DE3152931C2 - - Google Patents

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DE3152931C2
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Hiroshi Sadaki
Hirokazu Narita
Hiroyuki Toyama Jp Imaizumi
Yoshinori Takaoka Jp Konishi
Takihiro Namerikawa Jp Inaba
Tatsuo Toyama Jp Hirakawa
Hideo Sagamihara Jp Taki
Masaru Tai
Yasuo Watanabe
Isamu Toyama Jp Saikawa
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Toyama Chemical Co Ltd
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Toyama Chemical Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Patentanspruchs.
Von den Erfindern wurde festgestellt, daß neue Cephalosporine der folgenden allgemeinen Formel II ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen, eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien zeigen, gegenüber durch Bakterien erzeugten β-Lactamase stabil sind, eine niedrige Toxizität aufweisen, sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Verabreichung gut absorbierbar sind und bei der Bekämpfung von bakteriell bedingten Erkrankungen beim Menschen und bei Tieren eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung zeigen:
wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe steht;
R² für eine 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(1,2,3,4-Tetrazolyl)- gruppe steht, die substituiert sein können durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen,
C1-5-Alkyl, Phenyl, Amino, C1-5-Alkylthio, C2-3-Alkanoylamino, C1-5-Alkoxycarbonyl und C1-5-Alkoxycarbonyl- C1-5-Alkyl, wobei die 1,2,4-Triazolylgruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist und R⁴ für eine Aminogruppe steht, welche gegebenenfalls durch eine übliche Aminoschutzgruppe geschützt sein kann (DE-P 31 37 854.4).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die als Zwischenprodukte (Vorprodukte) für die Verbindungen der Formel II und Salze derselben brauchbar sind. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung der im Hauptanspruch definierten Verbindungen.
Die in der Beschreibung verwendeten allgemeinen Bezeichnungen haben - falls nicht anderes angegeben ist - die folgende Bedeutung: "Alkyl" bedeutet oder geradkettige oder verzweigtkettige C1-14-Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl; "Alkoxy" steht für -O-Alkyl mit einer Alkylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "nieder-Alkyl" steht für eine geradkettigte oder verzweigtkettige C1-5-Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl; der Ausdruck "nieder-Alkoxy" steht für -O-nieder-Alkyl mit einer niederen Alkylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Acyl" steht für C1-12-Acyl, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Naphthoyl, Pentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Furoyl, Thenoyl; der Ausdruck "Acyloxy" steht für -O-Acyl mit einer Acylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Alkylthio" steht für -S-Alkyl mit einer Alkylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Alkenyl" steht für C2-10-Alkenyl, z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Pentenyl, Butenyl; der Ausdruck "Alkinyl" steht für C2-10-Alkinyl, z. B. Ethinyl, Propinyl; der Ausdruck "Cycloalkyl" steht für C3-7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl; der Ausdruck "Alkadienyl" steht für C4-10-Alkadienyl, z. B. 1,3-Butadienyl, 1,4-Hexadienyl; der Ausdruck "Cycloalkenyl" steht für C5-7-Cycloalkenyl, z. B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl; der Ausdruck "Cycloalkadienyl" steht für C5-7-Cycloalkadienyl, z. B. Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl; der Ausdruck "Aryl" steht für z. B. Phenyl, Napthyl, Indanyl; der Ausdruck "Aralkyl" steht für Ar-niederalkyl, z. B. Benzyl, Phenethyl, 4-Methylbenzyl, Naphthylmethyl; der Ausdruck "heterozyklische Gruppe" bedeutet eine heterozyklische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff, und Schwefel, z. B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, 3-(2-Methyl-4-pyrrolinyl), 3-(4-Pyrrolinyl), N-(Methylpiperidinyl), Chinolyl, Phenazinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Cumarinyl; der Ausdruck "Heterocycloalkyl" bedeutet eine Gruppe, bestehend aus einer heterozyklischen Gruppe gemäß obiger Definition und einer Alkylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
In den obigen Formeln steht R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe. Es eignen sich alle Carboxylschutzgruppen, welche herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine angewendet werden. Diese umfassen esterbildende Gruppen, welche entfernt werden können durch katalytische Reaktion, chemische Reaktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen; esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können; andere bekannte esterbildende Gruppen, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können wie organische Silylgruppen, organische phosphorhaltige Gruppen, oder organische zinnhaltige Gruppen.
Unter diesen Carboxylschutzgruppen sind diejenigen bevorzugt, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können wie 5-nieder-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-gruppen, Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgruppen, Indanyl-, Phenyl-, substituierte oder unsubstituierte Phthalidyliden-nieder-alkylgruppen oder Gruppen der Formel
wobei R⁶ eine geradkettige oder verzweigtkettigkettige substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet und wobei R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und wobei R⁸ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterozylklische Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -(CH₂) n -COOR⁶, wobei R⁶ die oben angegebene Bedeutung hat und wobei n für 0, 1 oder 2 steht und m für 0, 1 oder 2.
Die oben erwähnten bevorzugten Carboxylschutzgruppen umfassen insbesondere 5-nieder-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl- gruppen wie 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 5-Ethyl-2- oxo-1,3-dioxol-4-yl, 5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl; Acyloxyalkylgruppen wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryoxymethyl, 1-Acetoxy-ethyl, 1-Acetoxy- n-propyl, 1-Pivaloyloxy-ethyl, 1-Pivaloyloxy-n-propyl; Acylthioalkylgruppen wie Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiomethyl, 1-Acetylthio-ethyl, 1-Pivaloylthio-ethyl, 1-Benzoylthio-ethyl, 1-(p-Chlorbenzoylthio)-ethyl; Alkoxymethylgruppen wie Methoxymethyl-, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butyloxymethyl; Alkoxycarbonyloxymethylgruppen wie Methoxycarbony-oxy- methyl, Ethoxycarbonyl-oxy-methyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, n-Butyloxycarbonyloxymethyl, tert.-Butyloxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxy- ethyl, 1-Ethoxycarbonyloxy-ethyl, 1-Propoxycarbonyloxy- ethyl, 1-Isoporopoxycarbonyloxy-ethyl, 1-Butyloxycarbonyloxy- ethyl; Alkoxycarbonylalkylgruppen wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl; Phthalidyl; Indanyl; Phenyl; Phthalidyliden-alkylgruppen wie 2-(Phthalidyliden)-ethyl, 2-(5-Fluorphthalidyliden)- ethyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6-Methoxyphthalidyliden)- ethyl.
R² bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl-, 2-(1,2,3,4-Tetrazolylgruppe. Die Triazolylgruppe oder die Tetrazolylgruppe ist an die Exomethylengruppe an die 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff- Stickstoff-Bindung gebunden.
Die Triazolylgruppe kann mit jedem Stickstoffatom in ihrem Ring mit der Exomethylengruppe an die 3-Position des Cephem-Rings gebunden sein:
1-(1,2,4-Triazolyl), 2-(1,2,4-Triazolyl) und 4-(1,2,4-Triazolyl).
Unter den Substituenten für R₂ können Aminogruppen geschützt sein durch geeignete Schutzgruppen, welche auf diesem Gebiet üblich sind, und zwar durch speziell leicht entfernbare Acylgruppen wie Trichlorethoxycarbonyl, Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, (mono-, di- oder tri-)Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, Pyridin-1-oxid-2- yl-methoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-di-Methylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, sowie durch leicht entfernbare Gruppen wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy- 5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-1-naphthylmethylen, 3-Hydroxy- 4-pyridylmethylen, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Ethoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, 1-[N-(2-Methoxyphenyl) carbamoyl]-2-propyliden, 1-[N-(4-methoxyphenyl)carbamoyl]- 2-propyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl- 5-oxocyclohexyliden sowie andere Schutzgruppen für die Aminogruppe wie di- oder tri-Alkylsilyl.
In der Formel I bedeutet R⁴ eine Aminogruppe, welche gegebenenfalls geschützt sein kann. Als Schutzgruppe für die Aminogruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt werden, und zwar speziell Schutzgruppen für Aminogruppen wie sie für R² erwähnt wurden. Diese Schutzgruppen können zusätzlich durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei in Frage Halogen, Alkyl, Nitro, Hydroxyl, Alkoxy, Oxo, Thioxo, Alkylthio, Acylamino, Acyl, Acyloxy, Aryloxy, Carboxyl, Carbamoyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, N-Alkylaminoalkyl, Sulfoalkyl, Sulfo, Sulfamoyl, Carbamoylalkyl, Aryl, und heterozyklische Gruppen, wobei Beispiele für die heterozyklischen Gruppen Furyl oder Thienyl sind.
Bei der Gruppe
der Verbindung der Formel I existieren Tautomere, wenn R⁴ für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, und zwar gemäß dem folgenden Gleichgewicht. Diese Tautomeren fallen ebenfalls in den Schutzumfang der Erfindung:
Dabei hat R⁴ die angegebene Bedeutung und R⁴′ bedeutet eine Iminogruppe, welche geschützt sein kann. Als Schutzgruppe für die Iminogruppe der Formel R⁴′ in dem obigen Gleichgewicht kommen Schutzgruppen in Frage, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt werden.
Als Salze der Verbindung der Formel I kommen sowohl Salze der basischen Gruppe, als auch Salze der sauren Gruppe in Frage, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden. Speziell geeignet sind Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure; Salze organischer Carbonsäuren wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure; Salze von Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfonsäure, Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure), Naphthalin-1-sulfonsäure, Naphthalin- 2-sulfonsäure, Phenylmethansulfonsäure, Benzol-1,3- disulfonsäure, Toluol-3,5-disulfonsäure, Naphthalin-1,5- disulfonsäure, Naphthalin-2,6-disulfonsäure, Naphthalin- 2,7-disulfonsäure, Benzol-1,3,5-trisulfonsäure, Benzol- 1,2,4-trisulfonsäure oder Naphthalin-1,3,5-trisulfonsäure. Mit diesen Säuren werden Salze der basischen Gruppe erhalten. Ferner kommen in Frage Salze mit Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium; Salze mit Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium; Ammoniumsalze; Salze mit stickstoffhaligen organischen Basen wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-α-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin oder Dicyclohexylamin. Dabei handelt es sich um Salze der sauren Gruppe.
Ferner umfaßt die Erfindung die Verwendung aller optischen Isomeren, aller racemischen Verbindungen und aller Kristallformen und Hydrate der Verbindungen der Formel I sowie deren Salze.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen wird weiter unten erläutert. Diese Verbindungen können z. B. nach der im nachfolgenden dargestellten Reaktionsroute hergestellt werden.
In diesen Formeln haben R¹, R² und R⁴, die oben angegebene Bedeutung.
R¹⁰ bezeichnet eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel
in der R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sein können, und für Wasserstoffatome oder organische Reste, welche nicht an der Reaktion teilhaben, stehen. Alternativ steht R¹⁰ für eine Gruppe der Formel
in der R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder organische Reste bedeuten, welche an der Reaktion nicht teilhaben. R¹⁶ bezeichnet eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe.
Bei den Verbindungen der Formel III und IV und deren Salzen kann R¹⁰ für eine Aminogruppe stehen oder für eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe der Formel
Die Gruppe der Formel
umschließt auch das Isomere derselben, nämlich die Gruppe der Formel
Die Reste R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ können organische Reste sein, welche nicht an der Reaktion teilnehmen. Dabei kann es sich um subsituierte oder unsubstituierte aliphatische, alicyclische, aromatische, araliphatische, heterozyklische Reste oder Acylreste handeln und von diesen seien insbesondere die folgenden Gruppen speziell erwähnt:
  • (1) Aliphatische Reste: z. B. Alkylgruppen und Alkenylgruppen;
  • (2) alicyclische Reste: z. B. Cycloalkylgruppen und Cycloalkenylgruppen;
  • (3) aromatische Reste: z. B. Arylgruppen;
  • (4) araliphatische Reste: z. B. Aralkylgruppen;
  • (5) heterozyklische Reste: z. B. heterozyklische Gruppen;
  • (6) Acylgruppen: Acylgruppen, welche von organischen Carbonsäuren abgeleitet werden können, z. B. von aliphatischen Carbonsäuren; alicyclischen Carbonsäuren; alicycloaliphatischen Carbonsäure; aromatisch- substituierten aliphatischen Carbonsäuren; aromato- oxy-aliphatischen Carbonsäuren; aromato-thio-aliphatischen Carbonsäuren; heterozyklisch-substituierten aliphatischen Carbonsäuren; heterozyklisch-oxy- aliphatischen Carbonsäuren; oder heterozyklisch-thio- aliphatischen Carbonsäuren; organischen Carbonsäuren; in denen ein aromatischer Ring, eine aliphatische Gruppe oder eine alicyclische Gruppe mit der Carbonylgruppe über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom verbunden ist; aromatische Carbonsäuren; heterozyklische Carbonsäure.
Als aliphatische Carbonsäuren kommen in Frage Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutansäure, Pentansäure, Methoxyessigsäure, Methylthioessigsäure, Acrylsäure, Crotonsäure; als alicyclische Carbonsäure kommt in Frage Cyclohexansäure; als alicycloaliphatische Carbonsäuren kommen in Frage Cyclophentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure, Cyclohexanpropionsäure und Cyclohexadienessigsäure.
Als aromatischer Rest in der oben erwähnten organischen Carbonsäure kommt eine der Arylgruppen in Frage, welche vorstehend beispielhaft erwähnt wurde; und als heterozyklischer Ring kommt einer derjenigen in Frage, welcher vorstehend beispielhaft erwähnt wurde.
Ferner können die einzelnen Gruppen, welche für die organischen Carbonsäuren erwähnt wurden, zusätzlich subsituiert sein mit einem der folgenden Substituenten: Halogen, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Nitro, Amino, geschütztes Amino, Carboxyl, geschütztes Carboxyl.
Als Schutzgruppe für die Aminogruppe, die Hydroxyl- oder die Carbonylgruppe kommen auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine herkömmlicherweise angewandte Schutzgruppen in Frage.
Es kommen folgenden Derivate der Verbindung der Formel III an deren Carboxylgruppe in Frage:
  • (a) Ester: Ester, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden, und zwar insbesondere die in Bezug auf R¹ erwähnten Ester.
  • (b) Anhydride der Carboxylgruppe mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Dimethylhydroxylamin, Diethylhydroxylamin, 1-Hydroxypiperidin oder Oxim
  • (c) Amide: Säureamide, N-substituierte Säureamide und N,N-disubstituierte Säureamide sind alle mitumfaßt. Besonders erwähnt seien N-Alkylsäureamide wie N-Methylsäureamid oder N-Ethylsäureamid; N-Arylsäureamid wie N-Phenylsäureamid; N,N-Dialkylsäureamide wie N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diethylsäureamid oder N-Ethyl-N-methylsäureamid; Säureamide mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol oder Triazolopyridon.
Als Acyloxy- und Carbamoyloxygruppen für R¹⁶ kommen speziell Alkanoyloxygruppen in Frage wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy; Alkenoyloxygruppen wie Acryloyloxy; Aroyloxygruppen wie Benzoyloxy, Naphthoyloxy; und die Carbamoyloxygruppe. Sie können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, z. B. durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acyloxy, Acylamino, Hydroxyl, Carboxyl, Sulfamoyl, Carbamoyl, Carboalkoxycarbamoyl, Aroylcarbamoyl, Carboalkoxysulfamoyl, Aryl, Carbamoyloxy.
In den oben erwähnten Substituenten für R¹⁶ können die Hydroxyl-, Amino-, und Carboxylgruppen geschützt sein durch auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine herkömmlicherweise angewandte Schutzgruppen.
Die in dem obigen Reaktionsdiagramm genannten Salze umfassen sowohl Salze der sauren Gruppe, als auch Salze der basischen Gruppe. Speziell kommen die Salze in Frage, welche oben zur Erläuterung der Verbindung der Formel I erwähnt wurden.
Die Erfindung deckt ferner alle Isomeren der Zwischenstufe ab, z. B. syn- und anti-Isomere, Tautomere, optische Isomere. Ferner deckt die Erfindung auch alle Mischungen und alle Kristallformen und Hydrate dieser Verbindungen ab.
Im folgenden soll das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und IV und deren Salze erläutert werden. Die Reaktionswege zur Herstellung dieser Verbindungen wurden im obigen Reaktionsdiagramm dargestellt.
(1) Umwandlungsreaktion in 3-Position
Bei der Umwandlungsreaktion in 3-Position des Reaktionswegs (1) können die in 7Stellung substituierten oder unsubstituierten Amino-3-subst-methyl-Δ³-cephem-4-carbonsäuren der Formel IV sowie deren Salze hergestellt werden durch Umsetzung der Cephalosporansäure der Formel III oder eines Derivates der Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben mit einer 1,2,4-Triazol- oder 1,2,3,4-Tetrazol-Verbindung, welche an dem Kohlenstoffatom im Ring Substituenten tragen kann, in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Säure oder einer Säurenkomplexverbindung, wobei - falls erwünscht - nachfolgend die Schutzgruppe entfernt werden kann, oder die Carboxylgruppe geschützt werden kann oder die Carboxylgruppe in ein Salz umgewandelt werden kann. Ferner kann - falls erforderlich - der Substituent der 7-Aminogruppe nach einem herkömmlichen Verfahren entfernt werden, wobei die in 7-Position unsubstituierte Aminoverbindung erhalten wird.
Bei diesem Herstellungsverfahren kann die Verbindung der Formel III oder ihr Derivat an der Carboxylgruppe oder ihr Salz umgesetzt werden mit 1,2,4-Triazol oder 1,2,3,4-Tetrazol, welche an den Kohlenstoffatomen im Ring Substituenten tragen können, und zwar unter Gewinnung einer Verbindung der Formel IV oder eines Salzes derselben, wobei R² für die entsprechende substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe steht.
In allen diesen Fällen wird die Umsetzung auf industriell einfache Weise durchgeführt und man erhält stets ein Produkt hoher Reinheit in hoher Ausbeute.
Als 1,2,4-Triazol oder 1,2,3,4-Tetrazol kommen solche der Formel R²H in Frage, wobei R² die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Bei diesen Triazolen und Tetrazolen existieren die folgenden Tautomeren. Bei der Reaktion kann jedes dieser Isomeren und jedes Gemisch derselben eingesetzt werden.
Dabei steht R für ein Wasserstoffatom oder einen der unter R² erwähnten Substituenten und die beiden Reste R können gleich oder verschieden sein.
Die Triazole und Tetrazole, welche gegebenenfalls an den Ring-Kohlenstoffatomen Substituenten tragen, können - falls erforderlich - in Form eines Salzes mit einer Base oder eines Salzes mit einer Säure bei der Reaktion eingesetzt werden. Als Basensalz oder als Säurensalz kommen die gleichen Salzformen in Frage wie auch bei den Salzen der Carboxylgruppe und der Aminogruppe in Zusammenhang mit den Salzen der Verbindungen der Formel I erwähnt wurden. Das Salz der Verbindung der Formel III kann zuvor isoliert werden und danach erst eingesetzt werden oder in situ bereitet werden.
Als Säure oder als Säurekomplexverbindung kann man dann bei dieser Reaktion eine Protonensäure verwenden oder eine Lewis-Säure oder eine Komplexverbindung der Lewis-Säure. Als Protonensäure kommen z. B. in Frage: Schwefelsäuren, Sulfonsäuren und Supersäuren. Der Ausdruck "Supersäure" bezeichnet Säuren, welche stärker sind als 100%ige Schwefelsäure. Zu diesen Supersäuren gehören einige Vertreter der Klasse der Schwefelsäuren und der Sulfonsäuren. Speziell kann man Schwefelsäure verwenden oder Chlorschwefelsäure oder Fluorschwefelsäure (als Schwefelsäuren); oder Alkyl (mono- oder di-) Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure; oder Aryl (mono-, di- oder tri) Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure (als Sulfonsäuren); oder Perchlorsäure, magische Säure (FSO₃H-SbF₃), FSO₃H-AsF₅, CF₃SO₃H-SbF₅, HF-BF₃, H₂SO₄-SO₃ (als Supersäure). Als Lewis-Säure kommt z. B. Bortrifluorid in Frage. Als Komplexverbindung einer Lewis-Säure kann man Komplexsalze von Trifluorid mit Dialkylethern verwenden wie Diethylether, di-n-Propylether, di-n-Butylether; Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Aminen i. e. Ethylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Triethanolamin; Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Carbonsäureestern wie Ethylformiat, Ethylacetat; Komplexsalze von Bortrifluorid mit aliphatischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure; Komplexsalze von Bortrifluorid mit Nitrilen wie Acetonitril oder Propionitril.
Als organisches Lösungsmittel kann man bei diesen Umsetzungen alle organischen Lösungsmittel einsetzen, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Speziell kann man Nitroalkane verwenden wie Nitromethan, Nitroethan, Nitropropan; organische Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglycoldimethylether, Anisol; Ester wie Ethylformiat, Diethylcarbonat, Methylacetat, Ethylacetat, Ethylchloracetat, Butylacetat; Nitrile wie Acetonitril, Butyronitril; Sulfolane wie Sulfolan. Diese Lösungsmittel können jeweils einzeln oder im Gemisch von zwei oder mehreren Lösungsmitteln eingesetzt werden. Ferner können Komplexverbindungen zwischen diesen organischen Lösungsmitteln und Lewis-Säuren als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Menge der Säure oder der Komplexverbindung der Säure beträgt 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel III oder des Derivats der Carboxylgruppe derselben oder des Salzes derselben. Die Menge kann je nach den Bedingungen variiert werden. Es ist besonders bevorzugt, die Säure oder die Komplexverbindung der Säure in einer Menge von 2-10 Mol pro Mol der letzteren Verbindung einzusetzen. Wenn man eine Komplexverbindung der Säure verwendet, so kann diese per se als Lösungsmittel verwendet werden, oder es kann ein Gemisch von zwei oder mehreren Komplexverbindungen verwendet werden.
Die Menge des Triazols oder Tetrazols (Reaktant der obigen Reaktion) beträgt 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel III oder des Derivats der Carboxylgruppe desselben oder des Salzes derselben. Es ist insbesondere bevorzugt, eine Menge von 1,0-5,0 Mol pro Mol der letzteren Verbindung einzusetzen.
Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 80°C durchgeführt und die Reaktionsdauer beträgt mehrere Minuten bis mehrere zehn Stunden. Wenn im Reaktionssystem Wasser vorliegt, so besteht die Gefahr einer unerwünschten Nebenreaktion, z. B. einer Lactonisierung der Ausgangsverbindung oder des Produkts oder einer Spaltung des β-Lactamrings. Daher sollte das Reaktionssystem vorzugsweise wasserfrei gehalten werden. Zur Erfüllung dieses Erfordernisses kann man dem Reaktionssystem ein zweckentsprechendes Dehydratisierungsmittel zusetzen, z. B. eine Phosphorverbindung wie Phosphorpentoxid, Polyposphorsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid; oder ein organisches Silylierungsmittel wie N,O-Bis-(tri-methylsilyl)acetamid, Trimethyl- silylacetamid, Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan; oder ein organisches Säurechlorid wie Acetylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid; oder ein Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid; oder ein anorganisches Trocknungsmittel wie wasserfreies Magnesiumsulfat, wasserfreies Calciumchlorid, Molekularsieb, Calciumcarbid.
Wenn man als Ausgangsmaterial bei obiger Reaktion ein Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel III einsetzt, so kann man in einigen Fällen je nach der Behandlung nach der Reaktion die entsprechende Verbindung der Formel IV mit einer freien Carboxylgruppe in 4-Position des Cephemrings erhalten. Jedoch kann die entsprechende Verbindung der Formel IV mit der freien Carboxylgruppe in 4-Position auch erhalten werden durch eine Gruppenentfernungsreaktion, welche in üblicher Weise durchgeführt wird.
Wenn eine Verbindung der Formel IV, bei der R¹ für ein Wasserstoffatom steht, nach dieser Reaktion erhalten wird, so kann diese in herkömmlicher Weise verestert werden oder in ein Salz umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung nach der Formel IV, bei der R¹ für eine Estergruppe steht, erhalten wird, so kann diese einer Estergruppenentfernungsreaktion in üblicher Weise unterworfen werden, wobei die Verbindung der Formel IV erhalten wird, bei der R¹ für ein Wasserstoffatom steht. Letztere Verbindung kann nachfolgend in ein Salz oder in einen anderen Ester umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung der Formel IV hergestellt wird, bei der R¹ für eine salzbildende Gruppe steht, so kann diese Verbindung einer Entsalzungsreaktion in üblicher Weise unterworfen werden, wobei man die Verbindung der Formel IV erhält, bei der R¹ für ein Wasserstoffatom steht und letztere Verbindung kann gegebenenfalls wieder in eine Verbindung umgewandelt werden, bei der R¹ für eine Estergruppe steht.
(2) Acylierungsreaktion
Die Acylierungsreaktionen des Reaktionsweges können alle im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt werden. Bei diesen Acylierungsreaktionen wird eine Verbindung der Formel IV oder ein Salz derselben, mit einer Verbindung der Formel V oder einem reaktiven Derivat derselben umgesetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes derselben.
Als reaktive Derivate der Verbindungen der Formel V sollen speziell Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, aktive Säureamide, aktive Ester und reaktive Derivate erwähnt werden, welche durch Umsetzung der Verbindung der Formel V mit einem Vilsmeier- Reagens erhalten werden. Als gemischte Säureanhydride kommen insbesondere gemischte Säureanhydride mit Monoalkylcarbonaten wie Monoethylcarbonat, Monoisobutylcarbonat, in Frage; gemischte Säureanhydride mit niederen Alkansäuren, welche gegebenenfalls durch Halogene substituiert sein können wie Pivalinsäure oder Trichloressigsäure. Als aktive Säureamide kommen z. B. in Frage N-Acylsaccharin, N-Acylimidazol, N-Acylbenzoylamid, N,N′-Dicyclohexyl-N-acylharnstoff oder N-Acylsulfonamid. Als aktive Ester kommen in Frage z. B. Cyanomethylester, substituierte Phenylester, substituierte Benzylester oder substituierte Thienylester.
Als Vilsmeier-Reagens-Derivate kommen solche Derivate in Frage, welche erhalten werden durch Umsetzung eines Säureamids wie Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder dergleichen mit einem Halogenierungsmittel wie Phosgen, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Trichlormethylchlorformiat oder Oxalylchlorid.
Wenn die Verbindung der Formel V als freie Säure oder Salz eingesetzt wird, so kann man eine zweckentsprechendes Kondensationsmittel einsetzen. Als Kondensationsmittel kann man verwenden N,N′-disubstituierte Carbodiimide wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid Azolidverbindungen wie N,N′-Thionyldiimidazol; Dehydratisierungsmittel wie N-Ethoxycarbonyl- 2-ethoxy-1,2-dihydroxychinolin, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylen; 2-Halogenopyridiniumsalze wie 2-Chlorpyridinium-methyljodid, 2-Fluorpyridinium-methyljodid.
Diese Acylierungsreaktion wird im allgemeinen in einem zweckentsprechenden Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base durchgeführt. Als solches Lösungsmittel kann man halogenierte Kohlenwasserstoffe verwenden, wie Chloroform, Methylendichlorid; Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Wasser, Mischungen derselben. Die eingesetzte Base kann eine anorganische Base sein wie Alkalihydroxid, Alkalihydrogencarbonat, Alkalicarbonat oder Alkaliacetat; ein tertiäres Amin wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Lutidin oder Collidin; ein sekundäres Amin wie Dicyclohexylamin oder Diethylamin.
Die Menge der Verbindung der Formel V oder des reaktiven Derivats derselben kann bei der Acylierungsreaktion gewöhnlich etwa 1 Mol bis mehrere Mol pro Mol der Verbindung der Formel III oder des Salzes derselben betragen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +40°C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 48 Stunden.
Wenn die bei den Acylierungsreaktionen erhaltene Verbindung eine Verbindung der Formel I ist, bei denen R¹ für eine Carboxylschutzgruppe steht, so kann die Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende Verbindung oder ein Salz derselben umgewandelt werden, bei der R¹ Wasserstoff bedeutet; wenn es sich um eine Verbindung der Formel I, handelt, bei der R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, so kann diese Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende Verbindung (oder in das Salz) derselben umgewandelt werden, bei der R¹ für eine Carboxylschutzgruppe steht. Wenn es sich um ein Salz der Verbindung der Formel I handelt, so kann diese Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende freie Verbindung umgewandelt werden.
Wenn bei diesen Acylierungsreaktionen unter den Gruppen R¹, R² und R⁴ eine gegenüber der Reaktion aktive Gruppe ist, so kann diese aktive Gruppe in üblicher Weise durch eine übliche Schutzgruppe geschützt werden, und zwar für die Zeit der Reaktion und diese Schutzgruppe kann nach der Reaktion in herkömmlicher Weise wieder entfernt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können in üblicher Weise isoliert werden.
Man erkennt aus dem vorstehend im Detail erläuterten Reaktionsweg, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und die Salze derselben auf einfache Weise erhalten kann.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Referenzbeispielen und Beispielen näher erläutert.
Referenzbeispiel 1
(1) In 13 ml Sulfolan werden 2,72 g 7-ACA suspendiert und 14,2 g Bortriflorid-diethyletherkomplex und 1,0 g 5-Methyl- 1,2,3,4-tetrazol werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, worauf das gebildete Gemisch während 17 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in 15 ml Eiswasser gegossen. Der pH des Gemisches wird mit 28 Gew.-% wäßrigem Ammoniak unter Eiskühlung auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,76 g eines Gemisches von 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)methyl]-Δ ³cephem-4-carbonsäure und 7-Amino-3- [1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ ³-cephem-4-carbonsäure in Form von Kristallen.
(2) In 18 ml Methanol werden 1,76 g der Kristalle der Stufe (1) suspendiert und 1,13 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden zur Suspension gegeben, wobei eine Lösung erhalten wird. Sodann gibt man 4,6 g Diphenyldiazomethan langsam hinzu. Die erhaltene Mischung wird während 15 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 30 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser aufgelöst und der pH der erhaltenen Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 8 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösung, Benzol; Ethylacetat = 4 : 1 (Volumen)). Man erhält 0,79 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ ³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 157-160°C (Zers.) und 0,14 g Diphenylmethyl- 7-amino-3-[1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 92°C (Zers.).
Diphenylmethyl-7-amino-3-[1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat.
Diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat.
(3) In ein Lösungsmittelgemisch von 0,5 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure gibt man unter Auflösung 0,462 g Diphenylmethyl- 7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Stunde umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat werden zum Rückstand gegeben. Der pH wird einer wäßrigen Lösung von 28 Gew.-% eingestellt und unter Eiskühlung auf 8 eingestellt dann wird die wäßrige Schicht abgetrennt und der pH derselben wird unter Eiskühlung mit 2N- Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,26 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ³- cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 178°C (Zers.)
Referenzbeispiel 2
In 19 ml Trifluoressigsäure werden 2,72 g 7-ACA aufgelöst und 7,1 g Bortrifluorid-diethyletherkomplexe und 0,75 g 1,2,4-Triazol werden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 7 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 15 ml Wasser werden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Der pH des gebildeten Gemisches wird unter Eiskühlung mit einer wäßrigen Lösung von 28 Gew.-% Ammoniak auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,5 g 7-Amino-3-[1-(1,2,4-triazolyl)methyl- Δ³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 149°C (Zers.).
Referenzbeispiel 3
Unter Einsatz der nachfolgenden Tetrazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1-1 oder Referenzbeispiel 2, wobei Ergebnisse gemäß Tabelle 1 erhalten werden. Nachfolgend werden die Produkte der Tabelle 1 verestert. Danach werden sie wieder entestert, und zwar in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1-2, wobei man die Ester der Carbonsäuren gemäß Tabelle 2 erhält.
Referenzbeispiel 4
Unter Verwendung der nachstehenden Triazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise durchgeführt wie in Referenzbeispiel 1-(1) unter Gewinnung von Verbindungen der Tabelle 3. Die Carbonsäuren werden gemäß Referenzbeispiel 1-(2) verestert, wobei die Verbindungen der Tabelle 4 erhalten werden. 2,72 g 7-ACA werden als Ausgangsmaterial eingesetzt
Tabelle 4
Referenzbeispiel 5
Die Umsetzung des Referenzbeispiels 1 wird unter den Bedingungen der Tabelle 5 durchgeführt, wobei man die in Tabelle 5 angegebenen Ergebnisse erhält.
Tabelle 5
Referenzbeispiel 6
Die Umsetzung des Referenzbeispiels 2 wird unter den Bedingungen der Tabelle 6 durchgeführt, wobei man die in Tabelle 6 angegebenen Ergebnisse erhalten werden.
Tabelle 6
Referenzbeispiel 7
Die Umsetzung des Referenzbeispiels 2 wird wiederholt, wobei jedoch 7-ACA ersetzt wird durch die Ausgangsverbindungen der Tabelle 7. Man erhält die in Tabelle 7 angegebenen Produkte.
Tabelle 7
Referenzbeispiel 8
In 20 ml N,N-Dimethylformamid werden 2,96 g 7-Amino-3-(2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³- cephem-4-carbonsäure suspendiert. Dann wird die Suspension durch Zugabe von 1,1 g Triethylamin unter Eiskühlung in eine Lösung verwandelt. Danach gibt man 2,7 g Pivaloyloxymethyljodid zur Lösung und das erhaltene Gemisch wird während 1 Stunde bei 0-5°C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in eine Lösungsmittelmischung aus 250 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat gegeben und der pH derselben wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Nach Entfernen der unlöslichen Bestandteile wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Waschen des Rückstandes mit Diethylether wird dieser in 30 ml Ethylacetat aufgelöst und eine Lösung von 1 g trockenem Chlorwasserstoff in 30 ml Diethylether wird zur erhaltenen Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diethylether gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 2,72 g (60,9% Ausbeute) des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[(2- (5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl)-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 149-151°C (Zersetzung).
Man kann nach dem Verfahren dieses Beispiels aus verschiedensten Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Tabellen 8 und 9 erhalten.
Tabelle 8 (Fortsetzung)
Beispiel 1
(1) In 13 ml N,N-Dimethylacetamid werden 2,49 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-glyoxylsäure aufgelöst und die Lösung wird tropfenweise mit 3,07 g Phosphoroxychlorid bei -20°C versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei -20 bis -10°C während 1 Stunde umgesetzt und 4,62 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat werden zugegeben. Die erhaltene Mischung wird während 30 Minuten bei -20°C bis -10°C während 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Lösungsmittelgemisch aus 40 ml Wasser und 60 ml Ethylacetat gegeben. Dann wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt und die organische Schicht wird abgetrennt, mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand wird mit Diethylether aufgenommen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 6,35 g (Ausbeute 91,6%) Diphenylmethyl-7- [2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-[2-(5- methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 115-119°C.
In gleicher Weise wie die folgende Verbindung erhalten:
Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)- glyoxylamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat
(2) In 30 ml Methanol werden 0,84 g Methoxyaminhydrochlorid aufgelöst und 0,76 g Triethylamin zugegeben. Dann werden 3,46 g des Diphenyl-methyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol- 4-yl)-glyoxylamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat der Stufe (1) hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 30 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat werden zum Rückstand gegeben, worauf die organische Schicht abgetrennt wird. Diese wird sodann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand gibt man Diethylether und die erhaltene Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 2,80 g (Ausbeute 77,6%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamido-thiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 129-132°C (Zersetzung).
In gleicher Weise wie die folgende Verbindung erhalten:
Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4- triazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat
(3) In 10 ml N,N-Dimethylformamid werden 2,0 g Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat gemäß Stufe (2) aufgelöst und 0,27 g Thioharnstoff werden hinzugegeben, worauf die Mischung während 3 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt wird, worauf nach beendeter Reaktion die Reaktionsmischung in ein gemischtes Lösungsmittel aus 20 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat eingegossen wird, worauf der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 7 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 15 ml Wasser und 15 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diethylether wird zum Rückstand gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 1,45 g (Ausbeute 81,0%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 102-105°C (Zersetzung).
In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat
(4) Die in der obigen Stufe 3 erhaltene Verbindung wird der Umsetzung mit Trifluoressigsäure unterworfen, wobei dem Fachmann geläufige Bedingungen angewendet werden.
Tabelle 10
Beispiel 2
(1) In 6 ml N,N-Dimethylacetamid werden 1,72 g 2-Aminothiazol- 4-yl-glyoxylsäure suspendiert und 3,3 g Phosphoroxychlorid werden bei-20°C tropfenweise zu der resultierenden Suspension gegeben. Danach wird das resultierende Gemisch 3 h bei -5°C umgesetzt. Andererseits werden 5 g des Oxalsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-7- amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem- 4-carboxylat in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und 1,01 g Triethylamin werden bei -30°C der resultierenden Suspension zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird bei einer Temperatur von -30 bis -20°C in das obige Reaktionsgemisch eingetropft und das resultierende Gemisch wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt und anschließend 30 min bei einer Temperatur von -10 bis 0°C. Nach der Umsetzung wird das Methylenchlorid durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und dem Rückstand werden 60 ml Wasser und 60 ml Ethylacetat zugesetzt. Anschließend wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 4,0 eingestellt und die unlöslichen Stoffe werden entfernt. Daraufhin wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Benzol : Ethylacetat = 2 : 1). Man erhält 3,5 g (Ausbeute 62,1%) Pivaloyloxymethyl-7-[(2- aminothiazol-4-/l)-glyoxylamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 102°C (Zers.).
Auf gleicher Weise werden die die folgenden Verbindungen erhalten:
1-Pivaloyloxyethyl-7-[(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]- 3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat; Schmelzpunkt: 106 bis 109°C (Zers.)
1-Pivaloyloxyethyl-7-[(2-aminothiazol-4-yl)- glyoxylamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)-methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat
(2) In 25 ml N,N-Dimethylacetamid werden 5,64 g Pivaloyloxymethyl-7-[(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxyamido]- 3-[(2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4- carboxylat aufgelöst und 1,67 g Methoxyaminhydrochlorid werden unter Eiskühlung zugesetzt. Anschließend wird das resultierende Gemisch 12 h bei einer Temperatur von 15 bis 20°C umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch aus 250 ml Wasser und 250 ml Ethylacetat gegeben und der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 4,0 eingestellt. Daraufhin wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dem Rückstand wird Diethylether zugesetzt. Die sich dabei bildenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 4,7 g (Ausbeute 84,7%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2- (5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128°C (Zers.).
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat; Schmelzpunkt: 127 bis 130°C (Zers.).
1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat; Schmelzpunkt: 145 bis 147°C.
Beispiel 3
(1) In 6,6 ml N,N-Dimethylacetamid werden 2,2 g 2-Formamidothiazol-4-yl-glyoxylsäure suspendiert und 1,8 g Phosphoroxychlorid werden bei -20°C in die resultierende Suspension eingetropft. Anschließend wird das resultierende Gemisch 2 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Andererseits werden 5 g des Oxalsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl- 7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und 1,01 g Triethylamin werden der resultierenden Suspension bei -30°C zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird tropfenweise dem obigen Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von -30 bis -20°C zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Methylenchlorid durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit 70 ml Wasser und 70 ml Ethylacetat versetzt. Anschließend wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 3,5 eingestellt und die unlöslichen Stoffe werden entfernt. Daraufhin wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dem Rückstand wird Diethylether zugesetzt und die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 4,74 g (Ausbeute 80,1%) Pivaloyloxymethyl-7-[(2-formamidothiazol-4- yl)-glyoxyamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 132°C (Zers.).
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
1-Pivaloyloxyethyl-7-[(2-formamidothiazol-4-yl)- glyoxylamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat;
1-Pivaloyloxyethyl-7-[(2-formamidothiazol-4-yl)- glyoxylamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazol-4-yl)-methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat;
(2) In 25 ml N,N-Dimethylacetamid werden 5,92 g Pivaloyloxymethyl-7-[(2-formamidothiazol-4-yl)-glyoxylamido]- 3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³- cephem-4-carboxylat aufgelöst und 1,67 g Methoxyaminhydrochlorid werden der resultierenden Lösung unter Eiskühlung zugesetzt. Danach wird das resultierende Gemisch bei einer Temperatur von 15 bis 20°C während 3 h umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in ein gemischtes Lösungsmittel aus 250 ml Wasser und 250 ml Ethylacetat gegeben und die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dem Rückstand wird Dieethylether zugesetzt und die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 5,27 g (Ausbeute 84,9%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 135°C.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4- yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4- triazolyl)-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat.
Schmelzpunkt: 151 bis 154°C.
1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4- yl)-2-(syn)-methoxyamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat.
Schmelzpunkt: 203 bis 205°C (Zers.).

Claims (1)

  1. Verwendung von 7-[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3- cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel oder ein Salz derselben worin
    R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxyl- Schutzgruppe steht,
    R² für eine 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(1,2,3,4-Tetrazolyl)- gruppe steht, die substituiert sein können durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C₁-C₅- Alkyl, Phenyl, Amino, C₁-C₅-Alkylthio, C₂-C₃-Alkonylamino, C₁-C₅-Alkoxycarbonyl und C₁-C₅-Alkoxycarbonyl-C₁-C₅-Alkyl-, wobei die 1,2,4-Triazolylgruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über einen Kohlenstoff-Stickstoff- Bindung geknüpft ist,
    R⁴ für eine Aminogruppe steht, welche gegebenenfalls durch eine übliche Aminoschutzgruppe geschützt sein kann,
    zur Herstellung von in 3-Stellung entsprechend substituierter 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-cephem-4-carbonsäuren.
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