CH651837A5 - Zwischenprodukte zur herstellung von neuen cephalosporinen. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I) oder Salze derselben, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen nötig sind, welche eine ausgezeichnete antibakterielle Wirkung gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien zeigen und gegen ß-Lactamase-erzeugende Bakterien stabil sind und welche eine niedrige Toxizität haben und gleichzeitig sowohl bei oraler als auch parenteraler Verabreichung gut absorbierbar sind und bei der Bekämpfung von menschlichen und tierischen Krankheiten eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung zeigen.

Die Erfinder haben gefunden, dass neue Verbindungen der Formel (II) oder deren Salze die oben erwähnte Charakteristik und den oben erwähnten therapeutischen Effekt zeigen (BE-PS 89 04 99).

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//N-T A-CONH—j I^5vl

■—c,r,«

COOR1

worin R1, R2, A und B die oben erwähnte Bedeutung haben; und R17 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten; R5 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR18, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische oder heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe ist, bedeutet.

Demzufolge sind Verbindungen der Formel (I) als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) sehr nützlich.

Die in der Beschreibung verwendeten allgemeinen Bezeichnungen haben - falls nichts anderes angegeben ist -die folgende Bedeutung: «Alkyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Ci_|4-Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl oder dergleichen; « Alkoxy» steht für -O-Alkyl mit einer Alkylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «nieder-Alkyl» steht für eine geradkettige oder verzweigtkettige C|..5-Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder dergleichen; der Ausdruck «nieder-Alkoxy» steht für -O-nieder-Alkyl mit einer niederen Alkylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «Acyl» steht für Ci^-Acyl, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Naphthoyl, Pentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Furoyl, Thenoyl oder dergleichen; der Ausdruck «Acyloxy» steht für -O-Acyl mit einer Acylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «Alkylthio» steht für -S-Alkyl mit einer Alkylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «Alkenyl» steht für C2_io-AIkenyl, z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Pentenyl, Butenyl oder dergleichen; der Ausdruck «Alki-nyl» steht für C2-io-Alkinyl, z.B. Äthinyl, Propinyl oder dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkyl» steht für C3_7-Cycloal-kyl, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder dergleichen; der Ausdruck «Alkadienyl» steht für C4_|0-Alkadienyl, z.B. 1,3-Butadienyl, 1,4-Hexadi-enyl oder dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkenyl» steht für C5_7-Cycloalkenyl, z.B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkadienyl» steht für C5_7-CycloalkadienyI, z.B. Cyclopentadienyl, Cyclohexadi-enyl oder dergleichen; der Ausdruck «Aryl» steht für z.B. Phenyl, Naphthyl, Indanyl oder dergleichen; der Ausdruck «Aralkyl» steht für Ar-niederalkyl, z.B. Benzyl, Phenäthyl, 4-Methylbenzyl, Naphthylmethyl oder dergleichen; der Ausdruck «heterozyklische Gruppe» bedeutet eine heterocycli-

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sehe Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, z.B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxa-zolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-Pyrrolinyl), N-Methylpiperidinyl, Chinolyl, Phenazinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Cumarinyl oder dergleichen; der Ausdruck «Heterocycloalkyl» bedeutet eine Gruppe, bestehend aus einer heterocyclischen Gruppe gemäss obiger Definition und einer Alkylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «Halogenatom» bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

In den obigen Formeln steht R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe. Es eignen sich alle Carbo-xylschutzgruppen, welche herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine angewendet werden. Diese umfassen esterbildende Gruppen, welche entfernt werden können durch katalytische Reaktion, chemische Reaktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen; esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können; andere bekannte esterbildende Gruppen, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können wie organische Silyl-gruppen, organische phosphorhaltige Gruppen, organische zinkhaltige Gruppen oder dergleichen.

Beispiele typischer Carboxylschutzgruppen werden im folgenden aufgezählt

(a) Alkylgruppen;

(b) substituierte niedere Alkylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten aus der folgenden Gruppe von Substi-tuenten ausgewählt ist: Halogen, Nitro, Carboalkoxy, Acyl, Alkoxy, Oxo, Cyano, Cycloalkyl, Aryl, Alkylthio, Alkylsulfi-nyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, 5-Alkyl-2-oxo-l,2-dioxol-4-yl, 1-Indanyl, 2-Indanyl, Furyl, Pyridyl, 4-Imidazolyl, Phthalimido, Succinimido, Azetidino, Aziridino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholin, Thiomorpholino, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Chinolyl, Phenazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Cumarinyl, N-nieder-AIkylpiperazino, 2,5-Dimethylpyrrolidino, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, 4-Methylpiperidino, 2,6-Dimethylpiperidino, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyI), 4-(2-Pyrrolinyl), N-Methylpiperidinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, Alkylamino, Dialkylamino, Acyloxy, Acylamino, Acylthio, Dialkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl-amino, Alkenyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alicyclo-oxy, Hete-rocyclo-oxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkenyloxycarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Aralkyloxycarbonyloxy, Alicyclo-oxy-carbonyloxy, Heterocyclo-oxy-carbonyloxy, Alkenyloxy-car-bonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alicyclo-oxy-carbonyl, Heterocyclo-oxy-carbonyl, Alkylanilino, und Alkyl-anilino, welches substituiert ist durch Halogen, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy;

(c) Cycloalkylgruppen, nieder-Alkyl-substituierte Cycloal-kylgruppen oder [2,2-di(nieder-Alkyl)-l,3-dioxolan-4-yl] methylgruppen;

(d) Alkenylgruppen;

(e) Alkinylgruppen;

(0 Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten derselben ausgewählt ist aus den oben unter (b) angegebenen Substituenten; oder Aryl-gruppen der folgenden Formel

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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wobei X für eine Gruppe der folgenden Formeln steht -CH = CH-O-, -CH = CH-S-, -ch2ch2s-, -CH = N-CH = N-, -CH = CH-CH = CH-, -CO-CH = CH-CO- oder -CO-CO-CH = CH- oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe der Substituenten, welche in Abschnitt (b) angegeben wurden;

wobei Y für eine niedere Alkylengruppe steht wie -(CH2)3-und -(CH2)4- oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus den in Abschnitt (b) angegebenen Substituenten ;

(g) Aralkylgruppen, welche substituiert sein können, wobei mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten, welche in Abschnitt (b) angegeben sind;

(h) heterocyclische Gruppen, welche substituiert sein können, wobei mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten, die in Abschnitt (b) angegeben sind;

(i) alicyclische Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei es sich bei dem Substituenten um Halogen oder Methyl handelt; alicyclische Tetra-hydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei es sich bei den Substituenten um Halogen oder Methyl handelt; Trityl Cholesteryl oder Bicyclo[4,4,0]-decyl.

(j) alicyclische Phthalidyliden-nieder-Alkylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen oder nieder-Alkoxy.

Bei den oben aufgezählten Carboxylschutzgruppen handelt es sich um typische Beispiele. Andere Schutzgruppen können ausgewählt werden aus den Schutzgruppen, welche genannt sind in den US-PS 3 499 909; 3 573 296 und 3 641 018, sowie den DE-OS 2 301 014; 2 253 287 und 2 337 105.

Unter diesen Carboxylschutzgruppen sind diejenigen bevorzugt, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können wie 5-nieder-Alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yI-nieder-Alkylgruppen, Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgruppen, Indanyl-, Phenyl-, substituierte oder unsubstituierte Phthalidyliden-nieder-alkylgruppen oder Gruppen der Formel

-CH(CH2)mÖR6 , -CHOCOOR6 ,

'7 Ì7

•.R' R'

-CH(CH2)mC00R6

Â8

wobei R6 eine geradkettige oder verzweigtkettigkettige substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet und wobei R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und wobei R8 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-oder heterocyclische Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -(ch2)n-COOR6, wobei R6 die oben angegebene Bedeutung hat und wobei n für 0, 1 oder 2 steht und m für 0, 1 oder 2.

Die oben erwähnten bevorzugten Carboxylschutzgruppen umfassen insbesondere 5-nieder-Alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-nieder-Alkylgruppen wie 5-Methyl-2-oxo-I,3-dioxoI-4-yl-methyl, 5-Äthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-Propyl-

2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl oder dergleichen; Acyloxyalkylgruppen wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propiony-loxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valery-oxymethyl, 1-Acetoxy-äthyl, 1-Acetoxy-n-propyl, 1-Pivaloy-loxy-äthyl, 1-Pivaloyloxy-n-propyl oder dergleichen; Acylthioalkylgruppen wie Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiomethyl, 1-Acetylthio-äthyl, 1-Pivaloylthio-äthyl, 1-Benzoylthio-äthyl, l-(p-Chlor-benzoylthio)-äthyl, oder dergleichen; Alkoxymethylgruppen wie Methoxymethyl-, Äthoxymethyl, Propoxymethyl, Isopro-poxymethyl, Butyloxymethyl oder dergleichen; Alkoxycarbo-nyloxymethylgruppen wie Methoxycarbonyl-oxy-methyl, Äthoxycarbonyl-oxy-methyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, n-Butyloxycarbonyloxyme-thyl, tert.-Butyloxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbony-loxy-äthyl, 1-Äthoxycarbonyloxy-äthyl, 1-Propoxycarbonyl-oxy-äthyl, 1-Isopropoxycarbonyloxy-äthyl, 1-Butyloxycarbo-nyloxy-äthyl oder dergleichen; Alkoxycarbonylalkylgruppen wie Methoxycarbonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl und dergleichen; Phthalidyl; Indanyl; Phenyl; Phthalidyliden-alkylgruppen wie 2-(Phthalidyliden)-äthyl, 2-(5-Fluorphthali-dyliden)-äthyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden)-äthyl, 2-(6-Methox-yphthalidyliden)-äthyl oder dergleichen.

R2 bedeutet eine der folgenden Gruppen, welche substituiert oder unsubstituiert sein kann: Aryl, Acylamino, aromatische heterocyclische Gruppen. Dabei ist die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in der

3-Position des Cephem-Rings entweder über eine Kohlen-stoff-Kohlenstoff-Bindung angeknüpft, oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolylgruppe oder die Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemringes über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung gebunden. Im folgenden wird die Acylaminogruppe wiedergegeben durch die Formel R9CONH-, wobei R9 z.B. für Alkyl, Alkenyl, Alkadienyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkadienyl, Aryl, Aralkyl, eine heterocyclische oder eine heterocyclo-Alkylgruppe steht. Die aromatische heterocyclische Gruppe umfasst z.B. Furyl, Thienyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Chinolyl, Isochinolyl oder dergleichen. Die Triazolylgruppe oder die Tetrazolylgruppe umfasst 1,2,3-Tria-zolyl, 1,2,4-Triazolyl, und 1,2,3,4-Tetrazolyl. Es kommen alle Isomeren der Triazolylgruppen und Tetrazolylgruppen in Frage. Sie können mit jedem Stickstoffatom in ihrem Ring mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemringes verbunden sein. Spezielle Beispiele sind l-(l,2,3-Triazolyl), 2-(l,2,3-Triazolyl), l-( 1,2,4-Triazolyl),2-( 1,2,4-Triazolyl),

4-( 1,2,4-Triazolyl), l-( 1,2,3,4-Tetrazolyl) und 2-( 1,2,3,4-Tetrazolyl).

Ferner können die Arylgruppe, die Acylaminogruppe, die aromatische heterocyclische Gruppe, welche für R2 stehen, gegebenenfalls substituiert sein durch mindestens einen Substituenten wie Halogen, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkenyl, Hydroxyl, Oxo, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Cyano, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Acyl, Acyloxy, Acyl-alkyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Aminoalkyl, N-Alkylaminoalkyl, N,N-Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyiminoalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycar-bonylalkyl, Aralkoxycarbonylalkyl, Sulfoalkyl, Sulfo, Sulfa-moylalkyl, Sulfamoyl, Carbamoylalkyl, Carbamoylalkenyl, N-Hydroxycarbamoylalkyl oder dergleichen. Unter diesen Substituenten können Hydroxyl-, Amino- und Carboxylgrup-pen geschützt sein durch geeignete Schutzgruppen, welche auf diesem Gebiet üblich sind. Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Hydroxylgruppen verwendet werden, und zwar speziell leicht entfernbare Acylgruppen wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Bromben-zyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dime-

4

5

10

15

20

25

30

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65

5

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thoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyI, tert.-Butoxycar-bonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethöxycarbonyl, 2,2,2-T richloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Ada-mantyloxycarbonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl, 8-Chino-lyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl oder dergleichen;

sowie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio und dergleichen. Als Schutzgruppen für die Aminogruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Aminogruppen eingesetzt werden, und zwar speziell leicht entfernbare Acylgruppen wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, 4-Nitrobenzyloxycar-bonyl, 2-Brombenzyloxycarbonyl, (mono-, di- oder tri-)Chlor-acetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyi, tert.-Butoxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)benzylox-ycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, Pyridin- l-oxid-2-yl-methoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-di-Methylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Phtha-loyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycar-bonyl oder dergleichen; sowie leicht entfernbare Gruppen wie Trityl, 2-Nitrophenylsulfenyl, 2,4-DinitrophenylsulfenyI, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-1 -naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridyImethy-len, l-MethoxycarbonyI-2-propyliden, 1-Äthoxycarbonyl-

2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden, l-Acetyl-2-pro-pyliden, l-Benzoyl-2-propyliden, I-[N-(2-Methoxyphenyl) carbamoyl]-2-propy!iden, l-[N-(4-methoxyphenyl)carbamoyl] -2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxy-carbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dime-thyl-5-oxocyclohexyliden oder dergleichen sowie andere Schutzgruppen für die Aminogruppe wie di- oder tri-Alkylsi-lyl oder dergleichen. Als Schutzgruppe für die Carboxyl-gruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise für den Schutz von Carboxylgruppen verwendet werden, und zwar speziell Gruppen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, p-Methansul-fonylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, Trichloräthyl, l.l-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethylpropyl, Acetoxyme-thyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl,

3-Methyl-3-butinyl, Succinimidomethyl, 1-Cyclopropyläthyl, Methylsulfenylmethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminome-thyl, Chinolin-l-oxid-2-yl-methyl, Pyridin-l-oxid-2-yl-methyl, Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl oder dergleichen; nicht-metallische Verbindungen wie Titantetrachlorid; Silylverbindun-gen wie Dimethylchlorsilan gemäss der japanischen Offenlegungsschrift 7 073/71 und der holländischen Offenlegungsschrift 71 05 259.

A bedeutet die Gruppe der Formel -ch2- oder

-C-

i

£>r4

wobei R4 für ein Wasserstoffatom steht oder für eine Alkylgruppe.

Die Oximverbindung, in der A die Gruppe der folgenden Formel

-C-

i!

4r4

bedeutet, kann sowohl in Form des syn-Isomeren als auch in Form des anti-Isomeren oder in Form des Gemisches dieser beiden Isomeren vorliegen.

Als Salze der Verbindung der Formel I kommen sowohl Salze der basischen Gruppe als auch Salze der sauren Gruppe in Frage, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden. Speziell geeignet sind Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder dergleichen; Salze organischer Carbonsäuren wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichlo-ressigsäure, Trifluoressigsäure oder dergleichen; Salze von Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, ToIuol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfon-säure, Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfon-säure), Naphthalin-1-sulfonsäure, Naphthalin-2-suIfonsäure, Phenylmethansulfonsäure, Benzol-1,3-disulfonsäure, Toluol-

3.5-disulfonsäure, Naphthalin- 1,5-disulfonsäure, Naphthalin-

2.6-disuIfonsäure, Naphthalin-2,7-disulfonsäure, Benzol— 1,3,5-trisulfonsäure, Benzol-1,2,4-trisulfonsäure, Naphthalin-1,3,5-trisuIfonsäure oder dergleichen. Mit diesen Säuren werden Salze der basischen Gruppe erhalten. Ferner kommen in Frage Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium oder dergleichen; Salze mit Erdalkalimetallen wie Calcium, Magnesium oder dergleichen; Ammoniumsalze; Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen wie Procain, Dibenzyl-amin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N-Diben-zyläthylendiamin, Triäthylamin, Trimethylamin, Tributyl-amin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diäthylamin, Dicyclohexylamin oder dergleichen. Dabei handelt es sich um Salze der sauren Gruppe.

Ferner umfasst die Erfindung alle optischen Isomeren,

alle racemischen Verbindungen und alle Kristallformen und Hydrate der Verbindungen der Formel I sowie deren Salze.

Unter den Verbindungen der Formel I sind solche bevorzugt, bei denen A für eine Gruppe der Formel

-C-

N

£r4

steht. Unter diesen wiederum sind Verbindungen bevorzugt, in denen R4 für ein Wasserstoffatom steht oder für eine Methylgruppe. Wenn R* eine Methylgruppe ist so sind die syn-Isomeren besonders bevorzugt. Andere Beispiele bevorzugter Verbindungen sind diejenigen, bei denen R2 eine substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe bedeutet, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-Rings gebunden ist. Unter diesen Verbindungen sind wiederum diejenigen bevorzugt, bei denen R2 eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe, die substituiert oder unsubstitu-iert sein kann, bedeutet.

Im folgenden wird das Herstellungsverfahren der Verbindungen dieser Erfindung dargestellt, d.h. die Verbindungen können zum Beispiel nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden.

5

to

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

651 837

6

Reaktionswega

B

r10-ki

• COOH (m)

Umwandlung in 3-Position

COOR

(IV)

oder Derivate der Carboxylgruppe oder Salze derselben oder deren Salze

V

CH2CO-A-COOH

(IX)

R CH2CO-A-CONH-0

oder seine reaktiven Derivate

Acylierung

(I)

COOR

oder Salze derselben

(IV) oder âeren Salze

(IV) oder deren Salze ch^coch2cooh [V]

ö<Telf seine feaktivefi Derivate ^

Acylierung

CHjCOÇCOOH (VII) oder N

ch3coch2conh

OR

4

seine reaktiven Derivate

Acylierung

\ CH-.COOCONH 3 il

[vi]

COOR1 oder deren Salze

Nitros.oumwandlung und - falls gewünscht „Alkyl ieruny

(VIII)

COOR

oder deren Salze l

B

R 3CH„COCCONH"

Halogenierung

COOR oder deren Salze

7

651 837

In diesen Formeln haben R1, R2, R3, R4, A, B und die Bindung ~ die oben angegebene Bedeutung. -Z- steht für -S-oder

0 t

-S-;

R10 bezeichnet eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel

,11

C=C-NH-

ll3

in der R", R'2 und R13 gleich oder verschieden sein können, und für Wasserstoffatome oder organische Reste, welche nicht an der Reaktion teilhaben, stehen. Alternativ steht R"> für eine Gruppe der Formel

,11

C=N-

R15/

in der R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder organische Reste bedeuten, welche an der Reaktion nicht teilhaben. R16 bezeichnet eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe.

Bei den Verbindungen der Formel (III) und (IV) und deren Salzen kann R10 für eine Aminogruppe stehen oder für eine Gruppe der Formel

HUV r12/

oder eine Gruppe der Formel „14

C=C-NH-

h-3

,15

/

C=N-,

Die Gruppe der Formel

R*\

B12 R»

umschliesst auch das Isomere derselben, nämlich die Gruppe der Formel

Rn\

CH-C=N-

R12/ rx3

Die Reste R", R12, R13, R14 und R15 können organische Reste sein, welche nicht an der Reaktion teilnehmen. Dabei kann es sich um substituierte oder unsubstituierte aliphatische, alicyclische, aromatische, araliphatische, heterocyclische Reste oder Acylreste handeln und von diesen seien insbesondere die folgenden Gruppen speziell erwähnt:

(1) Aliphatische Reste: z.B. Alkylgruppen und Alkenyl-gruppen;

(2) alicyclische Reste: z.B. Cycloalkylgruppen und Cyclo-alkenylgruppen;

(3) aromatische Reste: z.B. Arylgruppen;

(4) araliphatische Reste: z.B. Aralkylgruppen;

(5) heterocyclische Reste: z.B. heterocyclische Gruppen;

(6) Acylgruppen: Acylgruppen, welche von organischen 5 Carbonsäuren abgeleitet werden können, z.B. von aliphatischen Carbonsäuren; alicyclischen Carbonsäuren; alicyclo-aliphatischen Carbonsäuren; aromatisch-substituierten aliphatischen Carbonsäuren; aromato-oxy-aliphatischen Carbonsäuren; aromato-thio-aliphatischen Carbonsäuren; hete-

lo rocyclisch-substituierten aliphatischen Carbonsäuren; hetero-cyclisch-oxy-aliphatischen Carbonsäuren; oder heterocy-clisch-thio-aliphatischen Carbonsäuren; organischen Carbonsäuren; in denen ein aromatischer Ring, eine aliphatische Gruppe oder eine alicyclische Gruppe mit der Carbonyl-15 gruppe über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom verbunden ist; aromatische Carbonsäuren; heterocyclische Carbonsäuren oder dergleichen.

Als aliphatische Carbonsäuren kommen in Frage Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutan-20 säure, Pentansäure, Methoxyessigsäure, Methylthioessig-säure, Acrylsäure, Crotonsäure oder dergleichen; als alicyclische Carbonsäuren kommen in Frage Cyclohexansäure oder dergleichen; als alicycloaliphatische Carbonsäuren kommen in Frage Cyclopentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure, 25 Cyclohexanpropionsäure, Cyclohexadienessigsäure und dergleichen.

Als aromatischer Rest in der oben erwähnten organischen Carbonsäure kommt eine der Arylgruppen in Frage, welche vorstehend beispielhaft erwähnt wurde; und als heterocycli-30 scher Ring kommt einer derjenigen in Frage, welcher vorstehend beispielhaft erwähnt wurde.

Ferner können die einzelnen Gruppen, welche für die organischen Carbonsäuren erwähnt wurden, zusätzlich substituiert sein mit einem der folgenden Substituenten: Halo-35 gen, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Nitro, Amino, geschütztes Amino, Carboxyl, geschütztes Car-boxyl oder dergleichen.

Als Schutzgruppe für die Aminogruppe, die Hydroxyl-oder die Carboxylgruppe kommen die in Verbindung mit R2 40 erwähnten Schutzgruppen in Frage.

Für eine Derivierung an der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel kommen in Frage:

(a) Ester: Ester, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden, und zwar

45 insbesondere die in Bezug auf R1 erwähnten Ester.

(b) Anhydride der Carboxylgruppe mit N-Hydroxysuccin-imid, N-Hydroxyphthalimid, Dimethylhydroxylamin, Diäthylhydroxylamin, 1-Hydroxypiperidin, Oxim oder dergleichen.

so (c) Amide: Säureamide, N-substituierte Säureamide und N,N-disubstituierte Säureamide sind alle mitumfasst. Besonders erwähnt seien N-Alkylsäureamide wie N-Methylsäure-amid, N-Äthylsäureamid oder dergleichen; N-Arylsäureamid wie N-Phenylsäureamid oder dergleichen; N,N-Dialkylsäu-55 reamide wie N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diäthylsäure-amid, N-Äthyl-N-methylsäureamid oder dergleichen; Säureamide mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Triazolopyri-don oder dergleichen.

Als Salze, wie sie im oben erwähnten Schema auftreten, 60 kommen sowohl Salze an der sauren Gruppe als auch Salze an der basischen Gruppe in Frage, im besonderen werden Salze der Verbindung der Formel (I) verwendet.

Die im obigen Schema erwähnten Verbindungen beinhalten alle Isomere (z.B. syn/anti-Isomere, Tautomere, optische 65 Isomere und andere), sowie auch Gemische davon, alle kristallinen Formen und Hydrate.

Im folgenden wird der Herstellungsprozess von Verbindungen der Formel (I) [(Ia) eingeschlossen] und deren Salze

651 837

8

beschrieben. Die Reaktionswege zur Herstellung von diesen Verbindungen ist im obigen Schema dargestellt.

(1) Umwandlungsreaktion in 3-Position

Bei der Umwandlungsreaktion in 3-Position können die in 7-Stellung substituierten oder unsubstituierten Amino-3-subst-methyl-A5-cephem-4-carbonsäuren der Formel (IV) sowie deren Salze hergestellt werden durch Umsetzung der Cephalosporansäure der Formel (III) oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben mit einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffverbindung, einer substituierten oder unsubstituierten Nitroverbindung, einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterocyclischen Verbindung, welche an dem Kohlenstoffatom im Ring Substituenten tragen kann, in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Säure oder einer Säurenkomplexverbindung, wobei - falls erwünscht - nachfolgend die Schutzgruppe entfernt werden kann, oder die Carboxylgruppe geschützt werden kann oder die Carboxylgruppe in ein Salz umgewandelt werden kann. Ferner kann - falls erforderlich - der Substituent der 7-Aminogruppe nach einem herkömmlichen Verfahren entfernt werden, wobei die in 7-Position unsubstituierte Aminoverbindung erhalten wird.

Bei diesem Herstellungsverfahren kann die Verbindung der Formel (III) oder ihr Derivat an der Carboxylgruppe oder ihr Salz umgesetzt werden mit einem substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoff unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes derselben, wobei R2 die entsprechende aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist. In ähnlicher Weise kann eine Umsetzung durchgeführt werden mit einer substituierten oder unsubstituierten Nitrilverbindung unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes derselben, wobei R2 die entsprechende Acylaminogruppe ist. In ähnlicher Weise kann die Umsetzung durchgeführt werden mit einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterocyclischen Verbindung unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes derselben, wobei R2 die entsprechende aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet. In ähnlicher Weise kann die Umsetzung durchgeführt werden mit Triazol oder Tetrazol, welche an den Ringen-Kohlenstoff-atomen-Substituenten tragen können, und zwar unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes derselben, wobei R2 für die entsprechende substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe steht. In allen diesen Fällen wird die Umsetzung auf industriell einfache Weise durchgeführt und man erhält stets ein Produkt hoher Reinheit in hoher Ausbeute.

Als substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoff, welcher bei dieser Reaktion eingesetzt wird, kann man einen aromatischen Kohlenwasserstoff verwenden, welcher der substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe für R2 entspricht, nämlich einen aromatischen Kohlenwasserstoff der Formel R2H, wobei R2 für die bereits unter der allgemeinen Erläuterung des Restes R2 erwähnte substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe steht. Als substituierte oder unsubstituierte Nitrilverbindung kommt in ähnlicher Weise eine Nitrilverbindung in Frage, welche der substituierten oder unsubstituierten Acylaminogruppe für R2 entspricht, nämlich eine Nitrilverbindung der Formeln R9CN, wobei R" wie oben definiert ist. Als substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Verbindung kommt in ähnlicher Weise eine aromatische heterocyclische Verbindung in Frage, welche der substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterocyclischen Gruppe für R2 entspricht, nämlich eine aromatische heterocyclische Verbindung der Formel R2H, wobei R2 wiederum die substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, welche allgemein bei der Abhandlung von R2 erläutert wurde. Als Triazol oder Tetrazol, welche an den Ring-Kohlenstoffatomen substituiert sein können, kommen in ähnlicher Weise ein Triazol oder ein Tetrazol in Frage, welche der substituierten oder unsubstituierten Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe für R2 entspricht, nämlich ein Triazol oder Tetrazol der Formel R2H, wobei R2 für die substituierte oder unsubstituierte Triazolylgruppe oder Tetrazolylgruppe steht, welche bei der allgemeinen Erläuterung von R2 erwähnt wurde.

Bei diesen Triazolen und Tetrazolen existieren die folgenden Tautomeren. Bei der Reaktion kann jedes dieser Isomeren und jedes Gemisch derselben eingesetzt werden.

w n nh xn n n r

r

JS.

w1

N N

V

h n nh

25 R

30

r n n

»

A

.n

n =

'N

.Ah

Dabei steht R für ein Wasserstoffatom oder einen der unter R2 erwähnten Substituenten und die beiden Reste R 35 können gleich oder verschieden sein.

Die Triazole und Tetrazole, welche gegebenenfalls an den Ring-Kohlenstoffatomen Substituenten tragen, können - falls erforderlich - in Form eines Salzes mit einer Base oder eines Salzes mit einer Säure bei der Reaktion eingesetzt werden. 4o Als Basensalz oder als Säurensalz kommen die gleichen Salzformen in Frage wie auch bei den Salzen der Carboxylgruppe und der Aminogruppe in Zusammenhang mit den Salzen der Verbindungen der Formel (I) erwähnt wurden. Das Salz der Verbindung der Formel (III) kann zuvor isoliert und danach 45 erst eingesetzt oder in situ bereitet werden.

Als Säure oder als Säurekomplexverbindung kann man dann bei dieser Reaktion eine Protonensäure verwenden oder eine Lewis-Säure oder eine Komplexverbindung der Lewis-Säure. Als Protonensäure kommen z.B. in Frage: Schwefeiso säuren, Sulfonsäuren und Supersäuren. Der Ausdruck «Supersäure» bezeichnet Säuren, welche stärker sind als 100%ige Schwefelsäure. Zu diesen Supersäuren gehören einige Vertreter der Klasse der Schwefelsäuren und der Sulfonsäuren. Speziell kann man Schwefelsäure verwenden oder 55 Chlorschwefelsäure oder Fluorschwefelsäure oder dergleichen (als Schwefelsäuren); oder Alkyl (mono- oder di-) Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Trifluormethan-sulfon-säure oder dergleichen; oder Aryl (mono-, di- oder tri-) Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen (als Sul-60 fonsäuren); oder Perchlorsäure, magische Säure (FSCbH-SbFs), FSOaH-AsFs, CF.ìSChH-SbFs, HF-BFj, H2SO4-SO3 oder dergleichen als Supersäure). Als Lewis-Säure kommt z.B. Bortrifluorid in Frage. Als Komplexverbindung einer Lewis-Säure kann man Komplexsalze von Trifluorid mit 65 Dialkyläthern verwenden wie Diäthyläther, di-n-Propyläther, di-n-Butyläther oder dergleichen; Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Aminen i.e. Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Triäthanolamin oder dergleichen; Komplexver-

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bindungen von Bortrifluorid mit Carbonsäureestern wie Äthylformiat, Äthylacetat oder dergleichen; Komplexsalze von Bortrifluorid mit aliphatischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure oder dergleichen; Komplexsalze von Bortrifluorid mit Nitrilen wie Acetonitril, Propionitril oder dergleichen.

Als organisches Lösungsmittel kann man bei diesen Umsetzungen alle organischen Lösungsmittel einsetzen, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Speziell kann man Nitroalkane verwenden wie Nitromethan, Nitroäthan, Nitropropan oder dergleichen; organische Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressig-säure, Propionsäure oder dergleichen; Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon und dergleichen; Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrah-ydrofuran, Äthylenglycoldimethyläther, Anisol oder dergleichen; Ester wie Äthylformiat, Diäthylcarbonat, Methylacetat, Äthylacetat, Äthylchloracetat, Butylacetat oder dergleichen; Nitrile wie Acetonitril, Butyronitril oder dergleichen; Sulfo-lane wie Sulfolan. Diese Lösungsmittel können jeweils einzeln oder im Gemisch von zwei oder mehreren Lösungsmitteln eingesetzt werden. Ferner können Komplexverbindungen zwischen diesen organischen Lösungsmitteln und Lewis-Säuren als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Menge der Säure oder der Komplexverbindung der Säure beträgt 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel (III) oder des Derivats der Carboxylgruppe derselben oder des Salzes derselben. Die Menge kann je nach den Bedingungen variiert werden. Es ist besonders bevorzugt, die Säure oder die Komplexverbindung der Säure in einer Menge von 2-10 Mol pro Mol der letzteren Verbindung einzusetzen. Wenn man eine Komplexverbindung der Säure verwendet, so kann diese per se als Lösungsmittel verwendet werden, oder es kann ein Gemisch von zwei oder mehreren Komplexverbindungen verwendet werden.

Die Menge des aromatischen Kohlenwasserstoffs, der Nitrilverbindung, der aromatischen heterocyclischen Verbindung oder des Triazols oder Tetrazols (Reaktant der obigen Reaktion) beträgt 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel (III) oder des Derivats der Carboxylgruppe desselben oder des Salzes derselben. Es ist insbesondere bevorzugt, eine Menge von 1,0-5,0 Molen pro Mol der letzteren Verbindung einzusetzen.

Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 80 °C durchgeführt und die Reaktionsdauer beträgt mehrere Minuten bis mehrere zehn Stunden. Wenn im Reaktionssystem Wasser vorliegt, so besteht die Gefahr einer unerwünschten Nebenreaktion, z.B. einer Lactonisierung der Ausgangsverbindung oder des Produkts oder einer Spaltung des ß-Lactamrings. Daher sollte das Reaktionssystem vorzugsweise wasserfrei gehalten werden. Zur Erfüllung dieses Erfordernisses kann man dem Reaktionssystem ein zweckentsprechendes Dehydratisierungsmittel zusetzen, z.B. eine Phosphorverbindung wie Phosphorpentoxid, Polyposphor-säure, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphor-oxychlorid oder dergleichen; oder ein organisches Silylie-rungsmittel wie N,0-Bis-(tri-metylsilyl)acetamid, Trimethylsi-lylacetamid, Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan oder dergleichen; oder ein organisches Säurechlorid wie Acetyl-chlorid, p-ToluolsuIfonylchlorid oder dergleichen; oder ein Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäure-anhydrid oder dergleichen; oder ein anorganisches Trocknungsmittel wie wasserfreies' Magnesiumsulfat, wasserfreies Calciumchlorid, Molekularsieb, Calciumcarbid oder dergleichen.

Wenn man als Ausgangsmaterial bei obiger Reaktion ein Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (III) einsetzt, so kann man in einigen Fällen je nach der Behandlung nach der Reaktion die entsprechende Verbindung der Formel (IV) mit einer freien Carboxylgruppe in 4-Position des Cephemrings erhalten. Jedoch kann die entsprechende Verbindung der Formel (IV) mit der freien Carboxylgruppe in 4-Position auch erhalten werden durch eine Gruppenentfernungsreaktion, welche in üblicher Weise durchgeführt wird.

Wenn eine Verbindung der Formel (IV), bei der R1 für ein Wasserstoffatom steht, nach dieser Reaktion erhalten wird, so kann diese in herkömmlicher Weise verestert werden oder in ein Salz umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung nach der Formel (IV), bei der R1 für eine Estergruppe steht, erhalten wird, so kann diese einer Estergruppenentfernungsreak-tion in üblicher Weise unterworfen werden, wobei die Verbindung der Formel (IV) erhalten wird, bei der Rl für ein Wasserstoffatom steht. Letztere Verbindung kann nachfolgend in ein Salz oder in einen anderen Ester umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird, bei der R1 für eine salzbildende Gruppe steht, so kann diese Verbindung einer Entsalzungsreaktion in üblicher Weise unterworfen werden, wobei man die Verbindung der Formel (IV) erhält, bei der R1 für ein Wasserstoffatom steht und letztere Verbindung kann gegebenenfalls wieder in eine Verbindung umgewandelt werden, bei der R' für eine Estergruppe steht.

Wenn der Substituent am aromatischen Kohlenwasserstoff, an der Nitrilverbindung, an der aromatischen heterocyclischen Verbindung oder am Ring-Kohlenstoffatom des Triazols oder Tetrazols (welche als Reaktanten bei obiger Reaktion) eingesetzt werden, durch Hydroxyl, Amino oder Carboxyl substituiert ist, so kann die erwünschte Verbindung erhalten werden, indem man zunächst diese Gruppen mit den vorerwähnten Schutzgruppen schützt, und zwar vor Durchführung der Reaktion. Nachfolgend kann man nach beendeter Umsetzung die herkömmlichen Schutzgruppen entfernen, indem man die Schutzgruppenentfernungsreaktion durchführt.

Wenn eine Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird, bei der R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe ist oder eine aromatische heterocyclische Gruppe, und zwar angeknüpft an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, so kann man zusätzlich zur oben erwähnten Reaktion zur Umwandlung der 3-Position ein bekanntes Verfahren einsetzen, bei dem man zunächst ein Penicillin als Ausgangsmaterial einer Öffnung des Thiazolidinrings unterwirft und danach die Reaktion mit 3-R2-Prop-2-inyl-bromid zur Eröffnung des Rings und danach einer Reihe von Reaktionen zur Bildung eines Dihydrothiadinrings (nämlich des Cephalospo-rinskeletts) (Japanische Offenlegungsschrift Nr. 5 393/75; J.M.C. 20, 1082 (1977); ebenda 20, 1086 (1977).

Wenn man eine Verbindung der Formel (IV) herstellt, bei der B für ein Wasserstoffatom steht, so kann diese in eine Verbindung der Formel (IV) umgewandelt werden, bei der B für eine niedere-Alkoxygruppe steht, und zwar durch nieder-Alkoxylierung der 7a-Position der Verbindung der Formel (IV) in bekannter Weise (Journal of Synthetic Organic Chemi-stry, Japan, Band 35, 568-574 [1977]).

(2) Acylierungsreaktion

Die drei Acylierungsreaktionen des obigen Schemas können alle im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt werden. Bei diesen Acylierungsreaktionen wird eine Verbindung der Formel (IV) oder ein Salz derselben, mit einer Verbindung der Formel (V), (VIII) oder (IX) oder ein reaktives Derivat derselben umgesetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (VI), (VIII) oder (I) oder eines Salzes derselben.

Als reaktive Derivate der Verbindungen der Formeln (V), (VII) und (IX) sollen speziell erwähnt werden Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, aktive Säureamide, aktive Ester und reaktive Derivate, welche durch

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Umsetzung der Verbindung der Formeln (V), (VII) oder (IX) mit einem Vilsmeier-Reagens erhalten werden. Als gemischte Säureanhydride kommen insbesondere gemischte Säureanhydride mit Monoalkylcarbonaten wie Monoäthylcarbonat, Monoisobutylcarbonat, oder dergleichen in Frage; gemischte Säureanhydride mit niederen Alkansäuren, welche gegebenenfalls durch Halogene substituiert sein können wie Pivalin-säure, Trichloressigsäure oder dergleichen. Als aktive Säureamide kommen z.B. in Frage N-Acylsaccharin, N-Acylimida-zol, N-Acylbenzoylamid, N,N'-Dicyclohexyl-N-acylharnstoff, N-Acylsulfonamid oder dergleichen. Als aktive Ester kommen in Frage z.B. Cyanomethylester, substituierte Phenyl-ester, substituierte Benzylester, substituierte Thienylester oder dergleichen.

Als Vilsmeier-Reagens-Derivate kommen solche Derivate in Frage, welche erhalten werden durch Umsetzung eines Säureamids wie Dimethylformamid, N-N-Dimethylacetamid oder dergleichen mit einem Halogenierungsmittel wie Phosgen, Thionylchlorid, Phosphörtrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpenta-chlorid, Trichlormethylchlorformiat, Oxalylchlorid oder dergleichen.

Wenn die Verbindung der Formel (V), (VII) oder (IX) als freie Säure oder Salz eingesetzt wird, so kann man ein zweckentsprechendes Kondensationsmittel einsetzen. Als Kondensationsmittel kann man verwenden N,N'-disubstituierte Car-bodiimide wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder dergleichen, Azolidverbindungen wie N,N'-Thionyldiimidazol oder dergleichen; Dehydratisierungsmittel wie N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydroxychinolin, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylen oder dergleichen, 2-Halogenopyridiumsalze wie 2-ChIorpyridinium-methyljodid, 2-Fluorpyridinium-methyljodid oder dergleichen.

Diese Acylierungsreaktionen werden im allgemeinen in einem zweckentsprechenden Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base durchgeführt. Als solches Lösungsmittel kann man häufig halogenierte Kohlenwasserstoffe verwenden, wie Chloroform, Methylendichlorid oder dergleichen; Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen ; Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Wasser, Mischungen derselben. Die eingesetzte Base kann eine anorganische Base sein wie Alkalihydroxid, Alkalihydro-gencarbonat, Alkalicarbonat, Alkaliacetat oder dergleichen; ein tertiäres Amin wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributyl-amin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Luti-din, Collidin oder dergleichen; ein sekundäres Amin wie Dicyclohexylamin, Diäthylamin oder dergleichen.

Die Menge der Verbindung der Formel (V), (VII) oder (IX) oder des reaktiven Derivats derselben kann bei der Acy-lierungsreaktion der Reaktionswege 1 bis 4 gewöhnlich etwa 1 Mol bis mehrere Mole pro Mol der Verbindung der Formel (IV) oder des Salzes derselben betragen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von — 50 bis + 40 °C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 48 Stunden.

Bei der Acylierungsreaktion um Verbindung der Formel (I) zu erhalten, bei der A für -CH2- steht, kann eine Verbindung der Formel (I) wobei A für -CH2- steht oder ein Salz derselben, auch erhalten werden durch Umsetzung des Dike-tens und des Halogens gemäss dem Verfahren des Journal of the Chemical Society, 97, 1987 (1910), und nachfolgende Umsetzung des Reaktionsprodukts mit einer Verbindung der Formel (IV) oder des Salzes derselben.

Wenn die bei den Acylierungsreaktionen erhaltene Verbindung eine Verbindung der Formeln (I), (VI), oder (VIII) ist, bei denen R1 für eine Carboxylschutzgruppe steht, so kann die Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende Verbindung oder ein Salz derselben umgewandelt werden, bei der R' Wasserstoff bedeutet; wenn es sich um eine Verbindung der Formeln (I), (VI) oder (VIII) handelt, bei der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, so kann diese Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende Verbindung (oder in das Salz) derselben umgewandelt werden, bei der R1 für eine Carboxylschutzgruppe steht. Wenn es sich um ein Salz der Verbindung der Formel (I), (VI) oder (VIII) handelt, so kann diese Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende freie Verbindung umgewandelt werden.

Wenn bei diesen Acylierungsreaktionen unter den Gruppen R1 und R2 eine gegenüber der Reaktion aktive Gruppe ist, so kann diese aktive Gruppe in üblicher Weise durch eine übliche Schutzgruppe geschützt werden, und zwar für die Zeit der Reaktion und diese Schutzgruppe kann nach der Reaktion in herkömmlicher Weise wieder entfernt werden.

Die Verbindungen der Formeln (I), (VI) und (VIII) und ihre Salze können in üblicher Weise isoliert werden.

(3) Nitrosobildungsreaktion

Wenn die Verbindung der Formel (I) oder das Salz derselben, die bei der Acylierungsreaktion erhalten wird, eine Verbindung ist, bei der A für -CH2- steht, so kann diese Verbindung einer Nitrosobildungsreaktion unterworfen werden, welche im folgenden näher erläutert wird, sowie gegebenenfalls einer nachfolgenden Alkylierungsreaktion, und zwar zur Umwandlung der Gruppe A in

-C-N

£r4

Die Nitrosobildungsreaktion kann auf folgende Weise durchgeführt werden:

Die Reaktion der Verbindung der Formel (VI) oder des Salzes derselben mit einem Nitrosobildungsreagens zur Umwandlung derselben in eine Verbindung der Formel (VIII) oder ein Salz derselben wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel dieser Art kann man Lösungsmittel verwenden, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, z.B. Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder dergleichen. Bevorzugte Beispiele von Nitrosobildungsreagentien sind salpetrige Säure und ihre Derivate wie Nitrosylhalogenide, z.B. Nitrosylchlo-rid, Nitrosylbromid oder dergleichen, Alkalimetallnitrite, z.B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit oder dergleichen; Alkylnitrit wie Butylnitrit, Pentylnitrit oder dergleichen. Wenn man ein Salz einer salpetrigen Säure als Nitrosobildungsmittel verwendet, so wird die Umsetzung gewöhnlich in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure oder dergleichen durchgeführt. Wenn man einen Ester einer salpetrigen Säure als Nito-sobildungsmittel verwendet, so kann man die Umsetzung in Gegenwart einer starken Base wie Alkalimetalloxid durchführen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Es ist jedoch bevorzugt, die Reaktion unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur durchzuführen. Salze der Verbindungen der Formel (VIII), bei denen R4 für ein Wasserstoffatom steht, können leicht in herkömmlicher Weise erhalten werden. Für diese Salze kann das Gleiche gelten wie für die Salze der Verbindungen der Formel I. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (VIII), bei denen R4 für ein Wasserstoffatom steht sowie deren Salze können in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden. Es ist ferner möglich, diese Salze ohne Abtrennung als Ausgangsmaterialien für die nachfolgende Umsetzung einzusetzen.

(4) Alkylierungsreaktion

Nach den oben erwähnten Nitrosobildungsreaktionen kann das Produkt einer Alkylierungsreaktion unterworfen werden, um die Verbindung der Formel (VIII) herzustellen,

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wobei R4 für eine Alkylgruppe steht. Die Alkylierungsreaktion kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden. Z.B. kann man diese Umsetzung innerhalb mehrerer Minuten bis mehrerer Stunden in den meisten Fällen beenden, wenn man die Umsetzung in einem Lösungsmittel unter Kühlung oder in der Nähe von Zimmertemperatur durchführt. Als Lösungsmittel kann man jedes diese Reaktion nicht verzögernde Lösungsmittel einsetzen, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol, Chloroform, Methylendichlorid, Äthylacetat, Butylacetat, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimehyl-cetamid, Wasser oder dergleichen oder Mischungen derselben.

Als Alkylierungsmittel kann man z.B. Methyljodid, Methylbromid, Äthyljodid, Äthylbromid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Diazomethan, Diazoäthan, Methyl-p-toluoisul-fonat oder dergleichen einsetzen. Wenn man als Alkylierungsmittel weder Diazomethan noch Diazoäthan einsetzt, so wird die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart einer Base durchgeführt, z.B. in Gegenwart von Alkalimetallcarbonat wie Natri-umcarbonat, Kaliumcarbonat; Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin oder dergleichen.

Salze der Verbindung der Formel (VIII), wobei R4 eine Alkylgruppe bedeutet, können leicht auf übliche Weise erhalten werden. Dabei kann es sich um die gleichen Salztypen handeln, welche auch bei der Erläuterung der Salze der Verbindungen der Formel I erwähnt wurden. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (VIII), in denen R4 für eine Alkylgruppe steht sowie die Salze derselben, können auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden. Es ist ferner möglich, diese Verbindungen ohne vorherige Abtrennung als Ausgangsmaterialien bei der nachfolgenden Reaktion einzusetzen.

(5) Halogenierungsreaktion

Die Verbindung der Formel (Ia) oder ein Salz derselben wird erhalten durch Umsetzung der Verbindung der Formel (VIII) oder eines Salzes derselben mit einem Halogenierungs-mittel. Als Halogenierungsmittel kann man Halogene verwenden wie Chlor, Brom, Jod oder dergleichen; Sulfurylhaloge-nide wie Sulfurylchlorid oder dergleichen; Halogenimidver-bindungen wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder dergleichen; Halogenpyridinkomplexe wie Pyridiniumhydro-bromid-Perbromid oder dergleichen. Die Menge des Haloge-nierungsmittels liegt gewöhnlich bei 1 bis mehreren Molen pro Mol der Verbindung der Formel (VIII) oder des Salzes derselben. Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Bortriflorid, Titantetrachlorid oder dergleichen durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man jedes Lösungsmittel verwenden, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst und man kann z.B. Tetrahydrofuran verwenden oder Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol oder dergleichen, und zwar allein oder als Gemisch von zwei oder mehreren Lösungsmitteln. Die Reaktion kann unter Kühlen oder bei einer erhöhten Temperatur im Verlauf von 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.

Man erkennt aus den vorstehend im Detail erläuterten Reaktionswegen, dass man die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und die Salze derselben auf einfache Weise erhalten kann.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Referenzbeispielen und Beispielen, welche in keiner Weise einschränkend sondern vielmehr zur Illustration sind, erläutert.

Referenzbeispiel 1

(1) In 15 ml wasserfreiem Acetonitril werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) suspendiert und die erhaltene Suspension wird mit 5,68 g Bortrifluoriddiäthyl-5 ätherkomplex versetzt, wobei eine Lösung gebildet wird.

Diese Lösung wird während 5 Stunden bei Zimmertemperatur umgerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in 20 ml wässrigem Aceton (enthaltend 50 Vol.-% io Wasser) aufgelöst und der pH wird unter Eiskühlung mit einer wässrigen Lösung von 28 Gew.-% Ammoniak auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aufeinanderfolgend mit 5 ml wässrigem Aceton, enthaltend 50 Vol.-% Wasser und 5 1 Aceton gewaschen und dann i5 getrocknet. Man erhält 2,14 g (Ausbeute 79%) 7-Amino-3-ace-tamidomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 155 °C (Zersetzung)

IR(KBr) cm-1: vc=Q 1795, -1610, 1610, 1520

20

NMR(CF3C00D) ppm

2.37 (3H, s, -CH3), 3.82 (2H, s, C2-H),

25

4.60 (2H, s,

c6-h, c7-h)

^l— ch„

), 5.11 (2H, bs,

(2) In 30 ml Methanol werden 2,71 g 7-Amino-3-acetami-30 domethyl-A^-cephenM-carbonsäure, erhalten die Stufe (1) suspendiert und zur Suspension gibt man 1,90 g p-ToluoIsul-fonsäuremonohydrat unter Bildung einer Lösung. Sodann werden 4 g Diphenyldiazomethan langsam zu der Lösung bei Zimmertemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch wird 35 bei dieser Temperatur während 30 Minuten umgerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in einem gemischten Lösungsmittel von 20 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat aufgelöst und der pH der Lösung wird mit Natriumhy-40 drogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,84 g (Ausbeute 65%) Diphenylme-thyl-7-amino-3-acetamidomethyl-A3-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 190-194 °C (Zersetzung)

45

IR(KBr) cm"1: vc=Q 1758, 1720, 1647 NMR(CDC13) ppm

1.87 (3H, s, -CH,), 3.59 (2H, s, C--H),

50 3 d

3-65, 4.27 (2H,'ABq, J=l4 cps, ^ ),

^ch2-

4.71 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.89 (1H, d, _ 55 J=5Hz, C7-H), 6.12 (1H, bs, -NHC0-), 6.90 (1H, s, -C00H<^), 7.36 (10H, s,hQ>x 2).

Referenzbeispiel 2 60 Die Umsetzungen des Referenzbeispiels 1-(1) werden wiederholt, wobei man jedoch Trifluoressigsäure als Reaktionslösungsmittel verwendet. Die Produkte sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

651 837 12

Tabelle 1

Ausgangsmaterial

SSure oder Säurekom-•plex'

Produkt

R9

Schmelzpunkt c>c)

IR(KBr) cm"1:

vc=0

Butyronitrll

«

bfg■et20

-ch2ch2ch3

168-170 (Zers.)

1795, 1635, 1610, 1520

2-Methylbutyronitril n

CH0

i3

-chch2ch3

170-172 (Zers.>

1795, 1635, 1620, 1530

3-Äthoxypropionitril n

-ch2ch2och2ch3

173-175 (Zers.)

1800, 1640, 1610, 1530

Aerylonltril n

-ch=ch2

165-167 (Zers.)

1800, 1650, 1615, 1525

Cyano essigsäure

(1

-ch2cooh

.192-195 (ZerB.)

1755, 1675, 1620, 1580

Benzyl-rcyanid.

bf3-et20

-°H2-<0>

185-190 (Zers.)

1795, 1635, 1620, 1520

Äthyl-canoacetat ti

-ch2cooch2ch3

185-190 (Zers.)

1785, 1730, 1610, 1530

Chlor-^aoetonltrll n

-ch2c1

185-190 (Zers.)

1790, 1650, 1610, 1520

2-Cyanofuran n

-o

200-201» (Zers.)

1780, 1630, -1590, 1510

Benzonitril n

212-214 (ZerS.)

1793, 1630, l6l0, 1520

2-Cyanothlophen n

-Q

189-190

. (Zers. ).

1795, 1620, 1530

p-Tolunitril

Ii

173-178 (Zers.)

1790, 1630, 1615, 1530

p-Anisonitril n

_<g)-OCH3

188-193 (Zers.)

1790, 1620, 1595, 1530

p-Hydroxybenzonitril.

h

-{o)-0E

182-184 (Zers.)

1795, 1625, 1600, 1530

p-Cyanobenzoesäure ti

-^o^-c00h

1.78-183 (Zers.)

1800, 1700, 16-30, 1530

2-Cyano-5-methylfuran bp3'et20

-0~CH3

188-190 (Zers.)

1780, 1630, 1600;.. 1530

2-Cyano-3-methylthiophen n

ch_

175-178 (Zers.)

1790, 1630, 1610, 1530

13

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Ausgangsmaterial

Säure oder Säurekomplex.

Produkt n9

Schmelzpunkt t?c)

IR(KBr)

cm-1:

VC»0

2-Methyl-4-cyano-5-phenyl-1,2,3-triazol m

yy.cH <$?

193-195 (Zers.t

. .

1790, 1660, 1610, 1530

3-Cyano .Cumarin u

f.o

0

197-199 (Zers.)

1790, 1710, 1640, 1600, 1530

3-Cyano-4-methylcumarin n

CH,

./.o

210-212 (Zers.)

1790, 1710, 1640, 1600, 1530 •

** Acetonitril

Konz. Schwefelsäure

-CH3

155 (Zers.)

1795, 1640, 1610, 1520

* Bemerkungen: BF-.ET^O bedeutet Bortriflorid-diäthylätherkomplex. Diese Abkürzung wird auch nachfolgend verwendet.

** Die Reaktion wird in Acetonitril durchgeführt.

Referenzbeispiel 3

Die Reaktionen und Behandlungen werden gemäss dem 35 Referenzbeispiel 1 -(2) durchgeführt, wobei Verbindungen gemäss Tabelle 2 erhalten werden.

Tabelle 2

H2N>-^S> H2NN

COOH

-N^-CH2NHCOR9 > Jr-NyJ~CH2NHCOR9

COOCH-f-(Ô) )

2

Verbindung

R9

Schmelzpunkt C°c)

IR(KBr) cm"1: vÇ;sQ

-Q

167-169

(Zers.)

1755, 1718, 1642

-Q

.192-195 (Zers.)"

1755, 1720, 1625

-©

218-220 (Zers.)

1755, 1720, 1638

65

Referenzbeispiel 4 5-Methyl-l,2,3,4-tetrazol werden zu der erhaltenen Suspen-

(1) In 13 ml Sulfolan werden 2,72 g 7-ACA suspendiert sion gegeben, worauf das gebildete Gemisch während 17

und 14,2 g Bortriflorid-diäthylätherkomplex und 1,0 g Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Nach been-

651 837

14

deter Reaktion wird die Reaktionsmischung in 15 ml Eiswasser gegossen. Der pH des Gemisches wird mit 28 Gew.-% wässrigem Ammoniak unter Eiskühlung auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,76 g eines Gemisches von 7-Amino-

3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-A3-cephem-4-car-bonsäure und 7-Amino-3-[l-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure in Form von Kristallen.

(2) In 18 ml Methanol werden 1,76 g der Kristalle der Stufe (1) suspendiert und 1,13 g p-Toluolsulfonsäuremono-hydrat werden zur Suspension gegeben, wobei eine Lösung erhalten wird. Sodann gibt man 4,6 g Diphenyldiazomethan langsam hinzu. Die erhaltene Mischung wird während 15 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 30 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser aufgelöst und der pH der erhaltenen Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 8 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösung, Benzol; Äthylacetat =4:1 [Volumen]). Man erhält 0,79 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A3-cephem-

4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 157-160 °C (Zers.) und 0,14 g

Diphenylmethyl-7-amino-3-[l -(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)me-thyl]-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 92 °C (Zers.).

Diphenylmethyl-7-amino-3-[l-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazoIyl) methyl]-A3-cephem-4-carboxylat.

IR(KBr) cm-1: vc=() 1770, 1725'

NMR(CDC13) ppm • •

1.80 C2H, s, -NH2), 2.15 (3H, s, -CHj), 3.30 (2H, s;.C2-H), f.70 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 1.85 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.00, 5.38 (2H, ABq, J=l6Hz, ), 6;90 (1H,s, -CH<"),

^ch2- n

. 7.30 (10H, s,~^ö) x 2).

Diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-A3-cephem-4-carboxylat.

IR(KBr) cm"1: vc=0 1770, 1720

NMR(CDC13) ppm

1.75 (2H, bs, -NH2), 2.18 (3H, s, -CH3), 3.20 (2H, s, C2-H), 1.70 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 1.87 (ÎH, d, J=5Hz, Cy-H), 5.30, 5.72 (2H, ABq, J=0.6Hz, S^ ), 6.92 (1H,

S—CH2-

s, -CH< ), 7.30 (10H, s,-{ö) x 2).

(3) In ein Lösungsmittelgemisch von 0,5 ml Anisol und

5 ml Trifluoressigsäure gibt man unter Auflösung 0,462 g

Diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)

methyl]-A3-cephem-4-carboxyIat und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Stunde umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und I0 ml Wasser und 10 ml 5 Äthylacetat werden zum Rückstand gegeben. Der pH wird einer wässrigen Lösung von 28 Gew.-% eingestellt und unter Eiskühlung auf 8 eingestellt. Dann wird die wässrige Schicht abgetrennt und der pH derselben wird unter Eiskühlung mit 2N-Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle io werden abfiltriert, und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,26 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 178 °C (Zers.)

15 i

IR(KBr) cm : vc=Q 1790, 1610, 1530 NMR(CF3C00D) ppm

2.70 (3H, s, -CH,), 3-73 (2H, s, C2-H),

20

5.10 (2H, s, Cg-H, C7-H), 5.80, 6.12 (2H,

ABq, J=löHz, S).

<^ch2-

25

In der gleichen Weise erhält man aus 0,462 g Diphenylme-thyl-7-amino-3-[l-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]--A3-cephem-4-carboxylat als Reaktionsprodukt 0,25 g 7-Amino-3-[l-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-30 -A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 195 °C (Zerst.)

IR(KBr) em"1: \>c=0 1795, 1615, 1530 NMR(CP3C00D) ppm

2.95 (3H, s, -CH3), 3-90 (2H, bs, C2-H),

5.15 (2H, s, Cg-H, C7-H), 5.57, 5.92 (2H,

ABq, J=l6Hz, S"i ).

40 ^ch2-

Referenzbeispiel 5

In 19 ml Trifluoressigsäure werden 2,72 g 7-ACA aufge-45 löst und 7,1 g Bortrifluorid-diäthylätherkomplexe und 0,75 g 1,2,4-Triazol werden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 7 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 5o 15 ml Wasser werden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Der pH des gebildeten Gemisches wird unter Eiskühlung mit einer wässrigen Lösung von 28 Gew.-% Ammoniak auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton 55 gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,5 g 7-Amino-3-[l-( 1,2,4-triazolyl)methyl-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 149 °C (Zers.).

60 IR(KBr) cm-1: vc=0 1790, 1610, 1530 NMR(CF3C00D) ppm

1..00 (2H, bs, C2-H), 5.17 (1H, bs, Cg-H,

vH> sl™ >>8-70 (1H*s» VH}'

^ _2" N N

9.80 (1H, s, >— H).

N

15

651 837

Referenzbeispiel 6

Unter Einsatz der nachfolgenden Tetrazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 4-(l) oder Referenzbeispiel 5 durchgeführt,

wobei Ergebnisse gemäss Tabelle 3 erhalten werden. Nachfolgend werden die Produkte der Tabelle 3 verestert. Danach werden sie wieder entestert, und zwar in gleicher Weise wie in den Referenzbeispielen 4-(2) und (3), wobei man die Ester der Carbonsäuren gemäss Tabelle 4 erhält.

Tabelle 3

Ausgancjsverbindûng

Reaktionss'-erbincung

Rohprodukt

7-ACA (g)

N N

,ArÄ

R H (g)

BP o • Et 2O

(g)

Lösungsmittel (ml)

Reak-tians-temperat. (°C)

Reaktionszeit. (W

Aus-

w

H2NW^ 2

nJ~N^ GH2R

U C00H

R

R2

2.72

-CH2C00CH2CH3 1.72

7.1

CF3COOH 19

Zimmertemperatur

7

0.8

^N = N

'N\N=J ..

"^^CH2COOCH2CH3

II

-<g> u6

It n

tr u

0.85

/N = N

II

-H 0.77

II

Sulfo-lan

13

n

1;

1.1*

/N = N .N = N

-"C J ' "hN 1

\N==J >=N

II

-Br 1.65

II

cf3cooh 19

it u

2.2*

/N = N /N = N Br Br

2.72

-SCH3 1.3

7.1

cf3cooh

19

Zlmner-taupe-, rat.

7

2.0*

^.N = N /N = N

-AJi sch3

it

-NH2 0.94

n

II

it n

1.3

/N = N

nnh2

n

-CH2CH3 1.08

11.2

Sülfo-lani

13

50

t! 1.36*

/N = N .N = N

X J * -<_J

N=A N=N

^2^3 cÇCH3

n

-COOCH2CH3 1.56

u u

»

II

2.86*

= n

"\JL

w^^-cooch2ch3 . >N = N

1

N=n COOCH2CH3

651 837

16

Aus gangsvarbindung

Reaktionssrerbindung

Rohprodukt

2.72

-nhcoch3 1.4

7.1

cp3cooh 19

Room temp.

7

1.0

/n= n

-n 1

\N—J

»NHCOCH-. 3

Bemerkungen * Diese werden erhalten in Form eines Gemisches der 1-substituierten und 2-sub-stituierten Produkte. Diese Rohprodukte werden in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 4- (2) behandelt und umgesetzt, um die Ester der 1-substituier-ten und 2-substituierten Produkte zu isolieren. Die Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle 4

-R

V-r-r3-)

0 1 /—\

C00CH-f^O));

-ch2r

Schmèlz punkt

(C)

IR(KBr)

-1.

i :

C=0

cm v

NMR(CDCl^) ppm

-n ch2rc

COOH

(C).

IR(KBr)

cm~^:

VC=0

nmr(cp^cood) ppm

/N=N

M

CH,

c=0 I

0

1

ch-I 2

ch3

107 -110 (Zers. )

1770, 1725

1.20 (3H, t,

•CH2CH3), 1.88 (2H, bs, -NH2), 3.14 (2H, s, C2-H), 3.85 (2H, s, -CH2C00-), 1.10 (2H, q, -CH2CH3), 4.55 (1H, d, J=5Hz, Cß-H), 1.75 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.27, 5.68 (2H, ABq, J=16Hz,

6'90 (1H>

s, -CHO, 7.23 (10H, s, -(O) x 2)

177 (Zers.)

1795, 1735, 1610, 1535

1.35 (3H, t, . -CH2CH3), 3.67 (2H, bs, C2-H), 1.20 (2H, s, -CH2COO-), 4.35 (2H, q, -CH2CH3), 5.40 (2H, s, Cß-H, Cy-H), 5.96 (2H, bs,

!X

CHo-

)

-N/

•n=n

73 -75 (Zers.)

1770, 1725

1.80 (2H, bs, -NH2)-,

3.22 (2H, s, C2-H), 4.65 (1H, d, J=5Hz, Cß-H), 4.85 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.35, 5.80 (2H, ABq, J=l6Hz,

S^L )» 6.90

\Ch'2"

(1h, s, -ch^),

7.23 (15Hz, s,

171

(Zers.)

1790, I6l0, 1530

x 3)

3.75 (2H, s, C2-H), 5.38 (2H, s, Cß-H, C7-H), 6.02 (2H, bs,

S1

^CH _)' 7.40-7.65

— w-H (3H, m, -(C$— H ),

7.85-8.10,(2H, m, >

H-^

17

651 837

-R2

H2N-r-<^ ->-N^CH2R^

COOCH—) 2

H

C00H

Schroftlz prnkt

IR(KBr) cm"1:

NMR(CDCl^)

(O.

IR(KBr) cm"1:

NMR(CF,COOD)

(Ci

VC=0

ppm j

VC=0

ppm

1.85 (2H, s, -NH2),

3.70 (2H, bs, C2-H),

JJ=N -< J

n-»

79

1770,

3.12 (2H, s j C2-H),

220

1800,

5.40 (2H,s, Cß-H,

-83

1720

1.60 (1H, d, J=5Hz,

l6l0,

C7-H), 6.03 (2H, bs,

(Zers,)

Cß-H), 4.80 (IH, d,

J=5Hz, C7-H), 5.37,

5.80 (2H, ABq,

J=16Hz, s^] ), ^^CH2-

6.97 (1H, s, -CHO,

(Zers. )

1530

s, S)

N

7.30 (10H, s, -/Ô)x2),

8.43 (1H, s, \—H) N ~

1.87 (2H, s, -NH2),

3.60 (2H,. bs, C2-H),.

,N=N

75-78

1770,

3.24 (2H, s, C2-H),

165

1790,

5.10 (2H, s, Cß-H,

-/ I nN=^

Br

(Zers.)

1720

4.68 (1H, d, J=5Hz,

(Zers.)

1610,

C7-H), 5.91 (2H,

Cß-H), 4.87 (IH, d, J=5Hz, C7-H), 5.30, 5.77 (2H, ABq,

XOH2J.

6.92 (1H, s, -CHs^), 7.27 (10H, s,

-© x 2)

1530

bS> }

^^CH2-

1.85 (2H, s, -NH2),

3.20 (2H, s, C2-H),

yN=N

X 1

T"

Br

96-98

1770,

4.75 (1H, d, J=5Hz,

(Zers.)

1720

Cß-H), 4.88 (IH, d, J=5Hz, C7-H), 5.03,

—

-

-

5.67 (2H, ABq,

J=16HS, XOHJ-'' 6.98 (1H, s, -CH<), 7.30 (10H, s,-<Jo>x2)

651 837

18

—R

N=N

SCH-

H2NS—t^Svl 2

Jr-

COOCH -*-(0));

H2NY-r^ 2 0J-«^-CH2R

Schmelz punkt

(C)

IR(KBr) -1.

cm v

C=0

64-68

(Zers.-;

1770, 1720

NMR(CDCl^) ppm

1.95 (2H, bs, -NH2), 2.58 (3H, s, -SCH3), 3.18 (2H, s, C2-H), 4.60 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.80 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.25, 5.72 (2H, ABq,

J=l6Hz, S>v| ),

<^ch2-

6.90 (1H, s, -CHC), 7.25 (10H, s,-®x 2)

COOH

(C).

IR(KBr)

cm"1:

VC=0

195 (Zers.)

1790, (Zers.)

NMR(CP^COOD) ppm

2.68;(3H, s, -SCH3), 3.62 (2H, s, C2-H), 5.28 (2H, s,.Cg-H, C?-H), 5.80 (2H, s,

X

CHg-

y-"

SCH,

158 -162

(Zers.)'

1760, 1710

1.75 (2H, bs, -NH2), 2.58 (3H, s, -SCH3), 3.10 (2H, s, C2-H), 4.60 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.80 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 4.97, 5.47 (2H, ABq,

s-i

J=l6Hz, ^ *

6.93 (1H, s, -CH<), 7.25 (10H, s,-<g>x 2)

174

(Zers.)

1795,

1610

1530

2.87 (3H, s, -SCH3), 3.63 (2H, s, C2-H), 5.35 (2H, s, Cg-H; C?-H), 5.60 (2H, s,

-n'

•N=N

H

NH,

115 (Zers.)

1770, 1720

*3.10 (2H, bs, -NH2), 3.43 (2H, s, C2-H), 4.85 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.05 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.30

(2H, s, ^—CH2-^' 6.06 (2H, bs, N>-NH2), 6.90 (1H,

w —

s, -CHO, 7.35 (10H, s, -(O) x 2)

195 (Zers.)

1795, 1615, 1530

3.75 (2H, bs, C2-H), 5.35 (-2H, s, Cg-H'i-C7-H), 5.80 (2H, bs, Sï

^CH2-^

19

651 837

-R

k„n

2 IW 2 >-N^Uch2R^

cooch-f^ô)).

Sctoëlz punkt

(C)

IR(KBr)

cm-1:

VC=0

NMR(CDCl^) ppm cooh ch2r£

(C).

IR(KBr)

cm-1:

VC=0

NMR(CF-,COOD) ppm

/N=N

"M

ch2ch3

142 -143

(Zersp

1775, 1725

1.32 (3H, t, -CH2CH3),

1.75 C2H, bs, -NH2),

2.85 (2H, q, -ch2ch3),

3.17 (2H, s, CjHÏ),

4.67 (1K, d, J=5Hz,

Cg-H), 4.82 (1H, d,

J=5Hz, Cf-H), 5.27,

5.70 (2H, ABq,

J=l6Hz, S"l ),

^CH2-

6.93 (1H, s, -CH<),

7.30 ( 10H, s, -{Ö)x2)

198 -202

(Zers.)

1795, 1615, 1530

1.48 (3H, t, -CH2CH^),

3.10 (2H, q, -CH2CH3),

3.75 (2H, s, C2-H),

5.40 (2H, s, C6-H,

C7-H), 5.85, 6.10 (2H, «

ABq,

CH2-

)

-N.

/N=N

CH2CH3

82-83

(Zers.)

1770, 1720

1.20 (3H, t,

-CH2CH3), 1.90 (2H, bs, -NH2), 2.50 (2H, q, -ch2ch3), 3.25 (2H, s, C2-H), 4.7Ö (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.90 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.02, 5.40 (2H, ABq, J=l6Hz,

^—CH2-^' s, -CH<), 7.28 (10H,

s, -(Ô) X 2)

195 -197

(Zers.)

1795, 1610, 1530

1.57 (3H, t, -CH2CH3), 3.30 (2H, q, -CHÌCH3), 3.83 (2H, a, C2-H), 5.40 (2H, a, Cg-H, C7-H), 5.53, 5.92 (2H, ABq,

J=l6Hz, S

)—ch2-}

,N=N

-N.

r 0

0

çh2

ch3

165 -167

(Zers.)

1775, 1735, 17Ï0

1.38 (3H, t,

-CH2CH3), 1.72 (2H, s, -irâÇ), 3.25 (2H, ba, C2-H), 4.32 (2H, q, -CH2CH3), 4.70 (1H, d7 J=5Hz, Cg-H), 4,82 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5.40, 5.90 (2H, ABq, J=l6Hz,

158 (Zèrs. )

1800, 1735, 1610, 1530

1.50 (3H, t, -CHgCHj), 3.55, 3.90 (2H, ABq, J=l8Hz, C2-H), 4.60 (2H, q, -CH2CH3), 5.40 (2H, s,~C6-H, C7-H), 6.05

(2H, ba,

%

)

ch2-

CH2-), 6.90 (1H, s, -CH<), 7.30 (10H, s, -(Ö) x 2)

651 837

20

K2

"TÛ

-CH2R2

H

2 )XJ-C«2r2

-R2

COOCH—f-^Ô) ) 2

0 I

COOH

Schmölz punkt

(C)

IR(KBr)

cm-1:

VC=0

NMR(CDCl^) ppm

(C).

IR(KBr)

cm-1:

vc=o

NMR(CF-,COOD) ppm

1.42 (3H, t,

1.50 (3H, t,

,N=N -N |

N=n l40

1770,

-CH2CH3), 1.80 (2H,

142

1800,

-CH2CH3), 3.70 (2H,

-142

1735,

s, -NHjT), 3.20 (2H,

(Zers,)

1740,

bs, C2-H), 4.55 (2H,

/

(Zere.)

1720

s, C2-H), 4.45 (2H,

1610,

q, -CH2CH3), 5.40

C=0

1

q, -CH2CH3), 4.70

1530

(2H, S7 Cß-H, c7-H),

0

1

(1H, d7 J=5Hz,

6.02 (2H, bs,

CH0

1 ò

Cß-H), 4.85 (1H, d,

s-.

^—CH2- ^

CH3

J=5Hz, C7-H), 5.35, 5.90 (2H, ABq, J=lßHz,

S^LCH2->. 6-90 <1H-

s, -CH<), 7.30 (10H, s, -<0> x 2 )

1.95 (2H, bs,'-NH2),

2.42 (3H, s, -CH3),

,N=N '

aj

106

1770,

2.20 (3H, s, -COCH3),

179

1790,

3.70 (2H, s, C2-H),

-108

1720,

3.20 (2H, bs, C2-H),

(de-

1690,

5.40 (2H, s, Cß-H,

H

(Zers.)

1700

4.67 (1H, d, J=5Hz,

(Zers.)

1610,

C?-H), 5.94 (2H, bs,

NH

i

C=0

1

Cß-H), 4.82 (1H, d, J=5Hz, Cy-H), 5.32,

1530

SX. '

S CH2-

CH3

5.68 (2H» ABq, J=l6Hz,

^ -CH2-^'

s, -CH<), 7.25 (l'OH,

s, ~(o)x 2), 9.75 .(1H, bs, ^>NH)

*3.30 (2H, bs, -NH2),

3.47 (2H, bs, c2-H),

147

1770,

4.87 (1H, d, J=5Hz,

/N=N

-150

1720

Cß-H), 5.04 (1H, d,

-N | \=N

(Zers.)

J=5Hz, c7-H), 5.35

(2H, bs, S^l ),

^ CH2-

6.91 (1H, s, —

^>CH-), 7.31 (10H, s,

x 2), 9.22 (1H,

s, N>-H )

N

Bemerkung * lösungsmittel für. die Messung:- dg DMSO

21

651 837

Referenzbeispiel 7

Unter Verwendung der nachstehenden Triazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise durchgeführt wie in Referenzbeispiel 4-(l) oder Referenzbeispiel 5 unter Gewinnung von Verbindungen der Tabelle 5. Die Carbonsäuren werden gemäss Referenzbeispiel 4-(2) verestert, wobei die Verbindungen der Tabelle 6 erhalten werden. 2,72 g 7-ACA werden als Ausgangsmaterial eingesetzt.

Bemerkung

* Diese Verbindungen wurden gemäss Referenzbeispiel 7 erhalten. Die Position der Bindung der 1,2,4-Triazolylgruppe ist nicht genau angegeben. Das 1,2,4-Triazol ist mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung verknüpft. Es wurde jedoch nicht untersucht, welches der Stickstoffatome der 1,2,4-Tria-zolylgruppe mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verbunden ist. Darüber hinaus wird die Position des Substituenten an der 1,2,4-Triazolylgruppe angegeben unter Bezugnahme auf die Position des Substituenten der Ausgangsverbindung. Das Gleiche gilt im gesamten Beschreibungstext, soweit nicht festgestellt ist, welches der Stickstoff-5 atome des 1,2,4-Triazols mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verbunden ist. Z.B. werden die für die Verbindungen, in denen die Exomethylengruppe der 3-Position des Cephemrings verbunden ist, mit 3-Methyl-1,2,4-triazol, 3-MethyIthio-l,2,4-triazol, 3-Acetamido-to 1,2,4-triazol, 3-Chlor-l,2,4-triazol, 3-Äthoxycarbonyl-

1,2,4-triazol oder dergleichen bezeichnet als «...-3-[(3-Methyl-l,2,4-triazolyl)methyl]...», «...3-[(3-methylthio-l,2,4-tzriazolyl) methyl]...», «...-3-[(3-Acetamido-l,2,4-triazolyl)methyl]...», «...-3-[(3-Chlor-l,2,4-TriazolyI)methy]]...» oder 15 «...-3-[(3-Äthoxycarbonyl-l,2,4-triazolyl)methyl]...». Die Nomenklatur der 1,2,3,4-Triazolyl-substituierten Verbindungen ist die gleiche wie im Falle der 1,2,4-Triazolyl-substituier-ten Verbindungen.

Tabelle 5

Ausgangs-verbindung

(E)

VerbindungS)

Schmelzpunkt rc)

IR(KBr) cm"1: VC=0

mmdf* cf-cood v NMR( 3 ) ppm

** cf3cood+d2o

R2

3-Methyl-

1,2,4-

triazol

0.91

N N

CH3

2.39

195

(Zers.j

1790, 1610, 1530

** 2.60 (3H, s, -CH3), 3.93 (2H, s, C2-H), 5.30 (2H, s, Cg-H, C7-H), 5.10, 5.75 (2Hj ABq, J=l6Hz,

S^L ), 9.45 (IH, a, N^-H) **^-CH2- N

3-Chlor -

1,2,4-

triazol

1.14

N N

i n i

191

(Zers. )

1790, 1610, 1530

* 3.75 (2H, a, C2-H), 5.40 (2H, a, Cg-H, Cy-H), 5.47, 5.80 (2H, ABq, J=l6Hz, S""] ),

N\. ~ 8.50 (IH, a, >—H)

IT

Cl

1.25

3-Acetamido-1.2,4-triazol

2.52

N N

NHCOCHg 2.6

159-155 (Zers. )

1795, 1680, 1610, 1540

* 2.43 (3H, a, -CH3), 3.19 (2H, s, C2-H), 5.35 (2H, s, Cg-H, C7-H), 5.30-5.95 (2H, m, ), 9.45 (1H, s, W^-H) CV"

651 837

22

Ausgangs-verbindung

(e)

VerbindungS)

r2

Schmelzpunkt v°c)

IR(KBr) cm"1: vc=0

/* CF «COOD \ NMR^ 3 ) ppm

** cf3cood+d2o

3-Ethoxy-carbonyl-1,2,4-triazol

1.55

N N

COOCH2CH3 2.3

176 (Zers. )

1795, 1720, l6l0, 1530

** 1.50 (3H, t, -CH2CH3), 3.72 (2H,

bs, C2-H), 4.65 (2H, q, -CH2CH3),

5.35 (2H, s, Cg-H, C7-H), 5.95

(2H, bs, S> ), 8.65 (1H, s, nv ^CH2-

w

3-Methyl-

thio-1,2,4-

triazol

1.3

N—N

SCH3

3.4

.147 (Zers.)

1770, 1605, 1530

* 2.75 (3H, s, -SCH3), 4.00 (2H, s,

C2-H), 5.40 (2H, s, Cg-H, C7-H),

5.23, 5.85 (2H, ABq, J=l6Hz,

), 9.55 (1H, s, >-H) S—CH2- N

4,5-Dimethoxy-earbonyl-1,2,3-triazol

1.94

—N N

COOCH^" C0°CH3 2.0

161 (Zers,)

1795, 1725, 1610, 1530

* 3.55 • (2H, bs, C2-H), 4.10 (6H,

s, -CHp x 2), 5.35 (2H, s,

] ), 5.90 (2H, s, Cg-H, ^CH2- "

c7-h)

4-Cyano-5-

phenyl-1,2,3-

triazol

1.9

/N\

CN

1.3

204 (Zers,)

2220,

^vcnj 1790, i6io, 1530

* 3.75 (2H, s, C2-H), 5.35 (2H, s,

Cg-H, C?-H), 5.85 (2H, bs,

s^ì ), 7.40-7.70 (3H, m, J CH2-

H), 7.80-8.10 (2H, m,

-$>)

H

H~^~~CK2R

COOH

23

Tabelle 6 >

651 837

COOCH-(-(Ö) )•

-R2

Schmelzpunkt

(°C)

IR(KBtf) cm""1' : VC=0

NMR(CDC13) ppm

-/"I

\=N

61-65 (Zers.)

1775, 1720

2.00 (2H, s, -NH2), 3.43 (2H, s, Cg-H), 4.70 (1H,

d, J=5Hz, C6-H), 4.88 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.00

(2H, s, SV1 ), 6.95 (1H, s, -CH<), 7.30 (10H, -^CH2-

s,-<g>x 2), 7-85 (1H, s, y~H, 8.07 (1H, s,

N. N

)—H)

N ~

N—N

Cl

79-82 (Zers,)

1770, 1720

1.82 (2H, bs, -NH2), 3.10 (2H, s, C2-H), 4.55 (1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 4.72 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 4.70,

5.33 (2H, ABq, J=l6Hz, S"l ), 6.93 (lH,bs,

^CH2-

-CH<^), 7.30 (10H, s,-(ô)x 2), 7.70'(1H, s,

V«)

N ~

*

joj

COOCH ~{®)2

96-101 (Sers,)

1770, 1720

2.33 (2H, bs, -NH2), 2.78, 3.21 (2H, ABq, J=l8Hz,

C2-H), 4.71 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.90 (1H, d,

J=5Hz, C„-H), 5-32, 5.92 (2H, ABq, J=>l6Hz,

J. ), 6.86 (2H, s, -CH<; x 2), 7.20 (20H, s, CHg-

-<o)x 4), 8.11 (1H, s, ^>-H)

N—N

90 (Zers.)

1770, 1720

2.32 (3H, s, -CH3), 3.42 (2H, s, Cg-H), 4.70 UH,

d, J=5Hz, Cg-H), 4.85 (1H, d, J=5Hz, C?-H),

4.90 (2H, s, ), 6.90 (1H, s,;>CH-), -^~--CH2-

7.30 (10H, s,-<ô>x 2), 7.85 (1H, s, H)

651 837

24

-R2

Schmelzpunkt

(°c)

IR(KBr») cm~^ : VC=0

NMR(CDC13) ppm

N—N

COOCH2CH3

167-168

1770, 1720

1.35 (3H, t, -CH2CH3), 2.97, 3.30- (2H,. ABq,

J=l8Hz, C2-H), 4.30 (2H, q, -CHgCHg), 4.60 (1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 4.80 (1H, d,gJ=5Hz, Cy-H),.

5.30, 5.80 (2H, ABq, J=l6Hz, ^ ), 6.93

^^CH2-

(1H, s, >CH-), 7.30 (10H, s,-@x 2), 7.88 (1H,

S'

N~

N N

^sc„3

80-84 (Zers.)

1770, 1720

1.90 (2H, bs, -NH2), 2.50 (3H, s, -SCH3),

3.40 (2H, s, C2-H)i 4.65 (1H, d, J=5Hz, Cg-H),

4.80 (1H, d, J=5Hz, Cj—H), 4.85 (2H, s,

SVl ), 6.95 (1H, s, ^=CH-), 7,27 (10H, s, ^CH2-

5) x 2), 7.90 (1H, s, H)

*

Bemerkung: Diese Verbindung wird erhalten durch Umsetzung von 4-Carboxy-1,2,3-triazol als Ausgangsmaterial nach dem Verfahren des Referenzbeispiels 4-'(1) und (2)

Referenzbeispiel 8 durchgeführt, wobei man die in Tabelle 7 angegebenen

Die gleiche Umsetzung wie in Referenzbeispiel 4 wird Ergebnisse erhält.

unter den Bedingungen wie in der Tabelle 7 angegeben

Tabelle 7

Ausgangsmaterial

Reaktiönsbedingungen

Boh produkt

<.E)

Veresterung des Fofr-produkts*

7-ACA

(s)

5-Methyl-

tetrazol ■ (g)

Säure oder Säuretanple*-

Reaktianslösungs-mittel (ml)

Reakt-tanp. _

laC)'

Reakt. zeit

(W,

Ester von (a)*l (g) Ester von (b)*2 (g)

2.72

1.0

BF3-Et20

7.1

Sulfolan 13

50

4

1.9 *3

0.3/0.7

11

It

BF3'Et20

14.2

Ethyl acetat 27

Room temp.

20

2.1 • *3

0.95/0.15

II

II

BF3-Et20

14.2

Nitromethan. 27

II

20

1.5 *3

0.63/0.1

II

0.92

BF3-Et20

7.1

Trifluoressig säure 19

II

7

1.5 *3

0.71/0.05

II

1.0

Konz. H2S0jj 2.5

Essigsäure 27

60

4

0.4 *3

0.1/0.03

25

651 837

Aus gangsmate-rial

Reaktiönsbedingungen

Roh produkt <.g)

Veresterung des Rohprodukts*

7-ACA (g)

5-Methyl-

tetrazol (g)

Säure oder Säurefcntplex-

tg )

Reakticnslösungs-mittal (ml)

Reakt-banp.

i*C)

Reakfc. zeit (h)

Ester von (a)*1 (g) Ester von (b)*2 (g)

2.72

1.26

BF3 3.39

Ethyl chlor acetat 15

Zimmer- ■

16

1.MM *4

-

»

2.52

BF3 6.78

Ethyl chlor acetat 30

»

16

1.28 *4

-

Bemerkung: * 1 (a) : 7-Amino-3-/"2- (5-methyl-1 ,^3,4-tetrazolyl)methyl7- ^-:cephem-4-carbon-säure

* 2 (b) : 7-Amino-3-/l-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyUmethyl/-^-cephem-4-carbon-

säure

* 3 Das Rohprodukt ist ein Gemisch von (a) und (b)

* 4 Das Rohprodukt besteht nur aus (a)

* 5 Das Rohprodukt wird der IMsetzung des Referenzbeispiels 4-(2) unterworfen#

wobei der Benzhydrylester von (a) sowie (b) erhalten wird.

Referenzbeispiei 9 30 Bedingungen der Tabelle 8 wiederholt, wobei die in Tabelle 8

Die Umsetzung des Referenzbeispiels 5 wird unter den angegebenen Ergebnisse erhalten werden.

Tabelle 8

Ausgangs-matarial

Reaktionsbedingungen

Produkt

7-ACA (g)

1.2,4-

Tria-

ZO]

(sj

•Säure oder

Säurekanplex *.g>

Reaktions-lösungs-

Feakt-taip.

(°C)

Reak. zeit (h)

Name der Verbindung

Ausbeute <g)

Schmelzpunkt

(°c)

2.72

0.75

bfg.etgo

7.1

CH3CN 20

Raum-tem- ' cerat

7

7-Amino-3-[l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-A3-cephem-4 -carbonsäure

2.02

149 (Zers.)

ii ■

»

ii

CHC12C00H 8

ii n

ii

2; 0

ii

( " )

ii n

Conc. HgSOjj 5

ii tl u

ii

0.34

ii

( " )

ii n

CH3SO3H 9.6

CF3C00H 19

ii h

tl

1.31

ii

( " )

ii n

FSOjH

8

CH3COOH 25

ii

24

tl

1.12

ii

( " )

ii n

CF3SO3H 12

CH3C00H 25

tf n

ii

1.05

ii

( " )

651 837

26

Ausgangs-matarial

Reaktiönsbedingungen

Produkt

7-ACA (g)

1,2,4-Tria-

zo]

(gJ

•Säure oder SMurekanplex ts/

Reaktions-lösungs-

Reakfc-tenp.

(°C)

Reak. zeit (h>

Name der Verbindung

Aisbeute <g)

Schmelzpunkt

(°C)

*2.88

0.76

BP3*Et20

7.1

CF3C00H 23

Zimmei temp.

7

7-Amino-3-[l-(l,2,4-triazólyl)methyll-A3-cephem-4-carbon--säure

1.77

149 (Zers.)

* 7-Amino-3-acetoxymethyl-A3_cephem-4-carbonsäure-1-öxid wird als Ausgangsmaterial eingesetzt.

Referenzbeispiel 10 düngen der Tabelle 9. Man erhält die in Tabelle 9 angegebe-

Die Umsetzung des Referenzbeispiels 5 wird wiederholt, 2o nen Produkte.

wobei jeoch 7-ACA ersetzt wird durch die Ausgangsverbin-

Tabelle 9

Ausgangsver-bindung

Produkt

Schmelzpunkt

(°C)

IR (KBr) cm~^ : VC=0

p-Nifcrobenzyl-7-amlno-3-acetoxy-methyl-A3-cephera-4- carboxylat p-Nitrobenzyl 7-

amino-3-Cl-

(1,2,4-triazo-

ly1)methy1]-A3-c ephem-4-car b-oxylat "

114-116 (Zers.)

1770, 1708

Ethyl~7-amino-3-

acetoxymethyl-A3-cephem»-4- carboxylat

Ethyl 7-amlno-3-[l-(l,2,4-trla-zolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat

68-72 (Zers.)

1770, 1720

Dlphenylmethyl 7-

amino-3-acetoxy-

methyl-A3-cephem-carboxylat

7-Amino-3-[l-

(1,2,4-tria-

zolyl)methyl]-

A3-cephem-4-carboxylat

149

(Zers.)

1790, 1610, 1530

Referenzbeispiel 11

(1) In 20 ml N,N-Dimethylformamid werden 2,96 g 7-Amino-3-[2-(5-methy 1-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl] -A3-cephem-4-carbonsäure suspendiert. Dann wird die Suspension durch Zugabe von 1,1g Triäthylamin unter Eiskühlung in eine Lösung verwandelt. Danach gibt man 2,7 g Pivaloyloxymethyljodid zur Lösung und das erhaltene Gemisch wird während 1 Stunde bei 0-5 °C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in eine Lösungsmittelmischung aus 250 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat gegeben und der pH derselben wird mit Natriumhydro-gencarbonat auf 7,0 eingestellt. Nach Entfernen der unlöslichen Bestandteile wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Waschen des Rückstandes mit Diäthyläther wird dieser in 30 ml Äthylacetat aufgelöst und eine Lösung von I g trockenem Chlorwasserstoff in 30 ml Diäthyläther wird zur erhaltenen Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren gege-

50 ben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 2,72 g (60,9% Ausbeute) des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[(2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-car-55 boxylat mit einem Schmelzpunkt von 149-151 °C (Zersetzung).

IR(KBr) cm-1: vc=Q 1773, 1741, 1730 6ßNMR(dg-DMSO) ppm

1.18 (9H, s, -C(CH3)3), 2.44 (3H, s, -CH3), 3.60 (2H, s, Cg-H), 5.23 (2H, s, Cg-H,

C7-H), 5.62 (2H, s, S~1 ), 5.78 - 5.92

65 I

■^ch2-

(2H, m, -C00CH20-).

Man kann nach dem Verfahren dieses Beispiels aus verschiedensten Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Tabellen 10 und 11 erhalten.

27

651 837

Verbindung

Schmelzpunkt (°C)

IR(KBr)

-1.

cm :

VC=0

dg-DMSO* NMR (CDCI3** ) ppm CD30D#s*

Bemerkungen

-CHOCOCH-CH-, 1 • V 23

CH_°

1775, 1758

1.28 (3H, t, J=7Hz, -CHgCHg),

1.58 (3H, d, J=6Hz,>CHCH3),

2.02 (2H, bs, -NH2), 2.51 (3H,

s, -CH3), 3-33 (2H, bs, C2-H),

1.20 (2H, q, J=7Hz, -CHgCHg),

'1.90 (2H, bs, Cg-H, C7-H), 5.61 (2H, bs, S~~l ), 6.69'- 7.06

cür

(1H, m, ^>CHCH3)

*r>

Säulenchro-matographie (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzol: Äthylacetat = 3:1)

~0°

98-101

1788, 1710

1.80 (2H, s, -NH2), 2.12 (1.5H,

s, -CH3), 2.19 (1.5H, s, -CH3)j

3.27 (1H, s, C2-H), 3.30 (1H, s

C2-H), 1.62 - 1.95 (2H, m, Cg-H

C7-H), 5.30, 5.65 (2H, ABq,

J=17Hz, ^ ), 7.37 (0.5H, s, ^CH„-

Säulenchro-matographie (Wako Silicagel C-200; Ent-wicklerlösungs-mittel, Benzol: » Äthylacetat =

3:1)

■CH,

J^CH), 7.42 (0.5H, s,

7.51 - 7.87 (4H, m,

**

CH),

651 837

28

Verbindung R1

Schmelzpunkt (°C)

IR(KBr) cm-^: VC=0

dg-DMSO* NMR (CDCI3** ) ppm CD3OD*«*

Bemerkungen

«x*>

-CHO|C(CH3)3

1 0

CH3 •

135-137 (Zers.J

1800, 1735

1.11 (9H, s, -C(CH3)3), i:i7 (3H, d, J=6Hz, ^CH-CH3), 2.41

N\

(3h, s, >— ch,), 3-49 (2h, bs, N

C2-H>, 1.86 (1H, d, J=6Hz, C/--H), 5.06 (1H, d, J=6Hz,

♦ g

C--H), 5.50 (2H, bs, 1 ), ' -s^CHg-

6.80 (1H, q, J=6Hz, /GH-GH-,),

© i

7.03 (3H, bs, H3H-)

*

Oxalsäure wird zur Äthylacetat-lösung gegeben, wobei Oxalat gebildet wird.

****

-CH2OCH2CH3

125-130 ■{Zers. )

1790, 1780

1.18 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 2.17 (3H, s, -CH3), 3.27 (2H, bs, C2-H), 3.55 (2H, q, J-7HZ, -CH5CH,), 5.08 - 5.68 (6H, m,

. — 3

cg-h, c7-h, -cooch2o-, ■ )

CH0-

Oxalsäure wird zur Äthylacetat-lösung gegeben , unter Bildung von Oxalat.

***#

-CH-OCCH,

2 II 3

0

107-110 (Zers.)

1785; 1735

2.08 (3H, s, -OCCH3), 2.45 (3H, 0

N\

s, >-CH_.), 3.50 (2H, bs,

C2-H), 4.96 (1H, d, J=6Hz, Cg-H), 5.11 (1H, d, J=6Hz, C7-H), 5.58 (2H, bs, S"l ),

7 ch2-

5.82 (2H, s, -C00CH20-), 7.66

(3H, bs, H3N-)

«

11

29

651 837

Verbindung

Schmelz« " punkt (°C)

IR(KBr)

cm V

-1.

C=0

dg-DMSO* NMR (CDCI3** ) ppm CD30Deft*

Bemerkungen

****

-ch0oc(ch0)-ch, 2 u 3

117-120

1780, 1750

0.87 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3CH3), l.O'O - 1.90 (4H, m, -CH2CH2CH2CH3), 2.30-2.51 (2H, m, -CH2CH2CH2CH3),

2.47 (3H, s, >-CH,), 3.52

(2H, bs, C2-H), 4.96 (1H, d, J=6Hz, Cg-H), 5.H (1H, d, J=6Hz, C7-H), 5.42 (2H, bs,

S^1 ), 5.74 (2H, s,

^>CH0-

— ©

-0CH20-), 7.66 <3H, bs, H3N-)

»

Oxalsäure wird zur Äthylacetat-lösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.

-choco(ch2)3ch3

ch-

1780, 1758

0.92 (3H, t, J=6Hz, -(CH2)3CH3),

1.12 - 1.70 (4H, m,

-CH2CH2CH2CH3), 1.60 (3H, d,

J=6Hz, >CH-CH,), 1.89 (2H, s,

~ N.

-NH2), 2.52 (3H, s, n^-CH3),

3.32 (2H, bs, C2-H), 4.14 (2H, t, J=6Hz, -CH2CH2CH2CH3), 4.78 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.91. (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5.44, 5.77 (2H, ABq, J=15Hz,

), 6.96 (1H, q, J=6Hz,

^-ch2-

Säulenchro-matographie (Wako Silicagel C-200; Ent-. wicklerlösungs-mittel, Benzol: Äthylacetat = 5:1>

:ch-ch3)

651 837

30

Verbindung

Schmelzpunkt (°C)

IR(KBr) cm~^: VC=0

dg-DMSO* NMR (cdci3** ) ppm cd3od***

Bemerkungen

****

-ch2o(ch2)3ch3

118-12Ó (Zers. ).

1800, 1700

0.87 (3H, t, J=7Hz,

-ch2ch2ch2ch3), 1.10 - 1.75

(4H, m, -CH2CH2CH2CH3),

2.48 (3H, s, Ny_CH )» 3-52

W -i

(2H, bs, C2-H), 3.64 (2H, t, J=7Hz, -CH2CH2CH2CH3), 5.00 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.17 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5.44 (2H, s, -0CH20-),

5.64 (2H, s,

©

7.83 <3H, bSi -NH3)

),

CH2-

Oxalsäure wird zur Äthylacetat-lösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.

-chococ(ch3)3

ch,

1770, 1750

1.55 <9H, s, -C(CH3)3),

1.66 (3H, d, J=6Hz, J>CH-CH3),

2.20 (2H, s, -NH2), 2.60 (3H,

N\

s, V-CH,), 3.44 (2H, bs, N —

C'2-H), 4.98 (1H, d, J=5Hz,

Cg-H), 5.11 (1H, d, J=5Hz,

C?-H), 5.80 (2H, bs, .Xc^.),

7.10 (1H, q, J=6Hz, ^5CH-CH3)

»0

**** Oxalat

31

Tabelle 11

651 837

N N

0

COOR1

Cl

Verbindung

Schmelzpunkt (°C)

IR(KBr) cm VC=0

dg-DMSO*1 NMR(CDC13«2 ) PPm

Bemerkungen

-ch2oçc(ch3)3

152-155 (Zers»)

1803, 1750

1.13 (9H, s, -C(CH3)3), 3.39 (2H, bs, C2-H), 4.90 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.10 (2H, bs,

>» 5.72 (1H, d,

CH2"

J=5Hz, C7-H), 6.28 (3H, bs,

© N.

H3N-), 7-89 (1H, s, V-H)

*1

Oxalsäure wird zur Äthylace-tatlösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.

-CH0C0CH,CHo I II 2 3

CH,

*4

146-148

1778, 1720 '

1.27 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),

1.57 (3H, d, J=6Hz, >CHCH3),

3.22 (2H, bs, C2-H), 4.17 (2H,

q, J=7Hz, -CH2CH3), 4.70 (1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 4.86 (IH, d,

J=5Hz, C?-H), 4.91, 5.51 (2H,

ABq, J=15Hz, S"] ), 6.85 ^ch2-

(1H, q, J=6Hz, >.CH-CH3)j 7.73

N,

(1H, s,

«2

M)

Säulenchromatographie . (Wako Silicagel) C-200? Entwicklerlösungsmittel, Benzol: Äthylacetat = 3:1).

651 837

32

Bemerkungen* Optisches Isomeres *4 Obere Komponente *3 Oxalat *5 Untere- Komponente

Verbindung

Schmelz

IR(KBr)

' dg-DMS0*l

. Bemerkungen

R1

punkt (°C)

cm : VC=0

NMR(CDC13«2 ^ ppm

1.32 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),

1.59 (3H, ài J=6Hz,>CH-CH3),

»

-CH0C0CHoCHo

23 •

0

CH3

67-70

1780, 1760

1.86 (2H, s, -NH2), 3.20 (2H, s, C2-H), 4.20 (2H, q, J=7Hz,; -CH2CH3), 4.72 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.87 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 4.99, 5.52 (2H, ABq,

J=15Hz, SXch2->> 6,95 (1H»

q, J=6Hz, >CH-CH3), 7.75 (IH, s

N\

Säulenchromatographie (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzol: Äthylacetat = 3:1)

>

*5

*2

*3

0.90 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3CH3), 1.15 - 1.71 (4h, ni,

-CH20(CH2)3CH3

128-135

1773, 1720

-ch2ch2ch2ch3), 3.30 - 3.65

(4H, m, C2-H, -CH2CH2CH2CH3), 4.95 - 5.40 (6H, m, -0CH2O-,

V«. VH- SX ).

xch9-

N. —

8.01 (1h, s, >-h), 8.84 (3h, N

© .

bs, -NH3)

«

Oxalsäure wird zur Äthylace-tatlösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.

Referenzbeispiel 12

(1) In 90 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 2,96 g 7-Amino-3-[(3-chlor-1,2,4-triazoly l)methyl]-A3-cephem-4-car-bonsäure suspendiert und 2,02 g Triäthylamin und 1,7 g Dike-ten werden über Eiskühlung zur Suspension gegeben, worauf die Mischung während 4 Stunden bei 5-10 °C umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion werden 100 ml Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben und die wässrige Schicht wird abgetrennt. Sodann werden 100 ml Äthylacetat zu der wässrigen Schicht gegeben und der pH derselben wird mit 2 N Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Nach Entfernung einer geringen Menge unlöslicher Bestandteile wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Unter Rühren werden etwa 1,6 g Diphenyldiazomethan langsam hinzugegeben und die erhaltene Mischung wird wäh-6o rend etwa 30 Minuten umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Isopropyläther wird zum Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Isopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,3 g 65 (Ausbeute 60,4%) Diphenylmethyl-7-(3-oxobutyramido) -3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)-methyl]-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 75-77 °C (Zersetzung).

33

651 837

-1.

vc=0 1775, 1720, 1670

IR(KBr) cm'

NMR(dg-DMSO)' ppm

2.17 (3H, s, -COCHg), 3.48 (4H, bs, C2-H,

Ss. Schmelzpunktr 102-105°C (Zers.)

-C0CH2C0-), 5.00-5.40 (3H, m, Cg-H, ^JLCHo_), __-i

In gleicher Weise kann die folgende Verbindung hergestellt werden:

Diphenylmethyl-7-(2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyl)methyl]-A3-cephem-4-carbo-5 xylat

Of

_^2" IR(KBr) cm' 5.86 (1H, dd, J=8Hz, J=5Hz, C7-H), 6.99 (1H,

s, -CH< ), 7.36 (10H, s, x 2),

N N'

-CONH-).

vc=0 1780, 1720, 1680

]0 NMR(dg-DMSO) ppm :

2.25 (3H, s, -COCH3), 2.35 (3H, s, ^-CHg),

Nv

8.03 (1H, s, >—H), 9.12 (1H, d, J=8Hz,

Cg-H), 5.37 (2H, bs, S^_CH J, 5.76 (1H, dd,

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:

Diphenylmethyl-7-(3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyl 1,2,3, 4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat

S chme 1 zpunkt's 84-86°C (Zers.)

-1

20

3.44 (2H, bs, C2-H), 5.05 (1H, d, J=5Hz,

S>

JL nu _

_2

J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.71 (1H, s, >CH-), 7.11 (10H, bs,-@x2), 9.04 (1H, d, J=8Hz, -CONH-).

IR(KBr) cm'1: vc=Q 1780, 1720, 1670 NMR(dg-DMSO) ppm

Nv weiwie gemäss (zj ernanen wuraen, weraen gemäss Beispiel

2.06 (3H, s, -C0CH,), 2.31 (3H, s, V-CH^), 30 7-(3) umgesetzt, wobei man Diphenylmethyl-7-(2-methoxyi-

N -> : -> r/i 1 T a i..t\ *t-..n

(3) DiphenylmethyI-7-(2-hydroxyimino-3-oxobutyramido) 25 -3-[(3-Chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxy lat und

Diphenylmethyl-7-(2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-[2-(-5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyI)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat, welche gemäss (2) erhalten wurden, werden gemäss Beispiel

3.34 (2H, s, -COCH2CO-), 3.46 (2H, bs, C2~H), 5.00 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.31 (2H, bs,

Sj3-CH2-)> 5,63 (1H* dä* J=5HZ> J=8HZ' C7~H)'

6.71 (1H, s, /CH-), 7.06 (10H, bs,—(Ö)x2), 8.75 (1H, d, J=8Hz, -CONH-).

40

(2) Das gemäss Stufe (1) erhaltene Diphenylmethyl-7-(3-oxobutyramido)-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]- 45 -A3-cephem-4-carboxylat wird gemäss Beispiel 7-(2) umgesetzt, wobei man Diphenyimethyl-7-(2-hydroxyimin-3-oxobu-tyramido)-[3-(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-A3-cephem-4-car-boxylat mit einem Schmelzpunkt von 108-110 °C (Zersetzung) erhält. 50

mino-3-oxobutyramido)-3-[(3-chlor-1,2,4-triazo!yl)-methyl] -A3-cephem-4-carboxyIat mit einem Schmelzpunkt von 102-103 °C (Zersetzung)

IR(KBr) cm"1: vc=0 1775, 1740, 1670 NMR(dg-DMSO) ppm :

2.31 (3H, s, -COCHg), 3.47 (2H, bs, Cg-H), 4.00 (3H, s, -OCH3), 4.90 - 5.40 (3H, m, Cg-H, Sv

^_CH - 5*89 (1H' dd' J=8Hz» J=5Hz, C7-H),

6.93 (1H, s, -CH< ), 7.30 (10H, s,-® x 2)j Ns

-CONH--)-.

7.95 (1H, s, ^-H), 9.43 (1H, d, J=8Hz,

-1.

vc=0 1780, 1720, 1680

und

DiphenyImethyl-7-(2-methoxyimino-3-oxobutyramido)-3-[2-(-5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyI-A3-cephem-4-carboxylat 55 mit einem Schmelzpunkt von 88-90 °C (Zersetzung) erhält.

IR(KBr) cm NMR(dg-DMSO) ppm

2.32 (3H, s, -C0CH3), 3.44 (2H, bs, C2-H), iR(KBr) cm*1 : vc=Q 1775, 1720, 1685, 1670

4.90 - 5.40 (3H, m, Cg-H, _), 5.88 (1H, NMR(dg-DMSO) ppm

~~ " 2.27 (3H, s, -COCH3), 2.37 (3H, s, "y—CH3),

dd, J=8Hz, J=5Hz, C7-H), 6,94 (1H, s, -CHC),"" ^ (3H' ""«V' 2'37 (3H' S' "

7.33 (lOH. », -©«>. 8.00 (IB. », H>, 3-"6 b5" V>- 3-93 (3H, s, -00^,

9.30 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-), 12.82 (1H, s,

=N-OH).

5.10 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.42 (2H, bs,

5.82 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H),

651 837

34

6.82 (IH, s, >CH-), 7.17 (10H, bs,-@x 2), 9.27 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

Beispiel 1

(1) Eine Lösung von 0,46 g Chlor in 5 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird bei -30 °C in eine Lösung von 0,55 g Diketen in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingetropft und das erhaltene Gemisch wird während 30 Minuten bei —30 bis — 20 °C umgesetzt. Dabei erhält man eine Lösung des Säurechlorids. Andererseits werden 2,12 g N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid zu einer Suspension von 1,48 g 7-Amino-3-[2-(5-methy I-1,2,3,4-tetrazoly I)methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid unter Eiskühlung gegeben und die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur während 1 Stunde gerührt, worauf das Reaktionsgemisch auf — 40 °C abgekühlt wird. Dann wird die Säurechloridlösung tropfenweise bei der gleichen Temperatur zugegeben. Nach beendeter Eintropfung wird die Temperatur langsam erhöht und die Reaktion wird bei 0 bis 5 °C während 1 Stunde durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in 30 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser aufgelöst. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und aufeinanderfolgend mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.

Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, sorgfältig mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,85 g (Ausbeute 89,4%) 7-(4-Chlor-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methy 1-1,2,3,4-tetrazo-lyl)methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 101 °C (Zers.).

IR(KBr) cm"1: vc=0 1778, 1725, 1668 NMR(dg-DMSO) ppm

2.44 (3H, s, -CH3), 3.12 (2H, bs, Cg-H), 3.56 (2H, S, -COCHgCO-), 4.52 (2H, s, -CICHg-), 5.08 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.31 - 5.89 (3H, m, S.

1 , C--H), 8.99 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

^.CHg- 7

(2) In 5 ml Dimethylformamid werden 0,82 g 7-(4-Chlor-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3-cephem-4-carbonsäure, erhalten in Stufe (1) aufgelöst und 0,167 g Thioharnstoff werden hinzugegeben. Die Lösung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktión wird die Reaktionsmischung in 5 ml Wasser gegeben und der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 5,0 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und nacheinander mit Wasser, Aceton und Diäthyläher gewaschen und getrocknet. Man erhält

0,77 g (Ausbeute 88,3%) 7-[2-(2-AminothiazoI-4-yI)acetamido] -3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-car-bonsäure mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 208 °C (Zers.). IR (KBR) cm-1: vc=o 1760, 1650, 1625

NMR(dg-DMSO) ppm

2.34 (3H, s, -CH3), 5.40 (4H, bs, C2-H),

N-n—CH2-

JJ — ), 4.92 (1H, d, J=5Hz, Cg-H),

5.18 - 5.80 (3H, in, C?-H,

CH2-

), 6.10

s 1H, s, ^'JZ. ), 8.68 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

S H

Durch Einsetzen von Thioformamid anstelle von Thioharnstoff wird die folgende Verbindung erhalten: io 7-[2-(2-Thiazol-4-yl)acetamido]--3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-car-bonsäure mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 142 °C (Zers.).

)5 IR(KBr) cm-1: vc=0 1775, 1720, l660 NMR(dg-DMSO) ppm :

2.44 (3H, s, -CH3), 3.44 (2H, bs, C2~H),

N « CH9-

20 3.79 (2H, s, J — )» 5-06 (1H, d, J=5Hz,

Cc-H), 5.60 (2H, bs, J ), 5.6 - 5-8

6 ^-ch2-

25

30

N-J—

(1H, m, C7-H), 7.45 (IH, d, J=2Hz, . ),

' S H

.N

9.08 .(IH, d, J=2Hz, H—^ ), 9-00 - 9-25 (1H,

S

m, -CONH-)

Beispiel 2

(1) Eine Lösung von 1,92 g Brom in 12 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei — 30 °C in eine Lösung von 1,26 g Diketen in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingetropft und die Umsetzung wird während 30 Minuten bei — 30 bis — 20 °C durchgeführt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 40 eine Lösung von 4,62 g Diphenylmethyl-7-amino—

3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-A3-cephem-4-car-bonsaure und 4 g N,0-Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 50 ml wasserfreiem Chloroform bei einer Temperatur von — 30 °C oder darunter getropft. Nach dem Eintropfen wird das

45 Gemisch bei —30 bis — 20 °C während 30 Minuten umgesetzt und sodann während 1 Stunde bei — 10 bis 0 °C. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in 60 ml Äthylacetat und 60 ml Wasser aufgenommen. Die organische so Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben und 55 die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und man erhält 5,92 g (Ausbeute 94,7%) Diphenylmethyl-7-(4-brom-3-oxobutyr-amido)-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-

4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 85 °C 60 (Zers.).

IR(KBr) cm"1: vc=Q 1780, 1722, 1690 - 1650

65

NMR(CDC13) ppm

Nv '

2.42 (3H, s, >-CH3), 3.19 UH, bs, C2-H), N —

35

651 837

3.62 (2H, s, -C0CH2C0-), 3-97 (2H, s, BrCHg-), 4.86 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.20 - 6.0 (3H, m,

, c7-h), 6.89 (1h, s, >ch-), 7.25

(10H, s,-(q)x2), 7.91 (1H, d, J=8Hz-, -CONH-)

(2) In 30 ml N,N-Dimethylformamid werden 6,52 g Diphenylmethyl-7-(4-brom-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat und 1,67 g N-Phenylthioharnstoff aufgelöst und die Lösung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen und mit 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser vermischt. Der pH der Mischung wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung unter Eiskühlung auf 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 5,9 g DiphenyImethyl-7-[2-(2-phenylaminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat als rohes Festprodukt. Ohne vorherige Reinigung wird dieses in 59 ml Änisol aufgelöst und danach gibt man 59 ml Trifluoressigsäure tropfenweise hinzu. Die Mischung wird sodann während 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält das Trifluoressigsäu-resalz von 7-[2-(2-Phenylaminothiazol-4-yl)acetamido] -3-[2-5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyI]-A3-cephem-4-carbon-säure mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 169 °C (Zers.).

loyloxymethyljodid werden zugegeben. Sodann wird das erhaltene Gemisch während 20 Minuten umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Lösungsmittelgemisch aus 150 ml Wasser und 150 ml Äthyl-5 acetat gegeben. Der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,3 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit zwei Portionen von 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, io Isopropylalkohol wird zum Rückstand gegeben, die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 2,73 g (Ausbeute 53,1%) Pivaloy-loxymethyl-7-(2-hydroxyenzylidenamino)-3-[2-(5-methyl— l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-AJ-cephem-4-carboxylat mit einem 15 Schmelzpunkt von 136 bis 137 °C (Zers.)

IR(KBr) cm-1: nmr(cdc13) ppm

'C=0

1770, 1765 - 1750

1.23 (9H, s, -C(CH3)3), 2.51 (3H, s,

"CH,

N

Ï-),

3.30 (2H, s, C2-H), 5.08 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 25 5.32 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5.38, 5.82 (2H,

ABq, J=l6Hz, ), 5-91 (2H, bs,

30

-0CH20-), 6.70 - 7.50 (4h, m, (0^—),

8.49 (1H, s, -CH=N-)

IR(KBr) cm"*1: vc=Q 1775, 1660, 1625

NMR(dg-DMSO) ppm

3.53 (2H

n —jj—ch, n

NnrcH^

(2) Zu einem Lösungsmittelgemisch von 50 ml 4N Salzsäure und 25 ml Diäthyläther gibt man 5,14 g Pivaloyloxy-methyl-7-(2-hydroxy-benzylidenamino)-3-[2-(5-methyl-40 1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat N___CH der Stufe (1) unter Rühren während 1 Stunde bei 10 bis

2.42 (3H, s, H — 5, 3.47 (2H, bs, C2~H), 15 °C. Dann wird die wässrige Schicht abgetrennt und mit zwei Portionen von 30 ml Diäthyläther gewaschen. Sodann werden 100 ml Diäthyläther zur wässrigen Schicht gegeben 45 und der pH wird unter Eiskühlung mit einer wässrigen Lösung von 28 Gew.-% Ammoniak auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann gibt man eine Lösung von I g trockenem Chlorwasser in 20 ml Diäthyläther unter 5o Rühren und Eiskühlung zu, worauf weisses Pulver ausgeschieden wird. Dieses wird mit nach dem Abfiltrieren sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 3,67 g (Ausbeute 82,2%) des Hydro-chlorids des Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[2-(5-methyI-55 l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylats mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151 °C.

• S

), 5.07 (IH, d, J=5Hz,

Cg-H), 5-59 (2H, bs, S%1 ), 5.80 (1H,

tf?—CH2~

dd

, J=5Hz, J=8Hz, C--H), 6.53 (1H, s, "X >.

' s h

7.0 - 7-5 (5H, m, -<Ö)), 8.95 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-)

Beispiel 3

(1) Zu einer Suspension von 2,96 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyI]-AJ-cephem-4-carbon-säure in 15 ml N,N-Dimethylformamid werden 1,34 g Salicyl-aldehyd gegeben und die Mischung wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis gekühlt und 0,96 g Triäthylamin und 2,42 g Piva-

IR(KBr) cm

-1.

C=0

1773, 1741, 1730

NMR(d.--DMS0) ppm

1 0 Nv

1.18 (9h, s, -c(ch3)3), 2.44 (3h, s, ^-chg),

65

3.60 (2H, s, C2-H), 5.23 (2H, s, Cg-H, C?-H)_,

5.62 (2H, s, J_CYir 5-78 - 5.92 (2H, m, -cooch2o-)

651 837

36

(3) In 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird 1 g Diketen aufgelöst und eine Lösung von 0,85 g in Chlor in 9 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird bei —30 °C eingetropft. Dann wird die Mischung während 30 Minuten bei

— 30 bis — 20 °C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei

— 40 °C in eine Lösung von 4,47 g des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-A3-cephem-4-carboxylats der Stufe (2) und 2,43 g N,N-Dimethylanilin in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingetropft. Nach dem Eintropfen wird die Temperatur langsam erhöht und die Mischung wird während 1 Stunde bei 0 bis 5 °C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein öliges Produkt erhalten wird. Man gibt nun 15 ml N,N-Dimethylformamid hinzu, um das ölige Produkt aufzulösen. Zur Lösung gibt man 0,76 g Thioharn-stoff und die Mischung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch aus 150 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat gegeben und der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und unter wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, bis das Volumen der organischen Schicht 50 ml erreicht. Sodann wird eine Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Diäthyläther unter Rühren und unter Eiskühlung hinzugegeben, wobei ein weisses Pulver ausgefällt wird. Dieses wird abfiltriert, sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 4,4 g (Ausbeute 75,0%) des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-

-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A3-cephem-4-car-boxylats mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 148 °C (Zers.).

IR(KBr) cm"1: vc=0 1782, 1750, 1670 NMR(dg-DMSO) ppm

1.15 (9H, s, -C(CH3)3), 2.46 (3H, s, N^~"c^3''

N -n—CH2-

3.51 (2H, s, C2-H), 3.62 (2H, s, — ),

5.15 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.26 - 5-79 (3H, m,

S>N| , C~-H), 5.87 (2H, s, -OCHpO-),

^"CV

6.62 (1H, s, NX! ), 9.23 (1H, d, J=8Hz,

S H

-C0NH-).

Beispiel 4

In 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 2,24 g 4-Brom-3-oxo-2-methoxyiminobuttersäure, 2,0 g 1-Oxybenz-triazol und 4,62 g DiphenylmethyI-7-amino-3-[(3-chIor-l,2,4-triazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat aufgelöst und die Lösung wird auf 5 °C abgekühlt. Sodann gibt man 2,5 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und das erhaltene Gemisch wird bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten und sodann bei Zimmertemperatur während 5 Stunden umgesetzt. Nach beendeter Reaktion werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Lösungsmittel wird vom Filtrat unter vermindertem Druck abfiltriert. Zum Rückstand gibt man 40 ml Äthylacetat und eine kleine Menge unlöslicher Bestandteile wird abfiltriert. Danach wird die Äthylace-tatlösung nacheinander mit einer Lösung von 5 Gew.-% Natriumhydrogencarbonat in Wasser und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silikagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzol Äthylacetat = 9:1) gereinigt. Man erhält 3,65 g (54,6% Ausbeute) Diphenylmethyl-7-(4-brom-2-methoxyimino-3-oxobutyramido)-3-(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 91 -94 ° C (Zersetzung).

IR(KBr) cm-1: vc=0 1780, 1720, 1680 NMR(dg-DMSO) ppm :

3.55 (2H, bs, C2-H), 3.84 (3H, s, -OCHg),

4.16 (2H, s, BrCHg-), 4.99 - 5-53 (3H, m,

^J-CHg-' C6"H)> 5'87 (1H> dd» J=5Hz, J=8Hz,

C?-H), 7.06 (1H, s, >CH-), 7-40 (10H, bs,

J=8Hz, -C0NH-).

In gleicher Weise kann die folgende Verbindung erhalten werden: Diphenylmethyl-7-(4-brom-2-methoxyimino-3-oxo-butyramido)-3-[2-(5-methyI-1,2,3,4-tetrazoIyl)methyl]--A3-cephem-4-carboxylat

Schmelzpunkt: 80-82°C (Zersetzung)

IR(KBr) cm-1 : vc=0 1780, 1720, 1680 NMRCCDC13) ppm

2.41 (3H, s, V-CH,), 3.16 (2H, bs, C2-H), N —

4.00 (3H, s, -OCHg), 4.25 (2H, s, BrCHg-), 4.88 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5-38 (2H, bs,

SjXcH - *>' 5,78 (1H' dd' J=5Hz' J=8Hz'

C7-H), 6.81 (1H, s, >31-), 7.18 (10H, bs, -(Ö}x2), 9.10 (1H, d, J=8Hz, -CONH-).

Beispiel 5

In 120 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 5,89 g DiphenylmethyI-7-(2-methoxyimino-3-oxobutyramido)-3-[2-(-5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat aufgelöst und 1,34 g Aluminiumchlorid werden hinzugegeben. Zur Lösung gibt man sodann 5,00 g Pyridiniumhydro-bromid-perbromid bei Zimmertemperatur und die erhaltene Mischung wird bei dieser Temperatur während 30 Minuten

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

37

651 837

gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Eine kleine Menge unlöslicher Bestandteile wird abfiltriert und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzol :Äthylacetat = 9:1). Man erhält 4,13 g (Ausbeute 61,8%) Diphenylmethyl-7-[4-brom-2-methoxyimino-3-oxobu-tyramido)-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyI)methyl]--A3-cephem-4-carboxyIat mit einem Schmelzpunkt von 80-82 °C (Zersetzung).

Beispiel 6

(1) In 40 ml Essigsäure werden 6,25 g Diphenylmethyl-7-(4-brom-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-A3-cephem-4-carboxylat gemäss Beispiel 2-(l) aufgelöst und die Lösung wird tropfenweise mit einer Lösung von

1 g Natriumnitrit in 6 ml Wasser unter Eiskühlung im Verlauf 1 Stunde versetzt. Sodann wird die Umsetzung bei Zimmertemperatur während 2 Stunden durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser gegeben, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Diese werden abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,43 g (Ausbeute 83,0%) Diphenylmethyl-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido) -3-[2-(5-methyI-1,2,3,4-tetrazo!yl)methyI]-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 97-100 °C.

IR(KBr) cm"1: vc=Q 1780, 1720, 1695-1650 NMRCCDClg) ppm •:

N\

2.49 (3H, s, X-CH,), 3.23 (2H, s, C?-H), W -±

4.42 (2H, s, BrCHg-), 4.92 (1H, d, J=5Hz,

Cg-H), 5.32, 5.70 (2H, ABq, J=l6Hz, ),

5.78 (1H, d, J=5HZ, C7-H), 6.89 (1H, s, ^CH-),

7.23 (10H, s,—(Ö)x2), 9.10 (1H, d, J=8Hz,

-C0NH-).

(2) In 35 ml N,N-Dimethylacetamid werden 6,54 g Diphenylmethyl-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyramid-o)3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)methyl]-A3-cephem-4-carb-oxylat und 1 g Thioharnstoff wird hinzugegeben. Die Lösung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 500 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat gegeben. Der pH-Wert der Mischung wird mit Natriumcarbonat auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird zusätzlich mit zwei Portionen von 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Chloroform:Methanol = 20:l) gereinigt, wobei man 3,2 g (Ausbeute 50,7%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazoI-4-yI)-2-(syn)-hydroxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-

1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 164 °C (Zersetzung) erhält.

m, J_cn C7-H), 6.63 (1H

IR(KBr) cm : vc=Q 1780, 1730, 1670 NMR(dg-DMSO) ppm n v

2.40 (3H, s, >— CH,), 3.41 (2H, bs, C2-H), N -±

5.14 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.20 - 6.10 (3H,

... "X

jr • s h

6.90 (IH, s, ^CH-), 7.28 (10H, s, -© x 2), )5 9.46 (1H, d, J=8Hz, -CONH-).

(2) In 35 ml N,N-Dimethylacetamid werden 6,54 g Diphenylmethyl-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyramid-o)3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyI]-A3-cephem-4-carb-20 oxylat und 1 g Thioharnstoff wird hinzugegeben. Die Lösung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 500 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat gegeben. Der pH-Wert der Mischung wird mit Natriumcarbonat auf 25 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird zusätzlich mit zwei Portionen von 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter verminder-30 tem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungs-mittel, Chloroform:Methanol = 20:l) gereinigt, wobei man 3,2 g (Ausbeute 50,7%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacet-amido]-3-[2-(5-methyl-35 1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 164 °C (Zersetzung) erhält.

IR(KBr) cm-1: \>c=0 1780, 1730, 1670 40 NMR(dg-"DMSO) ppm ■ :

2.40 (3H, s, CH3), 3.41 (2H, bs, Cg-H),

45

N* —

5.14 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5-20 - 6.10 (3H,

NX ^

». c7"h)' 6-63 (iH-s- «A K

50 6.90 (1H, s, ^CH-), 7.28 (10H, s, -<o) x 2),

9.46 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

55 (3) In einem gemischten Lösungsmittel aus 32 ml Trifluoressigsäure und 10 ml Anisol werden 6,31 g Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetamido]--3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A3-cephem-4-car-boxylat aufgelöst und die Lösung wird während 1,5 Stunden 6o bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,33 g 65 (Ausbeute 92,1%) des Trifluoressigsäuresalzes der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carbon-säure mit einem Schmelzpunkt von 175 °C (Zersetzung).

651 837

38

IRl(KBr) cm-1: vc=0 1770, 1680 - 1630 NMR(dg-DMSO) ppm :

N\

2.43 (3H, s, V-CH,), 3.41 (2H, bs, C2-H), N —

5.13 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5-26 - 5-95 (3H, m,

S>1 pti » C7"H), 6.67 (1H, s, ), 9.48 (1H,

^CHg-' 7 S H

d, J=8Hz, -C0NH-).

In gleicher Weise können die folgenden Verbindungen erhalten werden:

Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-(syn)hydroxyiminoacetamido]-3-benzyl-A3-cephem-4-car-bonsäure

Schmelzpunkt:: 139°C (7.ers.~)

IR(KBr) cm"1: vc=0 1760, 1710, 1660

NMR(d/--DMS0) ppm • :

D Sv.

3.40 (2H, bs, Cg-H), 3.89 (2H, bs, ,

5.18 (1H, ä, J=4Hz, Cg-H), 5.5.O.- 5.84 (1H, m,

C--H), 6.89 (1H, s, T>. 7.25 (5H, s, -<Ö>),

( S H

©

8.20 - 9.95 (4H, m, -NHg» -C0NH-).

Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-(syn)-hydroxyiminoacetamido]-3-acetamidomethyI-A3-cephem-4-carbonsäure

IR(KBr) cm-1: vc=0 1775, 1710 - 1620

•(Ausbeute 89,2 %)

IR(KBr) cm"1: 178o, 1725, 169o - i6s0

5 NMRCCT'Cl^-DgO) ppm

3.19 (2H, bs, Cg-H), 3.50 (2H, s, -COCHgCO-), 4.12 (2H, s, CICHg-), 4.88 (1H, d, J=5Hz,

to

15

SN

C6-H), 4.82, 5.35 (2H, ABq, J=15Hz,

5.72 (1H, d, J=5Hz, Cy-H), 6.90 (1H, s, >CH-),

N\.

7.26 (10H, s, -@x2), 7.71 (1H, s, /— H).

(2) In 40 ml Essigsäure werden 6 g Diphenylmethyl-7-(4-chlor-3-oxobutyramido)-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)--methyl]-A3-cephem-4-carboxylat aufgelöst und eine Lösung von 1 g Natriumnitrit in 6 ml Wasser wird in die erhaltene 25 Lösung während 1 Stunde unter Eiskühlung eingetropft. Sodann wird die Mischung bei Zimmertemperatur während 2 Stunden umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser eingeführt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Diese werden abfiltriert und sorgfältig 30 mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,24 g (Ausbeute 83,3%) Diphenylmethyl-7-(4-chlor-2-hydroxy-imino-3-oxobutyramido)-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl] -A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95 °C.

35

IR(KBr) cm-1: vc=0 1780 » 1720, 1700 - 1650 NMR(CDC13-Dg0) ppm 40 3.20 (2H, bs, Cg-H), 4.59 (2H, s, CICHg-), 4.93 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.79, 5.16 (2H,

Beispiel 7

(1) In 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 2,2 g Diketen aufgelöst und eine Lösung von 1,85 g Chlor in 20 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird bei —30 °C in die erhaltene Lösung getropft. Die gebildete Lösung wird bei — 30 bis — 20 °C während 30 Minuten umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von — 30 °C oder darunter in eine Lösung von 9,63 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[(3-chIor-l,2,4-triazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat und 4 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingetropft, worauf die Mischung bei —30 bis — 20 °C während 30 Minuten und sodann während 1 Stunde bei 0 bis 10 °C umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Äthylacetat und 80 ml Wasser aufgelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diisopropyl-äther wird zum Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 10,7 g (Ausbeute 89,2%) Diphenylmethyl-7-(4-chlor-3-oxobutyramido)-3-[(3-chlor~ l,2,4-triazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 75 °C

50

ABq, J=l6Hz, ^L^-) » 5"78 (1H» d> J=5Hz,

C7-H), 6.90 (1H, s, >CH-),'7.24 (10H, s,

' ^ Nv

—(Ô) x2) , 7.71 (1H, s, >-H).

N

(3) In 35 ml N,N-DimethyIformamid werden 6,29 g 55 Diphenylmethyl-7-(4-chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyr-amido)-3-[(3-chlor-l,2,4-triazoIyl)methyl]-A3-cephem-4-carbo-xylat aufgelöst. Unter Kühlen der Lösung mit Eis gibt man 1,5 g Natriumcarbonat und 2,1 g Dimethylsulfat hinzu. Dann wird die Mischung während 1 Stunde bei 5 bis 10 °C umge-60 setzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzol äthylacetat = 9:1 ). Man erhält 2,7 g (Ausbeute 42%) 65 Diphenylmethyl-7-(4-chIor-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobuty-ramido)-3-[(3-

chlor- l,2,4-triazolyI)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104 °C (Zers.).

39

651 837

-1.

IR(KBr) cm -1: vc=Q 1782, 1720, 1690, 1670 NMRCCDCl^-DgO) ppm

3.20 (2H, bs, C2-H), 4.05 (3H, s, -0CH3), 4.50 (2H, s, ClCHg-), 4.95 (1H, d, J=5Hz,

Sv,

ABq, J=l6Hz, 5.96 (1H, d, J=5Hz,

NT"

C7-H), 6.62 (1H, s, Jk ), 6.92 (1H, s,

i C! TI

SN

Cg-H), 4.82,. 5.36 (2H, ABq, J=15Hz, ,

5.85 C1H, d, J=5Hz, C7-H), 6.95 (1H, s, ^CH-),

N\

7.35 (10H, s, —(Ô) x2) , 7.72 (1H, *> J"®'

(4) In 48 ml N,N-Dimethylformamid werden 6,43 g Diphenylmethyl-7-(4-chlor-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobu-tyramido)-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat und 1 g Thioharnstoff aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Lösungsmittelgemisch von 600 ml Wasser und 600 ml Äthylacetat gegeben. Der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 6,7 eingestellt und die organische Schicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird zusätzlich mit zwei Portionen von 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und mit zwei Portionen von 800 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 5,87 g (Ausbeute 88%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyi-minoacet-

amido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-A3-cephem-4-car-boxylat mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157 °C (Zers.).

IR(KBr) cm"1: vc=0 1781, 1725, 1672 NMR(CDC13-Dg0) ppm

3.20 (2H, bs, Cg-H), 3.86 (3H, s, -0CH3), 4.99 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.82, 5.41 (2H,

S H

^CH-), 7.28 (10H, s,-(Ö)x2), 7.71 (1H, s,

Nv

W

H).

(5) In ein Lösungsmittelgemisch aus 35 ml Trifluoressigsäure und 10 ml Anisol werden 6,65 g Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-15 3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat gegeben. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während 1 Stunde umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben. Die gebildeten 20 Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,71 g (Ausbeute 93,2%) des Trifluoressigsäuresalzes der 7-[2-(2-AminothiazoI-4-yl)2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(3-chlor-l,2,4-triazo-Iyl)methyl-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelz-25 punkt von 162 °C (Zers.).

ÌR(KBr) cm-1: vc=0 1778, 1715, 1670, 1630 NMR(dg-DMSO) ppm

3.48 (2H,. bs, Cg-H), 3-93 (3H, s, -OC^),

30

•3 Nj

4.98 - 5.42 (3H, m, , Cg-Hjj

5.78 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hs, C7~H), 6.91 (1H,

N-n- N s.

s, Jk ), 8.02 (1H, s, >—H ), 9.74 (IH,

o ti kt

S H d, J=8Hz, -C0NH-)

Beispiel 8

45 Der Umsetzung des Beispiels 7 werden verschiedene Ausgangsmaterialien unterworfen, wobei man die entstehenden Verbindungen gemäss Tabelle 12 erhält.

651837 40

Tabelle 12

/Nìl C — CONH —i S ^

Trifluoressigsäure . H2N g J » qJ_N J- CH^ (Syh-Isomeres)

\CH3 COOH

Verbindung

Schmelzpunkt

IR(KBr) cm-"1" : VC=0

NMR(dg-DMSO). ppm

R2

(°c)

1.27 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 2.82 (2H, q, J=7Hz,

/ N=N

-NC 1

N \CH2CH3

153-159

(Zers.)

1775, 1670, 1630

-CH2CH3), 3.^3 (2H,.s, C2-H), 3.85 (3H, s, -OCHg), 5.13 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.5 - 5.3 (3H, m,

S\rTI , C7-.H), 6.74 (IH, s, NX ), 9.64 (IH, _2'" ' S H

d, J=8Hz, -C0NH-)

1765,

2.10 (3H, s, -C0CH3), 3.^^ (2H, s, Ö2-H), 3--82 (3H,

/M=N

"%=L

N^^NHCOCH3

156-159 (Zers.)

.1700, 1665, 1630

s, -0CH3), 5-Il (IH, d, J=6Hz, Cg-H), 5.55 - 5.85

2 U

(3H, m, ^Lch2_ » c7-h^ 6-72 (IH, s, ), 9.05 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-), 11.02 (IH, s, -COHH-)

Lösungsmittel (CD^OD)

1770,

3.50 (2H, s, C2-H), 3.98 (3H, s, -0Ött3), 5.00 -

g.

-kCV

135

1705,

5.50 (3H, m, J)_CH - » Cg-H), 5-80 (IH, d, J=5Hz,

(Zers.)

1665, 1630

C?-H), 7.01 (IH, 3, ), 7.97 (IH, s, ' S H

-<Nn ), 8.44 (ih, s, <NT- )

>=N N=N

W

3.51 (2H, bs, C2-H), 3.91 (3H, s, -OCH3), 5-23 (IH,

/N=N -N I \N=1

142 (Zers.)

1775, 1660, 1630

d, J=5Hz, Cg-H), 5.77 (2H, bs, S^_CIÎ2_), 5.85 (IH,

dd, J=5IIz, J=7Hz, C?-H), 6.85 (IH, s, NX ), 7.93

• S H

© N»

(3H, bs, -NH,), 8.95 (IH, s, V-H), 9-76 (IH, d,

5 N J=7Hz, -CONH-)

41

651 837

Verbindung R2

Schmelzpunkt

(°C)

IR(KBr) cm~^ : VC=0

NMR(dg-DMSO). ppm

-N=N -N^ 1

150 (Zers.)

1775, 1660, 1630

3.52 (2H, bs, C2-H), 3.90 (3H, s, -0CH3), 5-17 (1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 5.13 (2H, bs, S^LcH _), 5.81 (1H,

~ ©

dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6.29 (3H, bs, -NHj), 6.8l

N~ïï~ • Nv (IH, s, L ), 9.31 (1H, s, >H), 9.67 (1H, d, S H W

J=8Hz, -C0NH-)

XN=N

n^^NH2

121-125 (Zers.).

1775 1670 1630

3.53 (-2H, bs, C2-H), 3.88 (3H, s, -OCH3), 5.Ì8 (1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 5.18 - 5.88 (3H, m, ,

■5^ CHg—

C7-H), 6.83 (1H, s, N"K )> 9.66 (1H, d, J=8Hz, ' S H

-CONH- )

N N

N SCH3

181 (Zers.)

1775, 1710, 1665, 1630

2.51 (3H, s, -SCH3), 3.50 (2H, bs, Cg-H), 3.93 (3H,

s, -OCH3), 1.96 - 5.31 (3H, m, S^_ , Cg-H),

^~CE2"

5.30 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6.85 (1H, s,

), 8.10 (1H, s, NV-H ), 9.69 (1H, d, J=8Hz, S H N

-C0NH-)

N N

tP\

N NHCOCHj

168-180 (Zers.) •

1775, 1710, 1680

1630

2.02 (3H, s, -COCH3), 3.42 (2H, bs, C2~H), 3'.86 (3H, s, -OCH,), 1.75 - 5.55 (3H, m, Sv|

J ^-cv

Cg-H), 5.68 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, Ö?-H), 6.76 (IH,

s, N?N ), 8.21 (IH, s, NV-H ), 9.60 (IH, d, S H W

J=8Hz, -CONH-)

N ——N n CH3

111-141 (Zers.)

1778, •1710, 1670 1630

Lösungsmittel (CD^OD)

2.39 (3H, s, -CH3), 3.56 (2H, bs, C2-H), 1.03 (3H,

s, -0CII3), 1.92 - 5.37 (3H, m, S^j , Cg-H),

CHg-

5.86 <1H, d, J=5Hz, C7-H), 7.00 (lHj s, NJs. ),

' S H

N\

.8.63 (IH, s, >-H )

651 837

42

Verbindung

Schmelzpunkt

IR(KBr) cm-"1" : VC=0

NMR(dg-DMSO) - ppm

R2

C°C)

3.52 (2H, bs, C0-H), 3.62 - 4.27 (2rf, m, Sv"1. ),

2 >-cri2-

3.88 (3H, s, -0CH3), 5.07 (1H, d, J=5Hz, Cg-H),

-NHCO —Il \

o'

183 '(Zers. )

1778, 1710

S

1630

5.75 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6.54 (1H, dd,

J=2IIz, J=4Hz, jK ), 6.81 (1H, s, ), 0 S H H

7.08 (IH, d, J=4Hz, ), 7.73 (IH, d, J=2Hz, _^_H ), 8.25 - 8.67 (IH, m-, -NHCO-), 9.64 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

1.85 (3H, s, -C0CH3), 3.42 (2H, bs, Cg-H), 3;86

.1775,

(3H, s, -0CH3), 3.60 - 4.21 (2H, m, ^_CH _

-NHCOCH3

166 {Zers.)

1710

S

1620

5.08 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.67 (IH, dd, J=5Hz,

J=8Hz, C7-H), 6.79 (IH, s, ), 7.84 - 8.26 ' S H

(IH, m, -NHCO-), 9.64 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-)

3.51 (2H, bs, C2-H), 3.85 (3H, s, -0CH3), 4.08 -

-NHCO—(0)

137-Hl

)Zersl)v

1760, 1660,

4.50 (2H, m, SVv] ), 5.09 (IH, d, J=5Hz, C.-H), ,^-CH2-

V-/

1630

5.71 (IH, dd, J=5H!!, J=8Hz, C7~H), 6.78 (IH, b,

NT ), 7.20 - 7.98 (5H, m,-® ), 8.39 - 9.34 S H

©

(4H, m, -NH3, -NHCO-), 9-59 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-)

3.09, .3.50 (2H, ABq, J=l8Hz, C2~H), 3.50 - 4..16

1770,

(2H, m, sì_ch _ ), 3.82 (3H, a., -OCH ), 5.10 (IH,

-©

155-159

.(Zers. )

1710

S

d, J=5Hz, Cg-H), 5.61 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz,

N-n—

C7-H), 6.73 (IH, s, X 7.19 (5H, bs,-(Ô)),

S H

9.57 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

1620

43

651 837

Verbindung

Schmelzpunkt l°c)

IR(KBr) cm~^ : VC=0

NMR(dg-DMSO). ppm

R2

-^0^-OH

1.65

(Zers.)

1770, 1710

5

1630

3.05 - 4.11 ('IH, m, C2-H, % ), 3.82 (3H, s,

-0CH3), 5.10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.65 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6.62, 7-01 (IH, ABq, J=8Hz,

-<5)-0-), 6.75 (1H, s, ), 9.55 (1H, d, w S H

J=8Hz, -C0NH-)

651 837 44

Tabelle 12

/>-c-conht-rs

J N J-Nv^CHgR

Trifluoressigsäure H-N-v .8 Im J-ntx 02

s \ Ol

OCH3 COOH

(syn-Jsomeres)

R2

IR(KBr) cm-^ : vc=0

' R2

IR(KBr) cm"^ : vc=0

/n=n -n. 1

n ch3

1770, 1665, 1630'

/n=n -n I

nn ^sch3

1770,

1665, 1630

/n=n

■vi w^ch2cooch2ch3

1770, 1730, 1665, 1630 •

xn=n

-VI

rN

sch3

1775, 1660, 1630

^n=n

1770, 1665, 1630

/n=n -n 1 ^=n ch2ch3

1775, 1665, 1630

R2

IR(KBr) cm-^" : vc=0

R2

IR(XBr) cm-"*" : vc=0

/n=n

-n . I

\jj=L w^c00ch2ch3

1770, 1730, 1670,. 1630

m n n

1775, 1670, 1630

/n=n -n 1

N=a c00ch2ch3

1775, 1710, 1670, 1630

' ù c00h

1770, 1710 S

1620

n n

~^A

w c00ch2ch3

1775, 1725, 1660, 1630

' ù c00ch3

1770, 1710

S

1620

—n n c00ch3

c00ch3

1775, 1730, 1665, 1630

TX

' u cooh

1770, 1710

s

1620

G

Claims (11)

1. 651 837

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporine der allgemeinen Formel oder ein Salz derselben:

   B

   R-CH, CO A-CONH
2. CH.

   COOR-

   wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz-gruppe bedeutet; wobei R2 eine substituierte oder unsubstitu-ierte Aryl-, Acylamino-, aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung geknüpft ist oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; wobei R3 ein Halogenatom bedeutet; wobei A eine Gruppe der Formel -CH2- bedeutet oder eine Gruppe der Formel

   -C-&

   V

   in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und in der ~ bedeutet, dass die Verbindung als syn-Iso-meres oder als anti-Isomeres oder als Mischung derselben vorliegt; und wobei B ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet.
3. 2. Cephalosporin oder ein Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B ein Wasserstoffatom ist.
4. 3. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist.
5. 4. Cephalosporin oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -CH2- bedeutet.
6. 5. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder2-(l,2,3,4-Tetrazolyl) gruppe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist.
7. 6. Cephalosporin oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel

   -C-

   I

   Sr4

   bedeutet, wobei R4 und ~ die oben erwähnte Bedeutung haben.
8. 7. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
9. 8. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Bindung ~ das syn-Iso-mere bedeutet.
10. 9. Cephalosporin oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)gruppe ist, welche gegebenenfalls substituiert sein kann und welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist.
11. 10. Cephalosporin oder ein Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe aus

    7-(4-Chloro-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-yI)methyI]-A3-cephem-4-carboxysäure, Diphenylmethyl-7-(4-bromo-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-meth-yl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat, Diphe-nylmethyl-7-(4-chloro-3-oxobutyramido)-3-[(3-chloro-l,2,4-triazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-(4-chloro-2-hydroxyimino-3-oxobutyr-amido)-3-[(3-chloro-1,2,4-triazolyl)methyl]-A3-cephem-4-car-boxylat, Diphenylmethyl-7-(4-chloro-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyramido)-3-[(3-chloro-1,2,4-triazolyl)methylj -A3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-(4-bromo-

    2-methoxyimino-3-oxobutyramido)-3-(3-chIoro-1,2,4-triazo-lyl)methyl-A3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-(4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutyramido-

    3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carbox-ylat, und

    Diphenylmethyl-7-(4-bromo-2-hydroxyimino-3-oxobutyr-amido)-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-

    4-carboxylat.

    Bei den neuen Cephalosporinen der Erfindung handelt es sich um Verbindungen der Formel I sowie deren Salze

    B

    COOR

    wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz-gruppe bedeutet; wobei R2 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino- oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-Rings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angeknüpft ist oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolylgruppe oder die Tetrazolylgruppe ist an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist; wobei R3 ein Halogenatom bedeutet; wobei A die Gruppe der Formel -CH2- bedeutet oder eine Gruppe der Formel

    -C-

    $

    &R4

    in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und in der die Bindung ~ für das syn- oder anti-Isomere oder deren Gemisch steht und wobei B ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet.

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    45

    50

    55

    60

    65