JPH0121152B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なセフアロスポリン類、さらに詳
細にはつぎの一般式（） 〔式中、R¹は水素原子またはカルボキシル保護
形成基を；R²はアシルオキシ基または含窒素複
素環式チオ基を；R³は低級アルキル基を；ｎは
０、１または２を；Ａは置換基を有するかもしく
は有しないアルキル基を；Ｂは

【式】 （またはその互変異性体である

【式】） を示す。〕 で表わされるセフアロスポリン類およびその塩類
に関するものである。 而して、その目的とするところはグラム陽性菌
ならびにグラム陰性菌に対して広範囲な抗菌スペ
クトルを有すると共に、β−ラクタマーゼに対し
ても安定な性質を有し、人および動物の疾病に対
し有効なセフアロスポリン類を提供せんとするに
ある。 従来、７−アシルアミノセフアロスポラン類
（セフアロスポリン）のアシル基のα−位にアミ
ノ基を有するものはグラム陽性菌のみならず陰性
菌に対しても抗菌活性を示すことが知られている
が、臨床上重篤な感染症の原因として知られてい
る緑膿菌や変形菌に対して有効な抗菌活性を示さ
ないこと、また薬剤耐性菌により産生されるβ−
ラクタマーゼに対して不安定であること、現在臨
床上問題とされている薬剤耐性菌に対しても有効
な抗菌活性を示さないことなど欠点を有してい
る。 そこで本発明者らは上記の欠点を有さないセフ
アロスポリン類を得るべく種々研究した結果、一
般式（）で表わされるセフアロスポリン類およ
びその塩類が頭書の目的を十分満たし、きわめて
価値ある治療効果を発揮することを見出し本発明
を完成したものである。 本発明に包含されるセフアロスポリン類のうち
好ましいものとしてはつぎの一般式（ａ）で表
わされるセフアロスポリン類またはその酸性基に
おける塩類が挙げられる。 〔式中、B′は

【式】（またはその互変 異性体である

【式】）を；R¹、R²、 R³、ｎおよびＡは前記した意味を有する。〕 以下さらに詳細に本発明を説明する。 本明細書の各一般式におけるＢは

【式】で示される基（ｐ）またはその 互変異性体である

【式】で示される基 （ｑ）を示す。すなわち、これらの基（ｐ）およ
び（ｑ）は下に示すごとく平衡関係にある。 また、R¹は水素原子またはカルボキシル保護
成形基であり、カルボキシル保護形成基としては
従来ペニシリンおよびセフアロスポリン系化合物
の分野で通常使用されているものが挙げられる。 これらの保護形成基としては、接触還元、化学
的還元またはその他の緩和な条件下で処理すれば
脱離する性質を有するエステル形成基または生体
内において容易に脱離するエステル形成基、また
は水もしくはアルコールで処理すれば容易に脱離
する性質を有する有機シリル基、有機リン基もし
くは有機スズ基など、その他の種々の公知エステ
ル形成基が挙げられる。 この種の保護形成基のうち好適な保護形成基と
しては、具体的に次のものが挙げられる。 (イ) アルキル基；特にメチル基、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec.−ブ
チル、イソブチル、tert.−ブチルおよびペンチ
ルのような直鎖もしくは分枝鎖C_1〜14のアルキ
ル基。 (ロ) 置換基の少なくとも１つがクロロ、ブロモ、
フルオロ、ニトロ、アシル、アルコキシ、オキ
ソ、シアノ、アルキルメルカプト、アルキルス
ルフイニル、アルキルスルホニル、アルコキシ
カルボニル、１−インダニル、２−インダニ
ル、フリル、ピリジル、４−イミダゾリル、フ
タルイミド、アゼチジノ、アジリジノ、ピロリ
ジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、２，５−ジ
メチルピロリジノ、１，４，５，６−テトラヒ
ドロピリミジニル、４−メチルピペリジノ、
２，６−ジメチルピペリジノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アシル
アミノ、ジアルキルアミノカルボニル、アルコ
キシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル
オキシまたは、アルキルアニリノまたはクロ
ロ、ブロモ、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシで置換されたアルキルアニリノである置換
低級アルキル基。 (ハ) ３乃至７炭素原子からなるシクロアルキルま
たは低級アルキル置換シクロアルキルまたは
〔２，２−ジ低級アルキル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル〕メチル基。 (ニ) 10炭素原子までを有するアルケニル基。 (ホ) 10炭素原子までを有するアルキニル基。 (ヘ) フエニル基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換フエニル、または式 〔式中Ｘは−CH＝CH−Ｏ−、−CH＝CH−Ｓ
−、−CH₂CH₂S−、−CH＝Ｎ−CH＝Ｎ−、−
CH＝CH−CH＝CH−、−CO−CH＝CH−CO
−、もしくは−CO−CO−CH＝CH−である。〕 で示される基もしくはその置換誘導体（置換基
は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる）、
または式 〔式中Ｙは−（CH₂）₃−、−（CH₂）₄−のような
低級アルキレン基である。〕 で示される基もしくはその置換誘導体（置換基
は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる）
のようなアリール基。 (ト) ベンジルまたは置換基が少なくとも１つの前
記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置換
基である置換ベンジルのようなアルアルキル
基。 (チ) フリル、キノリル、メチル置換キノリル、フ
エナジニル、１，３−ベンゾジオキソラニル、
３−（２−メチル−４−ピロリニル）、３−（４
−ピロリニル）もしくはＮ−（メチルピリジル）
のような複素環式基または置換基が少なくとも
１つの前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ば
れた置換基である置換された複素環式基。 (リ) 脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換
基がメチル、クロロ、ブロモもしくはフルオロ
であるそれらの置換誘導体、脂環テトラヒドロ
ナフチルおよび置換基がメチル、クロロ、ブロ
モ、もしくはフルオロであるその置換誘導体、
トリメチル、コレステリル、ビシクロ〔４，
40〕デシルなど。 上で例示した保護形成基は主として代表例であ
り、つぎの文献に記載されている保護形成基を任
意に選択することができる。 米国特許3499909号、3573296号および3641018
号：西独特許公開公報2301014号、2253287号およ
び2337105号。 また、本明細書においてR²の「アシルオキシ
基または含窒素複素環式チオ基」とは、具体的に
はアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオ
キシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、シ
クロペンタンカルボニルオキシ、シクロヘキサン
カルボニルオキシ、フロイルオキシ、テノイルオ
キシなどアシルオキシ基；オキサゾリルチオ、チ
アゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、イソチア
ゾリルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチ
オ、ピリジルチオ、ピラジニルチオ、ピリミジニ
ルチオ、ピリダジニルチオ、キノリルチオ、イソ
キノリルチオ、キナゾリニルチオ、インドリルチ
オ、インダゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、
チアジアゾリルチオ、トリアゾリルチオ、テトラ
ゾリルチオ、トリアジニルチオ、ベンズイミダゾ
リルチオ、ベンズオキサゾリルチオ、ベンズチア
ゾリルチオ、トリアゾロピリジルチオ、プリニル
チオ、ビリジン−１−オキシド−２−イルチオな
どの含窒素複素環式チオ基が挙げられる。 さらに、上記のR²は、たとえばハロゲン原子、
アルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、メル
カプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニト
ロ基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、
アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシル
アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキ
シル基、カルバモイル基、アミノアルキル基、Ｎ
−アルキルアミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ア
ルコキシアルキル基、カルボキシアルキル基、ス
ルホアルキル基、スルホ基、スルフアモイルアル
キル基、スルフアモイル基、カルバモイルアルキ
ル基、カルバモイルアルケニル基、アルケニル基
などの１つ以上で置換されていてもよい。 本明細書において「アルキル」とはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ドデシルな
ど炭素原子数が１〜13までの直鎖および分枝鎖ア
ルキルを意味し、「低級アルキル」とは炭素数が
１から４までの直鎖アルキルを意味し、また、各
一般式のＡにおける「アルキル基の置換基」とし
ては、たとえばハロゲン原子、アルキルオキシ
基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アシ
ルオキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルキ
ルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、Ｎ，Ｎ−
ジ置換アミノ基など種々のものが挙げられる。 さらに、本発明の一般式（）で表わされるセ
フアロスポリン類の塩類としては、酸性基におけ
る塩および塩基性基における塩が挙げられ、酸性
基における塩としては従来ペニシリンまたはセフ
アロスポリン系化合物の分野で知られているもの
が挙げられ、特に非毒性塩類を形成するものが好
ましい。たとえば、塩類としてはナトリウム、カ
リウムなどアルカリ金属塩；カルシウム、マグネ
シウムなどアルカリ土類金属塩；アンモニウムイ
オン；プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベン
ジル−β−フエネチルアミン、１−エフエナミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルア
ミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミンなど含窒素有機塩
基との塩が挙げられる。また、塩基性基における
塩としては塩酸、硫酸などの鉱酸との塩；シユウ
酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸な
どの有機酸との塩；メタンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホ
ン酸との塩が挙げられる。 本発明は一般式（）で表わされセフアロスポ
リン類およびその塩類のすべての光学異性体およ
びラセミ体ならびにすべての結晶形および水和物
におよぶものである。一般式（）で表わされる
化合物またはその塩類は従来公知の方法たとえば
つぎの方法により製造される。 製法(1)：一般式（） 〔式中、B″は

【式】（またはその互変異 性体である

【式】）を（式中、R⁴はアミ ノ基または保護されたアミノ基を、R⁵はイミノ
基または保護されたイミノ基を示す。）； R⁶は水素原子、有機シリル基または有機リン
基を示し、R¹およびR²は前記した意味を有す
る。〕 で表わされる化合物に、一般式（） 〔式中、R³、ｎおよびＡは前記した意味を有す
る。〕 で表わされる化合物のカルボキシル基における反
応性誘導体を反応させ、R⁴またはR⁵が保護され
たアミノ基または保護されたイミノ基である場合
は、その保護基を脱離させる方法。 製法(2)：一般式（） 〔式中、R¹、R²、およびR⁶は前記した意味を有
する。〕 で表わされる化合物に、一般式（） 〔式中、R³、ｎ、ＡおよびB″は前記した意味を
有する。〕 で表わされる化合物またはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体を反応させ、B″におけるR⁴
またはR⁵が保護されたアミノ基または保護され
たイミノ基である場合はついでその保護基を脱離
させる方法。 R⁴またはR⁵の保護されたアミノ基またはイミ
ノ基としては通常アミノ保護基として使用し得る
すべての基で保護されたアミノ基またはイミノ基
を意味し、該保護基としては、たとえばトリクロ
ロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−トルエ
ンスルホニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｏ
−ニトロフエニルスルフエニル、クロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、ホルミル、tert.−ブ
トキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシ
カルボニル、４−（フエニルアゾ）ベンジルオキ
シカルボニル、４−（４−メトキシフエニルアゾ）
ベンジルオキシカルボニル、ピリジン−１−オキ
サイド−２−イル−メトキシカルボニル、２−ピ
リジルメトキシカルボニル、２−フリルオキシカ
ルボニル、ジフエニルメトキシカルボニル、１，
１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカ
ルボニル、フタロイル、サクシニル、１−アダマ
ンチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカ
ルボニルなどの脱離しやすいアシル基が挙げら
れ、さらに、例えばトリチル、２−ニトロフエニ
ルチオ、２，４−ジニトロフエニルチオ、２−ヒ
ドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−ク
ロロベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチ
ルメチレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチ
レン、１−メトキシカルボニル−２−プロピリデ
ン、１−エトキシカルボニル−２−プロピリデ
ン、３−エトキシカルボニル−２−ブチリデン、
１−アセチル−２−プロピリデン、１−ベンゾイ
ル−２−プロピリデン、１−〔Ｎ−（２−メトキシ
フエニル）カルバモイル〕−２−プロピリデン、
１−〔Ｎ−（４−メトキシフエニル）カルバモイ
ル〕−２−プロピリデン、２−エトキシカルボニ
ルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニル
シクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシ
リデン、３，３−ジメチル−５−オキソシクロヘ
キシリデンなどの脱離しやすい基、また、ジもし
くはトリアルキルシリルなどのアミノ基の保護基
が挙げられる。 R⁶における有機シリル基、有機リン基は従来
ペニシリンまたはセフアロスポリンの合成分野に
おいてアミノ基またはカルボキシル基の保護基と
して通常使用されているものが挙げられたとえば
水またはアルコールで処理すれば容易に脱離する
性質を有する（CH₃）₃Si、−（CH₃）₂Si、

【式】

【式】（C₂H₅O）₂P −；（C₂H₅）₂P−、などが挙げられる。 次に、一般式（）で表わされる化合物は、た
とえば反応に不活性な溶媒中、脱酸剤の存在下
に、一般式（） 〔式中、B″は前記した意味を有する。〕 で表わされる化合物のアルカリ金属、アルカリ土
類金属または有機塩基との塩と、一般式（）で
表わされる化合物のカルボキシル基における反応
性誘導体とを反応させることによつて容易に得る
ことができる。 次の説明は製法(1)および(2)の実施の態様である
が製法(1)および(2)はほぼ同様の条件で実施でき
る。 すなわち、化合物（）もしくは化合物（）
を反応に不活性な溶媒、たとえば水、アセトン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、メタノール、エタノール、メトキシエタノー
ル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、
ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホル
ム、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンなど１
種または２種以上の混合溶媒に溶解または懸濁
し、これに化合物（）のカルボキシル基におけ
る反応性誘導体もしくは化合物（）または化合
物（）のカルボキシル基における反応性誘導体
を塩基の存在下または不存在下に−60〜80℃好ま
しくは−40〜30℃で反応させる。反応時間は一般
に５分〜５時間で十分である。 ここで用いられる塩基としては、水酸化アルカ
リ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリまたは酢酸
アルカリなど無機塩基、またはトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ−メチルピベリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ルチジン、コリジンなど第３級アミンある
いはジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミンな
ど第２級アミンが挙げられる。 製法(2)の反応で、化合物（）もしくはその塩
を原料として使用する際は、たとえばＮ，Ｎ−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ
シル−N′−モルホリノエチルカルボジイミド、
Ｎ，N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，N′−カ
ルボニル（２−メチルイミダゾール）、亜リン酸
トリアルキルエステル、ポリリン酸エチルエステ
ル、オキシ塩化リン、三塩化リン、２−クロロ−
１，３，２−ジオキサホスホラン、オキサゾリル
クロリド、ジメチルクロロホルミニウムクロリ
ド、ジメチルエトキシホルミニウムクロリドなど
のごとき脱水縮合剤の存在下に行なうことができ
る。 製法(1)および(2)の反応および後処理において
R⁴（またはR⁵）の保護されたアミノ基（または保
護されたイミノ基）の保護基が脱離し遊離のアミ
ノ基（またはイミノ基）に変換した化合物が得ら
れることがある。 また、同様に保護されたカルボキシル基の保護
基が脱離し遊離のカルボキシル基に変換した化合
物が得られることがある。 さらに、生成物が保護されたアミノ基（または
イミノ基）の場合、常法の脱離反応に付すことに
よりアミノ基（またはイミノ基）の保護基を脱離
させアミノ基（またはイミノ基）に変換させる。 また、R¹がカルボキシル保護形成基である一
般式（）の化合物の場合はR¹が水素原子であ
る一般式（）の化合物、またはその塩類に；一
般式（）の化合物の塩類である場合には遊離の
化合物に；またR¹が水素原子である一般式（）
の化合物の場合はR¹がカルボキシル保護形成基
である一般式（）の化合物、または一般式
（）の化合物の塩類にそれぞれ常法によつて変
換することができる。 本発明において、ＡおよびR²が反応に活性な
基である場合は本反応に際し、通常、カルボキシ
ル基、アミノ基またはヒドロキシル基などを保護
するために用いられている任意の保護基で保護し
ておくこともでき、反応後常法によりその保護基
を脱離させＡおよびR²に変換させてもよい。 斯して得られるセフアロスポリン類（）およ
びその塩類は常法によつて単離採取することがで
きる。 叙上のように、本発明の一般式（）で表わさ
れるセフアロスポリン類およびその塩類の製法
は、ここに記載した製法(1)および(2)に限定される
ものではなく、他の従来公知のいずれの方法を適
用しても製造することができる。 かくして得られる一般式（）で表わされるセ
フアロスポリン類およびその塩類はグラム陽性
菌、並びにグラム陰性菌に対して広範囲な抗菌ス
ペクトルを有するばかりでなく、緑膿菌などに対
して極めて優れた抗菌活性を有し、β−ラクタマ
ーゼに対して安定であり、人及び動物の疾病に対
する治療薬としてきわめて価値あるものである。 つぎに本発明の代表的化合物の抗菌力を表に示
す。 尚、表中の数値は化合物の細菌に対する最小発
育阻止濃度（MIC：mcg／ml）を示し、日本化学
療法学会〔（CHEMOTHERAPY）、Vol 16、98
〜99（1968）〕にもとづいて、Heart Infusion
broth（栄研化学社製）で37℃、20時間培養した菌
液を、Heart Infusion agar培地（栄研化学社
製）に接種し、37℃、20時間培養後、菌の発育の
有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度を
もつてMIC（mcg／ml）とした。但し、接種菌量
は10⁴個／プレート（10⁶個／ml）とした。

【表】 本発明の一般式（）で表わされる化合物およ
びその塩類は、遊離酸の形、また非毒性塩、もし
くは生理的に許容されるエステルの形として人お
よび動物に投与される。当該化合物は通常のペニ
シリンまたはセフアロスポリン系薬剤の場合に適
用されている剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、
シロツプ剤、注射剤の形に調整し、経口的もしく
は非経口的に投与される。 つぎに、本発明の化合物の製造例を示す。 製造例 １ (1) α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）−α−（２−トリク
ロロエトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリ
ル）酢酸2.0ｇを乾燥塩化メチレン15mlに溶解
させ、これにＮ−メチルモルホリン0.43mlを−
20℃で加え、ついでクロル炭酸エチル0.41mlの
塩化メチレン２ml溶液を−20〜−25℃で５分間
要して加え、同温度で1.5時間反応させる。こ
の反応液にジフエニルメチル＝７−アミノ−３
−〔５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾリル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カ
ルボキシラート2.0ｇの乾燥塩化メチレン30ml
の溶液を−15〜−20℃で15分間要して滴下し、
さらに−10〜−15℃で２時間反応させる。反応
溶液を室温まで戻した後、水30ml中に投入し、
飽和重ソウ水でPH6.5とし、有機層を分取する。
新たに水30mlを加え6N−塩酸水でPH2.0とし、
有機層を分取し、水30ml飽和食塩水30mlで順次
洗浄する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去すると白色泡末状の残査
3.3ｇを得る。このものは薄層クロマトグラフ
イー上（展開液ベンゼン：酢酸エチル＝１：
３）で２成分存在する。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
を用い、ベンゼン：酢酸エチル＝３：２で溶離
展開し、融点166〜179℃（分解）を示す白色粉
末状の上部成分1.3ｇと融点180〜190℃（分解）
を示す白色粉末状の下部成分1.4ｇとを得た。 上部成分 推定構造：ジフエニルメチル＝７−〔Ｄ−α−
（２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−α−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）アセトアミド〕−３−〔５−（１−メチル
−１，２，３，４−テトラゾリル）チオメチ
ル〕−△³−セフエム−４−カルボキシラート IR（KBr）cm^-1；νc＝ｏ 1780、1710、1685 NMR（CDCl₃）ppm値； 1.12（3H、ｔ、−CH₃）、2.90〜3.87（8H、
ｍ、CH₂×４）、3.47（3H、ｓＮ−
CH₃）、4.12、4.20（2H、ABq、CH₂）、
4.24、4.90（2H、ABq、CH₂）、5.04（1H、
ｄ、CH）、5.56（1H、ｄ、CH）、5.98
（1H、ｄ、ｄ、CH）、6.76（1H、ｓ、
CH）、6.89s、CH）、7.26（11H、ｍ、Ph×
２、NH）、8.62（1H、bs、NH）、9.70
（1H、ｄ、NH） 下部成分 推定構造：ジフエニルメチル＝７−〔Ｌ−α−
（２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−α−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）アセトアミド〕−３−〔５−（１−メチル
−１，２，３，４−テトラゾリル）チオメチ
ル〕−△³−セフエム−４−カルボキシラート IR（KBr）cm^-1；νc＝ｏ 1780、1710、1685 NMR（CDCl₃）ppm値； 1.05（3H、ｔ、−CH₃）、3.12〜4.10（8H、
ｍ、CH₂×４）、3.81（3H、ｓ、−CH₃）、
4.16、4.23（2H、ABq、CH₂）、4.84（2H、
bs、CH₂）、4.97（1H、ｄ、CH）、5.67
（1H、ｄ、ｄ、CH）、6.12（1H、ｄ、
CH）、6.75（1H、ｓ、CH）、6.84（1H、ｓ、
CH）、7.23（10H、ｓ、Ph×２）、7.90〜
8.30（2H、ｍ、NH×２）、9.79（1H、ｄ、
NH） (2) (1)で得た上部成分0.8ｇを85％ギ酸15mlに溶
解させ、これに氷冷下亜鉛末0.40ｇを加え同温
度で３時間撹拌する。不溶物を別し、減圧下
溶媒を留去し、残留物に塩化メチレン10ml、ア
セトン５mlおよび水10mlを加え溶解し、飽和重
ソウ水でPH7.0に調整する。有機層を分取し飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去すると融点185〜192℃
（分解）を示す白色粉末状のジフエニルメチル
＝７−〔Ｄ−α−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）アセトアミド〕
−３−〔５−（１−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾリル）チオメチル〕−△³−セフエム−４
−カルボキシラート0.45ｇ（収率67.5％）を得
る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝ｏ 1770、1700、1675 NMR（CDCl₃）ppm値； 1.11（3H、ｔ、−CH₃）、3.20〜3.99（8H、
ｍ、CH₂×４）、3.76（3H、ｓ、−CH₃）、
4.21〜4.26（2H、ABq、CH₂）、3.81（1H、
ｄ、CH）、5.49（1H、ｄ、CH）、5.73
（1H、ｄ、ｄ、CH）、6.37（1H、ｓ、
CH）、6.85（1H、ｓ、CH）、7.29（10H、
ｓ、Ph×２）、8.07（1H、bs、NH）、9.70
（1H、ｄ、NH） (3) (1)で得た下部成分0.8ｇを(2)と同様に反応し
て処理すれば、融点175〜180℃（分解）を示す
白色粉末状のジフエニルメチル＝７−〔Ｌ−α
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカ
ルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔５−（１
−メチル−１，２，３，４−テトラゾリル）チ
オメチル〕−△³−セフエム−４−カルボキシラ
ート0.4ｇ（収率60.0％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝ｏ 1770、1700、1675 NMR（CDCl₃）ppm値； 1.05（3H、ｔ、−CH₃）、3.10〜4.30（10H、
ｍ、CH₂×５）、3.75（3H、ｓ、−CH₃）、
4.90（1H、ｄ、CH）、5.60〜5.85（2H、ｍ、
CH×２）、6.37（1H、ｓ、CH）、6.79
（1H、ｓ、CH）、7.30（11H、ｍ、Ph×２、
NH）、8.10（1H、bs、NH）、9.68（1H、
ｄ、NH） (4) (2)で得たジフエニルメチル＝７−〔Ｄ−α−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）アセトアミド〕−３−〔５−（１−
メチル−１，２，３，４−テトラゾリル）チオ
メチル〕−△³−セフエム−４−カルボキシラー
ト0.2ｇをアニソール2.0mlに溶解し、氷冷下ト
リフルオロ酢酸2.0mlを加え、同温度で30分間
撹拌する。不溶物を別し、減圧下溶媒を留去
し、残留物に酢酸エチル５mlを加え処理する
と、融点185〜195℃（分解）を示す白色粉末状
の７−〔Ｄ−α−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）アセトアミド〕
−３−〔５−（１−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾリル）チオメチル〕−△³−セフエム−４
−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩0.17ｇ（収
率90.4％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝ｏ 1765、1700、1670 NMR（DMSO−d₆）ppm値； 1.08（3H、ｔ、−CH₃）、3.12〜4.07（8H、
ｍ、CH₂×４）、3.92（3H、ｓ、−CH₃）、
4.24、4.80（2H、ABq、CH₂）、5.00（1H、
ｄ、CH）、5.48（1H、ｄ、CH）、5.72
（1H、ｄ、ｄ、CH）、6.75（1H、bs、−
COOH）、6.61（1H、ｓ、CH）、9.12（1H、
ｄ、NH）、9.61（1H、ｄ、NH） (5) (3)で得たジフエニルメチル＝７−〔Ｌ−α−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）アセトアミド〕−３−〔５−（１−
メチル−１，２，３，４−テトラゾリル）チオ
メチル〕−△³−セフエム−４−カルボキシラー
ト0.2ｇを(4)と同様に反応せしめ処理して、融
点183〜189℃（分解）を示す白色粉末状の７−
〔Ｌ−α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α
−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）アセトアミド〕−３−
〔５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
リル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カル
ボン酸のトリフルオロ酢酸塩0.16ｇを得る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝ｏ 1765、1700、1670 NMR（DMSO−d₆）ppm値； 1.11（3H、ｔ、−CH₃）、3.30〜4.10（8H、
ｍ、CH₂×４）、3.94（3H、ｓ、−CH₃）、
4.28、4.33（2H、ABq、CH₂）、5.08（1H、
ｄ、CH）、5.48（1H、ｄ、CH）、5.65
（1H、ｄ、ｄ、CH）、6.60（1H、ｓ、
CH）、6.80（1H、bs、−COOH）、9.26（1H、
ｄ、CH）、9.64（1H、ｄ、NH） (6) (4)で得た７−〔Ｄ−α−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）アセトア
ミド〕−３−〔５−（１−メチル−１，２，３，
４−テトラゾリル）チオメチル〕−△³−セフエ
ム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩0.15
ｇを50％含水アセトン３mlに溶解し、ピリジン
0.018ｇ（当モル量）を加えたのち減圧下に溶
媒を留去し水を加え結晶を取すれば、７−
〔Ｄ−α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α
−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）アセトアミド〕−３−
〔５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
リル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カル
ボン酸を得る。同様にして次の化合物を得た。 Γ７−〔Ｄ−α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）アセトアミド〕−
３−〔５−（１−カルバモイルメチル−１，２，
３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−△³−セ
フエム−４−カルボン酸 Γ７−〔Ｄ−α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）アセトアミド〕−
３−アセトキシメチル−△³−セフエム−４−
カルボン酸 Γ７−〔Ｄ−α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）アセトアミド〕−
３−〔２−（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾリル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カ
ルボ酸

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹は水素原子またはカルボキシル保護
   形成基を；R²はアシルオキシ基または含窒素複
   素環式チオ基を；R³は低級アルキル基を；ｎは
   ０、１または２を；Ａは置換基を有するかもしく
   は有しないアルキル基を；Ｂは【式】 （または互変異性体である【式】）を 示す。］ で表わされるセフアロスポリン類およびその塩
   類。 ２ Ｂが【式】（またはその互変異性 体である【式】）である特許請求の範 囲第１項記載のセフアロスポリン類およびその塩
   類。 ３ 塩類が酸性基における塩類である特許請求の
   範囲第２項記載のセフアロスポリン類その塩類。 ４ R²がアセトキシ基または置換基を有するか
   もしくは有しない１，２，３，４−テトラゾリル
   チオまたは１，３，４−チアジアゾリルチオ基；
   ｎが０；ＡがC_1〜4のアルキル基である特許請求の
   範囲第２項記載のセフアロスポリン類およびその
   塩類。 ５ R²が置換基を有する５−（１，２，３，４−
   テトラゾリル）チオ、２−（１，３，４−チアジ
   アゾリル）チオ基である特許請求の範囲第２項記
   載のセフアロスポリン類およびその塩類。 ６ R²が置換基を有する５−（１，２，３，４−
   テトラゾリル）チオ基である特許請求の範囲第２
   項記載のセフアロスポリン類およびその塩類。