CH652130A5 - Zwischenprodukte zur herstellung von neuen cephalosporinen. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporine der allgemeinen Formel oder ein Salz derselben:

B

■pty —n~ CQ'conh—j—s coor wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz-gruppe bedeutet; wobei R2 eine substituierte oder unsubstitu-ierte Aryl-, Acylamino-, aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung geknüpft ist oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; wobei R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet; wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR17 bedeutet, worin R17 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aral-kyl-, heterocyclische, heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe bedeutet; und B für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe steht.

2. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B ein Wasserstoffatom ist.

3. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazoyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl) -gruppe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist.

4. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom ist.

5. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Gruppe der Formel -NHR17 ist, worin R17 für ein Wasserstoffatom steht.

6. Cephalosporin oder ein Salz desselben nach Anspruch

1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe aus Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloroace-tamidothiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetra-zolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat und Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yI)glyoxyl-amido]-3-[(3-chloro-1,2,4-triazoIyI)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat.

Bei den neuen Cephalosporinen der Erfindung handelt es sich um Verbindungen der Formel I sowie deren Salze n-r CO-conh—:j—f

[i]

coor wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz-gruppe bedeutet; wobei R2 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino- oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-Rings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angeknüpft ist oder, falls 5 die heterocyclische Gruppe die Triazolylgruppen oder die Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist; wobei R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet; wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine io Gruppe der Formel -NHR17, worin R17 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, Heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe bedeutet; und B für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxy-Gruppe steht. Die Erfindung betrifft neue 15 Verbindungen der Formel (I) oder Salze derselben, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen nötig sind, welche eine ausgezeichnete antibakterielle Wirkung gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien zeigen und gegen ß-Lactamase-erzeugende Bakterien stabil sind 20 und welche eine niedrige Toxizität haben und gleichzeitig sowohl bei oraler als auch parenteraler Verabreichung gut absorbierbar sind und bei der Bekämpfung von menschlichen und tierischen Krankheiten eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung zeigen.

25 Die Erfinder haben gefunden, dass Verbindungen der Formel (II) oder deren Salze die oben erwähnte Charakteristik und den oben erwähnten therapeutischen Effekt zeigen (BE-PS 890499).

30

35

40

45

(XI)

coor-1

Worin A die Gruppe der Formel

-c-

Ä

Io?

in der R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und in der die Bindung ~ für das syn- oder anti-Isomere oder deren Gemisch steht und R1, R2, R3, R4 und B die oben erwähnte Bedeutung haben.

so Demzufolge sind Verbindungen der Formel (I) als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) sehr nützlich.

Die in der Beschreibung verwendeten allgemeinen Bezeichnungen haben - falls nichts anderes angegeben ist -55 die folgende Bedeutung: «Alkyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Ci_|4-Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl oder dergleichen; «Alkoxy» steht für -O-Alkyl mit einer Alkylgruppe gemäss 60 obiger Definition; der Ausdruck «nieder-Alkyl» steht für eine geradkettige oder verzweigtkettige C|_5-Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder dergleichen; der Ausdruck «nieder-Alkoxy» steht für -O-nieder-Alkyl mit einer niederen 65 Alkylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck »Acyl» steht für CM2-Acyl, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Naphthoyl, Pentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Furoyl, Thenoyl oder dergleichen; der Ausdruck «Acyloxy» steht für

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-O-Acyl mit einer Acylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «Alkylthio» steht für -S-Alkyl mit einer Alkylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «Alkenyl» steht für C2_io-Alkenyl, z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Pen-tenyl, Butenyl oder dergleichen; der Ausdruck «Alkinyl» steht für C2-to-Alkinyl, z.B. Äthinyl, Propinyl oder dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkyl» steht für Guy-Cycloalkyl, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder dergleichen; der Ausdruck «Alkadienyl» steht für C4_i0-Alkadienyl, z.B. 1,3-Butadienyl, 1,4-Hexadie-nyl oder dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkenyl» steht für C5 7-Cycloalkenyl, z.B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkadienyl» steht für C5_7-Cycloalkadienyl, z.B. Cyclopentadienyl, Cyclohexadie-nyl oder dergleichen; der Ausdruck «Aryl» steht für z.B. Phe-nyl, Napthyl, Indanyl oder dergleichen; der Ausdruck «Aral-kyl» steht für Ar-niederalkyl, z.B. Benzyl, Phenäthyl, 4-Methylbenzyl, Naphthylmethyl oder dergleichen; der Ausdruck «heterocyclische Gruppe» bedeutet eine heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, z.B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxa-zolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-Pyrrolinyl)-, N-Methylpiperidinyl, Chino-lyl, Phenazinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, Benzofuryl, Benzothie-nyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Cumarinyl oder dergleichen; der Ausdruck «Heterocycloalkyl» bedeutet eine Gruppe, bestehend aus einer heterocyclischen Gruppe gemäss obiger Definition und einer Alkylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «Halogenatom» bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

In den obigen Formeln steht R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe. Es eignen sich alle Carbo-xylschutzgruppen, welche herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine angewendet werden. Diese umfassen esterbildende Gruppen, welche entfernt werden können durch katalytische Reaktion, chemische Reaktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen; esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können; andere bekannte esterbildende Gruppen, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können wie organische Silyl-gruppen, organische phosphorhaltige Gruppen, organische zinkhaltige Gruppen oder dergleichen.

Beispiele typischer Carboxylschutzgruppen werden im folgenden aufgezählt

(a) Alkylgruppen ;

(b) Substituierte niedere Alkylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten aus der folgenden Gruppe von Substi-tuenten ausgewählt ist: Halogen, Nitro, Carboalkoxy, Acyl, Alkoxy, Oxo, Cyano, Cycloalkyl, Aryl, Alkylthio, Alkylsulfi-nyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, 5-Alkyl-2-oxö-l,3-dioxol-4-yl, 1-Indanyl, 2-Indanyl, Furyl, Pyridyl, 4-Imidazolyl, Phthalimido, Succinimido, Azetidino, Aziridino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Phenazinyl, Benzofuryl, Benzothie-nyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Cumarinyl, N-nieder-Alkylpiperazino, 2,5-DimethylpyrroIidino, 1,4,5,6-Tetrahy-dropyrimidinyl, 4-Methylpiperidino, 2,6-Dimethylpiperidino, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl)-4-(2-Pyrrolinyl), N-Methylpiperidinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, Alkylamino, Dialkylamino, Acy-loxy, Acylamino, Acylthio, Dialkylaminocarbonyl, Alkoxy-carbonylamino, Alkenyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alicyclo-oxy, Heterocyclo-oxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkenyloxycarbo-nyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Aralkyloxycarbonyloxy, Alicy-

clo-oxycarbonyloxy, Heterocyclo-oxy-carbonyloxy, Alken-yloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alicy-clo-oxy-carbonyl, Heterocyclo-oxy-carbonyl, Alkylanilino, und Alkylanilino, welches substituiert ist durch Halogen, nie-5 der-Alkyl oder nieder-Alkoxy;

(c) Cycloalkylgruppen, nieder-Alkyl-substituierte Cyclo-alkylgruppen oder [2,2-di(nieder-Alkyl)-l,3-dioxolan-4-yl] -methylgruppen;

(d) Alkenylgruppen;

10 (e) Alkinylgruppen;

(f) Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten derselben ausgewählt ist aus den oben unter (b) angegebenen Substituenten; oder Aryl-gruppen der folgenden Formel

-CD

wobei X für eine Gruppe der folgenden Formeln steht 20 -CH = CH-O-, -CH = CH-S-, -CH2CH2S-

-CH = N-CH = N-,-CH = CH-CH = CH-, -CO-CH = CH-CO- oder -CO-CO-CH = CH- oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe der Substituenten, welche in Abschnitt (b) angegeben 25 wurden; oder der Formel

"CD

30

wobei Y für eine niedere Alkylengruppe steht wie -(CH2)3-und -(CHi)4- oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus den in Abschnitt (b) angegebenen Substituenten;

35 (g) Aralkylgruppen, welche substituiert sein können,

wobei mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten, welche in Abschnitt (b) angegeben sind:

(h) heterocyclische Gruppen, welche substituiert sein kön-40 nen, wobei mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten, die in Abschnitt (b) angegeben sind;

(i) alicyclische Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei es sich bei dem Substitu-

45 enten um Halogen oder Methyl handelt; alicyclische Tetra-hydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei es sich bei den Substituenten um Halogen oder Methyl handelt; Trityl, Cholesteryl oder Bicyclo[4,4,0]-decyl.

(j) alicyclische Phthalidyliden-nieder-Alkylgruppen oder 50 substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen oder nieder-Alkoxy.

Bei den oben aufgezählten Carboxylschutzgruppen handelt es sich um typische Beispiele. Andere Schutzgruppen können ausgewählt werden aus den Schutzgruppen, welche 55 genannt sind in den US-PS 3 499 909; 3 573 296 und 3 641 018 sowie den DE-OS 2 301 014; 2 253 287 und 2 337 105.

Unter diesen Carboxylschutzgruppen sind diejenigen bevorzugt, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden ■ können wie 5-nieder-AIkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-nieder-60 Alkylgruppen, Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgruppen, Indanyl-, Phenyl-, substituierte oder unsubstituierte Phthalidyliden-nieder-Alkylgruppen oder Gruppen der Formel

-CH(CH0) 0R -1 cm n

•-R

13

-CH0C00R il3

12 -CHCCH-JJJOOR'12

1 6 m

R14

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wobei R12 eine geradkettige oder verzweigt kettige substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet und wobei R13 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und wobei R14 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-oder heterocyclische Gruppe bedeutet, oder - eine Gruppe der Formel -(CH2)n-COOR12, wobei R12 die oben angegebene Bedeutung hat und wobei n für 0, 1 oder 2 steht und m für 0, 1 oder 2.

Die oben erwähnten bevorzugten Carboxylschutzgruppen umfassen insbesondere 5-nieder-Alkvl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-nieder-Alkylgruppen wie 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-Äthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-Propyl-

2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl oder dergleichen; Acyloxyalkyl-gruppen wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propiony-loxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valery-oxymethyl, 1-Aceto xy-äthyl, 1- Aceto xy-n-propyl, 1-Pivaloy-loxy-äthyl, 1-Pivaloyloxy-n-propyl oder dergleichen; Acyl-thioalkylgruppen wie Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl Benzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiothyl, 1-Acetylthio-äthyl, 1-Pivaloylthio-äthyl, 1-Benzoylthio-äthyl,

1-(p-Chlorbenzoylthio)-äthyl oder dergleichen; Alkoxyme-thylgruppen wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Propoxyme-thyl, Isopropoxymethyl, Butyloxymethyl oder dergleichen; Alkoxycarbonyloxymethylgruppen wie Methoxycarbonylox-ymethyl, Äthoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxyme-thyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, n-Butyloxycarbonylox-ymethyl, tert.-Butyloxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbo-nyloxy-äthyl, 1-Äthoxycarbonyloxy-äthyl, 1-Propoxycarbony-loxy-äthyl, 1-Isopropoxycarbonyloxy-äthyl, 1-Butyloxycarbo-nyloxy-äthyl oder dergleichen; Alkoxycarbonylalkylgruppen wie Methoxycarbonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl und dergleichen; Phthalidyl; Indanyl; Phenyl; Phthalidyliden-alkylgruppen wie 2-(Phthalidyliden)-äthyl, 2-(5-Fluorphthali-dyliden)-äthyl, 2-(6-ChlorphthaIidyliden)-äthyl, 2-(6-Meth-oxyphthalidyliden)-äthyl oder dergleichen.

R2 bedeutet eine der folgenden Gruppen, welche substituiert oder unsubstituiert sein kann: Aryl, Acylamino, aromatische heterocyclische Gruppen, Triazolyl oder Tetrazolyl. Dabei ist die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in der 3-Position des Cephem-Rings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angeknüpft oder, falls die heterocyclische Gruppe die Triazolylgruppe oder die Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in

3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung gebunden. Im folgenden wird die Acylaminogruppe wiedergegeben durch die Formel R15 CONH-, wobei R15 z.B. für Alkyl, Alkenyl, Alkadienyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkadienyl, Aryl, Aralkyl, eine heterocyclische oder eine heteroeyelo-Alkylgruppe steht. Die aromatische heterocyclische Gruppe umfasst z.B. Furyl, Thienyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Chinolyl, Isochinolyl oder dergleichen. Die Triazolylgruppe oder die Tetrazolylgruppe umfasst 1,2,3-Tria-zolyl, 1,2,4-Triazolyl und 1,2,3,4-Tetrazolyl. Es kommen alle Isomeren der Triazolylgruppen und Tetrazolylgruppen in Frage. Sie können mit jedem Stickstoffatom in ihrem Ring mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verbunden sein. Spezielle Beispiele sind l-(l,2,3-Triazolyl),

2-(l,2,3-TriazoIyl), l-(l,2,4-Triazolyl), 2-(l,2,4-Triazolyl),

4-(l,2,3-Triazolyl), l-( 1,2,3,4-Tetrazolyl) und 2-( 1,2,3,4-Tetra-zolyl).

Ferner können die Arylgruppe, die Acylaminogruppe, die aromatische heterocyclische Gruppe, die Triazolylgruppe, die Tetrazolylgruppe, welche für R2 stehen, gegebenenfalls substituiert sein durch mindestens einen Substituenten wie Halogen, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkenyl, Hydroxyl, Oxo, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Cyano, Amino, Alkylamino, Dialkylamino,

Acylamino, Acyl, Acyloxy, Acylalkyl, Carboxyl, Alkoxycar-bonyl, Carbamoyl, Aminoalkyl, N-Alkylaminoalkyl, N,N-Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyiminoalkyl, Alkoxyälkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aralkoxy-carbonylalkyl, Sulfoalkyl, Sulfo, Sulfamoylalkyl, Sulfamoyl, Carbamoylalkyl, Carbamoylalkenyl, N-Hydroxycarbamoylal-kyl oder dergleichen. Unter diesen Substituenten können Hydroxyl-, Amino- und Carboxylgruppen geschützt sein durch geeignete Schutzgruppen, welche auf diesem Gebiet üblich sind. Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Hydroxylgruppen verwendet werden, und zwar speziell leicht entfernbare Acylgruppen wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycar-bonyl, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxypheny-lazo)-benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethyl-propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycar-bonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxy-carbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-AdamantyloxycarbonyI,

1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Ace-tyl, Trifluoracetyl oder dergleichen; sowie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio und dergleichen. Als Schutzgruppen für die Aminogruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Aminogruppen eingesetzt werden, und zwar speziell leicht entfernbare Acylgruppen wie 2,2,2-Trichloräthox-ycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Brombenzy-loxycarbonyl, (mono-, di- oder tri-)Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl,

4-Methoxybenzyloxvcarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycar-bonyl, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxypheny-lazo)benzyloxycarbonyl, Pyridin-1 -oxid-2-yl-methoxycarbo-nyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-di-Methylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropy-läthoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbo-nyl, 8-Chinolyloxycarbonyl oder dergleichen; sowie leicht entfernbare Gruppen wie Trityl, 2-Nitrophenylsulfenyl, 2,4-Dinitrophenylsulfenyl, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-

5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-l-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, l-Methoxycarbonyl-2-propyli-den, l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-

2-butyliden, l-Acetyl-2-propyliden, l-Benzoyl-2-propyliden, l-[N-(2-Methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyliden, 1-[N-(4-methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyliden, 2-Äthoxycarbo-nylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Ace-tylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden oder dergleichen sowie andere Schutzgruppen für die Aminogruppe wie di- oder tri-Alkylsilyl oder dergleichen. Als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise für den Schutz von Carboxylgruppen verwendet werden, und zwar speziell Gruppen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, p-Methansulfonylbenzoylmethyl, Phtha-limidomethyl, Trichloräthyl, l,l-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethylpropyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 3-Methyl-3-butinyl, Succinimidomethyl, 1-Cyclopropyläthyl, Methylsulfenylmethyl, Phenylthiome-thyl, Dimethylaminomethyl, Chinolin-l-oxid-2-yl-methyl, Pyridin-1 -oxid-2-yl-methyl, Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl oder dergleichen; nicht-metallische Verbindungen wie Titantetrachlorid; Silylverbindungen wie Dimethylchlorsilan gemäss der japanischen Offenlegungsschrift 7073/71 und der holländischen Offenlegungsschrift 71 05 259.

In der Formel (I) bedeutet R4 ein Wasserstoffatom oder

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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eine Gruppe der Formel -NHR1", worin Rr ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe bedeutet. Als Schutzgruppe für Rr kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt werden, und zwar speziell Schutzgruppen für Aminogruppen wie sie für R2 erwähnt wurden.

Bei der Gruppe

17 R NH

■<l*

der Verbindung der Formel I existieren Tautomere, wenn R1 die obige Bedeutung hat, und zwar gemäss dem folgenden Gleichgewicht. Diese Tautomeren fallen ebenfalls in den Schutzumfang der Erfindung:

,17.

-"-CSIThs r17n

H

<

[III]

COOR

haben, R6 eine Aminogruppe bezeichnet oder eine Gruppe der Formel

R7

^C=C-NH-

B8-^ l„9

in der R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sein können, und für Wasserstoffatome oder organische Reste, welche nicht an der Reaktion teilhaben, stehen; alternativ steht R6 für eine Gruppe der Formel

„10

»11/

,C=N-

Dabei haben R3 und R1" die angegebene Bedeutung.

Als Salze der Verbindung der Formel I kommen sowohl Salze der basischen Gruppe als auch Salze der sauren Gruppe in Frage, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden. Speziell geeignet sind Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder dergleichen; Salze organischer Carbonsäuren wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichlor-essigsäure, Trifluoressigsäure oder dergleichen; Salze von Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfon-säure, Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfon-säure), Naphthalin-1-sulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Phenylmethansulfonsäure, Benzol-1,3-disulfonsäure, Toluol-

3.5-disulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Naphthalin-

2.6-disulfonsäure, Naphthalin-2,7-dis'ulfonsäure, Benzol-1,3,5-trisulfonsäure, Benzol-1,2,4-trisulfonsäure, Naphthalin- 1,3,5-trisulfonsäure oder dergleichen. Mit diesen Säuren werden Salze der basischen Gruppe erhalten. Ferner kommen in Frage Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium oder dergleichen; Salze mit Erdalkalimetallen wie Calcium, Magnesium oder dergleichen; Ammoniumsalze; Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen wie Procain, Dibenzyl-amin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N-Di-benzyläthylendiamin, Triäthylamin, Trimethylamin, Tributyl-amin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diäthylamin, Dicyclohexylamin oder dergleichen. Dabei handelt es sich um Salze der sauren Gruppe.

Ferner umfasst die Erfindung alle optischen Isomeren,

alle racemischen Verbindungen und alle Kristallformen und Hydrate der Verbindungen der Formel I sowie deren Salze.

Unter den Verbindungen der Formel I sind solche bevorzugt, bei denen R2 eine substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe bedeutet, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-Rings gebunden ist. Unter diesen Verbindungen sind wiederum diejenigen bevorzugt, bei denen R2 eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein kann, bedeutet.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch die Formel (I), und deren Salze werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt.

Verbindungen der Formel (III), worin R1, R2 und B die obige Bedeutung

25 in der R10 und R" gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder organische Reste bedeuten, welche an der Reaktion nicht teilhaben, werden mit Verbindungen der Formel (IV) q h /N-n-2-C00H (IV)

R \s-JLR3

worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben, oder mit einem in der Carboxylgruppe derivierten reaktiven Derivat der 35 genannten Verbindung zur Reaktion gebracht; und dann wenn gewünscht wird die Schutzgruppe entfernt, die Carboxylgruppe geschützt oder das Produkt in ein Salz übergeführt.

Bei den Verbindungen der Formel (III) und deren Salzen kann R6 für eine Aminogruppe stehen oder für eine Gruppe 40 der Formel

\

,C=C-NH-

a8/ lo oder eine Gruppe der Formel

„10

D11

/

C-N-,

Die Gruppe der Formel p7

R \

5 R9

umschliesst auch das Isomere derselben, nämlich die Gruppe der Formel

65

»8/

>CH-C=N-

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Die Reste R7, R8, R9, R10 und R" können organische Reste sein, welche nicht an der Reaktion teilnehmen. Dabei kann es sich um substituierte oder unsubstituierte aliphatische, alicyclische, aromatische, araliphatische, heterocyclische Reste oder Acylreste handeln und von diesen seien insbesondere die folgenden Gruppen speziell erwähnt:

(1) Aliphatische Reste: z.B. Alkylgruppen und Alkenyl-gruppen;

(2) alicyclische Reste: z.B. Cycloalkylgruppen und Cyclo-alkenylgruppen ;

(3) aromatische Reste: z.B. Arylgruppen;

(4) araliphatische Reste: z.B. Aralkylgruppen;

(5) heterocyclische Reste: z.B. heterocyclische Gruppen;

(6) Acylgruppen: Acylgruppen, welche von organischen Carbonsäuren abgeleitet werden können, z.B. von aliphatischen Carbonsäuren; alicyclischen Carbonsäuren; alicyclo-aliphatischen Carbonsäuren ; aromatisch-substituierten aliphatischen Carbonsäuren; aromato-oxy-aliphatischen Carbonsäuren; aromato-thio-aliphatischen Carbonsäuren; hete-rocyclisch-substituierten aliphatischen Carbonsäuren; hetero-cyclisch-oxyaliphatischen Carbonsäuren; oder heterocy-clisch-thioaliphatischen Carbonsäuren ; organischen Carbonsäuren; in denen ein aromatischer Ring, eine aliphatische Gruppe oder eine alicyclische Gruppe mit der Carbonyl-gruppe über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom verbunden ist; aromatische Carbonsäuren; heterocyclische Carbonsäuren oder dergleichen.

Als aliphatische Carbonsäuren kommen in Frage Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutan-säure, Pentansäure, Methoxyessigsäure, Methylthioessig-säure, Acrylsäure, Crotonsäure oder dergleichen; als alicyclische Carbonsäuren kommen in Frage Cyclohexansäure oder dergleichen; als alicycloaliphatische Carbonsäuren kommen in Frage Cyclopentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure, Cyclohexanpropionsäure, Cyclohexadienessigsäure und dergleichen.

Als aromatischer Rest in der oben erwähnten organischen Carbonsäure kommt eine der Arylgruppen in Frage, welche vorstehend beispielhaft erwähnt wurde; und als heterocycli-scher Ring kommt einer derjenigen in Frage, welcher vorstehend beispielhaft erwähnt wurde.

Ferner können die einzelnen Gruppen, welche für die organischen Carbonsäuren erwähnt wurden, zusätzlich substituiert sein mit einem der folgenden Substituenten : Halogen, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Nitro, Amino, geschütztes Amino, Carboxyl, geschütztes Car-boxyl oder dergleichen.

Als Schutzgruppe für die Aminogruppe, die Hydroxyl-oder die Carboxylgruppe kommen die in Verbindung mit R2 erwähnten Schutzgruppen in Frage.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (III) oder Salze derselben mit Verbindungen der Formel (IV) oder mit deren reaktiven Derivaten zur Reaktion gebracht, um Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze zu erhalten.

Als reaktive Derivate der Verbindungen der Formeln (IV) sollen speziell erwähnt werden Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, aktive Säureamide, aktive Ester und reaktive Derivate, welche durch Umsetzung der Verbindung der Formeln (IV) mit einem Vilsmeier-Reagens erhalten werden. Als gemischte Säureanhydride kommen insbesondere gemischte Säureanhydride mit Monoaikylcarbona-ten wie Monoäthylcarbonat, Monoisobutylcarbonat oder dergleichen in Frage; gemischte Säureanhydride mit niederen Alkansäuren, welche gegebenenfalls durch Halogene substituiert sein können wie Pivalinsäure, Trichloressigsäure oder dergleichen. Als aktive Säureamide kommen z.B. in Frage N-Acylsaccharin, N-Acylimidazol, N-Acylbenzoylamid,

N,N'-Dicyclohexyl-N-acylharnstoff, N-Acylsulfonamid oder dergleichen. Als aktive Ester kommen in Frage z.B. Cyanome-thylester, substituierte Phenylester, substituierte Benzylester, substituierte Thienylester oder dergleichen.

Als Vilsmeier-Reagens-Derivate kommen solche Derivate in Frage, welche erhalten werden durch Umsetzung eines Säureamids wie Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder dergleichen mit einem Halogenierungsmittel wie Phosgen, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpenta-chlorid, Trichlormethylchlorformiat, Oxalylchlorid oder dergleichen.

Wenn die Verbindung der Formel (IV) als freie Säure oder Salz eingesetzt wird, so kann man ein zweckentsprechendes Kondensationsmittel einsetzen. Als Kondensationsmittel kann man verwenden N,N'-disubstituierte Carbodiimide wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder dergleichen, Azolidver-bindungen wie N,N'-Thionyldiimidazol oder dergleichen; Dehydratisierungsmittel wie N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydroxychinolin, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylen oder dergleichen, 2-Halogenopyridiumsalze wie 2-Chlorpyri-dinium-methyljodid, 2-Fluorpyridinium-methyljodid oder dergleichen.

Die vorliegende Reaktion wird im allgemeinen in einem zweckentsprechenden Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base durchgeführt. Als solches Lösungsmittel kann man häufig halogenierte Kohlenwasserstoffe verwenden, wie Chloroform, Methylendichlorid oder dergleichen; Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen; Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Wasser, Mischungen derselben. Die eingesetzte Base kann eine anorganische Base sein wie Alkalihydroxid, Alkalihydrogencarbo-nat, Alkalicarbonat, Alkaliacetat oder dergleichen; ein tertiäres Amin wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Lutidin, Collidin oder dergleichen; ein sekundäres Amin wie Dicyclohexylamin, Diäthylamin oder dergleichen.

Die Menge der Verbindung der Formel (IV) oder des reaktiven Derivats derselben kann bei dieser Reaktion gewöhnlich etwa 1 Mol bis mehrere Mole pro Mol der Verbindung der Formel III oder des Salzes derselben betragen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von — 50 bis + 40 ° C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 48 Stunden.

Wenn die bei dieser Reaktion erhaltene Verbindung eine Verbindung der Formel (I), bei der R1 für eine Carboxyl-schutzgruppe steht, so kann die Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende Verbindung oder ein Salz derselben umgewandelt werden, bei der R1 Wasserstoff bedeutet; wenn es sich um eine Verbindung der Formel (I) handelt, bei der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, so kann diese Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende Verbindung (oder in das Salz derselben) umgewandelt werden, bei der R1 für eine Carboxylschutzgruppe steht.

Wenn es sich um ein Salz der Verbindung der Formel (I) handelt, so kann diese Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende freie Verbindung umgewandelt werden.

Wenn bei dieser Reaktion unter den Gruppen R1, R2 und R4 eine gegenüber der Reaktion aktive Gruppe ist, so kann diese aktive Gruppe in üblicher Weise durch eine übliche Schutzgruppe geschützt werden, und zwar für die Zeit der Reaktion und diese Schutzgruppe kann nach der Reaktion in herkömmlicher Weise wieder entfernt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können in üblicher Weise isoliert werden.

Im weiteren wird die Verbindung der Formel (III), welche in obiger Reaktion als Ausgangsmaterial dient, nach folgendem Reaktionsschema erhalten.

6

5

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15

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25

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40

45

50

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60

65

7

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Umwandlung in _ ! 3-Position R 1

COOH (v)

oder Derivate der Carboxylgruppe oder Salze derselben

COOR

(iii)

oder deren Salze

In obigen Verbindungen der Formeln (III) und (V) und deren Salzen haben R1, R2, R6 und B die eingangs erwähnte Bedeutung und R16 ist eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxy-Gruppe und Z stellt > S oder > S -* O dar.

Es kommen folgende Derivate der Verbindung der Formel (V) in deren Carboxylgruppe in Frage:

(a) Ester: Ester, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden, und zwar insbesondere die in Bezug auf R1 erwähnten Ester.

(b) Anhydride der Carboxylgruppe mit N-Hydroxysucci-nimid, N-Hydroxyphthalimid, Dimethylhydroxylamin, Diäthylhydroxylamin, 1-Hydroxypiperidin, Oxim oder dergleichen.

(c) Amide: Säureamide, N-substituierte Säureamide und N,N-disubstituierte Säureamide sind alle mitumfasst. Besonders erwähnt seien N-Alkylsäureamide wie N-Methylsäure-amid, N-Äthylsäureamid oder dergleichen; N-Arylsäureamid wie N-Phenylsäureamid oder dergleichen; N,N-Dialkylsäu-reamide wie N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diäthylsäure-amid, N-Äthyl-N-methylsäureamid oder dergleichen; Säureamide mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Triazolopyri-don oder dergleichen.

Als Acyloxy- und Carbamoyloxygruppen für R16 kommen speziell Alkanoyloxygruppen in Frage wie Acetoxy, Propio-nyloxy, Butyryloxy oder dergleichen; Alkenoyloxygruppen wie Acryloxyloxy oder dergleichen; Aroyloxygruppen wie Benzoyloxy, Naphthoxyloxy oder dergleichen; und die Car-bamoyloxygruppe. Sie können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, z.B. durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acyloxy, Acylamino, Hydroxyl, Carboxyl, Sulfamoyl, Carbamoyl, Carboalkoxycarbamoyl, Aroylcarbamoyl, Carboalkoxysulfamoyl, Aryl, Carbamoyloxy oder dergleichen.

In den oben erwähnten Substituenten für R16 können die Hydroxyl-, Amino- und Carboxylgruppen geschützt sein durch herkömmliche Schutzgruppen. Als Schutzgruppen können die in Bezug auf R2 für Hydroxyl, Amino und Carboxyl genannten Schutzgruppen verwendet werden.

Die in dem obigen Reaktionsdiagramm genannten Salze umfassen sowohl Salze der sauren Gruppe als auch Salze der basischen Gruppe. Speziell kommen die Salze in Frage, welche oben zur Erläuterung der Verbindung der Formel (I) erwähnt wurden.

Das Verfahren deckt ferner alle Isomeren der oben erwähnten Verbindungen ab, z.B. syn- und anti-Isomere, Tautomere, optische Isomere oder dergleichen. Ferner deckt die Erfindung auch alle Mischungen und alle Kristallformen und Hydrate dieser Verbindung ab.

Im folgenden soll das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III) und deren Salze erläutert werden.

Bei der Umwandlungsreaktion in 3-Position können die in 7-Stellung substituierten oder unsubstituierten Amino-3-subst-methyl-A3-cephem-4-carbonsäuren der Formel (III) sowie deren Salze hergestellt werden durch Umsetzung der Cephalosporansäure der Formel (V) oder eines Derivats der

Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben mit einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlen-15 wasserstoffverbindung, einer substituierten oder unsubstituierten Nitrilverbindung, einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterocyclischen Verbindung oder einer Triazol- oder Tetrazol-Verbindung, welche an dem Kohlenstoffatom im Ring Substituenten tragen kann, in einem orga-20 nischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Säure oder einer Säurenkomplexverbindung, wobei - falls erwünscht - nachfolgend die Schutzgruppe entfernt werden kann, oder die . Carboxylgruppe geschützt werden kann oder die Carboxylgruppe in ein Salz umgewandelt werden kann. Ferner kann -25 falls erforderlich - der Substituent der 7-Aminogruppe nach einem herkömmlichen Verfahren entfernt werden, wobei die in 7-Position unsubstituierte Aminoverbindung erhalten wird.

Bei diesem Herstellungsverfahren kann die Verbindung der Formel (V) oder ihr Derivat an der Carboxylgruppe oder 30 ihr Salz umgesetzt werden mit einem substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoff unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (III) oder eines Salzes derselben, wobei R2 die entsprechende aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist. In ähnlicher Weise kann eine 35 Umsetzung durchgeführt werden mit einer substituierten oder unsubstituierten Nitrilverbindung unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (III) oder eines Salzes derselben, wobei R2 die entsprechende Acylaminogruppe ist. In ähnlicher Weise kann die Umsetzung durchgeführt werden mit 40 einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterocyclischen Verbindung unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (III) oder eines Salzes derselben, wobei R2 die entsprechende aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet. In ähnlicher Weise kann die Umsetzung durchgeführt werden 45 mit Triazol oder Tetrazol, welche an den Ringen-Kohlenstoff-atomen-Substituenten tragen können, und zwar unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (III) oder eines Salzes derselben, wobei R2 für die entsprechende substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe steht. In so allen diesen Fällen wird die Umsetzung auf industriell einfache Weise durchgeführt, und man erhält stets ein Produkt hoher Reinheit in hoher Ausbeute.

Als substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoff, welcher bei dieser Reaktion eingesetzt 55 wird, kann man einen aromatischen Kohlenwasserstoff verwenden, welcher der substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe für R2 entspricht, nämlich einen aromatischen Kohlenwasserstoff der Formel R2H, wobei R2 für die bereits unter der allgemeinen Erläuterung 60 des Restes R2 erwähnte substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe steht. Als substituierte oder unsubstituierte Nitrilverbindung kommt in ähnlicher Weise eine Nitrilverbindung in Frage, welche der substituierten oder unsubstituierten Acylaminogruppe für R2 entspricht, nämlich 65 eine Nitrilverbindung der Formel RI5CN, wobei R15 wie oben definiert ist. Als substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Verbindung kommt in ähnlicher Weise eine aromatische heterocyclische Verbindung in Frage, wel

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che der substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterocyclischen Gruppe für R2 entspricht, nämlich eine aromatische heterocyclische Verbindung der Formel R2H, wobei R2 wiederum die substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, welche allgemein bei der Abhandlung von R2 erläutert wurde. Als Triazol oder Tetrazol, welche an den Ring-Kohlenstoffatomen substituiert sein können, kommen in ähnlicher Weise ein Triazol oder ein Tetrazol in Frage, welche der substituierten oder unsubstituierten Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe für R2 entspricht, nämlich ein Triazol oder Tetrazol der Formel R2H, wobei R2 für die substituierte oder unsubstituierte Triazolylgruppe oder Tetrazolylgruppe steht, welche bei der allgemeinen Erläuterung von R2 erwähnt wurde.

Bei diesen Triazolen und Tetrazolen existieren die folgenden Tautomeren. Bei der Reaktion kann jedes dieser Isomeren und jedes Gemisch derselben eingesetzt werden.

R /R FL /R

Dabei steht R für ein Wasserstoffatom oder einen der unter R2 erwähnten Substituenten und die beiden Reste R können gleich oder verschieden sein.

Die Triazole und Tetrazole, welche gegebenenfalls an den Ring-Kohlenstoffatomen Substituenten tragen, können - falls erforderlich - in Form eines Salzes mit einer Base oder eines Salzes mit einer Säure bei der Reaktion eingesetzt werden. Als Basensalz oder als Säurensalz kommen die gleichen Salzformen in Frage wie auch bei den Salzen der Carboxylgruppe und der Aminogruppe in Zusammenhang mit den Salzen der Verbindungen der Formel (I) erwähnt wurde. Das Salz der Verbindung der Formel (V) kann zuvor isoliert werden und danach erst eingesetzt werden oder in situ bereitet werden.

Als Säure oder als Säurekomplexverbindung kann man dann bei dieser Reaktion eine Protonensäure verwenden oder eine Lewis-Säure oder eine Komplexverbindung der Lewis-Säure. Als Protonensäure kommen z.B. in Frage: Schwefelsäuren, Sulfonsäuren und Supersäuren. Der Ausdruck «Supersäure» bezeichnet Säuren, welche stärker sind als 100%ige Schwefelsäure. Zu diesen Supersäuren gehören einige Vertreter der Klasse der Schwefelsäuren und der Sulfonsäuren. Speziell kann man Schwefelsäure verwenden oder Chlorschwefelsäure oder Fluorschwefelsäure oder dergleichen (als Schwefelsäuren); oder Alkyl (mono- oder di-) Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfon-säure oder dergleichen; oder Aryl (mono-, di- oder tri-) Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen (als Sulfonsäuren); oder Perchlorsäure, magische Säure (FSChH-SbFs), FSChH-AsFs, CFjSOsH-SbFs, HF-BF3, H2SO4-SO3 oder dergleichen (als Supersäure). Als Lewis-Säure kommt z.B. Bortrifluorid in Frage. Als Komplexverbindung einer

Lewis-Säure kann man Komplexsalze von Trifluorid mit Di-alkyläthern verwenden wie Diäthyläther, di-n-Propyläther, di-n-Butyläther oder dergleichen; Komplexverbindungen von Brotrifluorid mit Aminen z.B. Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Triäthanolamin oder dergleichen; Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Carbonsäureestern wie Äthylformiat, Äthylacetat oder dergleichen; Komplexsalze von Bortrifluorid mit aliphatischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure oder dergleichen; Komplexsalze von Bortrifluorid mit Nitrilen wie Acetonitril, Propionitril oder dergleichen.

Als organisches Lösungsmittel kann man bei diesen Umsetzungen alle organischen Lösungsmittel einsetzen, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Speziell kann man Nitroalkane verwenden wie Nitromethan, Nitroäthan, Nitropropan oder dergleichen; organische Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressig-säure, Propionsäure oder dergleichen; Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon und dergleichen ; Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetra-hydrofuran, Äthylenglycoldimethyläther, Anisol oder dergleichen ; Ester wie Äthylformiat, Diäthylcarbonat, Methylacetat, Äthylacetat, Äthylchloracetat, Butylacetat oder dergleichen; Nitrile wie Acetonitril, Butyronitril oder dergleichen; Sulfo-lane wie Sulfolan. Diese Lösungsmittel können jeweils einzeln oder im Gemisch von zwei oder mehreren Lösungsmitteln eingesetzt werden. Ferner können Komplexverbindungen zwischen diesen organischen Lösungsmitteln und Lewis-Säu-ren als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Menge der Säure oder der Komplexverbindung der Säure beträgt 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel (V) oder des Derivats der Carboxylgruppe derselben oder des Salzes derselben. Die Menge kann je nach den Bedingungen variiert werden. Es ist besonders bevorzugt, die Säure oder die Komplexverbindung der Säure in einer Menge von 2-10 Mol pro Mol der letzteren Verbindung einzusetzen. Wenn man eine Komplexverbindung der Säure verwendet, so kann diese per se als Lösungsmittel verwendet werden, oder es kann ein Gemisch von zwei oder mehreren Komplexverbindungen verwendet werden.

Die Menge des aromatischen Kohlenwasserstoffs, der Nitrilverbindung, der aromatischen heterocyclischen Verbindung oder des Triazols oder Tetrazols (Reaktant der obigen Reaktion) beträgt 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel (V) oder des Derivats der Carboxylgruppe desselben oder des Salzes derselben. Es ist insbesondere bevorzugt, eine Menge von 1,0-5,0 Molen pro Mol der letzteren Verbindung einzusetzen.

Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 80 0 C durchgeführt und die Reaktionsdauer beträgt mehrere Minuten bis mehrere zehn Stunden. Wenn im Reaktionssystem Wasser vorliegt, so besteht die Gefahr einer unerwünschten Nebenreaktion, z.B. einer Lactonisierung der Ausgangsverbindung oder des Produkts oder einer Spaltung des ß-Lactamrings. Daher sollte das Reaktionssystem vorzugsweise wasserfrei gehalten werden. Zur Erfüllung dieses Erfordernisses kann man dem Reaktionssystem ein zweckentsprechendes Dehydratisierungsmittel zusetzen, z.B. eine Phosphorverbindung wie Phosphorpentoxid, Polyphosphor-säure, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder dergleichen; oder ein organisches Silylie-rungsmittel wie N,0-Bis-(tri-metylsilyl)acetamid, Trimethyl, Silylacetamid, Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan oder dergleichen; oder ein organisches Säurechlorid wie Ace-tylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, oder dergleichen; oder ein Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäu-reanhydrid oder dergleichen; oder ein anorganisches Trocknungsmittel wie wasserfreies Magnesiumsulfat, wasserfreies

8

5

io

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25

30

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65

9

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Calciumchlorid, Molekularsieb, Calciumcarbid oder dergleichen.

Wenn man als Ausgangsmaterial bei obiger Reaktion ein Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (V) einsetzt, so kann man in einigen Fällen je nach der Behandlung nach der Reaktion die entsprechende Verbindung der Formel (III) mit einer freien Carboxylgruppe in 4-Position des Cephemrings erhalten. Jedoch kann die entsprechende Verbindung der Formel (III) mit der freien Carboxylgruppe in 4-Position auch erhalten werden durch eine Gruppenentfernungsreaktion, welche in üblicher Weise durchgeführt wird.

Wenn eine Verbindung der Formel (III), bei der R1 für ein Wasserstoffatom steht, nach dieser Reaktion erhalten wird, so kann dies ein herkömmlicher Weise verestert werden oder in ein Salz umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung nach der Formel (III), bei der R1 für eine Estergruppe steht, erhalten wird, so kann diese einer Estergruppenentfernungsreak-tion in üblicher Weise unterworfen werden, wobei die Verbindung der Formel (III) erhalten wird, bei der R1 für ein Wasserstoffatom steht. Letztere Verbindung kann nachfolgend in ein Salz oder in einen anderen Ester umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung der Formel (III) hergestellt wird, bei der R1 für eine salzbildende Gruppe steht, so kann diese Verbindung einer Entsalzungsreaktion in üblicher Weise unterworfen werden, wobei man die Verbindung der Formel (III) erhält, bei der R1 für ein Wasserstoffatom steht und letztere Verbindung kann gegebenenfalls wieder in eine Verbindung umgewandelt werden, bei der R1 für eine Estergruppe steht.

Wenn der Substituent am aromatischen Kohlenwasserstoff, an der Nitrilverbindung, an der aromatischen heterocyclischen Verbindung oder am Ring-Kohlenstoffatom des Triazols oder Tetrazols (welche als Reaktanten bei obiger Reakton) eingesetzt werden, durch Hydroxyl, Amino oder Carboxyl substituiert ist, so kann die erwünschte Verbindung erhalten werden, indem man zunächst diese Gruppen mit den vorerwähnten Schutzgruppen schützt, und zwar vor Durchführung der Reaktion. Nachfolgend kann man nach beendeter Umsetzung die herkömmlichen Schutzgruppen entfernen, indem man die Schutzgruppenentfernungsreaktion durchführt.

Wenn eine Verbindung der Formel (III) hergestellt wird, bei der R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe ist oder eine aromatische heterocyclische Gruppe, und zwar angeknüpft an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, so kann man zusätzlich zur oben erwähnten Reaktion zur Umwandlung der 3-Position ein bekanntes Verfahren einsetzen, bei dem man zunächst ein Penicillin als Ausgangsmaterial einer Öffnung des Thiazolidinrings unterwirft und danach die Reaktion mit 3-R2-Prop-2-inyl-bromid zur Eröffnung des Rings und danach einer Reihe von Reaktionen zur Bildung eines Dihydrothiadinrings (nämlich des Cephalo-sporinskeletts) (Japanische Offenlegungsschrift Nr. 5393/75; J.M.C. 20,1082 (1977); ebenda 20, 1086 (1977).

Wenn man eine Verbindung der Formel (III) herstellt, bei der B für ein Wasserstoffatom steht, so kann diese in eine Verbindung der Formel (III) umgewandelt werden, bei der B für eine niedere-Alkoxygruppe steht, und zwar durch nieder-Alkoxylierung der 7cc-Position der Verbindung der Formel (III) in bekannter Weise (Journal of Synthetic Organic Che-mistry, Japan, Band 35, 568-574 (1977).

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Referenzbeispielen und Beispielen, welche in keiner Weise einschränkend, sondern vielmehr zur Illustration sind, erläutert.

Referenzbeispiel 1

(1) In 15 ml wasserfreiem Acetonitril werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) suspendiert und die erhaltene Suspension wird mit 5,68 g Bortrifluoriddiäthyl-ätherkomplex versetzt, wobei eine Lösung gebildet wird.

Diese Lösung wird während 5 Stunden bei Zimmertemperatur umgerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in 20 ml wässrigem Aceton (enthaltend 50 Vol.-% Wasser) aufgelöst und der pH wird unter Eiskühlung mit einer wässrigen Lösung von 28 Gew.-% Ammoniak auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aufeinanderfolgend mit 5 ml wässrigem Aceton, enthaltend 50 VoI.-% Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2,14 g (Ausbeute 79%) 7-Amino-3-acetamidomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 155 °C (Zersetzung).

IR(KBr) cm"1: vc=Q 1795, -1610, l6l0, 1520 NMR(CF3COOD) ppm

2.37 (3H, s, -CH3), 3.82 (2H, s, Cg-H),

4.60 (2H, s, S-Vl ), 5.11 (2H, bs,

Cg-H, C7-H)

(2) In 30 ml Methanol werden 2,71 g 7-Amino-3-acetami-domethyl-A3-cephem-4-carbonsäure, erhalten in Stufe (1) suspendiert und zur Suspension gibt man 1,90 g p-Toluolsul-fonsäuremonohydrat unter Bildung einer Lösung. Sodann werden 4 g Diphenyldiazomethan langsam zu der Lösung bei Zimmertemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch wird bei dieser Temperatur während 30 Minuten umgerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in einem gemischten Lösungsmittel von 20 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat aufgelöst und der pH der Lösung wird mit Natriumhy-drogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,84 g (Ausbeute 65%) Diphenylme-thyl-7-amino-3-acetamidomethyl-A3-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 190-194 °C (Zersetzung).

IR(KBr) cm"1: vc=0 1758, 1720, 1617

NMR(CDC13) ppm

1.87 (3H, s, -CH3), 3.59 (2H, s, C2-H),

3.65, 4.27 (2H,'ABq, J=11 cps, S^I ),

#^ch2-

1.71 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.89 (1H, d, ~~ J=5Hz, C7-H), 6.12 (1H, bs, -NHC0-), 6.90 (1H, s, -C00H<^), 7.36 (10H, s,-<g>x 2).

Referenzbeispiel 2

Die Umsetzungen des Referenzbeispiels 1(1) werden wiederholt, wobei man jedoch Trifluoressigsäure als Reaktionslösungsmittel verwendet. Die Produkte sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

652 130

10

Tabelle 1

Ausgangsmaterial

Säure oder SSurekom-• plex.

Produkt

R15

Schmelzpunkt c?c)

IR(KBr)

cm-1:

vc=o

Butyronitril

*

BP^•EtgO

-CH2CH2CH3

168-170 (Zers.)

1795, 1635, 1610, 1520

2-Methylbutyronitril

H

CH,

l 3

-CHCH2CH3

170-172 (Zers.>

1795, 1635, 1620, 1530

3-ftthoxypropionitril

Ii

-CH2CH2OCH2CH3

173-175 (Zers.)

1800, l6iJ0, 1610, 1530

Acrylonltrll h

-ch=ch2

165-167 (Zers.)

1800, 1650,

1615, 1525

Cyano essigsäure

II

-ch2cooh

192-195 (ZerB.)

1755, 1675, 1620, 1580

Benzyl-r Cyanid.

II

-ce2-(o)

185-190 (Zers.)

1795, 1635, 1620, 1520

Äthyl-canoacetät

II

-CH2COOCH2CH3

185-190 (Zers.)

1785, 1730, 1610, 1530

Chlor-*acetonitril

II

-CH2C1

185-190 (Zern.)

1790, 1650, I6l0, 1520

2-Cyanofuran

II

-O

200-201» (Zers.)

1780, 1630, • 1590, 1510

Benzonitrll

II

-<°>

212-214 (Zerä.)"

1793, 1630, 1610, 1520

2-Cyanothiophen

II

189-190 . (Zers. ).

1795, 1620, 1530

p-Tolunitril

II

-©~c*3

173-178 (Zers.)

1790, 1630, 1615, 1530

p-Anisonitril

II

-<§)-00il3

188-193 ' (Zers.)

1790, 1620, 1595, 1530

p-Hydroxybenzonitril.

II

-©-OH

182-1811 (Zers.)

•1795, 1625, 1600, 1530

p-Cyanobenzoesäure

II

—COOH

178-183 (Zérs.)

1800, 1700, 1630, 1530

2-Cyano-5-methylfuran

II

188-190 (Zers.)

1780, 1630, 1600;.. 1530

2-Cyano-3-methylthiophen

II

CH,.

175-178 (Zers.)

1790, 1630, 1610, 1530

11

652 130

Ausgangsmaterial

Produkt

Säure oder SSurekom-plex.

R9

Schmelzpunkt l?C)

IRfKBr)

cm""1:

VC»0

2-Methyl-4-cyano-5-phenyl-l,2,3-triazol

BP3-Et20

yv-cH,

w

193-195 {Zers.y

1790, 1660, 1610, 1530

3-Cyano -Cumarin

11

po

0

197-199 (Zers.)

1790, 1710, 1640, 1600, 1530

3-Cyano-4-methylcumarin

11

CH3

/lo

210-212 (Zers.)

1790, 1710, 1610, 1600, 1530 •

** Acetonitril

Konz. Schwefelsäure

-CH3

155 (Zers.)

1795, 1640, 1610, 1520

* Bemerkungen: BF3.ET_0 bedeutet Bortriflorid-diäthylätherkomplex. Diese Abkürzung wird auch nachfolgend verwendet.

** Die Reaktion wird in Acetonitril durchgeführt.

Referenzbeispiel 3

Die Reaktionen und Behandlungen werden gemäss dem 35 Referenzbeispiel 1 -(2) durchgeführt, wobei Verbindungen gemäss Tabelle 2 erhalten werden.

Tabelle 2

H2N-p^S>, H2M\—

CH2NHCOR 3 > A-H^-CH2NHCOR

C00H ° C00CH-f-(Ö) )2

Verbindung

R15

Schmelzpunkt (°C)

IR(KBr) cm-1: uc_0

-O

167-169 (Zers.)

1755, 1718, 1642

.192-195 (Zers.)'

1755, 1720, 1625

"<2>

218-220 (Zers. )

1755, 1720, 1638

65

Referenzbeispiel 4 5-Methyl-l,2,3,4-tetrazol werden zu der erhaltenen Suspen-

( 1) In 13 ml Sulfolan werden 2,72 g 7-ACA suspendiert sion gegeben, worauf das gebildete Gemisch während 17

und 14,2 g Bortriflorid-diäthylätherkomplex und 1,0 g Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Nach been-

652 130

12

deter Reaktion wird die Reaktionsmischung in 15 ml Eiswasser gegossen. Der pH des Gemisches wird mit 28 Gew.-% wässrigem Ammoniak unter Eiskühlung auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,76 g eines Gemisches von 7-Amino-

3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyl) methyl]-A3-cephem-4-car-bonsäure und 7-Amino-3-[l-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure in Form von Kristallen.

(2) In 18 ml Methanol werden 1,76 g der Kristalle der Stufe (1) suspendiert und 1,13 g p-Toluolsulfonsäuremono-hydrat werden zur Suspension gegeben, wobei eine Lösung erhalten wird. Sodann gibt man 4,6 g Diphenyldiazomethan langsam hinzu. Die erhaltene Mischung wird während 15 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 30 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser aufgelöst und der pH der erhaltenen Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 8 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösung, Benzol; Äthylacetat =4:1 [Volumen]). Man erhält 0,79 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A3-cephem-

4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 157-160 °C (Zers.) und 0,14 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[l-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyI]-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 92° C (Zers).

Diphenylmethyl-7-amino-3-[l -(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-A3-cephem-4-carboxylat.

IR(KBr) cm-1: vc==Q 1770, 1725 '

NMR(CDC13) ppm • ■

1.80 (2H, s, -NH2), 2.15 (3H, s, -CH3), 3.30 (2H, s; C2-H)3 4.70 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.85 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.00, 5.38 ( 2H, ABq, J=16Hz, ), 6 ; 90 (lH,'s, -CH^) ,

. 7.30 (10H, s,-(o) x 2).

DiphenyImethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-A3-cephem-4-carboxylat.

IR(KBr) cm-1: vc=0 1770, 1720

NMR(CDC13) ppm

1.75 (2H, bs, -NH2), 2.48 (3H, s, -CH3), 3.20 (2H, s, C2-H), 4.70 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.87 (ÌH, d, J=5Hz, C7-H), 5.30, 5.72 (2H, ABq, J=l6Hz, S ), 6.92 (IH,

—ch2-

s, -CH<^ ), 7.30 (10H, S,-(Ö) x 2).

(3) In ein Lösungsmittelgemisch von 0,5 ml Anisol und

5 ml Trifluoressigsäure gibt man unter Auflösung 0,462 g

Diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)

methyl]-A3-cephem-4-carboxylat und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Stunde umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 10 ml Wasser und 10 ml

5 Äthylacetat werden zum Rückstand gegeben. Der pH wird einer wässrigen Lösung von 28 Gew.-% eingestellt und unter Eiskühlung auf 8 eingestellt. Dann wird die wässrige Schicht abgetrennt und der pH derselben wird unter Eiskühlung mit 2N-Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle

10 werden abfiltriert, und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,26 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 178 °C (Zers.)

15 i

IR(KBr) cm : vc=Q 1790, 1610, 1530 NMR(CF,C00D) ppm

20

25

2.70 (3H, s, -CH3), 3.73 (2H, s, C2-H),

5.40 (2H, s, Cg-H, C7-H), 5.80, 6.12 (2H,

ABq, J=l6Hz, ).

•^CH„-

In der gleichen Weise erhält man aus 0,462 g Diphenylme-thyl-7-amino-3-[l-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]--A3-cephem-4-carboxylat als Reaktionsprodukt 0,25 g 7-Amino-3-[ 1 -(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-30 -A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 195 °C (Zerst.)

IR(KBr) cm*1: vc=Q 1795, 1615, 1530

35 NMR(CF3C00D) ppm

2.95 (3H, S, -CH3), 3.90 (2H, bs, C2-H),

5.45 (2H, s, Cg-H, C?-H), 5.57, 5.92 (2H,

ABq, J=löHz, S"i ).

^CH.-

40

Referenzbeispiel 5

In 19 ml Trifluoressigsäure werden 2,72 g 7-ACA aufge-45 löst und 7,1 g Bortrifluorid-diäthylätherkomplexe und 0,75 g 1,2,4-Triazol werden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 7 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und so 15 ml Wasser werden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Der pH des gebildeten Gemisches wird unter Eiskühlung mit einer wässrigen Lösung von 28 Gew.-% Ammoniak auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton 55 gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,5 g 7-Amino-3-[ 1 -( 1,2,4-triazolyI)methyl-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 149 °C (Zers.).

60 IR(KBr) cm-1: vc=Q 1790, l6l0, 1530

NMR(CF3C00D) ppm

65

4.00 (2H, bs, C2-H), 5M (4h, bs, Cg-H, C7-H, îh ), 8.70 (IH, s, V_H),

S? CH0- y/ —

— N

9.80 (IH, s, >— H).

N

13

652 130

Referenzbeispiel 6

Unter Einsatz der nachfolgenden Tetrazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 4-(l) oder Referenzbeispiel 5 durchgeführt,

wobei Ergebnisse gemäss Tabelle 3 erhalten werden. Nachfolgend werden die Produkte der Tabelle 3 verestert. Danach werden sie wieder entestert, und zwar in gleicher Weise wie in den Referenzbeispielen 4-(2) und (3), wobei man die Ester der Carbonsäuren gemäss Tabelle 4 erhält.

Tabelle 3

Ausganosverbindung

Re akt'ion s'er bincung

Rohprodukt

7-ACA (g)

N N

R H (g)

BFo • EtjjO

(g)

Lösungsmittel (ml)

Reak-ticns-tarperat. (°C)

Reaktionszeit. (W

Aus-:

H2«W^ 2

j-n^j—ch2r2

u cooh

R

R2

2.72

-CH2C00CH2CH3 1.72

7.1

CF3COOH 19

Zimmertemperatur

7

0.8

J»' N

"n\nJ ..

w^^CH2COOCH2CH3

II

-<g> 1-6

II

u

11

n

0.85

/n = n

II

-H 0.77

II

Sulfo-lan

13

n t;

1.4*

/n = n .n = n

J ' -nJÌ

II

-Br 1.65

II

cp3cooh 19

ti

11

2.2*

/n= n /n = n Br Br

M

-SCH3 1.3

7.1

n

11

7

2.0*

= n m = n

-< J • "<_J

nn==4 T=n sch3 sch3

II

-NH2 0.94

II

11

11

u

1.3

/n = n

-N. j xn=4 nnh2

II

-ch2ch3 1.08

14.2

Sülfo-lani

13

50

t:

1.36*

/n = n .n = n

-< J . -< 1

n=l \=n .^h2ch3 ch2ch3

II

-cooch2ch3 1.56

«

»

n

11

2.86*

= N

■\l JL

w==^ COOCH2CH3

"N^J

y-"

COOCH2CH3

652 130

14

Ausgangsverbindung

Reakt'ionss'erbindung

Rohprodukt

2.72

-nhcoch3 1.4

7.1

cf3cooh 19

Zimmer-temp.

7

1.0

= N -N !

^N=4

>nhcoch3

Bemerkungen * Diese werden erhalten in Form eines Gemisches der 1-substituierten und 2-substituierten Produkte. Diese Rohprodukte werden in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 4- (2) behandelt und umgesetzt, um die Ester der 1-substituierten und 2-substituierten Produkte zu isolieren. Die Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle 4

-R

J-N^J-CH-R2

COOCH

Schmelz punkt

(C)

IR(KBr)

~1:

C=0

cm v

2

COOH

NMR(CDCl^) ppm ic).

IR(KBr)

cm"1:

VC=0

NMR(CF^COOD) ppm

/N=N

'M

CH0

I 2

c=o

I

0

1

CH~ I 2

ch3

107

-110

(Zers.)

1770, 1725

1.20 (3H, t,

■CH2CH3), 1.88 (2H, bs, -NH2), 3.14 (2H, s, C2-H), 3.85 (2H, s, -CH2C00~), 4.10 (2H, q, -CH21CH3), 4.55 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.75 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5.27, 5.68 (2H, ABq, J=16Hz,

^LcH2-)> 6'90 <1H>

s, -CH<), 7.23 (10H, s, x 2)

177 (Zers.)

1795, 1735, I6l0, 1535

1.35 (3H, t, -CH2CH3), 3.67 (2H,

bs, C2-H), 4.20 (2H, s, -CH2COO-), 4.35 (2H, q, -CH2CH3), 5.40 (2H, s, C6-H, C7-H), 5.96 (2H, bs,

Aspn _)

ch2-'

N=N

73 -75 (Zers.)

1770, 1725

1.80 (2H, bs, -NH2)-,

3.22 (2H, s, C2-H), 4.65 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.85 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5.^5, 5.80 (2H, ABq, J=l6Hz,

SX 6-9°

(1H, s, -CH\ ),

7.23 (15Hz, s,

171

(Zers.

1790, I6l0, 1530

-©

x 3)

3.75 (2H, s, C2-H), 5.38 (2H, s, Ce-Hi cj-h), 6.02 (2H, bs,

S1

^\CH _)' 7.40-7.65

— -<•! (3H, m, -^O^—H ),

7.85-8.10,(2H, m,

H^

15

652 130

-R2

H2NY<SÌ 2

>-N^.CH2Rrf cooch-<-@>)2

H

2 V" I 2 0^N^CH2R

COOH

Schmelz punkb

IR(KBr) cm"1:

nmr(cdcl^)

i

IR(KBr) cm"1:

NMR(CP^COOD)

(e)

O II

o >

ppm

(c).

VC=0

ppm

1.85 (2H, s, -NH2),

3.70 (2H, bs, C2-H),

^Ï-N

79

1770,

3.12 (2H, s, C2-H),

220

1800,

5.40 (2H,s, Cß-H,

N—1

-83

1720

4.60 (1H, d, J=5Hz,

1610,

C7-H), 6.03 (2H, bs,

(Zers,)

Cß-H), 4.80 (IH, d,

J=5Hz, C?-H), 5.37,

5.80 (2H, ABq,

J=16Hz, S^1 ), •5^ch2-

6.97 (1H, s, -CH<),

(Zers. )

1530

^\CH2-^' 8,80 s> N>-H).

N

7.30 (10H, s, -fo)x 2),

8.43 (1H, s, H) N ~

1.87 (2H, s, -NH2),

3.60 (2H,.bs, C2-H),.

yN=N

75-78

1770,

3.24 (2H, s, C2-H),

165

1790,

5.40 (2H, s, Cg-H,

"< J

N=^

Br

(Zers.)

1720

4.68 (1H, d, J=5Hz,

(Zers.)

1610,

C7-H), 5.94 (2H,

C6-H), 4.87 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.30, 5.77 (2H, ABq,

J-16H«. XOH2->. 6.92 (1H, s, -CHC^), 7.27 (10H, s,

"<0> x 2)

1530

bs, )

^^CH2-

1.85 (2H, s, -NH2),

3.20 (2H, s, C2-H),

-Nf?

y"

96-98 (Zers.)

1770, 1720

4.75 (1H, d, J=5Hz, Cß-H), 4.88 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.03,

-

-

-

/

Br

5.67 (2H, ABq,

J-16HZ, XoHj-'-6.98 (1H, s, -CH<), 7.30 (10H, s,-(Ô)x2)

652 130

16

H2N-^ -^S-

Ì j

Si

y-Nvä^

^CH-R

J-N

à—ch2r

2

-R2

COOCH-(-(Ö))2

cr

COOH

SchϏlz punkt

IR(KBr) cm-1:

NMR(CDCl^)

IR(KBr) cm-1:

NMR(CF^COOD)

(c)

VC=0

ppm

(c).

VC=0

ppm

1.95 (2H, bs, -NH2),

2.68](3H, s, -SCH3),

,N=N

64-68

1770,

2.58 (3H, s, -SCH3),

195

1790,

3.62 (2H, s, C2-H),

"M

1720

3.18 (2H, s, C2-H),

(Zers.)

.(Zers.)

5.28 (2H, s,.Cg-H,

(Zers.)

4.60 (1H, d, J=5Hz,

C7-H), 5.80 (2H, s,

\

SCH3

C6-H), 4.80 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5.25, 5.72 (2H, ABq,

J=l6Hz, SVn1 ), ^CH2-

6.90 (1H, s, -CHC), 7.25 (10H, s,-(o)x 2)

sx >

^ch2-

1.75 (2H, bs, -NH2),

2.87 (3H, s, -SCH3),

2.58 (3H, s, -SCH3),

3.63 (2H, s, C2-H),

~VJ y*

SCH3

158 -162

(Zers.)'

1760, 1710

3.10 (2H, s, C2-H), 4.60 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.80 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 4.97, 5.47 (2H, ABq,

J=l6Hz, ^^.ch2-^>

6.93 (1H, s, -CH<), 7.25 ( 10H, s,^o)x 2)

174 (Zers.1)

1795,

1610

1530

5«35 (2H, s, Cg—H, C7-H), 5.60 (2H, s,

SV1

^-CH2-^

*3.10 (2H, bs, -NH2),

3.75 (2H, bs, C2-H),

-N=N

115

1770,

3.43 (2H, s, C2-H),

195

1795,

5.35 (2H, s, Cg-H'i-

X J

(Zers.)

1720

4.85 (1H, d, J=5Hz,

(Zers.)

1615,

C7-H), 5.80 (2H, bs,

Cß-H), 5.05 (1H, d,

1530

SV|

■^CH2-^

nh2

J=5Hz, C7-H), 5.30

(2H, s, ^—CH2-^ ' 6.06 (2H, bs, . N>-NH2), 6.90 (1H,

w —

s, -CHC), 7.35 (10H, s, ~{Ô) x 2)

17

652 130

H2N^ /S-

1 2

H2NS /

"i 2

^CHpR

J—CH-R*

-R2

COOCH-f^Ô) )2

CT ^

COOH

Schnèlz

IR(KBr)

IR(KBr)

punkt cm"1:

NMR(CDCl^)

(C).

cm-1:

NMR(CP^COOD)

(C)

VC=0

ppm

VC=0

ppm

1.32 (3H, t, -CH2CH3),

1.48 (3H, fc, -CH2CH£),

142 -143

1775, 1725

1.75 C2H, bs, -NH2),

198

-202

3.10 (2H, q, -CH2CH3), 3.75 (2H, s, C2-H), 5.40 (2H, s, Cß-H,

/N=N -Ns J NH

2.85 (2H, jq, -CH2CH3), 3.17 (2H, s, C2^H),

1795, 1615,

\

CHr,CH-,

(Zersy

4.67 (1K, d, J=5Hz,

(Zers.)

1530

Cy-H), 5.85, 6.10 (2H,

Cg-H), 4.82 (1H, d,

ABq, ch2_)

J=5Hz, Cf-H), 5.27,

5.70 (2H, ABq,

J=l6Hz, s"l ), ^CH2-

6.93 (1H, s, -CH<),

7.30 (10H, s, -<g>x2)

1.20 (3H, t,

1.57 (3H, t,

-CH2CH3), 1.90 (2H,

-CH2CH3), 3.30 (2H,

/N=N

-«V1 V=N

82-83

1770,

bs, -NH2), 2.50 (2H,

195

1795,

q, -CÏÏJCH3), 3.83

(Zers.)

1720

q, -CH2CH3), 3.25

-197

1610,

(2H, 3, C2-H), 5.40

(2H, s, C2-H), 4.7Ö

(Zers.)

1530

(2H, s, Cg-H, C7-H),

ch2ch.

(1H, d, J=5Hz, Cß-H),

5.53, 5.92 (2H, ABq,

4.90 (IH, d, J=5Hz, C7-H), 5.02, 5.40

J=l6Hz, j

0—-ch2-

(2H, ABq, J=l6Hz,

SXch2-)'» 6'90 (1h'

s, -CH<), 7.28 (10H,

s, -^0) x 2)

1.38 (3H, t,

1.50 (3H, t,

✓N=N

165

1775,

-CH2CH3), 1.72 (2H,

158

1800,

-CH2CH3), .3.55, 3.90

-N%

-167

1735,

s, -NH^), 3.25 (2H,

(Zers.)

1735,

(2H, ABq, J=l8Hz,

N=

(Zers.)

17Ï0

bs, C2-H), 4.32 (2H,

1610,

C2-H), 4.60 (2H, q,

(

3=0

q, -CH2CH3), 4.70

1530

-CH2CH3), 5.40 (2H,

1

o

(1H, d7 J=5Hz, Cg-H),

s,~Cß-H, C7-H), 6.05

1

CHP 1 2 CH„

4,82 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5.40, 5.90

(2H, bs, S\ )

?—CH2-

J

(2H, ABq, J=l6Hz,

J—CH2-), 6.90 (1H, s, -CH<), 7.30 (10H, s, -(Ö) x 2)

652 130

18

H2

"TO

-CHpR2

H

2NW-

i-CH2R2

-R2

C00CH-f@)2

o

COOH

Sehnte lz

IR(KBr)

IR(KBr)

NMR(CFqCOOD)

punkt cm-1:

NMR(CDCl^)

te).

cm-1:

(C)

VC=0

ppm

VC=0

ppm

1.42 (3H, t,

1.50 (3H, t,

140

1770,

-CH2CH3), 1.80 (2H,

142

1800,

-CH2CH3), 3.70 (2H,

"V

-142

1735,

s, -NHi"), 3.20 (2H,

(Zers,)

1740,

bs, C2-H), 4.55 (2H,

/

(Zers.)

1720

s, C2-H), 4.45 (2H,

1610,

q, -CH2CH3), 5.40

c=o

1

q, -CH2CH3), 4.70

1530

(2H, i7 Cß-H, C7-H),

0

1

(1H, d7 J=5Hz,

6.02 (2H, bs,

CH9 1 2 CH3

C6-H), 4.85 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.35,

5.90 (2H, ABq, J=l6Hz,

SX=H2->. 6-90 <1H'

s, -CH<), 7.30 (10H, 3>-(Ö) x 2)

S~X~CH2- >

1.95 (2H, bs, -NH2),

2.42 (3H, s, -CH3),

/N=N '

106

1770,

2.20 (3H, s, -C0CH3),

179

1790,

3.70 (2H, s, C2-H),

-108

1720,

3.20 (2H, bs, C2-H),

(de-

1690,

5.40 (2H, s, Cß-H,

1

(Zers.)

1700

4.67 (1H, d, J=5Hz,

(Zers.)

1610,

C?-H), 5.94 (2H, bs,

NH

i

C6-H), 4.82 (1H, d,

1530

"1- '

CH2-

C=0

1

J=5Hz, C7-H), 5.32,

CH3

5.68 (2Hj ABq, J*l6Hz,

CH2-^' 6'90 (1H>

s, -CH<), 7.25 (10H,

s, -(Ö)x 2), 9.75 (IH, bs, P=NH)

*3.30 (2H, bs, -NH2),

3.47 (2H, bs, C2-H),

147

1770,

4.87 (1H, d, J=5Hz,

/N=N -N |

-150

1720

C6-H), 5.04 (1H, d,

(Zers.)

J=5Hz, C7-H), 5.35

-

-

N=N

(2H, bs, ),

^—CH2-6.91 (1H, s, —

/CH-), 7.34 (10H, s,

-^5) x 2), 9.22 (1H,

s, N>—H )

N ~

Bemerkung * lösungsmlttel für. die Messung:- dg DMSO

19

652 130

Referenzbeispiel 7

Unter Verwendung der nachstehenden Triazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise durchgeführt wie in Referenzbeispiel 4-(l) oder Referenzbeispiel 5 unter Gewinnung von Verbindungen der Tabelle 5. Die Carbonsäuren werden gemäss Referenzbeispiel 4-(2) verestert, wobei die Verbindungen der Tabelle 6 erhalten werden. 2,72 g 7-ACA werden als Ausgangsmaterial eingesetzt.

Bemerkung

* Diese Verbindungen wurden gemäss Referenzbeispiel 7 erhalten. Die Position der Bindung der 1,2,4-Triazolylgruppe ist nicht genau angegeben. Das 1,2,4-Triazol ist mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung verknüpft. Es wurde jedoch nicht untersucht, welches der Stickstoffatome der 1,2,4-Triazolylgruppe mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verbunden ist. Darüber hinaus wird die Position des Substituenten an der 1,2,4-Triazolylgruppe angegeben unter Bezugnahme auf die Position des Substituenten der Ausgangsverbindung. Das Gleiche gilt im gesamten Beschreibungstext, soweit nicht festgestellt ist, welches Stickstoff-5 atome des 1,2,4-Triazols mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verbunden ist. Z.B. werden die für die Verbindungen, in denen die Exomethylengruppe der 3-Position des Cephemrings verbunden ist, mit 3-Methyl-1,2,4-triazol, 3-Methylthio-l,2,4-triazol, 3-Acetamido-lo 1,2,4-triazol, 3-Chlor-l,2,4-triazoI, 3-Äthoxycarbonyl-

1,2,4-triazol oder dergleichen bezeichnet als «...-3-[(3-Methyl-1,2,4-triazolyl)methyl]...», «...3-[(3-methylthio-1,2,4-triazolyl)-methyl]...», «...-3-[(3-Acetamido-l,2,4-triazolyl)methyI]...», «...-3-[(3-Chlor-l,2,4-Triazolyl)methyl]...» oder 15 «...-3-[(3-Äthoxycarbonyl-l,2,4-triazolyl)methyl]...». Die Nomenklatur der 1,2,3,4-Triazolyl-substituierten Verbindungen ist die gleiche wie im Falle der 1,2,4-Triazolyl-substituier-ten Verbindungen.

Tabelle 5

Ausgangs-

verbindung (g)

Verbindungg)

Schmelzpunkt l°C)

IR(KBr) cm-1: VC=0

hiro/* cfoc00d v NMR( 3 ) ppm

** cf3cood+d2o r2

3-Methyl-

1,2,4-

triazol

0.91

N N

CH3

2.39

195 (Zers.}

1790, 1610, 1530

** 2.60 (3H, s, -CH3), 3.93 (2H, s, C2-H), 5.30 (2H, s, Cg-H, C7-H), 5.10, 5.75 (2hi ABq, J=l6Hz,

), 9.45 C1H, s, N)~H) <^-CH2- N

3-Chlor -

1,2,4-

triazol

1.14

N N

i o i

191

(Zers.)

1790, 1610, 1530

* 3.75 (2H, s, C2-H), 5.40 (2H, s,

Cg-H, C?-H), 5.47, 5.80 (2H,

ABq, J=l6Hz, SV) ),

CHg-

Nv.

8.50 (1H, s, >—H)

W

Cl

1.25

3-Acetamido-1,2,4-triazol

2.52

N N

NHC0CH3 2.6

159-155 (Zers. )

1795, 1680, 1610, 1540

* 2.43 (3H, s, -CH3), 3.19 (2H, s,

C2-H), 5.35 (2H, s, Cg-H, C7-H),

5.30-5.95 (2H, m, ),

9.45 (1H, s, 1S^H) C^2~

N

652 130

20

Ausgangs-verbindung

(s)

VerbindungS) R2

Schmelzpunkt l°c)

IR(KBr) cm-1: VC=0

m„b,* cf,c00d v NMR( 3 ) ppm

** cf3cood+d2o

3-Ethoxy-carbonyl-1,2,4-trlazol

1.55-

N N

COOCH2CH3 2.3

176 (Zers. )

1795, 1720, 1610, 1530

** 1.50 (3H, t, -CH2CH3), 3.72 (2H,

bs, C2-H), 4.65 (2H, q, -CH2CH3),

5.35 (2H, s, C6-H, C7-H), 5.95

(2H, bs, S> ), 8.65 (1H, s, Nv ^CV

y-v w

3-Methyl-

fchio-1,2,4-

trlazol

1.3

N—N

SCH3

3.4

3 47 (Zers.)

1770, 1605, 1530

* 2.75 (3H, b, -SCH3), 4.00 (2H, s,

C2-H), 5.40 (2H, s, Cg-H, C7-H),

5.23, 5.85 (2H, ABq, J=l6Hz,

), 9.55 (1H, s, V"H) ch2- n

4,5-Dimethoxy-carbonyl-1,2,3-trlazol

1.94

—N N

COOCH^ C0°CH3 2.0

161 (Zers,)

1795, 1725, 1610, 1530

* 3.55 -(2h, bs, c2-h), 4.10 (6h,

s, -CHp x 2), 5.35 (2H, s,

] ), 5.90 (2H, s, Cg-H, ^-CH2- '

C?-H)

4-Cyano-5-

phenyl-1,2,3-trlazol

1.9

CN

1.3

201 (Zers,)

2220,

^VCN 1790, 1610, 1530

* 3.75 (2H, s, C2-H), 5.35 (2H, s, Cg-H, C7-H), 5.85 (2H, bs,

), 7.40-7.70 (3H, m,

J—CH2-

H), 7.80-8.10 (2H, m,

-<o)>

h-"

N-^—CH2R

COOH

21

Tabelle 6 >

652 130

GOOCH-f-(û) ) 2

-R2

Schmelzpunkt

(°C)

ir(kbi>) cm"1 : VC=0

NMR(CDC13) ppm

VI

N=n

61-65 (Zers.)

1775, 1720

2.00 (2H, s, -NH2), 3.43 (2H, s, C2-H), 4.70 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.88 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.00 (2H, s, SVÌ ), 6.95 (1H, s, -CH<), 7.30 (10H,

•**-ch2-

s,^0)x 2), 7.85 (1H, s, 8.07 (1H, s, N. N

v-H)

N ~

n—n

Cl

79-82 (Zers,)

1770, 1720

1.82 (2H, bs, -NH2), 3.10 (2H, s, C2-H), 4.55 (1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 4.72 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 4.?0,

5.33 (2H, ABq, J=l6Hz, S^! ), 6.93 (lH,bs,

^CH2-

-CH^), 7.30 (10H, s, -(Ô)x 2), 7.70'(IH, s,

V-h)

N ~

/Nn *

jlof

COOCH-f^))2

96-101 (Zers,)

1770, 1720

2.33 (2H, bs, -NH2), 2.78, 3.21 (2H, ABq, J=l8Hz,

C2-H), 4.71 (1H, d, J=5HZ, Cg-H), 4.90 (1H, d,

J=5Hz, C„-H), 5.32, 5.92 (2H, ABq, J=>l6Hz,

1 ), 6.86 (2H, s, -CHCT x 2), 7.20 (20H, s, -^-CH2-

-©x 4), 8.11 (1H, s,

N — N ^n^CH3

90 (Zers.)

1770, 1720

2.32 (3H, s, -CH3), 3.42 (2H, s, C2-H), 4170 (}H,

d, J=5Hz, Cg-H), 4.85 (1H, d, J=5Hz, C?-H),

4.90 (2H, s, ), 6.90 (1H, s,^>CH-), <^ch2-

7.30 (10H, s,-<ô>x 2), 7.85 (1H, s,

652 130

22

j 1

1 W ro

Schmelzpunkt

(°C)

IR(KBx»)

—1 cm :

VC=0

NMR(CDC13) ppm

N—N

COOCH2CH3

167-168

1770, 1720

1.35 (3H, t, -CH2CH3), 2.97, 3.30- (2H,. ABq,

J=l8Hz, C2-H), 4.30 (2H, q, -CH2CH3), 4.60 (1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 4.80 (1H, d,gJ=5Hz, C?-H),.

5.30, 5.80 (2H, ABq, J=l6Hz,' ), 6.93

^~-CH2-

(1H, s, >CH-), 7.30 (10H, s,-(o)x 2), 7.88 (1H,

s> VH5

N~~

N N

80-84 (Zers.)

1770, 1720

1.90 (2H, bs, -NH2), 2.50 (3H, s, -SCH3), 3.40 (2H, s, C2-H)j 4.65 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.80 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 4.85 (2H, s, S*"l ), 6.95 (1H, s, ^CH-), 7,27 (10H, s,

5^CH2-

-{O) x 2), 7.90 (1H, s, n^~H)

*

Bemerkung: Diese Verbindung wird erhalten durch Umsetzung von 4-Carboxy-1,2,3-triazol als Ausgangsmaterial nach dem Verfahren des Referenzbeispiels 4-• (1 ) und (2)

Referenzbeispiel 8 Bedingungen der Tabelle 7 wiederholt, wobei man die in

Die Umsetzung des Referenzbeispiels 4 wird unter den Tabelle 7 angegebenen Ergebnisse erhält.

Tabelle 7

Ausgangsmate-rial

Reaktiöns bedingungen

Roh produkt

^s)

Veresterung des Rohprodukts*

7-ACA (B)

5-Methyl-tetrazol ■

(s)

Säure oder Säurekamplex-

(6)

Reaktiönslösungs-mittel (ml )

Reakt-temp.

rc)'

Reakt. zeit

W,

Ester von (a)*l (g) Ester von (b)*2 (g)

2.72

1.0

BF3-Et20

7.1

Sulfolan 13

50

4

1.9 *3

0.3/0.7

ii ii

BF3«Et20 14.2

Ethyl acetat 27

Zimmer-temp.

20

2.1 ■ *3

0.95/0.15

ii ii

BF3-Et20

14.2

Nitromethan. 27

n

20

1.5 *3

0.63/0.1

ii

0.92

BF3*Et20

7.1

Trifluoressig säure 19

n

7

1.5 *3

0.71/0.05

ii

1.0

Konz. HgSOjj 2.5

Essigsäure 27

60

4

0.4 *3

0.1/0.03

23

652 130

Ausgangsmate-rial

Reaktiönsbedingungen

Roh produkt m)

Veresterung des Roh-. Produkts*

7-ACA (e)

5-Methyl-tetrazol

(8)

Säure oder Säuretartplex-

tg;

Reakticns lösungsmlttel (ml)

Reakt-

tsnp.

l*C)

Reakt. zeit (h)

Ester von (a)*l (g) Ester von (b)*2 (g)

2.72

1.26

bf3 3.39

Ethyl chlor acetat 15

Limmer temp. .

16

1.11» *4

-

ir

2.52

bf3

6.78

Ethyl chlor acetat 30

Ii

16

1.28 *4

-

«a

Bemerkung: * 1 (a) : 7-Amino-3-/2-(5-methyl-1 ,^3,4-tetrazolyl)methyl/- A -cephem-4-carbonsäur e

* 2 (b) : 7-Amino-3-/1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyDmethyl/-^^-çephem-4-carbon-

säure

* 3 Das Rohprodukt Ist ein Gemisch von (a) und (b)

* 4 Das Rohprodukt besteht nur aus (a)

* 5 Das Rohprodukt wird der Umsetzung des Referenzbeispiels 4-(2) unterworfen/

wobei der Benzhydrylester von (a) sowie (b) erhalten wird.

Referenzbeispiel 9 30 Bedingungen der Tabelle 8 wiederholt, wobei die in Tabelle 8

Die Umsetzung des Referenzbeispiels 5 wird unter den angegebenen Ergebnisse erhalten werden.

Tabelle 8

Ausgangs-matarial

Reaktionsbedingungen

Produkt

7-ACA

(s)

1,2,4-Tria-

zo]

(gJ

•Säure oder

Säurekanplex <.g;

Reaktions-lösungs-

Beakt-tenç>.

(°C)

Reak. zeit (h)

Name der Verbindung

Ausbeute (g)

Schmelzpunkt

(°C)

2.72

0.75

BF3-Et20

7.1

CH3CN 20

Raura-temp.'

7

7-Amino-3-[l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-A 3-c e d hem-4-carbonsäure

2.02

149 (Zers.)

ii u

n chc12c00h 8

u n

ii

2;0

n

( " )

ii u

Conc. HgSOjj 5

ii n

n ii

0.34

ii

( " )

ii

■ n

CH3SO3H 9.6

cfgcooh 19

n n

ii

1.31

ii

( " )

ii ii fso3h 8

ch3cooh 25

u

24

ii

1.12

ii

( " )

II

II

CF3S03H 12

ch3cooh 25

n u

II

1.05

II

( " )

652 130

24

Ausgangsmaterial

Reaktionsbedingungen

Produkt

7-ACA (g)

1,2,4-Tria-

zol {&)

•Säure oder Säurekonplex

.Reaktions-lösungs-

Reakt-temp.

(°C)

Reak. zeit (h)

Nane der Verbindung

Ausbeute (8)

Schmelzpunkt

(°c)

*2.88

0.76

BP3-Et20

7.1

CPgCOOH 23

Zimmei temp.

7

7-Amino-3-[l-(l,2,4-triazólyl)methyll-a3—cephem—4-carbon—-säure

1.77

149 (Zers.)

* 7-Amino-3-acetoxymethyl-Ä3-cephem-ll-Carbonsäure-1-0xid wird als Ausgangsmaterial eingesetzt.

Referenzbeispiel 10 düngen der Tabelle 9. Man erhält die in Tabelle 9 angegebe-

Die Umsetzung des Referenzbeispiels 5 wird wiederholt, 2o nen Produkte.

wobei jeoch 7-ACA ersetzt wird durch die Ausgangsverbin-

Tabelle 9

Ausgangs- Produkt Schmelz- IR(KBr)

Verbindung punkt cm-1:

(°C) vc=o p-Nitrobenzyl-7-amino-3 -acetoxy-methyl-A3-cephem-4-carboxylat

Ethyl-7-amino-

3-acetoxymethyl-A3-cephem-4-car-boxylat

Diphenylmethyl-

7-amino-3-acetoxy-

methyl-A3-cephem-

4-carboxylat p-Nitrobenzyl- 114-116 7-amino- (Zers.)

3-[l -(1,2,4-triazolyl) methyI]-A3cephem-

4-carboxylat

Ethyl-7-amino-- 68-72

3-[l-(l,2,4-triazolyl) (Zers.) methyl]-A3-cephem-

4-carboxylat

7-Amino- 149

3-[l-(l,2,4-triazolyl) (Zers.) methyl]-A3-cephem-

4-carboxylat

1770, 1708

1770, 1720

1790, 1610, 1530

Referenzbeispiel 11

(1) In 20 ml N,N-Dimethylformamid werden 2,96 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyl)-methyl] -A3-cephem-4-carbonsäure suspendiert. Dann wird die Suspension durch Zugabe von 1,1g Triäthylamin unter Eiskühlung in eine Lösung verwandelt. Danach gibt man 2,7 g Pivaloyloxymethyljodid zur Lösung und das erhaltene Gemisch wird während 1 Stunde bei 0-5 °C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in eine Lösungsmittelmischung aus 250 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat gegeben und der pH derselben wird mit Natriumhydro-gencarbonat auf 7,0 eingestellt. Nach Entfernen der unlöslichen Bestandteile wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Waschen des Rückstandes mit Diäthyläther wird dieser in 30 ml Äthylacetat aufgelöst und eine Lösung von 1 g trockenem Chlorwasserstoff in 30 ml Diäthyläther wird zur erhaltenen Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren gege-

50 ben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 2,72 g (60,9% Ausbeute) des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl-7-amino— 3-[(2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-car-55 boxylat mit einem Schmelzpunkt von 149-151 °C (Zersetzung).

IR(KBr) cm-1: vc=Q 1773, 1741, 1730

NMR(dfi-DMS0) ppm

60 • o

1.18 (9H, s, -C(CH3)3), 2.44 (3H, s, -CH3), 3.60 (2H, s, C2-H), 5.23 (2H, s, Cg-H, C--H), 5.62 (2H, s, S~1 ), 5.78 - 5.92

65 i

CHg-

(2H, m, -C00CH20-).

Man kann nach dem Verfahren dieses Beispiels aus verschiedensten Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Tabellen 10 und 11 erhalten.

25

652 130

Tabelle 10

J-^cn2 - „ Ï

coor1 \

ch,

Verbindu'ng

R-1

Schmelzpunkt (°C)

IR(KBr) cm""'': VC=0

dg-DMSO* NMR (CDCI3** ) ppm CD3OD*«*

Bemerkungen

-ch0c0choch-, I • II 2 3

ch3°

1775, 1758

1.28 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),

1.58 (3H, d, J=6Hz,>CHCH^),

2.02 (2H, bs, -NH2), 2.51 (3H,

3, -CH3), 3.33 (2H, bs, C2-H),

1.20 (2H, q, J=7Hz, -CHgCHg),

4.90 (2H, bs, Cg-H, C7-H), 5.61

(2H, bs, ), 6.69"- 7.06

^CH2-

(1H, m, ^>CHCH3)

*K

Säulenchromatographie (Wako Silicagel C-200; Ent-wicklerlösungs-mittel, Benzol: Äthylacetat » 3:1)

98-101

1788, 1710

1.80 (2H, s, -NH2), 2.12 (1.5H, s, -CH3), 2.49 (1.5H, s, -CH3)j 3.27 (1H, s, C2-H), 3.30 (IH, sä C2-H), 4.62 - 4.95 (2H, m, Cg-H, C?-H), 5.30, 5.65 (2H, ABqs

J=17Hz,

), 7.37 (0.5H, s, 3i1)

^ CHo-

Säulenchro-matographle (Wako silicagel C-200? Entwicklerlösungsmittel, Benzol: ' Äthylacetat =

f^CH), 7.42 (0.5H, s, ^CH),

7.54 - 7.87 (4H, m, **

)

652 130

26

Verbindung R1

Schmelzpunkt (°C)

IR(KBr) cm-1: VC=0

dg-DMSO* NMR (CDCI3** ) ppm CD3OD*»*

Bemerkungen

«x>*

-CHO|C(CH3)3

1 0

CH3

135-137 (Zers._)

1800, 1735

1.14 (9H, s, -C(CH3)3), i:i»7 (3H, d, J=6Hz, ^CH-CH3), 2.44

N\

(3H, s, >—CH-), 3.49 (2H, bs, N —

C2-H), 4.06 (1H, d, J=6Hz,

C/--H), 5.06 (1H, d, J=6Hz,

S

C7-H), 5.50 (2H, bs, Ì ), ' <^CH2-

6.80 (1H, q, J=6Hz, "pCH-CH,),

© 5

7.03 (3H, bs, H3H-)

*

Oxalsäure wird zur Äthylacetat-lösung gegeben, wobei Oxalat gebildet wird.

****

-CH2OCH2CH3

125-130 -(Zers. )

1790, 1780

1.18 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),

2.47 (3H, s, -CH3), 3.27 (2H,

bs, C2-H), 3.55 (2H, q, J-7Hz,

-CH„CH,), 5.08 - 5.68 (6H, m,

Cr-H, C7-H, -C00CH-0-, 1 )

1 t ^CH0-««# -jl

Oxalsäure wird zur Äthylacetat-lösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.

***#

-CHo0CCHo

2 » 3

0

107-110 (Zers.)

1785, 1735

2.08 (3H, s, -0CCH3), 2.45 (3H, 0

N\

s, V-CH-J, 3.50 (2H, bs,

C2-H), 4.96 (1H, d, J=6Hz, Cg-H), 5.11 (1H, d, J=6Hz, C7-H), 5.58 (2H, bs, S~li ),

7 ch2-

5.82 (2H, s, -COOCHjO-), 7.66 ©

(3H, bs, H3N-)

£

u

27

652 130

Verbindung

Schmelz-" punkt-(°C)

IR(KBr)

cm v

-1.

c=0

dg-DMSO* NMR (CDCI3** ) ppm CD3OD»»*

Bemerkungen

****

-ch0oc(ch-)_ch, 2 i, 2 3 3

117-120

1780, 1750

0.87 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3CH3), 1.0Ö - 1.90 (4H, m, -ch2ch2ch2ch3), 2.30 - 2.54

(2H, m, -CH2CH2CH2CH3),

N\

2.47 (3H, s, n^-CH3), 3.52

(2H, bs, C2-H), 4.96 (1H, d, J=6Hz, Cg-H), 5.14 (1H, d, J=6Hz, C7-H), 5.42 (2H, bs,

SVV] ), 5.74 (2H, s,

^CH0-

— ©

-0CH20-), 7.66 (3H, bs, H3N-)

Oxalsäure wird zur Äthylacetat-lösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.

-choco(ch2)3ch3

CH-

1780, 1758

0.92 (3h, t, j=6hz, -(ch2)3ch3), 1.12 - 1.70 (4h, m, -ch2ch2ch2ch3), 1.60 (3h, d, j=6Hz, >ch-cho, 1.89 (2h, s,

— Nv

-nh2), 2.52 (3h, s, ^^-ch3),

3.32 (2H, bs, C2-H), 4.14 (2H, t J=6Hz, -CH2CH2CH2CH3), 4.78 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.91. (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5-44, 5.77 (2H, ABq, J=15Hz,

Säulehchro-matographie (Wako Silicagel C-200; Ent-. wicklerlösungs-mittel, Benzol: Äthylacetat = 5:1)

S"—1

^CH2-^CH-CH3)

), 6.96 (1H, q, J=6Hz,

K \{

652 130

28

Verbindung

Schmelzpunkt-(°C)

IR(KBr)

cm v

-1.

C=0

dg-DMSO* NMR (cdci3** ) ppm CD30D#n*

Bemerkungen

****

-ch2o(ch2)3ch3

118-12Ò (Zers. ).

1800, 1700

O.87 (3H, t, J=7Hz,

-ch2ch2ch2ch3), 1.10 - 1.75

(IH, m, -CH2CH2CH2CH3),

2..18 (3H, s, NV_ch )> 3.52

w -2- . (2H, bs, C2-H), 3-61 (2H, t,

J=7Hz, -CH2CH2CH2CH3),

5.00 (1H, d, J=5Hz, Cg-H),

5.17 (1H, d, J=5Hz, C7-H),

5.14 (2H, s, -0CH20-),

5.64 (2H, s, ),

^CHp-© —

7.83 <3H, bs-, -NH3)

Oxalsäure wird zur Xthylacetat-lösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.

-CHOCOCtCH,)-I II 3 3

CH-

1770, 1750

N\

s, V-CH-), 3.41 (2H, bs,

KT » ^

1.55 (9H, s, -C(CH3)3), 1.66 (3H, d, J=6Hz, J>CH-CH3), 2.20 (2H, s, -NH2), 2.6O (3H,

N>

n'

C'2-H), 1.98 (1H, d, J=5HZ, Cg-H), 5.11 (1H, d, J=5Hz, C?~H), 5.80 (2H, bs, >,

7.10 (1H, q, J=6Hz, ^:CH-CH3)

***« Oxalat

29

Tabelle 11

652 130

N N

Cl coorj

Verbindung

Schmelzpunkt (°C)

IR(KBr)

cm v

1.

C=0

dfi-DMS0*l WI4R(CDC13«2 } ppm

Bemerkungen

*3

-ch2occ(ch3)3

152-155 (ZersV)

1803, 1750

1.13 (9H, s, -C(CH3)3), 3-39 (2H, bs, C2-H), 1.90 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5-10 (2H, bs,

), 5.72 (1H, d,

'^ch2-

J=5Hz, C7-H), 6.28 (3H, bs,

© N.

H3N-), 7.89 (1H, s, V-H)

*1

Oxalsäure wird zur Äthylace-tatlösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.

-chococh2ch3

CH-

*1

146-118

1778, 1720

1.27 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),

1.57 (3H, d, J=6Hz, >CHCH3),

3.22 (2H, bs, C2-H), 4.17 (2H,

q, J=7Hz, -CH2CH3), 4.70 (1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 4.86 (ÌH, d,

J=5Hz, C?-H), 4.91, 5.51 (2H,

ABq, J=15Hz, S ), 6.85

^ch2-

(1H, q, J=6Hz, >CH-CH3), 7.73 N,

N"

(1H, s, V-H)

Vi"

*2

Säulenchromatographie . (Wako Silicagel) C-200 ; Entwicklerlösungsmittel, Benzol: Äthylacetat = 3:1).

652 130

30

Verbindung

Schmelz

IR(KBr)

d6-DMS0*l

. Bemerkungen

R1

punkt (°C)

cm : VC=0

WMR(CDC13*2 ) ppm

1.32 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),

1.59 (3H, di J=6Hz,>CH-CH3),

«

-CHOCOCH-CH,

■Ii 2 3

0

CH3

67-70

1780, 1760

1.86 (2H, s, -nh2), 3.20 (2H, s, C2-H), >i.20 (2H, q, J=7Hz,; -CH2CH3), 1.72 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.87 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 4.99, 5.52 (2H, ABq,

J=15Hz, S^^CH2_), 6.95 (1H,

q, J=6Hz, J>CH-CH3), 7.75 (IH, s

N\

>-H)

Säulenchromatographie (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzol: Äthylacetat = 3:1)

»

*5

#2

*3

0.90 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3CH3), 1.15 - 1.71 (4H, m,

-CH20(CH2)3CH3

128-135

1773, 1720

-CH2CH2CH2CH3), 3.30 - 3.65

(4H, m, C2-H, -CH2CH2CH2CH3),

4.95 - 5.40 (6H, m, -0CH20-,

c6-h, c7-h, )f xch5-

N- —

8.01 (1H, s, V-H), 8.84 (3H, N

© .

bs, -NH3)

k

Oxalsäure wird zur Äthylace-tatlösung gegeben , unter Bildung von Oxalat.

Bemerkungen* Optisches Isomeres *3 Oxalat

*1| Obere Komponente *5 Untere- Komponente

Beispiel 1

(1) In 13 ml N,N-dimethylacetamid werden 2,49 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-glyoxylsäure aufgelöst und die Lösung wird tropfenweise mit 3,07 g Phosphoroxychlorid bei — 20 °C versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei —20 bis — 10 °C während 1 Stunde umgesetzt und 4,62 g Diphenyl-methyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3-cephem-4-carboxylat werden zugegeben. Die erhaltene Mischung wird während 30 Minuten bei —20 bis — 10 °C während 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Lösungsmittelgemisch aus 40 ml Wasser und 60 ml Äthylacetat gegeben. Dann wird der pH mit Natriumhydrogencarbo-nat auf 7,0 eingestellt und die organische Schicht wird abgetrennt, mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem 60 Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand wird mit Diäthyläther aufgenommen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 6,35 g (Ausbeute 91,6%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl) 65 -glyoxylamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 115-119 °C.

31

652 130

IR(KBr) cm"1: vCa0 1780, 1720, 1670 NMR(dg-DMSO) ppm .. :

2.46 (3H, s, -CHg), 3.62 (2H, bs, C2-H),

4.47 (2H, s, C1CH2-), 5.37 (IH, d, J=5Hz,

Cg-H), 5.63 (2H, bs, 6-°6 <1H,

dd, J=5Hz, J=8Hz, Cj-K), 7.07 (IH, s, >3H-),

7.41 (10H, bs,-<5>x 2), 8.52 (IH, s, J! ),

S H

10.07 (IH, d, J=8Hz,.-CONH-).

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten: Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-glyoxyl-amido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-A3cephem-4-carbo-xylat

Schmelzpunkt: 121-123°C - ..(Zers.)

IR(KBr) cm"1: vc=0 1775, 1720, 1663 NMR(dg-DMSO) ppm - » :

3.52 (2H, bs, C2-H), 4.43 (2H, s, C1CH2-),

Sv,

4.94 - 5.57 C3H, m, Cg-H, ^J_CH2_),

5.98 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, Cy-H), 7.00 (IH, s, >H-), 7.07 - 7.67 (10H, m, —(ö) * 2),

Nv N-ip

7.99 (1H, s, >-H), 8.42 (1H, s, ), .

N" ~ S H

9.93 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

(2) In 30 ml Methanol werden 0,84 g Methoxyaminhydro-chlorid aufgelöst und 0,76 g Triäthylamin zugegeben. Dann werden 3,46 g des Diphenyl-methyl-7-[2-(2-chloracetamido-thiazol-4-yl)-glyoxyamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-A3-cephem-4-carboxylat der Stufe (1) hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 30 ml Wasser und 30 ml Äthylacetat werden zum Rückstand gegeben, worauf die organische Schicht abgetrennt wird.

Diese wird sodann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand gibt man Diäthyläther und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 2,80 g (Ausbeute 77,6%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamido-thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 129—132° C (Zersetzung).

IR(KBr) cm"1: vc=Q 1780, 1720, 1675 NMR(dg-DMSO) ppm :

2.44 (3H, s, -CH3), 3.53 (2H, bs, C2-H), 3.88 (3H, s, -OCH3), 4.38 (2H, S, CICHg-),

5.26 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.55 (2H, bs,

Cy-H), 6.92 (1H, s,>CH-), 7.00 - 7.63 (11H,

m,-<5>x 2, "I ), 9.73 (1H, d, J=8Hz, -CONH-). S h

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl) -2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl) methyl]-A3-cephem-4-carboxylat

Schmelzpunkt: " 120-124°C (Zers.)

IR(KBr) cm"1: vc=0 1780, 1720, 1675 NMR(dg-DMSQ) ppm

3.50 (2H, bs, C2-H), 3.90 (3H, s, -0CH3), 4.41 (2H, s, C1CH2-), 4.99 - 5.41 (3H, m,

Cg-H, _^_CH2_), 5.98 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz,

C?-H), 6.96 (1H, s, ^CH-), 7.03 - 7.67 (11H,

7-99 (1H, s, ^^-H),

9-73 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).

(3) In 10 ml N,N-Dimethylformamid werden 2,0 g Diphe-nylmethyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)--methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -methyl] -A3-cephem-4-carboxylat gemäss Stufe (2) aufgelöst und 0,27 g Thioharnstoff werden hinzugegeben, worauf die Mischung während 3 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt wird, worauf nach beendeter Reaktion die Reaktionsmischung in ein gemischtes Lösungsmittel aus 20 ml Wasser und 30 ml Äthylacetat eingegossen wird, worauf der pH mit Natri-umhydrogencarbonat auf 7 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 15 ml Wasser und 15 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 1,45 g (Ausbeute 81,0%) DiphenyImethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyI-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 102-105 °C (Zersetzung).

IR(KBr) cm-1: vc=Q 1778, 1720, 1660 NMR(dg-DMSO) ppm • :

2.43 (3H, s, -CH3), 3.45 (2H, bs, C2-H),

3.84 (3H, s, -OCH3), 5.29 UH, d, J=5Hz,

Cg-H), 5.52 (2H, bs, ). 5.93 UH, dd,

J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.78 (IH, s,

' S ' H

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

652 130

32

6.91 (IH, s, >CH-), 7-32 (10H, bs,-(Ö)x 2), 9164 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten: Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)--methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyI] -A'-cephem-4-carboxylat

Schmelzpunkt: 118-122°C (Zers.)

IR(KBr) cm-1: vc=Q 1775, 1720, 1660 NMR(dg-DMSO) ppm :

3.42 (2H, bs, C2-H), 3.84 (3H, 3, -OCHj),

'S

4.99 - 5.39 (3H, in, Cg-H), 5-92 (1H,

dd, J=5Hz, J=8Hz, C_-H), 6.77 (1H, s, "X), ' S H

6.97 (IH, s, ^CH-), 7-34 (10H, bs, -(Ö)x 2),

N\

8.01 (IH, s, >-H), 9.67 (IH, d, J=8Hz, -CONH-j.

(4) Die Verbindung der Stufe (3) wird der geläufigen Behandlung und Reaktion mit Trifluoressigsäure unterworfen, um Verbindungen der Tabelle 12 zu erhalten.

Tabelle 12

/N -Tr— C-CONH —i— Trifluoressigsäure ] | I ' A-CH R2

OCH.

0 |

C00H

3

(Syn-Isomeres)

Verbindung (R2)

Schmelzpunkt (°C) 1

,N = N

"M

CH3

123-125 (Zers.)

Cl

162 (Zers.)

Beispiel 2

Der Umsetzung des Beispiels 1 werden verschiedene Ausgangsverbindungen unterworfen, wobei man die Verbindun- w gen der Tabelle 13 erhält.

33 652 130

Tabelle 13

. .. /nìl c — conh —i

Tr-muor^^au« -H2N-^sJ j| i_ ÖHjH2 (.yn-t.o.«:..)

\ch3 cooh

Verbindung R2

Schmelzpunkt

C°c)

ir(KBr) cm""1' : VC=0

NMR(dg-DMSO). ppm

/ N=N

'N-NJ

N ^CH2CH3

153-159 (Zers.)

1775, 1670, 1630

1.27 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 2.82 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 3.13 (2H,.s, C2-H), 3.85 (3H, s, -0CH3), 5.13 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.5 - 5.4 (3H, m,

S^Lrn » C7-.H), 6.71 (IH, s, ), 9.64 (IH, ||2~ ' sH

d, J=8Hz, -C0NH-)

/ N=N

~^HJL

w^^NHCOCH3

156-159 (Zers.)

1765, .1700,

1665, 1630

2.10 (3H, s, -COCH3), 3-44 (2H, s, Ög-H), 3.-82 (3H, s, -0CH3), 5.14 (IH, d, J=6Hz, Cg-H), 5.55 - 5.85

(3H, m, S^_CH2_ , C?-H), 6.72 (IH, s, ),

9.05 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-), 11.02 (IH, s, -CONH-)

/N=j . -WN |

135 (Zers.)

1770, 1705, 1665, 1630

Lösungsmittel (CDjOD)

3.50 (2H, s, C2-H), 3.98 (3H, s, -00H3), 5.00 -

5.50 (3H, m, ^J_CH • , Cg-H), 5.80 (IH, d, J=5Hz,

C7-H), 7,01 (IH, a, ), 7.97 (IH, s, ' S H

-W\ n ), 8.44 (IH, s, <NT- )

>=N \=N H

/M=N -N I \N=1

l'I 2 (Zers.)

1775, 1660, 1630

3.51 (2H, bs, C2-H), 3.91 (3H, s, -OCHg), 5.-23 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.77 (2H, bs, ^_cH ), 5.85 (IH,

dd, J=5Hz, J=7Hz, C7-H), 6.85 (IH, s, ), 7-93

■ S H

© Nv

(3H, bs, -NH3), 8.95 (IH, s, ^—H)4 9-76 (IH, d, J=7Hz, -CONH-)

652 130

34

Verbindung

Schmelzpunkt

IR(KBr) cm"^ : VC=0

NMR(dg-DMSO). ppm

R2

C°C)

3.52 (2H, bs, C2-H), 3.90 (3H, s, -0CH3.), 5-17 (1H,

-N=N -N^ 1 \=N

150 (Zers.)

1775, 1660, 1630

d, J=5Hz, Cg-H), 5.13 (2H, bs, S^_CH _), 5.81 (1H,

— ©

dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.29 (3H, bs, -NHj), 6.8l

»T ■ Nv (IH, s, L ), 9.31- (1H, s, .VH), 9.67 (1H, d,

s h w j=8Hz, -c0nh-)

3.53 (-2H, bs, C2-H), 3.88 (3H, s, -OCHg), 5.18 (1H,

/ N=-N

-^=U„2

121-125 (Zers.).

1775 1670 1630

d, J=5Hz, C^-H), 5.48 - 5.88 (3H, m, Sv] ,

<^-ch2-

C7-H), 6.83 (1H, s, N"Js )j 9.66 (1H, d, J=8Hz, ' S H

-CONH- )

2.51 (3H, s, -SCH3), 3.50 (2H, bs, C2-H), 3.93 (3H,

N N

W SCH3

l8l (Zers.)

1775, 1710, 1665, 1630

s, -0CH3), 4.96 - 5.34 (3H, m, S^\ , Cg-H),

CH2-

5.30 (III, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7~H), 6.85 (IH, s,

), 8.40 (IH, s, NV"H ), 9.69 (IH, d, J=8Hz, S H N

-CONH-)

2.02 (3H, s, -C0CH3), 3.42 (2H, bs, C2~H), 3'.86

N N

n nhcoch3

168-180 (Zers.)

1775, 1710, 1680

5

1630

(3H, s, -OCH,), 4.75 - 5.55 (3H, m, Svi

5 ^l-ch^-

Cg-H), 5.68 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, Cy-H), 6.76 (IH,

s, ), 8.24 (IH, s, N\— H ), 9.60 (IH, d,

S H W ~

J=8Hz, -CONH-)

1778,

Lösungsmittel (CD.jOD)

2.39 (3H, s, -CH3), 3.56 (2H, bs, Cg-H), 4.03 (3H,

N N

CH3

141-144 (Zers.)

•1710,

1670

1630

s, -0CII3), 4.92 - 5.37 (3H, m, , Cg-H),

5.86 (IH, d, J=5Hz, C7-H), 7.00 (IH, s, ),

S H

Nv -.8.63 (IH, s, V-H )

N^

35

652 130

Verbindung

Schmelzpunkt

IR(KBr) cm~^ : VC=0

NMR(dg-DMSO). ppm

R2

C°C)

3.52 (2H, bs, C0-H), 3.62 - 4.27 (2Hj n, S,N|. ),

2 >-crt2-

3.88 (3H, s, -0CH3), 5.07 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

-NHCO —U \ 0

183

'(Zers.)

1778, 1710

S

1630

5.75 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C^-H), 6.54 (IH, dd,

J=2IIz, J=4Hz, -JTX ), 6.81 (IH, a, ), 0 S H H

7.08 (IH, d, J=4Hz, ), 7.73 (IH, d, J=2Hz, _^y_H ), 8.25 - 8.67 (IH, m", -NHC0-), 9.64 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

1.85 (3H, s, -COCH3), 3.42 (2H, bs, tì2~H), 3;86

.1775,

(3H, s, -0CH3), 3.60 - 4.21 (2H, in, ^J_CH )i

-nhcoch3

166 {.Zers. )

1710 Ç

5.08 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.67 (IH, dd, J=5Hz,

)

1620

J=8Hz, C7-H), 6.79 (IH, s, ), 7.84 - 8.26 ' S H

(IH, m, -NHCO-), 9.64 (IH, d, J=8Hz, -^CONH-)

3.51 (2H, bs, C2-H), 3.85 (3H, s, -0CH3), 4.08 -

-NHCO-^Ö)

137-111 )Zersl)v

1760, 1660, 1630

4.50 (2H, m, S>V1 ), 5.09 (IH, d, J=5Hz, C.-H), 5.71 (IH, dd, J=5H55, J=8Hz, C?-H), 6.78 (IH, s,

NX ), 7.20 - 7.98 (5H, m,-<0) ), 8.39 - 9.34

S H

~ ©

(4H, m, -NH3, -NHC0-), 9.59 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

3.09, .3.50 (2H, ABq, J=l8Hz, Cg-H), 3.50 - 4..16

1770,

(2H, m, "ì CH _ ), 3.82 (3H, 3, -OCH-), 5.10 (IH,

155-159

(Zers.)

1710

s

2

d, J=5Hz, Cg-H), 5.61 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz,

N—n—

C?-H), 6.73 (IH, s, Jk • ), 7.19 (5H, bs,-<0)),

S H

9.57 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

1620

652 130

36

Verbindung

Schmelzpunkt

(°C)

IR(KBr) cm"1 : VC=0

NMR(dg-DMSO) . ppm

R2

-{Ö)-OH

1.65

(Zers.)

1770,

1710 $

1630

3.05 - 4.14 (IH, m, C2-H, ), 3,82 (3H, s,

-0CH3), 5.10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.65 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.62, 7.01 (4hj ABq, J=8Hz,

j!

~(Ö>-0-), 6.75 (IH, s, ), 9.55 (IH, d,

S H

J=8Hz, -CONH-)

37

652 130

R2

IR(KBr) cm-1 : VC=0

R2

IR(KBr) cm-1 : VC=0

/N=N -Nvl y-N

CH3

1770, 1665, 1630.

/N=N

-N I \jfcJ

W^SCHg

1770, 1665, 1630

^N=N

~%=L

w^*CH2COOCH2CH3

177Ó, 1730, 1665, 1630 '

✓N=N

-V 1

V-N

SCH3

1775, 1660, 1630

xN=N

1770, 1665, 1630

/N=N -N 1 ^=N

CH2CH3

1775, 1665, 1630

/N=N -N I \w=L

^COOCHgCHg

1770, 1730, 1670, 1630

M n N

1775, 1670, 1630

/N=N

N=N

COOCH2CH3

1775, 1740, 1670, 1630

Kk

/ ù COOH

1770, 1710 S

1620

N N

COOCH2CH3

1775, 1725, 1660, 1630

JCTk

' ù COOCH3

1770, 1710

s

1620

—N N

COOCH3

C00CH3

1775, 1730, 1665, 1630

^OOOH

1770, 1710

s

16'20

652 130

38

Beispiel 3 Minuten umgesetzt. Nach der Reaktion wird das Methylendi-(1) In 6 ml N,N-Dimethylacetamid werden 1,72 g 2-Ami- chlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt nothiazol-4-yl-glyoxylsäure aufgelöst und die Lösung wird und dem Rückstand werden 60 ml Wasser und 60 ml Äthyltropfenweise mit 3,3 g Phosphoroxychlorid bei - 20 °C ver- acetat beigesetzt. Danach wird der pH mit Natriumhydrogen-setzt. Das erhaltene Gemisch wird bei — 5 °C während 3 5 carbonat auf 4,0 eingestellt und die unlöslichen Teile entfernt Stunden umgesetzt. Andererseits werden 5 g des Oxalsäure- sowie die organische Schicht abgetrennt und auf wasser-salzes von Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl- freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat in 20 ml dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wasserfreiem Methylendichlorid suspendiert und 1,01 g Tri- und der Rückstand mittels einer Kolonnenchromatographie äthylamin werden der resultierenden Suspension bei —30 °C io gereinigt (Entwicklungsmittel: Benzol:Äthylacetat = 2:l) um beigegeben. Die erhaltene Mischung wird tropfenweise in das 3,5 g (Ausbeute 62,1%) Pivaloyloxymethyl-7-[(2-aminothiazol-oben beschriebene Reaktionsgemisch bei einer Temperatur 4-yl)-glyoxylamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] von -30 bis -20 °C beigegeben und die erhaltene Mischung -A3-cephem-4-carboxylat zu erhalten mit einem Schmelzpunkt wird bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde und von 99 bis 102 °C (Zersetzung).

dann bei einer Temperatur von — 10 bis 0 °C während 30 15

• IR (KBr) cai"1: vc=Q 1785, 1745, 1685,. 1660 NMR (dg-DMSO) paia -Werte:

1-21 (9K, s, -C(CH3)3), 2.54 (3H, s, N\ CH },

N^ 3

3.65 (2H, bs, C2-H), 5.40 (IH, d, J=5Hz,-Cg-H),

5.81 (2H, bs, i ), 5.88 - 6.25 (3H, m, C,-H,

-0CH20-) , 7.59 (2H, bs, -NH2), 8.07 <1H, s, J^),

10.10 (IH, d,. J=9Hz, -CONH-).

JU

In gleicher Weise werden die folgenden Verbindungen xylamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-

erhalten: l-Pivaloyloxyäthyl-7-[(2-aminothiazol-4-yl)-glyo- -A3-cephem-4-carboxylat.

Schmelzpunkt von 106 bis 109 °C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-1: vc=0 1780, 1740, 1680, 1660 NMR (dg-DMSO) ppm Werte:

1-18 (SE, s, -C(CH3)3), 1.56 (3E, d, J=6Hz,

-ÇH-), 2.51 (3H, s, N>.ch3>/ 3-61 (2H, bs, C^-H),

c;

:h.

N

'3

5.38 (XH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.74 (2H, bs, _)

5.80-6.15 (IH, m, C?-H); 6.90-7.25 (IH, a, -CH-),

CS3

"7.34 (2H, bs, -NH2), 8.03 (IH, s, N II ),

S-^H

10.07 (IH, d, J=9H.z, -CONE—) .

l-Pivaloyloxyäthyl-7-[(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxyl-amido]-3-[(3-chloro-1,2,4-triazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat.

Schmelzpunkt von 111 bis 114 °C (Zersetzung). 55

IR (KBr) cm"1: vc=Q

NMR (dg-DMSO) ppra VJerte:

1.19 (9H, s, -C(CH3)3), 1.56 (3H, d, J=6Hz.,

-<pH-), 3.57 (2H, bs, C2-H)', 5.17-5.52 (3H, m, CH3 .

C "^H, J-CH ' 6-85-7-28 (1H/ -CH—} , 7.55. (2H,

~ ^H3 N

bs, -NH2), 8.03 (IH, s, ), 8.24 (IH, s, ^H) ,

9.85 (IH, d, J=9Hz, -CONH-).

(2) In 25 ml N,N-Dimethylacetamid werden 5,64 g Piva-loyloxymethyl-7-[(2-aminothiazol-4-yl)-gIyoxyIamido] -3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem -4-car-boxylat gelöst und 1,67 g Methoxyaminhydrochlorid unter Eiskühlung hinzugefügt, woraufhin die erhaltene Mischung bei einer Temperatur von 15 bis 20 °C während 12 Stunden umgesetzt wird. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in eine Lösungsmischung von 25 ml Wasser und 250 ml Äthylacetat eingebracht und der pH mit Natriumhydrogen-carbonat auf 4,0 eingestellt, woraufhin die organische Schicht abgetrennt und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand gibt man Diäthyläther und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 4,7 g (Ausbeute 84,7%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yI)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyI-1,2,3,4-te-trazolyl)-methyl]-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128 °C (Zersetzung).

In der gleichen Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

l-PivaloyIoxyäthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)--methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) -methyl]-A3-cephem-4-carboxylat.

Schmelzpunkt: 127 bis 130 °C (Zersetzung).

l-Pivaloyloxyäthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)--methoxyiminoacetamido]-3-(3-chloro-1,2,4-triazolyl)-methyl] -A3-cephem-4-carboxylat.

Schmelzpunkt: 145 bis 147 °C.

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen der Produkte gemäss Beispiel 2 identisch.

39 652130

Beispiel 4

(1) In 6,6 ml N,N-Dimethylacetamid werden 2,2 g 2-Formamidothiazol-4-yl-glyoxylsäure suspendiert und die Lösung wird tropfenweise mit 1,8 g Phosphoroxychlorid bei 5 — 20 °C versetzt. Die erhaltene Mischung wird bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden umgesetzt. Andererseits werden 5 g Oxalsäuresalz von Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat in 20 ml wasserfreiem MethylendiChlorid suspendiert und 1,01 g io Triäthylamin der resultierenden Suspension bei — 30 °C hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wird tropfenweise in dem obigen Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von — 30 bis -20 °C hinzugefügt und die erhaltene Mischung wird während 1 Stunde bei gleicher Temperatur umgesetzt. Nach der 15 Reaktion wird das Methylendichlorid unter reduziertem Druck abdestilliert und dem Rückstand werden 70 ml Wasser und 70 ml Äthylacetat hinzugefügt. Dann wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 3,5 eingestellt, die unlöslichen Substanzen entfernt und die organische Schicht abgetrennt, 2o mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand mit Diäthyläther aufgenommen. Die gebildeten Kri-25 stalle werden abfiltriert. Man erhält 4,74 g (Ausbeute 80,1%) Pivaloyloxymethyl-7-[(2-formamidothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-

3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-

4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 132°C (Zersetzung).

IR (KBr) cm"1: vc=Q 1785, 1755, 1695, 1670 NMR (dg-DMSO) ppm Werte:

1.16 (9H, s, -C(CH,),), 2.47 (3H, s, ),

3 3 ir 3

3.57 (2H, bs, C2-H), 5.29 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

5.65 (2H, bs, ^J_ÇI ), 5.75-6.10 (3H, m, C?-H,

-0CH,0-) , 8.44 (IH, s,*T" ), 8.59 (IE, s, HC-),

9.95 (IH,' d, J=9HZ, -CONH-), 12.87 (IH, bs, -CONE-).

In der gleichen Weise werden die folgenden Verbindun- amido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-gen erhalten: 50 4-carboxylat.

l-Pivaloyloxyäthyl-7-[(2-formamidothiazol-4-yl)-glyoxyl- Schmelzpunkt von 136 bis 139 °C (Zersetzung).

IR (KBr) cm"1: \>c=0 1785, 1740, 1690", 16S5 NMR (dg-DMSO) ppm Werte:

1.19 (9H, s, -CfCH^J^)/ 1.56 (3E, d, J=6Hz, —CK—),

\

2.53 (3H, s, N>CH3), 3.67X(2E, bs, C--S)., N ^

5.42 (IH, d, J=5Hz, C--H); 5.75 (2H, bs, J ... ),

6.06 (IH, dd, J=5Hz, J=9Hz, Cy-H), 6.95-7.35 (1E,

m, -ÇH-), 8.68 (IH, s, NTT ), 8.83 (IH, s, nC-), CH S H I!

CH3 — O

10.03 (IH, d, J=9Hz,"rCONH—), 12.82 (IH, bs, -NHCO-).

CK3

652 130 40

l-Pivaloyloxyäthyl-7-[(2-formamidothiazol-4-yl)-glyoxyl-amido]-3-[(3-chloro-1,2,4-triazol-4-yl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat.

Schmelzpunkt von 141 bis 143 °C (Zersetzung).

XR (KBr) cm"1: vc=Q .1785, 1745, 1690, 1665 NMR (dg-DMSO) ppm Vierte:

1.-20 (9H, s, -C(CH3)3), 1.56 (3H, d, J=6Hz, -CS-),

kl

3.61 (2H, bs, C2-K), 5.17-5.50 (3H, m, Cg-H, J CH2-}' 5.83-6.18 (IH, m, C?-H), 6.93-7.30 (IH,

m, -CH-) , 8.26 (IH, s, ^-H>' 8-e4 t13' s'} '

CH3 ~

8.81 (IH, s, HC-), 10.18 (IE, d,'J=9Hz, -CONH-),

O

12.97 (IH, bs, -NECO-).

(2) In 25 ml N,N-Dimethylacetamid werden 5,92 g Piva-loyloxymethyl-7-[(2-formamidothiazol-4-yl)-glyoxylamido]--3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-car-boxylat gelöst und 1,67 g Methoxyaminhydrochlorid der erhaltenen Lösung unter Eiskühlung beigemischt. Die erhaltene Mischung wird bei einer Temperatur von 15 bis 20 °C während 3 Stunden umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch mit 250 ml Wasser und 250 ml Äthylacetat eingeführt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand gibt man Diäthyläther und die erhalte-35 nen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 5,27 g (Ausbeute 84,9%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetra-zolyl)-methyl]-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 135 °C.

IR (KBr) cm"1: vc=0 1785, 1752, 1680 NMR (dg-DMSO) ppm Werte :

1.20 (9H, s, -C(CH3)3), 2.51 (3H, s, ^-CH3) /

3.61 (2H, bs, C2-H), 3.97 (3H, s, -0CH3),

5.38 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.77 (2H, bs, "^L-cHj-5 '

6.05 (2H, s, -0CH20-), 6.11 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz,

C7-H), 7.60 (IH, s, N-Jj- ), 8.73 (IH, s, HC-), S-^H h

10.00 (IH, d, J=8Hz, -CONH-), 12.63.(IH, bs, -CONH-).

In der gleichen Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten.

l-Pivaloyloxyäthyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-

^syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chloro-1,2,4-tetrazolyl) methyl]-A3-cephem-4-carboxylat (aus Methanol rekristallisiert). Schmelzpunkt von I5l bis 154 °C.

41

652 130

IR (KBr) cm"1: vc=0 1785, 1745, 1680-NMR (dg-DMSO) ppra V'erte:

1.17 (9H, s, -C(CH3)3), 1.53 (3H, d, J=6Hz, -CH-j,

L3

3,50 (2H, bs, C2-H), 3.90 (3H, s, -OCH-j) ,. 4.93:^5'.46 (3H, m, Cg-H, S>S ), 5.92 (iE, Sd, J=5Hz, tf=8Hz,

^-cv

C7-E), S.83-7.08 (IH, m, -CE-}, 7.40 (IH, s, » jT )/

N CH3 s' H

8.04 (IH, s, 3-H), 8.50 (IH, s, EC-) , 9.75 (IH, d, ™ li

O

J=8Hz, -CONH-),T2.64 (IE, bs, -CONH-) .

l-Pivaloyloxyäthyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2- lyl) methyI]-A3-cephem-4-carboxylat (aus Methanol rekristal-

(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazo- 20 lisiert).

Schmelzpunkt von 203 bis 205 0 C.

IR (KBr) cnT1: vc=0 1790, 1750, 1725, 1680 NMR (dg-DMSO) ppm Vierte:

1.18 (9H,. s, -C(CH,),), 1.53 (3E, d, J=6Hz, -CH-),

!

CH-

2.50 (3H, s, jj^-CHg), 3.71 (2H, bs, C2-H), 4.00 (3H,

s, -OCH3), 5.35 (IH, d, J=6Hz, Cg-H), 5.68 (2H,

bs, ), 6.02 (IH, dd, J=6Hz, J=9Kz, C..-H) ,

^CHj- '

7.08 (IH, m, -ÇH-), 7.58 (IH, s, }, S.70 (IH,

ch3 s 5

s, HÇ-), 9.99 (IH, d, J=9Hz, -CONH-), 12.70 {IH, bs,

O

-CONH-).

(3) In 66 ml Methanol werden 6,55 g 1-Pivaloyloxyäthyl--7-[2-(2-formamidothiazol -4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-amido]-3-[(3-chloro-1,2,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-car-boxylat suspendiert und 4,2 ml 12 N Salzsäure werden unter

Eiskühlung beigefügt, worauf die Mischung während 2 Stunden bei 5 bis 10 °C umgesetzt wird. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 660 ml Wasser eingegossen, worauf der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 5,0 eingestellt wird. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 5,73 g (Ausbeute 91,4%) l-Pivaloyloxyäthyl-7-[2-(2-aminothia-zol-4-yl)-2-(syn)methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chloro-

l,2,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147 °C.

In der gleichen Weise werden die folgenden Verbindun-45 gen erhalten:

Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)--methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl] -A3-cephem-4-carboxylat.

Schmelzpunkt von 127 bis 128 °C. 50 l-Pivaloyloxyäthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)--methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-A3-cephem-4-carboxylat.

Schmelzpunkt von 127 bis 130 °C.

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen 55 sind mit denjenigen der Produkte gemäss Beispiel 2 identisch.

g