SE453090B - Nya cefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav - Google Patents

Nya cefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav

Info

Publication number
SE453090B
SE453090B SE8105658A SE8105658A SE453090B SE 453090 B SE453090 B SE 453090B SE 8105658 A SE8105658 A SE 8105658A SE 8105658 A SE8105658 A SE 8105658A SE 453090 B SE453090 B SE 453090B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
groups
salt
cephalosporin
alkyl
Prior art date
Application number
SE8105658A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8105658L (sv
Inventor
H Sadaki
H Narita
H Imaizumi
Y Konishi
T Inaba
T Hirakawa
H Taki
M Tai
Y Watanabe
I Saikawa
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP55132253A external-priority patent/JPS5758689A/ja
Priority claimed from JP55158184A external-priority patent/JPS5782393A/ja
Priority claimed from JP55175263A external-priority patent/JPS6052755B2/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of SE8105658L publication Critical patent/SE8105658L/sv
Publication of SE453090B publication Critical patent/SE453090B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
    • C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

453 D90 framställa nya cefalosporiner med låg toxicitet och som är väl absorberbara efter oral eller parenteral administration och att framställa nya cefalosporiner med en utmärkt tera- peutisk effekt på sjukdomar hos människor och djur.
Det är vidare ett ändamål med uppfinningen att åstadkomma ett förfarande för framställning av de nya cefalosporinerna, att åstadkomma mellanprodukter för framställning av de nya cefalosporinerna och att åstadkomma ett förfarande för fram- ställning av nämnda mellanprodukter.
Andra ändamål och fördelar med uppfinningen framgår av följande beskrivning.
De nya cefalosporinerna enligt uppfinningen omfattar före- ningar med formeln (I) och salter därav: 5 E s H N---A-cown---f . [I] R ïßfl-Rš / N cH H2 Q 2 coonl vari Rl betecknar en väteatom eller en alkyl- eller en difenylmetylgrupp eller en farmaceutiskt godtagbar ester- bildande grupp; R2 betecknar en grupp som har formeln RQCONH-, vari R9 betecknar alkyl, fenyl eller furyl, tria- zolyl eller tetrazolyl, varvid triazolyl- eller tetrazolyl- gruppen är bunden till exometylengruppen i position 3 i cefemringen med en kol-kväve-bindning och eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald från grup- pen bestående av halogenatomer, alkylgrupper, alkyltio- grupper, alkoxikarbonylgrupper, fenyl, Cl_12-acylamino-3 grupper, alkoxikarbonylalkylgrupper, cyano och amino; R betecknar en väteatom eller en halogenatom; R4 betecknar en väteatom eller en amino-, fenylamino-, kloroacetylamino-, bensyloxikarbonylamino-, formylamino- eller tert.-amyloxikar- bonylaminogrupp; A betecknar en grupp med formeln -CH2- eller en grupp med formeln -%-, vari R5 betecknar en väteatom eller N âRS (I y QUALITY 453 090 en lägre alkylgrupp och bindningen fVV¥betecknar syn- eller anti-isomer eller blandningar därav; och B betecknar en väteatom eller en lägre alkoxigrupp.
I föreliggande beskrivning betecknar uttrycket "alkyl" såvida icke annat anges, rak eller grenkedjig C -alkyl, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl,lšsobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, dodecyl och lik- nande; uttrycket "alkoxi" avser -0-alkyl med den ovan definierade alkylgruppen; uttrycket “lägre alkyl" avser rak eller gren- kedjig Cl_5-alkyl, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl och lik- nande; uttrycket “lägre alkoxi“ avser -0-lägre alkyl med den ovan definierade lägre alkylgruppen; uttrycket "acyl“ avser Cl_l2-acyl, exempelvis acetyl, propionyl, butyryl, bensoyl, naftoyl, pentankarbonyl, cyklohexankarbonyl, furoyl, tenoyl och liknande; uttrycket facyloxi" avser -O-acyl med den ovan definierade acylgruppen; uttrycket “alkyltio“ avser -S-alkyl med den ovan definierade alkylgruppen; uttrycket "alkenyl" avser C2_l0-alkenyl, exempelvis vinyl, allyl, isopropenyl, 2-pentenyl, butenyl och liknande; uttrycket "alkinyl“ avser C2_l0-alkinyl, exempelvis etynyl, 2-propynyl och liknande; uttrycket "cyk1oalkyl“ avser C3_7-cykloalkyl, exempelvis cyklo- propyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl och liknande; uttrycket "alkadienyl" avser C4_lO-alkadienyl, exem- pelvis 1,3-butadienyl, 1,4-hexadienyl och liknande; uttrycket “cykloalkenyl" avser C5_7-cykloalkenyl, exempelvis cyklopente- nyl, cyklohexenyl och liknande; uttrycket "cykloalkadienyl" avser C5_7-cykloalkadienyl, exempelvis cyklopentadienyl, cyklohexadienyl och liknande; uttrycket "aryl" avser, exempel- vis fenyl, naftyl, indanyl och liknande; uttrycket "aralkyl" avser ar-(lägre alkyl), exempelvis bensyl, fenetyl, 4-metyl- bensyl, naftylmetyl och liknande; uttrycket “heterocyklisk grupp" avser en heterocykliskåšrupp som har åtminstone en heteroatom vald från gruppen bestående av syre, kväve och svavel, exempelvis furyís tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazo- lyl, tiazolyl, isotiazolylíaoxazqšyl, isoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tiatriazolyl,?pxatriazolyl, triazolyl, tetrazo- xlïííüíïm 453 090 lyl, pyridyl, 3-(2-metyl-4-pyrrolinyl), 3-(4-pyrrolinyl)f N-(metylpiperidinyl), kinolyl, fenazinyl, l,3~bensodioxolanyl, bensofuryl, bensotienyl, bensoxazolyl, bensotiazolyl, koumari- nyl och liknande; uttrycket "heterocyklisk alkyl" avser en grupp bestående av en heterocyklisk grupp enligt ovan och en alkylgrupp enligt ovan; och uttrycket "halogenatom" avser fluor-, klor-, brom och jod-atomer.
I de häri beskrivna formlerna betecknar Rl en väteatom eller en karboxyl-skyddande grupp. De karboxylskyddande grupper som konventionellt har använts inom penicillin- och cefalosporin- omrâdet är tillgängliga och omfattar esterbildande grupper som kan avlägsnas genom katalytisk reduktion, kemisk reduktion eller andra behandlingar under milda betingelser; esterbildande grupper somlätt kan avlägsnas från levande kroppar; och andra kända esterbildande grupper som lätt kan avlägsnas genom be- handling med vatten eller en alkohol, såsom organiska silyl- grupper, organiska fosforinnehållande grupper, organiska tenn- innehållande grupper eller liknande.
Exempel på typiska karboxylskyddande grupper är: (a) Alkylgrupper; (b) Substituerade lägre alkylgrupper, varvid åtminstone en av substituenterna är halogen, nitro, karboalkoxi, acyl, alkoxi, oxo, cyano, cykloalkyl, aryl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkyl- sulfonyl, alkoxikarbonyl, 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl, l-inda- nyl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidazolyl, ftalimido, succini- mido, acetidino, aziridino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, pyrrolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oxazo- lyl, isoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tiatriazolyl, oxa- triazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, kinolyl, fenazinyl, bensofuryl, bensotienyl, bensoxazolyl, bensotiazclyl, koumarinyl, N-lägre alkylpiperazino, 2,5-dimetylpyrrolidino, 1,4,5,6-tetra- hydropyrimidinyl, 4-metyl-piperidino, 2,6-dimetylpiperidino, 3-(2-metyl-4-pyrrolinyl), 3-(4-pyrrolinyl), N-(metylpiperidi- nyl), 1,3-bensodioxolanyl, alkylamino, dialkylamino, acyloxi, 453 090 acylamino, acyltio, dialkylaminokarbonyl, alkoxikarbonylamino, alkenyloxi, aryloxi, aralkyloxi, alicykloxi, heterocykloxi, alkoxikarbonyloxi, alkenyloxikarbonyloxi, aryloxikarbonyloxi, aralkyloxikarbonyloxi, alicykloxikarbonyloxi, heterocykloxi- karbonyloxi, alkenyloxikarbonyl, aryloxikarbonyl, aralkyloxi- karbonyl, alicyklo-oxikarbonyl, heterocyklo-oxikarbonyl, alkyl- anilino och alkylanilino substituerad med halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; (c) Cykloalkylgrupper, lägre alkylsubstituerade cykloalkyl- grupper eller /2,2-di(1ägre alkyl)-l,3-dioxo1an-4-yl/-metyl- grupper; (d) Alkenylgrupper; (e) Alkinylgrupper; (f) Fenylgrupp, substituerade fenylgrupper, varvid minst en av substituenterna väljes bland de ovan under (b) exemplifierade substituenterna; eller arylgrupper som har formeln: -ílß vari X är -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CHZCHZSn ~CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- eller -CO-CO-CH=CH-, eller sub- stituerade derivat därav, varvid substituenterna väljes bland de under (b) ovan exemplifierade; eller formeln -šlß vari Y är en lägre alkylengrupp såsom -(CH2)3- och -(CH2)4-, eller substituerade derivat därav, varvid substituenterna väljes bland de under (b) ovan exemplifierade; (g) Aralkylgrupper som kan vara substituerade, varvid åtminstone en av substituenterna väljes från de exemplifierade under (b) ovan; 453 090 (h) Heterocykliska grupper som kan vara substituerade, varvid åtminstone en av substítuenterna väljes från de som exempli- fieras under (b) ovan; (i) Alicykliska indanyl- eller ftalidylgrupper eller substi- tuerade derivat därav, varvid substituenten är halogen eller metyl; alicykliska tetrahydronaftylgrupper eller substituerade derivat därav, varvid substituenten är halogen eller metyl; tritylgrupp, kolesterylgrupp eller bicyklo/4,4,0/-decylgrupp. (j) Alicyklisk ftalidyliden-(lägre alkyl)-grupp eller substi- tuerade derivat därav, varvid substituenten är halogen eller lägre alkoxi.
De ovan uppräknade karboxylskyddande grupperna är typiska exempel och man kan använda vilken som helst grupp bland dessa som innefattas i de amerikanska patentskrifterna 3.499.909, 3.573.296 och 3.641.018 samt de västyska offentliggörande- skrifterna 2.301.014, 2.253.287 och 2.337.105.
Lämpliga karboxylskyddande grupper är de som lätt kan avlägs- nas i levande kroppar, såsom 5-(lägre alkyl)-2-oxo-l,3-dioxol- -4-yl-grupper, acyloxialkylgrupper, acyltioalkylgrupper, ftali- dylgrupper, indanylgrupper, fenylgrupper, substituerade eller osubstítuerade ftalidyliden-(lägre alkyl)-grupper eller grupper som representeras med formlerna: 6 6 6 -çH(CH2)mOR , -ÉHOCOOR och -?H(CH2)mCOOR R7 R7 R8 vari R6 betecknar en rak eller grenkedjig substituerad eller osubstituerad alkyl-, alkenyl-, aryl- aralkyl-, alicyklisk eller heterocyklisk grupp, R7 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp, R8 betecknar en väteatom, en halogenatom eller en substituerad eller osubstituerad alkyl-, cykloalkyl-, aryl- eller heterocyklisk grupp eller -(CH2)n-COORG, vari R6 har den ovan angivna betydelsen och n betecknar O, l eller 2 och m betecknar 0, l eller 2. 453 090 De ovannämnda lämpliga karboxylskyddande grupperna inkluderar specifikt 5-(lägre alkyl)-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl~grupper, såsom 5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 5-etyl-2-oxo-l,3-dioxol- -4-yl, 5-propyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl och liknande; acyloxi- alkylgrupper, såsom acetoximetyl, pivaloyloximetyl, propionyl- oximetyl, butyryloximetyl, isobutyryloximetyl, valeryloximetyl, l~acetoxietyl, l-acetoxi-n-propyl, 1-pivaloyloxi-etyl, l-piva- loyloxi-n-propyl och liknande; acyltioalkylgrupper såsom acetyltiometyl, pivaloyltiometyl, bensoyltiometyl, p-kloro- bensoyltiometyl, l-acetyltio-etyl, l-pivaloyltio-etyl, l-bensoyl- tioetyl, l-(p-klorobensoyltio)-etyl och liknande; alkoximetyl- grupper såsom metoximetyl, etoximetyl, propoximetyl, isopro~ poximetyl, butyloximetyl och liknande; alkoxikarbonyloxi- metylgrupper såsom metoxikarbonyloximetyl, etoxikarbonyloxi- metyl, propoxikarbonyloximetyl, isopropoxikarbonyloximetyl, n-butyl- oxikarbonyloxünetyl, tertu-butyloxikarbonyloz-girnetyl, l-metoxikarbonyl- oxi-etyl, 1-etoxikarbonyloxi-etyl, l-propoxikarbonyloxi-etyl, l-isopropoxikarbonyloxi-etyl, l-butyloxikarbonyloxi-etyl och liknande; alkoxikarbonylalkylgrupper såsom metoxikarbonylmetyl. etoxikarbonylmetyl och liknande; ftalidylgrupp; indanyl-grupp; fenylgrupp: och ftalidylidenalkylgrupper, såsom 2-(ftalidyliden)- etyl, 2-(5-fluoroftalidyliden)~etyl, 2-(6-k1oroftalidyliden)- etyl, 2-(6-metoxiftalidyliden)-etyl och liknande.
R2 betecknar en substituerad eller osubstituerad aryl-, acylamino-, aromatisk heterocyklisk, triazolyl- eller tetra- zolylgrupp, varvid nämnda aromatiska heterocykliska grupp är bunden till exometylengruppen i position 3 i cefemríngen med en kol-kol~bindníng, och nämnda triazolyl- eller tetrazolyl- grupp är bunden till exometylengruppen i position 3 i cefem- ringen med en kol-kväve-bindning. Nämnda acvlaminogrupp representeras av formeln RQCONH-, vari R är, exempelvis, en alkyl-, alkenyl-, alkadienyl-, cykloalkyl-, cykloalkenyl-, cykloalkadienyl-, aryl-, aralkyl-, heterocyklisk eller heterocyklo-alkylgrupp. Nämnda aromatiska heterocykliska grupp innefattar exempelvis furyl, tienyl, pyridyl, bensofuryl, bensotienyl, kinolyl, isokinolyl och liknande. Nämnda triazolyl- eller tetrazolyl-grupp omfattar l,2,3-triazolyl, l,2,4-triazof lyl och l,2,3,4-tetrazolyl. Ehuru dessa triazolyl- och tetrazo- 453 090 lylgrupper har isomerer, kan varje kväveatom i ringen vara bunden till 3-exometylen. Samtliga dessa föll Omfättas av uppfinningen. Specifika exempel därpå är l-(1,2,3-triazolyl), 2-(l,2,3-triazolyl), l-(l,2,4-triazolyl), 2-(l,2,4-triazolyl), 4-(l,2,4-triazolyl), l-(l,2,3,4-tetrazolyl) och 2-(l,2,3,4- tetrazolyl).
Aryl-, acylamino-, aromatiska heterocykliska, triazolyl- och 2 kæiewanxælltvamæsubfiitmuadened ämfin- stone en substituent såsom halogen, alkyl, aralkyl, aryl, tetrazolyl-grupperna för R alkenyl, hydroxyl, oxo, alkoxi, alkyltio, nitro, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, acyl, acyloxi, acylalkyl, karboxyl, alkoxikarbonyl, karbamoyl, aminoalkyl, N-alkylamino- alkyl, N,N-dialkylaminoalkyl, hydroxialkyl, hydroxiiminoalkyl,- alkoxialkyl, karboxialkyl, alkoxikarbonylalkyl, aralkoxikarbo- nylalkyl, sulfoalkyl, sulfo, sulfamoylalkyl, sulfamoyl, karba- moylalkyl, karbamoylalkenyl, N-hydroxikarbamoylalkyl och lik- nande. Bland dessa substituenter kan hydroxyl, amino och kar- boxyl skyddas av en lämplig skyddsgrupp som användes konven- tionellt inom detta område. Såsom skyddsgrupp för hydroxyl- gruppen kan man använda alla grupper som konventionellt kan användas för skydd av hydroxylgrupper, speciellt lätt avlägs- ningsbara acylgrupper såsom bensyloxikarbonyl, 4-nitrobensyloxi- karbonyl, 4-bromobensyloxikarbonyl, 4-metoxibensyloxikarbo- nyl, 3,4-dimetoxibensyloxikarbonyl, 4-(fenylazo)bensyloxikarbo- nyl, 4-(4-metoxifenylazo)-bensyloxikarbonyl, tert.-butoxikarbo- nyl, l,1-dimetylpropoxíkarbonyl, isopropoxikarbonyl, difenyl- fenoxikarbonyl, 2,2,2-trikloroetoxikarbonyl, 2,2,2-tribromo- etoxikarhonyl, 2-furfuryloxíkarbonyl, l-adamantyloxikarbonyl, l-cyklopropyletoxikarbonyl, 3-kinolyloxikarbonyl, acetyl, tri- fluoroacetyl och liknande, såväl som bensyl, trityl, metoxi- metyl, 2-nitrofenyltio, 2,4-dinitrofenyltio och liknande.
Såsom skyddsgrupp för aminogruppen kan man använda alla grupper som konventionellt kan användas för skydd av aminogruppen, speciellt innefattande lätt avlägsningsbara acylgrupper, såsom trikloroetoxikarbonyl, tribromoetoxikarbonyl, bensyloxikarbo- nyl, p-toluensulfonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl, o-bromobensyl- oxikarbonyl, o-nitrofenylsulfenyl, (mono-, di- eller tri-)-kloro- 453 090 acetyl, trifluoroacetyl, formyl, tert.-amyloxikarbonyl, tert.- butoxikarbonyl, p-metoxibensyloxikarbonyl, 3,4-dimetoxibensy1- oxikarbonyl, 4-(fenylazo)bensyloxikarbonyl, 4-(4-metoxifenyl- azo)-bensyloxikarbonyl, pyridin-l-oxid-2-yl-metoxikarbonyl, 2-furyloxikarbonyl, difenylmetoxikarbonyl, l,l-dimetylpropoxi- karbonyl, isopropoxikarbonyl, l-cyklopropyletoxikarbonyl, ftaloyl, succinyl, l-adamantyloxikarbonyl, 8-kinolyloxikarbo- nyl och liknande såväl som lätt avlägsningsbara grupper såsom trityl, 2-nitrofenyltio, 2,4-dinitrofenyltio, 2-hydroxibensyli den, 2-hydroxi-5-klorobensyliden, 2-hydroxi-l-naftylmetylen, 3-hydroxi-4-pyridylmetylen, l-metoxikarbonyl-2-propyliden, l-etoxikarbonyl-2-propyliden, 3-etoxikarbonyl-2-butyliden, l-acetyl-2-propyliden, 1-bensoyl-2-propyliden, l-/N-(2-metoxi- fenyl)karbamoyl/-2-propyliden, l-/N-(4-metoxifenyl)karbamoy1/- -2-propyliden, 2-etoxikarbonylcyklohexyliden, 2-etoxikarbonyl- cyklopentyliden, 2-acetylcyklohexyliden, 3,3-dimetyl-5-oxocyklo- hexyliden och liknande och andra skyddsgrupper för aminogruppen såsom di- eller tri-alkylsilyl och liknande. Såsom skyddsgrupp för karboxylgruppen kan man använda alla grupper som konven- tionellt kan användas för skydd av karboxylgrupper, särskilt innefattande sådana grupper som metyl, etyl, n-propyl, iso- propyl, tert.-butyl, n-butyl, bensyl, difenylmetyl, trityl, p-nitrobensyl, p-metoxibensyl, bensoylmetyl, acetylmetyl, p- nitrobensoylmetyl, p-bromobensoylmetyl, p-metansulfonylben- soylmetyl, ftalimidometyl, trikloroetyl, 1,l-dimety1-2-prope- nyl, l,l-dimetylpropyl, acetoximetyl, propionyloximetyl, pivaloyloximetyl, 3-metyl-3-butinyl, succinimídometyl, l- cyklopropyletyl, metylsulfenylmetyl, fenyltiometyl, dimetyl- aminometyl, kinolin-l-oxid-2-yl-metyl, pyridin-l-oxid-2-yl- metyl, bis(p-metoxifenyl)metyl och liknande; icke-metalliska föreningar såsom titaniumtetraklorid; och silylföreningar, såsom dimetylklorosilan vilken nämnes i den japanska patent- ansökan nr. 707%/71 och den holländska patentansökan nr. 7lO5259.
I formeln (I) betecknar R4 en väteatom eller en aminogrupp som eventuellt kan vara skydad eller suhstituerad. Såson skyddsgrup för aminogruppen kan man använda grupper som konventionellt 453 090 10 användes inom penicillin- och cefalosporin-omrâdet, specifikt innefattande skyddsgrupper för aminogruppen som nämnes i sam- band med R2. Såsom substituent för nämnda substituerade amino- grupp kan man använda exempelvis alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocykliska och heterocyklo-alkylgrupper.
Aminogruppen kan vara substituerad med en eller flera av dessa substituenter. Dessa skyddsgrupper och substituenter kan vidare vara substituerade med en eller flera substituenter såsom halogen, alkyl, nitro, hydroxyl, alkoxi, oxo, tioxo, alkyltio, acylamino, acyl, acyloxi, aryloxi, karboxyl, karba- moyl, hydroxialkyl, alkoxialkyl, karboxialkyl, alkoxikarbonyl, amino, alkylamino, aminoalkyl, N-alkylaminoalkyl, sulfoalkyl, sulfo, sulfamoyl, karbamoylalkyl, aryl och heterocykliska grupper, exempelvis furyl, tienyl och liknande. De hydroxyl-, amino- och karboxyl-grupper som användes såsom substituenter kan vidare skyddas med en lämplig skyddsgrupp som konven- tionellt användes, innefattande exempelvis skyddsgrupper för hydroxyl, amino och karboxyl som nämnes i samband med R .
A betecknar -CH2- eller -C-, vari RS betecknar en väteatom N N SRS eller en alkylgrupp.
Oximföreningen vari A betecknar -F-, vari Rs är väte eller en i N àfä alkylgrupp och bindningen ^^~ betecknar en syn- eller anti- ísomer eller en blandning därav, omfattar dess syn- och anti-isomerer såväl som deras blandningar.
N I gruppen RQ-az 3 med formeln (I) finnes tautomerer S .R när R4 är en aminogrupp, som eventuellt kan vara skyddad eller substituerad, vilket visas'med följande jämviktsekva- tion, och tautomererna omfattas även av uppfinningen: 453 090 ll H *qi Ru N íàähå* s H3 C ' 5- R 3 och R4 har den ovan angivna betydelsen och R4' be- vari R tecknar en iminogrupp, som eventuellt kan vara skyddad eller substituerad. Såsom skyddsgrupp för iminogruppen, betecknad R4' i ovan angivna jämviktsekvation, kan man använda de grupper som konventionellt användes inom penicillin- och cefalosporinomrâdet, speciellt innefattande samma grupper som de envärda grupperna bland skyddsgrupperna för amino- gruppen nämnda i samband med R2.
Såsom substituent för nämnda substituerade iminogrupp kan man eventuellt använda substituenter för aminogrupper som nämnes i samband med R4.
Såsom salter av föreningen med formeln (I) kan man nämna salter av basiska eller sura grupper, som är kända inom pennfillüv-och cefalosporinområdet, speciellt salter av minerals"ror, såsom klorvätesyra, salpetersyra, svavelsyra och liknande; salter av organiska karboxylsyror, såsom oxalsyra, succinsyra, myr- syra, triklorättiksyra, trifluorättiksyra och liknande; och salter av sulfonsyror, såsom metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, toluen-2-sulfonsyra, toluen-4-sulfonsyra, mesitylensulfonsyra, (2,4,6-trimetylbensensulfonsyra), naftalen- 1-sulfonsyra, naftalen-2-sulfonsyra, fenylmetansulfonsyra, bensen-1,3-disulfonsyra, toluen-3,5-disuflonsyra, naftalen- 1,5-disulfonsyra, naftalen-2,6-disulfonsyra, naftalen-2,7- disulfonsyra, bensen-1,3,5-trisulfonsyra, bensen-l,2,4-tri- sulfonsyra, naftalen-l,3,5-trisulfonsyra och liknande (såsom basiska salter) och salter av alkalimetaller, såsom natrium, kalium och liknande; salter av jordalkalimetaller, såsom kalcium{ magnesium och liknande; ammoniumsalter, salter av 453 090 l2 kväveinnehâllande organiska baser, såsom prokain, dibensylamin, Nëbensyljákfenetylamin, l-efenamin, N,N-dibensyletylendiamin, trietylamin, trimetylamin, tributylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicyklohexyl- amin och liknande (såsom sura salter).
Vidare omfattar uppfinningen alla optiska isomerer, racemiska föreningar, kristallina former och hydrat av föreningarna med formeln (I) och deras salter.
Bland föreningarna enligt uppfinningen med formeln (I), föredrages de vari A är en grupp betecknad med -C- , varvid Il N än de vari R5 betecknar en väteatom eller en metylgrupp är mer föredragna. När R5 är en metylgrupp är synisomererna särskilt föredragna. Andra exempel på föredragna föreningar är de vari R2 är en substituerad eller osubstituerad triazolyl- eller tetrazolylgrupp bunden till exometylengruppen i 3-ställningen av cefemringen, varvid de vari R2 är en substituerad eller osubstituerad l,2,4-triazolyl- eller 2-(l,2,3,4-tetrazolyl)- grupp är särskilt föredragna.
Resultaten av ett test avseende den farmakologiska effekten av typiska föreningar enligt uppfinningen anges nedan: (1) Antibakteriell aktivitet Enligt standardmetoden i Japanese Chemotherapeutic Societey fchemotherapy, v01. 23, sia. 1-2 (197s)] ympades en kultur erhållen genom odling av bakterier i hjärtinfusions- vätska (tillverkad av Eiken Kagakusha) vid 37°C i 20 timmar i ett hjärtinfusionsagarmedium (tillverkat av Eiken Kagakusha) och odlades vid 37°C i 20 timmar, varefter tillväxten av bakterier undersöktes visuellt. Minsta inhiberande koncentra- tion vid vilken den bakteriella tillväxten inhiberades angavs såsom MIC (,ag/ml). Mängden odlade bakterier var 104 celler/ platta (106 celler/ml). 453 09.0 13 Testföreningar: (A) Trifluorättiksyrasalt av 7-/2-(2-aminotiazøl-4-yl)~2-(syn)- metoxiiminoacetamido/-3-/(3-acetamido-1,2,4-triazo1yl)metyl/- -.A3-cefem~4-karboxylsyrax, (B) Trifluorättiksyrasalt av 7-/2-(2-aminatiazøl-4-yl)-2-(syn)- metoxiiminoacetamido/-3-(furan~2-yl-karboxamido)metyl-_43-cefem- -4-karboxylsyra, (C) Trifluorättiksyrasalt av 7-/2-(2-aminotiazol-4-y1)-2- ~(syn)-metoxiimin0acetamido/-3-acetamidometyl-¿P-cefem-4- karboxylsyra, (D) Trifluorättiksyrasalt av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- ~(syn)-metoxiiminoacetamido/-3-(4-hydroxibensyl)- A3-cefem- -4-karboxylsyra, (E) Trifluorättiksyrasalt av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)- hydroxiiminoacetamidb/-3- 2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/- - A3-cefem-4-karboxylsyra, (F) Trifluorättiksyrasalt av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)- metoxiiminoacetamido/-3-/2-(1,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-_¿3- cefem-4-karboxylsyra, (G) Trifluorättiksyrasalt av 7-/2-(2-amin0tiaz0l-4-yl)~2- -(syn)-metoxiiminoacetamido/-3-/l-(1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/- - 43-cefem-4-karbcxylsyra, (H) Trifluorättiksyrasalt av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)- -metoxiiminoacetamido/-3-/2-(5-amino-1,2,3,4~tetrazolyl)- metyl/- A3-cefem-4-karboxylsyra, (I) Trifluorättiksyrasalt av 7-/2-(2-aminotiazol-4~yl)-2- -(syn)-metoxiiminoacetamido/-3-/2-(5-acetamido-1,2,3,4-tetra- zolyl)metyl/- A3-cefem-4-karboxylsyra, (J) Trifluorättiksyrasalt av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- -(syn)-metoxiiminoacetamido/-3-/2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- metyl/- A3-cefem-4-karboxylsyra, (K) Trifluorättiksyrasalt av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (syn)-metoxiiminoacetamido/-3-/2-(5-etyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- mety1/-43-cefem-4-karboxylsyra, (L) Trifluorättiksyrasalt av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- -(syn)-metoxiiminoacetamido/-3-/(3-kloro-1,2,4,-triazolyl)- -metyl/- 43~cefem-4-karboxylsyrax, 453 090 14 (M) Trifluorättíksyrasalt av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-acet- amido/~3-/2-(5-acetamido-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-¿ê-cefem- 4-karboxylsyra och (N) Trifluorättiksyrasalt av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-acet- amido/-3-/2-(l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-¿?-cefem-4-karb0xyl- syra.
(Anm. x Dessa föreningar erhölls enligt exempel 21, etc. och positionen av bindningen av l,2,4-triazolyl är inte specifi- cerad pà grund av att 1,2,4-triazolen var bunden till exo- metylengruppen i 3-ställningen på cefemringen via en kol/kväve- bindning men det var inte bestämt vilken av kväveatomerna av l,2,4-triazolylgruppen som var bunden till exometylengruppen i 3-ställningen av cefemringen. Positionen av substituenten på l,2,4-triazolylgruppen specificeras med hänvisning till positionen för substituenten i det använda utgângsmaterialet.
Detsamma gäller i föreliggande beskrivning när det inte be- stämdes vilken av kväveatomerna i l,2,4-triazol som är bunden till exometylengruppen i 3-ställningen av cefemringen. Exempel- vis, föreningen vari 3-metyl-l,2,4-triazol, 3-metyltio-l,2,4- triazol, 3-acetamido-l,2,4-triazol, 3-klor-l,2;4-triazol, 3- etoxikarbonyl-l,2,4-triazol eller liknande är bunden till exo- metylenen i 3-ställningen av cefemringen benämnes "-----3-/(3- metyl-1,2,4-triazolyl)metyl/- ---", "--- -3-/(3-metyltio-l,2,4- triazolyl)metyl/- ---", "--- -3-/(3-acetamido-l,2,4-triazolyl)- metyl/- ---", "--- -3-/(3-kloro-1,2,4-triaz0lyl)metyl/- ---" eller "--- -3-/(3-etoxikarbonyl-l,2,4-triazolyl)-metyl/- ---", resp. Nomenklaturen för l,2,3-triazolyl-substituerade före- ningar är densamma som ovan när det gäller l,2,4-triazolyl- substituerade föreningar. 1/ 14' 453 090 15 mm m~.@ Om m~.@ m.~H mw m~ QQN @|< msoflvwumoofiwu .mw« m.~H mH.m mH.m mm m.~H m.~fi om OCH H|m mfiflßowmh .mm _ fiwfinmuxmn wucmuwoøuowm w~.° w>.o m~.@ @m.~ m~.@ m>.ø mfl.m QONÅ |m«=fl~omm»H~«ww~ . WNZU mflhfiwfiäb. .Ohm 1 | H.0w H.@w ~.°w H.Qw H.øw 1 øofiue mfififlnwfifls .nun ~.° H.øw mm.o m~.o mm.o ~.° N.o m~.@ HHHIB wflflflnmpfls .omm ~.ø H.@w H.ow æ>.Q w~.Q mm.o N.o .oo~^ wHN|e fl«=~w»os .cpu @m.H mm.o mH.m mH.m @m.H ~.o æ>.o CQNA c~wøHH mnwuwwofime .pmm m~.w m.~fl m~.@ mw om mw m~.w QONA ~>maHH wwvmøflv .pmm ~.o H.@w ~.° w~.o ~.Q ~.= ~.o mH.m H:|» wmflcosswna .mm | 1 mH.m m~.w m~.m @m.fl m~.w QQNA ~>|» mgw flfifiwfiwnwflm H.Qw H.ow H.ow ~.o fi.øw H.ow ~.øw @m.H om|» wmfl=os=ø=m .mm . Awfluwuxmn wwcmnwoscoha mm.Q H.@w w~.ø @m.H mm.o mm.o mm.o mm \m@=«HHfiufi=wmw . Mza flfiou .m H.ow H.ow H.@w H.Qw H.Qw ~.ow H.ow @m.H fi=Hz flfiov .m NAPHÜUVHMQ CMHONMMÜU w m m Q Q m < mnflnwuwm ^HE\w=v ofiz uwufl>flMxm aawwumuxmßwucd I H aawnmfi 453 090 16 mm 1 1 1 1 1 1 m.~H 1 1 1 1 1 1 ä; mm.o mm.= H.ow H.=m H.ow H.°w 1 w>.@ w @>.° @>.@ æ>.o ~.° H.°w mm.o 1 1 1 1 1 1 æ~.Q 1 1 1 1 1 .. 2.5 1 1 1 1 1 1 m.~H @~.o æ~.o mm.o æ>.ø mm.ow ~.° mm.ø mm.o w~.Q H.Qw N.o H.ow fi.ow ~.o wm.fi wm.H mm.o mm.o mm.o mm.o æ~.o mm.o mm.o H.ow H.@w H.ow H.ow H.Qw 2 2 4 M w H m 453 090 17 (2) Experiment med oral administration Varje testförening administrerades oralt till möss (ICR, han- kön, 4 veckor gamla) vid en dos av 2 mg per mus och den från urin tillvaratagna mängden av föreningen bestämdes. Resultaten visas i tabell 2. Efter absorbering i den levande kroppen frigjordes testföreningen lätt från estergruppen för bildning av motsvarande fria karboxylsyror. Den fria karboxylsyran ut- söndrad i urinen analyserades kvantitativt och tillvaratogs från urinen.
Administrationssätt: Testföreningen suspenderades i O,5%-ig CMC-lösning och admini- strerades därefter oralt.
Metod för kvantitativ analys: Den kvantitativa analysen utfördes enligt ett pappersskiv- förfarande med testbakterierna nämnda i tabell 2. 453 090 18 mmo ._ O smm. : _ m^m=oVoo@ø|:Q| = _ m=Qo|= ._ H :- : ficæmv |o| \. mmm lnz = o.~m //zu = |~=o| z"?\ 2,/ mwwwmwv@w fi.m= fiu Z- m^m=ov@ooo~=o| |~mø1 Z H *^flv N: Hm < ÜHHOßuHMQ. Cflhfl u.. lumwä mflflGcfl>uwu< mfificwumm Hmooo N o m :U \\ m N z . =| mv|z~m.Ho= w mzou|« 2 m HHWDMB 453 090 19 fifiww m www wu»w>Hwø@a m.efi» = 1 o * uwpoz Hwmmo@~< mmu/äuuz,/z ^c>@m|ï lllu-:Iu u | = I I. wsøazfl .z m. mm zuz\ mmoo|fl HmoQHUQ@< fiv z m m uooo~=o| > 1 ash. 0.; A :av A: mv :o nmamwmm .Hz 21112 Ümvuøw. N HHwQmH 453 090 zo (3) Akut toxicitets-test Tre testföreningar administrerades intravenöst till möss (ICR, hankön, 4 veckor gamla) för testning av deras akuta toxicitet. Resultaten visas i tabell 3.
Tabell 3 Lnso (9/kg) N s NH2_ s ,_N /m=N >1o ' o c%mW=Å coon cH3 , N c-coNH S Nk: II >3 0 S N N .
I 0 cH2N\\N OCH3 coon \ Testförening cH åšyn) 3 NH "To-omm S >3 0 2 s E N Ni-N ' I o . cH¿--¶jšLi\ OCH3 coon cl (syn) Föreningarna med formeln (I) och deras salter kan admini- streras till människor och djur i form av fria syror, icke- toxiska salter eller fysiologiskt godtagbara estrar med ändamål att behandla och förhindra bakteriella infektionssjukdomar.
Det är föredraget att föreningarna administreras parenteralt i form av fria syror eller icke-toxiska salter eller admini- 453 090 21 streras oralt i form av fysiologiskt godtagbara estrar. De kan beredas i preparationsformer som konventionellt användes för cefalosporinläkemedel, såsom tabletter, kapslar, pulver, granuler, fina granuler, siraper, injektionslösningar (inkl. dropp), suppositorier och liknande. Vid framställningen av de ovannämnda läkemedelen kan man om så erfordras använda utspädningsmedel och/eller additiv innefattande excipienter såsom stärkelse, laktos, sackaros, kalciumfosfat, kalcium- karbonat och liknande, bindemedel, såsom gummi arabikum, stärkelse, kristallin cellulosa, karboximetylcellulosa, hyd- roxipropylcellulosa och liknande, smörjmedel, såsom talk, magnesiumstearat och liknande och desintegratorer såsom karboximetylcalcium, talk och liknande.
Vid administration av cefalosporinpreparaten enligt upp- finningen till människor beror den valda dosen och antalet administreringar bl.a. på sjukdomstillstândet.ïEmellertíd är det vanligt att administrera preparationerna antingen oralt eller parenteralt i en dos av ungefär 50-5.000 mg av cefalo- sporinföreningen enligt uppfinningen l-4 gånger dagligen till vuxna.
Uppfinningen omfattar inte enbart föreningarna med formeln (I) och salter därav och förfaranden för framställning av dessa, vilka förfaranden anges nedan, utan även mellanpro- dukter med formlerna (IIIb), (IV) och (V) och salter därav, vilka kommer att beskrivas nedan och förfarande för framställ- ning av en mellanprodukt med formeln (IIIa) och salter därav, vilket förfarande beskrives nedan.
B 2 B10 - S [IIIa] N za cnzn coonl eller ett salt därav 453 D90 22 ä* I nl°--4-T::;l\ [1IIb] 4 N 2b 0 I ÉHQR COOR eller ett salt därav 1? Rlöcnzco-A-coNH-T-ffs [IV] N 4 CH R2 o 2 cooRl eller ett salt därav Rzkøtüfcocownïf? [v] S N 2 H3 CHZR l --m 0 COOR eller ett salt därav. l vari R , R2, R3, R4, A och B har den ovan angivna betydelsen; Rza betecknar en substituerad eller osubstituerad triazolyl- eller tetrazolylgrupp bunden till exometylengruppen i 3-stäIl- ning av cefemringen via en kol/kväve-bindning såsom förklarats i samband med R2; Rzb stituerad l,2,4-triazolyl- eller 2-(l,2,3,4-tetrazolyl)-grupp; RIG betecknar en halogenatom; och Río definieras nedan. betecknar en substituerad eller osub- 455 090 23 En beskrivning göres nedan av förfarandet för framställning av dessa föreningar enligt uppfinningen. Föreningarna kan exempelvis framställas via den nedan beskrivna reaktions- vägen. Även om mellanprodukterna enligt uppfinningen och deras salter per se har antibakteriell aktivitet är de användbara före- ningar som är överförbara till de nya cefalosporinerna med formeln (I) vilket framgår av reaktionsvägarna nedan. 453 090 24 >mumw uflmm Hwfifim Hmoøo m »_ %H; NæNIU \\O m W CHHQA UN 2 m VW!! m vm>flHwm mbfluxmwu mmmw Hwflflw m\»mm@<¶:zo0|

Claims (40)

    453 090 232 PATENTKRAV
  1. l. Cefalosporin, k ä n n e t e c k n a t därav, att det har följande formel: “ï s A-conn-í 00031 23 ø eller ett salt därav, vari Rl betecknar en väteatom eller en alkyl- eller en difenylmetylgrupp eller en farmaceutiskt god- tagbar esterbildande grupp; R2 betecknar en grupp som har formeln R9CONH-, vari R9 betecknar alkyl, fenyl eller furyl, triazolyl eller tetrazolyl, varvid triazolyl- eller tetrazol- ylgruppen är bunden till exometylengruppen i position 3 i cefemringen med en kol-kväve-bindning och eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald från gruppen bestående av halogenatomer, alkylgrupper, alkyltiogrupper, alkoxikarbonylgrupper, fenyl, Cl_l2-acylaminogrupper, alkoxi- karbonylalkylgrupper, cyano och amino; R3 betecknar en väte- atom eller en halogenatom; R4 betecknar en väteatom eller en amino-, fenylamino-, kloroacetylamino-, bensyloxikarbonyl- amino-, formylamino- eller tert.-amyloxikarbonylaminogrupp; A betecknar en grupp med formeln -CH2- eller en grupp med formeln -E-, vari Rs betecknar en väteatom eller en lägre ä OR alkylgrupp och bindningen ^^^ betecknar att föreningen kan 5 vara en syn-isomer eller en anti-isomer eller en blandning därav; och B betecknar en väteatom eller en lägre alkoxi- gruPP; varvid alkyl- och alkoxigrupperna har 1-14 kolatomer och de lägre alkyl- och lägre alkoxigrupperna har 1-5 kol- atomer. fw, 453 090 233
  2. 2. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att B är en väteatom.
  3. 3. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att R2 betecknar en grupp med formeln RQCONH-, vari R9 betecknar alkyl, fenyl eller furyl, som kan vara substituerad med en halogenatom.
  4. 4. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att A betecknar en grupp som har formeln -CH2-.
  5. 5. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att A betecknar en grupp som har formeln -%-, vari RS betecknar en väteatom eller en lägre *äs OR alkylgrupp och bindningen ^^» betecknar att föreningen kan vara en syn-isomer eller en anti-isomer eller en blandning därav.
  6. 6. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 5, k ä n n e t e c k n a t därav, att A betecknar en grupp som har formeln -?- (syn-isomer). N-'0CH3
  7. 7. Cefalosporín eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att R2 är en triazolyl- eller tetrazolylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald från gruppen bestående av halo- genatomer, alkylgrupper, alkyltiogrupper, alkoxikarbonyl- grupper, fenyl, Cl_l2-acylaminogrupper, alkoxikarbonylalkyl- grupper, cyano och amino, varvid alkyl- och alkoxigrupperna har l-14 kolatomer, och varvid triazolyl- eller tetrazolyl- gruppen är bunden till exometylengruppen i position 3 i cefemringen med en kol-kväve~bindning. 453 090 234
  8. 8. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 7, k ä n n e t e c k n a t därav, att A betecknar en grupp som har formeln -CH2-.
  9. 9. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 8, k ä n n e t e c k n a t därav, att R2 är en l,2,4-triazolyl- eller 2-(1,2,3,4-tetrazolyl)-grupp, som eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald från gruppen bestående av halogenatomer, alkylgrupper, fenyl, alkyltio- grupper, cyano, amino, Cl_l2-acylaminogrupper, alkoxikar- bonylgrupper och alkoxikarbonylalkylgrupper, varvid alkyl- och alkoxigrupperna har l-14 kolatomer, och varvid triazolyl- eller tetrazolylgruppen är bunden till exometylengruppen i position 3 i cefemringen med en kol-kväve-bindning.
  10. 10. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 9, k ä n n e t e c k n a t därav, att R3 och B är väteatomer.
  11. ll. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 10, k ä n n e t e c k n a t därav, att R4 är en aminogrupp.
  12. 12. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet ll, k ä n n e t e c k n a t därav, att Rl är en väteatom eller en farmaceutiskt godtagbar esterbildande grupp.
  13. 13. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 12, k ä n n e t e c k n a t därav, att R2 är en 2-(l,2,3,4- tetrazolyl)-grupp, som eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald från gruppen bestående av alkyl- grupper, fenyl, alkyltiogrupper, amino, Cl_l2-acy1aminogrup- per, alkoxikarbonylgrupper och alkoxikarbonylalkylgrupper, varvid alkyl- och alkoxigrupperna har l-14 kolatomer.
  14. 14. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 7, fvi k ä n n e t e c k n a t därav, att A betecknar en grupp som har formeln -fi-, vari R5 betecknar en väteatom eller en lägre N Q z OR5 453 090 235 alkylgrupp och bindningen ^»^ betecknar att föreningen kan vara en syn- eller en anti-isomer eller en blandning därav.
  15. 15. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 14, k ä n n e t e c k n a t därav, att R2 är en l,2,4-triazoly1- eller 2-(l,2,3,4-tetrazolyl)-grupp, som eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald från gruppen bestående av halogenatomer, alkylgrupper, fenyl, alkyltio- grupper, cyano, amino, Cl_l2-acylaminogrupper, alkoxikar- bonylgrupper och alkoxikarbonylalkylgrupper, varvid alkyl- och alkoxigrupperna har l-14 kolatomer, och varvid triazolyl- gruppen är bunden till exometylengruppen i position 3 i cefemringen med en kol-kväve-bindning.
  16. 16. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 15, k ä n n e t e c k n a t därav, att R3 och B är väteatomer.
  17. l7. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 16, k ä n n e t e c k n a t därav, att R4 är en aminogrupp.
  18. 18. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 17, k ä n n e t e c k n a t därav, att Rl är en väteatom eller en farmaceutiskt godtagbar esterbildande grupp.
  19. 19. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 18, k ä n n e t e c k n a t därav, att A betecknar en grupp som har formeln -C- (syn-ísomer). N-OCH3
  20. 20. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 19, k ä n n e t e c k n a t därav, att R2 är en 2-(1,2,3,4- tetrazolyl)-grupp, som eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald från gruppen bestående av alkyl- grupper, fenyl, alkyltiogrupper, amino, Cl_l2-acylamino- grupper, alkoxikarbonylgrupper och alkoxikarbonylalkyl- grupper, varvid alkyl- och alkoxigrupperna har l-14 kol- atomer. 455 090 236
  21. 2l. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen utgöres av 7-/2~(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamido/-3- /(3-acetamído-l,2,4-triazolyl)metyl-VÅß-cefem-4-karboxylsyra, dess ester med en farmaceutiskt godtagbar esterbildande grupp eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
  22. 22. Cefalosporín eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen utgöres av 7-/2-(2-aminotíazol-4-yl)~2-(syn)-metoxiimínoacetamido/-3- (furan-2-yl-karboxamido)metyl~ Åß-cefem-4-karboxylsyra, dess ester med en farmaceutiskt godtagbar esterbildande grupp, eller ett farmaceutískt godtagbart salt därav.
  23. 23. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen utgöres av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamido/-3- acetamidometyl- A3-cefem-4-karboxylsyra, dess ester med en farmaceutiskt godtagbar esterbildande grupp, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
  24. 24. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen utgöres av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxiiminoacetamido/~3- /2-(5-metyl~l,2,3,4-tetrazolyl)metyl/--Ö3-cefem-4-karboxyl- syra, dess ester med en farmaceutískt godtagbar esterbildande grupp, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
  25. 25. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen utgöres av 7-/2-(2-aminotiazol-4~yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamído/-3- /2-(1,2,3,4-tetrazolyl)metyl/- A3-cefem-4~karboxylsyra, dess ester med en farmaceutiskt godtagbar esterbildande grupp, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
  26. 26. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen utgöres av 'v 453 Û9Û 237 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamido/-3- /l-(1,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-A3-cefem-4-karboxylsyra, dess ester med en farmaceutiskt godtagbar esterbildande grupp, eller ett farmaceutískt godtagbart salt därav.
  27. 27. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen utgöres av 7/~/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamido/-3- /2-(5-amino-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl/- Åå-cefem-4-karboxyl- syra, dess ester med en farmaceutiskt godtagbar esterbildande grupp eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
  28. 28. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet l, K ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen utgöres av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamido/-3- /2-(5-acetamido-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-.A3-cefem-4-kar- boxylsyra, dess ester med en farmaceutiskt godtagbar ester- bildande grupp, eller ett farmaceutískt godtagbart salt därav.
  29. 29. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen utgöres av 7-/2-(2-amínotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamido/-3- /2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-¿33-cefem-4-karboxyl- syra, dess ester med en farmaceutískt godtagbar esterbil- dande grupp, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
  30. 30. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen utgöres av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)~2-(syn)-metoxiiminoacetamido/-3- /2-(5-etyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl/¥-Öß-cefem-4~karboxyl- syra, dess ester med en farmaceutiskt godtagbar esterbildande grupp, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
  31. 31. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen utgöres av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxíiminoacetamido/-3- 453 090 238 /(3-kloro-1,2,4-triazolyl)metyl/- Å3-cefem-4-karboxylsyra, fr, dess ester med en farmaceutiskt godtagbar esterbildande grupp. eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
  32. 32. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen utgöres av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido/-3-/2-(5-acetamido-1,2,3,4- tetrazolyl)metyl/--Åß-cefem-4-karboxylsyra, dess ester med en farmaceutiskt godtagbar esterbíldande grupp, eller ett farma- ceutiskt godtagbart salt därav.
  33. 33. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen utgöres av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido/-3-/2~(l,2,3,4-tetrazolyl)- metyl/- Å?-cefem-4-karboxylsyra, dess ester med en farmaceu- tiskt godtagbar esterbildande grupp, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
  34. 34. Förfarande för framställning av ett cefalosporin, som representeras av följande formel, eller ett salt därav: s = s R4_< -coNH---( RB ríïN / cnznz coonl vari Rl betecknar en väteatom eller en alkyl- eller en difenylmetylgrupp eller en farmaceutiskt godtagbar ester- bildande grupp; R2 betecknar en grupp som har formeln RQCONH-, vari R9 betecknar alkyl, fenyl eller furyl, tria- zolyl eller tetrazolyl, varvid triazolyl- eller tetrazolyl- (V) gruppen är bunden till exometylengruppen i position 3 i cefemringen med en kol-kväve-bindning och eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald från 453 090 239 gruppen bestående av halogenatomer, alkylgrupper, alkyltio- grupper, alkoxikarbonylgrupper, fenyl, -acylamino- Cl-12 grupper, alkoxíkarbonylalkylgrupper, cyano och amino; R3 betecknar en väteatom eller en halogenatom; R4 betecknar en väteatom eller en amino-, fenylamíno-, kloroacetylamino-, bensyloxikarbonylamino-, formylamino- eller tert.-amyloxikar- bonylaminogruppï A betecknar en grupp med formeln -CH2- eller en grupp med formeln -$-, vari R5 betecknar en väteatom eller 1 N ÉRS en lägre alkylgrupp och bindningen rvvxbetecknar att före- ningen kan vara en syn-isomer eller en anti-isomer eller en blandning därav; och B betecknar en väteatom eller en lägre alkoxigrupp; varvid alkyl- och alkoxígrupperna har l-14 kol- atomer och de lägre alkyl- och lägre alkoxigrupperna har l-5 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (A) bringar en förening, som har följande formel, eller ett salt därav: 3 10 3 s R __ N of""' ”' cH2R2 coon* vari Rlo betecknar en aminogrupp eller en grupp som har formeln: I 11 R. ~\\ _ R12'l/C_?i§H_ R vari Rll, RI2 och RI3, som kan vara lika eller olika, beteck- nar väteatomer eller organiska grupper som inte deltar i reaktionen, eller en grupp som har formeln: 453 090 240 vari B14 och Rls, som kan vara lika eller olika, betecknar väteatomer eller organiska grupper som inte deltar i reaktio- nen, och Rl, R2 och B har ovan angiven betydelse, att reagera med en förening som har formeln: å! A-COOH R3 4 vari R3, R och A har ovan angiven betydelse, eller med ett reaktivt derivat vid karboxylgruppen i nämnda förening, eller att man (B) bringar en förening, som har följande formel, eller ett salt därav: B s I 6cH2co-A-coNn- o¿""'N f' cuznz 1 R ooR1 vari RIG betecknar en halogenatom och Rl, R2, A och B har ovan angiven betydelse, att reagera med en förening, som represen- teras av formeln: vari R4 har ovan angiven betydelse, eller att man (C) bringar en förening, som har följande formel, eller ett salt därav: fw) 455 090 241 B I I w /fl \---“ cocoNH--ff \ & _fl\§/fl\R3 1 N\f9L"CH2R2 coon* vari Rl, R2, R3, R4 och B har ovan angiven betydelse, att reagera med en förening, som representeras av följande formel, eller ett salt därav: 5 HZNOR vari_R5 har ovan angiven betydelse, eller att man (D) bringar en förening, som har följande formel, eller ett salt därav: f . A-coNn S æ_%< I R3 :;:::1: /' caznz coonl vari Rl, R , R3, R4 och A har ovan angiven betydelse, att i närvaro av en lägre alkohol reagera med ett alkalímetall-lägre alkoholat eller ett jordalkalimetall-lägre alkoholat, som representeras av formeln: M1(s1>m1 vari Bl betecknar en lägre alkoxigrupp, Ml betecknar en alka- limetall eller en jordalkalimetall; och ml är 1 eller 2, varefter man bringar reaktionsprodukten att reagera med ett halogeneringsmedel och eventuellt efter steget (A), (B), (C) eller (D) avlägsnar skyddsgruppen som skyddar karboxylgruppen eller omvandlar produkten till ett salt. 453 090 242
  35. 35. Förfarande enligt patentkravet 34, k ä n n e t e c k - n a t därav, att R2 betecknar en l,2,4-triazol- eller 2- (l,2,3,4-tetrazolyl)-grupp, tuerad med minst en substituent utvald från gruppen bestående som eventuellt kan vara substi- av halogenatomer, alkylgrupper, fenyl, alkyltiogrupper, cyano, amino, Cl_l2-acylaminogrupper, alkoxikarbonylgrupper och alkoxikarbonylalkylgrupper, varvid alkyl- och alkoxi- grupperna har l-14 kolatomer, och varvid triazolyl- eller tetrazolylgruppen är bunden till exometylengruppen i posi- tion 3 i cefemringen med en kol-kväve-bindning.
  36. 36. Förfarande t e c k n a t enligt patentkravet därav, att reaktion ratur från -50°C till 40°C.
  37. 37. t e c k n a t Förfarande ratur från 0°C
  38. 38. Förfarande t e c k n a t ratur från 0°C
  39. 39. Förfarande t e c k n a t enligt patentkravet därav, att reaktion till 100°C. enligt patentkravet därav, att reaktion till l00°C. enligt patentkravet därav, att reaktion ratur från -l20°C till -l0°C. 34 eller 35, k ä n (A) utföres vid en 34 eller 35, k ä n (B) utföres vid en 34 eller 35, k ä n (C) utföres vid en 34 eller 35, k ä n (D) utföres vid en H8- tempe- ne'- tempe- De* tempe- fle- tempe-
  40. 40. Farmaceutisk komposition som är användbar för behandling av bakteriella infektioner hos människor och djur, k ä n - n e t e c k n a d därav, att den innefattar en antibakte- riellt effektiv mängd av ett cefalosporin, som representeras av följande formel, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav: R, ëïzx-cona . R3 0' än, 453 090 243 vari Rl betecknar en väteatom eller en alkyl- eller en difenylmetylgrupp eller en farmaceutiskt godtagbar ester- bildande grupp; R2 betecknar en grupp som har formeln RQCONH-, vari R9 betecknar alkyl, fenyl eller furyl, tria- zolyl eller tetrazolyl, varvid triazolyl- eller tetrazolyl- gruppen är bunden till exometylengruppen i position 3 i cefemringen med en kol-kväve-bindning och eventuellt kan vara substituerad med minst en substituent utvald från grup- pen bestående av halogenatomer, alkylgrupper, alkyltio- grupper, alkoxikarbonylgrupper, fenyl, Cl_l2-acylamino- grupper, alkoxikarbonylalkylgrupper, cyano och amino; R3 betecknar en väteatom eller en halogenatom; R4 betecknar en väteatom eller en amino-, fenylamino-, kloroacetylamino-, bensyloxikarbonylamino-, formylamino- eller tert.-amy1oxikar- bonylaminogrupp; A betecknar en grupp med formeln -CH2- eller en grupp med formeln -ä-, vari R5 betecknar en väteatom eller 935 OR en lägre alkylgrupp och bindningen ^~\betecknar att före- ningen kan vara en syn-isomer eller en anti-isomer eller en blandning därav; och B betecknar en väteatom eller en lägre alkoxigrupp, varvid alkyl- och alkoxigrupperna har l-l4 kol- atomer och de lägre alkyl- och lägre alkoxigrupperna har l-5 kolatomer, i kombination med ett farmaceutiskt godtagbart ínert utspädningsmedel eller en bärare.
SE8105658A 1980-09-25 1981-09-24 Nya cefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav SE453090B (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55132253A JPS5758689A (en) 1980-09-25 1980-09-25 Novel preparation of 7-substituted or unsubstituted amino-3-substituted methylcephem carboxylic acids
JP55158184A JPS5782393A (en) 1980-11-12 1980-11-12 7-amino-3-(2-(1,2,3,4-tetrazolyl)methyl)cephem-4-carboxylic acid
JP55175263A JPS6052755B2 (ja) 1980-12-13 1980-12-13 新規セファロスポリン類

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8105658L SE8105658L (sv) 1982-05-05
SE453090B true SE453090B (sv) 1988-01-11

Family

ID=27316463

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8105658A SE453090B (sv) 1980-09-25 1981-09-24 Nya cefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav
SE8600192A SE468478B (sv) 1980-09-25 1986-01-16 Nya cefalosporinderivat vilka aer anvaendbara som intermediat
SE8600193A SE468479B (sv) 1980-09-25 1986-01-16 Nya cefalosporinderivat vilka aer anvaendbara som intermediat
SE8600195A SE468477B (sv) 1980-09-25 1986-01-16 Foerfarande foer framstaellning av 7-amino-3-substituerad cefalosporinsyra
SE8600194A SE468476B (sv) 1980-09-25 1986-01-16 Nya 7-(substituerade eller osubstituerade amino)-3- substituerad metyl- -cefem-4-karboxylsyror

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8600192A SE468478B (sv) 1980-09-25 1986-01-16 Nya cefalosporinderivat vilka aer anvaendbara som intermediat
SE8600193A SE468479B (sv) 1980-09-25 1986-01-16 Nya cefalosporinderivat vilka aer anvaendbara som intermediat
SE8600195A SE468477B (sv) 1980-09-25 1986-01-16 Foerfarande foer framstaellning av 7-amino-3-substituerad cefalosporinsyra
SE8600194A SE468476B (sv) 1980-09-25 1986-01-16 Nya 7-(substituerade eller osubstituerade amino)-3- substituerad metyl- -cefem-4-karboxylsyror

Country Status (27)

Country Link
US (4) US4489072A (sv)
KR (1) KR860000932B1 (sv)
AR (1) AR240645A1 (sv)
AT (4) AT375082B (sv)
AU (3) AU550330B2 (sv)
CA (2) CA1204735A (sv)
CH (4) CH652128A5 (sv)
DD (2) DD208351A5 (sv)
DE (5) DE3152935C2 (sv)
DK (1) DK163877C (sv)
EG (1) EG17373A (sv)
ES (4) ES8301998A1 (sv)
FI (2) FI75575C (sv)
FR (2) FR2509310B1 (sv)
GB (3) GB2089339B (sv)
HU (1) HU185850B (sv)
IN (4) IN155375B (sv)
IT (1) IT1172201B (sv)
LU (1) LU83650A1 (sv)
MX (1) MX155025A (sv)
NL (1) NL8104386A (sv)
NO (1) NO161117C (sv)
NZ (1) NZ198350A (sv)
PH (5) PH18072A (sv)
PT (1) PT73727B (sv)
RO (4) RO82689A (sv)
SE (5) SE453090B (sv)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4703046A (en) * 1978-09-08 1987-10-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
EP0061234A3 (en) * 1981-03-05 1983-11-16 Beecham Group Plc Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US4576938A (en) * 1981-12-08 1986-03-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cephalosporin compound and process for preparing the same
US4618606A (en) * 1982-11-17 1986-10-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Antibiotic 7-(thiazolyl)-3-(pyrazinylmethyl) or (pyridazinylmethyl) cephalosporins
FI75827C (sv) * 1982-11-17 1988-08-08 Toyama Chemical Co Ltd Förfarande för framställning av ett nytt terapeutiskt användbart 7-tia zolyl-3-pyrazinylmetylcefalosporin samt en i förfarandet användbar mel lanprodukt
JPS6064986A (ja) * 1983-09-20 1985-04-13 Toyama Chem Co Ltd セファロスポリン類の製造法
JPS60190783A (ja) * 1983-12-21 1985-09-28 Sumitomo Seiyaku Kk セフエム系化合物
GB8406231D0 (en) * 1984-03-09 1984-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
GB2161476B (en) * 1984-05-25 1988-01-27 Toyama Chemical Co Ltd 2-aminothiazolyl-2-methoxyimino acetamides and their use in preparing cephalosporins
AT397086B (de) * 1984-05-25 1994-01-25 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-aminothiazol-4-4yl)-2-(syn)-alkoxyimino- acetamiden
FI851934L (fi) * 1984-05-30 1985-12-01 Ici Plc Kefalosporinderivat.
DE3539901A1 (de) * 1985-11-11 1987-05-14 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPH064643B2 (ja) * 1985-12-20 1994-01-19 ファイザー製薬株式会社 セフアロスポリン化合物
US4692517A (en) * 1986-03-20 1987-09-08 American Home Products Corporation C-3' acylaminooxy-7-[(2-aminothiazol-4-yl)-α-(substituted-oximino)acetyl]cephalosporin derivatives
EP0265185A3 (en) * 1986-10-21 1990-03-28 Beecham Group Plc Cephalosporins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA877987B (en) * 1986-11-12 1988-08-31 Ici Pharma Antibiotic compounds
EP0269298B1 (en) * 1986-11-21 1994-10-19 Ici Pharma Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions
ATE113050T1 (de) * 1986-11-21 1994-11-15 Ici Pharma Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische präparate.
US4870168A (en) * 1987-02-26 1989-09-26 Bristol-Myers Company 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
US5232918A (en) * 1987-07-23 1993-08-03 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin derivatives
GB8816519D0 (en) * 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
GB8811056D0 (en) * 1988-05-10 1988-06-15 Ici Plc Antibiotic compounds
JPH0699443B2 (ja) * 1989-09-29 1994-12-07 ファイザー製薬株式会社 セファロスポリン化合物
US6800756B2 (en) * 2002-05-03 2004-10-05 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals, Ltd. Method for the preparation of ceftiofur sodium and its intermediates
ES2348299T3 (es) * 2003-04-16 2010-12-02 Sandoz Ag Procedimientos para la preparación de cefepime.
US7847093B2 (en) * 2003-04-16 2010-12-07 Sandoz Ag Processes for the preparations of cefepime
EP1730124A4 (en) * 2004-03-26 2009-04-01 Amphora Discovery Corp Certain compounds based on triazole, compositions and applications thereof
US8198434B2 (en) 2008-05-07 2012-06-12 Idexx Laboratories, Inc. Process for preparing cefsulodin sodium
US20120329770A1 (en) * 2010-02-26 2012-12-27 Gary Igor Dmitrienko Cephalosporin derivatives useful as beta-lactamase inhibitors and compositions and methods of use thereof
CN102351886B (zh) * 2011-09-07 2013-10-16 山东罗欣药业股份有限公司 头孢特仑新戊酯晶体、其制备方法及含有该晶体的组合物片剂
KR102377635B1 (ko) * 2013-07-17 2022-03-24 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 시아노트리아졸 화합물
CN106046026B (zh) * 2016-06-30 2018-07-06 济南康和医药科技有限公司 一种头孢特仑新戊酯的制备方法
CN112645842B (zh) * 2020-12-25 2022-08-19 复旦大学 一种氰乙酸叔丁酯的连续流制备方法

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB912541A (en) * 1958-03-17 1962-12-12 Nat Res Dev Cephalosporin c compounds
DE1795484U (de) 1959-04-21 1959-09-10 Richard Langer Quertraeger fuer laengsdraehte zum abstuetzen von pflanzen, insbesondere weinreben.
GB1032641A (en) * 1962-02-16 1966-06-15 Edward Penley Abraham Cephalosporins
GB1057883A (en) * 1962-07-11 1967-02-08 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to antibiotics
US3226384A (en) * 1963-01-25 1965-12-28 Nat Res Dev Cephalosporin ca derivatives
BE634644A (sv) * 1963-07-10
US3821206A (en) * 1966-12-15 1974-06-28 Glaxo Lab Ltd Cephalosporins having a polyazole substituent
GB1211694A (en) * 1966-12-15 1970-11-11 Glaxo Lab Ltd Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
GB1360860A (en) * 1970-07-08 1974-07-24 Ciba Geigy Ag Cepham compounds process for their manufacture and compositions containing them
US3932465A (en) * 1970-07-08 1976-01-13 Ciba-Geigy Corporation 3-R-methyl-7-amino-ceph-em-4-carboxylic acid compounds
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4343937A (en) * 1971-06-02 1982-08-10 Merck & Co., Inc. 3-Substituted-7-methoxy-7-amino-3-cephem-4-carboxylic acids
SU589918A3 (ru) * 1971-07-14 1978-01-25 Мерк Энд Ко Инк (Фирма) Способ получени сложного эфира 3-замещенной метил-7-ациломидо-7-метокси-2-цефем -4- карбоноаой кислоты
JPS5653557B2 (sv) * 1973-10-15 1981-12-19
CH605997A5 (sv) * 1974-08-30 1978-10-13 Ciba Geigy Ag
DK43476A (da) * 1975-02-04 1976-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Fremgangsmade til fremstilling af cephemcarboxylsyrer
GB1547165A (en) * 1975-08-15 1979-06-06 Beecham Group Ltd 3-carbamoylbenzyl and 3-(carbamoylpyridylmethyl)-cephems
GB1575803A (en) * 1976-03-09 1980-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
US4165430A (en) * 1976-03-19 1979-08-21 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group
JPS5946237B2 (ja) * 1976-04-02 1984-11-10 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
DE2715385A1 (de) * 1976-04-14 1977-11-10 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
GB1565941A (en) * 1977-02-08 1980-04-23 Toyama Chemical Co Ltd Process for producing 7-(substituted)amino-3-substituted thiomethyl cephem carboxylic acids
ES467601A1 (es) * 1977-03-12 1979-06-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de derivados de cefem.
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4148997A (en) * 1977-11-07 1979-04-10 Yeda Research And Development Co., Ltd. 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives
AR229883A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato
DE2822861A1 (de) * 1978-05-26 1979-11-29 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6027677B2 (ja) * 1978-07-06 1985-06-29 富山化学工業株式会社 ７−置換又は非置換アミノ−３−置換チオメチルセフエムカルボン酸類の新規製造法
GB2036724B (en) * 1978-10-27 1983-01-19 Glaxo Group Ltd Cephalosporin compounds
NL7908318A (nl) * 1978-11-15 1980-05-19 Glaxo Group Ltd Nieuwe verbindingen met antibiotische eigenschappen, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten.
SE8001423L (sv) * 1979-02-23 1980-08-24 Glaxo Group Ltd Cefalosporinantibiotika
JPS55139387A (en) 1979-04-19 1980-10-31 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel synthetic method of 7-amino-3-heterocyclic thiomethyl-delta3-carboxylic acids
JPS55153790A (en) 1979-05-17 1980-11-29 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Preparation of 7-amino-3-heterocyclic thiomethyl-delta3- cephem-4-carboxylic acid
FR2461713A1 (fr) * 1979-07-19 1981-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
EP0061234A3 (en) * 1981-03-05 1983-11-16 Beecham Group Plc Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DK163925C (da) * 1981-09-10 1992-09-14 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser
JPS6064986A (ja) * 1983-09-20 1985-04-13 Toyama Chem Co Ltd セファロスポリン類の製造法
GB2161476B (en) * 1984-05-25 1988-01-27 Toyama Chemical Co Ltd 2-aminothiazolyl-2-methoxyimino acetamides and their use in preparing cephalosporins
CA1293719C (en) * 1986-09-22 1991-12-31 Takao Takaya Cephem compounds and processes for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FR2511377B1 (fr) 1985-12-13
GB8402250D0 (en) 1984-02-29
AT378193B (de) 1985-06-25
CH652129A5 (de) 1985-10-31
DE3137854C2 (sv) 1987-06-19
CH652128A5 (de) 1985-10-31
SE468476B (sv) 1993-01-25
RO82689A (ro) 1983-11-01
DE3152935C2 (sv) 1992-07-16
ES505760A0 (es) 1983-01-01
KR860000932B1 (ko) 1986-07-19
NO813252L (no) 1982-03-26
AU4986185A (en) 1986-03-20
AT375082B (de) 1984-06-25
PT73727B (en) 1982-12-30
AT378961B (de) 1985-10-25
DK163877C (da) 1992-09-14
FI812980L (fi) 1982-03-26
FR2509310A1 (fr) 1983-01-14
DE3152932C2 (sv) 1990-02-08
ES514671A0 (es) 1983-05-01
GB2089339B (en) 1985-04-24
SE468478B (sv) 1993-01-25
RO86823A (ro) 1985-05-20
US5144027A (en) 1992-09-01
AR240645A1 (es) 1990-07-31
IN158589B (sv) 1986-12-13
PT73727A (en) 1981-10-01
US4673738A (en) 1987-06-16
NO161117B (no) 1989-03-28
AU568033B2 (en) 1987-12-10
RO86825B (ro) 1985-05-31
MX155025A (es) 1988-01-20
SE468477B (sv) 1993-01-25
PH18072A (en) 1985-03-18
SE8600195L (sv) 1986-01-16
IT1172201B (it) 1987-06-18
IN159126B (sv) 1987-03-28
DE3152931C2 (sv) 1989-10-05
FI75575C (sv) 1988-07-11
RO82689B (ro) 1983-10-30
ES8306157A1 (es) 1983-05-01
ES514669A0 (es) 1983-05-01
DE3152934C2 (sv) 1990-01-18
SE8600192L (sv) 1986-01-16
ES8301998A1 (es) 1983-01-01
CA1204735A (en) 1986-05-20
DD208351A5 (de) 1984-05-02
GB8402249D0 (en) 1984-02-29
IT8149348A1 (it) 1983-03-23
CH652130A5 (de) 1985-10-31
AT378962B (de) 1985-10-25
US4879381A (en) 1989-11-07
AU4986285A (en) 1986-04-24
EG17373A (en) 1990-12-30
DK421881A (da) 1982-04-15
FR2511377A1 (fr) 1983-02-18
PH19251A (en) 1986-02-17
DK163877B (da) 1992-04-13
CH651837A5 (de) 1985-10-15
ES8306155A1 (es) 1983-05-01
FI80041B (fi) 1989-12-29
RO86825A (ro) 1985-05-20
ES8306156A1 (es) 1983-05-01
GB2136420B (en) 1985-05-01
SE8600192D0 (sv) 1986-01-16
SE8600193L (sv) 1986-01-16
ATA410981A (de) 1983-11-15
DE3137854A1 (de) 1982-04-15
GB2135304B (en) 1985-03-27
GB2089339A (en) 1982-06-23
AU550330B2 (en) 1986-03-20
SE8600194L (sv) 1986-01-16
FI870153A0 (fi) 1987-01-15
GB2135304A (en) 1984-08-30
CA1200541A (en) 1986-02-11
PH18484A (en) 1985-08-02
ATA55583A (de) 1985-03-15
PH19147A (en) 1986-01-15
RO86823B (ro) 1985-05-31
ATA55683A (de) 1984-11-15
SE468479B (sv) 1993-01-25
RO86824B (ro) 1985-05-31
SE8600194D0 (sv) 1986-01-16
US4489072A (en) 1984-12-18
NO161117C (no) 1989-07-05
FI870153A7 (fi) 1987-01-15
FI80041C (sv) 1990-04-10
ATA55483A (de) 1985-03-15
NZ198350A (en) 1985-02-28
SE8600193D0 (sv) 1986-01-16
AU558649B2 (en) 1987-02-05
IT8149348A0 (it) 1981-09-23
PH20221A (en) 1986-10-23
DD202436A5 (de) 1983-09-14
SE8105658L (sv) 1982-05-05
LU83650A1 (fr) 1982-01-21
IN155375B (sv) 1985-01-19
GB2136420A (en) 1984-09-19
IN158590B (sv) 1986-12-13
AU7543881A (en) 1982-04-01
SE8600195D0 (sv) 1986-01-16
FI75575B (fi) 1988-03-31
ES514670A0 (es) 1983-05-01
FR2509310B1 (fr) 1985-08-02
RO86824A (ro) 1985-05-20
NL8104386A (nl) 1982-04-16
HU185850B (en) 1985-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE453090B (sv) Nya cefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav
JPS6354689B2 (sv)
DE2304226A1 (de) Neue penicillin- und cephalosporinverbindungen
US4165430A (en) Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group
NO744621L (sv)
CH662120A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinen.
US4395412A (en) 7α-Methoxycephalosporins
US4385177A (en) Cephalosporins having a carbamoylalkoxyiminoarylacetamido group at 7-position
US4144392A (en) Cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyimino-arylacetamido group and at position-3 the residue of a sulphur nucleophile
JPS6052755B2 (ja) 新規セファロスポリン類
US4263292A (en) 7α-methoxycephalosporins and pharmaceutical composition comprising the same
EP0075169B1 (de) Beta-Lactam Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
JPH03163069A (ja) セファロスポリン抗生物質
US4162360A (en) 3-Carbamoyloxymethyl-7-substituted oximino acetamido cephalosporanic acid derivatives
DE3341591C2 (sv)
JPH0530836B2 (sv)
US4705784A (en) Cephem compounds
KR860000487B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
JPH0323552B2 (sv)
JPH0121152B2 (sv)
CA1097613A (en) Cephalosporin ethers
JPS6053036B2 (ja) 新規セファロスポリン類
CA1136615A (en) 7.alpha.-METHOXYCEPHALOSPORINS AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
KR830001593B1 (ko) 세팔로스포린 항생제의 제조방법
JPH0454676B2 (sv)

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8105658-2

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8105658-2

Format of ref document f/p: F