−カル
ボキシレート 融点：121〜123℃（分解） IR（KBr）cm^-1；1775，1720，1663 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 3.52（2H，bs，C₂−Ｈ）、 4.43（2H，ｓ，ClCH₂−）、 4.94〜5.57（3H，ｍ，C₆−Ｈ、

【式】）、 5.98（1H，dd，Ｊ＝５Hz，Ｊ＝８Hz、C₇−Ｈ）、 7.00（1H，ｓ，CH−）、 7.07〜7.67（10H，ｍ，

【式】）、 7.99（1H，ｓ，

【式】）、 8.42（1H，ｓ，

【式】）、 9.93（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，−CONH−） 実施例 ２ 実施例１と同様にして表−４の化合物を得た。

【表】

【表】 実施例 ３ ２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−グリオキシル酸2.49gをＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド13mlに溶解させ、−20℃でオキシ
塩化燐3.07gを滴下した後、−20〜−10℃で約１時
間反応させ、７−アミノ−３−〔２−（５−メチル
−１，２，３，４−テトラゾリル）メチル〕−△³
−セフエム−４−カルボン酸3.26gおよびビス
（トリメチルシリル）アセトアミド6.09gを含む無
水塩化メチレン33ml溶液中へ−30〜−20℃で滴下
する。滴下した後、同温度で１時間、０〜10℃で
30分間、室温で30分間反応させる。反応終了後、
減圧下に塩化メチレンを留去し、得られた残留物
を水50ml、酢酸エチル50mlの混合溶媒中へ導入す
る。ついで有機層を分取し、水50mlを加え炭酸水
素ナトリウムでPH7.0に調整する。水層を分取し、
酢酸エチル50mlを加え氷冷下2N−塩酸でPH1.5に
調整する。有機層を分取し、水30ml、飽和食塩水
30mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。 残留物にジエチルエーテルを加え、得られた結
晶を取すれば、融点141〜145℃（分解）を示す
７−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）グリオキシルアミド〕−３−〔２−（５
−メチル−１，２，３，４−テトラゾリル）メチ
ル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸4.25g（収率
80.6％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝Ｏ 1775，1720〜1680，
1665 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 2.48（3H，ｓ，

【式】 3.57（2H，bs，C₂−Ｈ）、 4.52（2H，ｓ，ClCH₂−）、 5.33（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₆−Ｈ）、 5.78（2H，bs，

【式】）、 5.99（1H，dd，Ｊ＝５Hz，Ｊ＝８Hz，C₇−Ｈ）、 8.64（1H，ｓ，

【式】）、 10.21（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，−CONH−） 同様にして、次の化合物を得た。 ７−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）グリオキシルアミド〕−３−〔１−（５
−クロロ−１，２，４−トリアゾリル）メチル〕
−△³−セフエム−４−カルボン酸 融点：162〜164℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νC＝Ｏ 1775，1720〜1680，
1665 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 3.57（2H，bs，C₂−Ｈ）、 4.51（2H，ｓ，ClCH₂−）、 5.08〜5.59（3H，ｍ，

【式】C₄− Ｈ）、 8.19（1H，ｓ，

【式】）、 8.57（1H，ｓ，

【式】）、 10.07（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，−CONH−） 実施例 ４ ジフエニルメチル＝７−アミノ−３−〔２−（５
−メチル−１，２，３，４−テトラゾリル）メチ
ル〕−△³−セフエム−４−カルボキシレートの代
わりに、参考例−１で得られたエステル体を用
い、実施例１と同様に反応処理し、表−５および
表−６の化合物を得た。

【表】

【表】 実施例 ５ ２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）グリ
オキシル酸1.72gをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド６mlに懸濁させ、−20℃でオキシ塩化燐3.3gを
滴下した後、−５℃で３時間反応させる。一方ピ
パロイルオキシメチル＝７−アミノ−３−〔２−
（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾリル）
メチル〕−△³−セフエム−４−カルボキシレート
の蓚酸塩5gを無水塩化メチレン20mlに懸濁させ、
−30℃でトリエチルアミン1.01gを加える。これ
を上記反応液に−30〜−20℃で滴下し、同温度で
１時間、−10〜０℃で30分間反応させる。反応終
了後、減圧下に塩化メチレンを留去し、残留物に
水60ml、酢酸エチル60mlを加える。ついで炭酸水
素ナトリウムでPH4.0に調整し、不溶物を除去し
た後、有機層を分取する。無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後減圧下に溶媒を留去し、残留物をカ
ラムクロマトグラフイー（留出溶媒；ベンゼン：
酢酸エチル＝２：１）で精製すれば、融点99〜
102℃（分解）を示すピパロイルオキシメチル＝
７−〔〔２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−グ
リオキシルアミド〕−３−〔２−（５−メチル−１，
２，３，４−テトラゾリル）メチル〕−△³−セフ
エム−４−カルボキシレート3.5g（収率62.1％）
を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝Ｏ 1785，1745，1685，
1660 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.21（9H，ｓ，−Ｃ（CH₃）₃）、 2.54（3H，ｓ，

【式】 3.65（2H，bs，C₂−Ｈ）、 5.40（1H，ｄ，Ｊ＝５PH，C₆−Ｈ）、 5.81（2H，bs，

【式】）、 5.88〜6.25（3H，ｍ，C₇−Ｈ，−OCＨ ₂O−）、 7.59（2H，bs，−NH₂）、 8.07（1H，ｓ，

【式】）、 10.10（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，−CONH−） 同様にして次の化合物を得た。 〇 1′−ピバロイルオキシエチル＝７−〔２−（２
−アミノチアゾル−４−イル）−グリオキシルア
ミド〕−３−〔２−（５−メチル−１，２，３，４
−テトラゾリル）メチル〕−△³−セフエム−４−
カルボキシレート 融点：106〜109℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1780，1740，1680，1660 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.18（9H，ｓ，−Ｃ（CH₃）₃）、 1.56（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，

【式】 2.51（3H，ｓ，

【式】）、 3.61（2H，bs，C₂−Ｈ）、 5.38（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₆−Ｈ）、 5.74（2H，bs，

【式】）、 5.80〜6.15（1H，ｍ，C₇−Ｈ）、 6.90〜7.25（1H，ｍ，

【式】）、 7.54（2H，bs，−NH₂）、 8.03（1H，ｓ，

【式】）、 10.07（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，−CONH−） Γ 1′−ピバロイルオキシエチル＝７−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−グリオキシル
アミド〕−３−〔１−（５−クロロ−１，２，４−
トリアゾリル）メチル〕−△₃−セフエム−４−カ
ルボキシレート 融点：111〜114℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1780，1740，1680，1660 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.19（9H，ｓ，−Ｃ（CH₃）₃）、 1.56（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，

【式】）、 3.57（2H，bs，C₂−Ｈ）、 5.17〜5.52（3H，ｍ，C₆−Ｈ，

【式】）、 6.85〜7.28（1H，ｍ，

【式】）、 7.55（2H，bs，−NH₂）、 8.03（1H，ｓ，

【式】）、 8.24（1H，ｓ，

【式】）、 9.85（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，−CONH−） 実施例 ６ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
グリオキシル酸2.2gをＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド6.6mlに懸濁させ、−20℃でオキシ塩化燐1.8g
を滴下した後、同温度で２時間反応させる。一
方、ピパロイルオキシメチル＝７−アミノ−３−
〔２−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾリ
ル）メチル〕−△³−セフエム−４−カルボキシレ
ートの蓚酸塩5gを無水塩化メチレン20mlに懸濁
させ、−30℃でトリエチルアミン1.01gを加える。
これを上記反応液に−30〜−20℃で滴下し、同温
度で１時間反応させる。反応終了後、減圧下に塩
化メチレンを留去し、残留物に水70ml、酢酸エチ
ル70mlを加える。ついで炭酸水素ナトリウムでPH
3.5に調整し、不溶物を除去した後、有機層を分
取する。水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去
する。残留物にジエチルエーテルを加え、得られ
た結晶を濾取すれば、融点129〜132℃（分解）を
示すピバロイルオキシメチル＝７−〔２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−グリオキシ
ルアミド〕−３−〔２−（５−メチル−１，２，３，
４−テトラゾリル）、メチル〕−△³−セフエム−
４−カルボキシレート4.74g（収率80.1％）を得
る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O 1785，1695，1755，1670 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.16（9H，ｓ，−Ｃ（CH₃）₃） 2.47（3H，ｓ，

【式】）、 3.57（2H，bs，C₂−Ｈ）、 5.29（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₆−Ｈ）、 5.65（2H，bs，

【式】）、 5.75〜6.10（3H，ｍ，C₇−Ｈ，−OCH₂O−）、 8.44（1H，ｓ，

【式】）、 8.59（1H，ｓ，

【式】）、 9.95（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，−CONH−）、 12.87（1H，bs，−CONH−） 同様にして次の化合物を得た。 Γ 1′−ピバロイルオキシエチル＝７−〔２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グリオキ
シルアミド〕−３−〔２−（５−メチル−１，２，
３，４−テトラゾリル）メチル〕−△₃−セフエム
−４−カルボキシレート 融点：136〜139℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_C=O 1785，1740，1690，1665 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.19（9H，ｓ，−Ｃ（CH₃）₃）、 1.56（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，

【式】）、 2.53（3H，ｓ，

【式】）、 3.67（2H，bs，C₂−Ｈ）、 5.42（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₆−Ｈ）、 5.75（2H，bs，

【式】）、 6.06（1H，dd，Ｊ＝５Hz，Ｊ＝９Hz，C₇−Ｈ）、 6.95〜7.35（1H，ｍ，

【式】）、 8.63（1H，ｓ，

【式】）、 8.83（1H，，ｓ，

【式】）、 10.03（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，−CONH−）、 12.82（1H，bs，−NHCO−） Γ 1′−ピバロイルオキシエチル＝７−〔２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グリオキ
シルアミド〕−３−〔１−（５−クロロ−１，２，
４−トリアゾリル）メチル〕−△³−セフエム−４
−カルボキシレート 融点：141〜143℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_C=O 1785，1745，1690，1665 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.20（9H，ｓ，−Ｃ（CH₃）₃）、 1.56（3H，ｄ，Ｖ＝６Hz，

【式】）、 3.61（2H，bs，C₂−Ｈ）、 5.17〜5.50（3H，ｍ，C₅−Ｈ）、

【式】）、 5.83〜6.18（1H，ｍ，C₇−Ｈ）、 6.93〜7.30（1H，ｍ，

【式】）、 8.26（1H，ｓ，

【式】）、 8.64（1H，ｓ，

【式】）、 8.81（1H，ｓ，

【式】）、 10.18（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，−CONH−）、 12.97（1H，bs，−NHCO−） 参考例 １ ７−アミノ−３−〔２−（５−メチル−１，２，
３，４−テトラゾリル）メチル〕−△³−セフエム
−４−カルボン酸2.96gをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド20mlに懸濁させ、氷冷下、トリエチルア
ミン1.1gを加えて溶解させる。ついで、ピバロイ
ルオキシメチルアイオダイド2.7gを加え、０〜５
℃で１時間反応させる。反応終了後、反応液を水
250ml、酢酸エチル200mlの混合溶媒中へ導入し、
炭酸水素ナトリウムでPH7.0に調整する。不溶物
を除去した後有機層を分取し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。つ
いで、残留物をジエチルエーテルで洗浄した後、
酢酸エチル30mlに溶解させ、氷冷下撹拌しながら
乾燥塩化水素−ジエチルエーテル溶液30ml（塩化
水素1g含有）を加える。析出する結晶を取し
ジエチルエーテルで充分洗浄した後クロロホルム
で再結晶すれば、融点149〜151℃（分解）を示す
ピバロイルオキシメチル＝７−アミノ−３−〔２
−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾリル）
メチル〕−△₃−セフエム−４−カルボキシレート
の塩酸塩2.72g（収率60.9％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝Ｏ 1773，1741，1730 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.18（9H，ｓ，−Ｃ（CH₂）₃）、 2.44（3H，，ｓ，

【式】）、 3.60（2H，ｓ，C₂−Ｈ）、 5.23（2H，ｓ，C₆−Ｈ，C₇−Ｈ）、 5.62（2H，ｓ，

【式】）、 5.78〜5.92（2H，ｍ，−OCH₂O−） 同様な反応により任意の原料から表−７および表
−８に示す対応する化合物を得た。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R¹は水素原子またはカルボキシル保
   護基を、R²は置換基を有するかもしくは有しな
   いアリール、アシルアミノ、３位エキソメチレン
   と炭素−炭素結合する芳香族複素環式基、または
   ３位エキソメチレンと炭素−窒素結合するトリア
   ゾリルまたはテトラゾリル基を、R³は水素原子
   を、R⁴は水素原子を、R⁵は水素原子または保護
   もしくは置換されていてもよいアミノ基を意味す
   る。〕 で表わされるセフアロスポリン類およびその塩
   類。 ２ R²は３位エキソメチレンと炭素−窒素結合
   する置換基を有するかもしくは有しないトリアゾ
   リルまたはテトラゾリル基である特許請求の範囲
   第１項記載のセフアロスポリン類およびその塩
   類。 ３ R²が３位エキソメチレンと炭素−窒素結合
   する置換基を有するかもしくは有しない１，２，
   ４−トリアゾリルまたは２−（１，２，３，４−
   テトラゾリル）基である特許請求の範囲第２項項
   記載のセフアロスポリン類およびその塩類。 ４ R⁵がアミノノ基である特許請求の範囲第３
   項記載のセフアロスポリン類およびその塩類。