DK163877B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte cephalosporiner - Google Patents

Description

i

DK 163877 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cephalosporiner, som har den i krav l's indledning anførte almene formel I, og denne fremgangsmåde er karakteriseret ved det i krav 1's kende-5 tegnende del anførte.

Opfinderne har udført undersøgelser for at finde forbindelser, der udviser et bredt antibakterielt spektrum, som udviser en glimrende anti-bakteriel virkning over for 10 gram-positive og gram-negative bakterier, som er stabile overfor Ø-lactamase frembragt af bakterier, som udviser lav toxicitet, og som på samme tid er godt adsorberbare ved peroral eller parenteral administrering, og som udviser en effektiv terapeutisk virkning over for humane og 15 veterinære sygdomme. Som et resultat heraf, har man fundet, at de omhandlede cephalosporiner, der er karakteristiske ved en tetrazolylgruppe, der eventuelt er substitueret med en substituent valgt blandt halogen, g-al-kyl, phenyl, C1_4-alkylthio, cyano, amino, acetylamino, 20 C^g-alkoxycarbonyl og C1_g-alkoxycarbonyl-C1_4-alkyl; eller en triazolylgruppe, der eventuelt er substitueret med én eller to substituenter valgt blandt ovennævnte substituenter, er bundet til exomethylengruppen i cephe-nogruppens 3-stilling gennem en carbon-nitrogen-binding, 25 og den følgende gruppe er knyttet til aminogruppen ved 7-stillingen, udviser ovennævnte enestående egenskaber 4 /’N'l A-C0-

30 R-<sJ

35 4

DK 163877 B

2 hvori A og R er som defineret nedenfor.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således en analogifremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede 5 cephalosporiner med ovennævnte kemiske strukturmæssige karakteristiske egenskaber, hvorved der opnås cephalosporiner med et bredt antibakterielt spektrum, idet de omhandlede cephalosporiner er stabile overfor 0-lactamase frembragt af bakterier, udviser lav toxicitet og absorbe-10 res glimrende ved peroral eller parenteral administrering, og idet de omhandlede cephalosporiner udviser en glimrende terapeutisk virkning overfor humane og veterinære sygdomme.

15 De omhandlede cephalosporiner er forbindelser med den almene formel I:

B

” »«-er coo 25 2 hvor R betegner en tetrazolylgruppe, der eventuelt er substitueret med en substituent valgt blandt halogen, C^-g-alkyl, phenyl, C^_^-alkylthio, cyano, amino, acetyl-amino, _ g-alkoxycarbony1 og C^_g-alkoxycarbonyl-C^_^- 30 alkyl; eller en triazolylgruppe, der eventuelt er substitueret med én eller to substituenter valgt blandt ovennævnte substituenter, idet triazolyl- eller tetrazolyl-gruppen er knyttet til exomethylengruppen i cephemringens 4 3-stilling gennem en carbon-nitrogenbinding; R betegner 35 et hydrogenatom eller en aminogruppe, der eventuelt er substitueret med en phenylgruppe; A betegner en gruppe med formlen eller en gruppe med formlen

DK 163877 B

3 -Ο Ι 5 · \ ^OR (syn-isomer) 5 B betegner et hydrogenatom eller en alkoxygruppe eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf.

Ifølge opfindelsen fremstilles cephalosporiner med form-10 len I ved at man [A] omsætter en forbindelse med formlen III eller et salt heraf:

B

15 :

Rio i yX ch2r2 111 ox I i

COOR

20 2 1 hvori R og B har ovenfor anførte betydning, R betegner et hydrogenatom eller en carboxybeskyttende gruppe, og 10 R betegner en aminogruppe eller en beskyttet aminogrup-pe med en forbindelse med den almene formel: 25

/ A-C00K

' M

«Hl 30 4' hvori R betegner et hydrogenatom eller en aminogruppe, der eventuelt er substitueret med en phenylgruppe eller eventuelt er beskyttet, og A har den ovenfor anførte be-35 tydning, eller med et reaktivt carboxygruppederivat af ovennævnte forbindelser, eller

DK 163877 B

4 [B] omsætter en forbindelse med nedenstående formel eller et salt deraf

B

5 5 S

Rl6CH2CO-A-CONH-L—η

0i—N ^CH2R2 IV

COOR1 10 16 1 2 hvor R betegner et halogenatom, og R , R , A og B har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med formlen 15 H^NCR4'

z I XI

S

4' hvor R har ovenfor anførte betydning; eller 2q [C] omsætter en forbindelse med nedenstående formel eller et salt deraf:

B

i .s COCONH-j-S 'l » *'<r 0n/c«/

.1 1 COOR

1 2 4' hvori R , R , R og B har ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med nedenstående formel eller et salt 30 deraf:

H2N0R5 XIV

5 hvor R har ovenfor anførte betydning, eller 35

DK 163877 B

5 [D] omsætter en forbindelse med nedenstående formel eller et salt deraf:

5 S

' m --A-COKR—--S -i ΗΓ J4^AcK2R2 “ la ώ υ I (syn-isomer) COOR1 10 1 2 4' hvor R r R , R og A har ovenfor anførte betydninger, i nærværelse af en C, _ alkohol, med et alkalimetal-C, ±-o 1-0 alkoholat eller et jordalkalimetal-C^ -alkoholat med formlen 15

MWjmi XV

hvor B1 betegner en ^-alkoxygrupppe, betegner et alkali- eller jordalkalimetal; m1 er 1 eller 2, hvorefter 20 man omsætter reaktionsproduktet med et halogeneringsmid-del, hvorefter eventuelt beskyttende grupper fjernes, og den fremstillede forbindelse eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt eller en ester.

25 Når man betragter den kemiske opbygning af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen sammenlignet med opbygningen af de kendte forbindelser cefotaxim, cefmenoxim og ceftriaxon vil det fremgå, at de omhandlede forbindelser har en triazolyl- eller tetrazolylgruppe bundet til exo-30 methylengruppen i 3-stillingen gennem en carbon-nitrogen-binding, medens alle tre ovennævnte forbindelser har 3-substituenter bundet gennem 0 eller S til exomethylen-gruppen i 3-stilling. Forbindelserne ceftriaxon og cefotaxim er herudover forskellige fra forbindelserne ifølge 35 opfindelsen på den måde, at den gruppe, der er bundet til 3-stillingen (via et S- eller O-atom) er forskellige fra de grupper, der er knyttet til denne stilling i forbin-

DK 163877 B

6 delserne ifølge opfindelsen.

Med hensyn til de omhandlede forbindelsers anvendelse som lægemidler, var der før nærværende opfindelse udviklet 5 såkaldte tredie generations injicerbare cephalosporiner. Imidlertid var der ikke udviklet nogle trediegenerations perorale cephalosporiner, selvom der var et udtalt behov for disse. De tre ovenfor omtalte kendte forbindelser er injicerbare cephalosporiner, medens de omhandlede forbin-10 delser ikke alene udviser særdeles glimrende antibakteri-el aktivitet, men også udvise særdeles god peroral absor-berbarhed, således at de er videreudviklet som perorale cephalosporiner.

15 I den foreliggende beskrivelse med krav betegner udtrykket "alkyl" med mindre andet er angivet en lige eller forgrenet C^_^alkylgruppe, f.eks. methyl, ethyl, n-pro-pyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, dodecyl og lignende; 20 udtrykket "alkoxy" betyder -0-alkyl med alkylgruppen defineret som ovenfor; udtrykket "lavere alkyl" betyder en lige eller forgrenet C^^alkylgruppe som f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl og lignende; udtrykket "lavere alkoxy" be-25 tyder -O-lavere alkyl med den lavere alkylgruppe, som defineret ovenfor; udtrykket "acyl" betyder en C^_12acyl~ gruppe som f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, naphthoyl, pentancarbonyl, cyclohexancarbonyl, furoyl, thenoyl og lignende; udtrykket "acyloxy" betyder -0-acyl 30 med acylgruppen defineret som ovenfor; udtrykket "alkyl-thio" betyder -S-alkyl med alkylgruppen defineret som ovenfor; udtrykket "alkenyl" betyder en C2_1Qalkenylgrup-pe, som f.eks. vinyl, allyl, isopropenyl, 2-pentenyl, bu-tenyl og lignende; udtrykket "alkynyl" betyder en C2_10-35 alkynylgruppe som f.eks. ethynyl, 2-propynyl og lignende; udtrykket "cycloalkyl" betyder en _ ycycloalkylgruppe som f.eks. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohe-

DK 163877 B

7 xyl, cycloheptyl; udtrykket "alkadienyl" betyder en C^iQalkadienylgruppe som f.eks. 1,3-butadienyl, 1,4-he-xadienyl og lignende; udtrykket "cycloalkenyl" betyder en C5_yCycloalkenylgruppe som f.eks. cyclopentenyl, cyclohe-5 xenyl og lignende; udtrykket "cycloalkadienyl" betyder en C5_7cycloalkadienylgruppe som f.eks. cyclopentadienyl, cyclohexadienyl og lignende; udtrykket "aryl" betyder f.eks. phenyl, naphthyl, indanyl og lignende; udtrykket "aralkyl" betyder en ar-lavere alkylgruppe som f.eks.

10 benzyl, phenethyl, 4-methylbenzyl, naphthylmethyl og lignende; udtrykket "heterocyclisk gruppe" betyder en hete-rocyclisk gruppe, der har mindst ét heteroatom valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl som f.eks. furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothia-15 zolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyri-dyl, 3-(2-methyl-4-pyrrolinyl), 3-(4-pyrrolinyl), N-me-thylpiperidinyl), guinolyl, phenazinyl, 1,3-benzodioxola-nyl, benzofuryl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, coumarinyl 20 og lignende; udtrykket "heterocyclisk-alkyl" betyder en gruppe, der består af en heterocyclisk gruppe defineret som ovenfor og en alkylgruppe som defineret ovenfor; og udtrykket "halogenatom" betyder fluor-, chlor-, brom- og iodatomer.

25 I de heri angivne formler betegner R* et hydrogenatom eller en carboxyl-beskyttende gruppe. Carboxy-beskyttende grupper, der er almindeligt anvendte inden for penicillin- og cephalosporinområdet, er tilgængelige og omfatter 30 esterdannende grupper, der kan fjernes ved katalytisk reduktion, kemisk reduktion eller andre behandlinger under milde betingelser; ester-dannende grupper, der let kan fjernes i den levende organisme; og andre kendte esterdannende grupper, der let kan fjernes ved behandling med 35 vand eller en alkohol, som f.eks. organiske silylgrupper, organiske phosphor-holdige grupper, organiske tin-holdige grupper eller lignende.

DK 163877 B

8

Eksempler på typiske carboxylbeskyttende grupper er: (a) alkylgrupper; 5 (b) substituerede lavere alkylgrupper, idet mindst én af substituenterne er halogen, nitro, carbalkoxy, acyl, oxo, cyano, cycloalkyl, aryl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkyl-sulfonyl, alkoxycarbonyl, 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl, 1-indanyl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidazolyl, 10 phthalimido, succinimido, acetidino, aziridino, pyrroli-dino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, quinolyl, phenazinyl, 15 benzofuryl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, coumarinyl, N-lavere alkylpiperazino, 2,5-dimethylpyrro-lidin, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, 4-methylpiperidino, 2,6-dimethylpiperidino, 3-(2-methyl-4-pyrrolinyl), 3-(4-pyrrolinyl), N-(methylpiperidinyl), 1,3-benzodioxolanyl, 20 alkylamino, dialkylamino, acyloxy, acylamino, acylthio, dialkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, alkenyloxy, aryloxy, aralkyloxy, alicyclyloxy, heterocyclyl-oxy, alk-oxycarbonyloxy, alkenyloxycarbonyloxy, aryloxycarbonyl-oxy, aralkyloxycarbonyloxy, alicyclyl-oxycarbonyloxy, he-25 terocyclyl-oxycarbonyloxy, alkenyloxycarbonyl, aryloxy- carbonyl, aralkyloxycarbonyl, alicyclisk-oxycarbonyl, he-terocyclisk-oxycarbonyl, alkylanilino og alkylanilino substitueret med halogen, lavere alkyl eller lavere alk-oxy; 30 (c) cycloalkylgrupper, lavere-alkyl-substituerede cyclo-alkylgrupper eller [2,2-di(lavere alkyl)-l,3-dioxolan-4-yl ]methylgrupper; 35 (d) alkenylgrupper;

DK 163877 B

9 (e) alkynylgrupper; (f) phenylgrupper, substituerede phenylgrupper, idet mindst én af substituenterne er valgt blandt de ovennævn- 5 te eksempelvise substituenter under (b); eller arylgrup-per med formlen:

-€P

10 hvori X betegner -CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -C0-CH=CH-0-, eller -CO-CO-CH=CH- eller substituerede derivater heraf, idet substituenterne 15 er valgt blandt de under (b) ovenfor angivne eller formlen: -03 20 hvori Y betegner en alkylengruppe, som f.eks. -(CH^g- og -(CH2)4- eller substituerede derivater heraf, idet substituenterne heraf er valgt blandt de under (b) eksempel-25 vis angivne; (g) aralkylgrupper, der kan være substituerede, idet mindst én af disse substituenter er valgt blandt de under (b) ovenfor eksempelvis angivne; 30 (h) heterocycliske grupper, der kan være substituerede, idet mindst én af substituenterne er valgt blandt de under (b) ovenfor angivne; 35 (i) alicycliske indanyl- eller phthalidylgrupper eller substituerede derivater heraf, idet substituenten er halogen eller methyl; alicycliske tetrahydronaphthylgrupper 10

DK 163877 B

eller substituerede derivater heraf, idet substituenten heraf er halogen eller methyl; trityl, cholesteryl eller bicyclo[4,4,0]-decylgruppen; 5 (j) alicycliske phthalidyliden-lavere alkylgruppe eller substituerede derivater heraf, idet substituenten er halogen eller en lavere alkoxygruppe.

De ovenfor angivne carboxylbeskyttende grupper er typiske 10 eksempler, og der kan anvendes en hvilken som helst gruppe valgt blandt de, der er omhandlet i USA patentskrifterne nr. 3 499 909, 3 573 296 og 3 641 018, i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2 301 014, 2 253 287 og 2 337 105.

15

Foretrukne carboxylbeskyttende grupper er de, der let kan fjernes i den levende organisme som f.eks. 5-lavere al-kyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylgrupper, acyloxyalkylgrupper, acylthioalkylgrupper, phthalidylgruppen, indanylgruppen, 20 phenylgruppen, substituerede eller usubstituerede phthalidyliden-lavere alkylgrupper eller grupper med formlerne -CH(CH0) OR6, -CH0C00R6 og -CH(CH0) COOR6 i Δ m I i δ m 17 17 lo r' r' R° 25 g hvori R betegner en lige eller forgrenet substitueret eller usubstitueret alkyl-, alkenyl-, aryl-, aralkyl-, 7 alicyclisk eller heterocyclisk gruppe, R betegner et hy- g drogenatom eller en alkylgruppe, R betegner et hydrogen- w w atom, et halogenatom eller en substitueret eller usubstitueret alkyl-, cycloalkyl-, aryl- eller heterocyclisk 6 6 gruppe -(CI^) -COOR , hvori R betegner det ovenfor definerede, og n er 0, 1 eller 2, og m er 0, 1 eller 2.

35

DK 163877 B

11

De ovenfor nævnte foretrukne carboxylbeskyttende grupper omfatter specielt 5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxo-4-yl-grupper, som f.eks. 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-, 5- ethyl-2-Oxo-l,3-dioxol-4-yl, 5-propyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-5 yl, og lignende; acyloxygrupper, som f.eks. acetoxyme-thyl, pivaloyloxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxy-methyl, iso-butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, 1-ace-toxy-ethyl, 1-acetoxy-n-propyl, 1-pivaloyloxy-ethyl, 1-pivaloyloxy-n-propyl og lignende; acylthioalkylgrupper 10 som f.eks. acetylthiomethyl, pivaloylthiomethyl, benzoyl-thiomethyl, p-chlorbenzoylthiomethyl, 1 -acetylthio-ethyl, 1 -pivaloyl thio-ethyl, 1-benzoyl thio-ethyl, 1-(p-chlorbenzoyl thio)-ethyl og lignende; alkoxymethylgrupper som f.eks. methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, iso- 15 propoxymethyl, butyloxymethyl og lignende; alkoxycarbo- nyloxymethylgrupper som f.eks. methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, iso-propoxycarbonyloxymethyl, n-butyloxycarbonyloxymethyl, tert. -butyloxycarbonylmethyl, 1 -methoxycarbonyloxy-ethyl, 20 1-ethoxycarbonyloxy-ethyl, 1-propoxycarbonyloxy-ethyl, 1- isopropoxycarbonyloxy-ethyl, 1 -butyloxycarbonyloxy-ethyl og lignende; alkoxycarbonylalkylgrupper som methoxycarbo-nylmethyl, ethoxycarbonylmethyl og lignende; phthalidyl-gruppen, indanylgruppen; phenylgruppen og phthalidyliden-25 alkylgrupper som f.eks. 2-(phthalidyliden)-ethyl, 2-(5- fluorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6-chlorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6-methoxyphthalidyliden)-ethyl og lignende.

2 R betegner en tetrazolylgruppe, der eventuelt er substi-30 tueret med en substituent valgt blandt halogen, C^-g-al-kyl, phenyl, C1_4-alkylthio, cyano, amino, acetylamino, C^_g-alkoxycarbonyl og C^_g-alkoxycarbonyl-C^_4-alkyl; eller en triazolylgruppe, der eventuelt er substitueret med én eller to substituenter valgt blandt ovennævnte substi-35 tuenter, idet triazolyl- eller tetrazolylgruppen er knyttet til exomethylengruppen i cephemringens 3-stilling gennem en carbon-nitrogenbinding.

5 12

DK 163877 B

-Ο Ι OR (syn-isomer) 5 B betegner et hydrogenatom eller en alkoxygruppe, idet nævnte triazolyl eller tetrazolylgrupper er bundet til cephemringens 3-stilling gennem en carbon-nitrogenbin-ding.

10

Triazolyl- eller tetrazolylgrupperne omfatter 1,2,3-tria-zolyl, 1,2,4-triazolyl og 1,2,3,4-tetrazolyl. Skønt disse triazolyl- og tetrazolylgrupper har isomere, kan et hvilket som helst nitrogenatom i deres ring være knyttet til 15 3-exomethylenen. Alle tilfældene falder inden for den fo religgende opfindelses rammer. Specielle eksempler er 1-(1,2,3-triazolyl), 2-(1,2,3-triazolyl), l-(l,2,4-triazo-lyl), 2-(l,2,4-triazolyl), 4-(l,2,4-triazolyl), 1-(1,2,3,- 4-tetrazolyl) 2-(1,2,3,4-tetrazolyl).

20 4 I formel I betegner R et hydrogenatom eller en aminogrup-pe, der eventuelt kan være substitueret med phenyl. A betegner -CH2 eller 25 -Ο Ι N.

5 OR (syn-isomer) 5 30 hvori R betegner en C^_^-alkylgruppe.

35

DK 163877 B

13 I gruppen

MIT

5 4 i formel I, kan der forekomme tautomeri, dersom R betegner en aminogruppe, der eventuelt kan være en med phenyl substitueret aminogruppe, hvilket er vist i følgende lige-10 vægtsligning, og de tautomere er også omfattet af fremgangsmåden ifølge opfindelsen: R*-(NT~~3 3 15 \s-Lr3 ^ \ S——R-3 hvori R betegner det oven for definerede, og R betegner en iminogruppe, der eventuelt kan være substitueret med en 20 phenylgruppe.

Som salte af forbindelsen med formel I kan nævnes salte ved den basiske gruppe eller den sure gruppe sædvanligvis kendt inden for penicillin- og cephalosporinfagområdet, 25 specielt omfattende salte med mineralsyrer som f.eks.

saltsyre, salpetersyre, svovlsyre og lignende; salte med organiske carboxylsyrer som oxalsyre, ravsyre, myresyre, trichloreddikesyre, trifluoreddikesyre og lignende; salte med sulfonsyrer som f.eks. methansulfonsyre, ethansulfon-30 syre, benzensulfonsyre, toluen-2-sulfonsyre, toluen-4-sul- fonsyre, mesitylensulfonsyre, 2,4,6-trimethylbenzensulfon-syre, naphthalen-l-sulfonsyre, naphthalen-2-sulfonsyre, phenylmethansulfonsyre, benzen-1,3-disulfonsyre, toluen- 3.5- disulfonsyre, naphthalen-1,4-disulfonsyre, naphthalen- 35 2,6-disulfonsyre, naphthalen-2,7-disulfonsyre, benzen- 1.3.5- trisulfonsyre, benzen-1,2,4-trisulfonsyre, naphthalen-1, 3,5-trisulfonsyre og lignende (som salte ved den ba-

DK 163877 B

14 siske gruppe), og salte med alkalimetaller som f.eks. natrium, kalium og lignende; salte med jordalkalimetaller som f.eks. calcium, magnesium og lignende, ammoniumsalte; salte med nitrogenholdige organiske baser som f.eks. pro-5 cain, dibenzylamin, N-benzyl-Ø-phenethylamin, 1-ephenamin, * Ν,Ν-dibenzylethylendiamin, triethylamin, trimethylamin, tributylamin, pyridin, dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, diethylamin, dicyclohexylamin og lignende (som salte ved den sure gruppe).

10

Yderligere dækker fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillingen af alle optiske isomere, racemiske forbindelser og alle krystalformer og hydrater af forbindelserne med formel I og deres salte.

15

Blandt de omhandlede forbindelser med formel 1 er de foretrukne, de hvori A betegner en gruppe -C- 20 5 OR (syn-isomer) i blandt hvilke, de hvori R'* betegner en methylgruppe er foretrukne.

25

Resultaterne af et forsøg over den farmakologiske virkning af typiske omhandlede forbindelser er følgende; 1

Antibakteriel virkning 30

Efter standardfremgangsmåden beskrevet i Japanese Chemotherapeutic Society [Chemotherapy, Vol. 23, p. 1-2 (1975)], udsåedes en kultur, der var opnået ved at dyrke bakterier i hjerteinfusionsbouillon (fremstillet af Eiken Kagakusha) ved 37 °C i 20 timer, på et hjerteinfusions-

DK 163877 B

15 agarsubstrat (fremstillet af Eiken Kagakusha), og der dyrkedes ved 37 °C i 20 timer, hvorefter bakterievæksten undersøgtes visuelt. Den minimumhæmmende koncentration, ved hvilken bakterievæksten hæmmedes, optegnedes som MIC 5 (ug/ml). Mængden af udsåede bakterier var 10^ celler/plade (10^ celler/ml).

Forsøgsforbindelser: 10 (A) Trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-acetamido-l,2,4- * triazolyl)methyl]-3-cephem-4-carboxylsyre , (B) Trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 15 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)-methyl]-3-cephem-4-carboxylsyre, (C) Trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(l,2,3,4-tetrazo- 20 lyl)-methyl]-3-cephem-4-carboxylsyre, (D) Trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[1-(1,2,3,4-tetrazo-lyl)-methyl]-3-cephem-4-carboxylsyre, 25 (E) Trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-amino-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-3-cephem-4-carboxylsyre, 30 (F) Trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2- (5-acetamido- 1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-3-cephem-4-carboxylsyre, (G) Trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-35 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)methyl]-3-cephem-4-carboxylsyre,

DK 163877 B

16 (H) Trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-ethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-3-cephem-4-carboxylsyre, 5 (I) Trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-tria-zolyl )methyl] -3-cephem-4-carboxylsyre, (J) Trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 10 acetamido]—3—[2—(5-acetamido-l,2,3,4-tetrazolyl)me- thyl]-3-cephem-4-carboxylsyre, og (K) Trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-3-cephem- 15 4-carboxylsyre.

*

Bemærkninger, disse forbindelser var fremstillet i eksempel 14, osv., og stillingen af 1,2,4-triazolylets binding er ikke særligt beskrevet, fordi 1,2,4-triazo-20 len var knyttet til exomethylengruppen ved 3-stillin- gen i cephemringen gennem en carbon-nitrogenbinding, men det blev ikke bekræftet, hvilket af nitrogenatomerne i 1,2,4-triazolylgruppen, der var knyttet til exomethylengruppen i 3-stillingen af cephemringen.

25 Stillingen af substituenten på 1,2,4-triazolylgruppen er yderligere særligt beskrevet ved at henføre til substituentens stilling i den anvendte udgangsforbindelse. Det samme gælder i denne beskrivelse med krav, når det ikke var bekræftet, hvilke af nitrogenatomerne 30 i 1,2,4-triazol er knyttet til exomethylengruppen ved cephemringens 3-stilling. F.eks. betegnes den forbindelse, hvori 3-methyl-l,2,4-triazol, 3-methyl-thio- 1.2.4- triazol, 3-acetamido-1,2,4-triazol, 3-chlor- 1.2.4- triazol, 3-ethoxycarbonyl-l,2,4-triazol eller 35 lignende er knyttet til exomethylenet ved cephemrin gens 3-stilling henholdsvis "--- -3-[(3-methyl-l,2,4-triazolyl)-methyl]- ---", 17

DK 163877 B

"--- -3-[(3-methylthio-l,2,4-triazolyl)-methyl]- ---", "--- -3-[(3-acetamido-l,2,4-triazolyl)-methyl]- ---", "--- -3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]----" eller "--- -3-[(3-ethoxycarbonyl-l,2,4-triazolyl)-methyl]- - c __" 5

Nomenklaturen af de 1,2,3-triazolylsubstituerede forbindelser er de samme som anvendt ovenfor, når det drejer sig om 1,2,4-triazolyl-substituerede forbindelser.

10 15 20 25 30 35

18 DK 163877 B

CO O' 00 CO O' o >-< r- 03 co in c^ c- o in in

W - - i.....I

O O O OCOOOO —( 03 o VS Η H 03

H

£ o' in -o co

—. tH CO —I 03 03 Ο 03 03 D~ O

bO Q - - “I.....I

a. ooo ο -η —i ο o o 03 in —’ Vi vil '-I 03

O

03 g a •H O' CO 03 in β -1--1--( —ι in co —t —< ο —ι co v o - * I - -- -- I - -- 7j OOO 003000 0030 £ Vi V* V* VS —( VII M| >

iH

a) •H oo 03 in co o' inco

—I I> —I—10300—(—(CO—( 03 —I

m m - .......

£3 ο O 0030003000 Ό 030 2 vii vs vs v* in (0 Λ

•H

•μ C o in in oo co ·Μ 03 —Ι03Ν03Γ·>Ν03—I —t <...........

. ο ο οοοοοοοο 03 οιη ν» ν» vs in oo ι—I 0) Λ (Ο

C

•rt r-( Ο ό Ό co ιη Ν m ιη r-ί co ώ --

Cw —I in --(003000-01 o oo

03 03 Ο OOO OOO

L3 03 03 03 03 03 -H 03 Λ Λ Λ A Λ Λ Ο -ο ω co ?, ι ϋ .¾ 0-10 .½ < - 10 U003 Ο Q -Ο —I Ο Π r—ι φ in c- —ιοι-ι-Η—ι —c -ο a w 03 JJII'S'O'MCOIIC'in 3 Ό ,¾ χ >* ι q ι Ε-< Η Ζ 03 ν ι-t ο c I (o X i—( W £-< C3 W (Fj I —( —i <d-Q 03 a. wc coco d J2 P3 μ nm d a d a —i —i wc o

C- -O 03,¾ Ή Μ Ή 03 03 —< W i—l —< W d) CO CJ

o 33 co a Gcdsoc-i—is-go—icd fc. —ι 3aS-<« 00300C3C300 cd O c —I o ^ z HrtS EwEcdobOcdcd b3 ft $ cd o 03 t-lflj G—iGOt-GUGr-linfciOi-l --i —-1 —ι ήπ 03 03 03 r—I Cd O —ι —i G O m 03 td £-. 1—f f—I 03 G —I G O E £ £ £ > ri S Cd C3 OOO —fO ft M ft Cd rn ft

+J O O CO Λ ......ftO

a oy · o; · -p c- o o o o o m · -<

G · · ftUl r-11-lr-ICOt.GG C- O Q, H O

pq Η M — Z« « W W ft ft ft ft— — < <

DK 163877B

19 O' <0 O' GO oo O' CO Λ CO Γ~ V . · I »III * * I 11

Ο Ή O O Ο O

E 00 O'

O' <0 00 00 C" n I , I

60 CO ΙΠ O' o * * •x - - - i -iiioo w θ'-to o u n ε σ' oo O' -H CO O' ^ , ,, r-i co t - I i i -- 1 11 hH . » o o o o

O O VI VI

Vi

P

<0 oO oo w θ' Γ» t> -t _ ,, P r-)C0CO -III * * 1 11 U « - - - i ο ο o Ο ο ο o vi

P VI

O' Η σ' Ή CO CVJ Ή 0) i-) CO - I * I I I - - I 1'

JQ 0--OO OO

(0 O O Vt VI Vi

Eh VI

O' rH CO T-l CO '“I *< . , .

ft, - - - i - i I I -- I <i o o o o o o

Vi VI vt vt ο — Ό

— CO 0 I

qj ® Ο ΤΗ ο -rj < 03 ‘[JOCVI ΟΟΟΉΟ m r-t mlOt> '-(C'l—('-(»-('-(Ό ·) o fl> Pjtt^O't-lCailD'-lv; 3 •O 5 ^ >* i Q I E- E- ZOffl 'T1 « c I Έ >1 )~i m i-ι ο ®ϋ ' ^ o>.Q oco n c (0 CO a3 125 tf /3 III tflCXOJ J) H rl Η fflOJ) ® ο^Π^-τΙε: o cj o o o m a f go £ •-i i-L 2; E-tr-tP EriEaJOtacJoJ W) ft ^ ί ϋ « 85 tø ørHSJOS.*.*.»· g -r< r-l ri tH & <U (U 0)--« Cd O Ή rH 3 0^ Λ t, r-i rH o 3 γ-ήοϊοεεεε Si ° (UOO-rHrQaKft Q ^ +j o o o n ,q · · · · · •Ήι, s S c - O ·Ρ £< O O O O O Q, ’Ti

tf . · OL. Q, rHrHr-lCflJt-.t.t' U U r-H O

w M_M_«_M_W_m_cu la, la, —\<— 20

DK 163877 B

(2) Peroral administreringsforsøg

Hver forsøgsforbindelse administreredes peroralt til mus (ICR, hanmus, 4 uger gamle) i en dosis på 2 mg pr. dyr, 5 og genfindeisen af forbindelsen i urinen bestemtes. Resultaterne er vist i tabel 2. Efter at være absorberet i den levende organisme, blev alle forsøgsforbindelserne let frigjort fra estergruppen, hvorved der opnåedes de tilsvarende frie carboxylsyrer. Derfor er den fri udskil-10 te carboxylsyre i urinen kvantitativt bestemt, og den er optegnet som genfindelse fra urin.

Administreringsmåde 15 Forsøgsforbindelsen opslæmmedes i 0,5% CMC-oplØsning, hvorefter der administreredes peroralt.

Kvantitativ analysemetode 20 Den kvantitative analyse udførtes ved hjælp af papirsskivemetoden med de i tabel 2 nævnte forsøgsbakterier.

25 30 35

21 DK 163877 B

CO

3 H

co -S 0 r

Di U +> ΓΟ - - ~ . a cj 3 ca

CD OJ H O

tn ^s: π ^ åg__I__

'1- H

c in CM co

•H D -¾¾ Λ- CO CO CO

C

a u cj t-

C\J

^CM CO

gH g

w-^—° «, ?Πί * I

\_sb 2 2 2 2 I \/ \/ r\ i * .

a o s 0 o 1 ---—---- < csi

_J

ω Γ=1

^ S CO CO JP

γ ' © O °

21 co C-J

oj r-t r-i 'rf o

B e « % O

• Ό o 0

H C O - O

O ·-* O 1 ro * t S1 i x S O 0—0 U. I ' <

C

< >1 CO

kj W

I I ^ o = OJ CM ,9 a s i· o O 0-2 I I i 22 DK 163877 B .

i o g H w

C CO 3 H

0 o ø =r

Co -P ro α η ζσ\

0 O H O

. cd O O

Hi-ri B *,EH

wlcc SK

O CO

• ·

CO

-=r cm ro

K

H O

.7 ri

_ \ S S

?/ \/ 0 •X) -- gj c- r—1

- ' *H

4-> ' 4-1 Π

M ’ LO

4-1 P CO U- O r* ro W Ό

CM O P

w B

—I r > ^ u X ro

<C o -H

·" o C

CM -g S ø *? i 1 ø cn «*s - ø e J->

^ O

C- >> ro c « K >i ” w o Kl in

O '-'O -H

It II c o—s o=s -7

1 > B

c 0 tn 23

DK 163877B

(3) Akut toxicltetsforsøg

Tre forsøgsforbindelser administreredes intravenøst til mus (ICR, hanmus, 4 uger gamle) for at undersøge deres 5 akutte toxiciteter. Resultaterne er vist i tabel 3.

TABEL 3 10 Forøqsforbindelse 50 (g/kg)

15 0 T CH^J

COONa CH3

Nh2-/N] C-CONH i r ] >30

20 I S = N

I 0 CH2N\,,=4

00H3 COONa \0H

(syn) 3 ΝΗ;,-/”! !'°°NH ^1 >3,0

2 \sJ .} N—N

i * P'«s—t°A

0CH3 COONa Cl 30 (syn) 35

DK 163877 B

24

Forbindelserne med formel I og deres salte kan administreres til mennesker og dyr i form af den fri syre, ikke-toxiske salte eller fysiologisk acceptable estere for at behandle og forhindre bakterielle infektiøse syg-5 domme. Det foretrækkes, at forbindelserne administreres parenteralt i form af den fri syre eller det ikke-toxiske salt eller peroralt i form af den fysiologisk acceptable ester. I disse tilfælde kan de fremstilles til præparater, der sædvanlige for cephalosporinlægemidler, som 10 f.eks. i tabletter, kapsler, pulvere, granuler, fine granuler, sirupper, injektioner (herunder drops), suppositorier og lignende. Når man fremstiller ovennævnte lægemidler, kan det eventuelt være nødvendigt at anvende fortyndingsmidler og/eller additiver herunder hjælpestoffer, 15 som f.eks. stivelse, lactose, sucrose, calciumphosphat, calciumcarbonat og lignende, bindemidler som f.eks. gum-miarabicum, stivelse, krystallinsk cellulose, smøremidler, som f.eks. talkum, magnesiumstearat og lignende og henfaldsmidler som f.eks. carboxymethylcalcium, talkum og 20 lignende.

Når man administrerer de omhandlede cephalosporinpræpara-ter til mennesker udvælges dosis og antallet af doser ud fra den pågældende patients tilstand og andre hensyn. Det 25 er imidlertid sædvanligt at administrere præparatet enten peroralt eller parenteralt i en dosis på ca. 50-5000 mg af den omhandlede cephalosporinforbindelse i 1-4 dage pr. dag til en voksen patient.

30 Udover at beskrive forbindelser med den almene formel I og salte heraf, og fremgangsmåder til fremstilling af disse, beskrives også mellemprodukter med formlerne Illa, IV, V og salte heraf, og en fremgangsmåde til at fremstille mellemprodukter med formlen III og salte heraf, 35 idet fremgangsmåden beskrives nærmere nedenfor.

25

DK 163877 B

B

R1---111 5 c/~y^CE2R2 COOR1 eller salt heraf 10 ? H10—rna COOR1 15 eller salt heraf

B

» R16CH5C0-A-C0NH—j—^ [IV] 20 I N 1 , 0/- γ%Η2Β2 COOR1 eller salt heraf

B

25 '

r2}_-COCONH-j-M

R ^ Sj\3 COOR1 30 eller salt heraf 35 26

DK 163877 B

2a hvori R betegner en 2-(1,2,3,4-tetrazolyl)gruppe, der eventuelt er substitueret med en substituent valgt fra halogen, g-alkyl, phenyl, C^^-alkylthio, cyano, amino, acetylamino, _ g-alkoxycarbonyl og _ g-alkoxycarbo- 5 nyl-C^_^-alkyl; eller en 1,2,4-triazolylgruppe, der eventuelt er substitueret med én eller to substituenter valgt blandt ovennævnte substituenter, idet nævnte 1,2,4-tria-zolyl-gruppe er bundet til exomethylengruppen i 3-stil- 1 fi ling i cephemringen gennem carbon-nitrogen-bindingen; R 10 betegner et halogenatom; og er som angivet nedenfor.

En forklaring er nærmere beskrevet nedenfor for fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede forbindelser. Dvs., at forbindelser f.eks. kan fremstilles via det 15 nedenfor angivne reaktionsskema.

Skønt de nye mellemprodukter og deres salte som sådan har antibakteriel virkning, er de værdifulde forbindelser, der kan omdannes til de omhandlede cephalosporiner med 20 formel I, hvilket vil fremgå af nedenstående reaktionsskema.

25 30 35

27 DK 163877 B

_ +j Μ *— γ-h Μη. Μ φ η « -g .

3 Ν £ Ό Κ m cm cm Q) tu ±j s U u-j cm ^ U o m k m / _ <C ^ U M 03 / Φ /-< § - a-8 a: \.r° yf n [a 0) to 2 ffl----1 Οβ) \ οι „ ο ε π 'ο ® Sh Q) _ Z Π3 2 R «Μ n « V <u

i. -U f—I

^ <1) i—i a) -1 u -

=H a) 4J

S 1 •M rM

S 2 SP IM 03 g c V ®" ω Ο

ω ·η I

«3 Ί-' -» ο λ; « H (0

Eh CD C7»

X h C

< 03 -H

Η Ο) r-i

IK W

r—t ·Μ

0)4J M

- ir It r c -π e ·η ¢) —, ^ 0 Qj h ^

Cu > Ό D ~

H OJ

tjiU-l > 1—I Π3 Ή

ri H S’® O I

•S. = S” 8 3 BS Sm -U I u ^ u to >M < ? / a u to i3 5 __y o 03 _ c t1 /\V ° *H —-Ί <D ^

M y— U jj I Ό QJ

V* S « ^ * I > n 0) ϋ ----\ I m V (D h - <u o ° VO) ^ «-Η « M to .

φ 4-i ι-H M r—H Q)

CL) V

iH

28 DK 163877 B

UH

ro i—Ί CNJ V-( > cs oj H N ό

S g> “ K 4J

a) +j fc, / \\ o ro fin o ω v— ό tn r-ι C 0)"^ C \ '

M S ? M 0 Y“2 4J

H «J +f c 60 tu

Hl Ό G Η η. O I

> O © U r-, ^ ®----- — iw g > ® X 2 « Vg ” O OH U_|"Æ o ω {° t* >» w ^ M .ρ 60ϋ Ό g i—i <m O h oh > O (L)

tS O C"" ώ ™ -P O

£ 4, 5 3 < /° «-*3 \ c ^ ^

O·8- Λ-S* I

'-f . V? « s

03-----\ 8 tn----1 ^ W

o ί \> ® 0) « S3 r-i » » ι-ι 60

9 o X G

u o ι—ι ή 00 O t c

S3 > C -P

O *h i G

O -P O « rH

u 4i O W W

o rt O OM

W ©+> S3 5δ G

. O G G O CO -H

S- > S3 03

O OH

rH C P V

rH O O

-1\ oJ tJ Ό 4' 0) i—i

i—I > X

H TH rH Γ—1 4J

M +j i—i H rH

> Λ ^(1) ι_» g a o

o O (C

w t- o ™ jj o .om ηί π O W Μ i C ^ m

O G G -G

03 O -n I u a *c 4J t, o o .—-/ o o ro

Oda) o ι-ι / \\ o ro M

O G> rH O >5 ω \S- o 0) octh >, a o \ / xrs CO rH G O O G \_ s tø

W Γ* « 05 I -Η P

u +J O)

CQ----' 3 +J

\ tu in

ffi xO U <D

p s ro

<D O EG

U SH d)

Sh tW P V)H I ro o) ro cl) ro < hh sh r-H u H m o)

rH Q) i—I Q) --i 4J i-H

Φ T3 0) Ό Q) rH

2 to Q) i—i ^ i—1+J ^

. IH rH rH rH y Q) +J

IH ro HH (0 HH

• HH tn IH CD *3* rH 'ro '—' I— « Φ tfl

CO

29 DK 163877 B

> -, iJ

-. M M d) PJ “ Λ tsj (0

P ι-l ^ 0) d-J

J Λ g S ™ O «0 / Vv 2 m α ' u m

V\ Ο <l> cn to (U

CO V U Ό s rrt \ ' u ^

If 5 y-/ g-S s W ° 43 V / S “ S M I iω < “ Λ u n I ^ η Ή J)

° ffi ° rM

U <U 2 4Jrl w o QMl) w u

« I U4J

5 ^ QJ rH

PS rH Π3

-> pH CO

n ®

2 CO

r g

5 K

i—J U

m a ι-t Ό

X

t_i ς;

£ A

p W Λ

O aJ

0 a bo u u c 1 -Μ < to u i q v O <U i-1 a -a >, oj o

W t· oJ

u <u Ό i-(

pH pH GO

PS β) c

PH

G

I—I P

ή £ 3 m2 ^ a 0)(1) S' r~I Τ5 Ή

pH PS

0) +-' i—1

G

£ W

III 4-! ~ d) 03

30 DK 163877 B

CU

> -i <U U

Ζλ H O <D

<-> O 4J

**-« its tn ™ „ cu es ft ^ Ai

J"5 ,¾ ®CN “ C

n 5C ·Η <D

/ 'k -P /U- ^ r~\ § *2 r~i o S φ

W vV—* £ % * Vy O U H

\ / υ W w 7— o (SH

V" 5? J, \-2 S 0)

„ l «4J

a—\ * «—V '"i ° <1) 5 +J 03 SS ^ ~ Φ

2 Ή ± lo +J

0 Φ g PS H r-H 4-1 H o U y° (D 0) (0

V—° U=zY pH H U

, pH to φ =TJ <D -P T3 v ^

-[ Y

1-1 T

H OS

H A.

Η Λ

X

—J

CD

> X <ri o +>

O JS

O cS

M=0 03 u ca =1 β 60 1 0) c -°¾ t * y u > o i« _1 ri O . ?) (,

**αΖ pH © O S

® 03 ·ϋ Cl ^ >' t-1 ·Ρ x pH t n <—i d c

•P « -H

ω +, u

t, OJ

jh »w ._ ω ε ω « K Η ·Η

1-1 O 03 X

»P Q> CJrH O

<D TS KH

55 03

r— +J ►H r-H

*-< ro

*-H [Q

1 _ <r

3, DK 163877 B

-P

pH

S Jj M "ti I » ίΰ

•P

α (M fl) CS u U-l

S1 u (C

£ ns p y ~ oj

/ V_ o W

W \)- u -H P

\ / -P Φ

'— Z D -P

I Φ ω '-i____L ϋ Φ

® (C

o ε c K p Φ Z (0

0 4-i P

U <D

1 -P i—i

< QJ i-H

Φ

P

ηφ +>

pH pH

z tn >—» ro χ/ ® w

J

Π3 -1 M «

LJ

· \ ' 10 \_2 *> _l pH I—» \ « t O ® So-.

S +1 5 V p ^ ϋ « ϋ ^ 1

_ i—! 1H X

rzzri m cq 0 π ~ ί Y E " τ vc to 32

DK 163877 B

hvori r\ R^, R4, R4 , R^, R1^, A og B er som tidligere defineret; B1 betegner en ^-alkoxygruppe nævnt under B; 5 \ Z betegner -S- eller / 0 -S-; m1 betegner et alkalimetalatom eller j ordalkalimetalatom; m1 er et helt tal på 1 eller 2; 4'

Som beskyttelsesgrupper for aminogruppen R kan man anvende grupper som normalt kan anvendes på penicillin- og cephalosporin-området, specielt beskyttelsesgrupperne for aminogruppen, f.eks. let fjemelige acylgrupper såsom trichlorethoxycarbonyl, tribromethoxycarbonyl, benzyloxy-carbonyl, p-toluensulfonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-brombenzyloxycarbonyl, (mono-, di- eller tri-)chlorace-20 tyl, trifluoracetyl, formyl, tert.-amyloxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-di-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-(phenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4-methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, pyridin-l-oxy-2-yl-methoxycarbonyl, 2-furyloxycarbonyl-diphenylmethoxy- ^5 carbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbo-nyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, phthaloyl, isopropoxy-carbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, phthaloyl, succi-nyl, 1-adamantyloxycarbonyl, 8-chinolyloxycarbonyl og lignende, såvel som let fjernelige grupper som trityl, 2-20 nitrophenylsulfinyl, 2,4-dinitrophenylthio, 2-hydroxyben-zyliden, 2-hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-hydroxy-l-napht-hylmethylen, 3-hydroxy-4-pyridylmethylen, 1-methoxycarbo-nyl-2-propyliden, l-ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-eth- oxycarbonyl-2-butyliden, l-acetyl-2-propyliden, 1-benzo- 35 33

DK 163877 B

yl-2-propyliden, 1-[N-(2-methoxypheny1)carbamoylJ-2-pro-pyliden, 1-[N-(4-methoxypheny1)carbamoyl]-2-propyliden, 2-ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-ethoxycarbonylcyclopen-tyliden, 2-acetylcyclohexyliden, 3,3-dimethyl-5-oxocyclo-5 hexyliden og lignende, og andre beskyttelsesgrupper for aminogrupper såsom di- eller trialkylsilyl og lignende.

R·^ betegner en aminogruppe eller en beskyttet aminogrup-pe med formlen 10

Ril ^:c=c-nh-

Rl2^ r13 11 12 13 15 hvor R , R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogenatomer eller organiske rester, der ikke deltager i reaktionen, eller en beskyttet iminogruppe med formlen 20 r!4 C=N- R15^ 14 15 hvor R og R , der kan være ens eller forskellige be- 25 tegner hydrogenatomer eller organiske rester, der ikke 17 deltager i reaktionen; og R betegner en substitueret eller usubstitueret acyloxy- eller carbamoyloxygruppe.

I forbindelserne betegnet med formler (II) og (III) og 30 deres salte omfatter R1^ en aminogruppe, en beskyttet aminogruppe med formlen

Ril \ ^.C=C-NH-R12 Rl3 35 34

DK 163877 B

og en beskyttet iminogruppe med formlen /C=N-

5 RlS

idet den beskyttende aminogruppe betegnet med formlen

Ril 10 ^C=c-NH- ^13 skal forstås at omfatte en beskyttet aminogruppe betegnet med formlen 15

Rl\ /CH-C=N- R12 r13 20 der er en isomer af førstnævnte.

Som den organiske rest, der ikke deltager i reaktionen 11 12 13 14 15 betegnet R , R , R , R og R i ovennævnte formler, kan der anvendes substituerede- eller usubstituerede ali-25 fatiske-, alicycliske-, aromatiske-, aralifatiske-, hete-rocycliske- og acylrester, og følgende grupper kan specielt nævnes: (1) alifatiske rester: f.eks. alkyl- og alkenylgrupper, 30 (2) alicycliske grupper: f.eks. cycloalkyl- og cycloalke-nylgrupper, (3) aromatiske rester: f.eks. arylgrupper, 35 (4) ar-alifatiske rester: f.eks. aralkylgrupper, 35

DK 163877 B

(5) heterocycliske grupper: f.eks. heterocycliske grupper, (6) acylgrupper: acylgrupper, der stammer fra organiske 5 carboxylsyrer og eksempler på disse organiske car boxylsyrer er alifatiske carboxylsyrer; alicycliske carboxylsyrer; alicycloalifatiske carboxylsyrer; aromatiske substituerede alifatiske carboxylsyrer; aromatiske oxyalifatiske carboxylsyrer; aromatiske thio- 10 alifatiske carboxylsyrer; heterocycliske substituere de alifatiske carboxylsyrer; heterocycliske oxyalifatiske carboxylsyrer eller heterocycliske thioalifa-tiske carboxylsyrer; organiske carboxylsyrer, hvori en aromatisk ring, en alifatisk eller en alicyclisk 15 gruppe er knyttet til carbonylgruppen gennem et oxy gen-, nitrogen- eller svovlatom; aromatiske carboxylsyrer; heterocycliske carboxylsyrer og lignende.

Som de alifatiske carboxylsyrer kan nævnes myresyre, ed-20 dikesyre, propionsyre, butansyre, isobutansyre, pentansy- re, methoxyeddikesyre, methylthioeddikesyre, acrylsyre, crotonsyre og lignende; og som de alicycliske carboxylsyrer kan nævnes cyclohexansyre og lignende; og som de alicycloalifatiske carboxylsyrer kan nævnes cyclopentaneddi-25 kesyre, cyclohexaneddikesyre, cyclohexanpropionsyre, cy- clohexadieneddikesyre og lignende.

Som den aromatiske rest i de ovennævnte organiske carboxylsyrer, kan anvendes de tidligere nævnte arylgrupper; 30 og som den heterocycliske ring kan anvendes de heterocycliske grupper nævnt ovenfor som eksempler.

Yderligere kan de enkelte grupper, der udgør disse organiske carboxylsyrer være substitueret med en substituent 35 som f.eks. halogen, hydroxyl, beskyttet hydroxyl, alkyl, alkoxy, acyl, nitro, amino, beskyttet amino, carboxyl, beskyttet carboxyl eller lignende.

36

DK 163877 B

Som den beskyttende gruppe for amino kan anvendes de be- 41

skyttende grupper som nævnt i forbindelse med R

Som beskyttelsesgrupper for hydroxylgruppen kan man an-5 vende alle grupper, der normalt kan anvendes til beskyttelse af en hydroxylgruppe, specielt let fjernelige acyl-grupper som benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-brombenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(phenylazo)benzyloxycarbo- 10 nyl, 4-(4-methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, tert.-but- oxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycar- bonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxycar- bonyl, 2,2,2-tribromethoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbo- nyl, 1-adamantyloxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, 15 8-kinolyloxycarbonyl, acetyl, trifluoracetyl og lignende, såvel som benzyl, trityl, methoxymethyl, 2-nitrophenyl-thio, 2,4-dinitrophenylthio og lignende. Som beskyttelsesgrupper for carboxylgruppen kan man anvende alle grupper, der normalt kan anvendes til beskyttelse af en car-20 boxylgruppe, specielt sådanne grupper som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert.-butyl, n-butyl, benzyl, diphe-nylmethyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, benzo-ylmethyl, acetylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl, p-bromben-zoylmethyl, p-methansulfonylbenzoylmethyl, phthalimidome-25 thyl, trichlorethyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,1-dime-thylpropyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, pivaloyl-oxymethyl, 3-methyl-3-butynyl, succinimidomethyl, 1-cy- clopropylethyl, methylsulphenylmethyl, phenylthiomethyl, dimethylaminomethyl, chinolin-l-oxy-2-yl-methyl, pyridin-30 l-oxy-2-ylmethyl, bis(p-methoxyphenyl)methyl og lignende; ikke metalliske forbindelser som titantetrachlorid; og silylforbindelser som dimethylchlorsilan som omtalt i japansk patentansøgning Kokai (fremlagt) 7073/71 og hollandsk patentansøgning 71 05259 (fremlagt).

35

Derivaterne af forbindelsen med formel II og dens carb-oxylgruppe omfatter f.eks. følgende: 37

DK 163877 B

(a) Estere: Estere sædvanligvis anvendt inden for penicillin- og cephalosporinfagområdet kan anvendes, og omfatter esterne nævnt under R*.

5 (b) Anhydrider af carboxylgruppen med N-hydroxysuccin- imid, N-hydroxyphthalimid, dimethylhydroxylamin, di-ethylhydroxylamin, 1-hydroxypiperidin, oxin og lignende.

10 (c) Amider: Syreamider, N-substituerede syreamider og Ν,Ν-disubstituerede syreamider er alle omfattet, og specielt kan nævnes N-alkylsyreamider som f.eks. N-methylsyreamid, N-ethylsyreamid og lignende; N-aryl-syreamider som f.eks. N-phenylsyreamid og lignende; 15 Ν,Ν-dialkylsyreamider som f.eks. N,N-dimethylsyre- amid, Ν,Ν-diethylsyreamid, N-ethyl-N-methylsyreamid og lignende; og syreamider med imidazol, 4-substitue-ret imidazol, triazolpyridon og lignende. 1 20 Som acyloxy- og carbamoyloxygrupperne for R kan specielt nævnes alkanoyloxygrupper som f.eks. acetoxy, propio-nyloxy, butyryloxy og lignende; alkenoyloxygrupper som f.eks. acryloyloxy og lignende; aroylgrupper som f.eks. benzoyloxy, naphthoxyloxy; og carbamoyloxygrupper. De kan 25 være substituerede med en eller flere substituenter som f.eks. halogen, nitro, alkyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, acylamino, hydroxyl, carboxyl, sulfamoyl, carbamoyl, car-boalkaoxycarbamoyl, aroylcarbamoyl, carboalkoxysulfamoyl, aryl, carbamoyloxy og lignende.

30 17 I de ovenfor nævnte substituenter på R kan hydroxyl-, amino- og carboxylgrupper være beskyttet med almindelige beskyttende grupper. Som beskyttende gruppe kan anvendes de beskyttende grupper for hydroxyl-, amino- og carboxyl- 35 grupperne nævnt ovenfor.

38

DK 163877 B

Saltene omtalt i ovennævnte reaktionsskema omfatter både salte ved sure grupper og salte ved basiske grupper, og specielt kan anvendes saltene af forbindelser med formel I.

5

De anførte forbindelser omfatter også alle isomerene (f.eks. tautomere, optiske isomere og lignende) såvel blandinger heraf, og alle krystallinske former og hydrater .

10

En forklaring på fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formel I, III (herunder Ilia), IV, V, VIII og X og deres salte er yderligere foretaget. Reaktionsskema til fremstilling af disse forbindelser er vist 15 ovenfor.

(1) Ved omdannelsesreaktionen ved 3-stillingen i skema 1 kan 7-(substituerede eller usubstituerede amino)-3-sub- 3 stituerede methyl-Δ -cephem-4-carboxylsyrer med formlen 20 III (herunder også Illa som i det efterfølgende er omfattet) eller salte heraf fremstilles ved at omsætte cepha-losporansyren med formel II eller derivatet i carboxyl-gruppen heraf eller et salt heraf en triazol eller tetra-zol, der kan have substituenter på carbonatomet i ringen, 25 i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en syre eller syrekompleksforbindelse, hvorefter den beskyttende gruppe eventuelt fjernes, carboxylgruppen beskyttes eller carboxylgruppen omdannes til et salt. Yderligere kan eventuelt substituenten på 7-aminogruppen fjernes ved en 30 almindelig fremgangsmåde, hvorved der opnås en 7-usubsti-tueret aminoforbindelse.

Ved denne fremgangsmåde kan forbindelsen med formel II, derivatet heraf i carboxylgruppen eller saltet heraf om-35 sættes med triazol eller tetrazol, der kan have substituenter på carbonatomerne i ringen, hvorved der fås en for- 2 bindelse med formel III eller et salt heraf, hvori R be- 39

DK 163877 B

tegner den tilsvarende substituerede eller usubstituerede triazolyl- eller tetrazolylgruppe. I alle ovennævnte tilfælde udføres reaktionen ved en industriel let arbejdsgang, hvorved forbindelsen opnås med højt og stor renhed.

5 Når det drejer sig om triazol eller tetrazol, der kan have substituenter på carbonatomerne i ringen, kan der på samme måde anvendes en triazol eller tetrazol svarende til den substituerede eller usubstituerede triazolyl- el- 2 10 ler tetrazolylgruppe betegnet R , nemlig en triazol eller 2 2 tetrazol betegnet med R H (R betegner den substituerede eller usubstituerede triazolyl- eller tetrazolylgruppe nævnt ovenover).

15 I disse triazoler og tetrazoler, findes tautomere som vist nedenfor. En hvilken som helst af disse isomere og en hvilken som helst af deres blandinger kan anvendes ved reaktionen.

20 25 30 35 i 40 DK 16387

RwR _, V/R

N NH N N

5 ^ ^ V

H

Ν' N N NK

/1\ ^== /A

R R R R

10 N N . Ν=·Ν L·« K — h'm

R H R

15 20 hvori R betegner et hydrogenatom eller substituenterne 2 nævnt ovenfor under R , og idet to R'er kan være ens eller forskellige.

Triazolerne og tetrazolerne, der kan have substituenter 25 på carbonatomerne i ringen, kan eventuelt anvendes i form af et basisk salt eller et surt salt ved reaktionen. Som det basiske salt og det sure salt kan anvendes de samme saltformer, som saltene i carboxylgruppen og aminogruppen nævnt som salte af forbindelser med formel I. Salte af 30 forbindelsen betegnet med formel II kan forud isoleres og herefter anvendes eller kan fremstilles in situ..

Som syren eller syrekompleksforbindelsen anvendt ved ovennævnte reaktion kan anvendes protonsyrer, Lewis-syrer 35 og komplekse forbindelser af Lewis-syrer. Som protonsyrer kan nævnes svovlsyrer, sulfonsyrer og supersyrer (idet "supersyrer" betyder syrer stærkere end 100% svovlsyre og 41

DK 163877 B

omfatter nogle af de ovennævnte svovlsyrer og sulfonsyrer). Specielt kan anvendes svovlsyre, chlorsvovlsyre, fluorsvovlsyre og lignende som svovlsyrer? alkyl (monoeller di-)sulfonsyrer som f.eks. methansulfonsyre, tri-5 fluorméthansulfonsyre og lignende og aryl (mono-, di- eller tri-) sulfonsyrer som f.eks. p-toluensulfonsyre og lignende som sulfonsyrerne; og perchlorsyre, (FSO^H-SbFg), FSOgH-AsFg, CF3S03H-SbF5, HF-BFg, H2SS04-SC>3 og lignende som supersyrer. Som Lewis-syrer kan f.eks. næv-10 nes bortrifluorid. Som den komplekse forbindelse af Lewis-syrer kan nævnes komplekse salte af bortrifluorid med dialkylethere som f.eks. diethylether, di-n-propyl-ether, di-n-butylether og lignende; komplekse salte af bortrifluorid med aminer som f.eks. ethylamin, n-propyl-15 amin, n-butylamin og triethanolamin og lignende; komplekse salte af bortrifluorid med carboxyl syreestere som f.eks. ethylformiat, ethylacetat og lignende; komplekse salte af bortrifluorid med alifatiske syrer, som f.eks. eddikesyre, propionsyre og lignende; komplekse salte af 20 bortrifluorid med nitriler som f.eks. acetonitril, pro-pionitril og lignende.

Som det organiske opløsningsmiddel ved denne reaktion kan alle organiske opløsningsmidler, der ikke har uheldig 25 indvirkning på reaktionen, anvendes, og der kan specielt nævnes nitroalkaner som f.eks. nitromethan, nitroethan, nitropropan og lignende; organiske carboxylsyrer som f.eks. myresyre, eddikesyre, trifluoreddikesyre, dichlor-eddikesyre, phorphorsyre og lignende; ketoner som f.eks.

30 acetone, methylethylketon, methylisobutylketon og lignende; ethere som f.eks. diethylether, diisopropylether, di-oxan, tetrahydrofuran, ethylenglycoldimethylether, anisol og lignende; estere som f.eks. ethylformiat, diethylcar-bonat, methylacetat, ethylacetat, ethylchloracetat, bu-35 tylacetat og lignende; nitriler som f.eks. acetonitril, butyronitril og lignende; og sulfolaner som f.eks. sulfo-lan og lignende. Opløsningsmidlerne kan anvendes alene i 42

DK 163877 B

blandinger af to eller flere. Yderligere kan komplekse forbindelser dannet mellem de organiske opløsningsmidler og Lewis-syrer også anvendes som opløsningsmidlet. Mængden af syren eller den komplekse forbindelse af syren der 5 anvendes er 1 mol eller mere pr. mol af forbindelse med formel II eller dets derivat ved carboxylgruppen eller saltet heraf, og den kan variere afhængigt af betingelserne. Det foretrækkes specielt at anvende syren eller den komplekse forbindelse af syren i en mængde på 2-10 10 mol pr. mol af sidstnævnte. Dersom kompleksforbindelsen af syren anvendes, kan den anvendes som sådan som et opløsningsmiddel eller en blanding af to eller flere kompleksforbindelser kan anvendes.

15 Den mængde af den aromatiske carbonhydrid, nitrilforbin-delse, aromatiske heterocycliske forbindelse, eller tria-zol eller tetrazol, der anvendes som reaktant i ovennævnte reaktion, er 1 mol eller mere pr. mol af forbindelsen med formel II eller dens derivat i carboxylgruppen eller 20 saltet heraf. Det foretrækkes fortrinsvis at anvende dem i en mængde på 1,0-5,0 mol pr. mol af sidstnævnte forbindelse.

Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på 0-80 25 °C, og reaktionstiden er sædvanligvis flere minutter til et tifold af timer. Dersom vand findes i systemet ved denne reaktion, er der en fare for, at uønskede bireaktioner som f.eks. lactonisering af udgangsforbindelsen eller forbindelsen og spaltning af Æ-lactamringen kan 30 finde sted. Derfor holdes reaktionssystemet fortrinsvis i vandfri tilstand. For at opfylde dette krav kan der til reaktionssystemet sættes et passende dehydratiserende middel som f.eks. en phosphorforbindelse (f.eks. phos-phorpentaoxid, polyphosphorsyre, phosphorpentachlorid, 35 phosphortrichlorid, phosphoroxychlorid eller lignende), et organisk silylerende middel (f.eks. N,O-bis(trimethyl-silylJacetamid, trimethylsilylacetamid, trimethylchlorsi- 43

DK 163877 B

lan, dimethyldichlorsilan eller lignende), et organisk syrechlorid (f.eks. acetylchlorid, p-toluensulfonylchlo-rid eller lignende), et syreanhydrid (f.eks. eddikesyre-anhydrid, trifluoreddikesyreanhydrid eller lignende), et 5 uorganisk tørremiddel (f.eks. vandfrit magnesiumsulfat, vandfrit calciumchlorid, molekylarsi, calciumcarbid eller lignende) eller andre forbindelser.

Dersom et derivat i carboxylgruppen af forbindelsen med 10 formel II anvendes som udgangsmateriale i ovennævnte reaktion, kan der i visse tilfælde opnås afhængig af behandlingen efter reaktionen den tilsvarende forbindelse med formel III, der har en fri carboxylgruppe ved 4-stil-lingen i cephemringen. Den tilsvarende forbindelse med 15 formel III, der har en fri carboxylgruppe ved 4-stillin-gen, kan imidlertid også fås ved fjernelse på sædvanlig måde.

Dersom en forbindelse med formel III, hvori R^ betegner 20 et hydrogenatom, fås ved denne reaktion, kan den esteri-ficeres eller omdannes til et salt på sædvanlig måde.

Dersom en forbindelse med formel III, hvori R1 betegner estergruppen, fås, kan den behandles til fjernelse af gruppen på sædvanlig måde til opnåelse af en forbindelse 25 med formel III, hvori R* betegner et hydrogenatom, der herefter kan omdannes til et salt eller eventuelt en anden ester. Dersom en forbindelse med formel III, hvori R* betegner en saltdannende gruppe fås, kan denne afsaltes på sædvanlig måde til opnåelse af en forbindelse med 30 formel III, hvori R^ betegner et hydrogenatom og yderli- gere. til en forbindelse, hvori R eventuelt betegner en estergruppe.

Dersom substituenten knyttet til triazol- eller tetrazol-35 ringen, der er reaktanter i ovennævnte reaktion, er substituerede med hydroxyl, amino eller carboxyl, kan den ønskede forbindelse fås ved først at beskytte disse grup- 44

DK 163877 B

per med de tidligere nævnte beskyttende grupper inden reaktionen udføres, og efter reaktionens fuldførelse underkaste den almindelige fraspaltningsreaktioner.

5 Dersom der fås en forbindelse med formel III, hvori B betegner et hydrogenatom ved ovennævnte reaktion, kan den omdannes til en forbindelse med formel III, hvori B betegner en lavere alkoxygruppe ved lavere-alkoxylering af 7a-stillingen med formel III på en måde, der er velkendt 10 inden for fagområdet [Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, Vol. 35, 568-574 (1977)].

(2) De acylerende reaktioner i skemaerne 1-4 kan udføres i det væsentlige på samme måde. Ved disse acylerende re-15 aktioner omsættes en forbindelse med formel III eller et salt heraf, med en forbindelse med formel VI, VII, IX, XII eller XIII eller et reaktionsdygtigt derivat heraf til fremstilling af en forbindelse med formel I, IV, V, VIII eller X eller et salt heraf.

20

Som de reaktionsdygtige derivater af forbindelserne med formlerne VI, VII, IX, XII og XIII kan specielt nævnes syrehalogenider, syreanhydrider, blandede syreanhydrider, aktive syreamider, aktive estere og de reaktive derivater 25 dannet mellem Vilsmeier reagens og forbindelsen betegnet med formlen VI, VII, IX, XII eller XIII. Som det blandede syreanhydrid kan anvendes blandede syreanhydrider med mo-noalkylcarbonater som f.eks. monoethylcarbonat, monoiso-butylcarbonat og lignende; og blandede syreanhydrider med 30 lavere alkansyrer eventuelt substitueret med halogen som f.eks. pivalinsyre, trichloreddikesyre og lignende. Som det aktive syreamid kan f.eks. anvendes N-acylsaccharin, N-acylimidazol, N-acylbenzoylamid, N,N’-dicyclohexyl-N-acylurinstof, N-acylsulfonamid og lignende. Som den akti-35 ve ester kan f.eks. anvendes cyanomethylestere, substituerede phenylestere, substituerede benzylestere, substituerede thienylestere og lignende.

45

DK 163877 B

Som det reaktive derivat med Vilsmeier reagens kan anvendes de reaktive derivater med et Vilsmeier reagens fremstillet ved at omsætte et syreamid som f.eks. dimethyl-formamid, Ν,Ν-dimethylacetamid eller lignende med et ha-5 logenerende middel som f.eks. phosgen, thionylchlorid, phosphortrichlorid, phosphortribromid, phosphoroxychlo-rid, phosphoroxybromid, phosphorpentachlorid, trichlorme-thylchlorformiat og oxalylchlorid og lignende.

10 Dersom forbindelserne med formel VI, VII, IX, XII eller XIII anvendes i form af den fri syre eller saltet anvendes der et passende kondenserende middel. Som det kondenserende middel kan anvendes N,Ν'-disubstituerede carbodi-imider som f.eks. N,N'-dicyclohexylcarbodiimid og lignen-15 de, azolidforbindelser som f.eks. N,N'-thionyldiimidazol og lignende, dehydratiserende midler som f.eks. N-ethoxy-carbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroxy-quinolin, phosphoroxy-chlorid, alkoxyacetylen og lignende, 2-halogenpyridinium-salte som f.eks. 2-chlorpyridiniummethyliodid, 2-fluorpy-20 ridiniumethyliodid og lignende.

De acylerende reaktioner udføres sædvanligvis i passende opløsningsmiddel med eller uden en base. Som opløsningsmiddel anvendes ofte halogenerede carbonhydrider som 25 f.eks. chloroform, methylendichlorid og lignende, ethere som f.eks. tetrahydrofuran, dioxan og lignende, dimethyl-formamid, dimethylacetamid, acetone, vand og blandinger heraf. Den anvendte base omfatter uorganiske baser som f.eks. alkalihydroxider, alkalihydrogencarbonater, alka-30 licarbonater, alkaliacetater og lignende; tertiære aminer som f.eks. trimethylamin, triethylamin, tributylamin, py-ridin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, lutidin, collidin og lignende; og sekundære aminer som f.eks. di-cyclohexylamin, diethylamin og lignende. Den anvendte 35 mængde af forbindelsen med formlen VI, VII, IX, XII eller IV eller det reaktionsdygtige derivat heraf ved de acylerende reaktioner i skemaerne 1-4 er sædvanligvis ca. 1 46

DK 163877 B

mol til adskillige mol pr. mol af forbindelsen med formel 111 eller saltet heraf. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur fra -50 °C til +40 °C, og reaktionstiden er sædvanligvis 10 minutter til 48 timer.

5

Ved den acylerende reaktion i skema 3, hvori A betegner -CH2-, kan også fås en forbindelse med formel XIII, hvori A betegner -CH2- eller dets salt ved at omsætte diketenen og halogen ved fremgangsmåden beskrevet i Journal of the 10 Chemical Society, 97, 1987 (1910) og herefter omsætte reaktionsproduktet med en forbindelse med formlen III eller saltet heraf.

Dersom forbindelsen opnået ved acyleringsreaktionerne i 15 skemaerne 1-4, er en forbindelse med formel I, IV, V, VIII eller X, hvori betegner en carboxylbeskyttende gruppe, kan forbindelsen omdannes på almindelig måde til den tilsvarende forbindelse eller dens salt, hvori R1 betegner hydrogen; og dersom det er en forbindelse med I, 20 IV, V, VIII eller X, hvori R1 betegner et hydrogenatom, kan forbindelsen på sædvanlig måde omdannes til den tilsvarende forbindelse eller saltet heraf, hvori R* betegner en carboxylbeskyttende gruppe; og dersom der er et salt med formel I, IV, V, VIII eller X, kan forbindelsen 25 på sædvanlig måde omdannes til den tilsvarende frie forbindelse.

Dersom der ved disse acyleringsreaktioner er en gruppe, 1 2 der er aktiv ved reaktionen blandt grupperne R , R og 4 30 R , kan den aktive gruppe beskyttes på en hvilken som helst måde med en almindelig beskyttende gruppe på reaktionstidspunktet, og den beskyttende gruppe kan fjernes efter reaktionen på sædvanlig måde.

35 De fremstillede forbindelserne med formlerne I, IV, V, VIII og X og deres salte kan isoleres på almindelig måde.

47

DK 163877 B

(3) Dersom A betegner -C^- i forbindelsen med formel IV eller saltet heraf, der er fremstillet ved acyleringsre-aktionen i skema 3, kan den underkastes en nitrosodannende reaktionen omtalt nedenfor (og eventuelt en efterføl-5 gende alkylerende reaktion), for at omdanne A til -Ο Ι 5

^OR

^ og herefter for en efterfølgende ringslutningsreaktion.

Den nitrosodannende reaktion kan udføres på følgende måde:

Omsætningen af en forbindelse med formel VIII eller dens salt med et nitrosodannende middel for at omdanne forbindelsen til en forbindelse med formel VII eller dens salt udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes opløsningsmidler, der ikke har ^0 uheldig indvirkning på reaktionen som f.eks. vand, eddikesyre, benzen, methanol, ethanol, tetrahydrofuran og lignende. Foretrukne eksempler på det nitrosodannende middel er salpetersyre og derivater heraf, som f.eks. ni-trosylhalogenider (f.eks. nitrosylchlorid, nitrosylbromid ^ og lignende), alkalimetalnitritter (f.eks. natriumnitrit, kaliumnitrit og lignende), alkylnitritter (f.eks. butyl-nitrit, pentylnitrit og lignende). Dersom der anvendes et salt af salpetersyrling som det nitrosodannende middel udføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af en uorga-w nxsk eller organisk syre som f.eks. saltsyre, svovlsyre, myresyre, eddikesyre eller lignende. Dersom en ester af salpetersyrling anvendes som det nitrosodannende middel, er det også muligt at udføre reaktionen i nærværelse af en stærk base som f.eks. et alkalimetalalkoxid. Skønt 35 reaktionstemperaturen ikke er kritisk, foretrækkes det 48

DK 163877 B

sædvanligvis at udføre reaktionen under afkøling eller ved stuetemperatur. Salte af forbindelserne med formel X, hvori R betegner et hydrogenatom, kan let fås på almindelig måde. Saltene kan være de samme som saltene nævnt 5 under forbindelserne med formel I. De således fremstille- 5 de forbindelser med formel X, hvori R betegner et hydrogenatom, såvel som deres salte, kan isoleres og renses på velkendt måde. Det er imidlertid også muligt at anvende dem som udgangsforbindelser for den efterfølgende reak-10 tion uden at fraskille dem.

(4) Efter den ovennævnte nitrosodannende reaktion underkastes forbindelsen alkylering for at få en forbindelse 5 med formel X, hvori R betegner en alkylgruppe, og alky-15 leringen kan udføres på almindelig måde. F.eks. kan den afsluttes i løbet af nogle minutter til flere timer i de fleste tilfælde, dersom den udføres i et opløsningsmiddel med afkøling eller i nærheden af stuetemperatur. Som opløsningsmiddel kan et hvilket som helst opløsningsmiddel 20 anvendes, så længe det ikke har nogen forsinkende virkning på reaktionen, og opløsningsmidler, der er anvendelige, omfatter tetrahydrofuran, dioxan, methanol, ethanol, chloroform, methylendichlorid, ethylacetat, butyl-acetat, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, vand 25 og lignende og blandinger heraf.

Som det alkylerende middel kan f.eks. anvendes methyl-iodid, methylbromid, ethyl iodid, ethylbromid, dimethyl-sulfat, diethylsulfat, diazomethan, diazoethan, methyl-p-30 toluensulfonat og lignende. Dersom der anvendes andre alkylerende midler end diazomethan og diazoethan, udføres reaktionen sædvanligvis i nærværelse af en base som f.eks. et alkalimetalcarbonat (f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller lignende), et alkalimetalhydroxid 35 (f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller lignende) triethylamin, pyridin, dimethylanilin og lignende.

5 49

DK 163877 B

Salte af forbindelser med formel X, hvori R betegner en alkylgruppe, kan let fås på almindelig måde. Saltene kan være de samme som de salte, der er nævnt for salte af forbindelser med formel I. Den fremstillede forbindelse 5 5 med formel X, hvori R betegner en alkylgruppe og salte heraf, kan isoleres og renses på kendt måde. Imidlertid er også muligt at anvende forbindelserne som udgangsmaterialer for de efterfølgende omsætninger uden at fraskille dem.

10 (5) Forbindelsen med den almene formel IV eller saltet heraf fås ved at omsætte forbindelsen med formel X eller saltet heraf med et halogenerende middel i skema 2. Som det halogenerende middel kan anvendes halogener som 15 f.eks. chlor, brom, iod eller lignende; sulfurylhalogeni-der som f.eks. sulfurylchlorid eller lignende; halogenid-forbindelser som f.eks. N-bromsuccinimid, N-chlorsuccin-imid eller lignende; og halogenpyridinkomplekser som f.eks. pyridiniumhydrobromid-perbromid eller lignende.

20 Mængden af det anvendte halogenerende middel er sædvanligvis ca. 1 til adskillige mol pr. mol af forbindelsen med formel X eller saltet heraf. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af en Lewis-syre som f.eks. alumi-niumchlorid, bortrifluorid, titantetrachlorid eller lig-25 nende. Som opløsningsmiddel kan et hvilket som helst opløsningsmiddel anvendes, så længe det ikke har nogen uheldig indvirkning på reaktionen, og der kan f.eks. anvendes tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, methylenchlo-rid, benzen eller lignende eller en blanding af 2 eller 30 flere. Reaktionen kan udføres under afkøling eller ved forhøjet temperatur i 10 minutter til 24 timer.

(6) I oximineringsreaktionen i skema 4 omsættes en forbindelse med formel V eller saltet heraf med en forbin-35 delse med formel XIV eller saltet heraf, hvorved der fås en forbindelse med formel I eller saltet heraf. Saltet af forbindelsen med formel XIV omfatter salte ved den basis- 50

DK 163877 B

ke gruppe som nævnt tidligere. Denne omsætning udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel som f.eks. vand, en alkohol eller lignende eller i et andet opløsningsmiddel, der ikke har nogen uheldig indvirkning på reaktionen el-5 ler i en opløsningsmiddelblanding, og reaktionen.udføres ved 0-100 °C, fortrinsvis 10-50 °C. Dersom et salt af forbindelsen med formel XIV anvendes ved denne reaktion, udføres reaktionen sædvanligvis i nærværelse af en base herunder en uorganisk base som et alkalimetalhydroxid 10 (f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller lignende), et j ordalkalimetalhydroxid (f.eks. magnesiumhydroxid, calciumhydroxid eller lignende), et alkalim'etalcarbonat (f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller lignende), et jordalkalimetalcarbonat (f.eks. magnesiumcarbonat, 15 calciumcarbonat eller lignende), et alkalimetalhydrogen- carbonat (f.eks. natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogen-carbonat eller lignende), et jordalkalimetalphosphat (f.eks. magnesiumphosphat, calciumphosphat eller lignende), og et alkalimetalhydrogenphosphat (f.eks. dinatrium-20 hydrogenphosphat, dikaliumhydrogenphosphat eller lignen de) og en organisk base som f.eks. et alkalimetalacetat (f.eks. natriumacetat, kaliumacetat eller lignende), en trialkylamin (f.eks. triethylamin, triethylamin eller lignende), picolin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorpho-25 lin, 1,5-diazabicyclo[4,30]-5-nonen, 1,4-diazabicyclo- [2,2,2]octan, l,5-diazabicyclo[5,4,0)-7-undecen og lignende.

(7) Ringslutningsreaktionerne i skema 2 og 3 kan også ud-30 føres i det væsentlige på samme måde. Således omsættes en forbindelse med formel IV eller saltet heraf med et thio-formamid eller thiourinstof med formel XI, hvorved der fås en forbindelse med formlen I eller et salt heraf.

Denne reaktion udføres sædvanligvis i et opløsningsmid-35 del. Som opløsningsmiddel kan et hvilket som helst opløsningsmiddel anvendes, så længe det ikke forsinker reaktionen. Eksempler på anvendelige opløsningsmidler er 51

DK 163877 B

vand, methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, di-oxan, N,N-dimethyl£ormamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-me-thylpyrrolidon og lignende, og de anvendes enten alene eller i blanding af en eller flere. Skønt tilsætningen af 5 et syrefjernende middel ikke er særligt nødvendigt, hjælper tilsætningen af et syrefjernende middel somme tider reaktionens fremadskriden, således at der ikke sker ændringer i cephalosporinskelettet. Som det syrefjernende middel til dette formål kan anvendes uorganiske og orga-10 niske baser som f.eks. alkalimetalhydroxider, alkalime-talhydrogencarbonater, triethylamin, pyridin, N,N-dime-thylanilin og lignende. Reaktionen udføres sædvanligvis ved 0-100 °C, fortrinsvis ved 10-50 °C. Sædvanligvis anvendes én til flere ækvivalenter af et thioformamid eller 15 ethiourinstof med formlen XI pr. ækvivalent af forbindelsen med formel IV. Reaktionstiden er sædvanligvis 1-48 timer, fortrinsvis 1-10 timer. Yderligere kan forbindelserne med formel I også omdannes til den tilsvarende ønskede forbindelse ved at udføre beskyttelse af carboxyl- 20 gruppen, idet fjernelsen eller saltdannelsen sker ved al- 12 4 mindelige metoder. Hvis grupperne R , R og R yderligere har en gruppe, der er aktiv ved denne reaktion, kan de beskyttes med en almindelig beskyttende gruppe på en hvilken som helst måde på reaktionstidspunktet, hvorefter 25 den beskyttende gruppe kan fjernes ved almindelige metoder efter reaktionen. De omhandlede forbindelser med formlen I eller deres salte, der er fremstillet, kan herefter isoleres på almindelig måde.

30 (8) I skema 5 fremstilles en forbindelse med den almene formel Ib eller saltet heraf ud fra en forbindelse med formel la eller saltet heraf. Til dette formål opløses eller opslæmmes en forbindelse med formel la eller saltet heraf i et opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionen 35 som f.eks. tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglycoldiethyl-ether, methylenchlorid, chloroform, dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, acetonitril, methanol, ethanol el- 52

DK 163877 B

ler en blanding heraf.

Til den fremstillede opløsning eller suspension sættes en forbindelse med formel XV sammen med en lavere alkohol.

5 Den fremstillede blanding omsættes herefter, og reaktionsblandingen reageres herefter med et halogenerende middel. Ved denne reaktion anvendes en lavere alkohol i overskud, og mængden af den anvendte forbindelse XV er sædvanligvis 2-6 ækvivalenter pr. ækvivalent af anvendt 10 forbindelse la. Udtrykket "i overskud" betyder en mængde på mere end ét ækvivalent pr. ækvivalent af forbindelsen la. Alle de ovennævnte reaktioner udføres ved -120 til -10 °C, fortrinsvis ved -100 til -50 °C. En reaktionstid på 5-30 minutter er tilstrækkelig, og reaktionen afslut-15 tes ved at syrne reaktionssystemet.

Det halogerende middel anvendt ved denne metode er velkendt som værende en kilde for tilførsel af et positivt halogenatom som f.eks. Cl , Br eller I . Eksempler på de 20 halogerende midler omfatter halogener som chlor, brom og lignende; N-halogenimider som f.eks. N-chlorsuccinimid, N-bromsuccinimid og lignende; N-halogenamider som f.eks. N-chloracetamid, N-bromacetamid og lignende; N-halogen-sulfonamider som f.eks. N-chlorbenzensulfonamid, N-chlor-25 p-toluensulfonamid og lignende; 1-halogenbenzoetriazoler; 1-halogentriaziner; organiske hypohalogenitter som f.eks. tert.-butylhypochlorit, tert.-butylhypoiodit og lignende; halogenhydantoiner som f.eks. Ν,Ν-dibromhydantoin og lignende. Af disse halogenerende midler foretrækkes specielt 30 tert.-butylhypochlorit. Det halogerende middel anvendes i en mængde, der er tilstrækkelig til at tilføre et positivt halogen i en mængde ækvivalent med forbindelse la.

Velegnede syrer til at afslutte reaktionen er de, der når 35 de er sat til en kold reaktionsblanding, ikke vil forårsage størkning af reaktionsblandingen eller størkner reaktionsblandingen til en kraftig viskøs blanding. Eksemp- 53

DK 163877 B

ler på velegnede syrer er 98% myresyre, iseddikesyre, trichloreddikesyre og methansulfonsyre.

Efter reaktionen er afsluttet kan overskud af det haloge-5 rende middel fjernes ved at behandle med et reducerende middel som f.eks. trialkylphosphit, natriumthiosulfat eller lignende.

Dersom B er et hydrogenatom i forbindelserne med formel 10 IV, VII og X i skema 2, i forbindelsen med formel IV i skema 3 og i forbindelsen med formel V i skema 4 og deres salte, er det også muligt at omdanne B til en lavere alk-oxygruppe på samme måde som ved ovennævnte alkoxylering i skema 5 og herefter underkaste forbindelsen den efterføl-15 gende omsætning.

Af reaktionsskemaerne omtalt detaljeret ovenfor, vil det fremgå, at man let kan opnå de omhandlede forbindelser med formel I og salte heraf, og mellemprodukterne, der er 20 forbindelserne med formlerne Hib, IV og V og deres salte, og andre hidtil ukendte mellemprodukter.

Opfindelsen forklares nærmere nedenfor under henvisning til referenceeksempler og eksempler.

25

Referenceeksempel 1 1 I 13 ml sulfolan opslæmmedes 2,72 g 7-ACA, og 14,2 g bortrifluoriddiethylether kompleks og 1,0 g 5-methyl-30 1,2,3,4-tetrazol sattes til den fremstillede suspension, hvorefter hele blandingen reageredes ved stuetemperatur i 17 timer. Efter reaktionens afslutning udhældtes reaktionsblandingen i 15 ml isvand. Blandingens pH indstilledes til 3,5 med 28 vægt-% vandig ammoniak under isafkø-35 ling. De aflejrede krystaller frafiltreredes, vaskedes først med 5 ml vand og derefter med 5 ml acetone og tørredes, hvorved der opnåedes 1,76 g af en blanding af 7- 54

DK 163877 B

amino-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-ce-phem-4-carboxylsyre og 7-amino-3-[l-(5-methyl-l,2,3,4-te- 3 trazolyl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylsyre i form af krystaller.

5 (2) I 18 ml methanol opslæmmedes 1,76 g af de under (1) fremstillede krystaller og 1,13 g p-toluensulfonsyre monohydrat tilsattes suspensionen, hvorved der opnåedes en opløsning, hvorefter 4,6 g diphenyldiazomethan langsomt 10 tilsattes. Den fremstillede blanding reagerede ved stuetemperatur i 15 minutter. Efter reaktionens afslutning afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk.

Den fremkomne remanens opløstes i et blandet opløsningsmiddel af 30 ml ethylacetat og 30 ml vand, og pH af den 15 fremkomne opløsning indstilledes til 8 med natriumhydro-gencarbonat. Herefter fraskiltes det organiske lag, og der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk. Den fremkomne remanens rensedes ved søjlekromato-20 grafi (Wako silicagel C-200; fremkaldningsopløsningsmid- del, benzen:ethylacetat = 4:1 som rumfang), hvorved der opnåedes 0,79 g diphenyl-methyl-7-amino-3-[2-(5-methyl- 3 1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat, der havde smeltepunktet 157-160 °C (dekomponering) og 0,14 g 25 diphenylmethyl-7-amino-3-[1-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazo- 3 lyl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylat, der havde smeltepunkt 92 0C (dekomponering).

Diphenylmethyl-7-7amino-3-[2- (5-methyl-l,2,3,4-tetrazo- 3 30 lyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat: 35 55

DK 163877 B

IR(KBr) cm"1: vc=Q 1770, 1720 NMR(CDC13) ppm værdi; 1,75 (2H, bs, -NH2), 2,48 (3H, s, -CHg), 5 3,20 (2H, s, C2-H), 4,70 (IH, d, J=5Hz,

Cg-H), 4,87 (IH, d, J=5Hz, C?-H), 5,30, 5.72 (2H, ABq, J=l6Hz, S ), 6,92 (IH, —CH2- 10 s, -CH< ), 7,30 (10H, s,-® x 2).

Diphenylmethyl-7-amino-3~[1-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazo- 3 lyl)-methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat: 15 IR(KBr) cm"1: vc=Q 1770, 1725 NMR(CDC13) ppm værdi; 1,80 (2H, s, -NH2), 2.15 (3H, s, -CH3), 3,30 (2H, s, C2-H), 4,70 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 20 4,85 (IH, d, J=5Hz, Cj-K), 5,00, 5,38 (2H, ABq, J=l6Hz, ), 6,90 (IH, s, -CH<^), s CH2” 7,30 (10H, s,hQ> x 2).

25 (3) I et blandet opløsningsmiddel bestående af 0,5 ml anisol og 5 ml trifluoreddikesyre opløstes 0,462 g diphe- nylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)me-3 thyl]-δ -cephem-4-carboxylat, og den fremkomne opløsning 30 reageredes ved stuetemperatur 1 time. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk, og 10 ml vand og 10 ml ethylacetat sattes til den fremkomne remanens. Blandingens pH indstilledes til 8 med 28 vægt-% vandig ammoniak under isaf-35 køling. Herefter fraskiltes det vandige lag, og pH heraf indstilledes til 3,4 med 2N saltsyre under isafkøling. De udskilte krystaller frafiltreredes, vaskedes først med 5 56

DK 163877 B

ml vand og dernæst med 5 ml acetone og tørredes, hvorved der opnåedes 0,26 g 7-amino-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetra-

O

zolyl)methyl-A -cephem-4-carboxylsyre, der havde smeltepunktet 178 °C (dekomponering).

5 IR(KBr) cm-1: vc=Q 1790, 1β10, 1530 NMR(CF3C00D) ppm værdi: 2,70 (3H, s, -CH3), 3,73 (2H, s, C2-H), 10 5f40 (2H, s, C6-H, 0?-Η), 5t80, 6,12 (2H, ABq, «Χ=16Ηζ, δΊ ).

<^ch2- 15 På samme måde som ovenfor fremstilledes ud fra 0,462 g diphenyl-7-amino-3- [ 1- (5-methyl-l ,2,3,4-tetrazolyl )me- 3 thyl]—Δ -cephem-4-carboxylat 0,25 g 7-amino-3-[l-(5-me-thyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylsyre, 20 der havde smeltepunktet 195 °C (dekomponering).

IR(KBr) cm"1: vc=0 1795, 1615, 1530 NMR(C?3C00D) ppm værdi; 25 2.95 (3H, s, -CH3), 3-90 (2H, bs, C2-H), 5--45 C2H, s, C6-H, C7-H), 5-57, 5.92 (2H, ABq , J=l6Hz, SV1 ).

30 35 57

DK 163877 B

Referenceeksempel 2 I 19 ml trifluoreddikesyre opløstes 2,72 g 7-ACA, og 7,1 g bortrifluoriddiethylether kompleks og 0,75 g 1,2,4-5 triazol sattes til den fremkomne opløsning. Blandingen reageredes ved stuetemperatur i 7 timer. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk, og til den fremkomne remanens sattes 15 ml vand, og blandingens pH indstilledes til 3,5 10 med 28 vægt-% vandig ammoniak under isafkøling. De udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes først med 5 ml vand, og dernæst med 5 ml acetone, hvorefter der tørredes til opnåelse af 2,5 g 7-amino-3-[l-(l,2,4-triazolyl)- 3 methyl]-δ -cephem-4-carboxylsyre, der havde et smelte-15 punkt 149 °C (dekomponering).

IR(K3r) cnf1: vc=0 1790, 1610, 1530 NMR(C?3C00D) ppm værdi; 20 4,00 (2H, bs, C2-H), 5,47 (4H, bs, Cg-H, C7-H, >> 8-70 <1H> s- H)_h>> 9.80 (IH, s, >— H).

N

25

Referenceeksempel 3

Under anvendelse af nedenstående tetrazoler, blev reakti-30 on og behandlinger udført på samme måde som i referenceeksempel 1 eller referenceeksempel 2 til opnåelse af de i tabel 4 angivne forbindelser. Herefter esterificeredes forbindelserne i tabel 4, og efter dette fjernedes esterne på samme måde som beskrevet i eksempel l-(2) og (3) 35 hvorved opnåedes esterne og carboxylsyrerne vist i tabel 5.

58

DK 163877 B

m S—2

g S—2 „ II

CM CM Π 2 λ kcm g \) \r& 2 o \ / 2

O O 2 I

I ° I

Js N« 2™ (8)

CO \-o / / " _ .CO

n II I II II II II "I! 1 J\ \ / \ / \ / v E cm 2 2 2 2 2 K I I I 1 U --- ------r. I. -------- -ti ^ in Si * .to ^ &0 co oo -=r cm CC "O--· N S >· *\

=> i ' O O i 1 CM

' I

I CO

oc c C-ι = i: Zi 0 o Ό ω 03 *c*i ·Η £ 01 -U'-UX ·Η i _4->____ _i c ' i o* “ CO o so og = . = = “ 03 -H (y O = 03 ή er jj jjj jj j.

ω Π «3 Q1 I I____ Μ E c σ> s 2 ffl 2 .2 .5 O I o <; O O' o co o σ\

H n v O 03 OH S Q—I <13 H OH

» fflS? CO . Ηβ CO

C C3q.^ fe 3 ti fe

OOCOE O CG H O

•H

JJ ----—

^ . O H

co CO CM '-'n = = = 10 fc 43 M C— — CQ 2 «—* cm in ✓—v lO t~- M0 bQ *· *» k *~

v—' i—ί Η O H

CO

ω 2=2 S

CD I \ O

<-H 22 CM

(D I / 2

Ό 2=< O

c \ O

•H 2 2 O

ΐ °«

° § IPJ 2 S

S» » T ‘ ' C --------- « <

-S1 O— CM

2 < hO f- I w ·-* s; = ~

f- C\J

59

DK 163877 B

ro

2-2 X

2 fO " ^ » te 2 li X x

2 j O N /^O U

\/-S z *

7 ' O

«ro O

. · x O _ Λ ro cm O o rn 11//¾ nr nf πΓ n ry V V V V Y"s I I 1 I 1 * * * VD )0 o ro co ^ CM H _H_ ^ Γ— - - . “ ID- _ 0) g r O — 3 s Lf\

tn· -P

►H

♦—I I

o JL

o .° „ .

O rH = .¾ - ro h C H - fe -3 d

o w H

H ™ = ^ _J__£__

J3· CO

ro £ o “1

,-T cT Η H

ro

X

o ro

x X

ro ° o <-r> CM CM ^ o X X o w X ¥ 7 I I 1 _!__

CM

t— _ _ = ™ 1 " 1 ~__

60 DK 163877 B

__ r—l wT1 cd * o.

o Ό CD (U

Si cd to >3

W M ,* CD

S CD CD S-i

/ 3 CD

S jf 4-) *H 3 H 'H +1

11 11 4-> g -H

SS 10 O -P · \ / Λ to to m 'z' 3 Λ i U2 tø 3 r-i

I CD tO CD

- NO I Λ CD ΓΜ {tf en i—i 4-) O Ό Co

° C O -H

0) (0

1-1 Ό X! I -P

!! r is= QJ <D r-4 to P Λ ·Η 0) (I) >

c— 3 criO

4-> O 1-1

•h to <D

-P tO *H

- tO CL) > 1-1

. Λ -P W CD

I Q« 3 4-1 Ό Λ <0 C CO 10 r-l 10

3 flj I to o X

*4 jj γη ε æ to IT· o c c

_________ 44 <D CD

ni Vi Λ O'

CD CD

O <3\ CO CD 44

H CHIUM

M -H CD CD

rro Ό Ό CD C

ft C C >4 >4

O t0 -r-l CD <D

r-l X) 4-1 to - Λ Vi t n h

H O CD CD

- C 44 Ό

C- CD CD C

«Π3 54 -ri E V4 CD X!

O r-ι U

tO CD O O

Q CO fe

_ ’ to -H

_p CD ·

^ Ti V4 4-1 U

CD CD (C CD «(O tO tO C rH V4 H α CD O CD O Ό Ί4 Ό G C CD Ή ^ -H tnjQcMij

ΓΟ to V4 —· M

K -Η O I O

O Q 44 r-l 44

O

o a * s

X

_ 14 R3 ~ i ^ «

CM

I_ 61

DK 163877 B

Λ « x “ ϊ w in x ✓~s cm ^ on « x Q ^ v ^ I ^

o o -=r m ia K

O .h c- cm X o CM

o TJ M3 «* « O w O^ U n -^T ^ CMI ·* fe § 43 m 1 ffi I w vo o > « O o σ\ ^ ^ η η O I n ** I , CM « S X ~,X o X m J™ rr· S q, on m I CM ·· CM ^1 cm 2 fi ^ wh S σ' ^ - p td o o o ^ / g LO CM i «· O x / 1 X on X · x I ΓΛ I •'O LO •'OJ ·· C— ' ''

/—Λ O H I X CO '—’ LO O CO

co y.o ------

Vx ^ I PQ ·· " ** Λ

_L bi H O LO 10 o LO

λΛ G I II cr\ on h on i O DS 6 o G G ^ ΰ CM -Η O P· Η Η Η H____

X , -V

«<a 4J 4J 1 i-H .V ^ I I CJ CJi

. CD C O C~- CD Ξ C C

EDo [>- "3 G O ·η w α ^ hwjcq.(w _ r* N ·»

·> X J? S

n jtJ n <> »> ** VO #-*-♦ O

X CM X O N'dt-i-i Η H

OJ w c\l ri " X CM II WV-.

v > w *> /—% Lf\ ^ ** rr c on il K 10 0 _ to Η ΙΟ X h> Η " ^ ^ — 00 . co « O , - ^

m.. „„(y-,~-xCM « qXV£>C'-CM

W CM <Η ·η X H CO I X "0 ^ n *> X

m ^ O -g * OO c— I

5 n? g p „ o ^ "O 1 r ^ ^ ^ — p_i O s X ^ CM ^ O X —J O X i 1Λ / λ.

fol N-r on X ΛΙ " H CM M frnl . "BY II "Sn ί«§ “c »“ o‘ol°J Kw i za S^^'aS^SS-V1^ “ g Η “ ί to oT ™ -=r OP) ιλιΓ^ m to »rvs --—: \ t u . I 1 Sh o O lo )—L ’— I II ™ I %0 X S O ^ ^ 2; H O > rH n CM ----~-— X .1 ® jj — O I a

η o; n c— H C) S

O C o O rH Ό o •ir. o. <—1 J ^ CM O CM on

X 11 XX

o-O—o—0-0

X—iO

CM » 1 X x x

T

62

DK 163877 B

n

*» IT\ *» *» S

λ to vo '— ω iH

f—V ·> O O X ^ _Q '—*

S S to- ^ 1 K

i·*4 1 . ε cm 1 * s.

(V vo K O Kl O M3 a CO

OOCM^Ti *» O CM *» w «»i æ| ta ·» 'χ' oo *> 1 C— \y\/ CM to ·* to to n f/-0| ω ro « o. « I (JJ o ^

*\ Λ *» \/ O 't ^ ^ I

a S VO I.1 H ^ W a VO CM SI

CM CM CM I ·> ·* CM CM Sil s I ε co ^ o k m c £ /° . uk ΓθΊ o o B / ZA2 ^ "λ i- ΛΛ S “ /T\ ^ ^ i-/\ - 00 m o to — o- Si Si tn in OM ω <1 n ^ *» 0 o o o o o σι h m o H co 0- VO ΙΛ CO ID in

r—1 r-1 r-1 f-ί H rH

? -· Ιο °

1— l o o O

O- Ό CM 3 _i—l w/ _-_ CM *_ *P n

03 N

w a U /-\ «V IV #t n O « «Ί η λ *\ r%

Vi tM ^ U Ό in H ^ N Ό C— Λ

o K S 3 CO- II O cm S S (O I

^ a i in ·* ·% t-3 o\ aim·»*' cm I

1 cm ii a m *» ·» a CM II am. K I

OI-31-1 VO /-s·» j o 1-3 iH *»o « V i tf \ . W ^ ·» D* / , W ·* ·» «—N CQ n \/ *»·»·» CQ _/ s ,α w Ό m s < ^ a co co to o K <c /-¾ § CO I !ON CO l / v 15 * n *» ^ ·« CMI ] Η *"\ *» ·» n f— *>C0 £ aaa-^-oa al men s s s -=r o s CM CM i—I CM O *» i—1 CM CM H CM·»

vy n i n —/ / 00 ^ H ^ ^ «* ·» N

. n / n a o cm m a a o ,_/ *» ro /x tn cm o a a o io

CO CM VO I m CO /V» a CM Γ O I co r-4 VO I m CO tH

~ VO II - ' r-1 looJ *-*·*- VO II -· Il H oo -=r O «-o m co ^ o- h ro -=r O i-3 m h>_ η n om o o

t- CM C*— CM

t— l— 0-0— H ri r-1 i—1 s e m S oo o c— ΊΞ ^ °? o ro i -o cr\ i .g C-- * '--. 0- -Zr få ? i ?~1 a a as \ / \y a s 1 i

i - I

63

DK 163877 B

r* K » I κ CM I *> o vo κ

O CM

" w I ,

C0 *» CM

£> rn ZT K I

σ\ o λ n *% j K X in / .ri

^ CO V

o o s vo -=r i λ

·* “· C— CO

ro in o jo ·> >> o o o

ON H CO

c- vo in r—l r—f —(

Ol c 5 IA ^

VO O

'T _J ID

P ~ ^ S> ____________ I- .

fO « — ω ^ •P cm U Λ ** 0 ^ X 9\ +s +* +> r\ u-ι \/ κ! ^ m ts o « \ / — 1/ I ni I CM X X CO ~ \/

K kMJ 1 K i in ·> ^ |H

un o T S cm il κ in cm o . I XX J O 1-3 H '»Eli η ·» '—· n cr o "

w «* w « « ·* »> ^-~v CQ / λ CO

® to co μ η ΰ n x < z—ti co g ·> co i / \\ »

^ «50·* ·*·*·*·. c— «CO « 50 CM

KOK Κ Κ K -=r O K KO

ιΗ Η Η (Μ Μ H CM ·> H rH X

'—' '—' v-* ---* 1—' w r, « * * X_/ X >

«"> N K

C— O CO C— ~ CD K K C— Ό CM C— Γ ΓΛ1

ON(0-=r oo cm vd i in t~- h cn cm IA3J

— «-* *»»··» VO || -x || ·» ·» vo r— co r-)m-=roi-3in 1-3 vo t"- Λ 0 o t— CM t— c-

r—I rH

CO g· *r o 1 y tn c t«- 3

JH

CQ

f~T

s K

V

64

DK 163877 B

r\ y*—s #* ft

ΓΠ * CO

K K K

O ! i *>

CO CM vo S

I O O CM

tax Ί Λ

I CO CO CQ O

CO

>1 « Ί ·> I

K EC S ΙΛ CM I

CO CM CM Kl

w v-/ s-/ »i Q

CO CM CO K __/ VO VO CM I / \ •v Λ c—' ''

CM CO LO O CO

n r» o o o

I CJV H CO

n ω in i—! r—( i—i ----s s — * ..

Q.

• O ..

1 ^ * '

P

H O / -P ~ m CO »4 <*—>*. n «» -P ^ ^ Λ «h ft #\ y—s CM ✓"'N ft ft ft ft ^ ^ ^ ta Ό oo x-* \ / .. cm co^-> t a *d t n

o CM K K O I \/ * KKKK CM

4-1 K 1 U0 ^ CM K rOl K O I LO ~ "" K cm il s in κίο OI ico cm ti κ in

I O t-3 pH « O I I O h> H

’ «ftø* / ft n v_-^ ø% O1

, λ #» #» /**% pQ * / λ &Q £fl *» #» *i CQ

m co co Ό co K < /—d co xj co co K o K <

jjj CO I / W n CO I

β* ft ft ft ø\ C/2 *v ft ft ft ft λ £--. Cft H KKK-=rOK KO ΚΚΚΚ·=ΓθΚ

CM CM pH CM ί pH pH CM CO CM pH CM

V/ ^ V-/ «ft #% tQ v_x %_✓ v^/ 'ta/ Nta/ s«/ ft ft V-/ ta K ^ n in o tn K K c- vo co o in co co o K K cm COCMC'-Jmvo pH C\ CO Ol 1Λ Η M3 t LO C— p ·· VO II 11 *- ·» >» >· *· ·> VO 11 *· iH co 4 o 4 m ι-s vo c- pH cm co 4=r o ι-o tn ·» n o o o o

C— CM t— CM

t— c— r*- [—1 r—I i—1 i—1 ——_______«Μ____w _ ____- co co li en ~ vo δ

I i s- I -U

VO -o o ^3- -g σν w ~ vo

CO

K

o ^co K— S K-

li II ii II

k IL ^ s K

\ /^-BJ \ /

K K

I I

65

DK 163877 B

/> Λ ^

ΓΟ ^ / * CO

κ κ K

Oli«

CO CM VO K

I O O CM

Λ Λ Λ κι ω οι o vo ^

« « « r\ I

K K H in CMi CO CM CM te I

w '—/ v-> « U

o· co in κ /

® V-H

cm m in o co Λ « in o o

<7\ H CO

s io in

__._ rH iH i—I

I C.

tt) Ξ

_ t*” Ό O

4J _ ___H w ;__ S - — I-

4J CM CM

* Λ <1 O

O ><5 *—% '—% *» *» λ *» η x—n X

IH « I f CM ro ^ N Ό C— ^ \ / ^ w ^1/ k?n s te te te ch i \/ λ\

i . æ [Oj κ o i tn « - cm I te ΓO J

io cm I o v i co cm li te -=r Klo NV

Kill ioi-oh « O!' r-f £} ** ** v—' *> Q1 j f\ Φ / *» CQ 01 n *% *% y-s £Q / n 03 •S /—d w .o w w Ό o K < ,—i ra f« / \i « co i / v

H CO «Κ ««««-'t— «CO « K

KO KKKK-3-OK KO

** ri r! CM ΓΠ (Μ H CM rH i—I

t3 w v—/ v-/ v-/ w *i *» N v—x w vo.otn in co o o k K c— vo coin

iH Cs CM t>- LO Η Ό I IT\ ~ H ΟΛ CM

II *· »~. »**-·*- ^ VO II ^ II - ^ \o HCMCo^rot-3tn h> vo r- «

o o vo <—I

t— l—

Η H

/S

CM

CO vo I §· lt^ Η ό o r-i I vi £

K—K n II CO

% /\o K XC0 I

66

DK 163877 B

"" Λ Λ Λ /—< r-» 2Ε „ „ ml m cm ^ ω S I ^ η w - r, Ο Ο r~* Λ 7^·° w oils Ε ο OJ I η Κ κΙ I 1 Η ^ ο i a ο ο cm νο - i , ° ο ηΐ I I ο o VO w| ..... ο ί μ ο .pcrwtnLn.

co 00 / ææm ι Kwæsm cti C\J CM I CO CM CM CM / \> wwa w| £ ? 7 s 2 £ 2 ? g ro in u w h to co in o < ^ „ Λ ·» in in ° iO !£} 2, cr\ H ro ^ ,7 fT1 c^. vo in c*- vo in ι—ι t-ι H__H H H__ 7' W , i in ι ql co ο ω c n\ (D E CJV CM o o rH 3° Η I __

A A

#( n ^ ^ W mi ** m CM ·» « ·» « o ffilr-' K ·* ·* »> ft — K - N -d O « SC rH ° ™ ° ,C .2 ^ " P 'Z ΪΕ SE co r-s 1—1 ' CM W CM PE EE CM r-s.

« II in n « ι — E 2 E h m * r· ! in cm ii PE m cm! in “ “ n i ^ » « •P ·» U 1-3 H PE 1 O (Ο I ! Ο 1*3 H " JH *

Pm w « Q i η — ·» ^ Λ 5f o 0 xj Λ - 1 m ·> i- -> ω n * .03 / w w ό in pe __( jo vo .r·" -p e> crw'dcM^< —y ^ Ο I / \ n CM 03 · .O’

10 cm PE PE LO cT PE — , \ / χ Ε S κ ϊ 5 ^ ϋ S

Ίο h m in pe PE * vo ι ι cm in in n ij- S

£ r^-coiinffiok 1 tot-coHvo linc-rH

»CO^rOlM. ^ Voé SMW 1-1 r-1 CM co ·=τ Q in ^ « Λ ο o m ‘in

l— CM t- CM

t— Γ— C— f— H 1-1_ H rH_ ιη ι o. nj -v <u e r-l a e ·=τ >h -o o H U O r-l 1 ‘ '— —

CO

X

CM O

« ni

_ S EE

2_r^ S-rr— O

^ it »4^ S S 2 z 1 ___

V

67

DK 163877 B

W ~ w m I

CM ro « I c cm w co in c·- K|

~ O O

o oo « w / OO Λ « C\l / «•'«KW'-' /

-P o o ^ I I /—A

OO CM VD CM / W « « W O O C\ CO

W ^ ϋ ·* oo ml cm] « «in « - K Ικ I m tn n

O O « W

t— cm i « « m KO

in W K W m rw

~ O « CM CM "II

r~i I O—' ' m t~3 « « in o o

CT\ i—i CO

n io in __I-4 Η H____ t'- 1 ά in σ\ <o e Λ CTv f-iJt o -P Η I — (O · -..'Li-:·' - TT : r_: - . . .--------------------- —........--................- ------------ 4-«- co f T « «

P « ^ « ^ W W

£ X «wow« H O

Σ. \ / ^ W OM t-lfca v-*rH

\/ fon cm w in « io M o « 'w' ld 2 l OI ^ cm -=r o in -=r κι o O y O " li ^ K o\ co ^ i 1 oinm««h>invo «cm

(D « ΟΛ N Η MO

* CQ « — CM «WW « «II frie ra .p i—i ^ i in w 4 «

E-! « « 00 CM II O ^ «CM

« K rt«'~'WOl~3 «·.« I —

W o w '-'.CM O, W in O CM ] \ / X

rH H PO CO K CM « « Η (Ώ Kl'/ _ v i |2 sh u w «< o K r\_n o i o ^ / o (Ol

mo O CM I « « O K /1 Y

ca m cm k « KtdCAiw /—λ — — «ow «CVH «NCM / n " «

VD t— r-i l £> O =T 0> — CO OT OT

+\ O o O- CM fr- >_

<H iH

ro “? i & __a ; S__

CO

2— 2 W

II || o

2 il CM

\ /\K

2 O

68

DK 163877 B

O LTV A A

CTv a O ^ a X ' ^ - σ’ X - i s oj x co λ cm vo cm| pj — oi N λ w· X I ^ -=r r- " S E * O in ^ o in oo w o ^ i o in in in rH ^ -=r X I — « ** ' n . π «'I /—A, « sir ·* X w ^ .p ro ι-o o in C'-/ Vv .p co i ja VO O CO a CO VO 1

ii o n <· »i n * X O Ί CM J

S ^ σ’ -=3· ^ a Λ X ^, X O X Kl rorolcQ ro κ w co co I cm| a cm o ^ ΞΚ « K I ΰ ^ td I CM K 151 ^ /

O I-" O VO o o o I

O CM a κ CM i O 1 O CM I Λ CM / in x κ i Κ I K in κ X o .—4 ·» O CM CM O « CM ~OM"CM*~/'\

Hl'-'Oiraw rH I ja o’ ^ vo co *) «t #t »\ #> ft o in o o oooo

O CO i—I CO O -=r H CO

σ n \o in co s co in

HHHH i—I t—I H r—I

"* **~N * O« • 1 S- j o.

CO -O O CM · ω § m w ai -=r 3 5'

Γ-i rH

A

ft N O

ft ft H 5^ ft ro ft ft ft ft ft _ κ X CM IN ^ XXX Ό in

n CM CM —* O VO X O a O t>- CM CM CM CM O CO

- —' S O in CTi N CTV N a a, oj cm ·* ii x * « x K id in +j ni in m 4· 6 ^ m vo vo o o in — ·» ih S_l t~- CM — N rH \ / CO W 4 N w a ih 1 p η co ^vinxoh) *-> x p H en 4 λ m m κ — ί en i 4Γ i o I m π co i Λ Λ Λ /-S X A ^ A CM I I « Ί Ί Ί X l"3 in X^^XO. χιησ* XI « Χ^,^-^Ο, -=τ o co ml CM i cm I «* H X O ·» w co co cm x cm I ·> -i — XIX CM X I'd — a < 01 ^ K lx 1 X rø * - S! OXOO *-N A OX CM O «-NN.·

>5 CO CM I I a CM X « -»X CM CM I O I «XX

$ m x a x co i x j—η X o er κ X i in

^ »»0*4ΜλιΗ*' C— CM' ''HH - O λ a a i J VO II

Η I WncTwerO^CO w 'w' Η I W Μ σ’ ^ O h> ft ft ft ft in in o o in o r— co h r- m cm . f- t>- i>- r- r— c—

i—1 rH ιΗ H rH H

r- ' £ cm i ά iη ο -¾ § °^-8! VO H — P ·=ΓΗ^·5 rH I Hi ~ O CM m

II XX

X-π- o—o—0-0 X—X

ii II ti il

XX X o CM CO

\y \ / \ II X X

X X 0-0-0—O

I I

69

DK 163877 B

« « W

<—* «-%.« ,α 00 K a

Kil*·

O ft) vo E

1 O O CM

Λ CO CO CO ^ σ\ i

»t #k *» «s OJI

K K K in K I

oo CM CM O

~ ~ ~ I

CM O O K I

~ ^ ~ /"Λ cm oo in o co <\ Λ o o o o σ\ on ri ro n Ό vo in

H r—I H

CL

£ o CT\ a Ε·~- -o __i—I · w_ ft ft ft ft

N « « « N K « K

K 2 2 « ^ « W H 2 H

CO i—i O ·—* OO ^ « « « LO O N-'

iH'-'i-i (V S K N Ό CM H H

li ^ 2 o i æ co i! o ^ in '"r · h> o 20cMin«-ioON c~ tf cn o i o o il K in - in -

5 «-CO I 1-3 H « LO CM CN

O1 LO — « n * q· r\ CQ l"— 03 «03 « fQ « t— « O < ** J3 W fl U W K <C o—* ^

^ « CM CO I I « CM

. „ « I *·—' « « *> « — c—· « cm! <—» *— 2 cm|\/K Μ 2 2 2 -=r O 2 Kl i/ X 2 m cm Sil/-, ni to ni h cm o m - 2 w T u(o] I S @/\ ty o _ i V in o o c·- κ 2 oo i i y^' ' X! CTN / N\ T ON CM CM LO i in LO /—Λ 1 «

flj *— ' \ ft ft r" r· r ►« VD II <* / V ft ft JQ

E-ι into 03 03 HCMCO— Ohjinco 0303X3 « « o o o

C— CM O

t— C"- C— __*—! < 0=k______________ o.

s CO ° vo O o OHO Η I w O 00 2 II 2 2:-n— K- o-o ii II 2 2 \ ./ 2 70

DK 163877 B

i n r, r> r—» <\ s—' tø « OJ « ·» I , ffi KSNOin CM " r-i a I X CO K I s ^ i oj in > ·> o o p o li s in »H oj (0 « »"3 r-i ' CM O ' tø w « ^ ·» ·» in P JD tø ^ / \\ ^ ’ -M 0\ 21

^ Ό a· K ' Wb tø ^ Q

o η O I CO ·* ·> 1 *w ffi ~ ^ * c- ~ Kl * ~ cm K a m o « K cm i ° in ^ CM H tø H *» k 1/1 — — Λ ·> Æ tt Λ d> m cot-.t>-KK«HK Λζ a .ί: jn æt co I in a cn ο Γ) ^ Λ ro -- vo n cm -v / \ kv « »co E-i *· n c O h ^ vo/ ' t cq ε Ή A d-i

O O

t~- CM rH

t— C~- Q3 i—i j—l Ό - -3

-H

° 1 E « m a o D1 AP Η ό -* c Η I ^ -jj

CO

s r-i Q.

□ . * a—a Π |[ S 5 * ' / g I § _ co

DK 163877B

71

Referenceeksempel 4

Under anvendelse af følgende triazoler, og idet reaktion og behandling udførte på samme måde som beskrevet i refe-5 renceeksempel 1 eller referenceeksempel 2 opnåedes forbindelserne vist i tabel 6. Carboxylsyrerne esterificere-des på samme måde som beskrevet i referenceeksempel 1, hvorved opnåedes de i tabel 7 viste forbindelser. (2,72 g 7-ACA anvendtes som udgangsmateriale).

10 15 20 25 30 35 72

DK 163877 B

Λ Λ ia —s. κ! to

·· K c- « K

£ . cm o n κ κ cm κ ^ w æ — co a « vo ·* '— *» > on κ «π ta o ^

ON I II ·=Γ O I

g ''Voh) ** - co cvi ]

O, oo o K in - K I

p, « H in · o Kl

/ . S~~> to CQ «’“x ** / I

O oo < in KO- / L cm Κ ·=γ i =* /—i /\ P OK*» - CM -> / 'λ /

+ i m K o\ o in co ' Κ K

Q P ^ cm O O «1 W O η Ί ^ n O O too B-N. W <-χ N 10 o o oo in i K k 00 00 ** *- 0- CNJ *»|VO n

føfe Kin«' KIK i Ή K

oo oo in o cm o li h X^> Λ I V-B l"3 V-» ac <«-x ·» / « w « o K o _/ in K *» o V-* VD I H / ^ o- I o1 in K .s CM ·- * v — NO p — S ru o in co oo o < co

ru K

K * CM a: * l-r« ------ -------- - -------------- — _ >-M B1 L-irn»-™-«------ - ’ 0 *-» 1 K u / O CQ · O λ »> *» *> /—v\ o K H II ooo O o o

CO \\_O ^ I O ON H oo GNr-lOO

\ y K s > i>-no in 0-vo in N— K Η O H.HH _Η Η H_ “A , ~ O / i

o <U O o. E

U -U-tJ fr E O

__ <-l -2£ ° · O , ^ K cc'-' in _v i-t(u CM ε 3 ON O ON -u K 05 H O I—I ^ CO '___^_____ •—i on tn o on cm P <- ·-

P. CM H

/-N

ω w ro

K H

S ru ^,Ο O

K 'Z~X

1 19 ?= 19? 2 έ:·-^ sr C-i

O

L.

tn · H .1 CTi r-l ϊ>3 i—I Ή CO KIO.-I 010-3-

ra N ^ -p-=T N ON rH3T N i—I

ctj fcO Φ *> tti *- P *> cd 3 1 -H '— S CM -Η O O CM Ή i—l P I *» U I *» Sh

jj oo i—i η mn 4J

73

DK 163877 B

·» « « 7~7ι n #i « ^ w to« Kl

ω ^ am C JL

K CM a in " Ύ « 1 v-'Ocna K I K a s j- ~ ., « «1« " ^ ° s μλ W dT ^^«Ln O '1 ^ s ΐ /° ^ « a ^ * Λ 3 . !o / " σ' I CO *T \p t-3 r* m o /—a ^ , c~- ^ /Λ m « o " J! tn - ·* W p KIK „ ~ . Ti ra O ^

^ " - t ~ ” «f i«| g . 9 oT

“ s UX 7 E > J ” B s ^

“ £ ™ “ " ” {T^ “ S in I

00 Λ _ _ J ^ - CO CM

a m cn a aaa « ^ m 5 m ---1 m 1 cm to rr ^ 7

* tn ^ w cm ^ ,o al w ^ Λ I

ro a" o in o in « L J£1 ® £? /—ft ? I m -3- in « «η K A ^ cm /\ οΓ o'* ιλ σΓ r-Γ n tn w a 2 cMOinco * * * _ *__ *·~Ν " ....... " “ 1 - " ·

P

nJ

ffl ΛΛΛ A #> *V ^ ^ +J inooo in o o o !?“>° ^ cr>oOiH^T ctvcm H m in 0 t-ioiotn f-e-voin *7^ il HHHH__HHHH__HrHfH__ * in ~ ~ r-l in Q. D. g- « ^ i § i

S o έ ^ o £ I

* 3 3 H 3__H_3___ \o cn ro ~ s° O? O CM 00 g g g s

2-^g =-V-S

• |o* \οψ I Qf a —f a ' »- i ^

g >ji-H

5 _t bé ^ ί—ί >a Λ H

4-5 I o oj O C I O in 5 *7 S m O^r N tn K θ·=τ N in £ ' 5 „ o «Ή ~ .p jo « cd - 5 5 n _i

< OJ cd CM tq J-( CM -H rH ^ e o H

l«^ i cd « C-ι ' " " ro η n ro o rH-P _ 1 ..-. ._ - i , ' ""' 74

DK 163877 B

•i A

KJ S

Λ Λ EC EC * 6 Λ

νο I EC EC

V_x VO CM « CO

·* o ^ * S

o CO CO CO

Η Λ LT\ -Q s— O

•s « CO CO i—I

.sr EC ** ft O

cm in ec c~- co Λ EC CM ^ !

λ CM * ^ C— O

S m — *-» i co i co EC m o CM -* O I OO -=T C— o in σ\ cm *» ·> o in c·— *» *% a LTV * #"“% co ·» *» « ECl o CM »> CO x"n x'·' i χ-v EC I .

«X I . *» I CMl ECl ECl EC cm EC l- EC I \ X./

cm CM EC I CM O O VvV

~ s y ~ ~ . i l°i r^i “E .ri >. Y L,/^ /γΛ CO CO CO O 00 O CO ECl I ECl * a« _

A n ^ A/^v A A

in in o o o socdo

CO CM H co CM O Ολ i—I CO

i>- t--vo m cm p» t'-vo in

Η Η Η i—I CM 1—' HHH

(C —--—---—----

tø y-N

4-1 U g- Q.

0 O n «Η 5 ' °

^ «—I tD -3- (U

VO *U o -D

VO H ’w CM ^

I—I

S CO

·$ EC o co

£ O

^ O CM · H

g 0 C li i' fd \24g \ζ\ I \o \s l o o . —-

>> I

X CO

O Λ

SZ I CM

4-3 i in ω pH IH'

£ >5 Η O I H

•H C J O -=r C H O

Q O co N co d >3 ti θ\ in ~ d »» >) c <d -*

in CM h h O 0 -H H

·» d « Ch i sz o -=Γ O H 43 -=T 0,43 75

DK 163877 B

A

A

Ed o O

Η O H

in o o w c— n ro

•N *S A

=r K t— Ed

I H

* C"— Λ ^ O ^ cu K \/ tr ^ I *> V o Θ cm n Ed o Ed o co

in I

•Η Λ II "

“« Φ Ϊ « ^ ' «I

Ed T s M I

o Ed > A " A.

_/ o ε CM EC S ES

/ ^ o α ^ ^ wv )-° ft cn η ~ n i cn - °\ " I H on co - Ed

—\\ O co MO H

'o Q * ^ •z o ^ -=r *» f\j v_x cm ^ in H cd EC « I , co H S S ^ CM - i i EC EC I t- I o Λ VO / " ω o /—λ ^

A / v CM

EC n X

C\1 Ed ** — in w fA '"', li IOJ ECl r- oh A/

° Ed I J

r-l ►. *> CM Λ QJ (Μ ΰ ^ Μ 2 2

Xl ---------

Id ^ CM ^ EC -fc CM PQ **

Ed «Η o ICiO

o W I II t>-CM

/ Ed cd S o E-^“

/ o HOP HH

/r~\\ O —---“

W V-O

\— 2 i ^ o.

, o α in ε I -u -u 0 vo o

1 ° , 3C

-<5S.„ 03 C \ 03 vq c o Η T3 10 C. vo — 2: ____:-----

CM

Ed

CM

Ed Γι \ / 2 76

DK 163877 B

« « pH « ** ra <h o £ v-» t— « a «

CO CO ·* W

m X) « Η Ό o tn co II cm ^ Λ *. H> Λ V^< ΖΓ Λ ffi « K *»

ffi H ffi *> r-| t3 O

*v I c-! o* ^ W CM

^ C— w PH VO ^ pH o cn < o ih t— i cn o σ\ ii (\J « ·» C— « ·* « o ta vo ·* a -=r ^

PH C-- CM «CM

« in « '— «σ' to il ^ ** CQ x h> I , ^ H a < , , O.

« CM CM CM I \ / Kl PH « w I ·~ Ό « '/ i

cm i3 ox cn o a E I

“ , _/ . . ei 'f Λ O K / ¾ IAI to N K 2

r-i ri Μ T C— PH CM

-% w 1 — in cn co « m « « cm ii ~ to cm ta co h> in ·» ·* c- a Λ w * ^ *V VO Λ v—·χ ^ OJ *i-(

Jj CM ·=Γ Η E CM Ό CM H

(β K π O a cn w

to S'11"} r-l S ·> -« VO

4J I /—>. I pH in CO i-l

M S «-i « H

o « I O1 O *» w λ VO «* m to vo pH m co t—' co o O < »* ,α H a « C-- I ^ « η η λ Λ λ t—· 1 ^ a tap: « K^rO CMl^r CM S CM ^ CM al,

X w Lf\ Ns-/ \ / /^v v—^ *> ·* O K

"2 ii \ / al --N n / S cm η, co Vi m a a _/

^ co cn a J m i in /—Λ I OJ

^ - o <y\ -* CM II / v n/

h a in i a a cm o h>ca I

*\ n

* o o o O

£·— OJ C— C\J

t·— c*** ε*-- t"·—

Η H iH iH

C—V

.

Cl ^ E

CM E ° O

CO O H _i£

I -* I CU

cn -g vo 3 t"— ‘ w 0\

OJ

h * i

IfT <^É 77

DK 163877 B

hT ffi

5 « H

C ^ as ^ ·. ffil H oo 0 — i ^ σ' ro « ^ s- k cr o — vo -=T ffi O /\ CQVOffi C- « c~- /\ s s ^ rr ^ i _ u ' ' ** O I , ^

a- Λ ffi " OJ CM

1 λ ω ·* cm ** tC I

CM « 01 ^ OO N O X

O ffi *> ffi W / in ffi « o o , in _/ (TOi A i 2 m- »HA ^ w ΓΟ O CO 1 Λ η O I ** " K>dcr\in « 'c) ««

CM ·" co C Λ N

λ \Q *- <T\ o' "ffi " ffi C— " ffi MD ffi CM H _T H ^ ffi ^ I s~\ * CM ^ ro Ln CM I CM 'V . O _ CO ffi I 00 CO " o „ r. o x ffi I O - er 00

Λ oro^TCQ

g" ~ /"^ ($) o" ^ ^ i ffi co Y i Λ ffi ffi ^7

J « ^ I CM I

Λ CO *> 03 Λ ffi \o ^ ffi

03 O 03 P I

»>*>»· ffi ·» O »> CO / \ •J-*!

ffi N ffi O ffi N ~ I

ro ffi cm H 00 n ffi en ΓΛ m — v_^ · w n in 03 /\ P ,, ffi II « / JO OJ O o O 1P 00 ffi s ^ ij ro erv ro 00 H o° 5 O cm ffi -a- r- H ffi> ffi ip w w *w --------——-—--

r—I O O O O

(D r—CM c CM

Xj c— t—t- ιϋ HH HH.

E-f ________—-—-- ^ 00 ^ . vo Q. Hg.

—, e i ε ° o ' o ΟΛ O—

Cl Ό CJ

OH^ '—' ^ ro

M

►J* o

CM

ffi o

ro O

ffi CD

" ζγ ίψ '*%* 1.- -—-----—---- 78

DK 163877 B

* CO

/*>

K " I

i w >» I

vo Q x Φ

•»O rH O U

^ — J3 C

ΓΟ η n U 0)

K N 03 C'- tD M

o K c\i o <u CO in « ^ ' V, I II s t-— ^ £

iro CM m M

« w n ro

03 « —v Ή ’H

Ό ^ JI C, c _T . 03 ro ro iJ-i ϋ I r >

sr./\ λ SS

O ^ P3 S jj co m in X *· ro ro - VO I 03 Λ J3

C\J — !>— 03 -O

-=r O « ro e Λ K ** p o Λ ^ « *» H W ro μ oj ^ n — iH ro

Te K K S ^ ro ro 03 S I in in -o ro 4J I cm il o-\ o ro -1 M o iro «- σ\ oco ro o « vo - ^ “ 4-1 03 « *> C'- ~ “ ~ n 03 -d ° 2 i- * ffi K W CM I CM “ ° ^ « N H Kl tu 03 jOJ ro Dl cS O O O _/ .5 i “ ’ “, [oj -s £ .

H CO sr CO o ro ^ u- --E o, 03 O ° o ro

- ® C

o o 1-1 1-1 rj-

Γ—OJ -H O

h-c- -Η N

L, 1. -u CO r-t fro 03 Ή

-—--E (-1 rH

03 J-> 0) ά u 1 &

c u_ ro E

sr = -O) oo 5 c cm ω

I — 03 ·" rX

O ® O iH tD

CO 3 • * ·· cn c

•H

C

roe sT 1

8 I

*=-(

Oz

Ss--^ i____ 79

Referenceeksempel 5

DK 163877 B

Den samme omsætning som i referenceeksempel 1 udførtes under de i tabel 8 angivne reaktionsbetingelser, hvorved 5 opnåedes de i tabel 8 viste resultater.

10 15 20 25 30 35 i- 80

DK 163877 B

h0 fcO

oCO s_^ u u_· H cvj in in co SS ίϋ iH i—i o m

t—\ /—n c— s O

^ m J3 - o O O ·-

Di? w O \ \ \ O

c \ in CO H \

•h c-ι ς_ι ς_ι cn cr\ \o t>- rH

^lUcDCO ' Λ » .. -« 8.3 o o o o o •H 0) &

Hl 0) ΐ .5 -p -p ø _q 01 01 '*> C-I W P3 CO o LJ U_ cn co cn m cn ø ¥ S ·ί» *ίί

. CO

- /—v . . ® to o\ h in in -=r «CO Ό _

ce h c ^ ^ ** _T

O -d, ι—I CM i—I rH O

u- xi ω u roo^’i - o o c- —f

0) -H J .¾ CM CM

.K4J jjjj Ί i -v i · *_ϋ. cn ø a

CO C ErO o D £ Ξ C O

å .s %c S -2 i vo CC OT+> co cu C g Λ 'g · é >. · ® m b „ . co E-: S Cd CD o, ® - Λ i- * ·.*

Cl C P SU ^ ^ g O , cd o o to ^ S 3 ® o··

ø o t—i H O O H

cn p ø £ ζ-ι cn t>- in c*— ^ i; (Λ t~-

ς +15 w Η H CM -P CM -H -S Ή ^M

H -SC T3 -< _i p. TJ

P CD ·Η 2 GØ ø ø ε co 2 c-1 xi tr co c____ •Η

p co O

CO

S S® O o o O _CM

CC —I a CM CM CM CM P

Η E r\ i) p p P

“S 4MHHWcmWcmWH - in 0 0 V—^ · H* · P · W* » *· O “ pp η i«. cn p- to j cn γ- £ cm

rST1 fe Ph iH Ph H Ph O

cn « CQ CQ CQ (Ώ ^

' H i—I

^ >3 O

•w s: N —. CM _ x p cd ho o σ\ o

Si o ^ ^ ~ Γ

£ S -P H O i—I

co I tu co in p CO 0) ~Z.

• cn co ^

Ό H O "-* CM

3 CD < b0 t*- I ^ ** = = = =

t-~ CM

DK 163877 B

Bl

I I

> . - Ιέ £ <U (1) x: x: α fe t- <u 0 co 0 o

1 I C

m co ø < -o t< __ I J ro ^=r -=3" »—1 * 1 "tf

* · S S S

x: λ t,

oo -p -P CT

ir cm <D ® -o — -* ε £ >,

HH C C -Η -C

H r-J n

------------- >J >5 EC

Η H O ø O O 05 _q N tø

\n NO CJ CO 0 W

-HH U h "g ®

s —7-1- s s II

I ji . Ί ' ίϊ Ϊ s " ' " ° tf --.- w cu ro o ro CO · * * U- w j i iH r~*i CO <1) ø -g 5 J, J, £ ® m ø 8 >> >> ” · ro p £ g ro Λ Λ σι ro e o ^ ro S +5 -P c , ° => O rH e e Ό ro 0 ^ ° un 5° Ξ £ c co rH o fO » I « C -H ·> O -I UN - LA --iOØ — xi >- ^w-ro-^^cvj p £ * * C T3 -i w ω u , ^ 7 e o k o ------—- i >· · ·*> ro ø t4- ro æ ro ro > jd Γί I H I H »ro ^ 0>»0>5 “ ro οΛ C X C X ”” ø| ON OO <Ηθ·Ηθ ø 0 Ό m ,

rom ro tr- ε X> 3 ? Έ Ir .Q

fe - fe ~ B δ -Η -Η ί ® dimcQ'X) r— o t— o u ti jj u o o o ω c ^ *- i ® *

-—.—-- ** ** oro »ro ti tJ

✓—v <-v tj ti ø- <y Φ a -Q _ _ _ 't! "2 v v w C C C QJ ef^ w 0 0 ø U n KO CM Q C5 Q ^ °i. ^ ..h oj y f $ H CM O'* *

C

•H

C

-—- .y CM g C- 0.

-S - OD·

CM

_1__ 82

Referenceeksempel 6

DK 163877 B

Den samme reaktion som i referenceeksempel 2 udførtes under de i tabel 9 angivne betingelser, hvorved opnåedes de 5 i tabel 9 angivne resultater.

10 15 20 25 30 35 83

DK 163877 B

--—- ^ ^ ^ ^ _ Q- »-—* 0\ |= _ _ __·->· O -=rc = - == -* ~ ° H ω w τ> __ ^ '•w' v _ Λ fx, jsr H CM IT\ » S O "

w oT rvT O H H H

I J.

-=r >j * I X CM r-ι O

K · "Η X5

“ C H >>U

o > ' S-> ro -o cg | +i o 5C H 0 I _ !om l_i 6-=r = - ** - "

t· c I ^ I

0 O ΓΟΗ S

u- CO | >> 0

(D O ri XI

•o c o a

ζ -Η N O

Id J Ϋ CJ

^ <d I h 0 I Pi ro >s

Lu C^- -P

1 CD U _ -* C CD _ _ = c ^ ~

D ΟΌ E CM

(D ·Η ·Η ·Η cy, :ts -D J-)_____ —· i co * ' LJ \2£ C 04-^ I Ch ^ ~ - 5 g :° S O g ε = < ir X3 0 O 5 ω ·“ -P ^ 55 J-5 _|_____[_

i co K

ti CO CJ> o _ _ ω c c o κ ® ® “ ·2 = »χ 8 O o o

8> g ° H^CO = O CT\ O ΙΓΛ O LO

c °(nW O. « H ro CM COCM

t· °=°6 g g. s s g CD 1 2 3 ------ c _ c

•H O

4J CO CO

a «π b O ™ *t·

CD (ϋι—Ι CM s H_ . _ OU

tr iH CL μ · >» CO LO _ ro

—i e m H. - ir\ O · W O

0 O w W · - rn CA CO CO CO CM

' ω-S νΛ C " g s. s. g 5 g g g id m W__________ 2 1 -ST i in _ _ _ s = ti ·> Cd fs_ E “ — **

o CM -Η H fcO

*8 -|Ηθ- o CPrH Η H W __ C (U -.... I ....---- con c

g1.5 S- CM

3 λ < M r~ _ _ _ - = .

1^ c— C\J _ -_ 84

DK 163877 B

cr\ •=r

H

£-r—I

I ’—! >s ** I X CM r-ι O *»H 43 H >i^ "-'.C cd

1+3 0 I

Η Θ I 0 1_J g^r (-1 I — I >> ΓΟΗ g cn I >> 0 -< ΟΗΛ >· C O P * •H tSJ (D ° CS)Oo) £ ^ -fTlcrl- g +J .............— >3" i-1

Li I CO

O E H

ii i 0 C-i ZZ- t- _c tu Q. 4-> σι o co

---— o E

rH ' * ' W

0) ® O. co en Λ Z S « c cd " <u co c-i en _p i en Ό >3 3

-C

»-1-* 4J ε o ω ° O ro ^ m O CM x en 00 o ø 1¾ jj j-> O ø *o - o c CD 0 I > CO c I 0 O o

CM c -O

+3 H -H -H

£3 -s EX

»o- CO o ro 1 1

P=c ^ M

s ! ~ c

O _X

u - tt

E

CO 0 co ω

CM

_*_ 85

Referenceeksempel 7

DK 163877 B

Den samme reaktion og behandling som i referenceeksempel 2 gentoges bortset fra at 7-ACA erstattedes med udgangs-5 forbindelserne vist i tabel 10, hvorved opnåedes de i tabel 10 ligeledes angivne forbindelser.

Tabel 10 10

Udgangsforbinde Slutforbindelse Smglte^.

punkt cm- : (°C> VC=0 15 -:— ------ p-Nitrobenzyl 7- p-Nitrohenzyl 7-amino-3-acetoxy- amino-3-[1- methyl-å3-cephem- (1,2,4-triazo- ' 114-116 1770, 4-carboxylat lyl)methyl]-å3- (de!<omp.) 1708 cephem-4- carboxylat 20 -:-:-r---

Ethyl 7-amino-3- Ethyl 7-amino-3-acetoxymethyl-å3- [1—(1,2,4-tria- /-o 7P 177η jcephera-4-carboxy- zolyl)methyl]- /, > 17on9 lat. A3-Jephem-4- 1720 carboxylat 25 Diphenylrasthyl 7- 7-Amino-3-Cl- ainino-S-acetoxy- (1,2,4-tria- ^1» g 1790, methyl-A3-cephem- zolyl)methyl]- λ ΐβΙΟ, 4-carboxylat A3-cephem-4- ' 1530 carboxylsyre 30 35 86

Referenceeksempel 8

DK 163877 B

(1) I 50 ml vandfri tetrahydrofuran opløstes 1,45 g 3-oxo-2-methoxy-iminosmørsyre, 2,0 g 1-oxybenzthiazol og 5 4,62 diphenylmethyl-7-amino-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)- 3 methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat, og opløsningen afkøledes til 5 °C. Herefter tilsattes 2,5 g N,N'-dicyclohexylcar-bodiimid, og den fremstillede blanding reageredes ved samme temperatur i 30 minutter og herefter 5 timer ved 10 stuetemperatur. Efter reaktionens afslutning frafiltrere-des det uopløselige materiale, og opløsningsmidlet fjernedes fra filtratet ved destillation under reduceret tryk. Til remanensen sattes 40 ml ethylacetat, og en ringe mængde uopløseligt materiale frafiltreredes, hvorefter 15 filtratet vaskedes først med 5 vægt-% vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og dernæst med vand, hvorefter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi (Wako silicagel C-200; 20 opløsningsmiddel for fremkaldelse benzen:ethylacetat = 8:1), hvorved der opnåedes 3,7 g (udbytte 62,8%) diphe-nylmethyl-7- (2-methoxyimino-3-oxobutyramido) -3- [ (3-chlor- 3 1,2,4-triazolyl)methyl]-A -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 102-103 °C (dekomponering).

25 IR(KBr) cm"1 :fc=Q 1775, 1740, 1670 NMR(d^-DMSO) ppm værdi: 2,31 (3H, s, -C00H3), 3,47 (2H, bs, C2-H), 30 4,00 (3H, s, -0CH3), 4,90 - 5,40 (3H, m, Cg-H), JXch2- ^ 5,89 (IH, dd, J=8Hz, J=5Hz, C7-H), 6,93 .(IH, s, -CH< ), 7,30 (10H, s, x 2), 35 7,95 (IH, s, V-H), 9,^3 (IH, d, J=8Hz, W' -CONH-)'.

87

Referenceeksempel 9

DK 163877 B

(1) I 90 ml vandfri methylenchlorid opslæmmedes 2,96 g 7- 3 amino-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)-methyl]-Δ -cephem-4-5 carboxylsyre og 2,02 g triethylamin, og 1,7 g diketen sattes til suspensionen under isafkøling, hvorefter blandingen reageredes i 4 timer ved 5-10 °C. Efter reaktionens afslutning tilsattes reaktionsblandingen 100 ml vand og det vandige lag fraskiltes. Herefter sattes 100 ml 10 ethylacetat til det vandige lag, og lagets pH indstilledes til 1,0 med 2 N saltsyre. Efter at have fjernet en ringe mængde uopløseligt materiale fraskiltes det organiske lag, og der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat.

Under omrøring tilsattes langsomt ca. 1,6 g diphenyldi-15 azomethan, og den fremkomne blanding reageredes i 30 minutter. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk. Iso-propylether sattes til remanensen, og de udskilte krystaller frafiltreredes, vaskedes med isopropylether og 20 tørredes, hvorved opnåedes 3,3 g (udbytte 60,4%) diphe-nylmethyl-7-(3-oxobutyramido)-3-[(3-chlor-l,2,4-triazo- 3 lyl)-methyl]-δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 75-77 0 C (dekomponering).

25 IR(KBr) cnT1: vc=Q 1775, 1720, 1670 NMR(dg-DMSO) ppm værdi: 2,17 (3H, s, -C0CH3), 3,48 (4h, bs, C2-H, 30 -COCH2CO-)3 5,00-5,40 (3H, m, Cg-H, ^_Q}, ), 5,86 (IH, dd, J=8Hz, J=5Hz, C7~H), 6,99 (IH, s, -CH< ), 7,36 (10H, s, x 2), 35 Nn 8,03 (IH, s, H), 9,12 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).

88

DK 163877 B

På samme måde som ovenfor fremstilledes følgende forbindelse:

Diphenylmethyl-7-(3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyl-l,2,3,- 3 5 4-tetrazolyl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylat med smelte punktet 84-86 °C (dekomponering).

IR(KBr) cm*'1: νβ=0 1780, 1720, 1670 NMR(dg-DMSO) ppm verdi: 10 2,06 (3H, s, -C0CH-), 2,31 (3H, s, ^-CH-), j N — 3,34 (2H, s, -C0CH2C0-), 3^6 (2H, bs, C2~H), 5,00 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 5,31 (2H, bs, 15 SjXcH2-)> 5*63 (1H> dd> J=5Hz> J=8Hz> C7“h)> 6,71 (IH, s,>CH-), 7,06 (10H, bs,—(θ)χ2), 8j75 (IH, d, J~8.Hz, -C0NH-).

20 (2) Diphenylmethyl-7-(3-oxobutyramido)-3-[(3-chlor-l, 2,4- 3 triazolyl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylat fremstillet ovenfor under (1) omsattes og behandledes på samme måde som i det følgende eksempel 15 (2), hvorved der opnåedes diphe-nylmethyl-7-(2-hydroxyimono-3-oxobutyramido)-3-[3-(3- 3 25 chlor-l,2,4-triazolyl)methyl-A -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 108-110 °C (dekomponering).

IR(KBr) cm-1 :Yc_g 1780, 1720, 1680 NMR(dg-DMSO) ppm vsrdi: 30 2,32 (3H, s, -C0CH3), 3,M (2H, bs, Cg-H), 4,90-5,40 (3H, m, ^ 5,88 (IH, dd, J=8Hz, J=5Hz, C7-H), 6,94 (IH, s, -CHC*), « N\ 7,33 (10H, s, —(q)x2), 8,00 (IH, s, >- H),

N

9,30 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-), 12,82 (IH, s, =N-0H).

89

DK 163877 B

På samme måde som ovenfor fremstillede følgende forbindelse:

Diphenylmethyl-7-(2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-[2- 3 5 (5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl )methyl] -Δ -cephem-4-carboxy- lat med smeltepunktet 102-105 °C (dekomponering).

IR(KBr) cm"1: vc=Q 1780, 1720, 1680 NMR(dr-DMSO) ppm værdi:

10 b N

2,25 (3H, s, -C0CH3), 2,35 (3H, s, 3,44 (2H, bs, C2-H), 5,05 (IH, d, J=5Hz, 15 C6-H), 5,37 (2H, bs, 5,76 (IH, dd, J=5Kz, J=8Hz, C7-H), 6,71 (IH, s, >CH-), 7,11 (10H, bs,-(o)x2), 9,04 (IH, d, J=8Hz, 20 -C0NH-).

(3) Diphenylmethyl-7- (2-hydroxyimino-3-oxobutyramido) -3- 3 [(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat og diphenylmethyl-7-(2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3- 3 25 [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A -cephem-4-carb- oxylatet fremstillet under (2) ovenfor omsattes og behandledes på samme måde som i eksempel 15 (3), hvorved opnåedes diphenylmethyl-7- (2-methoxyimino-3-oxobutyrami- 3 do)-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-δ -cephem-4-car-30 boxylat med smeltepunktet 102-103 °C (dekomponering) og diphenyl-7- (2-methoxyimino-3-oxobutyramido) -3- [ 2- (5-me- 3 thyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 88-90 °C (dekomponering).

35 De fysiske egenskaber (IR og NMR) af disse forbindelser var identiske med egenskaberne af forbindelserne fremstillet i referenceeksempel 8.

Referenceeksempel 10 90

DK 163877 B

I 120 ml tør tetrahydrofuran opløstes 5,89 g diphenylme-thyl-7- (2-methoxyimino-3 -oxobutyramido) -3- [ 2-(5-methyl- 3 5 1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat, og der tilsattes 1,34 g aluminiumchlorid. Til opløsningen sattes 5,00 g pyridiniumhydrobromidperbromid ved stuetemperatur, og den fremstillede blanding omrørtes ved denne temperatur i 30 minutter. Efter reaktionens afslutning fjernedes 10 opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 50 ml ethylacetat og 50 ml vand.

En ringe mængde uopløseligt materiale frafiltreredes, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes med vand og der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløs-15 ningsmidlet fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk. Den tilbageblevne remanens rensedes ved søjlekromatografi (Wako silicagel C-200; opløsningsmiddel for fremkaldelse benzen:ethylacetat = 9:1), hvorved der opnåedes 4,13 g (udbytte 61,8%) diphenylmethyl-7- [4-brom-2-meth-20 oxyimino-3-oxobutyramido) -3- [2- (5-methyl-l,2,3,4-tetrazo- 3 lyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 80-82 0 C (dekomponering).

Referenceeksempel 11 25 I 20 ml Ν,Ν-dimethylformamid opslæmmedes 2,96 g 7-amino- 3- [2-(5-methyl-l, 2,3-4-tetrazolyl )methyl] -A^-cephem-4-carboxylsyre. Herefter omdannedes suspensionen til en opløsning ved at tilsætte 1,1 g triethylamin under isafkø-30 ling. Opløsningen tilsattes 2,7 g pivaloyloxymethyliodid og den fremstillede blanding reageredes 1 time ved 0-5 °C. Efter reaktionens afslutning udhældtes reaktionsblandingen i et blandet opløsningsmiddel bestående af 250 ml vand og 200 ml ethylacetat, og blandingens pH indstille-35 des til 7,0 med natriumhydrogencarbonat. Efter uopløseligt materiale var fjernet fraskiltes det organiske lag, og der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter 91

DK 163877 B

opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret tryk. Efter vask af remanensen med diethylether, opløses remanensen i 30 ml ethylacetat, og en opløsning af 1 g tørt hydrogenchlorid i 30 ml diethylether, sattes til 5 den fremstillede opløsning under isafkøling og omrøring.

De udskilte krystaller frafiltreredes, vaskedes grundigt med diethylether, og omkrystalliseredes herefter med chloroform, hvorved der opnåedes 2,72 g (udbytte 60,9%) hydrochlorid af pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl- 3 10 l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]A -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 149-151 °C (dekomponering).

IR(KBr) cm-1: vc_0 1773, 1741, 1730 NMR(dg-DMSO) ppm værdi: 1,18 (9H, s, -C(CH3)3), 2,44 (3H, s, -CK3), 3,60 (2H, s, C2-H), 5,23 (2K, s, Cg-H, C.-H), 5,62 (2H, s, H ), 5,78 - 5,92 20 7 ^ch2- (2H, m, -C00CH20-).

25

Ved at underkaste 7-amino-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazo- 3 lyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre eller 7-amino-3-[(3- 3 chlor-1,2,4-triazolyl)methyl)-Δ -cephem-4-carboxylsyre 30 for ovennævnte omsætning, bortset fra at N,N-dimethyl-formamid og triethylaminen erstattedes med henholdsvis acetone og 1,8-diaza-bicyclo(5.4.0)undecen-7 (DBU) fremstilledes forbindelserne angivet i tabel 11 og 12 i udbytter på 65-90%.

35

92 DK 163877 B

I II

<-< i in O i) - (0

CD CO i-H oJ

t-ι ή ή ω ω ^ cn a a ό ο cn ο οι ό -ό α 01 c jJ Π Η Ή Η C ·Η CD Ο CD Η 5"

Η -Η = ·Η CO .C

c ό ο —ι ε cr> 4-> \£ c ti ·η ο c ω u cd χ: α u ·η Β χ: ° ‘i- c c 2 ø ω ο co ω 0 _Q ι—I ··> G) fd ΓΠ N_/ if“D CO O '—IC '“Η 0 3 0 Q. CD ·· t n >— cm o xi γλ

H VO

• Η Λ Λ VO O

Ό *» EC ^ *» ^ ·* ch ^-n " m S '—' in c— S ro! ^ I ro

> K I ml Cd EC « I

O EC I H O O , ^-n ro S cm o m cvi ES o\ EC ft EC EC ·* * EC I J vo O ft OOOJCOOO-*' / Λ ι Λ .-° 1 ° “ „ I o« » CQ ta OJ EC N EC ^ "I' CO Si a EC EC EC Od EC 1 i , S g S OOP t- VD C ^ s vo Od ^ \ , Qri o il il : il o EC I ro

\ / i o ro i-di-d ro v*d o EC

s vca Q ''OO / O

Ό O o λλ£0 λ «CO y EC I

I w Χ5ΠΟΧ3ΓΟΟ,Χ3/ννθ co /\

CVi CC « " " Λ " * / V

3 EC s ececec^ecec«

OiH s ro OO Od OO Od CM CQ ·»

7CC ^ ^ — EC — — X! S

0) ,_J o o O / V\ o co co Od i O O Λ

to co V)—o od in o cm n S EC

|L; \ / r« ·* λ r- -X C\I Η ϋί

\-2 Η H Od CQ J=r J3· wiS

-A 1-

O "-N

u S p ·· o in co ·

Od «ιΗ II c>- in EC W I O t'-c-

K E? HH

H O

I f—s V o

Jo I

i-l ___ o c £ c tn n_

« aT

CO w i—I o ø ι-i od

x; CC EC

c O

-H O

-C 0=0 ^ O oo

O EC EC

^ o— o _____________—I_

II

S3 DK 163877 B

•Η I

t*_ I CO OJ

co u cd ·> co u cn o-i CO Ή Ή CD 0)

O CD CD "O U

-*J θ' Ό Ό CO.

CO CO p—I (·Η I

E O CO ' E >n O DSC . n x:

C-ι r—I £ Qi 4J

JZ Ή CD C CD

u CO (- -i ··

CD U- C C

*-l O CO CD

"O OC ·»- Q N · S CO O —I C —I · ! LO 3 O D. CD ·· I W CM O JD ΙΛ I ' ,-- I _** i —

1 r\ r\ M

j Λ Λ CQ Jl* ! JS ^-N I ** "

in ro ·* vo W

- w K O ir\ K

Η O H nr· O

I V—' Ί tf O /|l w . o E g - /l\ .srcam« c— I U1! „ -s Jr! «ro « /Ss/ csj « ro OJ W ~ w »Xj OJ 0- Λ 10 ** ,Λ ^ Eg ej r-c W (Λ in ^ in jr; w i r kd \ ·> ·*

2 (Μ -=T ^ CM O K

i ct\ O in K I ^ ^ - - · ° ^ ·

4-1 ft — Λ « / OJ

(tf 03 CM W CM O >—A -J ' £“* CO co cn / \\ "S3 4-1 „ - Λ -CO c— *“ ^ JU ^ S -=3- un r- i2 CM ro ri ** " ,

4-C —, jr; v.^ ft * N ^ I

' O «-Ν ^ J— · K

. o · c- a s: c~ o-a- ^ CO CM I i H /|\ ^ .H C0 ro O o 1-0 / I λ E— see 4) XJ --'---

<tJ

r>

CD O

CO 3* C^- c—

i—I H

rH

O

i—1 ci σ\ Ϊ DK 163877 Β . _2__94

X

r-H Ο

-U I <D

to c rose ω --i ta +j α T3

4J O

CO J-> J->

CO CO CO -U

Q) ω ti tr ϋ o >. CD U_ CD —i Ή >> O' arc

X -H

ο ω c *

Ol Λ -=T JO x-N « i 1 , ~

0- »* CM CO

<=r CM . W K I K

*> CM ·» ·» Ο O

Η ** ' N N / I .

^ K K /—ft wi i cnl σ% νονο/'λο ^ k I -=r li η co /\ CO O ·* Ho Ha / ' ^ I CO Λ co W ·» ·» CO Λ ^ WO « ΌΌ£1 N _ 1 0 /\ ^ w©w

—/ ' * rol « « Λ VO CO

O S I WWW !i W

1 *» Ο Η H CM

tO 1 ^ ^ ^ λ ** K λ. co

co vo A vo vo ο ο» XJ

i! / A oo o in « Hj J2| S ·»·><» *i »

77 W -=r in in W W

t! on « iH co {: —' Ό CQ η η Λ ^ ^ tj ÆT" o WWW o co o ' rH w h ; : i oo o U_l -* CO CO CM VO t— - ^ ^ rH W v_y O O O · VO L— Si r—l - --—-----------

rH

rH ** ' <υ o in

X! O CO

(C CO t>- E-1 Η H .

ys

t— a -co E r—1 O

in ω 00 Ό rH '— «5

Si

Si

Si jp

CO

w 0 o o~ o O co w w o--o

DK 163877 B

________________95_ r—( Ή JJ I tu

CD C

ω s c GJ ’—I O a-> C. "C

0 B -P » tn ro rc - -u Q) fl.' 'tj U CJ o C3 ^*—· 4—ϊ

CO —I CD

*Ή >» . CH r—{

CO -C C CD X 4-> · Ή X O CD /C O

I ____—------- I ~, - cm| x ^ i vo

« Λ N Λ ffil 00 ‘ i S

— , x x 6 o — K -

™ , J m - - - o V

o ^ x Γ\ ** % S x n( aT* sr . sra c Λ s s ns· 7 0 ” c " « « » ra Λ 1 ro co i Λ

* « X OJ m --- _T _T

N /-v OJ in X X ΌΠ^ g ir! co v-' ϋ O o 2 t- X I o 0=0 ιn >rT ^ ^ g tiom o o x X X V_

Hsimcoo i cohhcm · 'Τ' », "CO *> η λ

•P« in« M — i Dli WtrP

„ a · tn cn h in x „ - « i « Kl-·*- * Λ XXX'-' c- X O in in mm £ " ^ » JP ° . £ 1 « - ** ™ -2 ro v-x w OJ ^ w /k __ ” to n ° °(V|K oo S S X X x ™ ^ 0 ί - § 1 U s · vu > v- ^5-.

jw H OJ X> I o s: ni ω o o o tn'-'^·

rH

rH

-T o o inx> 1 2« ec £ 55 ^5___ /-C ^ ' # · O α 5 c- ro e rH e

rH O H O

1 Ust I

in ca £r ij cm -o o 73 H — H w * * * * * *

CO

X

o ™ x01 5 O g=o o ° OJ ™

X X

<? i_i___ 96

DK 163877 B

'—1 •H

-u i ω co c.

CD Q C

eo ή tc 4-) CL -O 4-> O B 4J jJ.

CO CD CG

4-> α cu u fci o o >, CO Cl- 4_'

CO Ή CCJ

r—1 >\ Ol H

® £ C jB

X -Ο -Η X CD 0 d O

Λ ool ffil ^

O " I

m -=r cm Ό ·» © ffi ^ m in ·» cq ro c\l *n Λ £3 K.

ffi OJ CO ffi Γ0 η I—I η a i ^ λ — K ffi w ω

I CO ^ rH CM £J

0 ffi co| vo ^ ^ n •»•'coo ffi I σ\ ffi N E ^ cm O -s .=r cm cm ffi ffi co ffi 1 -=r H >—- co

Λ O /k ** ** W

il ffi «oj/^ϋ» » in in -=r J-3 43* ^ ffi ffi ffi 4-s o— vo

>—/ OO o ffi η n *s VO

« ffi oj| λ i ✓—» in ·* 77 jo o o ffi I ω oj ffi ffi t~- -t σ\ oil o •oil·' ij ffi iH O ffi *> o O I . ^7*

LJ CO CM « CO 05 Oj I

O ^ 1 ffils ^ JO " “ ffi I o

4.( o NN O OI

— 0— O CM *» ί"- Λ ffi ffi _/ S

co o ffi ffi ir ffi vo vo / s\ O

i—i «» ^ O OJ *N OJ II II / O

r-J O rH I '— OJ w 1-0 1-D ffi I» ι~Ί — - - - - - ------- --- - —

<D

ffi

Cd

E-* O O

co in

£— C— rH rH

O Cl OJ £

H O

£-. <D

H ^ rH ' w . · s}:

# CO

* ffi

& O

CO

s--S

CM

K

o \-r

O—O

o

OJ

ffi o

( DK 163877 B

97______

I II

CO -U) •r-ι i gj ^ cn lu U tO H 4-) CC —i O Oi ή 0 Ό - a cn cd ~o T3 co

O CO rH Ή - Γ—·J

4-> CD CD ε >» ro ϋ -X cd jz e -< ε cn 4.) c ή aj c cd t, e-i ·~i

.C CD c*— C C

O CD CD

CD O ·- S N ^ —i .x o ή .· c -1 Ό CO. O Q. CD ·· S 3 N O SI U~\ tn -— ___ - ml · " " 5 k I w Λ * C3

O n ^ CM Y

m *rj « ml w go " “

K K I c- Η -=r H

CM * CM O ·=* " 01 ^ E SS — I H -=r - - " v_/ ·— σ\ --=r « " i ooss æ o * * CO ^ ^ >-h **-*

λ λ VO i—I " ' ’ SS SS DS LTV H

N g WtSOIIfH'-'

S Η « I W CO N II

5 „ ,-χ - CM SS O O H V?

π s λ m| S O O

A ^ ffilm cm« " Z S' w m o v^· "SS^nct’md η ss l to o ø jjooKfM .a cm m in < " Λ

t~- cm) o m · SS I il π ^ , YU

jj H H O )' CM SS 1 r; J™\ * ti μ rul CM * J* ™ S 1 9 S w i SS I " " ν—' Λ'ΰΌ^ , jj O N ^ N _/ SS1

£ CM CM CM SS CM CM SS " " f-H U

O CTvrHKVOS 00 ^ 5 S ^ / V· A « ~ o η i h> i m H - - ^ w - pH *. II I """ 1 " ri i—I *\ <u o co -2 co in

^ HH

i m

SS

O

m

CM

SS

o V4 0 o= o O m

SS DS

o-o 1 ______

DK 163877 B

98

i—i •M

j-> i ø CO c CO Q C 0 -H CO

-u a ."D '

4-1 O CO 4-> 4J

CO CD CO

O ,Ο h C-ι O O ·

>i CD cu. Jj CO '—i CO

rH >s CO (—1

CD h C CD X. jj. -r4 X

O 0 c o i_____ ____—-- ; in cM -p t— LTV « ·»' n «s n s—\ s~\ h m a a a « oj i i - I /-\ II W B VO N B I—1 co *—* ""ί O O ^ I ·

o a col -=r co I cvi I

BiHo.ajvoa * ** o a i^-y

N B Oli O »b O CO to CM O CO

S H S 1 I co cm a a a _/

c- o , λ a in in o j—ή ©S

Η *» CM /^5s "OH II O · u · — w b b 1 w •p ro o as

(S IB a I CM B JOahCI« W

ω 40 O a Μ CM evil Ό Ό to W .Q

CM O -OKI

μ i* a i u *» *» ** *· ** ° · ao a .i i a a a. a a

CO CM n CO 1’ 03 rH r~1 CM CM CO

' n_>· a s ' .ο " —i —i ^ . Ο N „ . r— cm ί co « a o t"- -=r -rr ro cn a a 40- ac-oHorvo co n O 43- ~ CM II - - " . .

g) ο I b-i cm ^ i-j m m in in c— Λ (0---——-----— E-!

Cl o o o o co >-

r-4 rH

Ο ά CM j=

Ή O 1 3C

co 0 ι-J T3 r-i i—i

Si CO

w a * o

* CO CM

a o o

CM

a o ______________________-_1_

89 DK 163877 B

Λ Λ ml « , ~ sis: cm m

O m SIS

| Λ n ·» Ο O

S K> N N / I

Ο O ,Ω S S /—/ S| ^ Λ vo in in / \ι o ^ / \ * « ii ii co /\

m ' cm S hi h> M

^ cm * 00 * *1 V-/ Λ Λ 02 *> S N ^ Ό 'd ,Ω Ν

Ο s CM -=3- S

•w VO S “ n o n VO

O II S -V S S S II

I ^ I m Η ri CM 1-3 v_^ v«» Λ η *» Λ Λ wow co Η o σ' m ov ri co <-» Λ *1 *i a I K S »»

p S S S O -=r in m S

«0 σν m cm i ri W v_/ V. / L #\ * *\ w f /X — — — £ invoosss-ss o

° in vo cm i 5 ; H

4-1 « cm vo o- *s s:; -p w ri H CM W O O O C- Ss d ^--« 1-1 x; r. 0

0) A

Λ o o ns t—in - * E-< t—(S· * HH * * I c •Ή c

Mi _ tn —— g)

E

O

a m >—% m *»**

O

v^ o o 0=0 O m S s 0 -o

100_DK 163877 B

i—-i

•H

-i-> I CD

CO c CO Q C

0 —I CO

·*» Q. Ό

C, J-> O

01 CO JJ JJ

^ C CO CO CO

C *H 4_) (y o c-i c ^ C-1 o o — C >, CO C4- Jj

^ CO CO Ή CO

2 -° -H >s O' i-l.

ε ω CO -C C CO

03 -° X jJ ·Η X

a ^ O 0 c o · o\ 12 ro Ό *» *» ? ~ W £0 Kl • " X * - A. Γ ·» iH ·» ΰ Λ As.

i—i ε -N w k k o a oo cm " ro k k ✓ ft ' o ^ K ^ / CO CT\ H *» %—< <r-> K " o cø to

, _ \ H O -=r rH CM

I Q 2 * w ~ cm «

I Ύ O CJ O " UO C" VO K

K —ν' CO Si ί ^ ~ Ή \ SCO K * uo ^ - \ Q Η « I ^ \ I o coc\JK'>KCr\ \ vo Q O i ^ i oo * CM Ό O Λ VO 1 , t— ·» s: w k*»o oj I o c~~ o k o\ CQ Kl irH S — & O« *» CM I PC K N / N 'T*

r-l - J O co *» K i · ,( K I

/ \ O H K uo I ^ uo ®K

r-l CO \-O ·> CM II I V II CO iH

(Dy/ ri ^ h W t-aKS« SX \— 2 * ~k O u

CQ .. O (O O

S jirl II · o to CM V i O oo C—

K K £? Ή H

H O

/-“N

i uo c.

0 UO Ξ

-u -*j ^ rH O

i—t .oc o I -X

ω c o cm ω ε s m ό co α H w

CO

H: CO

ø co

>—I rH O

CJ K ^

O CO

α O—O

•e o

JO CM

t- K

o O

u. I

_ _101_ DK 163877 B

I II

-Η I BJ ·*> t*- cj a a co ω jj c-< ^ >-i o a cn a a tj o

O CX1 "O "O CO

4-1 CO r-H ·Η .»-Η CO U CO E > E ή jc ni i

0 —i e cn jJ

u —i a ·· c o 1 C! h "i α u- · c. c o o co a -H ^ ··> Q N ^ co c —i c —i s 3 (D cl a U0 '— CN O .3- ‘ m

« CO

η η K ·* ** Λ t— Λ-s^ cdK'dKin ml ml —' h cm co c·— W I M I w w ^ o O f- SS 'Ό Λ

CM SS Η O Η H ''T

KO ^ w in ·» , <p

O l\ “ ^ x-v K

7 A jt vo in i o

« CO CM I

ft ' ft ^ ft Η Ί Dh I tC| NNE^-'^H o o k ss i m o\ / /\ c- mo cm s " ** ] %. / \ II II o o , «-> ·5Γ ' \\ r\

^ oj id co n •—‘I

-P « K I I ·> N I

«3 4ί. -O Λ 1 O K g .vo/^ η #) i\ n t""— LT\ ^ j »2 °ksssjnnoh ^ 3 m m cm SS SS II ? *

OJ 11 II N

™ t— C·— CM l"0 I'D K « ft * CM in CM l*n σ1 35cm

. „ λ ft -i « J O H HOJ

0lHrHCOO, 'dh)< Λ IC--—..... ...... Γ E-< r»

CO O C— CM t— C--rH r—I

OO

-=T

H

Ό =r

r—I

m s: o

CM

SS

o o 0=0 O co -7 > i · * i · J-ftl ***

* O-O

_j__!_____*—

__ 10J_DK 163877 B

I II

•h i cn

li. Cl (C CD

CO CD —I -u

ί-> »—I '—I 0) O

Dl O tl Ό D

o cn -D "o co

J-I CO i—I i -H >—I

co u co E >>

E ·Η Λ Ο I

o ·—i E cn -o u -H ø‘ c 0 JZ CO u ;H ·· ϋ u- c c 0 O 0 0

-H — 0 N

”"5 CG Ο Ή C ' «-Ι E E3 Ο a 0 ·· , CO n-^ CM Ο -Ο ΓΛ ______ " — w *» n ft ^ ^ ft ||

^ ^ X N « X H

ml on! cm X X . « H ^ K I Ε I ^ n in « σ1 ^ o u ii η n cq in cmioi-oi-oX«: in c- X X cm in cr\ Ο O . " « «II.)'* - c·— I /\ m ty *d ‘-ο X , ^ / \ iM , « D η *ι n *\ sy *> n n x x ^ cn.

X X CM CM H CM ! , X

t-~ vo x v_x ^ «in cm i o II II X X X I !

h) ι-o i o cm rH m. ο XI

7: CM t~- / 0 4- j « Λ « ·* ·% « _( f\

5- · ^ ·° β ~ - £ £. I

j~ •\ΛΛ««·“*'Γθ «

Ο ΧΧΧ'-'^-'·=Γ·=Γ N

iX . m m cm X m « X

3. — — IX «'« N VO XI

CM O <««· X II I

CM CM CTv VO O cm! X X in l-D I

r—i m in co X I i ! ή /ns.

~ *n « O VO t>- II « / ν' CM

r-l <H Η H CQ 100 ho CF X S « Q) Λ _J-—---- g ·

0 0 co vo C-— t~i H

O

t— vo on

X

o

CM

X

0 0 0=.0 O cn X n- in * 0-0 *

( 103 DK 163877 B

»•Η

•«H

4J I CD X c CO s c

CD —i Π 4J Q. Ό J~) O CO J-> -*J

oo ra co J-) 0J 0) t-u cj o ^ CO «**

CO »*H CO

I—{ >s C7> f-J

cd x; c1 co

X OJ ·Η X

o o c o Λ /*> rol k I * s ζ_5 « Pi CO . m CO I ^

^ VD K O

pj ·" O CM -=3-

ffi CO CM K CO

0 wo«*'

w I o O ^ CO

1 CM I I

Ο X CM I " « «co ο " ^ 1 Οι å E m- =nE / r1

ΐ K - " B Γ\ _A

1-¾ J3* x—v VO ‘ v re n—^ > CO « 10 ., H W "

+s Η Ο , I o " CO

t— CM I CM -=-* ►m i « s I ϋ "I " ^

WHO UO C— K

in CO CMl " o ) H

S. ^ I K I S t — ©2

Lj O _T , 1

nOinCM"in^H

£ CPV H a K cn I o 3, ο ·=τ .- vo ·» to ‘OH / w J5- o CO -Q =-; CM _ _______—_ r*H "" ,

rH

d) *

X! COO

(t! f-CM

E-ι t'-C'-

H H

in

CO

H

CO

CM

H

CO CO

sc K

ϋ CO

CM

WH M—* o o

CM

re o __'__ 104

DK 163877 B

Tabel 12 (fortsat) I *3 1,17(9H, s, -C(CH3)3), .Oxalsyre 5 1,50 (3H, d, J=6H2, sattes til ' -CH-), ethylace- , ; CE2 tatopløs- i Ao / oii tic r* —wl ningen for ! -CE-O-C-C(CH-) . 132 1782, DS/ C2 ' I || 33 -136 1740 4,97-5,19(4H, m, Cg-H, at danne 10 CH O ‘ % oxalat J L7 tt/ , J-CH2J ' 6,70-7,08(IH, m, -CH-), . ch3 j 8,04 (IH, s, KVJ ,·

15 NX

*1 20 Bemærkning: * Optisk isomer *3 Oxalat *4 Højt-smeltende komponent *5 Lavt-smeltende komponent 25 30 35 105

DK 163877 B

EKSEMPEL 1 (1) I 40 ml vandfrit methylenchlorid opløstes 2,72 g 2-(2-tert.-amyloxycarboxamidotriazol-4-yl) eddikesyre, og 5 1,05 g N-methylenmorpholin sattes til opløsningen, hvor efter reaktionsblandingen afkøledes til -35 °C. Herefter tilsattes 1,12 g ethylchlorcarbonat, og reaktionen udførtes ved -35 °C til -25 °C i halvanden time. Til reaktionsblandingen sattes 4,62 g diphenylmethyl-7-amino-3- 3 10 [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A -cephem-4-car- boxylat, og der reageredes ved -30 °C til -20 °C i 1 time og herefter ved -10 °C til +10 °C i 1 time. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk. Den fremkomne remanens op-15 løstes i en blanding af 40 ml ethylacetat og 30 ml vand.

Det organiske lag fraskiltes, der blandedes atter med 30 ml vand og pH indstilledes til 1,5 med 2 N saltsyre under isafkøling. Det organiske lag fraskiltes, der blandedes med 30 ml vand og indstilledes til en pH-værdi på 7,0 med 20 natriumhydrogencarbonat under isafkøling. Det organiske lag fraskiltes, og der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk. Diethylether sattes til remanensen, og de fremkomne krystaller frafiltreredes. De 25 vaskedes grundigt med diethylether og tørredes, hvorved der opnåedes 6,52 g (udbytte 91,1%) diphenylmethyl-7-[2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)acetamido]—3—[2— 3 (5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-Δ -cephem-4-carb-oxylat, der smeltede ved 103-105 °C (dekomponering).

30 IR C KBr) Μ'1! < C = 0 1780, 1720, 1675 NMR (C0C13) ppm værdi: 35 0,90 <3H, t, J=7Hz, CH^CH^C- ), l,« (6H, s, 106

DK 163877 B

CH,

I— I

-C-O- ), 1,92 (2H, q, J=7Hz, 0Η,0Ηο-0- ), I J — j CH3 ~ N\ 2,44 (3H, s, GH^j) , 3,08 (2H, bs, C5-H)3 5 J * 3,62 (2H, s, N"1~C^2*· ), 4,85 (IH, d, J=5Hz, 10 Cg-H), 5,50 - 5,90 (3H, m, SN *, C?-H), >-c%7 6,53 (IH, s, Τ' ), 6,88 (IH, s, ^CH-), S H 15 7325 (10H, s, -@)x2).

I 30 ral vandfrit benzen opslæmmedes 2,72 g 2-(2-tert.-amyloxycarboxamidthiazol-4-yl)-eddikesyre, 2,54 oxalyl-20 chlorid sattes til suspensionen under isafkøling, hvorefter den fremkomne blanding reageredes ved samme temperatur i 1 time. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk, og den fremkomne remanens opløstes i 5 ml vandfrit methylen-25 chlorid. Den fremstillede opløsning dryppedes til en opløsning af 4,62 g diphenylmethyl-7-amino-3-[2~( 5-methyl- 3 1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylat og 1,21 g dimethylanilin i 40 ml vandfrit methylenchlorid ved -50 °C til -45 °C. Efter tildrypningen var afsluttet reagere-30 des den fremkomne blanding ved -40 °C i 30 minutter, ved -20 °C til -10 °C i 30 minutter, og herefter ved 0 °C i 30 minutter. Efter reaktionens afslutning fjernedes op- 5 løsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk, og den fremkomne remanens opløstes i 40 ml ethylacetat og 30 35 ml vand, hvorefter det organiske lag fraskiltes. Til det organiske lag sattes atter 30 ml vand, og pH af den fremkomne blanding indstilledes til 1,5 med 2 N saltsyre 107

DK 163877 B

under isafkøling. Herefter fraskiltes det organiske lag, og til dette sattes 30 ml vand, hvorefter pH af den fremkomne blanding indstilledes til 7,0 med natri-umhydrogencarbonat under isafkøling. Det organiske lag 5 fraskiltes, der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk. Til den fremkomne remanens sattes diethylether, og de udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes grundigt med diethylether, hvorefter der atter 10 tørredes, til opnåelse af 6,69 g (udbytte 93,5%) diphe-nylmethyl-7-[2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)- 3 acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat, der havde smeltepunktet 103-105 °C (dekomponering).

15

De fysiske egenskaber (IR og NMR) af denne forbindelse var identisk med egenskaberne af den ovenfor fremstillede forbindelse.

20 (2) I et blandet opløsningsmiddel af 32 ml trifluoreddi- kesyre og 10 ml anisol opløstes 6,52 g diphenylmethyl-7-[2-(2-tert.-amyloxycarboxamido-thiazol-4-yl)acetamid)-3- 3 [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carb-oxylat fremstillet ovenfor under (1). Opløsningen reage-25 redes ved stuetemperatur i 2 timer. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk. Diethylether sattes til remanensen, og de fremkomne krystaller frafiltreredes, vaskedes grundigt med diethylether og tørredes, hvorved der opnåedes 30 4,61 g (udbytte 92,1%) trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-te- 3 trazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre, der havde smeltepunktet 184-187 °C (dekomponering).

35 108

DK 163877 B

IR(KBr) cm-1: vc=Q 1765, 1655, 1630 NMR(dg-DMSO) ppm værdi: N =j— CH, 5 2,^3 (3H, s, I —), 3,^5 (4H, bs, C2-H),

N

i NT~CV ), 5,08 (IH, d, J=4Hz, C6-H) , S' 10 5,50 - 5,90 (3H, m, Sv"| , C?-H), 6,37 (IH, s, ), 8,96 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

S H 15 (3) I 50 ml vand opslæmmedes 5,5 g trifluoreddikesyresalt af 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [ 2- (5-methyl- 3 20 1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylsyre, og 20 ml 1 N vandig opløsning af natriumhydroxid sattes langsomt til opslæmningen under isafkøling. Reaktions-blandingen rensedes ved søjlekromatografi med "Amberlite” XAD-2 (elueringsmiddel: vand), og eluatet inddampedes til 25 tørhed, hvorved opnåedes 4,1 g (udbytte 88,4%) af natri-um-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5-methyl- 3 1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 182-187 °C (dekomponering).

30 35 109

DK 163877 B

IR(KBr) cm”1: vc_0 1760, ΙββΟ, 1610 NMR(dg-DMSO) ppm værdi: 2,4l (3H, s, -CH3), 3,40 (2H, bs, C2-H), 5 N—η—CHp- 3,62 <2H, s, sJ -i ^ 4i93 aHjdj J=5Hz> C6-H), 5,25 - 6,02 (3H, m, C?-H, SN ), 10 ^-ch2- 6,09 (IH, s, ), 8,80 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

EKSEMPEL 2 15 (1) I 30 ml vandfrit methylenchlorid opløstes 2,72 g 2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-eddikesyre, og

1,06 g N-methylmorpholin sattes hertil, hvorefter reaktionsblandingen afkøledes til -35 °C. Dernæst tilsattes 20 1/12 g ethylchlorcarbonat, og der reageredes ved -35 °C

til -25 °C i halvanden time, hvorefter reaktionsblandingen afkøledes til -40 °C. På den anden side opslæmmedes 2,96 g 7-amino-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- 3 δ -cephem-4-carboxylsyre i 30 ml vandfrit methylenchlo-25 rid, og 6,1 g N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid sattes til opslæmningen under isafkøling, hvorefter den fremkomne blanding reageredes ved 5-10 °C i 40 minutter, indtil man opnåede en homogen opløsning. Denne opløsning dryppedes til den førnævnte fremstillede reaktionsblanding, idet 30 temperaturen holdtes ved -40 °C til -30 °C. Efter til-drypningen reageredes blandingen ved -30 °C til -20 °C i 1 time, og herefter ved -10 °C til +10 °C i 1 time. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk, 40 ml ethylacetat og 35 40 ml vand sattes til remanensen for at opløse denne, og blandingens pH indstilledes til 7,5 med natriumhydrogen-carbonat under isafkøling. Det vandige lag fraskiltes, 110

DK 163877 B

der blandedes med 40 ml ethylacetat og pH indstilledes til 2,0 med 2 N saltsyre under isafkøling. Herefter fraskiltes det organiske lag, der vaskedes med 30 ml vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløs-5 ningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret \ tryk, hvorved der opnåedes 5,07 g (udbytte 92%) 7-[2-(2- % tert. -amyloxycarboxamidothiazol-4-yl) acetamido] -3-[2-(5- 3 methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxyl-syre med smeltepunktet 138-142 °C (dekomponering).

10 IR(KBr) cm-1: C=0 1775, 1720, 1675 NMR(d6~DMS0) ppm værdi: f 0,88 (3H, t, J=7Hz, CH,CH0_C" )» l»40 (6H,s, _l 1 CH-3 ' ' -C- ), 1,79 (2H, q, J=7Hz, CHjCHj-C- ), CH3 N =f— CH3 2,45 (3H, s, ^ ), 3,46 (2H, bs, C2~H), 20 3,54 (2H, s, J — ), 5,08 (IH, d, J=5Hz,

^ ^ 'S

Cg-H), 5,61 (2H, s, J ), 5,77 (IH, d, ^ CH2“ J=5Hz, C7-H), 6.76 (IH, s, ), 8,75 (IH,

7 S H

25 d, J=8Hz, -CONH-).

(2) I et blandet opløsningsmiddel af 25 ml trifluoreddi-kesyre og 8 ml anisol opløstes 5,07 g 7-[2-(2-tert.-amyl-oxycarboxamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5-methyl- 3 30 1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylsyre frem- * stillet ovenfor under (1). Den fremstillede opløsning reageredes ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk, og diethylether sattes til 35 remanensen, hvorefter de fremkomne krystaller frafiltre-redes, vaskedes grundigt med diethylether og tørredes, hvorved der opnåedes 4,72 g (udbytte 93,1%) trifluoreddi- 111

DK 163877 B

kesyresalt af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2- 3 (5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Λ -cephem-4-carboxylsyre med smeltepunktet 184-187 °C (dekompone-rlng).

5

De fysiske egenskaber (IR og NMR) af denne forbindelse var identiske med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i eksempel 1—(2).

10 EKSEMPEL 3 (1) En opløsning af 0,46 g chlor i 5 ml vandfrit carbon-tetrachlorid dryppedes ved -30 °C til en opløsning af 0,55 g diketen i 10 ml vandfrit methylenchlorid, og den 15 fremkomne blanding reageredes ved -30 °C til -20 °C i 30 minutter, hvorved der opnåedes en opløsning af syrechlo-ridet. På den anden side sattes 2,12 g N,0-bis(trimethyl-silyl)acetamid til en suspension af 1,48 g 7-amino-3-[2- 3 (5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-car-20 boxylsyre i 20 ml vandfrit methylenchlorid under isafkøling, og der omsattes ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter reaktionsblandingen afkøledes til -40 °C. Herefter dryppedes den ovenfor fremstillede syrechloridopløsning til blandingen ved samme temperatur. Efter tildrypningen 25 hævedes temperaturen langsomt, og der reageredes i 1 time ved 0-5 °C. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved afdestillation under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 30 ml ethylacetat og 20 ml vand, hvorefter det organiske fraskiltes, vaskedes først med 20 30 ml vand og dernæst med 20 ml vandig opløsning af natrium-chlorid, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesium- c sulfat. Opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret tryk. Diethylether sattes til remanensen, og de fremkomne krystaller frafiltreredes, vaskedes grundigt 35 med diethylether og tørredes, hvorved der opnåedes 1,85 g (udbytte 89,4%) 7-(4-chlor-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-me- 3 thyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre 112

DK 163877 B

med smeltepunktet 98-101 °C (dekomponering).

IR(KBr)’* cm-1: vc=Q 1778, 1725, 1668 NMR(d<--DMS0) ppm værdi· 5 0 2,44 (3H, s, -CH3), 3,42 (2H, bs, C2-H), \ 3,56 (2H, s, -C0CH2C0-), 4,52 (2H, s, -C1CH2-), 5,08 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 5,31 - 5,89 C3H, m, 10 s ] , C7-H), 8,99 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).

/-cv (2) I 5 ml Ν,Ν-dimethylformamid opløstes 0,82 g 7-(4-15 chlor-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol- 3 yl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylsyre fremstillet ovenfor under (1) og 0,167 g thiourinstof, og opløsningen reage-redes ved stuetemperatur i 2 timer. Efter reaktionens afslutning udhældtes reaktionsblandingen i 5 ml vand, og pH 20 indstilledes til 5,0 med natriumhydrogencarbonat under isafkøling. Bundfaldet frafiltreredes, der vaskedes først med vand, dernæst med acetone og diethylether og tørredes, hvorved der opnåedes 0,77 g (udbytte 88,3%) 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-te- 3 25 trazolyl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylsyre med smeltepunk tet 203-208 °C (dekomponering).

. iR(KBr) cm"1: vQ=Q 1760, 1650, 1625 NMR(d/--DMS0) opm værdi·: 30 1 0 2,34 (3H, s, -CH3), 3,40 (4H, bs, C2-K), N-rr-CH,- a J - ), 4,92 (IH, d, J=5Hz, C/--H), 35 5,18 - 5,80 (3H, m, C?-H, ] ), 6,10 - ^ C^2_~ IH, s, ), 8,68 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).

S H

DK 163877B

113

Ved at omsætte thioformamid i stedet for thlourinstof ved ovennævnte metode fås følgende forbindelse: 5 7-[2-(thiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-te- 3 trazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre med smeltepunktet 140-142 °C (dekomponering).

10 IRCKBr) cm**1: vc=Q 1775, 1720, 1660 NMR(dg-DMSO) ppm værdi: 2,44 (3H, s, -CH3), 3,44 (2H, bs, C2-H), N n OHp- 15 3,79 (2H, s, J — ), 5,06 (IH, d, J=5Hz, C/--H), 5,60 (2H, bs, | ), 5.6 - 5.8

6 J-'CV

Ντ~ 20 (IH, m, C--H), 7,45 (IH, d, J=2Hz, A ),

' S H

M

9.08 (IH, d, J=2Kz, H—^ ), 9-00 - 9.25 (IH,

S

25 m, -C0NH-) 30 EKSEMPEL 4 5 Ved at reagere udgangsforbindelserne angivet i tabel 13 som beskrevet i eksempel 1, 2 eller 3 opnåedes de i tabel 13 angivne slutforbindelser.

35 11Λ DK 163877 Β 114 Λ id Ο- ^ II I .

" ι-3 cm £

£ κ I

η ϋ ·> Ί σ ι s S SS Γ\ ^ ρ, CM 2 W IΓ\ ^ a w °ο

·» ·» /id I L

cm ^ =r id m I / *

Cd se co t p=\ CM S: - CM I I \ te * CM O 2 00 o # m «? /id P ·» ·* n .( O O ^ v . £ ^ w / \ O O ro in co \— o o tn I ·» « \ / » oo o id « id

\_^ » fø cm -=r ^ H

, » o S ^ id w

P o I

_L O « lo vo co cos; co o in O Q « Λ · *\

O O N CO " VO

K CM id N

2 ^ P t— I K

O s: + li in ^ o o O h> o il I .

cm CO CO CM h) CM

K 2 2 a id I - 0 P p -P CO ·* o 1 vo vo -> _1 ~ r\ v~y m Oo s /~\ -· i \ '« w ta h oo v , 2 CO S . o w m \ / CM K i CO id i I Hl »C—

52 se in O

CM ---—- *T* . 5w «η

CQ ·· O O O

WHO co c— co 0 ·*— i il t'- vo vo

u Cd £ o Η Η H

>, H O > co-----r~ .

0 ^

X. I

•η ω o..

o jj 4J^~» ε Ό ι-H -X o in o

O O Co H

n EΗ ω o on ο. T3 · o ' — »H _ - _____ - — U- •i-i ti h- m *τ-· ►—» .

» O v

03 C\J

03 K

Ϊ "fe /° * 5 II 11 •O 2 2 S \ /

lu S

115

DK 163877 B

i r»

« m C

M 00 ^ O

i *s * “ ft ΙΛ ™ 00 _ η " O ** ^ I ^ i ^ nil

& „* ™ h( ·° ® o K

* inSW «iimSW

te W h> w rvj ^ ω ^ « w w k er -j. I t- ^

c-nvovoK ZT « K K

•«LO OH -S H

CM — co CM r^P

m w ° Q3 « N VO *» _ ^ « Win ^ , ή rol ^ in - en n - sl s H vd ^ W 1 _r * ^ o i hi I O -=r m W™ n - S X - A - , V n 10 'cm I g *1 .? * ^| . M « §1 1 . Kwl * s1 K K ~ -i N W ? 5 y-i v ^ . cm ΑΛ s r =\ - £\

1-3 H CO » 1-3 ^ ,Λ ^ W

l_r^ ·, 1½ !3 CO CO

^ «ΖΤΙΠΛ Λ o " '

m -P S " -P ·» “* W

® γο^ΙΌ ω m I

® Λ y-s t*- « i^· t! K°l O * W « * o

« m ^ cmI te en W

i - jT § s ΰ ^ ™ g s" s 1 °- .h K s" 5 ° gw| s _i * i w co ^ en * co i ^ w............—-----

CO

< Λ Λ Λ Λ Λ »- in ο ο ° ° Ρ Ρ t-_t-.ro C— ·=Γ I— co t- νο ό c— ι-_ m νο Η Η Η Η Η Η Η /“Ν · • ο °* οι ε CM q Η 5 ΙΙΛ 1 Q3 Η " CO Ρ Γ^™|_ ____ m

X

ο

CM

HH

Η*Η Ο ο ο ο 2__2 ?“/

II J å L

1 a Λ = , Γ \ /\ °« \ / _ΐ Χ5 I ?_1 116

DK 163877 B

- — ^ se i , i in J^l Λ

cm co — I

“ - "*l -o- ? Φ i- s : k =- .

*> II \S 2 CO r-l S

X 1-3 ^ *> cm in 2- “ s - w in 12 cr *> o c— m o ^ o w in *>2 2 in 2 I pH *> o CO CM · \0 *> = ή w O *~>

Λ c— I *> CD

<-s o ·> ~ rul 2

ml -=r n 2 I m I

2 I · 2 vo o *-* o in I o cm il *> I o ~ 2 ·> 1-3 *-^ I-\ co o ^ I ' · r- II *> cm 2 co in

cm| ό 2 I

λ 2 I O *> I *~*

N O " I 2 _ «I

2 i 2 ,_I I O 2l

X K ~ o" 2 K

2 GO iø ’ *> 2 CO

« O *> W *> 45 -> · 2 JO *~> *> w in I 2 m ij *> i" *“ . 1 •P m ·« *> υ 2 vo •C m2 *~* o 2 w w cm m *> —* r-i •P w 2 £ « w

i-1 UO o in N

O m rH cm| *> in 2 in iw * r- 2 12 · in in _ ,π -om m il * m I w * _)o_ co--- 1—1 n ·, -s *> " in o o o o o o 1—1 c— .s-t'-m c— t— m O f— c— \o vo c— \ø vo Λ i—I i—I r-l rH iHr-lt-l td E-<------ in a a

i—i S S

i O m O

σ\ Λί m a;

CJ i—l O

H T3 T3 β 2 — 2 · °cm 2-

II II g il II

2 KO 2 2 \ /^g \ / 2 2

I I

117 DK 163877 B

n ΪΧί K ^ Λ rj Λ I-H I e

I g v_> I E

ml OJ in S 1 * S S 1 s' £ u ΰ » Λ U - “ Γ\ (n ? f \ LO - Λ * » °X ~.H I S W ® ,«l § j';k” ? i : K · Ϊ2 W „ n N Wr°A ~ cm - w a ™ ~ ω £ VO ' " K »-a ^ ^ 5 ^ LH ^ H ^ C Cl ·. M —' « ·- ® · _, 00 vo' N ^ M VO cn . CO LTV ·» ° ^ ~Γ

_ _ HH /->* ·"» >-W

£ - VO H W λ VO H

IN ^ ~ r\l *-r* n C\J Ph n o LA ^ CO o LO p c- u a H w ^ A K I *> ^ Q I s CO t— σ\ »- **“ O'

^ _Q « O ,QnO

H ^ ΰ Ό « τΓ , * , ~ K " " 1 i ^

1 S 3 ifi J : B f A

2 j °. A -2 «' °-· /A ^/81 * ΙίΛ CO 'λ K> *lTkW to _l ———----——--- " ~

UJ

CD η λ ^ _ < CO o co S 2 2.

I- s ri VO CO H c^·

t- £- VO 2- 'S

Η Η Η Η H rH

CVJ

c. o <=L

E ,—I ’ E

2 ° I ° "2 o — Η ο ω ο Z, Ό w 1-1 ^ Z-n a — »

I I I

\ / \) ?__*___

i DK 163877 B

118 “ n in ^ CO I .

•s ** CM I

in * I ^ s μ/κι gw| /Ak

s i \ s CO

-in s to s =\ w | *> ·* \ ,Q 03

CM ^ 03 2 CO

O 2 " *

1 ί »S S

0 VO S 01 CM H

03 ϋ H ^ w n v-^· " *» s lo in «NO CM -=T in S 2 m ·> ** in ~ in vo li vo ^ in h> - i in « ·» Q Λ flj «. ^ m ·» ^ s ro S 2 ·» «0 W O II.

CO I U " Ό t'- * i- i o o « so s H «* l ·» "

CO — " N CM lM N

S 1 , S O S 2 o o cm co in in

1 h S I IJ "II II

*. O 1-3 03 H »-3 " tn I 2 03 _I " " * n / S\ >13 " T3 Ό ~ ^ s -u S I CO " CM « " « CO cm! s w S s

® E I " H HH

-*-* O g w c— w <° h _/ * in - o o 3, ^ F=\ S o oo h trevl * \ cn ·* * ^ ^ * 2 to ^ en win in rH “ π I *V #\ *\ *» *> ui o o in o o m o co t- cr\ vo m t— co co c C*- VO VO VO c— vo vo

ϊ— HHHH H H H

• ’ ·

c. CL

ro ε me -=r c co o H -* H ^

03 CO

-o -O

CO

S

O

O

O CM

nf ni* 2 S 2 2 \/ v _t_ *_ _119_

DK 163877 B

*» ^ ^ Λ

I CVJ

oj ^

Kl o O * O CO ^

KB in -s K

*\ LTV I

« m r- 2 CO K « o co *» '-n *i N—' ✓—» n

K ffi I N

ΙΟ I UD 2

CM CO ,Kl OJ O LO

O " I / O 11 m I—( « i~d

λ I \ η N

CO I S CO W K ·* JO JO LO Ό

O II

* in ω "i-3 «

K K K

-=r in ** OJ « H

w W ^ <d ^ Λ I-1 m ,-x v_^ tn « o in K co K t>- ·» / in *> r-i *» co uo in co w in o - n UD O *» ^ *» Η .

co ** v-j-i *· i iK! a K ^ S in i . _/ o in Y oj F=\ i η i , 1 « W I I \ h> oj j o S co « - g 1 » . , I .

° i Bw| /~\ ΐ £ a / \ £ a

S v-' H CO V ^ « H

” w O =\ IQ ^ ς, O * f_ \ o ud in K - 2 co o c - o i oj a v-o w OJ ·> C— Λ OJ - ss no,# tow ud ΙΛ---- i—i r\ η n #i _j in in o uo in o

Ul u> ud co c- uo oo

CO T> UO UO C— UD UD

i—1 i—i —( i—i r—I iH

ία d t~- I t- £ o ° o o H -j* H Uc O Cl

Ό "O

CO

»—4

l-M

o co 2-/ 2 — 2; i! 1 . II I co 2 2 2 la \ / \ Ag 2 2

I I

120 DK 163877 B

a β ϊμ tss CO Β N v-x 1—1 oj co B « ^ cm ^ ii co .w in " in in ii n °JS° _ h-j to " " ►‘h in (vj ·% ·» ο B in —3" ** ^ N « c\i H vo " Β Β' Ό nw " li I in B >-3 « a vo ii * · cm o co c

i o *01 B ^oWj;W

CM i-1 "« O . D1 I

Γ3 η n v_x CM -3- CM CQ C*-

N -d - Β I < O

« W Td co ** o co in o co ^ I " Λ

|| ί ·. B N

ηί-3 B c\ " I , " CM B

a H , CM N ^ in

cm «w *» co! S I K II

^ -o' ^ BIO >- m 1-3 CM , Ο I II vo o «vo , ,Bi cm L_^ h> - " a· K - / B ^ *° »- .π in t=i o 1 v « oo w I \ i B .co o< * "

« S co in K

n lf\ " " " i—I i-I

/—i ο " N CO B *· ^ CO ^ I , CO w O CM in a in cm c— w o o K I " II " * ο ι « OB ^ B cm -v ~ ,,-ι cm o S in

·) I *» ^ *» I

to 1 , /-ft -P -=3- „V3 " cm / vv σ\ ο o ~ ·» K I co " jsr «in « ^ Bo ~ B ^ *> I .

u CO i " vo CO CO 1 fci CM] t . Bl co ^ I to ' - Ο B B I I_/ m {=· ~v ο "I λ O m O t-.....\ -*-> CTv ' \ ^ a o OH I ’ '

£ B CO " B B cm B cm ^ |SiO

° " B I Ο ~ I B 1—ft · ^ CM "CM t-OH CM O ^ 7 Vv w * to ^ ο ι * o i-dw'ra ΓΛ---- “ ” ’ ~ ' ^ « " " " . o in o in o in o ΓΠ c— vo co vo co Ό co £2 t-- vo vo t— c- vo vo

< i—I i—1 H r-l Η H 1 I

h- — . _ .. --0

co ά cL

S ^ ε

ιΗ O VO

I .Y I v

Ο G) ° £D

in Ό CM -c H r H w - ”

B

o

CM

B

o o o ϋ

CM

B

/° S — !3 B-rf

II I t L

aim as \ Λο V / *x_I_i__ 121

DK 163877 B

r% ffi Λ * * ffi

Λ tø Λ I—I

ffi co æ ^

I , Η * ΙΓ\ I

CM ^ ffi »» VO O

ffil Η Γ0 O VO

o ro ^ *>

KVO n * VO

•»in ✓-% g in cn ffi

Λ I Λ /'-'N

S co - t*- OJ ffi ffi /-* o ro i *> I ·» vy £-—

03 Oil -~» »> O

Æ ffil . 03 O

O I .ffil ffi OJ « '"', " I _/ »» tO ffil ffi _ P=\ « tn ffi ,

cm / 'λ I \ --v ffi in I

\ ffi M ffi| oj i ii Λ CO xx , ^ h> / \· cm ** I in ffi ffi in ·» to A. tn o »* »»ffi / \» .ΓΤ ·» t3 · *> ro I ·* ffi ffi ·» in 03 vo ffi cn * ·» U H ·» »»ffi .*» y—' ^ 03 « ^ H ffi

ffi ·* y-» H

IS in i ro I , w cm un ffi ffi cm I o

O ·» *» η O ffi I t>- CO

ffi VO w I O ~ OO

* oo i tn ·» 03 '»-' ·> t— « I_ co C0 ffi y'-» -CT 03 I ·· \ *» CO ΙΓ» ffi »» 1 \ y—» n

JJ »>0O I CO ·> ffi CQ y-N

u ffi - r»- ffi I , O CM in O y. oo « CMI , ffil u- V_y ^ w w Bl/ ^ i " ffil ffi o =< oo n i ro i \

e· CM ffi i CM ,_I ffi CO

^ -o in /\ - ffi / \ , ro *» ii ' cm oj / \ ·»

, . »sin 1-3 ffi ffi St N_y CO CQ

LlJ __ _____________________________ ______________________________i__

CO

tf , y\ *» λ n o o o in in o c— vo ro vo vo oo c«- vo vo t— vo vo rH H H i—I i—f c—l /n

~ ^ cL

α ·=γ ρ E Η §

Ho I v H v -=r ω ω -=r -o

o H

«—/ r; r/ \ / s —/ ffi 122

DK 163877 B

- Kl * o ~ i i vo K "ri CO VO N ^ ^ *> O X S S W Λ «ΙΠ « tn ,ο X ^ m ^ « ii « cm X **

X N 1"3 CO „ w I VO

I id X VO

(Μ ΙΛ λ n CM CO O

0 π 'ΰ X w m ^ 1“3 H ** " , *> n H ^3" N I .

co - * X -=r W ™ 1 Ό ι-l o *« n m Kl '— -=r co ^ il ° Q,

η n ** I KI

x X m co «I ,—A I

CM H vo ^ , w - / V, I

t n ·— x I o co / X

o in o i " K K

0. ° /*' £ K S » co in =\ o * ' — I w i , \ i s co c- « cm I X co O O ·>

SI ·» * H K

ro o * n ra ~ " r-i XI i to X n m g w o cm I ,_I fc-

O / \ K HjX^X H

« I co ' H cm ro ro - to 1__ ^ n w X co ^ ·» / \ m o co cm in co X X co vo « t n x I co ^ co ro ** ·* x « o -· .

jj w ** s \o ro co i in »XI

w cm ^ , _/ o o »o · w ** " " · 1==0.

tu. ir\ /—> sr N * \

w u. « o X co X K o S CO

cm X Η 1 I t— m O * CM ~.·Γ'-·Η CM II " n r—I g; l_Pc O Si O * ' 1"3 tn n _l LJ i r> η η η n cq in in o in.inoo «C vo vo co VO CM VO co *“ c— vo vo , c— vo vo

j—i 1 rH i—I rH«—li—li—I

A co

c. LA CL

£ O ^ § ΓΟ y · . H « S -5 Ό z} Ό --- l-l ___

CO

nr* ►—<

O

ro CM

X K

O £

M O

*-< g

Cp * K-/ I ly

DK 163877 B

123__ rv tc I—i " w ^ η Λ „

. S a ~ B S

afl * U 'c - J

? W ° Kl o ·» tn K ~ i i k *n “ " ,

, * * * b ? « K

to LA " " I -U m

n tQ CQ η I S WJ

« '•O to

te o n ** CM

5 Η K w « m to w W H CM K *> in h ^ w on . in " in w w k \o ♦* CvJ o *“* ~ s~* o o c~- C"- ^ ro W C'- ~ ,Γ ^ i , I *x co co ** «- « vo in CO vo in

^ o " n ° uT

jr! a ^ a VO

I n ^ K ^ cm « i /κι *, ja _ K I _/ CM W μπ Q ^

° S nil K O O in K I

« ii κΙ I \ 9 1 * 5 to h> o s CO ·» '^o o 0 i to ° ^

J /“i » ^ ^ I

S S W « S « K 'o· I i £ ~ o vo in -=3- cm .vo >—1 ^ 5 JP Ί ΐ «L οί ra~ °- Γ\ .

^ £ ιλ t___* co in Kl_P

CO „ Λ in in o m o o _i vo vo co c- £2 fft LJ t1·- vo vo c— ^ CD Η Η Η H ι-l 1-1 < μ- I ______ —---_—— — • o c. .=r 9- o § 7 i ^ c £ » -o _? "o — 1-1 w

CO

W

o o g § K /i Φ/ \ Λ «" 2r ?\s xs 124

DK 163877 B

j Λ • .

CM ^ m I

. ►—« i H CO '' ^ ε

in W

o I W

-χ c^- m in o O *ϊ o ^ ε cm

I ·* ’ CO

CM I K

S I m I

O

h\ ” Z~ 1 S co in Λ

A I

! s i_/al

° «7 K

" S CO

Μ « ,Q ^ *» W w

Λ I

_ K vo ·»

ΛΓ O K

CD w 1-1 CO * w jj in to n in K in o »x in in *- cn il -x

χ-" * *"3 VO

m

Η n *t Λ *V

o o o o o o o

—I t*. fr». CO C·— CT\ 1-— (O

UJ tx-VOVO c·— vo vo vo 5 rH i 1 r-1 i—IrHiHi-1 < I—____

__ /-N

• CL

m £- o §

'f) o <2 -S

f-1 1-1 DJ

03 T3 Ό w

CO

K

,-ν® V8 •xSjL I Ly 125

DK 163877 B

EKSEMPEL 5 (1) En opløsning af 1,92 g brom i 12 ml vandfrit me-thylenchlorid dryppedes ved -30 °C til en opløsning af 5 1,26 g diketen i 20 ml vandfrit methylenchlorid, og der reageredes ved -30 °C til -20 °C i 30 minutter. Herefter dryppedes reaktionsblandingen til en opløsning af 4,62 g diphenylmethyl - 7-amino-3 - [ 2 - (5 -methyl -1,2,3,4-tetrazol - 3 yl)methyl]-A -cephem-4-carboxylat og 4 g N,0-bis(trime-10 thylsilyl )acetamid i 50 ml vandfrit chloroform ved en temperatur på -30 °C eller lavere. Efter tildrypningen reageredes blanding ved -30 °C til -20 °C i 30 minutter og herefter ved -10 °C til 0 °C i 1 time. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destilla-15 tion under reduceret tryk, og den fremkomne remanens opløstes i 60 ml ethylacetat og 60 ml vand, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 30 ml vand og dernæst med 30 ml mættet vandig opløsning af natriumchlorid, der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter op-20 løsningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret tryk. Remanensen tilsattes diethylether, og de udfældede krystaller frafiltreredes, hvorved der opnåedes 5,92 g (udbytte 94,7%) diphenyl-7-(4-brom-3-oxobutyramido)-3-[2- 3 (5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxy-25 lat med smeltepunktet 82-85 °C (dekomponering).

30 35 126

DK 163877 B

IR(KBr) cm'1: / C = 0 1780, 1722, 1690 - 1650 NMR (CDCIj) ppm værdi:

NL

2,42 (2H, s, y~CK3), 3,19 (2H, bs, Cg-H),

5 N

3,62 (2H, s, -CQCHgCO-)3 3,97 (2H, s, BrCHg-), 4,86 (lHa d, J=5Hz, Cg-H), 5,20 - 6,0 (3H, m,

Sv] , CY-H), 6,89 (IH, s, >CH-), 7,25 (ΧΟΗ, .,-©*2), 7,91 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

15 (2) I 30 ml Ν,Ν-dimethylformamid opløstes 6,52 g diphe- nylmethyl-7-(4-brom-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyl- 3 1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat og 1,67 g N-phenylthiourinstof, og opløsningen reageredes ved stuetemperatur i 2 timer. Efter reaktionens afslutning 20 fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk, og remanensen vaskedes med diethylether, hvorefter der blandedes med 100 ml ethylacetat og 50 ml vand. Blandingens pH indstilledes til 2,5 med mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat under isafkøling, 25 hvorefter det organiske lag fraskiltes og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 5,9 g diphenyl-7-[2-(2-phenylaminothiazol-4-yl)-acetami- 3 do]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-δ -cephem-30 4-carboxylat som et urenset fast produkt. Uden rensning opløstes det i 59 ml anisol, og herefter tildryppedes 59 ml trifluoreddikesyre, hvorefter blandingen reageredes ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destillation un-35 der reduceret tryk, og diethylether sattes til remanensen, hvorefter de udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes grundigt med diethylether og tørredes, hvorved 127

DK 163877 B

opnåedes trifluoreddikesyresaltet af 7-[2-(2-phenylamino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol- 3 yl)methyl]-A -cephem-4-carboxylsyre med smeltepunktet 165-169 °C (dekomponering).

5 IR(KBr) cm”1 2 3: vc=Q 1775, 1660, 1625 NMR(dg-DMSO) ppm værdi: N —π—CH- 2,42 (3H, s, I ), 3,47 (2H, bs, Cp-H),

N

10 N “11 CH0- 3,53 (2H, s, J — ), 5,07 (IH, d, J-5Hz,

' · S

C6-H), 5,59 (2H, bs, Sv) ), 5,80 (IH, Λ—CHp- — Ν“1Γ" dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,53 (IH, s, ),

15 1 S H

7,0 ~ 7,5 (5H, m, -(o)), 8,95 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).

EKSEMPEL 6 27 ml Ν,Ν-dimethylformamid opløstes 5,5 g 7-[2-(2- 2 20 tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2—(5- 3 methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylsy-re fremstillet i eksempel 2-(l). Herefter sattes 1 g tri-ethylamin og 2,9 g pivaloyloxymethyliodid til opløsningen under isafkøling, og den fremstillede blanding reageredes 25 i 30 minutter. Efter reaktionens afslutning udhældtes reaktionsblandingen i et blandet opløsningsmiddel af 250 ml vand og 250 ml ethylacetat, og blandingens pH indstilledes til 7,0 med natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med vand og tørredes over vand-30 frit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 6,02 g pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-tert.-amyloxycarboxami-do-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetra- 3 zolyl)methyl]-A -cephem-4-carboxylat som et urenset fast 35 produkt. Uden rensning opløstes dette i 30 ml trifluor-eddikesyre, og opløsningen reageredes ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter reaktionens afslutning fjernedes 128

DK 163877 B

opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk, 80 ml vand og 80 ml ethylacetat sattes til den opnåede remanens, og blandingens pH indstilledes til 7,0 med na-triumhydrogencarbonat under isafkøling. Det organiske lag 5 fraskiltes og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og en opløsning af 0,8 g tør hydrogenchlorid i 20 ml di-ethylether tilsattes under omrøring, idet blandingen afkøledes med is, hvorved et hvidt pulver bundfældede. Det frafiltreredes, vaskedes grundigt med diethylether og 10 omkrystalliseredes med ethylacetat, hvorved der opnåedes 3,82 g hydrochlorid af pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol- 3 yl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 146-148 °C (dekomponering).

15 IR(KBr) cm"1: vc=0 1782, 1750, 1670 NMR(dg-DMSO) ppm værdi; N\ 1.15 (9K, s, -C(CH3)3), 2,b6 (3H, s, ^-CH3), 20 N —π— CHp- 3,51 (2H, s, C--H), 3,62 (2H, s, J — ), * S' 5.15 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,26 - 5,79 (3K, m, 25 , C7-H), 5,87 (2H, s, -OCHpO-), /“cv 6,62 (IH, s, Nj: ), 9,23 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).

S H

30 EKSEMPEL 7 “

Ved at underkaste udgangsforbindelserne angivet i tabellerne 14 og 15 for samme omsætning som i eksempel 6 opnåedes de i tabel 14 og 15 angivne forbindelser.

35 129 a CM Ό _Γ • · Λ ν „ ri Ό 2 CM 2 ** w u c— in η , _,

S II Λ I CM

> h, co CM CM

c λγ 2 I **

η, ί λ r-l Ο OA

a P "m /4 ° a ο Λ w

CM CO CM ^ , /-'-I

o ^ a I * _/ co ' O I . S —Λ — on vo I cm ' \ CO Sii CM 2 I * ^ ^ a « o. a o n H N ^ " W pn a __, ^ m CM Ο I—1 " t>- \ Λ a o=o o ^>n \ o cm ο o .oo 1-¾ a co. o a td CM O ^ ^ ri o a .co - - ο — I o cm a a co /—'λ 0*0 1 ^

/ Vv O s^y η η O

co y—o ** o a a vo ~ \ / Ο I CM CM VO 'Τ' \_^ CO w ·* · — ” S *< in «a p ω co cm CT δ _I i co vo λ a o / S\ VO Λ ·> ~ Q Li

/ νο β x os m X J- I

i ,_( V-X *v ft VO Λ

HH ST Ο * N

2 - in cn| a AS

o a h a I i n o. <°

O S O CM N JM II

t\i 2 H CM o a a ^ T- a m s? ο Η ο Λ « O " -f * I to 1-3 I ·3 rH — "' ' " " " /^\ -I 1 I_i ω 1 ffl ·* ο ο o æ I a rH o CO in t-

< 2 to — I II

I- / ago ,Hr-iH

\v/ H OP_______ _____ a rH , Err Q.

CM ·0 ω ^ Η E

a a jj jj .. i o ω c ® CM ω e o a a to a w

CO

a o

CM

0 a

to CM CO

ω·. K 2~/

c II H

·* 2 a 1 \ / ° _j?__

130 DK 163877 B

•V

n ----- Λ * Si

s - " - 1 , E K

s i o , co k I k a w £ vo cm Si o in »_✓ o W . “l w n o x _ ai VO « O /v CO -\ o 00 N I — 1 \ o *

- S 2 2 2 00 ~ S

pi U0 " LTV VO H

II EC * CM ^

I f~) I co »'SI

c— cg I co

C\j « o »* cm o H

co Ό 2 *> o cm *»

_ ·» H xv ·» VO

ro * I . w m * in K cm I ^ E " « H K I co I CO λΟ

^->'-'OCOSKftC‘i? po I ~ 2 o S K I

x^ CM ,-X CO O w rj- I C»

CO H / \ Ο Ο ^ )Ω O

o in . χ>· in n v_* »> *> ·» VO ft

CO » g , Kl N M - N

I ~ 1/ · ® co SO

« p=i co ** in cm « I , s I \ li 2 I η 2 ίο cm ir\ 2 W 4 cn ο o

B I ^ — ο O

« o ·* Λ CM Λ

Si o to ό cjn - 'd σ\ I o h co ·> OJ 1 \ VO 2 2 H ·» s I .

CD t— 2 CQ Η H ' ‘ rH _£V1 ω Η 1 — ^--4 co w s 4J r> ^ ^ ^

U iH ' 2 CO OV OV OH I

ο i co in Ή n O cv ,—A

t<- H CM ** *» *- CM O ~'vv

'χ «j o in vo σν * I -=r w N

ι-H r\ η Λ n o o o o o o —1 co in c— co in . co

t— t— VO t— t— VO

® Η Η Η ·Η Η H

i— _'________________________ *" x—s in ' "7

He J

h § m I

I V VO ε CM ο Η Z.

Ηό o H ·'— Ό v»x cn o o o 2 Π «πί 2 2 2 2 \ / \ / 2 2 I 1

131 DK 163877 B

A

S

·» LTi

ffi H

w m Λ u I ro tu

o Λ CM I —I

ko ^ K I " Ό

- K O S -i +J

m lo _l d l S

' 0 «Tv H s s jg. Λ CO ^ φ °i « e ^ *i gi CO to I “ s

« Λ k ^ sr s g- -H

^ /wi i» y

^ 'ΰ _/ c K

co in f=\ I =>, S *· CA I \ —i r-l O PS ^ 5S co cn -η

w h in n c +J

o w '»ro row

I I ω O

o *» c > n cr\ o ·» W <d Æ ro ** t- W H f· =r - H ^ * m v-' T* nr X m v m S , ^ % °l. » “

I ^ ti QJ

CM K ~ CO 03 TI

CTi ffi I I MD 5 c CM O Is- *» O ·Η ^ ~ t=, O " '-v o

"ro H I \ . “Τ' -Η W

S S W ** I S S o “ =» £ o \ // οι μ-i o x ·» x s-\ ·η c ° «I X o I \ +j ω

.__ CM CM H O Xl X

ms O — l 0) W

λ............—- α ·<ΰ S ω · cp .» « ω ca c _ι ο ο ο 2 (0 υ ι>- ·=τ νη ® ^ jr 's £ . Η Η Η ϋ ιβ 10 _;____4J Ό

--—- — c (7> I

^ C CC

cn ».Hg ^ C Μη g Η = Ο) ·Π3 i 8 *ο ε ·ρ ^ ω >» (0 CO “ +3 ηΗ Η J- 0 -Η “

· Λ +J W

----------- Ο cm ro τι

* <D >ι Ό +J

cr> c ω Ο 0)Λ >

r-l C CO

* (0 *

II

σ> c Ή

C

-Μ η \ J ι

52-" C

132 DK 163877 B

g

i—i " N

w g

I , CO

O CM II

« ih g I h> g o in I Λ ffi * /~\ ^ ^ co '' Λ ^ ro g g «Η •h o o S w

T3 C— O

U t' i n 0\ oo s m g co g > ·» ro **

O I W — CO

g·—/ a o « in il 1 α S ” ~ , g g ^ ro ^ in .Wl \ / W ·* t~- i g S o- I \

CM O OO »» O S CO

g I g ro in 0 vo o —' * 1 Η Ό i *» m ίο _I O g Λν K “ “

/^ O S /ns I ^ W

CO V,_O g g g CM g H

" SO

« to ·* o in

I CM

—vs«. Λ I , Λ **

g CM N VO

oo g I g ^

g —O in ^ I

g II "" K

O in h> g g

_ O ""\ I O

CM ^ \ « s- O

g · CM g CO Ό O I

_j O--- -

LlJ I 'T* tn ?H ·> n cr g ·· . o in in

(_ t=\ g H O CO CM MO

/ \ ·—>* ] H* C— t— Ό ·

g CO g Ξ O HHH

\s/ HOP__ ro

gi oo CL

, CM Hl Η Ξ

g J-> -<-> ϋ I O

Hi o H

O C w 00 ω

E O H -O

in o. ^

H

g oo g 0

DK 163877 B

133 Λ

SC

** i—I N

K t>- £ I ° »

\0 Ό H

O ·* tu V£> ** —]· n Ό ^ N Λ ** H <—» *-v ·*

O LA K _ W

CO II I OH

- h> t- H w " . ° L in

I rQ »V / CM

. O ·* in " i , \ .=r K cm .V^ ^ rt Kl Kl"\ m w o ' ^ a <A " & cn *· W W «,

tu I in K

0 " H c 1 ^ ε w ε /V ® K 5 κ Z K OJ ro ^ ^r O v_x w i*

Μ Λ O « O

c\ ^ o ^ »> I n — tu cm m /Kl co ® m K I / , *7 m w o i =\ i i

•*J I \ K

tn m V-—v tn k w in g

° Ir Γ \ « tn O

w CM 2 w LA M £- I

lA -- "

r“H

*V Λ o o o

U CD tn CO

CD S—

<£ Η Η H

H- ,—. m LA n.

Η E

I O Ό

CM -H

LA “ it

_j X! O

i—!

___ JZ

*" o * ° ^ i

1 W

E

0)

CO

134

DK 163877 B

EKSEMPEL 8 (1) Til en suspension af 2,96 g 7-amino-3-[2-( 5-methyl- 3 1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylsyre i 15 5 ml N,N-dimethylformamid sattes 1,34 g salicylaldehyd, og blandingen reageredes ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen afkøledes med is, og 0,96 g triethylamin og 2,42 g pivaloyloxymethyliodid tilsattes, hvorefter den fremkomne blanding reageredes i 20 minutter. Efter reak-10 tionens afslutning anbragtes reaktionsblandingen i et blandet opløsningsmiddel af 150 ml vand og 150 ml ethyl-acetat. pH indstilledes til 7,3 med natriumhydrogencarbo-nat, det organiske lag fraskiltes, vaskedes med 2 portioner på 100 ml vand, og tørredes over vandfrit magnesium-15 sulfat. Opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret tryk. Isopropanol sattes til remanensen og de fremkomne krystaller frafiltreredes og omkrystalliseredes med isopropanol hvorved opnåedes 2,73 g (udbytte 53,1%) pivaloyloxymethyl-7-(2-hydroxybenzylidenamino)-3-[2—(5— 3 20 methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 136-137 °C (dekomponering).

TD,„D . -1 i/r n 1770> 1765 - 1750 IR(KBr) cm : YC=0 25 NMR(CDCl^) ppm værdi: N-TpCH, 1,23 (9H, s, -C(CH-j),), 2,51 (3H, s, 11 -i),

^ ^ N

3,30 (2H, s, C2-H), 5,08 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 30 5,32 (IH, d, J=5Hz, C?-H), 5,38, 5.82 (2H, ABq, J=l6Hz, ), 5,91 (2H, bs, 35 -0CH20-), 6,70 - 7,50 (4h, m, (o^-) 3 °\ 8,^9 (IH, s, -CH=N-) 135

DK 163877 B

(2) I et blandet opløsningsmiddel af 50 ml 4 N saltsyre og 25 ml diethylether omrørtes 5,14 g af det ovenfor under (1) fremstillede pivaloyloxymethyl-7-( 2-hydroxy-benzylidenamino)-3-[2-( 5-methyl-l, 2,3,4-tetrazolyl )met-5 hyl]-Δ -cephem-4-carboxylat i 1 time ved 10-15 °C. Heref ter fraskiltes det vandige lag og vaskedes med 2 portioner på 30 ml diethylether hver, hvorefter 100 ml diethylether sattes til det vandige lag, og pH-værdien heraf indstilledes til 7,0 med 28 vægt-% vandig ammoniak 10 under isafkøling. Det organiske lag fraskiltes og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Herefter tilsattes en opløsning af 1 g tør hydrogenchlorid i 20 ml diethylether under omrøring og isafkøling, hvorpå der udskilte et hvidt pulver. Pulveret frafiltreredes, vaskedes grundigt 15 med diethylether og omkrystalliseredes med chloroform, hvorved opnåedes 3,67 g (udbytte 82,2%) hydrochlorid af pivaloyloxymethyl-7-amino-3- [2-(5-methyl-l, 2,3,4-tetra- 3 zolyl)methyl ] -δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 149-151 °C (dekomponering).

20 IR(KBr) cm'1: vc=Q 1773, 17Ί1, 1730 NMR(d,r-DMS0) ppm værdi: N\ 1.18 (9H, s3 -C(CH-j), 2,M (3H, s, >-CH~), 25 ^ J W — 3,60 (2H, sj C2-H), 5,23 (2H, s, C^-H,

Sv.

5,62 (2H, s j 5’78 " 5>92 (2H’ m’ 30 -cooch2o-) 35 136

DK 163877 B

(3) I 20 ml vandfrit methylenchlorid opløstes 1 g dike-ten, og en opløsning af 0,85 g chlor i 9 ml vandfrit car-bontetrachlorid tildryppedes ved -30 °C, hvorefter blandingen reageredes ved -30 °C til -20 °C i 30 minutter.

5 Herefter dryppedes reaktionsblandingen ved -40 °C til en opløsning af 4,47 g af hydrochloridet af pivaloyloxymeth- 3 yl-7-amino-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat fremstillet ovenfor under (2) og 2,43 g N,N-dimethylanilin i 50 ml vandfri methylenchlorid.

10 Efter tildrypningen hævedes temperaturen langsomt, og blandingen reageredes 1 time ved 0-5 °C. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 50 ml ethylacetat og 30 ml vand. Det organiske lag fraskiltes, 15 vaskedes først med vand og mættet vandig opløsning af natriumchlorid, og der tørredes over vandfrit magnesium-sulfat, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret tryk til opnåelse af en olieagtig forbindelse. Herefter sattes 15 ml N,N-dimethylformamid 20 til den olieagtige forbindelse for at opløse denne. Til opløsningen sattes 0,76 g thiourinstof, og blandingen reageredes ved stuetemperatur i 2 timer. Efter reaktionens afslutning udhældtes reaktionsblandingen i et blandet opløsningsmiddel af 150 ml vand og 150 ml ethylace-25 tat, og pH indstilledes til 7,0 med natriumhydrogencar-bonat, hvorefter det organiske lag fraskiltes, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes under reduceret tryk, indtil det organiske lags rumfang var 50 ml. Herefter sattes tørt hydrogenchlorid i diethylether til blan-30 dingen under omrøring med isafkøling, hvorved et hvidt aflejredes. Pulveret frafiltreredes, vaskedes grundigt med diethylether og omkrystalliseredes med ethylacetat, hvorved der opnåedes 4,4 g (udbytte 75,0%) hydrochlorid a f pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami- 3 35 do]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A -cephem- 4-carboxylat med smeltepunktet 146-148 °C (dekompone-ring).

137

DK 163877 B

De fysiske egenskaber (IR og NMR) af denne forbindelse var identisk med egenskaberne af forbindelsen fra eksempel 6.

5 EKSEMPEL 9 (1) Ved at udføre en acyleringsreaktion på samme måde som beskrevet i eksempel 2-(l) opnåedes følgende tilsvarende forbindelse: 10 7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(3- 3 chlor-1,2,4-triazolyl )methyl]-δ -cephem-4-carboxylsyre med smeltepunktet 120-122 °C (dekomponering).

IR(KBr) cm”1: v_ n 1775, 1710, 1680, 1650 15 NMR(d^-DMSO) ppm -værdi: 0 N-ir-CH - 3,43 (2H, s, Cp-H), 3,60 (2H, .s, J — ), * 4,32 (2H, s, C1CH2-), 5,09 (IH, d, J=5Bz, 20 ς C6-K), 5,05, 5,39 (2H, ABq, J=15Hz, *^__CK ), 5,68 (IH, dd, J=5Hz, J=8Kz, C7-H), 6,97 (IH, 25 N\ S, sK ), 8/03 (IH, s, V-H ), 8,95 (IH, S H w d, J=8Hz, -C0NH-) (2) I 40 ml tør methylenchlorid opslæmmedes 2,13 g af 7-30 [2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(chlor- 3 1,2,4-triazolyl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylsyren frem stillet ovenfor under (1), og 0,01 g pyridinium-p-toluen-sulfonat og 2,88 g ethylvinylether sattes til suspensionen, hvorefter den fremstillede blanding opvarmedes med 35 tilbagesvaling til dannelse af en opløsning. Herefter afkøledes opløsningen til -75 °C, hvorefter der tilsattes 4,48 ml (2,675 mmol/ml) af en methanolisk opløsning af 138

DK 163877 B

lithiummethoxid. Efter omrøring i 5 minutter tilsattes 0,52 g tert.-butylhypochlorit, og der omrørtes ved denne temperatur i 15 minutter. Herefter tilsattes 0,48 g eddikesyre, og temperaturen hævedes til -30 °C. Efter reak-5 tionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destil lation under reduceret tryk, og 50 ml ethylacetat og 40 ml vand sattes til den fremstillede remanens, hvorefter pH indstilledes til 0,5 med 2 N saltsyre under isafkøling. Det organiske lag fraskiltes, og der tørredes over 10 vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk. Diethylether sattes til den opnåede remanens, og de udfældede krystaller frafiltreredes, hvorved der opnåedes 1,53 g (udbytte 68%) 70-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)acet- 3 15 amido]-7a-methoxy-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-A - cephem-4-carboxylsyre med smeltepunktet 145-150 °C (de-komponering).

IR(KBr) cm"*1: ' vc=Q 1775, 1720, 1685, 1635 20 NMR(dg-DMSO) ppm værdi: 3,34 (2H, s, C2-H), 3,38 (3H, s, -0CH3), N-]r"CH9“ 3,64 (2H, bs, J — ), 4,31 (2H, s, 25 C1CH2-), 5,10 - 5,30 (3H, m, Cg-K, ^LCH^ h Ν-ΙΓ Nv 6,91 (1K, s, Jk ), 7,96 (IH, s, /“H ),

S Η N

30 9,25 (IH, s , -C0NH-).

(3) I 7 ml Ν,Ν-dimethylacetamid opløstes 1,40 g 70-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)acetamido]-7a-methoxy-3-[(3- 3 35 chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylsyre, og 0,3 g thiourinstof sattes til opløsningen, og der rea-geredes ved stuetemperatur i 10 timer. Efter reaktionens 139

DK 163877 B

afslutning sattes 50 ml diethylether til reaktionsblandingen, og supernatanten fjernedes ved dekantering. Der sattes 50 ml diethylether til remanensen, og den samme procedure som ovenfor gentoges. Herefter sattes vand til 5 remanensen, og denne faldt hen, hvorefter krystallerne frafiltreredes og tørredes, hvorved der opnåedes 0,65 g (udbytte 50%) hydrochlorid af 75-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamino]-7a-methoxy-3-[(3-chlor-l, 2,4-triazolyl)me- 3 thyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre med smeltepunktet 151-156 10 0 C (dekomponering).

IR(KBr) cm”1: ν0_0 1765, 1660, 1610 NMR(dg-DMSO) ppm 'værdi: 15 3,28 (2H, s, C2-H), 3,35 (3H,-s, -OCH^,- N—tt“CH9- 3,6ο (2H, bs, J — ), 5,05 - 5j30 (3H,

S

». S>CH2- 6>82 (1H> *> >' 20 —

Nv 7,95 (IH, s, >-H ).

W

25 EKSEMPEL 10 (1) I 16 ml Ν,Ν-dimethylacetamid opløstes 3,15 g 2-(2-tert. -amyloxycarboxamidothiazol-4-yl )-2-( syn)-methoxyimi-30 noeddikesyre, til hvilken opløsning 1,69 g phosphoroxy-chlorid dryppedes ved -20 eC. Den fremkomne blanding om-rørtes ved denne temperatur i halvanden time, og herefter dryppedes opløsningen ved -30 °C til -20 °C til en opløsning af 3,16 g 7-amino-3-[(3-chlor-l, 2,4-triazolyl)meth- 3 35 yl]-A -cephem-4-carboxylsyre og 6,1 g N,O-bis(trimethyl-silyl)acetamid i 32 ml vandfrit methylenchlorid- 140

DK 163877 B

Efter tildrypningen reageredes blandingen ved denne temperatur i 1 time, og herefter 30 minutter ved 0-10 °C og dernæst ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter reaktionens afslutning, fjernedes methylenchloridet ved de-5 stillation under reduceret tryk, og den opnåede remanens anbragtes i et blandet opløsningsmiddel bestående af 80 ml vand og 100 ml ethylacetat. Det organiske lag fraskiltes herefter, og der tilsattes 80 ml vand, hvorefter opløsningens pH indstilledes til 7,0 med natriumhydrogen-10 carbonat. Det vandige lag fraskiltes, der tilsattes 80 ml ethylacetat, hvorefter pH indstilledes til 1,5 med 2 N saltsyre under isafkøling. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 50 ml vand, og dernæst med 50 ml mættet vandig opløsning af natriumchlorid, der tørredes 15 over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret tryk. Remanensen tilsattes diethylether, og de fremkomne krystaller frafiltreredes, hvorved der opnåedes 5,62 g (udbytte 91,8%) 7-[2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2- 20 (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazol- 3 yl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylsyre med smeltepunktet 198-200 °C (dekomponering).

IR(KBr) cnT1: vc=Q 1780, 1720, 1670 25 NMR(dg-DMSO) ppm værdi: 0,89 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,44 (6H, s, CH-I-i -C- ), 1,78 (2H, q, J=7HZ, -CH-CHO, 3,45 I — 30 CH3 (2K, bs, C2-H), 3,87 (3H, s, -0CH3), 4;9β - 5; 40 (3H, m, 1_qh _ , Cg-H), 5,82 (IR, dd, 35 N~|p J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 7,24 (IH, s, ),

1 S H

N\ 8,02 (IH, s, y— H 3, 9,61 (IH, d, J=8Hz,

W

141

DK 163877 B

(2) I 30 ml trifluoreddikesyre opløstes 5,62 g 7-[2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimi-

O

noacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-Δ -cep-hem-4-carboxylsyre fremstillet under (1) ovenfor, og der 5 reagerédes ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk. Diethylether sattes til remanensen, og de udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes grundigt med diethylether og tørredes, hvorved der 10 opnåedes 5,23 g (udbytte 93,1%) trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxyiminoacetamido] -3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)-methyl)-A^-cephem-4-carboxy1syre med smeltepunktet 162 °C (dekomponering).

15 IR(KBr) cm-1: vc=Q 1778, 1715, 1670, 1630 NMR(dg-DMSO) ppm værdi: 3,48 (2H, bs, C2-H), 3,93 (3H, s, -OCHg), 20 4,98 - 5,42 (3H, m, CH , Cg-Ή), 5,78 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, Ογ-Η), 6,91 (IH,

N“rr" K

s, A ), 8,02 (IH, s, y K ), 9,74 (IH,

25 S Η N

d, J=8Hz, -C0NH-) EKSEMPEL 11 30 (1) I 40 ml vandfri methylenchlorid opløstes 3,15 g 2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy-iminoeddikesyre og der tilsattes 1,06 g N-methylmorpho-lin, hvorefter reaktionsblandingen afkøledes til -35 °C.

35 Herefter tilsattes 1,12 g ethylchlorcarbonat, og den fremkomne blanding reageredes ved -35 °C til -25 °C i halvanden time, hvorefter 4,62 g diphenylmethyl-7-amino-

DK 163877 B

142 3 3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylat sattes til reaktionsblandingen, og den fremkomne blanding reageredes 1 time ved -30 °C til -20 °C. Herefter hævedes temperaturen langsomt, og der reageredes 5 yderligere ved stuetemperatur i 3 timer. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk. Til remanensen sattes 50 ml ethylacetat og 40 ml vand for at opløse remanensen. Det organiske lag fraskiltes, der tilsattes atter 40 ml vand, 10 og pH indstilledes til 1,5 med 2 N saltsyre under isafkøling. Herefter fraskiltes det organiske lag, og der tilsattes 40 ml vand, hvorefter pH indstilledes til 7,0 med natriumhydrogencarbonat under isafkøling. Det organiske lag fraskiltes og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, 15 hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret tryk. Remanensen tilsattes diethylether, og de udfældede krystaller frafiltreredes, hvorved der opnåedes 7,06 g (udbytte 93,0 %) diphenylmethyl-7-[2-(2-tert. -amyloxycarboxamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyimi-20 noacetamido] -3- [2- (5-methyl-l ,2,3,4-tetrazolyl )methyl] - 3 Δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 94-99 °C (dekom-ponering).

IR(KBr) cm"1: vr_n 1790, 1725, 1685 25 j NMR(dg-DMSO) ppm værdi: 0,87 (3H, t, J=7Hz, -CHgC^), 1,¾¾ (6H, s, CH, I — 30 -C- ), 1,75 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), ck3 35

DK 163877 B

143 N\ 2,4 (3H, s, >— CHO, 3,46 (2H, bs, C?-H),

W

5 3,81 (3H, s, -0CH3), 5,15 (IH, d, J=5Hz, S"i C6-H), 5,47 (2H, bs, J_Cii >> 5,87 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,84 (IH, s,^CH- ), 10 Ν' π 6.93 - 7,52 (11H, m,-fo)x2, ),

S H

9,61 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-), 11,66 (IH, bs, -C0NH-).

15 (2) Forbindelsen fremstillet ovenfor under (1) underkastedes omsætning og behandling på samme måde som i eksempel 1-(2), hvorved følgende forbindelse opnåedes: 5,07 g 20 (udbytte 91,9%) trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl )-2-( syn) -methoxyiminoacetamido] -3- [2-( 5- 3 methyl-1,2,3,4-tetrazolylJmethyl]-Δ -cephem-4-carboxylsy-re med smeltepunktet 123-125 °C (dekomponering).

25 30 35

DK 163877 B

144 IR(KBr) cm"1: vc=Q 1790, 1720 - 1635 NMR(CD3OD) ppm værdi : N — CH- 5 2fH5 (3H, s, ), 3,½^ (2H, bs, C2-H), 3,99 (3H, s, -OCH3), 5,10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,50, 5,8.1 (2H, ABq, J=l^Hz, 10 X2. ), 5,80 (IH, d, J=5Hz, C?-H), 6,93 (IH, s, ).

S H

15 (3) Forbindelsen fremstillet ovenfor under (2) underkastedes omsætning og behandling på samme måde som i eksem-20 pel 1-(3), hvorved følgende forbindelse opnåedes: Natri-um-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxyiminoacet- 3 amido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cep-hem-4-carboxylat med smeltepunktet 183-187 °C (dekompone-ring).

25 30 35

DK 163877 B

145 IR(KBr) cm"1 : vc=0 1760, 1665, 1610 NMR(dg-DMS0-D20) ppm værdi: N\ 5 2,50 (3H, s, V-CHo ), 3,30 (2H, bs, Cp-H), W -± 3,91 (3H, s, -0CH3), 5,12 (IH, d, J=5Hz, S's

Cfi-H), 5,66 (2H, bs, ]_CH _ ), 5,7^ (IH, d, 10 J_ J=5Hz, C7-H), 6,83 (IH, s, NX ).

1 S H

15 Følgende forbindelser opnåedes på samme måde.

Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxyimino- 3 20 acetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl-A -cephem- 4-carboxylat med smeltepunktet 168 °C (dekomponering).

IR(KBr) cm"1: vc=Q 1760, 1670, l605 25 NMR(D20) ppm værdi: 3,30 (2K, bs, C2-H), 3,97 (3H, s, -OCHg),

Sv, li,93 - 5,60 (3H, m, ^_cH , Cg-H), 5,77 (IH, d, J=5Hz, cy-H), 6,91 (IH, s, N-T" N\ ), 7,96 (IH, s, >—H).

S H IT

35 146

DK 163877 B

EKSEMPEL 12 I 25 ml vand opslæmmedes 6,13 g trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-( syn)-methoxyiminoacetami- 3 5 do]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-A -cephem-4-carb-oxylsyre, og til suspensionen sattes natriumhydrogencar-bonat under isafkøling for at indstille opslæmningens pH til 8,0, hvorved opslæmningen omdannedes til en opløsning. Herefter indstilledes pH til 2,5 med koncentreret 10 saltsyre ved samme temperatur som ovenfor, hvorved der udskilte krystaller. Krystallerne frafiltreredes, vaskedes grundigt med vand og derefter med acetone og tørredes, hvorved der opnåedes 4,71 g (udbytte 94,5%) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3- 3 15 chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylsyre med smeltepunkt på mindst 200 °C.

IR(KBr) cm"1: νβ=0 1765, 1660, 1625 NMR(dg-DMSO) ppm værd-i: 20 3,44 (2H, bs, C2-H), 3,85 (3H, s, -0CH3), 5,20 (2H, bs, S^_Ch2_ 5,20 (IH, d, J=oHz, C6-H), 5,78 (1E, dd, J=6Kz, J=8Hz, 25 N-f" C7-H), 6.71 (IH, s, Λ ), 7,16 (2H, bs,

7 S H

N\ -NH0), 8,04 (IH, s, H ), 9,60 (IH, d,

' 2 W

30 J=8Hz, -C0NH-).

På samme måde som ovenfor fremstilledes følgende forbindelser: 35 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxymino-acetami- 3 do]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-δ -cephem- 4-carboxylsyre med smeltepunktet >200 °C.

DK 163877 B

147 IR (KBr) cm-1: r C=0 1765, 1660, 1625 EKSEMPEL 13 5 Ved at udføre acylering på samme måde som i eksempel 10-(1) eller eksempel 11-(1) opnåedes de i tabel 16 angivne forbindelser.

10 15 20 25 30 35

148 DK 163877 B

o

II

o p η n *\ ·% O O O o o o

CO H C— COCM^UO

CQ ·· C'-C'-VO t— C— \D

Z Η Η Η H HH H

pc £

H O

0 -u CO ^ O

g . ^ co uo α O £ ^ H c- ι-i = os α o I ε I ° •H O O O ° C— co -* ·=τ ω g, I - H -o H - w ' 05 w _

CM

cd

CM

O

i—i I

I cd «

/ d O S

f \ o o

CO \-O O I

\ / CO O CO K

Y.-5- : KIK Z · « <* O—0 — 0 o

CM O

_L W CM

\\ O K

N O CO O

Z H

ffi o o z

O CO

- ° g 1 /° U 0=Z>/ U----

< I

I— __ CO

/=\ ffi S*v KS S o z—/ z—/ ‘κ I I O2 z--/ Z—/

iH

cd tc k

I I I

u9 DK 163877 B

ooo ooo oinoin

CO CM 03 CO OM CO

c— [—mo t-c-vo

HHH Hrlrl HHHH

C\ CM t"“ ^ o cl ro . cl in ·

Η E Η ε rf οι O I O I E

‘ 3C o -* KO O

o o pr) tu in S 3 H 3 H ®

I I

K K

s s 0 o O O '

ro O CO CO O oo E

KIK HIK δ ^ 0-0-0 0—0—0 o

e CM CM

CD K K CM

»O o K

V ro ro O

O W B ri

O o o U

s»/ vo

r—I

_J ____ LJ----i- " es m c S3 - hr* h-i ? 1

ΪΊί ΓΪ II

\ 7 \ / \ / s Z * 1 I 1

CM CM

r-N r-x O— ® © °<1 r \i_/

S E

0 o

1 I

4

DK 163877 B

150 EKSEMPEL 14

Ved at omsætte og behandle på samme måde som i eksempel 10 eller 11, opnåedes forbindelserne angivet i tabel 17 5 og 18.

10 15 20 25 30 35

151 DK 163877 B

* Λ

N CO K

KW H

C— O w II o K-D I Λ g ^ ^ n ~ r, CT O * CPi φ w £ « « m * g ffi K w ^ W cm m .

ή · w ~ °X i /-* c CM ΙΠ in P'k >3 " CO oo ' x

w £ i 2 CO

^ cm m w m

CM · Λ Ί »\ W

r£ s-\ s"' m I *1ΐ · « ° °* °oi 001 K ·— ' I a ~ κ 1 o O O *> md ~ /-S\ O CO I 03 O c- “ V-° § . . . «r V2 . lo S S = - -

KV [V_ w in Q I

vi II II K W

K i-a ' cn *1 I K

O o S γΓ" R

td J2 *» #* ** o o z cn .p co Ό i OK *

i o k ^ K 1 i JS

I / m on h cm K

r v — ^ '—' 2 ^ ι-u 1 CO

o O II

i t- CM I OO I h> _ CM K I H /-<\ _ -O ~ / \ * ^ y=\ H i m co_Ό _ ‘s V” ΐ - < «c T cq in o o t- I WHO o- tv cn

g. ^ J || C— VO VO

CM KgO Η Η H

K H O ?> ___ 4-> ” • _V _ C r /h u 3 »in

>> Q. /-s iH CL

« ϋ o 1 c o S O cn ^ id — ir\ o ·"< ε η ό Ό LO ν^ Τ3 ________-__ ω Ι~ι ο ο »—Η •ti cn (_, Κ Η- Ο

tu CM

(0 κ -f CM ° ω er* / •ο 2-/ •5 II 11 •α Κ Κ ° \ / c*- Κ 152

DK 163877 B

Λ X 'Τ'

CO ΙΛ I tsJ

— CO K PC

·» X i tn cm in ^ o π co . o 01-3 - i , El I o m I / ·» « in p=\ ·» in ό Λ λ m I \ co co ^n. ·» 2 go *x « K m “ ~ S "

I * K m rH W

CM n CO H K ^ H ^ 0 ^ ^ o ^ K Λ o o Kl n I K CM I CO C— \

CO VO rH O ~ 0\ U- S

θ'--" ·» * in * il « h co r- II li K " CM rH " 2 jl CM N C— n s-, n \ f ^ K - « X X ^ \ ' vo vo ^ ro I , 2

— il i ^ \o Kl I

•=r Ο Λ K O i /.., — ✓-s s co 1—c « ro « pc O crv ** I \ co Ό ! O ·» 2 CO.

*» I ro ί Λ

« O cm K

ro K ** »> K I r—I

PC rH ·* t3 O CO ^

O ^ K PC I

O I , co I .—i « ~ 0-=r cm II ^ CM / \\ PC — 1 Η K I h> pOC0'Vr-i - .

•h O O s—' CO

« tn i n ro ·» ·> co ,—A O Q co £ H « *» / Vv O O ^ /-s #k V CQ '' Λ ft »t m j-> PC ro K K K C— rr— 2 co ro K « η -P cm ro II .*

co — o £ ^ C ^ — '»I! I

-u O ø ^ 2 11 h o J * in > o o K \ .

o Η K o H Ln in i \ ' Kl ·* *» ro «.o« - t— 2 v cm to — co ro in o l r- ~ " ' .....

^ n η η η ί , inoino o in in o ri voovoro c— · o να ro K t>- r- VO VO l- S CO Ό

cj; rH iH rH rH rH rH rH rH

t— 0\ .

in cl o..

rH E in c lo. ro c VO Η v in o <d Η *D Ό s—' o* ro

K

o o o

K

ri Π .

. \ / \ / 2 2

I I

153

DK 163877 B

►c x X x _i H rO ft HH00 !* C C CO Ό ^ ^ vo’' *° ro in c- Λ ^7 £ „ CM CO X H ¢0 77* .. «-s Λ I 1 ^ ΓΤ* in in ^ i — min w Λ « L/W vo - « ©S r- r-x ^ r=\ ^ i vo ro 1 ,S co » cn I „ ~ g κΊ - 5 w l « o o ω " o O ·° _ ’ /4 η XI ^4 * Wl .‘»^u - ^ B Λ

·* « SS " ** cn 2 S

X W U0 X w ro . XI · CO - 00X1 °i ·

s_^ ·> ω ^ a M

n vo n \a

H S " S ΛΙ Λ X

<n cm «X σ\ oj _ x oo x w ro *V w « c- t- in - ·=Γ r^· £ ^-ocn ^ ° co S in - X uo ~ 7 * CD I " ^ CVJ ** N CM " ^ ~ o ^ s - °cS ^ ^ u X t- ^ X p æi .

CD « I II CO I " I j!* /X* >

CD ω VO 1-3 -S S 55 rV3 1=/ S

t ·“ ° , ©=r § “ ° - J7\ R

o ««N O^^nSMO

<4- χ ta X Λ I X N X 1 ~ cj- X tn a cm X uo . — Ln a X3 « — un Η w £ II *o> Μ Λ1 » ^ A £ h ι-s ^ x cm ^ _7 rr , in - X c- in " £ ^ Γ7 -«x ro il 5 ^ “ m ΟΟΌ XJ w h) co Ό Ό w ^____ <c---- ^ n ri *1 n in o o m ° 3, t— vo co c vo ro t*_ vo vo c·— vo vo I—i r~i i I 1 ^ 1 ^ ^ c- jr CM S O g -r o in c 3 Λ H — M tu cd TI X> w ^ π π s 2

\ __L

1C„ DK 163877B

154 ~l a ' a ‘ ^ ~ Κ W Ν Η on Κ

s^/ Nw>* CO

λ a α Η

co λ N on ^ ca H

r—1 I , K CTv S

•s (Ml CO ·* I " n in W I η on vo ffi zl

O *"3 OH

A I ·> V_* *»

^ --i a n W

ΓΟ / Vv Ό W I , m H

id co ' i cm co w

o ·» CM W I

o A K o o vo o\ I E H f . vo a a ta /«—» cpi

to S vo K

on vo i " a s-/ «s ^ λ C*··» tn ov w ε o m co cm Kl

oo «* ^ * * I

•n ^ K N I

co tn Kl o on K

co I / in w co / v

•A I f=< V II K K

on l \ on er h> co s co on a A A At Λ to

y—^ ·% A s~\ (η N

K in to on K A

i Kl in S

CM a a CO II H

O K CO VO h> — K Η I σν A I VX A A o ta vo "c ϋ j jo o on ta -0-- co a co ^ λ λ *> η ✓n ^ ‘i K « vo Λ K on K a ^ cm K ^οηΚΗ^«7

“ win a I w o w J

tH ii ^-νμ* o iclw

5-: on 1-3 K Z HI O _/ Z

£ in i o in co f=< o ^ »v O -v »* ** i \ o cn X3 OJ cv io in S co 1 --~J------

I—“I

A A A

_i m ο o in o in o uj t>- on c·- h vo on

CO t— VO VO E'—t'-VOVO

< HHH HHHH

I— /•—S ^ »Λ · 5.

CM 5- =-

H p H O

•5 ® 5 ~ ^ ^ € rH v—' m

CM K

K o

K W

z—/ z—^

Il I Of \ / sL/

Z

155

DK 163877 B

i r\ ►»-4 t\ H ri — oo _ . v.,> r\ VO " _ CO Λ VD Ό *_,! C— fO K ίΠ( OO I . ^ _? ° lo 1_( c\J vo X "" 'p F=\

x i H ^ ° Z W

* £ o - "i , - w ιό SS af" ° ° “· J~ οί ' « S 1 ·· « * ° i 5 » ε „ ΑΛ i o N ^ n ' \

η Κ W CO

« X co Xl -° „ ° W ro il I J* ° ΰ 4 1 « £ in « / ^ x * cm in N £ S ^ ^ iT *"« X ^ I _l .. in in ·* vo w ^ ro 11 to _ ‘ I hj ^ c— t- „ « oo oo O ^ ^ in ·» X ~ -i oo o- τ5 Η «ιη . 71

κ *~ n '-s ^ t JS I

r N OO I U

^ O n^r X x* /\v

*j o « x CM ^ O OJ II / X

®. i y-. H ^^QIC7\ foXX

ij oo ^ co I O ~ Λ

7 «X x oo « -=r SS

o toOCO-gOM O« £ O VO ^ O O ·* „ „ w X in - . Xl i X co 5 5

r-. ro« / .pooXr-iH

£ wW « Μ C— o ww ^-s I \ 63 O o _i oj« x x co x > ca i !5ί? uj o X I co H oo co vo co ».co vo « Il O·''1 *· c cu ^ o w H co c\j w in co h— _ ___. .... ......... » --------—------ n « « in o o o co o o o o— r-i CO . _ OO C— H c- X>

t>- C— \0 N VO C— C— 'O VO

Η H r-i r-i H r-i H H

° · ri o.

W CI -X E

He I ° lo * _v CO 1—1 (u VO O .; Ό ιΗ O H w w

OO

X

O

O „ 0 00 1 s

Γ~( Z-C

¢- 1 1$/ 156

DK 163877 B

TABEL 18 —C-CONH—]—

Trifluoreddikeeyre -¾^ Jjl j-Nyi-C^H2

^)CH3 ° COOH

(syn isomer) [lR(KBr)|| IR(KBr) R2 cm”1: R2 cm”1: VC=0 VC=0 /N=N 1770, /N=N 1770, -N* I 1665, -N I 1665, )—N 1630 Nn=^scH · 1630 ch3 3 /N=K 1770, χΝ=Ν · 1775, -N I 1730, -N- I 1660, N==^CH2COOCH2CH3 j53q’ l63° sch3 /N=N 1770, /N=N 1775, -N 1665, -N I 1665, sN=Jl 1630 V=N 1630 \0) ch2ch3

( DK 163877 B

157 TABEL 18 (fortsat) IR(KBr) IR(K3r) cm R2 cm : vc-o vc=0 χΝ=Ν 1770 ’ No'N }Til· -N . 1730, -V©/ 1670, SN 'COOCH2CH3 ^7°’ cn''® /N=N 1775, -N I 1740, \=N 1670, cooch2ch3 1630 1775, N-N 1725, —|—O 1 1660, N COOCH2CH3 1630 1775, —N N 1730, )=L 1665, / C00CH3 1630 C00CH3 EKSEMPEL 15

DK 163877 B

158 (1) I 25 ml vandfrit methylenchlorid opløstes 2,2 g dike-ten, og en opløsning af 1,85 g chlor i 20 ml vandfri car-5 bon-tetrachlorid dryppedes til den fremstillede opløsning ved -30 °C. Den fremkomne opløsning reagerede ved -30 °C til -20 °C i 30 minutter. Reaktionsblandingen udhældtes ved en temperatur på -30 °C eller derunder i en opløsning af 9,63 g diphenylmethyl-7-amino-3-[(3~chlor-l,2,4-tria- 3 10 zolyl)methyl-Δ -cephem-carboxylat og 4 g bis(trimethylsi- lyl)acetamid i 100 ml vandfri methylenchlorid, hvorefter blandingen reageredes ved -30 °C til -20 °C i 30 minutter og herefter 1 time ved 0-10 °C. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under 15 reduceret tryk, og den fremkomne remanens opløstes i 100 ml ethylacetat og 80 ml vand. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 50 ml vand og dernæst med 50 ml mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet 20 fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk. Diiso-propylether sattes til remanensen, og de udfældede krystaller frafiltreredes, hvorved der opnåedes 10,7 g (udbytte 89,2%) diphenylmethyl-7-(4-chlor-3-oxobutyami-do)-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-Δ -cephem-carb-25 oxylat med smeltepunktet 73-75 °C.

IR(KBr) cm'1: Yc_g 1780, 1725, 1690 - 1650 NMP.CCDCl^-DgO) ppm værdi: 30 3}19 (2H, bs, C2-H), 3,50 (2H, s, -C0CH2C0-), 11,12 (2H, s, C1CH2-), M8 (IH, d, J=5Hz, C6-H), ¢,82, 5,35 (2H, ABq, J=15Hz, ^LCH-,-)’ 5,72 (IH, d, J=5Hz, C^-H), 6,90 (IH, s, ^CH-), N\ 7.26 (10H, s, -Æ)x2), 7,71 (IH, s, /— H) ·

'—' N

(2) I 40 ml eddikesyre opløstes 6 g diphenylmethyl-7-(4- chlor-3-oxobutyramido)-3-[(3-chlor-l, 2,4-triazolyl)meth- 3

DK 163877 B

159 ylj-Δ -cephem-carboxylat, og en opløsning af 1 g natriumnitrit i 6 ml vand dryppedes til den fremstillede opløs-5 ning i løbet af 1 time under isafkøling. Herefter reage-redes blandingen ved stuetemperatur i 2 timer. Efter reaktionens afslutning udhældtes reaktionsblandingen i 600 ml vand, hvorved der udfældede krystaller, der fra-filtreredes, vaskedes grundigt med vand og tørredes, 10 hvorved der opnåedes 5,24 g (udbytte 83,3%) diphenyl-methyl-7-(4-chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-[(3- 3 chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-Δ -cephem-carboxylat med smeltepunktet 93-95 °C (dekomponering).

15 IR(KBr) cmvc=0 1780, 1720, 1700 - 1650 NMRCCDClg-DjO) ppm værdi: 3,20 (2H, bs, C2-H), 4,59 (2H, s, C1CH2-), 4,93 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 4,79, 5,1β (2H, 20 S-s.

ABq, J=l6Hz, , 5,78 (IH, d, J=5Hz, C?-H), 6,90 (IH, s, >CH-), 7,24 (10H, s, ^ Nv 25 -<0)x2), 7,71 (IH, s, >~H).

N

(3) I 35 ml Ν,Ν-dimethylformamid opløstes 6,29 g diphe-30 nymethyl-7-(4-chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3- 3 [(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-Δ -cephem-carboxylat.

Under afkøling af opløsningen med is tilsattes denne 1,5 g natriumcarbonat og 2,1 g dimethylsulfat, og herefter reageredes blandingen 1 time ved 5-10 °C. Efter reaktio-35 nens afslutning udhældtes reaktionsblandingen i 600 ml vand, hvorved der udskilte krystaller, der frafiltreredes og rensedes ved søjlekromatografi (Wako silicagel C-200; 160

DK 163877 B

opløsningsmiddel til fremkaldning benzen:ethylacetat = 9:1) hvorved der opnåedes 2,7 g (udbytte 42%) diphenyl- methyl-7- (4-chlor-2- (syn) -methoxyimino-3-oxobutyramido) - 3 3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-Δ -cephem-carboxylat 5 med smeltepunktet 102-104 °C (dekomponering).

IR(KBr) cm"1: vc=Q 1782, 1720, 1690, 1670 NMR(CDC13“D20) ppm vsrdi: 10 3,20 (2H, bs, C2-H), 4,05 (3H, s, -0CH3), 4,50 (2H, s, ClCH2-),-'4?95 (IH, d, J=5Hz,

Cg-H), 4,82, 5,36 (2H, ABq, J=15Hz, » 15 5,85 C1H, d, J=5Kz, C--H), 6,95 (IH, s, ^CH-), N\ 7,35 (10H, s,-©x2), 7,72 (IH, s, 20 (4) I 48 ml N,N-dimethylacetamid opløstes 6,43 g diphe-nylmethyl-7-(4-chlor-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyrami-do)-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-Δ -cephem-carboxylat og 1 g thiourinstof, og den fremstillede opløsning 25 reageredes ved stuetemperatur i 2 timer. Efter reaktionens afslutning udhældtes reaktionsblandingen i et blandet opløsningsmiddel af 600 ml vand og 600 ml ethylacetat. Opløsningens pH indstilledes til 6,7 med natriumhydrogencarbonat, og det organiske lag fraskiltes.

30 Det vandige lag ekstraheredes yderligere med 2 portioner på 300 ml ethylacetat hver. De organiske lag sloges sammen, der vaskedes med 2 portioner på 800 ml vand hver, og der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret 35 tryk. Remanensen tilsattes diethylether, og de udfældede krystaller frafiltreredes, hvorved der opnåedes 5,87 g (udbytte 88%) diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 161

DK 163877 B

2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazol- 3 yl)methyl]-A -cephem-carboxylat med smeltepunktet 155-157 0 C (dekomponering).

IR(KBr)· cm”1: vc=0 1781, 1725, 1672 5 NMR(CDC13-D20) ppm værdi: 3,20 (2H, bs, C2-H), 3,86 (3H, s, -0CH3), 4,99 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 4,82, 5,^1 (2H, 10 ABq, J=l6Hz, ^ J, 5,96 (IH, d, J=5Hz, C7-H), 6,62 (IH, s, ), 6,92 (IH, s,

1 S H

15 >H-), 7,28 (10H, s,-{o)x2), 7,71 (IH, s, N\ /-H>·

W

(5) I et blandet opløsningsmiddel bestående af 35 ml 20 trifluoreddikesyre og 10 ml anisol opløstes 6,65 diphe-nylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxyimi- 3 noacetamido)-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-Δ -cephem-carboxylat, og den fremstillede opløsning reageredes ved stuetemperatur i 1 time. Efter reaktionens afslutning 25 fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk og remanensen tilsattes diethylether, hvorefter de udskilte krystaller frafiltreredes, vaskedes grundigt med diethylether og tørredes, hvorved der opnåedes 5,71 g (udbytte 93,3%) trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-amino-30 thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(3-chlor- 3 1,2,4-triazolyl)methyl-A -cephem-carboxylsyre med smeltepunktet 162 °C (dekomponering).

De fysiske egenskaber (IR og NMR data) af denne forbin-35 delse var identisk med egenskaberne af forbindelsen fremstillet i eksempel 10-(2).

162

DK 163877 B

(6) (i) Trifluoreddikesyresaltet af 7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] - [ (3-chlor-l ,2,4- 3 triazolyl)methyl]-δ -cephem-carboxylsyre omsattes med 1 N vandig natriumhydroxidopløsning eller mættet vandig 5 natriumhydrogencarbonatopløsning, og reaktionsproduktet rensedes ved hjælp af søjlekromatografi, idet der anvendtes "Amberlite" XAD-2 (elueringsmiddel: vand) til opnåelse af følgende forbindelse: 10 Natrium-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl )-2-( syn) -methoxyimino- 3 acetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-Δ -cephem-carboxylat med smeltepunktet 168 °C (dekomponering).

IR (KBr) cm-;L:Yc _ Q 1760, 1670, 1605 15 NMR (D20) ppm værdi: 3,30 (2H, bs, C2-H), 3?97 (3H, s, -OCH-j), 4,93 - 5,60 (3H, m, S^2-CH2-, Cg-H), 5,77 (IH, 20 d, J = 5 Hz, C7-H), 6,91 Uh7 s, N-fT— lj^ ), 7,96 (IH, s, ^-Η).

25 (ii) I 25 ml opslæmmedes 6,13 g trifluoreddikesyresalt af 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl )-2-( syn)-methoxyiminoacetami- 3 30 do]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-A -cephem-carboxylsyre, og til opslæmningen sattes natriumhydrogen-carbonat under isafkøling for at indstille opløsningens pH til 8,0, hvorved suspensionen omdannedes til en opløsning. Herefter indstilledes pH til 2,5 med koncentreret 35 saltsyre ved samme temperatur som ovenfor, hvorved krystaller udskiltes. Krystallerne frafiltreredes, vaskedes grundigt med vand og herefter med acetone og tørredes, 163

DK 163877 B

hvorved der opnåedes 4,71 g (udbytte 94,5%) 7-[2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[ (3- 3 chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-δ -cephem-carboxylsyre med et smeltepunkt på mindst 200 °C.

IR (KBr) cm_1:’/c . Q 1765, 1660, 1625 NMR (d,-DMS0) ppm værdi:

O

10 3,44 (2H, bs, C2-H), 3,85 (3H, s, -OCH-j), 5,20 (2H, bs, ^-CH2- ), 5,20 (IH, d, 3 = 6 Hz C.-H), 5,78 (IH, dd, J = 6 Hz, J = 8 Hz, C?-H), is nr- 6,71 (IH, s, >, 7,16 (2H, bs, -NHj), 8,04 (IH, s, ^Z-H ), 9,60 (IH, d, 3 = 8 Hz, -C0NH-).

20 EKSEMPEL 16 (1) I 50 ml vandfri tetrahydrofuran opløstes 2,24 g 4-brom-4-oxo-2-methoxyiminosmørsyre, 2,0 g 1-oxybenztriazol og 4,62 g diphenylmethyl-7-amino-3-[(3-chlor-l,2,4-tria- 3 25 zolyl)methyl]-Δ -cephem-carboxylat, og opløsningen afkø ledes til 5 °C. Herefter tilsattes 2,5 g Ν,Ν'-dicyclo-hexylcarbodiimid, og den fremstillede blanding reageredes ved samme temperatur i 30 minutter og herefter ved stuetemperatur i 5 timer. Efter reaktionens afslutning fra- 30 filtreredes fast materiale og opløsningsmidlet fjernedes fra filtratet ved destillation under reduceret tryk. Til remanensen sattes 40 ml ethylacetat, og en ringe mængde uopløseligt materiale frafiltreredes, hvorefter ethylacetatopløsningen vaskedes først med 5 vægt-% vandig 35 opløsning af natriumhydrogencarbonat og dernæst med vand, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat.

Opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under reduce-

DK 163877 B

164 ret tryk. Den opnåedes remanens rensedes ved søjlekromatografi (Wako silicagel C-200; opløsningsmiddel ved frem-kaldning benzenrethylacetat = 9:1) hvorved opnåedes 3,65 g (udbytte 54,6%) diphenylmethyl-7-(4-brom-2-methoxy-5 imino-3-oxobutyramido)-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)meth- 3 yl]-A -cephem-carboxylat med smeltepunktet 91-94 °C (de-komponering).

IR(KBr) cm"1 : /c=0 1780, 1720, 1680 10 NMR(dg-DMSO) ppm værdi: 3,55 (2H, bs, C2-H), 3,84 (3H, s, -OCHg), 4,l6 (2H, s, BrCH2-), 4,99 - 5,53 (3H, m, 15 S^-CH -J C6"H)a 5»87 (1K> dda J=5Kz’ J=8HZs C7-H), 7;0β (IH, s, >H-), 7,40 (10H, bs, N\ x2), 8,04 (IH, s, /— H), 10,01 (IH, d,

20 N

J=8Hz, -C0NH-).

På samme måde som ovenfor fremstilledes følgende forbindelse: 25

Diphenylmethyl-7-(4-brom-2-methoxyimino-3-oxobutyramido)- 3 3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-δ -cephem-carboxylat .

30 35 165

DK 163877 B

IR(KBr) cm*"1 : vc=Q 1780, 1720, 1680 NMRCCDCl^) ppm værdi: N\ 2,41 (3H, s, Jr- CH-), 3,16 (2H, bs, C?-H), 5 JT -i 4,00 (3H, s, -OCH3), 4,25 (2H, s, BrCH2~), 4,88 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,38 (2H, bs, io ,Xch2- ), 5,78 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,8l (IH, s, >CH-), 7,18 (10H, bs, -^)x2), 9,10 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

15 (2) Ved at underkaste diphenylmethyl-7-[4-brom-2-(syn)- methoxyimino-3-oxobutyramido)-3-[2- (5-methyl-l,2,3,4-te- 3 trazolyl)methyl]-δ -cephem-carboxylatet fremstillet oven-for for samme omsætning som beskrevet i eksempel 15 (4) og (5) opnåedes følgende forbindelser: 20

Diphenylmethy1-7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-(syn)-meth- oxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l, 2,3,4-tetrazolyl)-3

methyl]-Δ -cephem-carboxylat med smeltepunktet 102-105 °C

(dekomponering).

25 _1 IR (KBr) cm :yc _ Q 1778, 1720, 1660 NMR (dg-DMS0] ppm værdi: 2,43 (3H, s, -CH3), 3,45 (2H, bs, C2~H), 3’84 (3H> s> -0CH ), 5,29 (IH, d, J = 5 Hz, 30 J 5.

c6-H), 5,52 (2H, bs, CH2~) , 5,93 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H), 6,78 (IH, s, ), 35 6’fl s> ^H-), 7,32 (1 OH, bs, -<g>* 2), “ 9,64 (IH, d, J = 8 Hz, -C0NH-).

DK 163877 B

166

Trifluoreddikesyresaltet af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-te- 3 trazolyl)methyl]-δ -cephem-carboxylsyre med smeltepunktet 123-125 °C (dekomponering).

5 IR (KBr) cm_1:/c = Q 1790, 1720 - 1635 NMR (CDjOD) ppm værdi: N—π-CH, 10 2,45 (3H, s, — ), 3,44 (2H, bs, Cz-H), 3,99 (3H, s, -0CH3)f 5,10 (IH, d, J = 5 Hz, Cg-H), 5,50, 5,80 (2H, ABq, J = 14 Hz, -) , ir , 5,80 (IH, d, J = 5 Hz, C7-H), 6,93 (IH, s, )· 20 (3) Ved at underkaste trifluoreddikesyresaltet af 7-[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxyiminoacetamido]-3- 3 [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolylmethyl]-Δ -cephem-carboxylsyre fremstillet ved samme reaktion som beskrevet i eksempel 15 (6) (i) og (ii) fremstilledes forbindelserne 25 vist i tabel 19.

30 35 TABEL 19

DK 163877 B

167 zN-n—C-CONH---t^Sni

H2N“( JM M J /N=N

1 n ch -nC i c \ 0y ] 2 \ N=j 5 OCH, 1 ‘ ^Vh 3 COOR ch3 - (syn— isomer) 10 ____ L IR (KBr)

Forbindelse R - Λ /0-, -1 ,

Sm.p. (°C) cm : 1 Na 183 - 187 HAV’ 1665/ 15 (dekcmp.) 1610, 1765, 2 H > 200 1660, _____ ' ‘ 1625 · 20 EKSEMPEL 17

Ved at omsætte forskellige udgangsforbindelser på samme måde som beskrevet i eksempel 15 opnåedes de i tabel 20 25 angivne forbindelser.

De fysiske egenskaber ved disse forbindelser var identiske med de, der er angivet for forbindelserne fremstillet ifølge eksempel 14.

30 35 TABEL 20

DK 163877 B

168 /SpC-CONH-j-Y^ 2 5 Trif luoreddikesyre ‘^2^ jj

XOCH 3 i°0K

(syn isomer)

10 rZ__^__rZ

xN=N /N=N ' ' /N=N

-N I -N ‘ -N I

}=H V’N=^0HpCH,' ^ CH3 * 3 .

15___'

/N=N / N=N /N=N

-N. -N ' i -N - i

jj—^ \ -TvT \=N

1 NHCGCH- / 3 CHpCH^ 20 5 .... . ........

/N=M /M=N /N=N

-N I [-N ( -N

\ λΤ=1 \>vT—J \ 7x1=1 'CH^CDOCH-CH-, ''SCH-, ^COOCH-CH_ 2 2 3 3 23 25

/N=N /N=N /N=N

-N. I _ -N I -N I

n=l-/o) \=n y=N

SCH-, C00CHoCH, 30 3 2 3 35

DK 163877 B

169

Tabel 20 (fortsat) 5 ? 2 ΪΓ

✓N=N N— N

-N J -jJ-Θ ΐ ΝΝ“^ΝΗρ N'c)00CH;>CH~ .

10 . 3 N-N K-

A?A -O

w CH3 N=n 15 N—N /Nx ~t§A Λ_? SCH, COOCHo

20 C00CH3 J

N-N /Nx

-+~0 j io N

' ”“V

CN

30 35 EKSEMPEL 18

DK 163877 B

170 (1) I 40 ml eddikesyre opløstes 6,25 g diphenylmethyl-7-(4-brom-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetra- 3 5 zolylmethyl]-δ -cephem-carboxylat fremstillet i eksempel 5-(1), og til opløsningen sattes dråbevis en opløsning af 1 g natriumnitrit i 6 ml vand under isafkøling i løbet af 1 time. Herefter reageredes blandingen ved stuetemperatur i 2 timer. Efter reaktionens afslutning udhældtes reak-10 tionsblandingen i 600 ml vand, hvorved der udskilte krystaller, der frafiltreredes og vaskedes grundigt med vand, hvorefter der tørredes til opnåelse af 5,43 g (udbytte 83,0%) diphenylmethyl-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido) -3 - [ 2 - (5-methyl-l, 2,3,4-tetrazolylmethyl ] - 3 15 δ -cephem-carboxylat med smeltepunktet 97-100 °C (dekom-ponering).

IR(KBr) cm"1: vc=Q 1780, 1720, 1695-1650 NMR (CD'Clg) ppm ·* v æ r d i : 20 • ’ N\ 2,49 (3H, s, CH3) 3 3,23 (2H, s, Cg-H), 4,42 (2H, s, BrCH2-), 4,92 (IH, d, J=5Hz, g 25 Cg-H), 5,32, 5,70 (2H, ABq, J=l6Hz, _), 5,78 (IH, d, J=5Hz, C7-H), 6,89 UH, s, >H-), 7,23 (10H, s,-(o)x2), 9,10 (ih, d, J=8Hz, 30 -C0NH-).

(2) I 35 ml Ν,Ν-dimethylacetamid opløstes 6,54 g diphe-nylmethyl-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-[2- 3 (5-methyl-l,2,3,4-tetrazolylmethyl]-Δ -cephem-carboxylat 35 og 1 g thiourinstof, og opløsningen reageredes ved stuetemperatur i 2 timer. Efter reaktionens afslutning udhældtes reaktionsblandingen i et blandet opløsningsmiddel 171

DK 163877 B

bestående af 500 ml vand og 500 ml ethylacetat. Blandingens pH indstilledes derefter til 7,0 med natriumcarbo-nat, og det organiske lag fraskiltes. Det vandige lag ekstraheredes yderligere med 2 portioner på 200 ml ethyl-5 acetat. De organiske lag sloges sammen og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi (Wako silicagel C-200; opløsningsmiddel til fremkaldelse chloroform: methanol * 10 20:1), hvorved der opnåedes 3,2 g (udbytte 50,7%) diphe- nylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol~4-yl)-2-( syn)-hydroxyimi-noacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl)- o δ -cephem-carboxylat med smeltepunktet 164 °C (dekompone-ring).

15 IR(KBr) cm”1: vc=Q 1780, 1730, 1670 NMR(dg-DMSO) ppm . værdi:

Nv 2,40 (3H, s, >-CH,), 3,41 (2H, bs, C--H), 20 7 W -i 5,14 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,20 - 6,10 (3H,

Nx .

m, ^_CH2_s C7-H), 6,63 (IH, s, ^ ), 25 6,90 (IH, s, ^CH-), 7,28 (10H, s, Hg> x 2), 9,46 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).

30 (3) I et blandet opløsningsmiddel af 32 ml trifluoreddi- kesyre og 10 ml anisol opløstes 6,31 g diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-hydroxyiminoacetamido)- 3 3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A -cephem-carboxylat, og opløsningen reageredes halvanden time ved 35 stuetemperatur. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk, og der sattes diethylether til remanensen. De udskilte 172

DK 163877 B

krystaller frafiltreredes, der vaskedes grundigt med di-ethylether og tørredes, hvorved der opnåedes 5,33 g (udbytte 92,1%) trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl )-2-( syn)-hydroxyiminoacetamido]-3-[2-(5-5 methyl-1,2,3,4-tetrazolyl )methyl] -δ -cephem-carboxylsyre med smeltepunktet 175 °C (dekomponering).

IRl(KBr) cm-1: vc_0 1770, l680 - 1630 NMR(dg-DMSO) ppm vsrdi: N\ 2,43 (3H, s, 3,41 (2H, bs, C2-H), N — 5,13 (1K, d, J=5Hz, Cg-H), 5,26 - 5,95 (3H, m, 15 N-jr ^_CK2-J C7"H)j 6,67 (1Hj 5s sAh}» 9^8 (1H’ d, J=8Hz, -C0NH-).

20

Trifluoreddikesyresaltet af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- 3 (syn)-hydroxyiminoacetamido)-3-acetamidomethyl-A -cephem-carboxylsyre 25 IR (KBr) cm”1: r C=0 1775, 1710-1620 (4) Trifluoreddikesyresaltet af 7-[2-(2-aminothiazol-4- 3 yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetamido]-3-acetamidomethyl-A -30 cephem-carboxylsyre fremstillet ovenfor under (3) omsattes og behandledes på samme måde som i eksempel 8-(3), hvorved følgende forbindelse opnåedes:

Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyimino- 3 35 acetamidomethyl-Δ -cephem-carboxylat med smeltepunktet >200 °C.

173

DK 163877 B

IR(KBr) cm-1 : vc=0 1750, 1680, 1665, 1605 NMR^O) ppm værdi: 1,98 (3H, S, -COCHj), 3,89 , 3,62 (2H, ABq, 5 J=l8Hz, C2-H), 3,86, 11,20 (2H, ABq, J=l4Hz, J-ca,-'1’ 5»U (1H’ d’ J=5Hz’ C6'K)> 10 5,76 (IH, d, J=5Hz, C?-H), 6,84 (IH, s, 15 EKSEMPEL 19 (1) (i) I 13 ml Ν,Ν-dimethylacetamid opløstes 2,49 g 2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-glyoxylsyre, og til opløsningen sattes dråbevis ved -20 °C 3,07 g phosphoroxychlo-20 rid. Den fremstillede blanding reageredes ved -20 °C til -10 °C i 1 time, og der tilsattes 4,62 g diphenylmethyl- 3 7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-a -cephem-carboxylat. Den fremstillede blanding reageredes i 30 minutter ved -20 °C til -10 “C og herefter 30 minutter 25 ved stuetemperatur. Efter reaktionens afslutning udhæld- tes reaktionsblandingen i et blandet opløsningsmiddel bestående af 40 ml vand og 60 ml ethylacetat. pH af blandingen indstilledes til 7,0 med natriumhydrogencarbonat og det organiske lag fraskiltes, vaskedes med 30 ml vand 30 og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmid let fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk, og til remanensen sattes diethylether, hvorefter de udskilte krystaller frafiltreredes, hvorved der opnåedes 6,35 g (udbytte 91,6%) diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamido-35 thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetra- 3 zolyl)methyl]-a -cephem-carboxylat med smeltepunktet 115-119 °C.

DK 163877 B

174 IR(KBr) cm”1: vc=Q 1780, 1720, 1670 NMR(dg-DMSO) ppm værdi: 2,46 (3H, s, -CHg), 3,62 (2H, bs, C2-H), 5 4,47 (2H, s, C1CH2-), 5,37 (IH, d, J=5Hz,

Cg-H), 5,63 (2H, bs, δ^Χ0Η2_), 6,06 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, Cy-H), 7,07 (IH, s, >H-),

1° N

7,41 (10H, bs, -Æ) x 2), 8,52 (IH, s, J ),

S H

10,07 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

15 På samme måde som ovenfor fremstilledes følgende forbindelse:

Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-gly-oxylamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazol)methyl]-A3-cephem-20 carboxylat med smeltepunktet 121-123 °C (dekomponering).

IR(KBr) cm”1: vg=o ^-775, 1720, 1663 NMR(dg-DMSO) ppm værdi: 25 3,52 (2H, bs, C2-H), 4,43 (2H, s, CICHp), 4,94 - 5,57 (3H, m, Cg-H, > 5.98 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 7,00 (IH, 30 s, >CH-), 7,07 - 7,67 (10H, m, x 2), N\ N-rp 7.99 (IH, s, V-H), 8,42 (IH, s, /O,

7 W S H

9,93 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).

35

DK 163877 B

175 (2) I 30 ml methanol opløstes 0,84 g methoxyaminhydro-chlorid, og 0,76 g triethylamin sattes til, hvorefter 3,46 g af det under (1) fremstillede diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl) -glyoxyamido] -3- [ 2- (5-meth- 3 5 yl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A -cephem-carboxylat. Den fremstillede blanding reageredes 3 timer ved stuetemperatur, efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk, og 30 ml vand og 30 ml ethylacetat sattes til remanensen, hvoref-10 ter det organiske lag fraskiltes, og der vaskedes med 20 ml vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes herefter ved destillation under reduceret tryk. Remanensen tilsattes diethylether, og de udskilte krystaller frafiltreredes, hvorved der opnåedes 15 2,80 g (udbytte 77,6%) diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracet- amidothiazol-4-yl )-2-( syn)-methoxyiminoacetamido] -3-[2- 3 (5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-carboxylat med smeltepunktet 129-132 °C (dekomponering).

20 IR(KBr) cm*”1: vc_Q 1780, 1720, 1675 NMR(dg-DMSO) ppm værdi * 2,44 (3H, s, -CH3), 3,53 (2H, bs, C2-H), 3,88 (3H, s, -0CH3), 4,38 (2H, s, C1CH2-), 25 5,26 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,55 (2H, bs, g ^L-CH J» 5fSS (1Hi dd’ J=5Kz> J=8Hz’ 30 C7-H), 6,92 (IH, s,>CH-), 7,00 - 7,63 (HH, m,-<0>x 2, NX ), 9,73 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).

W S h 35 176

DK 163877 B

På samme måde som ovenfor fremstilledes følgende forbindelse :

Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-5 (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazol- 3 yl)methyl]-Δ -cephem-carboxylat med smeltepunktet 120-124 °C (dekomponering).

IR(KBr} cm"1: vc=0 1780, 1720, 1675 10 NMR(dg-DMSO) ρρ,-n værdi: 3,50 (2H, bs, C2-H), 3,90 (3H, s, -0CH3), 4,41 (2H, s, C1CH2-), 4,99 - 5,41 (3H, m, 15 C6-H, ^_0Η ), 5,98 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,96 (IH, s, ^CH-), 7,03 - 7,67 (11H, N—n— N\ m, -Æ)x 2, X ), 7,99 (IH, s, >- H), O ϋ / 20 9,73 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).

(3) I 10 ml N,N-dimethylformamid opløstes 2,0 g diphenyl- methyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-meth- 25 oxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)me- 3 thyl]—δ -cephem-carboxylat fremstillet ovenfor under (2), og der tilsattes 0,27 g thiourinstof, hvorefter blandingen reageredes 3 timer ved stuetemperatur. Efter reaktionens afslutning udhældtes reaktionsblandingen i et blan-30 det opløsningsmiddel bestående af 20 ml vand og 30 ml ethylacetat, og opløsningsblandingens pH indstilledes til 7,0 med natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 15 ml vand og dernæst med 15 ml vandig opløsning af natriumchlorid og tørredes over 35 vandfrit magnesiumsulfat,. hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret tryk. Remanensen tilsattes diethylether, og de udskilte krystaller

DK 163877 B

177 frafiltreredes, hvorved der opnåedes 1,45 g (udbytte 81,0%) diphenylmethy1-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2—(5-methyl-l,2,3,4-tetrazo-lyl)methyl]-A3-cephem-carboxylat med smeltepunktet 102-5 105 °C (dekomponering).

IBCKBr) cm"1: vc=0 1778, 1720, 1660 NMR(dg-DiyiSO) ppm værdi: (3H, s, -CH-), 3,^5 (2H, bs, C~-H), 10 * · 3,δ4 (3H, s, -OCH3), 5,29 (IH, d, J=5Hz, c6~H), 5,52 (2H, bs, , 5,93 (IH, dd, 15 J=5Hz, J=8Hz, c7-H), 6,78 (IH, s, NX ) S H ’ 6»?1 UH, s, >»-), 7,32 (10H, bs,-©x 2)> 9r6if (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).

20 På samme måde som ovenfor fremstilledes følgende forbindelse:

Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-meth-25 oxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl-A^- cephem-carboxylat med smeltepunktet 118-122 °C (dekomponering ).

30 35

DK 163877 B

178 IR(KBr) cm"1: νς!=0 1775, 1720, 1660 NMR(dg-DMSO) ppm værdi: 3,42 (2H, bs, C2-H), 3,84 (3H} s, -OCHg), 5 4,99 - 5-39 (3H, m, C6~K)> 5’92 (1H’ — Ν-ΤΓ- dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,77 (IH, s, ^*0, 10 6,97 (IH, s, ^CH-), 7,34 (10H, bs,-{θ)χ 2), 8.01 (IH, s, V-H), 9,67 (IH, d, J=8Hz, 1 W/ -C0NH-).

15 (4) Forbindelsen fremstillet ovenover under (3) omsattes og behandledes på samme måde som i eksempel 10 (2), hvorved der opnåedes de i tabel 21 angivne forbindelser.

20 25 30 35

DK 163877B

Tabel 21 179 /N ~ji— C-CONH —;—

Trifluoreddikesyre ·ΝΗ2~-ζ J || \ CH„R2 S N 0 T 2

OCH3 C00H

C

(syn isomer)

Forbindelse (R^) Smeltepunkt ^ ^

10 /N = N

123 - 123 (dekomp.) XCH3 15 ----

!2rTN

~~~~l162 (dekomp.) 20 C1 (5) (i) Trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-aminothiazol-4- yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- [ 2- (5-methyl- 3 25 l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A -cephem-carboxylat og tri- fluoreddikesyresaltet af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazol-3 yl)methyl]-A -cephem-carboxylsyre omsattes med 1 N vandig natriumhydroxidopløsning eller mættet vandig natrium-30 hydrogencarbonatopløsning, og reaktionsproduktet rensedes ved søjlekromatografi under anvendelse af "Amberlite" XAD-2 (elueringsmiddel: vand) til fremstilling af de i tabel 22 angivne forbindelser.

35

DK 163877 B

180

Tabel 22 5 s N 0/-Nxj^CK2R2 0CH3 COONa (syn isomer) 10 2 Smelte- tr (KBr) ,d,.-DMS0-D.,0* ..

rz punkt NMR ( o 2 ) ppm værdi (°C) 0111 : vc=o d2°x* i 1760 * 2,50 (3H, s, JVcH,), 15 /N=N 183-137 j ; ® 3 _I (dekomp.)j 1610 3,30 (2H, bs, C2~n) , 3,91 ‘ j (3H, s, -OCH3), 5,12 (IH, d,

3 I

20 J=5Hz, Cg-H) , 5,66 (2K, bs,

Sx.

J~CE ' 5>74 (1H' d' J=5Hz, 1 — N-p- C?-H), 6,83 (lH, s, gAjj) · 25 . ** 3,30 (2H, bs, C9-H), N-N 168 1760, 3'97 i3H' S' -°CH3>' 4>93' ~\-Q I (dekomp.) 1670, 5,60 (3H, m, s\ , C^-H), \NAC1 1605 >CH2- ° 5,77 (1K, d, J=5Hz, C?-H), 30 I 6,91 (IH, s, NT), 7,96 (IH,

S H

N\ s H ) ! s' v' - } _ [ __ 35 181

DK 163877 B

(ii) 6,13 g trifluoreddikesyresalt af 7-[2-(2-aminothia-zol-4-yl-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor- 3 1,2,4-triazolyl)methyl-Δ -cephem-carboxylsyre blev suspenderet i 25 ml vand, og til suspensionen blev sat na-5 triumhydrogencarbonat under isafkøling for at regulere pH-værdien i suspensionen til 8,0, hvorved suspensionen blev omdannet til en opløsning. pH blev derefter reguleret til 2,5 med koncentreret saltsyre ved samme temperatur som ovenfor, hvorved krystaller blev udfældet. Kry-10 stallerne blev opsamlet ved filtrering, vasket grundigt med vand og derefter med acetone, og tørret til opnåelse af 4,71 g (udbytte 94,5%) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazol- 3 yl)methyl]-Δ -cephem-carboxylsyre med smeltepunkt på 15 mindst 200 °C.

IR (KBr) cm"1: \>C_Q 1765, 1660, 1625 NMR (d -DMS0) ppm: -3,4-4 (2H, bs, C--H), 3,85 (3H, s, -OCHj), 6 S\ 20 5,20 (2H, bs, sSJL_cH -* ' 5,20 {1H' d/ J=6Hz' C6-H* ' 5'·'8 (1H' N—y— dd, J=6Hz, J = 8Hz, 0?-Η) , 6,71 (IH, S, ' 7fl^ ^2H' bS' _NH2^' N.

8,04 (IH, s, )—H), 9/60 (IH, d, J=8Hz, -CONH-) .

- N ” 25 30 På samme måde som ovenfor blev følgende forbindelse fremstillet: 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxyiminoacetami- 3 35 do]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolylmethyl]-a -cephem-carboxylsyre

DK 163877 B

182

Smeltepunkt: >200 °C IR (KBr) cm-1: rC=0 1765, 1660, 1625 5 EKSEMPEL 20

Ved at underkaste passende udgangsforbindelser samme omsætning som i eksempel 19 fremstilledes de tilsvarende forbindelser angivet i tabel 23.

10 15 20 25 30 35

DK 163877B

Tabel 23 183 .N-iT-C-CONH—n^Svl

Trifluoreddikesyre . ·Η0Ν-χ 11 I lr 1 - 2 n oA~NyN;H2ir

och3 COOH

(syn isomer) R2 R2 * R2

/N=N /N=N /N=N

-N. I -Νκ -Νχ I

\=N N— \=N

/ \ / CH3 sch3 COOCH2CH3

/N=N /N-N /N=N

-Nn J -N i . -Nn J

Ν=λ A ANH

"«““s SCH3 2

N=N /N=N /N=N

-N J -N I -N 1 n=4 nn=J xn=L/-\ ^CH2COOCH2CH3 \2/

/N=N /N=N N—N

-N -N 1' —f-O I

M Wn ^n>vch, ch2ch3 j —

/Ν=Ν /N=N N-N

-N I -N J -fOl

)=-N xN=k ^nA

/ xCOOCH?CH- ' CHpCHo 5 _________ # 184

Tabel 23 (fortsat)

DK 163877 B

5

N~~N

^nA

NHCOCH3 10

N N

COOCH2CH3 15 /ΝΊ -N\ 1 20-- COOCH3 COOCH3 25 - /N\ N r\ N Ά__/ /—i

CN

35 30 -

DK 163877 B

185

De fysiske egenskaber af disse forbindelser var identiske med egenskaberne af forbindelserne fremstillet i eksempel 21.

5 EKSEMPEL 21 (1) Omsætningen og behandlingen gentoges fra eksempel 11-(1) og (2) bortset fra at 2-(2-tert.-amyloxycarboxamido-thiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxyiminoeddikesyre erstattedes 10 med en (2-thiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxyiminoeddikesyre.

Herved opnåedes forbindelserne vist i tabel 24 og 25.

15 20 25 30 35

DK 163877 B

186 r\ "~Kl ^ K * - Λ 2 CO 63 Λ .=r 63 CO tu /-N JC H *»10 CO Λ m -% 63

K ^ II C— K CD

O I H CM II

^ O CM I « Il *“5 '— U I » I >-3

<D O Ό I '‘SS CO

g « / -d K » ti %/

o 03 O Ό T

•H £ ·> CQ ' 2 /\ > K Si C Ti CO ·» ^ « ι-l ^ **

>5 2 W 63 to v_^ N

ta K co HK

v_* g o m co « r- H cm · O, o\ Η - K in *>11

ςχ ->ll in H ~ co H

CM 00 1-3 ^ C— *\ 0% 0\ fir) ·> +\ ✓-s oj * CM (VOl H D* K CO ^ Si S lUJ O KCQ I - CM I «

CM Q l < vo vo I K

s ^ o CM O X A. H

o I v— θ'» Λ / x\ w / tu 2 W « ^ ^.2 2

/ O S *> CM 63 K I λ I CO

—J o 2 w w k : LUJ *» κι /N\ o n m ir ω **- CO M—o -=r II o 1 co \ / Λ CO >"3 Λ *\ . V- 2 K « co 2 ft I CM in ft N £3 H ^ ^ Ό ffi w J.

—i. * in ^ 2 ro \ .=r t·— *> ~ 2 cr\ 2

O h t~- K co o in O

t—i 2 ·> ·^ Η II H -.O

<D 2 co oo -=r w ho t— : 2 O 2 fC O O _____—__

E-i 0=2 — O

1 Ϊ J "' > CQ ·· O n n

/ \ 2 H I! in O O

2 CO » ^ t O CO coco ^ £1? S S3 e o ^ .u u'-' O Ξ

-i vjO H C

ϋ ε<3 I js:

E 3— CM O

ΙΠ Ο. O Ό i—I —

H

O

CM 2-C

CS \ I Q2 I_I----- 187

DK 163877 B

η o ^ ^ te ^

I rH I

n CM I «—' 2 2 I 2 2

SC O rH in O

I j ^ KO a CM * I *"1 o N ,-d OK C~ EG / \v CO Λ

Λ VXD CO *\ " N

W II KO ^ 2

n io « CM CO

N * II

λ « s ^ h 2 2 m S _ CM Η 1 r^N ft w «II C~- 0 Ό 2 ι-a O kry O rH T " C\] '—' « « 2 ·> σ’ rs3 h

cn c- o 2 « ^ 2 W

σκ < co w v5s>'

« - II & =f Y

^ -=T « *-3 ^ ' I 2 « « μ-,| ml « cm « 2 C'- s I ^ ^ NO « O cn 2 r-i n to AK o m —· ^ , hw o t- il Kl cm O *-3 un I / » K 2 i in c\^ f=<^ ^ « « K f- 2 CO « ta tn o o Ό m n « « -N « ^ * " 2 2 m 2 I N 2

m CO rH 2 ^ H

_ V X rt V O CM ^—' ^ j=r co 2 cm l\ >· S cr\ · cv md jj .^ «-> V£D ~ «

W CM co o in CO Ό CO

o «a·

CS

•Ί PI

7* o o o £ co m oo -u t— r-vo i—I rH rH C7\ C.

o ε rH c I - VXD Cj o 13

iH

m »-r·

HH

• ΊΓ 2 2 \ / 2 188

DK 163877 B

X

i—1 H N—/ ♦» n CO tø tø 00 *> X Λ X ΟΛ ^ 0 in « x co O *> -> c— γ /

1 X CO Y

CM II ”

n w I

CO . Kl SI

OJ Λ I .

Ό ·» i—I N n £ x *% x i V N ^ ® ro in in x co κ i

J — || CM X

^ ε ·> h> ·» n s k a ro ^ n h> o tu a co x * x o

g -v I Ό CM ·» I

0 ^ m \o ό ii *cs to O OH *

•H CO « ** ·» N

S ' ' ·> S ** x x

c Ω X N H *d H ICO

>3 1 I X ^ ^ n vo cm in « co w 73 O II OV X CM li

w l-j f- H O H

CM X " ~ ^ K S co o tn c\ *» cm S fl Ό ro Ό .

K n CO Λ Γ} A A »« «% , W X 3 , f- Xl s

X CM H CM I I H

/~\ 8 w w ~ A, w co —o CTi CO / X X S ^ m \ / ro co _y ) co CM V— X ·> / Vi Λ ^ 1 co ·=τ co o w o\ <u Y_____ Λ O -- tø

Eh td ^ s u O ro CQ ·· o ** ·* o X X h li omo

I O J o COrlN

o—S—O X EP f-f-vD

kH O Η Η H

2 CO i 2 Ξ ^ O H ^ c? c° lo E D— ° Ό tn o. ro w i—l

CM O

r< 1¾2 s-1-7

DK 163877 B

189 - s 1-1 .. ό w ^ ·*

tC « N CO

I - S S vo CM N rH CM ·> O S w II ΟΛ in h) η II H n το ι-a oo n ^ .O «. Ό S K>

• . in ^ V

λ 73 ^ ί X " κ ^ s i , ^ si

rH CM

pH ^ s I vo — o CO N! ·* —1 j r* t-J-l

CO rH __/ t— CM

V /\v II

·> ιηΜ Λ '—‘ cn| * « S ** S ^ w 1 Ό ""

0 co ,Q c I

1 S O « g

L O Λ pci S

/nn OS - rH O

2 S I ro N ^ o ‘— 2 l n -t in t·— M W O -* O *

vo CO ·> N

η n k || GN S

-*> H ja m ^ m tj CO CO "

Π3 V. > y.y Λ Λ /"’"n CO

to r-s N SI II

£ =T VO S S I / *~Λ % ÆT CO i in \—/ (H ^ · -» vo li i \ ίϋ cm ro o 1-3 S W Ό un —-—-—-

(N

i—!

<U

n *» r, (C o o in IH CO CM C— t'- C—vo

H ri rH

_ c.

—· <r co 5 rH _v

I c CJN "O CM

rH

cn o

2-S

II

2 2 \ / 2

___ I

190 EKSEMPEL 22

DK 163877 B

(1) I 30 ml Ν,Ν-dimethylformamid opløstes 6,13 g 7-[2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxy- 3 5 iminoacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-thiazolyl)]methyl-Δ - cephem-carboxylsyre, og 1 g triethylamin og 2,9 g pi-valoyloxymethyliodid sattes til den fremstillede opløsning under isafkøling, hvorefter den fremstillede blanding reageredes i 30 minutter. Efter reaktionens afslut-10 ning udhaeldtes reaktionsblandingen i et blandet opløsningsmiddel bestående af 300 ml vand og 300 ml ethylace-tat, og pH af blandingen indstilledes til 7,0 med na-triumhydrogencarbonat. Det organiske lag fraskiltes herefter, vaskedes først med 100 ml vand og dernæst med 100 15 ml mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret tryk. Remanensen tilsattes diisopropylether, og de udskilte krystaller frafiltreredes, vaskedes grundigt med diisopropylether og 20 tørredes, hvorved der opnåedes 6,6 g (udbytte 90,8%) pivaloyloxymethyl-7- [2- (2-tert. -amyloxycarboxamidothia-zol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido] -3-[3-chlor- 3 1,2,4-triazolyl)methyl]-Δ -cephem-carboxylat.

25 IR (KBr) cnf1: rC=0 1790, 1750, 1720, 1675 NMR(CDC13) ppm værdi: 0,96 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,30 (9H, s, CH, I — 30 -C(CH3)3), 1,57 (6H, s, -C- ), 1,91 (2H, CH3 q, J=7Hz, -CH2CH3), 3,33 (2H, bs, Cg-H), 4,02 (3H# s, -0CH3), 4,89 - 5,3^ (3H, m, 35 .* °6-H) , 5,70 - 6,27 (3H, m, -C00CH2-, CH^ — C -H), 7,1¾ (IH, s, T ), 7,90 (IH, s,

1 S XH

w. ~

DK 163877 B

191 (2) I 33 ml tri fluoreddikesyre opløstes 6,6 g pivaloyl-oxymethyl-7-[2-(2-tert-amyloxy-carboxamidothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazol- 3 yl]methyl-A -cephem-carboxylat, og den fremstillede op-5 løsning reageredes ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 80 ml vand, og 80 ml ethylacetat, hvorefter pH af den fremstillede opløsning indstilledes til 7,0 med natrium-10 hydrogencarbonat under isafkøling. Det organiske lag fraskiltes og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og en opløsning af tør hydrogenchlorid i diethylether tilsattes under isafkøling og omrøring, hvorved et hvidt pulver udskilte. Pulveret frafiltreredes, vaskedes grundigt med 15 diethylether og tørredes, hvorved der opnåedes 5,2 g (udbytte 88,2%) hydrochlorid af pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxyiminoacetamido)-3-[(3- 3 chlor-1,2,4-triazolyl)methyl-a -cephem-carboxylat med smeltepunktet 134-136 °C (dekomponering).

20 IR(KBr) cm"1: vCsQ 1790, 1755, 1680 NMR(dg-DMSO) ppm værdi: 1,17 (9H, s, -C(CH3)3), 3,^9 (2H, bs, C2-H), 25 3,93 (3H, s, -0CH3), H,95 - 5,40 (3H, m, J] , C.-H), 5,60 - 6.02 (3H, m, -C00CH,-, xch2- C?-H), 6,91 (IH, s, ΊΓ ), 8,00 (IH, s,

30 SE

N\ δ.83 (IH, d, J=9Kz, -C0HH-).

N

35 EKSEMPEL 23

DK 163877 B

192

Til et blandet opløsningsmiddel bestående af 8 ml vandfrit methylenchlorid og 2,2 ml Ν,Ν-dimethylacetamid sat-5 tes 3,7 g phosphoroxychlorid ved 0-5 °C, og den fremstillede blanding reageredes ved denne temperatur i 30 minutter. Herefter afkøledes reaktionsblandingen til -15 °C til -10 °C og tilsattes 2,4 g 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoeddikesyre, og den fremstillede blan-10 ding reageredes ved denne temperatur i 20 minutter. Herefter dryppedes en opløsning af 4,47 g af hydrochloridet af pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-te- 3 trazolyl)methyl]-δ -cephem-carboxylat og 1,0 g triethyl-amin i 20 ml vandfri methylenchlorid til ovennævnte reak-15 tionsblanding ved -10 °C. Efter tildrypningen reageredes blandingen ved -10 °C i 30 minutter, ved 0 °C i 30 minutter og herefter i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk, og remanensen tilsat-20 tes 50 ml vand og 50 ml ethylacetat, hvorefter pH indstilledes til 7,0 med natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 30 ml vand og dernæst med 30 ml mættet vandig opløsning af natriumchlo-rid og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløs-25 ningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret tryk, og remanensen tilsattes diethylether. De udskilte krystaller frafiltreredes, og der opnåedes 5,1 g (udbytte 86%) pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-te- 3 30 trazolyl)methyl]-δ -cephem-carboxylat med smeltepunktet 127-128 °C (dekomponering).

IR (KBr) cm"1: rC=0 1780, 1743, 1675 35 EKSEMPEL 24

DK 163877 B

193

Ved at underkaste forskellige udgangs forbindelser for samme reaktion som beskrevet i eksemplerne 15, 19, 22 el-5 ler 23 fremstilledes de tilsvarende forbindelser angivet i tabel 26, 27 og 28.

10 15 20 ί 25 30 35

194 DK 163877 B

η σ\ η Η '— col " Kl

Kl in i / ? * « Γ\

b= K ^ E S CO

I co K K ·» Λ

OK M

·* o in W i w ·* *-r! « »

n ** Ο H

k K w o w 0 CO *v

P ·» VO VO

O K OV

ra .. vo co l ·» •H -w -=T w VO ^

CO' Ό ~ Ον I

u CM VO CO *>.K

>5 co s cn ·% ^ K

co K 5» « ·* in I O

w o ^ co ο o

w £ CO Λ . CM I

O G, ^ ·» K

cm o a co ^ K o

K Ο K K i ο N

CM O ^ O ! VO i K

a CM O w CM O co

o K co o o * II

, o s i « k n ·

/—l o Q - N I

/ Vv ο I ·· ω K t— co \)-ο Ό M K in Ο Ό \ / -d ii — g λ n ^

KK · K K I . X

S CV CM « CM H

s w w ό κ i w o c- in _/ a H m K /—« co K CO « ·» H * \ r* OK H CO —' CO σ\ o o VO 0=K—O--

^ I

. I_ Η O " ·* Γ] /=\ K l II ooin

m / \ «SO CMnN

< K to WO? C'-t'-MO

I— NX/ K HHrl T --Γ K ^

CM

K i co a (D -—N J3* £

-u Jj o HO

-i -*o l a> ____ ^=r ω E 3 ST Ό

Ino. H ^ as

“ CO

“ K

o CD - ^ ο ™ s r

C K II I

‘2 K K

g \/ u. 2;

___ I

195 DK 163877 B

*» I E « « in n *» co æ w

OO I -S OO H

S J -=r ^ w

O

λ" H O

» O 03 oo »» ·> 2 Z K M3 C- o

Λ O I n x-N

03 I '

cg , Kl E « ΙΛ J / Z

s W s Γ=Λ £

w « ^ 2tQ I

.J-i " cs oo ^ ** Λ

oo w tu η N

^ I «

CM OD VO « CO

co O K II

n ^ H O

✓~s OO « OO I _? ^ « cm] vo Ό p-· oo K i co *» SKO«'«

CD O I / vo K

cn w CM J-rt <—1 o o / \v λ w <-< I CO ^ o „ ffi ” **- « a «* ! c— w M .a E c- " o cn ^ η n ^ K SK " ri S ™ S é> Kl

£ ™ I

5 vo vo VO S I

Ί “1 ~ § /S

r-J OO LT\ |22 λ o oino

CO -=3- M3 C'-C'-MD Η Η H

/—N

VO c.

-=5- o ί 5 _L o Ξ- pH ' * ro 2

O

S— \<& 2r

DK 163877B

196 co ια co •v co CO ft

La 32

η *> (H

1 £: —'

CO

Wc- - o o co 32 La co ^ co

I -3" 's CO

n «> La * 32 co s-' o ^ 2 co »« 32| o

·» 32 vo /O

w o ==< i co o i \ — I 2 co

O N

c\ ft La λ w j=r at «* ca co . « ια li CO ** ·»

K Λ W

λ OO '—' I-I *» ^ W ffi xs CO 1 CO VO CO «

co a o σ\ S

2 ·> «% rH

O CO λ VO

—' l O n CO I o

I ^ S |^> CO

32 O 32 •»i / i σ\ M CO / ·\( C— ^ ° .ΓΙ u · « ® e“ - Γ f

£ C— 32 2 S

w H 32 32 O

»n co co O ·* M3 |H ^ 1 CQ ·

CM

_l

Ld £3 »v n < intnoj CO -3- C— c—c—vo r—i r-| t—i

r- A

S s 1* ° I — ia ø

CO -Q

I—1 V___ *

CO

32

O

CO

ty’ w . I .

197 DK 163877 B

'’'i i

« Kl K

«Is ^ K /V o κ o κ s i

I O

C\J Λ o " *

O S o to N

I K

A n ^ 00

co K λ K II

,α ro 6 H h> W ^ A »» ^ o id cn *a oj m m co · v*/ · *

LA t— K

O -=r H

in I o ·> — • · **** ro co '-o Kl vo ^ .=r I \ σ\ ro -=r K co z^n a VD ** (T) rN · n ^ K ro in co Kl o K i w o ** *> Jk O O ^ K /ns I I K Η K K I ^ *> *% vo °

03 10 O CM CO

c-- A A A · * ^ K K I w jj σ\ ro cm Η co ^ —' K I * —' 03 Ο ^ -U HO _/ K t*- U CM CTv j ft I ΓΟ O . . 1 V c—

h ro co O co K

v-/ *H

_______ u

vo O

CM H

A

-J o imn o m CO-TVO Ο 2 c— r—vo £ £ HHH _ *0

--——-— K

• 0 * cm a ro ε HO I -* ο O ro "o H ^ O' --——- c

•M

c u

K

ε ο

CD

0

K

_]___ 198

DK 163877 B

Λ Ό Γ~ί ** U co S ffi

CD Λ i—i i—I

g CO s.' '—' Λ o ^ , Μ λ ro ro . Kl •H ^ CM oo / K F=\ C i in in i \ >, cm 2: co m O « Λ X./ /*N **

CO *> CO I CO

K MK CM| o .o o k I »

YO OK

s i '.ri ~ S w M CG λ tn SK S cr\ \ , 5 CO ·>·*·* ^· \ / S m K μ '•o i

s ft - oo jo · K

I ft CO W "g

CM η Λ O

K ^ ** vo K K o

OH O . C\ CM I I

, K co ml c— ._1 O S K I oo o / V O Q O H ta

CO -O I I « VO *» K

. / VO K ·ν N CO

\— s ό mm k li w s K K CO «-> K O'*« K2 « O ^ >"3 ft 2 Μ O K Ό

O O I

" K ·> I vo ta *

2 K O K K

O co m « in h o K —· m λ il ^ i o n to r*— s— O co « K co , “Km «co uj 1 ·* m il -d £Q I CM ^ Η Ό crv 5 H ---1

K CO '-N

'V' * T cq ·· o »» ·» I « h il m o m 2 —' i o co mm cm pc S? t'-t-vo

K H O Η Η H

• i o.

<u s JJ jjVJ o ^ -2C° _ ^

CD Cw fT O

ε o |£} ό

co O- H W

*

H

K

CO

K

o i 199

DK 163877 B

σ\ A to « (—1 ^ to a » I Λ ,Ω

^ in cm X

on I X I cm « X I ·» p w x

0 _/ CM

T xM s ~

/N^ O CO » CM

X x o ir\ h

] A A

A to A

CO A ^ t

W X a X

A A I X

X A X t- Xl O

m x cm o _/ o “ .2 - . K ' vo cr\ N X CO a c co in K n a co a co a x cm »in π co co on ι-a ll A A · A l“3 /»*s ft /""“S Λ ^

on X N rH A

X XI X — Ό Ο I vo m 0=0 cm ο π σ\ a

O o *“3 vo X

1 A » i—I

A N A VO v—' A to X T3 to o in Ό a in it ^ if' A A hj A J » XX X O 0\

t— on CM a r-i CM

OJ '— —<· X ^ X a o ^

o CM A CO O CM

h in x t- Ο X

A A I—I » O X

^ cm on w in I 1 -u to ---_______ m

j-J

u

O A A

o in o '— CO -¾- t—

t-t-VO

-I H r-1 r-t U A -... .1 . -

CO

< ^ ^ =>· ά

2 E

Ί 5 i—I tD CM -c rH -— on

X

o o= o 0

CM

X

o

200 DK 163877 B

η λ W Ο

ffi CO

IN·'*» η VO »X* Κ ΟΝ Ο ΙΑ ι—! ffi || W η | η ^ CM Ν CM ,/ν.

Ο ffi " VO ΥΧΟ

ιη Ό *. I.Ο I

*> ιι ό ι*- ω *-ο ,Ο λ η « Κ ^ « 'd Η ffil *> ffi w I_/ ε CM « F=\ w ffi CO I \ ι—ι c·— ffi co ffi co .w s a* LT\ LCN ·> ^

•s ON M

cn H *> o

·% /—ι Λ O

Λ LTN I , ffi ^

^ -CM] H 00 I

col * ffi I ^ ffi ffi I ^ ο ι ffi

0 on / co O

1 K |—{ co. t o

A O ' W ·% NO I

/A o co no ffi ffi I t-

H Λ tSJ

«ι #\ ϋ3 /"n jEj

to CO JO ffi ^ OO

— I II

-tJ #» * * C-— O

ffl ffi ffi ffi o \ CO CO CO CM " o NO.

° ι—I OO CM ffi \v· * -SJ" ON NO CO XT ffi

' -S ♦» »s || / ^ rH

^ cm on in >-3 ffi I ^

CnJ __________

_J

UJ

CD

tX_ λ n ι- imfNtn

c--=3- NO C—C—NO Η Η H

r---.

co vo C- i—I f ι 0

V

vo — NO ® r—ι 3

201 DK 163877 B

to ·> Ο Ν Λ « κ w n ·» in 'd £> K ffi η Ό m cm * ^ w « ** * in « K ^ , cm II CO Ό H WI ^

^ ^ ~ (=/ H

« ro jc ro I \ H

T3 h co Z CO ·* Λ S—/ »S. t>- ^

n in ** I

H ro i c\ w ** Κ ro w I η Λ '"V 5 0 ·~ ^ " ΓΟ o

1 in i , a KO

CO JL CM I i—I O I

jq- A λ Kl'-" I .

^ jz k ^ o k!

H CO /Cn O N

. g r< “ AS

^ o w VO II

γο^ I · *> ^

K « ·* N

ro co « to ^ K Λ K w w o K in o —, LP\ Λ n t— in ** O -=r K K O II s I ro cm o Η CM --- Λ v^» λ Ν'*

CQ λ CM —Γ Κ Ο* VO

^ co in co in ^ « col - II n r- aj jutclro m o K cn co en O 1-1 CD •w I η Λ Λ v-" « aj td «'"v ^ N ^

U ZT Ο Κ Κ Κ Ό jCM

O rH i \ i I in 00 K

fc- #> / \ CM VO 1! *>2

^ iH / \ O O •o VO I

r- _________L

CNJ ~ _i y ·* ·* 5 ' o o in Z co-=r t- t--c~-vo _ r—I r-i i—1_______-__ r—, o m a iH £ I 0 C— -*

CM <U

H 3

CO

ro

K

o ----- * o 0=0 O ro

K K

o-o

202 DK 163877 B

A

A A O* in K ^ Λ ^

LTV CM a N « I

-> '— i a a a

« CO VO in H S

-d vo o ii ^ O

« H ^ o

»> x « i—1 I

a ml a· s « co co a I a Π -χ *

x_^ o *1 IA 'd VO N

Λ^ν ii - a m b * x co a ffi ^ . ii « S S O « H . Kl b H . <? 10 “ L·/ «10 « f—1 « \ Ό

^-N « id co 2 CO

col « W 1-1 *x « a I id w in «id

o ro « to H

cm ^ id o « w a ro cm ^-χ « o in w I , id o I ·=τ , in cm h vo xx in id I w «.

« cm co « ο σ\

N ·* _/ CM

a « ro ro / r\ c- « c~- "-χ id ' v % '-χ II ml « o co vo ro j-3 id I ^ oj J id o id id I « o « i i o to ^ I.

"7 o id cm I ο id al

m Ο Ο I O

“ a /\ n a" cT* /\ t; co to a cm ^ η ,Ο F— ^ · « «

£ N II N N

x_ · o a « hd m a a cm vo a - m co vo r>- . *x ll cm « «II ll cm·! iH h) wcr in h> b> _i --—--—--

bJ

ω < Η n #i o in in

CO E'-VQ t—F-VO

_HHH__ VO · ro £- _i ε Ί ο * „v ^ ο i? 3__ ro a o

CM

Hr* ►"*«* o o 0=-0 O ro a id o-o J_^_____i_ 203

DK 163877 B

r»

A /-N

S X I

Λ CM I X

Λ W N Z

m ml X O O

c— κι cm Ό cm o

„o — mo λ I

r_i i A "> N

L in X in S

I /V in H CO N

z z ** « il X

m m »-D co o ‘ « ro I n « to « cm O *» »"3

r-l -—' »»CM N

« m in X X A

« XX O m Ό m o « o n ml ·-» cm ^ O h> ^

t* | x m o X

o in OKI *> h m cm o Ό ^ KO*' Ό cm cm O I ω <o

x CM I « MD

o a x I a a X ** — o ω X H on j . m I cm x ·» >_y *» ** O Λ X Ό ^

n CM N ro m CO XI

X XI X ^ — « i_/ r- o t·- »»in l=r il cm I ii s in * \ - l”3 X I oo Λ z xo o ^ ,

Λ CM ·» CO »—» I , A

η X 43 X W w o ·* I X 1

λ i * ^ NO O A

-s — X X o _/ X

ro « cm I Γ“\( h CO w g »-» CM A / V w

« o N CO

cd « m X ~ ^ co x *« in A c ^ 23- -» to ii ω ·* 3, o'-'conhjn^o r» ----

CVI

_J

u A A

aa inoin < co m c-

f~ !>- t^VO

Η Η H

/s

CM

in h g i 9 CO r? -=T Tf I—i ___ m

X

o

CO

CM

X

o o

3M

X

*? J_____

2G4 DK 163877 B

s

·» CO O

X co vo I—i *> ro ^ in «*·». c\ c- S ro te

*\ ·> O ** I

H «* ro CM ^ >-

X ~ I . O CVI

I oj λ in cm S

K I « 2 O ro] Λ OH! - m s I ^ / r-l in O CO i-< *> " - i S I \\ S « n CM L O CO H Æ — , O V-' ro i te te i n *

x| M C«- X

o in ·» « XI σ\ cm ro cm ta ra »» ^ /—V n ** in

CM CM ·> * X CO

te X X CM IH

o λ ro ro —' - s«/ CO N ' '

I ro co t·— I

X in in in ** *> te λ o . -=r co ·» in ^ te

NN- »in Xl O

X X I cm ro » i / o r— O . ·* ^ F=< i

i^xI^x-nXOSCCO·« o ro x I CM N

Λ CM X I Ό X Λ te ^ .p te O CMOOwcn

JJ O CM O O II

α « I te ·* I * *-3 0} X o Λ N te 4j ro« cm w te «η ·* p g . χ £1 m oi w Ό o o η ti- >- λ CM I Λ t“3 n O n —' CO X telte te C- te ·* .3- O CM Λ CM »»r-l r-~ o ' i ».χ Ό ^ vo ^ cv _J ’

UJ

CD

|Ξ

O O O co vo f·— t>-c—vo Η Η H

CO

O

t—1 C—

' o H

CO

»T« o ro

CM

*-r-i

O

0 = 0 o

CM

te o

DK 163877 B

205 Λ « O X 'd t— « cm -P Ό Λ „ N λ Ό r-i rc Λ to λ n vo ·=τ X K K ^ . J1

i II LT\ w in r-i . Kl K

A -% w || --- / r-i in ro h> F=\ ^ η * H m * \ ^ Ό Λ rH OD 2: CO in _i x-N ^ τ3 *λ « jg- in * λ K ml *» ω a\ ^ m k I ft SC ·* rolv/ ϋ ^ H ^ , * " s « co ' I , SC ^

O CO \_ K OJ H JP

co n r= o co K 1 ^ W

« / O njo o CM rH S I ,_/ ^ , K ^ Γ! ^ g1 O ·» *» ·» / V «cj.

— ^-v tø tø « CO VO /\ . I CO ^ / \ ;U λ n CO *> *> * o . w κ a «ο c-

CO CM I CO CO O JD ffi N

^ *T? i w C\1 I *->-» C3 o W « c- vd II CM I M3 VO O W O 11 . ^ K | -=X OD CM CM A p- o -N — K ^ ·» i

« CM OJ CO O , N - W

»5 ^ OJ I ΟΛ Ai c* z o ·* « π: I in co o Λ| λ-ν^-νΟ *> II «ο ~ s co I » i lo 1

tf co « wll H

ra _ g O CM Λ ^

« I o N ^ 63 N

ti >-«K«KffiHK

iC ca w ϋ λ vd I in co co ° ^ /\ w II ΌΙΙ Λ u

^ Ov^ !\ xoA o A vo>D

r~ ------------— --- "——— --

CM

_J

LJ Λ « CG O O e'er CO VO vo

t- C— C—VO

r-i r-i r-l_______ a Ϊ i °

1 V

m ώ 3 s __

CO

X

O

co

CM

t—I M-4 o w 0

o= o o CO

se s o— o

_ I

\

( DK 163877 B

206 *»

CO N H

,Q X a 0\ a

in ·ϋ -> N

a " II Ό VO X

N X *~3 CO

X CM ·» « II

c— '— · X — , ^

II Ό I-I I XI

1-3 VO W / a in « f=( Ό a ~ X CJ I \ Ό CO iH σ\ x CO a

W X

λ ^ m « i—i X σν co v_y CO col CM « *_/» X I «·* /~s λ in 0 in I , X c-

H I CM H

in L « X I w co « /V ^ o H S X co / -sr X j-rf CO <->

a λ O / \\ «a CO

CO O CO VO X

CO I o

λ n ·> I

CO x a to ^ Xl X CO to x x o O - i ;\

v.—' Λ A [ / I

ο o x x o ! in co cm a A V—» w A ¢0

A CM NX

to CM CO x C-

a OV VO 00 II

A *> ^ || Ha jj X co co in Ha 0 cr> x I " 'Τ' tc — o a a a ex i

jj I ^ ^ n O

t- r-i X X X X ' a O

o ο I 1 in X X

t- ·% CM VO il H 2 ^ H /\ Ο O Ha w j c- _______— rv “

LlJ a a 5 o min

r; x LOVO

*“ t'-c-vo

i—i rH iH

- — — ^

•H

in k co o 1 5 co o

CM O

<-i ,¾ Ό -->5

X

CO

CO

X c O c ___ —i 0 5

O *-H

0=0 ri o co £ xx έ o-o ^ J_ «

DK 163877 B

207 TABEL 27 (fortsat) 1 ’ Smelte-, IR (K3r) ^ punkt1 cm (°C) VC=0 -CH-0-C-C(CH.J, * 150-160 ! 1793, I li ,· J 1742, CH, O dekomp. ι 1675 ίο L_____!_ -CH-OCOCfCHj 127-123 1780, r, , , 1743, (dekomp.) 1675 15

Bemærkning: * Hydroc'nlorid 20 25 30 35

V

DK 163877 B

208 « « ω ό Ό

*v « « LTV

ø co κ « ^-n ^ . Λ' g in ^ fo s i . Kl o' 0 -> K W H O _/ W ri I '-"CM {——\ *> ri CM ΓΟ K 1 ' C?t

I o co in o 2 co Kl C *< c\J O I

>5 in « m «. O « A

tu Hra-inow^« s->> ·» ,Q " I !S 2 ri iH k « o —i « co ^ « K * / -o « K K K w ri ta 2'—\ u ^ CM O I —' 1 \ g* co w cm να ·* *

Gs > k I κοκ ή k ! T/ otno cm c- ri 2-ri g co -=r cm « v—" -* —' T Cu ^ « k n · ^ \ O. CM 0Π O , K o ri 1 k cm in ro * o ‘cm ^ o « K I li -* -^ , ** 2 O w^Oriir\ I , co

0 co I on i c^ I

»ri S W « K I " W

/2 Q « o « Ό ^ O^ K

/ O I N CM I N K _/ CM O

/ \\ o o κ κ I κ « » i—ϊ( s 9

CO V— O Ό C— O , t- K C~-|U S I

\ / W Η CM II ri O CO I

\—2 K ri Kiri ^ *

1 S O « « « N

_l <z « CM « O tM W K> K

CO A 4-5 K JJ ri K Λ Λ CO

CM O O *>CO II

* i « in il « «ri

K K K ri K K

2 on « OJ " CM CM« O m —' £ ^ ^ « — —' Ό

OK co N

—1 I o t>- « CO K K ri CO «

hj o— 2:— o ooK-=3"Oiri-=rriK

5, -=r — O II Λ ~ ri < \ o ^ ' ro 1 ri m >- —' rn ' - - - --- 2 co ^

Ns/ U

Y CQ ·· O « «

1 2 ri- II O CM O

2 v." I O CO CM C— CM K :£ > C~- f—VO- 2 ri O ri ri ri

I O

o co J-) J-’O ) ri

r. ^ o I

a; c— in

£ ~ CM

in C. H

m K—

O

CO

ri CM

K K

O

o

CM

•r

»-H

O

DK 163877 Ej 209

·» (M

to in ^ rr · ^ in in er «η

II -KW

1-3 · a | *

CO X X *=T

* m in i—i o Ό - cr\ « ^

£r · t-3 CO

-» m -=r vo *~|~* v < Λ l1 2· ·>

ro - Ό I

v_r — Ό VO CM 2 CO CO 2 2

CM · 2 " «2 O

ιΛ .m O 2 ^ . I O

* CM! ri 2! I

r-l > ϊ I « I_/ ^ O ρ=ς w *»

- 2 I r-l I \ O N

r-v | CO 2 to 2

COl CM «CO

— | o n in » 2 ii 0 2 10 r-l •u -tr

OJ ·> C" " v— CM

2 CO II ^ * A

o JO Ό I 2 VO Ό —t ( CM I r-l r-l Q)

« ·* 2 1'-'· _Q

« 2 O' C-5 f— —· CO

^ N CM /r-l r-H

4J M ., A / N-. a CO £ 2 I U . r-s m cu CO u CV CM CO VO ro O ,ro m

jj r-, - 2 vo OCO

0 * to o\ 2 Λ i. O' o ιΓ jj <—I I 2 2| CD T)

- · VO I O CD C

W ·> r~- “ O ϊ- Λ -1--1

2 _ro| O /' 2l (D O

2 ro - I - I -o o CM s_r o —' c “ “ Jtv f- o I ro NN /v _, CO 22 2 — „22 rirn 7! cm o o 2 cc m “ 1 . . \ o ro 11 II ~ u O'

•Q r-t / \ I --- Ό Ό W OC

« · u- co £-·__·__ cn __ ω

"D O C

* * CD E

co in o 4-> o

C-CAC- ~ CD

Γ-Γ—M3 7? __^ ^ ^__ t- i *> CD CD Ό e i c in o -o cd i

ro cd CD > I

r-l ·— —o c I

I s CO ; £ 2 r. j r° CD >

^ : c <U

_ __._—-—————— - ø H

0.0-0 o »—I · * * ! ro !

2 σ' I

^ .5 I

.5 i 8=° co » - ! 2

2 2 <—I E

* o-O * 0) i m

DK 163877 B

210 t TABEL 28 (fortsat) ** ,1,170η, S/ -CiCH,).), 3, 49 (2H, bs, C2-H), 3.93 (3H, s, -OCH3), -CH2OCOC(CH3) 3 134- 1790, * > 9d 5 >40 (3il' ' 136 1755, 5,60-6,02(3E, m, -COOCH--, 1680 K_ 2 C7"H) , 6; 91 (IH, s, gAH) , 8,00 10 (1K' s, , 8,83 (IH, d, J=9Hz, i -CCMH-) ’ 1,17(9H, s, -C(CH3)3), 1,52 (3H, j d, J=6Hz , -CH-) , '3 j 54 (2H, bs,

15 ! CH

! C2-H^' 3,92(3K, s, -OCH3), 4,98- -CH-OC-C(CH3) _ 145- 1780, 5'50(3H' ni, Cg-H, ), I i| 3 147 1742, ‘ /-CH2-

CH, O 1670 - Q.n,T

3 5,87(IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, 20 _ C7-H)., 6,85 {IH, s, N II ) ,

s/XH

6)97-7,24(IH, m, -CH-), 8,24(1Η, ch3 25 s, Vh), 9,78(IH, d, J*8Hz,

N

-CGNH-) . _ ____ /

Bemærkning: ** Hydrochloric! 30 EKSEMPEL 25

Omsætning og behandling udførtes som i eksempel 22-(1), hvorved de i tabel 29 angivne forbindelser opnåedes.

35

DK 163877B

211 --——--- μ " " ►Τ' Α Ν tn Λ κ| w

Η W tf I CM

«il ru 1 X 1 ^ ^ w c— /a« h> K O K 2 I Λ Λ .

CM O* 00 " « 'd

ϋ CQ ·> N W

< in K *

Λ 00 « K

03 « « I! K I

jo k ^ ^ ·“* ^ CM K w '

^ » —-* J « I

r K VO N IA ¢^- dj c\i in o K ^ “*

s .. w Ln « CO

0 -π « « li >- 03 ~o m in n Η Λ , , r\i *τ* λ H u CM i-U .

& ~ m « J,

crro > ro o π Ό KI W

£, ^ o H . Ό Ι/' ^ ω co ε « Fa g er; q. * » m « « i \ u

o ft CO -dKKWI

_ Λ <—I

CM O ^ CO ^ ^ " ΚΓ KO CO K CO K ^ £

CM O Η o K H d ^ OT

*t< o o O ^ ON CM CO

O CM Q O O H- » , K o II CO in 1-3 ^ /o —' ° _/ ο ££ λλ-^««« <* /“Λ o s Μ011η^·σ·β « w y—o s „ . „ i

\_^7 g K ^ cm K W

1 on co 1 K Η H ^

\ O co O 1 ° CO CO \W

S ^ ° ~ r-< « ^ °x T, < g i—i (O CO ' CO >- c- Kl 1 O co . u Gi-------------- I o 0=2-O ^

U

CQ ·· O « « «Η li - mo in _ w i o co in c— r-\ K E ? 23 CO HO _ ι-i H rH____J_ • I c.

cj ε

-u —ο H C

—I Jiio °0 J* 0 Cw I 0 BO in Ό 10 C. ID '— Γ-f o

CM

• if 212

DK 163877 B

»V ** Λ O* Ό ^ 03 on < ·*

Kl K

0 ** H

1 « a “ ^ I

l\ '-N CM ^ K

/\s. on w i a\ z

K K K O VO O

O vo OJ *S o « o c- a r- i ta i λ o tn o -> «

λ «* I —^ N

a tø »> a a on c\ « I oo w a on to t— ii ffi ·» 0 1-3 t— . on in « -T ^ a ·» " ·. *» OJ N Ό

cm CO ^ ^ a S. CO

c\ a CO « ^ « « I in li a |

^ on VO CO 1-3 i—i I

on o ^ al « in on ^ λ n r-ι Λ a s n * a σ\ n 0 i a m ·> a w c\j tn I il t— oj

o o il cm h> II

1 ι-s a I « i-3 Λ O ·» *—> " w « _/ ό al ω ja Ό j y\ Ό [ / Ό Λ OQ Λ i \ ^ ^ a a a aswa

-u 0\ CM i—I *» i—I H

C3 ^ v—* N—* t3 '—' ί '— - a n -*-> o o m ·=τ a Γ- u CM On O Η ΟΛ CM C— a o w\ ii ^ |[ »\

^ h m Ln 1-3 m h) CO

v—* OS *1- “ CSi [j Λ " -s-, t n in in < co — Ο ι— f*-r^vo _i—I i—I i—I _

/-N

e.

h § CO .y

I O

Η Ό C“- — on »-t-i

O

z—/ II i K z \/ a i

DK 163877 B

213 EKSEMPEL 26

En opløsning af 2,5 g mesitylensulfonsyredihydrat i 20 ml ethylacetat sattes til en opløsning af 5,93 g pivaloyl-5 oxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxyimi- 3 noacetamid]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat i 50 ml ethylacetat. De udskilte krystaller frafiltreredes, der vaskedes med ethylacetat og tørredes, hvorved der opnåedes 7,39 g (udbytte 93,2%) af 10 mesitylensulfonsyresalt af pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-ami- nothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5- 3 methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 218-220 °C (dekomponering).

15 IR(KBr) cm"1: vC;=0 1782, 1745, I680 NMR(dg-DMSO) ppm værdi: 1,15 (9H, s, -C(CH3)3), 2,14 (3H, s, CH3-^0^ ),

_^CH

20 2,43 (3H, s, ^>-CH3), 2,53 (6H, s, )> ch3 3,52 (2H, bs, C2-H), 3,93 (3H, s, -0CH3)9“ 5,20 (IH, d, J=5Ez, C6-H), 5,56 (2H, bs,

25 S

JL ), 5,78 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C--H), ^CHp- 7 — Φ 5,85 (2H, s, -C00CH20-), 6,50 (3H, bs, HgN-), 30 6,75 i2H’ ** 6^803-), 6,93 UH, s, pQ, 9,81 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).

35 214

DK 163877 B

EKSEMPEL 27

Under anvendelse af pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[2-(5-me- 3 thyl-1,2,3,4-tetrazolyl )methyl] -Δ -cephem-4-carboxylat 5 udførtes omsætning og behandling på samme måde som beskrevet i eksempel 5—(1) og eksempel 18-(1) og (2) hvorved der fremstilledes pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-( syn)-hydroxyiminoacetamido]-3-[2-(5-me- 3 thyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat.

10 Yderligere behandledes denne forbindelse i ethylacetat med en opløsning af tør hydrogenchlorid i diethylether, hvorved fremstilledes hydrochloridet af pivaloyloxy-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-hydroxyiminoacetamido]-3- 3 [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A -cephem-4-car-15 boxylat med smeltepunktet 142-145 °C (dekomponering).

IR(KBr) cm"1: vc=Q 1785, 1750,· 1675 NMR(dg-DMS0) ppm ysrdi;.

1,20 (9H, s, -C(CH ) ), 2 k3 (3H, s, 20 J ^ N\ 3J55 (2H> hs> C2~H)* 5,26 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 5,63 (2H, bs, ), "CH - 25 —£ 5,78 - 5,35 (3H, m, C7-K, -C00CH20-), 6,8¾ (IH, s, T ), 9 76 (IH, d, J=7Hz,

S XH

30 "C0NH")· EKSEMPEL 28 I 5 ml Ν,Ν-dimethylacetamid opløstes 2,4 g 2-(2-form-amidothiazol-4-yl )-2-( syn )-methoxyiminoeddikesyre, og 1,7 35 g phosphoroxychlorid dryppedes til den fremstillede opløsning ved en temperatur på -10 °C til - 5 °C, hvorefter den fremstillede blanding reageredes ved en temperatur på 215

DK 163877 B

tur på -5 °Ctil O °Ci 1 time. Herudover opslæmmedes 5 g oxalsyresalt af pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl- 3 l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A -cephem-4-*carboxylat i 35 ml ethylacetat, og den fremstillede suspension tilsattes 5 1,01 g triethylamin ved -30 °C. Den fremstillede blanding sattes dråbevis til ovennævnte første reaktionsblanding ved en temperatur på -30 °C til -20 °C, og hele blandingen reageredes ved samme temperatur 1 time. Efter at reaktionen var afsluttet tilsattes 12 ml vand, og det orga-10 niske lag fraskiltes. Herefter tilsattes 12 ml vand, og pH af blandingen indstilledes til 4,0 med natriumhydro-gencarbonat. Det organiske lag fraskiltes og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk. Rema-15 nensen tilsattes diethylether, og krystallerne frafiltre- redes, hvorved opnåedes 5,65 g (udbytte 91%) pivaloyloxy-methyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimi-noacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- 3 δ -cephem-4-carboxylat, der havde smelte punkt 132-135 20 °C.

IR (KBr) cm-1: /q _ g 1785’ 1752’ 1680 NMR (d^-DMSO) ppm værdi:

25 N

1,20 (9H, s, -C(CH3)3), 2,51 (3H, s, ^-CH3) / 3,61 (2H, bs, C2-H), 3,97 (3H, s, -OCH3), 5,38 (IH, d, J-5HZ, C6-H) , 5,77 (2H, bs, ' 30 , 6,05 (2H, s, -OCH20-), 6,11 (IH, <M. J”5Hz' J=8HZ, C,-H), 7,60 (IH, s, "Τ' ) - 73 (IH, s,

S H

HC-), 10,00 (IH, a, J=8Hz, -COSH-), 12,63 (IH, bs, 35 || 0 -C0NH-).

DK 163877 B

216 På samme måde fremstilledes følgende forbindelse: l-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazo-5 lyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat (omkrystalliseret med methanol) med.smeltepunkt 151-154 °C.

IR (KBr) cm-1: /c = 0 1785’ 1745’ 1680 NMR (dg-DMSO) ppm værdi: 10 1,17 (9H, s, -C(CH3)3)f 1,53 (3H, d, J=6Hz, -CH-), 3,50 (2H, bs, C2~H), 3,90 (3H, s, -OCH3),

15 ’ S

4,93 - 5,46 (3H, nt, Cg-H, ^ ), 5,92 (IH, dd, J=5Hz, J=3Hz, C?-H), 6,S3 - 7,08 (IH, m, -CH-), 7,40 (IH, s, NT ), 8,04 (IH, s, N\_H ),

20 CH3 S S

8,50 (IH, s, EC-), 9,75 (IH, d, J=8Hz, -CONH-),

O

12,64 (IH, bs, -CONH-).

25 l-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-te- 3 trazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat (omkrystalliseret med methanol) med smeltepunkt 203-205 °C (dekomponering).

30 35 217

DK 163877 B

IR (KB r) cm"1 : '/ς, _ Q 1790, 1750, 1725, 1680 NMR (d,-DMS0) ppm værdi:

O

5 1,18 (9H, s, -C(CH3)3), 1,53 (3K, d, J=6Hz, -CH-) , 2,50 (3H, S, ^-CH3), 3,71 (2H, bs, C2-H) , CH3 4,00 (3H, s, -0CH3), 5,35 (IH, d, J=6Hz, Cg-H), 50 5,68 (2H, bs, % )/ 6,02 (IH, dd, J=6Hz, ^ch2- J=9Hz, C?-H), 7,08 (IH, m, -CH-) , 7,58 (IH, S, ch3 ΝΊΓ )/ 8,70 (IH, s, HC-) , 9,99 (IH, d, J=9Hz, 15 S^H g -CONH-), 12,70 (IH, bs, -C0NH-).

(2) I 66 ml methanol opslæmmedes 6,55 g 1-pivaloyloxy-ethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxyimi- 3 20 noacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-A -ce- phem-4-carboxylat og 4,2 ml 12 N saltsyre tilsattes under isafkøling, hvorefter den fremstillede blanding reagere-des ved en temperatur på 5-10 °C i 2 timer. Efter reaktionen var afsluttet udhældtes reaktionsblandingen 660 ml 25 vand. Herefter indstilledes pH til 5,0 med natriumhydro-gencarbonat, og de udfældede krystaller frafiltreredes, hvorved opnåedes 5,73 g (udbytte 91,4%) 1-pivaloyloxy-ethyl-7- [2-( 2-aminothiazol-4-yl )-2-( syn)-methoxyimino- 3 acetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-Δ -cephem-30 4-carboxylat med smeltepunkt 145-147 °C.

l-Pivaloyloxyethyl-7- (2— (2-aminothiazol-4-yl )-2-(syn)-me-thoxyiminoacetamido] -3- [ 2- (5-methyl-l, 2,3,4-tetrazolyl) - 3 methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat havde smeltepunktet 127-35 130 °C (dekomponering).

218

DK 163877 B

Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazo-4-yl)-2-( syn)-meth-oxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)me- 3 thyl]-Δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 127-128 °C (dekomponering).

5

De fysiske egenskaber af disse forbindelser var identiske med egenskaberne ved forbindelserne fremstillet i eksempel 24.

10 EKSEMPEL 29 (1) I 6 ml Ν,Ν-dimethylacetamid opslæmmedes 1,72 g 2-ami-nothiazol-4-y1-glyoxylsyre, og 3,3 g phosphoroxychlorid tildryppedes den fremstillede suspension ved' -20 °C, 15 hvorefter den fremstillede blanding reageredes i 3 timer ved -5 °C. Desuden opslæmmedes 5 g oxalsyresalt af piva-loyloxymethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- 3 methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat i 20 ml vandfrit methylen-chlorid, og 1,01 g triethylamin sattes til den fremstil-20 lede suspension ved -30 °C. Den fremstillede blanding dryppedes til ovennævnte reaktionsblanding ved en temperatur på -30 °C til -20 °C, og hele blandingen reageredes ved samme temperatur i 1 time og herefter i 30 minutter ved -10 °C til 0 °C. Efter at reaktionen var løbet til 25 ende fjernedes methylenchloriden ved afdestillation under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 60 ml vand og 60 ml ethylacetat. Herefter indstilledes pH til 4,0 med na-triumhydrogencarbonat, og de uopløselige dele fjernedes, hvorefter det organiske lag fraskiltes og tørredes over 30 vandfrit magnesiumsulfat. Dernæst fjernedes opløsnings midlet ved destillation under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi (eluerings-middel: benzen:ethylacetat = 2:1), hvorved opnåedes 3,5 g (udbytte 62,1%) pivaloyloxymethyl-7-[(2-aminothiazol-4-35 yl)glyoxylamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)me- 3 thyl]-A -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 99-102 °C (dekomponering).

DK 163877 B

219 IR (KBr) cm'1 : Y _ 1785, 1745, 1685, 1660 NMR (dg-DMSO) ppm værdi: 5 1,21 (9H, s, -C(CH3)3), 2, 54 (3H, s, N^.CH )f K 3 3,65 (2H, bs, C2-H), 5,40 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,81 (2H, bs, I ), 5,88 - 6,25 (3H, m, C--H,

— N T

10 -0CH20-) , 7,59 (2H, bs, -NH2) , 8,07 (IH, s, ) , 10,10 (IH, d, J=9Hz, -CONH-).

På samme måde fremstilledes følgende forbindelser: 15 l-Pivaloyloxy-7-[(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolylJmethyl]-A3-cephem-4-car-boxylat med smeltepunktet 106-109 °C (dekomponering).

IR (KBr) cm"1 :/c _ Q 1780, 1740, 1680, 1660 20 NMR (d^-DMSO) ppm værdi: 1,18 (9H, s, -C(CH3)3), 1,56 (3H, d, J=6Hz, -CH-) , 2,51 (3H, S, ^-CH3* ' 3J61 (2II/ bs' C2"H) '

25 N

.5,38 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 5,74 (2H, bs, J-qr J · 5,80-6,15 (IH, m, C?-H), €,90-7,25 (HI, m, -CH-), ch3 7,54 (2H, bs, -NH2) , 8,03 (IH, s, Nj]^ ),

30 S II

10;07 (IH, d, J=9Hz, -C0NH-).

35 220

DK 163877 B

l-Pivaloyloxyethyl-7-[(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylami-

O

do] -3- [ (3-chlor-l, 2,4-triazolyl )methyl] -Δ -cephem-4-car-boxylat med smeltepunktet 111-114 °C (dekomponering).

5 IR (KBr) cm-2:Vc = „ 1780, 1740, 1680, 1660 NNR (d^-DMSO) ppm værdier: 1/19 (9H, s, -C(CH3)3), 1,56 (3H, d, J=6Hz, , 3,57 (2H, bs, C2-H) , 5,17-5,52 (3H, m, 10 CH3 C Tjj/ lCH Jr 6,85-7,28 (IH, m, -CH-) , 7,55 (2H, — ch3 n bs, -NH2), 8,03 (IH, s, Ν^[ζ ), 8,24 (IH, s, ^H) , 15 9,85 (IH, d, J=9Hz, -C0NH-).

(2) I 25 ml N,N-dimethylacetamid opløstes 5,64 g pivalo-yloxymethyl-7-[(2-aminothiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-[2- 3 (5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-δ -cephem-4-carboxy-lat, og 1,67 g methoxyaminhydrochlorid tilsattes under 20 isafkøling, hvorefter den fremstillede blanding reagere-des ved en temperatur på 15-20 °C i 12 timer. Efter at reaktionen var løbet til ende, indførtes reaktionsblandingen i en opløsningsmiddelblanding bestående af 250 ml vand og 250 ml ethylacetat, og pH indstilledes til 4,0 25 med natriumhydrogencarbonat, hvorefter det organiske lag fraskiltes og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk.

Til remanensen sattes diethylether. De dannede krystaller frafiltreredes, hvorved opnåedes 4,7 g (udbytte 84,7%) 30 pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-me- thoxyiminoacetamido)-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- 3 methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 127-128 0 C (dekomponering).

35 På samme måde fremstilledes følgende forbindelser: 221

DK 163877 B

l-Pivaloyloxyethyl-7-[ 2 - (2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-me-thoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl )- 3 methyl)-Δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 127-130 0 C (dekomponering).

5 l-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-me-thoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]- o δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 145-147 °C (dekomponering ).

10

De fysiske egenskaber ved disse forbindelser var identiske med egenskaberne for forbindelserne fremstillet i eksempel 24.

15 EKSEMPEL 30 (1) I 6,6 ml N,N-dimethylacetamid opslæmmedes 2,2 g 2-formamidothiazol-4-yl-glyoxylsyre, og 1,8 g phosphoroxy-chlorid dryppedes til den fremstillede suspension ved -20 20 °C, hvorefter den fremstillede blanding reageredes ved denne temperatur i 2 timer. Herudover opslæmmedes 5 g oxalsyresalt af pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl- 3 1,2,3,4-tetrazolyl) me thyl ]-δ -cephem-4-carboxylat i 20 ml vandfrit methylenchlorid, og 1,01 g triethylamin sattes 25 til den fremstillede suspension ved -30 °C. Den fremstillede blanding sattes dråbevis til ovennævnte reaktionsblanding ved en temperatur på -30 °C til -20 °C, og hele blandingen reageredes ved denne temperatur i 1 time. Efter reaktionen var løbet til ende, fjernedes methylen-30 chloridet ved afdestillation under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 70 ml vand og 70 ml ethylacetat. Herefter indstilledes pH til 3,5 med natriumhydrogencarbo-nat, og de uopløselige dele fjernedes, hvorefter det organiske lag fraskiltes, vaskedes med vand og mættet van-35 dig natriumchloridopløsning i nævnte rækkefølge, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Herefter fjernedes opløsningsmidlet ved afdestillation under redu-

DK 163877B

222 ceret tryk. Remanensen tilsattes diethylether, og de fremkomne krystaller frafiltreredes, hvorved opnåedes 4,74 g (udbytte 80,1%) pivaloyloxymethyl-7-[(2-formamido-thiazol-4-yl)-glyoxylamino]-3-[2- (5-methyl-1,2,3,4-tetra- 3 5 zolyl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 129-132 °C (dekomponering).

IR (KBr) cm”1 : yc _ 0 1785, 1755, 1695, 1670 10 NMR (d^-DMSO) ppm værdi: 1,16 OH, s, -C(CH3)3), 2,47 (3H, s, N^_CH ), 3,57 (2H, bs, C -H), 5,29 (IH, d, J=5Hz, Cc-H), 15 6 5,65 (2H, bs, J.CH ), 5,75-6,10 (3H, m, C?-H, -0CH20-) , 8,44 (IH, s, NT~ ), 8,59 (lH, s, HC-) , S n I!

“ O

9,95 (IH, d, J=9Hz, -CONH-), 12,87 (1H, bs, -CONH-).

20 På samme måde fremstilledes følgende forbindelser: l-Pivaloyloxyethyl-7- [ (2-formamidothiazol-4-yl )glyoxyl- 3 25 amido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-δ -ce- phem-4-carboxylat med smeltepunktet 136-139 °C (dekomponering ).

30 35

DK 163877 B

223 IR (KBr) cm"1 : Ve = O 1785’ 1740’ 1690' 1665 NMR (d,-DMSO) ppm værdi:

O

5 l, 19 (9H, s, -C(CH3)3); 1,56 (3H, d, J=6Hz, -CH-), c!a 2.53 (3H, s, N>-CH,), 3,67 (2H, bs, Cj-H),

N

10 5,42 (IH, d, J=5Hz, Cg-H) , 5,75 (2H, bs, ^J_CH _) i 2 6,06 (IH, dd, J=5Hz, J=9Hz, C-y-H) , 6,95-7?35 (1H, m, -CH-), 8,68 (IH, s, 13Γ )/ 8,83 (IH, s, HC-) ,

CH3 - O

15 10,03 (IH, d, J=9Hz, -CONH-), 12,82 (IH, bs, -NHCO-).

l-P±valoyloxyethyl-7-[(2-formamidothiazol-4~yl)-glyoxyl- 3 amido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazol-4-yl)methyl-A -cephem-4-20 carboxylat med smeltepunktet 141-143 °C (dekomponering).

IR (KBr) cm"1 :/c = Q 1785, 1745, 1690, 1665 1,20 (9H, s, -C(CH3)3), 1,56 (3H, d, J=6Hz, -CH-), 25 CH3 3,61 (2H, bs, C2-H), 5,17-5,50 (3H, m, Cg-H, ~ _ch J’ 5,83-6,13 (IH, m, C?-H) , 6,93-7,30 (IH, ra, -CH-) , 8,26 (IH, s, N\R) , 8,64 (IH, s, NX ),

30 r ir ” S/XH

CH3 8,81 (IH, s, HC-), 10,18 (IH, d, J=9Kz, -CONH-), li

O

12,97 (IH, bs, -NHCO-).

35 224

DK 163877 B

(2) I 25 ml Ν,Ν-dimethylacetamid opløstes 5,92 g pivalo-yloxymethyl-7-[ (2-formamidothiazol-4-yl) -glyoxylamido] -3- 3 [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-car-boxylat, og 1,67 g methoxyaminhydrochlorid sattes til den 5 fremstillede opløsning under isafkøling, hvorefter hele blandingen reageredes ved en temperatur på 15-20 °C i 3 timer. Efter reaktionens afslutning anbragtes reaktionsblandingen i et blandet opløsningsmiddel bestående af 250 ml vand og 250 ml ethylacetat, og det organiske lag fra-10 skiltes, vaskedes med vand og mættet vandig natriumchlo-ridopløsning i nævnte rækkefølge, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og herefter afdestilleredes opløsningsmiddel under reduceret tryk. Remanensen tilsattes diethylether, og de fremkomne krystaller fra-15 filtreredes, hvorved opnåedes 5,27 g (udbytte 84,9%) pi-valoyloxymethyl-7- [ 2- (2-formamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido ] -3- [2- (5-methyl-l, 2,3,4-tetrazo- 3 lyl)methyl]-A -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 132-135 0 C (dekomponering).

20 IR (KBr) cn.'1 : c . „ 1785, 1752, 1680 NMR (dg-DMS0) ppm værdi: 25 1,20 (9H, S, -C (CH_) ) , 2,51 (3H, S, N>CH3) ·

J -3 W

3,61 (2H, bs, C2-H), 3,97 (3H, s, -OCH3) , 5,38 (IH, d, J=5Hz, Cg-H) , 5,77 (2H, bs, » qn 6,05 (2H, s, -0CH20-), 6,11 (IH, dd, J-5Hz, J=8Hz, C7-H) , 7,60 (IH, s, N-Tp ), 8,73 (IH, S, HC-) , S^H δ 35 10,00 (IH, d, J=8Hz, -CONH-), 12,63 (1H, bs, -C0NH-).

DK 163877 B

225 På samme måde fremstilledes følgende forbindelser: l-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazo- 3 5 lyl)-methyl-Δ -cephem-4-carboxylat (omkrystalliseret med methanol) med smeltepunktet 151-154 °C.

td i -1 1785, 1745’ 1680 IR (KBr) cm : Y c _ g jq NMR (d^-DMSO) ppm værdi 1,17 (9Hf sr -C(CH3)3), 1,53 (3H, d, J=6Hz, -CH-),

CH

2 3,50 (2H, bs, C2-R) , 3,90 (3H, s, -OCH-j) , 4,93-5,46 15 (3H, m, Cg-H, ), 5,92 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz,

Av C7-H), 6,83-7,08 (IH, m, -CK-), 7,40. (IH, s, N"jT) / ' I /\. , Νχ CH3 3' i* 8,04 (IH, s, n^H) , 8,50 (lH, s, HC-) , 9,75 (IH, d,

20 1 O

J=8Hz, -COHH-), 12,64 (1H, bs, -CONH-).

25 l-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)me- 3 thyl]—δ -cephem-4-carboxylat (omkrystalliseret med methanol) med smeltepunktet 203-205 °C (dekomponering).

30 35 226

DK 163877 B

IR (KBr) cm"1 :/c _ Q 1790, 1750, 1725 , 1680 NMR (dg-DMSO) ppm værdi: 5 1,18 (9H, s, -C(CH3)3), 1,53 (3H, d, J=6Hz, -CH-) , CH, j N. — 2,50 {3H, s, >-CH3) , 3,71 {2H, bs, C2-H) , 4,00 (3H, 1Q s, -OCH3), 5,35 {IH, d, J=6 Hz, Cg-H) , 5,68 (2H, bs, ), 6,02 (IH, dd, J=6Hz, J=9Hz, C?-3), ^-ch2- 7,08 (IH, m, -CH-), 7,58 (IH, s, Ν1Γ ), 8,70 (IH, in, s s

15 J

s, HC-), 9,99 (IH, d, J=9Hz, -COMH-), 12,70 (IH, bs, I! o -CONH-).

20 (3) I 66 ml methanol opslæmmedes 6,55 g 1-pivaloyloxy- ethyl-7- [2-( 2-formamidothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxyimi- 3 noacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-Δ -ce-phem-4-carboxylat , og 4,2 ml 12 N saltsyre tilsattes un-25 der isafkøling, hvorefter den fremstillede blanding rea-geredes ved en temperatur på 5-10 °C i 2 timer. Efter at reaktionen var løbet til ende anbragtes reaktionsblandingen 660 ml vand. Herefter indstilledes pH til 5,0 med na-triumhydrogencarbonat, og de udfældede krystaller frafil-30 treredes, hvorved opnåedes 5,73 g (udbytte 91,4%) 1-piva-loyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxy- 3 iminoacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 145-147 °C.

35 På samme måde fremstilledes følgende forbindelser:

DK 163877 B

227

Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-me-thoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- 3 methyl]-δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 127-128 0 C (dekomponering).

5 l-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-me- thoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- o methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 127-130 0 C (dekomponering).

10

De fysiske egenskaber ved disse forbindelser var identiske med de fysiske egenskaber af forbindelserne fremstillet i eksempel 24.

15 EKSEMPEL 31 (1) På samme måde som beskrevet i eksemplerne 15, 19, 22 eller 23 fremstilledes følgende forbindelse: 20 1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- ethoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- 3 methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet 99-102 0 C (dekomponering).

25 IR (KBr) cm"1: rC*0 1785, 1745, 1675, 1615 (2) Under anvendelse af den ovennævnte under (1) fremstillede forbindelse fremstilledes på samme måde som i eksempel 26 følgende forbindelse: 30

Mesitylensulfonsyresalt af pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-2-(syn)-ethoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-me- 3 thyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-δ -cephem-4-carboxylat med smeltepunktet på mere end 190 °C.

IR (KBr) cm"1: rC=0 1780, 1745, 1680 35

Claims (3)

1. COOR 1 2 4' hvori R , R , R og B har ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med formlen XIV eller et salt deraf: 30 h2nor5 XIV 5 hvor R har ovenfor anførte betydning, eller 35 231 DK 163877 B [D] omsætter en forbindelse med formlen Id eller et salt deraf: 5 j) Æ -i-A-CONH -^ SN \S-J Ny^CI^R2 id COOrI (syn-isomer) 10 1 2 4’ hvor R , R , R og A har ovenfor anførte betydninger, i nærværelse af en C-^g alkohol, med et alkalimetal-C^g-alkoholat eller et jordalkalimetal-C^g-alkoholat med formlen XV 15 Ml<Bl>ml XV hvor B1 betegner en C. ς-alkoxygrupppe, M1 betegner et alkali- eller jordalkalimetal; m er 1 eller 2, hvorefter 20 man omsætter reaktionsproduktet med et halogeneringsmid-del, hvorefter eventuelt beskyttende grupper fjernes, og den fremstillede forbindelse eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt eller en ester.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephalospo-5 rinforbindelser med den almene formel I B r4 ^NXA'C0NH"^S) 2

10 K \s-> I C00H 2 15 hvor R betegner en tetrazolylgruppe, der eventuelt er substitueret med en substituent valgt blandt halogen, C1-g-alkyl, phenyl, C1_4-alkylthio, cyano, amino, acetyl-amino, C^_g-alkoxycarbonyl og C^_g-alkoxycarbonyl-C^_4~ alkyl; eller en triazolylgruppe, der eventuelt er substi-20 tueret med én eller to substituenter valgt blandt ovennævnte substituenter, idet triazolyl- eller tetrazolyl-gruppen er knyttet til exomethylengruppen i cephemringens 3-stilling gennem en carbon-nitrogenbinding; betegner et hydrogenatom eller en aminogruppe, der eventuelt er 25 substitueret med en phenylgruppe; A betegner en gruppe med formlen -CH^-, eller en gruppe med formlen -C- 30 5 , 11 OR (syn-isomer) 35 DK 163877 B 229 B betegner et hydrogenatom eller en alkoxygruppe, eller farmaceutisk acceptable salte eller estere heraf, kendetegnet ved, at man 5 [A] omsætter en forbindelse med formlen III eller et salt heraf: B Dio i ~ri 1

10 J—N ^^-CHjR2 III o i i COOH 2. hvori R og B har ovenfor anførte betydning, R. betegner 15 et hydrogenatom eller en carboxybeskyttende gruppe, og R^ betegner en aminogruppe eller en beskyttet aminogrup-pe, med en forbindelse med den almene formel VI 20 ^ ^ A-C00il HT 4' 25 hvori R betegner et hydrogenatom eller en aminogruppe, der eventuelt er substitueret med en phenylgruppe eller eventuelt er beskyttet, og A har den ovenfor anførte betydning, eller med et reaktivt carboxygruppederivat af ovennævnte forbindelser, eller 30 35 230 DK 163877 B [B] omsætter en forbindelse med nedenstående formlen IV eller et salt deraf B 5. s Rl6CH2CO-A-CONH-j-1*'· ^ ^ QJ—N ^ί^ΌΚ2Η2 iv IV COOR1 10 16 1 2 hvor R betegner et halogenatom, og R , R , A og B har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med formlen XI

15 H^NCR4' z ! χι S 4' hvor R har ovenfor anførte betydning; eller [C] omsætter en forbindelse med nedenstående formlen V 20 eller et salt deraf: B

25 -KJ"” V

2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxyiminoacetami- 3 do]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolylJmethyl]-Δ -cephem- 4-carboxylsyre, kendetegnet ved, at der anvendes tilsvarende udgangsmaterialer. 30

3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxyiminoacetami- o do]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)-methyl]-δ -cephem-4-car-boxylsyre, kendetegnet ved, at der anvendes 35 tilsvarende udgangsmaterialer.