SE468477B - Foerfarande foer framstaellning av 7-amino-3-substituerad cefalosporinsyra - Google Patents

Description

468 477 lo I R \_ .lo tionen, eller en grupp med formeln ll//,C-N- 1 Värl R OCh R Rll, som kan vara lika eller olika, betecknar väteatomer eller organiska grupper som inte deltar i reaktionen; och B beteck- nar en väteatom eller en lägre alkoxigrupp; vilket innefattar att man omsätter en cefalosporansyra, som representeras av formeln: R :N CHZRIZ (II) vari R6 och B har den ovan angivna betydelsen; Rlz betecknar en substituerad eller osubstituerad acyloxi- eller karbamoyl- oxigrupp; och :EZ betecknar :IS eller :IS--90, eller dess derivat i karboxigruppen eller ett salt därav, med en substi- tuerad eller osubstituerad triazol eller tetrazol i ett orga- niskt lösningsmedel i närvaro av en syra eller en komplex- förening av syran, varefter man eventuellt avlägsnar skydds- gruppen, skyddar karboxylgruppen eller omvandlar produkten till ett salt.

Ett ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett för- farande för framställning av en 7-(substituerad eller osubsti- tuerad amino)-3-substituerad metyl-Åê-cefem-4-karboxylsyra med formeln (I) eller ett salt därav, som är användbar såsom intermediat för cefalosporiner med ett brett antibakteriellt spektrum, vilka uppvisar utmärkt antibakteriell aktivitet för grampositiva och gramnegativa bakterier, är stabila gentemot ß-laktamas producerad av bakterier och har låg toxicitet, samtidigt som de väl absorberas vid oral eller parenteral tillförsel och har en utmärkt terapeutisk effekt på sjukdomar 3 468 477 hos människor och djur.

Enligt uppfinningen har det visat sig att nya föreningar med formel (III) och salter därav har de ovannämnda egenskaperna och utmärkt terapeutisk effekt (svensk patentansökan nr 8105658-2): E? u N -- A-coNH-J-f s R _-¿( N (III) _i___R3 I/ 2 S O CHZR vari Rl, R2 och B har den ovan angivna betydelsen; R3 beteck- nar en väte- eller halogenatom; R4 betecknar en väteatom eller en aminogrupp som kan vara skyddad eller substituerad; A be- tecknar en grupp med formeln -CH2-, eller en grupp med formeln -C- , vari R5 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp N I oR5 och bindningenfvv betyder att föreningen kan vara en syn- isomer eller en anti-isomer eller en blandning därav.

Sålunda är föreningarna med formeln (I) ovan framställda enligt det nya förfarandet enligt uppfinningen väl användbara såsom intermediat för föreningen med formeln (III) samt salter därav.

I föreliggande beskrivning betecknar uttrycket "alkyl" såvida icke annat anges rak eller grenkedjig Cl_l4-alkyl, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, dodecyl och lik- nande; uttrycket "alkoxi" avser -O-alkyl med den ovan definierade alkylgruppen; uttrycket "lägre alkyl" avser rak eller gren- kedjig Cl_5-alkyl, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl och lik- nande; uttrycket "lägre alkoxi" avser -O-lägre alkyl med den ovan definierade lägre alkylgruppen; uttrycket "acyl" avser Cl_l2-acyl, exempelvis acetyl, propionyl, butyryl, bensoyl, naftoyl, pentankarbonyl, cyklohexankarbonyl, furoyl, tenoyl och liknande; uttrycket “acyloxi" avser -O-acyl med den ovan definierade acylgruppen; uttrycket "alkyltio" avser -S-alkyl med den ovan definierade alkylgruppen; uttrycket "alkenyl" avser C2_lO-alkenyl, exempelvis vinyl, allyl, isopropenyl, 2-pentenyl, butenyl och liknande; uttrycket "alkinyl" avser C2_lo-alkinyl, exempelvis etynyl, 2-propynyl och liknande; uttrycket "cykloalkyl“ avser C3_7-cykloalkyl, exempelvis cyklo- propyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl och liknande; uttrycket “cykloalkenyl" avser C5_7-cykloalkenyl, exempelvis cyklopentenyl, cyklohexenyl och liknande; uttrycket "aryl" avser exempelvis fenyl, naftyl, indanyl och liknande; uttrycket "aralkyl“ avser ar-(lägre alkyl), exempelvis bensyl, fenetyl, 4-metylbensyl, naftylmetyl och liknande; uttrycket "heterocyklisk grupp" avser en heterocyklisk grupp som har åtminstone en heteroatom vald från gruppen bestående av syre, kväve och svavel, exempelvis furyl, tienyl, pyrrolyl, pyra- zolyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oxazolyl, isoxa- zolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, 4-(5-metyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-pyrrolinyl), N-metylpiperidinyl, kinolyl, fenazinyl, 1,3-bensodioxolanyl, bensofuryl, bensotienyl, bensoxazolyl, bensotiazolyl, koumarinyl och liknande; och uttrycket “halo- genatom" avser fluor-, klor- brom- och jodatomer. ouo« 5 468 477 I de häri beskrivna formlerna betecknar Rl en väteatom eller en karboxyl-skyddande grupp. De karboxylskyddande grupper som konventionellt har använts inom penicillin- och cefalosporin- området är tillgängliga och omfattar esterbildande grupper som kan avlägsnas genom katalytisk reduktion, kemisk reduktion eller andra behandlingar under milda betingelser; esterbildande grupper somlätt kan avlägsnas från levande kroppar; och andra kända esterbildande grupper som lätt kan avlägsnas genom be- handling med vatten eller en alkohol, såsom organiska silyl- grupper, organiska fosforinnehållande grupper, organiska tenn- innehållande grupper eller liknande.

Exempel på typiska karboxylskyddande grupper är: (a) Alkylgrupper; (b) Substituerade lägre alkylgrupper, varvid åtminstone en av substituenterna är halogen, nitro, acyl, alkoxi, oxo, cyano, cykloalkyl, aryl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsul- fonyl, alkoxikarbonyl, 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl, l-indan- yl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidazolyl, ftalimido, succinimido, azetidino, aziridino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, pyrrolyl, pyrazolyl, tiazolyl, iso- tiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, kinolyl, fenazinyl, bensofuryl, bensotienyl, bensoxazolyl, bensotia- zolyl, koumarinyl, N-lägre alkylpiperazino, 2,5-dimetylpyrro- lidino, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, 4-metyl-piperidino, 2,6-dimetylpiperidino, 4-(5-metyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-pyrro- linyl), N-metylpiperidinyl, 1,3-bensodioxolanyl, alkylamino, dialkylamino, acyloxi, acylamino, acyltio, dialkylamino- karbonyl, alkoxikarbonylamino, alkenyloxi, aryloxi, aralkyl- oxi, alicyklo-oxi, heterocyklo-oxi, alkoxikarbonyloxi, alkenyloxikarbonyloxi, aryloxikarbonyloxi, aralkyloxikarbonyl- oxi, alicyklo-oxikarbonyloxi, heterocyklo-oxikarbonyloxi, alkenyloxikarbonyl, aryloxikarbonyl, aralkyloxikarbonyl, alicyklo-oxikarbonyl, heterocyklo-oxikarbonyl, alkylanilino 4> 0\ OO 4% *J \4 och alkylanilino substituerad med halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; (c) Cykloalkylgrupper, lägre alkylsubstituerade cykloalkyl- grupper eller /2,2-di(lägre alkyl)-l,3-dioxolan-4-yl/-metyl- grupper; (d) Alkenylgrupper; (e) Alkinylgrupper; (f) Fenylgrupp, substituerade fenylgrupper, varvid minst en av substituenterna väljes bland de ovan under (b) exemplifierade substituenterna; eller arylgrupper som har formeln: -íïß vari x är -cH=cH-o-, -cH=cH-s-, -cH2cH2s-, -cH=N-c1f1=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- eller -CO-CO-CH=CH-, eller sub- stituerade derivat därav, varvid substituenterna väljes bland de under (b) ovan exemplifierade; eller formeln ål? vari Y är en lägre alkylengrupp såsom -(CH2)3- och -(CH2)4 eller substituerade derivat därav, varvid substituenterna väljes bland de under (b) ovan exemplifierade; (g) Aralkylgrupper som kan vara substituerade, varvid åtminstone en av substituenterna väljes från de exemplifierade under (b) ovan; (h) Heterocykliska grupper som kan vara substituerade, varvid åtminstone en av substituenterna väljes från de som exempli- fieras under (b) ovan; neon (i) Alicykliska indanyl- eller ftalidylgrupper eller substi- tuerade derivat därav, varvid substituenten är halogen eller metyl; alicykliska tetrahydronaftylgrupper eller substituerade derivat därav, varvid substituenten är halogen eller metyl; tritylgrupp, kolesterylgrupp eller bicyklo/4,4,0/-decylgrupp. (j) Alicyklisk ftalidyliden-(lägre alkyl)-grupp eller substi- tuerade derivat därav, varvid substituenten är halogen eller lägre alkoxi.

De ovan uppräknade karboxylskyddande grupperna är typiska exempel och man kan använda vilken som helst grupp bland dessa som innefattas i de amerikanska patentskrifterna 3.499.909 3.573.296 och 3.641.018 samt de västyska offentliggörande- skrifterna 2.301.014, 2.253.287 och 2.337.105.

I Lämpliga karboxylskyddande grupper är de som lätt kan avlägs- nas i levande kroppar, såsom 5-(lägre alkyl)-2-oxo-l,3-dioxol- -4-yl-(lägre alkyl)-grupper, acyloxialkylgrupper, acyltio- alkylgrupper, ftalidylgrupper, indanylgrupper, fenylgrupper, substituerade eller osubstituerade ftalidyliden-(lägre alkyl)- grupper eller grupper som representeras av formlerna: -cmca ) oRB, -cnocooam Och -cmcn ) coon” , 2 m , , 2 m 14 Rl4 R Rl5 vari Rl3 betecknar en rak eller grenkedjig substituerad eller osubstituerad alkyl-, alkenyl-, aryl-1 ärälkYl'v aliCYk1iSk . 14 H eller heterocyklisk grupp, R betecknar en vateatom eller en alkylgrupp, Rls betecknar en väteatom, en halogenatom eller en substituerad eller osubstituerad alkyl-, cykloalkyl-, íryl- _ 13 . 3 eller heterocyklisk grupp eller -(CH2)n-C00R , vari R har den ovan angivna betydelsen och n betecknar O, l eller 2, och m betecknar 0, 1 eller 2.

De ovannämnda lämpliga karboxylskyddande grupperna inkluderar specifikt 5-(lägre alkyl)-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-lägre alkyl- grupper, såsom 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metyl, 5-etyl-2- oxo-l,3-dioxol-4-yl-metyl, 5-propyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl- metyl och liknande; acyloxialkylgrupper, såsom acetoximetyl, pivaloyloximetyl, propionyloximetyl, butyryloximetyl, isobu- tyryloximetyl, valeryloximetyl, l-acetoxietyl, l-acetoxi-n- propyl, l-pivaloyloxi-etyl, l-pivaloyloxi-n-propyl och liknan- ' de, acetyltioalkylgrupper, såsom acetyltiometyl, pivaloyltio- metyl, bensoyltiometyl, p-klorobensoyltiometyl, l-acetyl- tio-etyl, l-pivaloyltio-etyl, l-bensoyltio-etyl, l-(p-kloro- bensoyltio)-etyl och liknande; alkoximetylgrupper, såsom met- oximetyl, etoximetyl, propoximetyl, isopropoximetyl, butyl- oximetyl och liknande; alkoxikarbonyloximetylgrupper, såsom metoxikarbonyloximetyl, etoxikarbonyloximetyl, propoxikar- bonyloximetyl, isopropoxikarbonyloximetyl, n-butyloxikarbonyl- oximetyl, tert.-butyloxikarbonyloximetyl, l-metoxikarbonyl- oxi-etyl, l-etoxikarbonyloxi-etyl, l-propoxikarbonyloxi-etyl, l-isopropoxikarbonyloxi-etyl, l-butyloxikarbonyloxi-etyl och liknande; alkoxikarbonylalkylgrupper, såsom metoxikarbonyl- metyl, etoxikarbonylmetyl och liknande; ftalidylgrupp; indanylgrupp; fenylgrupp; och ftalidylidenalkylgrupper såsom 2-(ftalidyliden)-etyl, 2-(5-fluoroftalidyliden)-etyl, 2-(6- kloroftalidyliden)-etyl, 2-(6-metoxiftalidyliden)-etyl och liknande.

R2 betecknar en substituerad eller osubstituerad triazolyl- eller tetrazolylgrupp bunden till exometylengruppen vid cefem- ringens 3-ställning via en kol-kväve-bindning. Nämnda tri- azolyl- eller tetrazolylgrupp omfattar l,2,3-triazolyl, l,2,4- triazolyl och l,2,3,4-tetrazolyl. Även om dessa triazolyl- och tetrazolylgrupper har isomerer, kan varje kväveatom i ringen vara bunden till exometylengruppen i 3-ställning av cefem- ringen. Samtliga dessa fall omfattas av uppfinningen. Speci- fika exempel härpå är l-(l,2,3-triazolyl), 2-(l,2,3-tri- azolyl), l-(l,2,4-triazolyl), 2-(l,2,4-triazolyl), 4-(l,2,4 f triazolyl), l-(l,2,3,4-tetrazolyl) och 2-(l,2,3,4-tetrazolyl). n 2 Vidare kan triazolyl- och tetrazolylgrupperna for R even tuellt vara substituerade med åtminstone en substituent, 468 477 såsom halogen, alkyl, aralkyl, aryl, alkenyl, hydroxyl, oxo, alkoxi, alkyltio, nitro, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, acyl, acyloxi, acylalkyl, kar- boxyl, alkoxikarbonyl, karbamoyl, aminoalkyl, N-alkylamino- alkyl, N,N-dialkylaminoalkyl, hydroxialkyl, hydroxiiminoalkyl, alkoxialkyl, karboxialkyl, alkoxikarbonylalkyl, aralkoxikarbo- nylalkyl, sulfoalkyl, sulfo, sulfamoylalkyl, sulfamoyl, karba- moylalkyl, karbamoylalkenyl, N-hydroxikarbamoylalkyl och lik- nande; Bland dessa substituenter kan hydroxyl, amino och kar- boxyl skyddas av en lämplig skyddsgrupp som användes konven- tionellt inom detta område. Såsom skyddsgrupp för hydroxyl- gruppen kan man använda alla grupper som konventionellt kan användas för skvdd av hydroxvlgrupper, speciellt lätt avlägs- ningsbara acylgrupper såsom bensyloxikarbonyl, 4-nitrobensyloxi- karbonyl, 4-bromobensyloxikarbonyl, 4-metoxibensyloxikarbo- nyl, 3,4-dimetoxibensyloxikarbonyl, 4-(fenylazo)bensyloxikarbo- nyl, 4-(4-metoxifenylaao)-bensyloxikarbonyl, tert.-butoxikarbo- nyl, l,l-dimetylpropoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, difenyl- fenoxikarbonyl, 2,2,2-trikloroetoxikarbonyl, 2,2,2-tribromo- etoxikarbonyl, 2-furfuryloxikarbonyl, l-adamantyloxikarbonyl, l-cyklopropyletoxikarbonyl, 8-kinolyloxikarbonyl, acetyl, trifluoroacetyl och liknande, såväl som bensyl, trityl, met- oximetyl, 2-nitrofenyltio, 2,4-dinitrofenyltio och liknande.

Såsom skyddsgrupp för aminogruppen kan man använda alla grup- per, som konventionellt kan användas för skydd av amino- gruppen, speciellt innefattande lätt avlägsningsbara acylgrup- per, såsom 2,2,2-trikloroetoxikarbonyl, 2,2,2-tribromoetoxi- karbonyl, bensyloxikarbonyl, p-toluensulfonyl, 4-nitrobensyl- oxikarbonyl, 2-bromobensyloxikarbonyl, (mono-, di- eller tri-)kloroacetyl, trifluoroacetyl, formyl, tert.-amyloxikar- bonyl, tert.-butoxikarbonyl, 4-metoxibensyloxikarbonyl, 3,4-dimetoxibensyloxikarbonyl, 4-(fenylazo)bensyloxikarbonyl, 4-(4-metoxifenylazo)-bensyloxikarbonyl, pyridin-l-oxid-2-yl- metoxikarbonyl, 2-furyloxikarbonyl, difenylmetoxikarbonyl, l,l-dimetylpropoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, l-Cyklopr0pyl- etoxikarbonyl, ftaloyl, succinyl, l-adamantyloxikarbonyl, 8-kinolyloxikarbonyl och liknande såväl som lätt avlägsnings- bara grupper, såsom trityl, 2-nitrofenyltio, 2,4-dinitro- 468 477 10 fenyltio, 2-hydroxibensyliden, 2-hydroxi-5-klorobensyliden, 2-hydroxi-2-naftylmetylen, 3-hydroxi-4-pyridylmetylen, l-met- oxikarbonyl-2-propyliden, l-etoxikarbonyl-2-propyliden, 3-etoxikarbonyl-2-butyliden, 1-acetyl-2-propyliden, l-bensoyl- 2-propyliden, l-/N-(2-metoxifenyl)karbamoyl/-2-propyliden, l-/N-(4-metoxifenyl)karbamoyl/-2-propyliden, 2-etoxikarbonyl- cyklohexyliden, 2-etoxikarbonylcyklopentyliden, 2-acetylcyklo- hexyliden, 3,3-dimetyl-5-oxocyklohexyliden och liknande och andra skyddsgrupper för aminogruppen, såsom di- eller tri- alkylsilyl och liknande. Såsom skyddsgrupp för karboxylgruppen kan man använda alla grupper, som konventionellt kan användas för skydd av karboxylgrupper, särskilt innefattande sådana grupper som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-butyl, bensyl, difenylmetyl, trityl, p-nitrobensyl, p-met- oxibensyl, bensoylmetyl, acetylmetyl, p-nitrobensoylmetyl, p-bromobensoylmetyl, p-metansulfonylbensoylmetyl, ftalimido- metyl, trikloroetyl, l,l-dimetyl-2-propenyl, l,l,-dimetyl- propyl, acetoximetyl, propionyloximetyl, pivaloyloximetyl, 3-metyl-3-butinyl, succinimidometyl, l-cyklopropyletyl, metyl- sulfenylmetyl, fenyltiometyl, dimetylaminometyl, kinolin-l- oxid-2-yl-metyl, pyridin-l-oxid-2-yl-metyl, bis(p-metoxi- fenyl)-metyl och liknande; icke-metalliska föreningar, såsom titaniumtetraklorid; och silylföreningar, såsom dimetylkloro- silan, vilken nämnes i den japanska patentansökningen nr 7073/71 och den holländska patentansökningen nr 7105259.

R6 betecknar en aminogrupp, en grupp med formeln 7 C NH- , vari R7, R8 och R9, som kan vara lika eller 8/ :C- R lg R olika, betecknar väteatomer eller organiska återstoder som inte deltar i reaktionen, eller en grupp med formeln 10 R\ ll/,C=N- , vari Rlo och Rll, som kan vara lika eller R olika, betecknar väteatomer eller organiska återstoder som inte deltar i reaktionen; och Rlz betecknar en substituerad eller osubstituerad acyloxi- eller karbamoyloxigrupp. ll 468 477 I föreningarna med formlerna (I) och (II) och deras salter innefattar R6 en aminogrupp, en grupp betecknad med formeln 7 Rl0 R\\ \\ _N_ 8//C=?-NH- , och en grupp betecknad med formeln Rll/,C- , R R9 R7 \\ - _ och gruppen betecknad med formeln 8/,C=F-NH' aVSeS lnfle i R R9 RQ _ _. fatta en grupp betecknad med formeln 8//CH-C=N- 1 Vllken är H R en isomer av den forra. R9 Såsom organiska återstoder som inte deltar i reaktionen vid R7, R8, R9, Rlo och Rll substituerade eller osubstituerade alifatiska, alicykliska, aromatiska, aralifatiska, heterocykliska och acylåterstoder och följande grupper kan speciellt nämnas: i ovannämnda formler kan man använda (l) Alifatiska återstoder: exempelvis alkylgrupper och alkenyl- 9rUPPef; (2) alicykliska återstoder: exempelvis cykloalkylgrupper och cykloalkenylgrupper; (3) aromatiska återstoder: exempelvis arylgrupper, (4) aralifatiska återstoder: exempelvis aralkylgrupper, (5) heterocykliska återstoder: exempelvis heterocykliska grupper, (6) acylgrupper: acylgrupper som härrör från organiska karboxyl- syror och exempel på nämnda organiska karboxylsyror är ali- fatiska karboxylsyror; alicykliska karboxylsyror; alicyklo- alifatiska karboxylsyror; aromatiska substituerade alifatiska karboxylsyror; aromatiska oxialifatiska karboxylsyror; aroma- tiska tioalifatiska karboxylsyror; heterocykliska substituerade alifatiska karboxylsyror; heterocykliska oxialifatiska karboxyl- syror; eller heterocykliska tioalifatiska karboxylsyror; organiska karboxylsyror, vari en aromatisk ring, alifatisk grupp eller alicyklisk grupp är bunden till karbonylgruppen via en syre-, kväve- eller svavelatom; aromatiska karboxyl- syror; heterocykliska karboxylsyror; och liknande. 468 477 12 Såsom nämnda alifatiska karboxylsyror kan nämnas myrsyra, ättiksyra, propionsyra, smörsyra, isosmörsyra, pentansyra, metoxiättiksyra, metyltioättiksyra, akrylsyra, krotonsyra och liknande; och såsom alicykliska karboxylsyror kan nämnas cyklohexansyra och liknande; och såsom alicykloalifatiska karboxylsyror kan nämnas cyklopentanättiksyra, cyklohexanättik- syra, cyklohexanpropionsyra, cyklohexadien-ättiksyra och lik- nande.

Såsom aromatisk återstod i ovannämnda organiska karboxylsyror kan exempelvis de förut nämnda arylgrupperna användas och såsom heterocyklisk ring kan de förut nämnda heterocykliska grupperna användas såsom exempel.

De individuella grupper som utgör dessa organiska karboxyl- syror kan vidare substitueras med en substituent såsom halogen, hydroxyl, skyddad hydroxyl, alkyl, alkoxi, acyl, nitro, amino, skyddad amino, karboxyl, skyddad karboxyl eller liknande.

Såsom skyddsgrupp för amino-, hydroxyl- och karboxylgrupperna kan de skyddsgrupper, som nämnes i samband med R2, användas.

Derivaten vid karboxylgruppen av föreningen med formeln (II) innefattar exempelvis följande: _ (a) Estrar: estrar som konventionellt användas inom penicillin- och cefalosporinområdet kan användas och innefattar speciellt de estrar som nämnts i samband med Rl. (b) Anhydrider av karboxylgruppen med N-hydroxisuccinimid, N-hydroxiftalimid, dimetylhydroxylamin, dietylhydroxylamin, l-hydroxipiperidin, oxim och liknande. (c) Amider: syraamider, N-substituerade syraamider och N,N-di- substituerade syraamider innefattas och man kan speciellt nämna N-alkylsyraamider såsom N-metylsyraamid, N-etylsyraamid och liknande; N-arylsyraamider såsom N-fenylsyraamid och lik- nande; N,N-dialkylsyraamider såsom N,N-dimetylsyraamid, N,N- 13 dietylsyraamid, N-etyl-N-metylsyraamid och liknande; och syra- amider med imidazol, 4-substituerad imidazol, triazolopyridon och liknande.

Såsom acyloxi- och karbamoyloxigrupper för Rlz kan speciellt nämnas alkanoyloxigrupper, såsom acetoxi, propionyloxi, butyryloxi och liknande; alkenoyloxigrupper såsom akryloyloxi och liknande; aroyloxigrupper såsom bensoyloxi, naftoxyloxi och liknande; och karbamoyloxi. De kan vara substituerade med en eller flera substituenten, såsom halogen, nitro, alkyl, alkoxi, alkyltio, acyloxi, acylamino, hydroxyl, karboxyl, sul- famoyl, karbamoyl, karboalkoxikarbamoyl, aroylkarbamoyl, karbo- alkoxisulfamoyl, aryl, karbamoyloxi och liknande.

Vid de ovannämnda substituenterna för Rlz kan hydroxyl-, amino- och karboxylgrupperna skyddas med konventionella skyddsgrupper. Såsom skyddsgrupper kan man använda skyddsgrupper- na för hydroxyl-, amino- och karboxylgrupperna som nämnas i samband med R2.

Såsom salter av föreningen med formeln (I) eller (II) kan man nämna salter av den basiska eller den sura gruppen som är kända inom penicillin- och cefalosporinområdet, särskilt salter av mineralsyror, såsom klorvätesyra, salpetersyra, svavelsyra och liknande; salter av organiska karboxylsyror, såsom oxalsyra, succinsyra, myrsyra, triklorättiksyra, trifluorättiksyra och liknande; och salter av sulfonsyror, såsom metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, toluen-2-sulfonsyra, toluen-4-sulfonsyra, mesitylensulfonsyra, (2,4,6-trimetylbensensulfonsyra), naftalen-l-sulfonsyra, naftalen-2-sulfonsyra, fenylmetansulfonsyra, bensen-l,3- disulfonsyra, toluen-3,5-disulfonsyra, naftalen-l,5-disul- fonsyra, naftalen-2,6-disulfonsyra, naftalen-2,7-disulfonsyra, bensen-1,3,5-trisulfonsyra, bensenl,2,4-trisulfonsyra, nafta- len-l,3,5-trisulfonsyra och liknande (såsom basiska salter) och salter av alkalimetaller, såsom natrium, kalium och liknande; salter av alkaliska jordartsmetaller, såsom kalcium, magnesium och liknande; ammoniumsalter, salter av kvävehaltiga 468 477 14 organiska baser, såsom prokain, dibensylamin, N-bensyl-ß- fenetylamin, l-efenamin, N,N-dibensyletylendiamin, trietyl- amin, trimetylamin, tributylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicyklohexyl- amin och liknande (såsom salter vid den sura gruppen).

Föreliggande uppfinning omfattar även alla isomerer av mellan- produkterna (exempelvis tautomerer, optiska isomerer och liknande) såväl som deras blandningar, alla kristallina former och hydrat.

Vidare göres en beskrivning av av förfarandet för framställ- ning av föreningarna med formeln (I) eller ett salt därav.

Vid denna omvandlingsreaktion i 3-ställning kan 7-(substitue- rad eller osubstituerad amino)-3-substituerad metyl-ÅP-cefem- 4-karboxylsyra med formeln (I) eller ett salt därav framstäl- las genom att man omsätter cefalosporansyran med formeln (II) eller dess derivat i karboxylgruppen eller ett salt därav med en triazol eller tetrazol, vilka kan ha substituenter vid kolatomerna i ringen, i ett organiskt lösningsmedel i närvaro av en syra eller ett syrakomplex och därefter, om så önskas, avlägsnar skyddsgruppen, skyddar karboxylgruppen eller överför karboxylgruppen till ett salt. Om så erfordras kan vidare substituenten på 7-aminogruppen avlägsnas på konventionellt sätt till bildning av en 7-osubstituerad aminoförening.

Enligt detta framställningssätt kan föreningen med formeln (II), dess derivat i karboxylgruppen eller ett salt därav omsättas med triazol eller tetrazol, vilka kan ha substituen- ter vid kolatomerna i ringen, för att erhålla en förening med formeln (I) eller ett salt därav, vari R2 är den motsvarande substituerade eller osubstituerade triazolyl- eller tetrazo- lylgruppen. I samtliga ovannämnda fall utföres reaktionen på ett industriellt lätt sätt för framställning av produkten i högt utbyte och med hög renhetsgrad. n 468 477 15 Såsom triazol eller tetrazol, vilka kan ha substituenter vid kolatomerna i ringen, kan man på liknande sätt använda en triazol eller tetrazol motsvarande den substituerade eller osubstituerade triazolyl- eller tetrazolylgruppen för R2, nämligen en triazol eller tetrazol betecknad med RZH (R2 avser den substituerade eller osubstituerade triazolyl- eller tetra- zolylgruppen nämnd ovan i samband med R2).

I dessa triazoler och tetrazoler förefinnes tautomerer, såsom visas nedan. Vilken som helst av dessa isomerer och bland- ningar därav kan användas vid reaktionen.

R R Fk /R F ______; ' w NH N N {§N/ if \N/ H NíN \ N-NH H *__-__ f' W N R n R R ________\ /\N,N \_______ /NVNH R H R ' vari R betecknar en väteatom eller substituenterna nämnda ovan för R2, och de båda grupperna R kan vara lika eller olika.

Triazolerna och tetrazolerna, vilka kan ha substituenter på kolatomerna i ringen, kan om så erfordras användas i form av ett basiskt salt eller ett surt salt i reaktionen. Såsom basiskt salt och surt salt kan man använda samma salt som saltet av föreningen med formeln (I) eller (II). Saltet av föreningen med formeln (II) kan först isoleras och därefter användas eller kan framställas in situ. 468 477 16 Såsom syra- eller syrakomplexförening använd vid den ovan nämnda reaktionen kan protonsyror, Lewis-syror och komplex- föreningar av Lewis-syror användas. Såsom protonsyra kan nämnas svavelsyror, sulfonsyror och super-syror (uttrycket “super-syror" avser syror starkare än 100 % svavelsyra och innefattar en del av de ovannämnda svavelsyrorna och sulfonsyrorna). Specifikt kan man använda svavelsyra, kloro- svavelsyra, fluorosvavelsyra och liknande såsom svavelsyror; alkyl (mono- eller di)-sulfonsyror, exempelvis metansulfon- syra, trifluorometansulfonsyra och liknande och aryl (mono-, di- eller tri-)sulfonsyror, exempelvis p-toluensulfonsyra och liknande såsom sulfonsyror; och perklorsyra, maginsyra (FSOBH-SbF5), FSO3H-AsF5, CF3SO3H-SbF5, HF-BF3, HZSO4-S03 och liknande såsom super-syror. Såsom Lewis-syror kan bor- trifluorid nämnas som ett exempel. Såsom komplexförening av Lewis-syra kan nämnas komplexsalter av bortrifluorid med di- alkyletrar såsom dietyleter, di-n-propyleter, di-n-butyleter och liknande; komplexsalter av bortrifluorid med aminer såsom etylamin, c-propylamin, n-butylamin, trietanolamin och lik- nande; komplexsalter av bortrifluorid med karboxylestrar såsom etylformiat, etylacetat och liknande; komplexsalter av bor- trifluorid med alifatiska syror, såsom ättiksyra, propionsyra och liknande; komplexsalter av bortrifluorid med nitriler såsom acetonitril, propionitril och liknande. .

Såsom organiskt lösningsmedel vid denna reaktion kan alla organiska lösningsmedel användas som inte påverkar reaktionen negativt och specifikt kan nämnas nitroalkaner såsom nitro- metan, nitroetan, nitropropan och liknande; organiska karboxyl- syror såsom myrsyra, ättiksyra, trifluorättiksyra, dikloro- ättiksyra, propionsyra och liknande; ketoner såsom aceton, metyletylketon, metylisobutylketon och liknande; etrar såsom dietyleter, diisopropyleter, dioxan, tetrahydrofuran, etylen- glykoldimetyleter, anisol och liknande; estrar såsom etylformiat, dietylkarbonat, metylacetat, etylacetat, etylkloroacetat, butyl- acetat och liknande; nitriler såsom acetonitril, butyronitril och liknande; och sulfolaner såsom sulfolan och liknande.

Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning om 1, 468 477 två eller fler. Vidare kan komplexföreningar vilka bildats ur dessa organiska lösningsmedel och Lewis-syror även an- vändas såsom lösningsmedel. Mängden använd syra eller komplex- förening av syra är l mol eller mer per mol av föreningen med formeln (II) eller dess derivat i karboxylgruppen eller saltet därav, och kan varieras beroende på betingelserna. Det är särskilt föredraget att använda syran eller komplexföreningen av syran i en mängd av 2-lO mol per mol av den senare. När komplexföreningen av syra användes, kan den användas per se som ett lösningsmedel eller kan en blandning av två eller flera komplexföreningar användas.

Mängden triazol eller tetrazol, vilken användes som reaktant för den ovannämnda reaktionen, är l mol eller mer per mol av föreningen med formeln (II) eller dess derivat i karboxyl- gruppen eller saltet därav. Det är särskilt föredraget att använda dessa i en mängd av l,O-5,0 mol per mol av den Senarê .

Denna reaktion utföres företrädesvis vid en temperatur av O-80°C och reaktionstiden är i allmänhet flera minuter till lO-tals timmar. Om vatten förekommer i reaktionssystemet, finns det en risk att oönskade bireaktioner kan förekomma, såsom laktoni- sering av utgångsföreningen eller produkten och klyvning av /Z-laktamringen. Pâ grund därav hålles reaktionssystemet före- trädesvis i ett vattenfritt tillstånd. För att kunna uppfylla detta kan man till reaktionssystemet sätta ett lämpligt dehydra- tiseringsmedel, såsom en fosforförening (exempelvis fosfor- pentoxid, polyfosforsyra, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, fosforoxiklorid eller liknande), ett organiskt silylerings- medel (exempelvis N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid, trimetyl- silylacetamid, trimetylklorosilan, dimetyldiklorosilan och liknande), en organisk syraklorid (exempelvis acetylklorid, p-toluensulfonylklorid eller liknande), en syraanhydrid (exem- pelvis ättiksyraanhydrid, trifluoroättiksyraanhydrid och lik- nande), ett oorganiskt torkmedel (exempelvis vattenfritt mag- nesiumsulfat, vattenfri kalciumklorid, molekylsilar, kalcium- karbid eller liknande) eller liknande. 468 477 18 Om ett derivat i karboxylgruppen av föreningen med formeln (II) användes såsom utgångsförening vid den ovannämnda reak- tionen, kan man i vissa fall, beroende på behandlingen efter reaktionen, erhålla motsvarande förening med formeln (I), vilken har en fri karboxylgrupp i 4-ställningen av cefem- ringen. Motsvarande förening med formeln (I) som har en fri karboxylgrupp i 4-ställningen kan emellertid även erhållas genom att man utför avspaltningsreaktionen på konventionellt sätt.

När en förening med formeln (I), vari Rl är en väteatom, erhålles vid denna reaktion, kan den förestras eller omvandlas till ett salt på sedvanligt sätt. När en förening med formeln (I), vari Rl är en estergrupp, erhålles, kan den underkastas en avspaltningsreaktion på sedvanligt sätt för bildning av en förening med formeln (I), vari Rl är en väteaom, vilken därefter kan omvandlas till ett salt eller eventuellt till en annan ester. När en förening med formeln (I) erhålles, vari Rl är en saltbildande grupp, kan den underkastas en avsalt- ningsreaktion på konventionellt sätt för att erhålla en före- ning med formeln (I), vari Rl är en väteatom, och vidare till en förening vari Rl är en estergrupp.

När den substituent som är bunden till kolatomen i triazol- eller tetrazolringen, vilka är reaktanter vid nämnda reaktion, substitueras med hydroxyl, amino eller karboxyl, kan den önskade föreningen erhållas genom att man först skyddar dessa grupper med den i det föregående nämnda skyddsgruppen innan man utför reaktionen och underkastar den, efter fullbordad reaktion, sedvanlig avspaltningsreaktion.

När en förening med formeln (I), vari B är en väteatom, erhål- les vid ovannämnda reaktion, kan den omvandlas till en före- ning med formeln (I), vari B är en lägre alkoxigrupp, genom lägre-alkoxylering av 7a-ställningen i formeln (I) på känt sätt inom detta område /The Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, Vol. 35, 568-574 (1977)/. v: 468 477 19 Bland de föreningar som erhålles enligt det ovannämnda för- farandet förefinnes en 7-(substituerad eller osubstituerad amino)-3-substituerad metyl-4-karboxylsyra med formel (IV), eller ett salt därav: B Rs i S | zb 5 (fr-N CH2R (IV) coonl vari Rl, R6 och B har den ovan angivna betydelsen och Rzb betecknar en substituerad eller osubstituerad 1,2,4-triazolyl- eller 2-(l,2,3,4-tetrazolyl)-grupp bunden till exometylen- gruppen i 3-ställning av cefemringen via en kol-kväve-bind- ning, vilken är ett nytt intermediat för cefalosporiner.

Uppfinningen åskådliggöres närmare nedan med hänvisning till följande exempel, vilka endast är avsedda att illustrera upp- finningen och inte skall ses såsom begränsande dess omfång.

Exempel 1 (1) I 13 ml sulfolan suspenderades 2,72 g 7-ACA och l4,2 g bortrifluorid-dietyleterkomplex och 1,0 g 5-metyl-1,2,3,4- tetrazol sattes till den erhållna suspensionen, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 17 timmar. Efter fullbordad reaktion hälldes reaktionsbland- ningen i 15 ml isvatten. Blandningens pH inställdes på 3,5 med 28 viktprocent vattenhaltig ammoniak under iskylning. De ut- fällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades successivt med 5 ml vatten och 5 ml aceton och torkades där- efter för bildning av 1,76 g av en blandning av 7-amino-3-/2- (5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-¿?-cefem-4-karboxylsyra och 7-amino-3-/1-(5-metyLí,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-¿?-cefem- 4-karboxylsyra i form av kristaller. 468 477 N (2) I 18 ml metanol suspenderades 1,76 g av kristallerna som erhållits enligt (l) ovan och l,l3 g p-toluensulfonsyramono- hydrat sattes till suspensionen för bildning av en lösning, varefter 4,6 g difenyldiazometan långsamt tillsattes. Den er- hållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur under l5 minuter. Efter fullbordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Återstoden löstes i ett blandat lösningsmedel av 30 ml etylacetat och 30 ml vatten och pH av den erhållna lösningen inställdes på 8 med natriumvätekarbonat. Därefter separerades det organiska skiktet och torkades på vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under förminskat tryck. Den erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako kiselgel C-200; framkallningslösningsmedel bensenzetylacetat = 4:1 volym) för bildning av 0,79 g difenylmetyl-7-amino-3-/2- -(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-43-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 157-l60°C (sönderdelning) och 0,14 g difenylmetyl-7-amino-3-/l-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/- -¿f-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 92°C (sönderdel- ning).

Difenylmetyl-7-amino-3-/2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/- -A3-cefem-4-karboxylat: :a(xar> cm'1; v 1770, 1720 c=o NMR(CDCl3) ppm-värde: 1.75 (2H, ns, -NH2>, 2.u3 (3H, s, -CH3), 3.20 (za, S, ca-H), 4.70 (1H;\d, J=5Hz, nF_ c6-H), 4.87 (ia, a, J=5Hz, 07-H), 5.30, 5.72 (23, Asq, J=16Hz, S J ), 6.92 (IH, V A2 I S, -gH<: ), 7.30 (1oH, s,-<:> X 2).

Difenylmetyl-7-amino-3/l-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/- -¿3~cefem-4-karboxylat: 21 468 477 :a cm'l= 0 O 1770, 1725 3MR(CDCl3) ppnrvärdez 1.80 (ZH, S, -NH2), 2.15 (BH, S, -C33), 3.30 S, C2-H), U.T0 (IH, d, J=5HZ, C6-H), 4.85 (1a, 0, J=5Hz, 07-H), 5.00, 5.38 (za, Aag, J=1 Hz, s;l\ ), 6.90 (la, S, _cH f! »H2 7.30 (1oH, s,«<:> x 2). (3) I ett blandat lösningsmedel av 0,5 ml anisol och 5 ml trifluorättiksyra löstes 0,462 g difenylmetyl-7-amino-3-/2- (5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-43-cefem-4-karboxylat och den erhållna lösningen fick reagera vid rumstemperatur i en timme. Efter fullbordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och 10 ml vatten och lO ml etylacetat sattes till den erhållna återstoden. pH inställdes på 8 med 28 viktprocent vattenhaltig ammoniak under iskylning. Därefter separerades det vattenhaltiga skiktet och pH därav inställdes på 3,5 med 2N klorvätesyra under iskylning.

De utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvätta- des successivt med 5 ml vatten och 5 ml aceton och torkades därefter för bildning av 0,26 g 7-amino-3-/2-(5-metyl-l,2,3,4- tetrazolyl)metyl/-A?-cefem-4-karboxylsyra med en smältpunkt av l78OC (sönderdelning). 1a(xBr> cm'l= 0C=0 1790, 1610, 1530 NMR(CF3COOD) Ppm-värde: 2.70 (3H, S, -CH3), 3.73 (za, S, 02-H), 5.40 (23, s, C6-H, C7-H), 5.80, 6.12 (2H, sq ) 4“\cH - ° ABq, J=l5Hz, 468 477 N Pâ samma sätt som ovan erhölls ur 0,462 g difenylmetyl-7-amino- -3-/1-<5-metyl-1,2,3,4-tetrazoiyl)-metyl/-2?-cefem-4-karbgxylflt 0,25 g 7-amino-3-/l-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/'4"Cefem' -4-karboxylsyra med en smältpunkt av l95OC (sönderdelning). _ . -l lR(KBr) cm : v uMa(CF3COOD> ;pvrvärde= 2_95 (33, S, _CH3), 3.90 (2H, bs, 02-H), UI S U1 É\ h) ïIJ u S, 06-H, c7-H), 5.57, 5.92 (2H, , u S ABQ, .J=lÖ.Z, L )- CH - Exempel 2 I 19 ml trifluorättiksyra löstes 2,72 g 7-ACA och 7,1 g bor- trifluorid-dietyleterkomplex och 0.75 g l,2,4-triazol sattes till den erhållna lösningen. Den erhållna blandningen fick rea- gera vid rumstemperatur under 7 timmar. Efter fullbordad reak- tion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under för- minskat tryck och 15 ml vatten sattes till den bildade åter- stoden och reaktionsblandningens pH inställdes på 3,5 med 28 viktprocent vattenhaltig ammoniak under iskylning. De ut- fällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades successivt med 5 ml vatten och 5 ml aceton och torkades där- efter för bildning av 2,5 g 7-amino-3-/l-(l,2,4-triazolyl)- 3 n metyl/-4 -cefem-4-karboxylsyra med smaltpunkba1149°C (sönder- delning).

IR(KBr) cm_l ; vC=o 1790, 1610, 1530 NMB(cF3cooD) ppn1_värde, u.oo (2H, bs, 02-H), 5.47 (un, ns, cs-H, H 5 - SN 3 "H fïz ~ ^\ osv-If, | ), .Hiv -...., D, \, u), .. f-._ ' 4¿“*C“2“ Ni “ __. \¶ ,, \ .. 9.30 (1=, s, >-n). , 468 477 23 Exempel 3 Med användning av följande tetrazoler och genom att utföra reaktioner och behandlingar på samma sätt som i exempel l-(l) eller exempel 2 erhölls de produkter som visas i tabell l.

Produkterna enligt tabell l förestrades och avestrades där- efter på samma sätt som i exempel l-(2) och (3) för bildning av estrarna och karboxylsyrorna enligt tabell 2. 24 468 477 _ X2... N .\/2l *N . N : ._ IOOOmrmU __ m0 . H .Hml _. 2 n Z z u 2 MH Z..||||ll Z .l n / I: u u ll ß" z\z z u z\z ä H __. __ 102% ._ i Q = __ o z O n / AV Zl mm . O : : __ _. w . H : z n z\ N=ON=UOoUN=Q [z/ dam» 2 m N N \.2l m.O N IwEDM EOOOmKO HÅ. NNÜH EU EOOOO EDI NNÜN 2 u 2 mm m .ä :ooo o A www Es H28; G3 EV m m QV Nmwmoll z Am, lmcofl :mcofi :macflcwmfl omum z\ á N øåfia »ämm šwå 12633 .PE __ z m z||lz uxsøoummm Hwmflmmcfißwnmcoflßxmwm Ucflcwunwwucwuun .m .HHQQMB 468 477 25 mzomzoooo ZHA _.. \2l . . m N I Z IZ *©æ N _. Z ._ H ._ mmummoooo .||z / . /_\ 2- z"z\ m N :Q :Q mmowm md å|||ßz| _ z/2» *@m.H om fohflmw ~.=fl æo.H mmommøn = zuz\ zuz\ Nmz 112 /Zl M . .m ._ __ : . O NIZI __ zuz\ m :um mzøm Q ZIIHK/ 2/ .QEÜfi H ß 21 . z- . I m H.> m.H :ow| ~>.N _@"z\ ,_uz\ *Q N wesm *Boo av ^.m»uo«. H Hfimnma nl 26 468 477 .N Hfimnmu H mmmfl> Hwmmxmcmmw wHmmcflQmHmw.mmmwQ .U¥5UOHQ ÜUßH®5UH¥MQ5WlN S00 ÜÜNHQSUHUMQUWIH ®>HD¥ÜQm@H >fl MCHÜHUWÜ >m mcfinwfiomfl mmm ANVIH Hmmšmxm fl Eom uumm mäëmm wm mmwmfiøcmnmn :oo mummmmu xoflm umuxflfloumwu mcmflwm .umuxøfloum mwmumnufiumnøm IN SUG OÜMHÜÜUHHMQSWIA >fl ÜCHGUCNHD CU >N EHOM H MHHÛSHÜ MMWÜQ . D02 * o m 200022.

Quuz/ Zl! Zn2\ .aëmu lmäflm ma :OQO hu H.> =.H mIOOUmz| N~.m Tmfifioï H Swêå. 468 477 27 ^ï@.m .mcflv mN.> .^Mwmu| .m W M: .Nmwfinfi .@m< .=Nv @@.m mmw ^| :O//mm .>~.m .^:|>@ .Nmmuw Nzw m .w .zflv m>.= .^m|@o ñflww w .mn .zwv @m.m .^:«>@ mmmfi _.N=muw .u .mfiv mm.= Jmaaøm. anv .=|@@ mm .=Nv @=.m .oflwfi Hwmw. .^m:oN=u| .U .mmv ~=% .^m=oN:o| .U .mwv .mmßfl ._ oH.= .^|ooo~=u| .m mmßfl oHH| qnz/ mm.= .^»oo@~=o| .W .mmßfi »NH .www mæ.m .^m|~o .w .ONNH NCH \z| .zmv oN.= .^:nmo .mn .mwv =H.m “^wmæ| .mn zuz .æmv ~@.m .^m=@~:o| .mwv @æ.H .^m=o~mu| _» .zmv mm.fi _» .:mv Q~.H nwflšüïëaa ono> %R%% QUHTEQQ ono> Aoov Aøooummovmzz "H»sO -www Amflonovmzz "HIEO ßxsaw = Iuflmem ^»m=vmH ^~mmvmH zooo ~^A@v+1:@ooo Nmu o o Nmwzu 2 Nmwzof Jmfi w\» /z~= w\L /ZN: N Hfimnmß 28 468 477 Z QÄZ .m -M5 .A //www .N=@Huw .@m< .=~v @@.m .>m.m .^=1>@ .wmmnw _ .IMF \ .4% IHV cmfw A [hm Ommfl Affiwmv .U .IHV Oæ\= “AZIWO Juümvflflmv Z .mn .zmv m@.@ .^:|~@ .@HwH|H9fim. .wmmnw .n .mfiv o@.: omßfi m@| fin wz| .mlwo .m .=NV o=.m .øøæfi omm .^:|No .m .=~v ~H.m .o~>H m» znz .^=|~o .mn .mmv Q>.m .^~=z; .m .mmv m@.H m 2 .n @ A Aw@w~ .W .flzmflv m~.~ /fm .^hv=o1 .m azfiv .E .=Nv @fi.@|mæ.> =mmo m a; .^ /mw .^.m@H.mw .e .zmv . | .v . .m .

= Lwmø Nzwfiww .m< >=NW Om ñfiww mmfiïs; g / 32 2% mm m :T O Nämn.. .äga @ mmm .@H@H.nm@@%, .c .=Hv m@.= .^=|@@ mmßfl m>| /Hnz/ .mn .=Nv ~o.@ .^=«>o .omßfi H>H .N=mnw .w .zfiv m@.= .oßßfi MN \z| .zlmo .m .zmv æmß .CTNO .m .zmv ww.m zuz .^=|~@ .W .zmv @>.m .^~=z| .mn .=Nv oæ.H fwuuow. N Hamann. 468 477 29 ...Wïü A /Ä .. m Q. .m aßvçw am ^ï©- .zofiv >N.> .mfiv ~m.@ _ lmmo _ A Nmwfiuw /mm .@m< .mmv »>.m .om.m .^:|>o .flmmuw pm m ommfi fflmø av .=Hv >æ.= .^m|@@ uwmmm. 12, .=NV =@.m ~^:|>o .@H@H.nw@hä. .Nzmnw .u .mfiv æw.= QNNH = z-z\z| .=|@@ .w “=NV o=.m .omßfi mwfi .^=|~o .W .mmv =~.m .cßßfi w>|m~ 1 .flmlwo .mn .mmv o@.m _ .^N:z| .m .æmv >@.H 1 z ^:|Aß .W .mfiv m=.æ z ^^N_x^wwv .m .=oHV om.> .^wu=@| .w .=Hv >@.@ ..mu~ow. N Hflmnma 30 468 477 |~=@/.\ .f .m .=Nv @æ.m .^:|>@ .zlwo .w .=Nv æ~.m .^=|~o .w .=Nv ~@.m .^m:@w| .W .=mv æ@.m A.HmU lußñmv ommfl .ofiwfi .omßfi mmfl .@m< .zwv ~>.m .mN.m .^=f>o .N=mfl~ .Ü .mfiv oæ.: .^=|@u .flzmnw .U .mfiv om.= .^=|~o .w .mwv æH.m .^m:@m1 .m .mmv @m.N .^~=z| .mn .zwv mm.H QNNH .QNNH :Um A . HWU .lZ lHwmvflßwv /Z | æwnzw ^~xA@V.w ;::; om.> .^wv:u| .W .=Hv æm.@ |m| nå ANI@.%H.Ö w .@m< .mwv >@.m .mo.m .^=|>@ .N=m"w .U .=Hv @@.= .^=|@@ .N=muw .Ü .mfiv m>.= .^=|~@ .W .=Nv O~.m .^m=z| .m .=Nv m@.H QNNH .@>>H Tflmw 2 .H2wfim. _ 21 2 æmnmm ..w»Hom. N Hfiwnma 1 468 477 3l |N=o .

Alm.

.W .zmv o@.m .^m|>@ Jmfwo .W .mwv mm.m .^:|~@ .W .=~V m@.m .^m=QW| .W .zmv >æ.m ommfi .QHWH .mmßfi ñfimw Jfläšmß zwfi ^~ W Awwr.W .mofiv m~.> .fiwvmøf .W .mfiv mm.@ fms .A :Q//Am .N=wHuW W .@m< .=~v ~=.m .>m.= .^=|>u .Wzmnw .W .mfiv o@.: .^m|@o .wmmuw .W .mfiv ow.= .^:|~o .W .mwv oH.m .^mmoW| .W .mmv wm.~ .^~:2| .Wn .mmv m>.H OHWH .owßfi _.Hm@ Wmfiammv m@H| mmfi AN WHA@@T.W .zøfiv m~.> .^uv=o| .W .mflv @@.w m| . 1 :U/3% .

A W Nmwfinh ^.WW~oW..N HHWQWB 32 468 477 ...N|íO/\ .^ > fiw .wmwfluw 1: .vm< .zmv o>.m ^|~=o///flm .@m< .>N.m .^=|~o .wmmuw w .w “=Hv ~@.= .^=|@Q . m N . . , 1 ^.Hw « . .fiwø :Q :Q .=NV ofißw @mæ m A: No ommfl |~9am. .wzmww .Ü .:Hv Nm = |um@fiñ_ z n l m.. u . .. n I n n . I .^ï|ww .m .ïmfi %¶.w .mfiwfi Now: .^m=wmmø@ .@ .ï@M @H.@ mmßfi m=H| zflzwzz 11 L .mmßfi æmfi _ w .mßßfi ~=H .^mmoN:@» .v .mmv @H.m .^~=z« .mn .zmv m>.H .^m=@~=U| .U .=mv æ=.H .^m=@N=o1 _» .=mv ~m.H Am x ^mV-.w .=@Hv mm.> .^wv:@| .w || z .=Hv @m.@ .^N=2|Åmz ||.w@ .=NV @o.@ “AINIU/mfl. .m »INV Anmmu @m.m .^=1>o .N=mu@ Nmz /Äflm Qmmfi ^.Hwu .Ü .=Hv mQ.m .^=|@v ..Hwu ¶flz .mn .=~v oæ.m .^=»>u .mfiwñlaxëmë .N=muw .u .=Hv mæ.= ONNH lugaaw. wzl .zlwo .w azmv mm.m .m@>H maa .^=|Nu .w .=~v m=.m .@>>H mfifi znz .^=|Nv .mn .=Nv m>.m .^N=z| .wa .zmv oH.m* ^.muHOmv N Hfimâmfi ß 468 477 33 Imzolzläm ^ w .wzmfiuw .cm< .zwv ~@.m .mm.m .^=f>@ ^=|@@ .W .mwv @=.m .^m|~@ mm .zmv mæ.m .^m=Qmm@- .v .zwv om.m .^m:o~mo| .Q .mmv >m.H ommfi ofiwfi .mmßfi n ^.HwU |h2ñwV ßmfil maa axßv; .mofiv æ~.> .^mw=@| .W IN \ »IHV “A :mv/T m .Nzwfiuw .@m< .=Nv @=.m .~ø.m .^m|>u .wmmuw .w .mfiv @@.: .^=|@o .N=muw .U .mfiv o>.= .^m|~o mm .mwv mN.m .^m=u~=o: .v .mmv @m.N «^~mm| .mn ..:Nv @m.H .^m=uN=o| _» .mmv o~.H QNNH .øßßfi ...Hmm .n9ßm. mælmæ ^~v^^mwr .m .=@HV 0m.N “^wv:Q| .m .zfiv m@.@ A.m#HOmv N HHQQMB 34 468 477 Å |mm@ \ .mm.m .^=|>@ .wzmnw ~=w :1:fi@m .w .zflv mæ.= .^m|@@ :w .mn .:Nv ~Q.@ .N=mnw hm .mfiv w .^=|~o .mlwo mm .=NV ommfl o>.= .^m=0~=@1 .v fiflww ouo Q=.m .^m=@N=U| .U .ofiwfi . .mmv m=.= .^:«~o .W QNNH Jmxawm. .zmv mm.= .^=1NQ .mp .o=~H.nwmmww .=Nv @~.m .^mmz| .m .mmßfi ~=H| än 2; .mmv @>.m .^mmow=o| .ooæfi N=H .mmv @æ.H .^m=o~=o| .oßßfi o=H znz\ .Q .zmv om.H .Q .zmv ~=.H AN x Awvl .W .zøfiv om.> .^wv=@n|.m .zfiv @m.@ .^|~mu\\|fi@ w .nmwfiuw .vm< .mmv m |mm@::\. om.m .@=.m .^:|>o Nwä A fi@m .mn .=Nv .N=m"w .Ü .=Hv ~æ.= W mo.@ .^=|~@ .=|@m|.w .^=|@@ .N=m“~ hm .mflv -_ .zmv o=.m .^m=oN=@| ommfi o>.= .^m=o~=o| .U ñfiww Q|o .v .=Nv o@.= .^=|~o .ofiwfi ñfiwø .=Nv Nm.= .^=|N@ .mn N oH>H_¿m%m@m. 1: .uzæflnm .vmE .zwv .mmßfi |umw~fiwv .zmv mm.m Älwkzl .w .mmwfi Noa.. \/z| o@.m .mm.m .^wm@N=o| .ooæfi æmfi .=Nv NN.~ .^m=u~:@| .mßßfi mwfl zflz .» .=mV @m.H .Q .mmv @m.H ^.muHOwv N flflwflmä 468 477 35 |mm@||: ^ /,m .mn .mmv :m.m .^=|>u J=|@u .W .zwv @:.m .^=|~@ .m .zmv oN.m .^m=@| .m .=mv ~=.N ommfl .øfiwfi .omwfi .omßfi ^.Hw© lumøcßmv mßfl ^:z^nH.m@ .zfiv m>.@ .^N x^wv..m .zoflv mN.~ . wvmul .w IN .\ .zfiv @@.@ .^ =o|||fi@ m .wmwflnw .@m< J=NV @@.m .~m.m .^m»>@ “N=m"h .Ü .mflv ~æ.= .^:»@o .wmmuw .c .=HV >w.= .^m|~o .mn .=NV oN.m .^m=ooo| .m .mmv Q~.~ .^N=z« .mp .zmv mm.H QONH .owßfi .QNNH ^.Hm® Juwflcnm. æofil wofi _~% GMO _ EZ zll 2nz\ a .moflv @m.> .^wv=o1 .w |m| 11 w .N=@Huw .@m< .mwv @@.m ..w»How. N Hfimnma nu u no 36 468 477 Omznnwv .cwmcflnumä Hmm Hwwmñwmflflcmßfl a. "muoz ^_m|xAwm .w .=Hv -.m .^~ x A@@Y .m .=@Hv =m.ß .^-=@^m .w .mflv Hm.@ .|MF- ^ w .mn .æmv mm.m .^=|>o .Nmmuw .c .=Hv =o.m .^=|@@ .wzmnw .w .zfiv >æ.= ..^=-No .mn .amy >=.m .^m=z| .mn .zmv @m.m* ONNH .oßwfi ^.HmU Jäåšwfl omfll wzfi ^.w»Ho«. N Hfiwnme .b- CT.

CO -Ië \4 \4 37 Exempel 4 Med användning av följande triazoler och genom att utföra reaktioner och behandlingar på samma sätt som i exempel l-(l) eller exempel 2 erhölls de föreningar som visas i tabell 3.

Karboxylsyrorna förestrades på samma sätt som i exempel l-(2) för att erhålla föreningarna enligt tabell 4. (2,72 g 7-ACA användes såsom utgångsmaterial.) 468 477 38 (Anm.* Positionen för bindningen av l,2,4-triazolyl är inte specificerad på grund av att l,2,4-triazolen var bunden till exometylengruppen i 3-ställningen av cefemringen via en kol- kväve-bindning, men det var inte bestämt vilken av kväve- atomerna i l,2,4-triazolylgruppen som var bunden till exo- metylengruppen i 3-ställningen av cefemringen. Positionen av substituenten på l,2,4-triazolylgruppen specificeras med hän- visning till positionen för substituenten i det använda ut- gångsmaterialet. Detsamma gäller i föreliggande beskrivning då det inte bestämdes vilken av kväveatomerna i l,2,4-triazol som är bunden till exometylengruppen i 3-ställningen av cefem- ringen. Exempelvis, föreningen vari 3-metyl-l,2,4-triazol, 3-metyltio-1,2,4-triazol, 3-acetamido-l,2,4-triazol, 3-klor- l,2,4-triazol, 3-etoxikarbonyl-l,2,4-triazol eller liknande är bunden till exometylenen i cefemringens 3-ställning benämnes "--- -3-/(3-metyl-l,2,4-triazolyl)metyl/- ---", "--- -3-/(3- metyltio-l,2,4-triazolyl)metyl/- ---", "--- -3-/(3-acetamido- l,2,4-triazolyl)metyl/- ---", "--- -3-/(3-kloro-l,2,4-tri- azolyl)metyl/- ---" respektive "--- -3-/(3-etoxikarbonyl- l,2,4-triazolyl)metyl/- ---". Nomenklaturen för l,2,3-tri- azolyl-substituerade föreningar är densamma som ovan när det gäller l,2,4-triazolyl-substituerade föreningar.) 468 477 39 1 z ÉIÅZ .W .Ev Qmñæ mwá .www \ .lá Tamm .^ ///Hww .W=@H1w..vm< .ommfl 1WWø=@W. _WU Hwwwwww . v . . _ . L . W .33 Q 11.1 -OWBÉÅ :N å m .S m 2 Q :1 o 35 H3 2112 .W .=Wv W=.W .^=1NW .W .=~V W>.m W | w 1 2 |Nmo/// mm.~ A: \ .W .=Hv m=.W . šzmfiuw .wmå ÅHNV flm .ofifm luwæzwxmwmv (zm .fiommfluu .^:1>@ .=1W@ .W .zmv @m.m .^=1~@ .QWWH mmfi 2,112 1HwWWw|w .W .m3 mmá JPG.. .W .m2 owd i W OA. öøäw>1=an AONQWWQQQQmWHQ å. W .ä 8.; Nm 23 .. Qoøømmo *E22 H.. Éšm m5: - 255.5 Åäwsm Awv . .ämm Homwfipmwømmuo :Qom .o E95 z \ P w z : m Hfiwnmm. 40 468 477 ma =.m 1 2 . . 1 :UI/, 22|A w :HV mm.@ .2 mfim m2@w m.H 2 . I . . _ ^.Hw@ Hommfluu Nmwfilw .@m< :NV mæ m .m~.m .mmmfi Iflwwnwmv \2 |«_~_H1oH» q IM. n [w q n ._ n N n OWH lfiäßmElm 22 Q 2 U W :NV 02 m ^2| Q 0222 222 2.112 \ .w .mmv 00.2 .^m=@w- .m .mmv m>.~ * i|k\\2 11 22 Am m.m «N2@ \\ 2 mm.H .W .æfiv m@.@ .^ //fiw .mn .2~v mmommoooo N w Qmmfi _ Howmflup mm.m .A21 Q .2|@u .w .mmv mm.m .OHQH 2 Hww ?\2 |v.~.H . m :ml _ . w .omßfi Jflmøcmm. IÉÉOQ-Hmx 2 29 :of w :NV mw.= _22- Q .mn .m@>H wßfi 2.z|2 Iflxouwlm .2Nv -.m .^m:@~2o| .Q .zmv @m.H ** 2 wd |~2@ 22 ,/2 w .may m=.@ m2oou22 ~m.~ 2 //fimm .E .mmv mm.m1@m.m .müw% »gwmwmwv J\2H Ho~mflH» .^2|>u _2120 .w Åzwv mm.m .^2|N@ .cæwfi 21:12 |=.~.H m .m@>H mmfilomfi |oø«e«@@@m|m .m .zmv mH.m .A :o| .w .2mv m2.~ * ^.m#HOm. m Hfiwnmä 468 477 41 /__ m .E .=Nv OH. |@ .> . m w w A m mÅ M1 \|.\ ommfl zu . 1 :U \\ . Q H .E .mm o~.>|@ .N . =/ ofiwfi . o v z ^ m .omwfi Aåww O , Homæflnw .mn .=NV m@.m .^:|>@ .zlwo ^z@>v |Hw@=@w. 2 ®\æ »m_~.H|H>c@u _ _ _ N .QNNN :ON ,/z |w»o=«>o-= m :NV mm.m ^=| o,.m .mmv m>.m . ^:|>@ o.~ .:|wQ .W .=Nv @@.m .^|~:@//\ mm zqooø mzuooo =m.H ,¶ w .mH@% ..H@w , //¶nuA\\ Howmfluß .w .:Nv mm.m .Am x N=@| .m .mwßfi lwøwcmw. 2 21» lfiwmwmmmw .mmßfi Hmfi flz\\ .=@V QH.= .^:»~@ .mn .zmv mm.m |Hxouøeflø-m.= ^.muHOmv M Afiwnmä 42 468 477 N in I 2 . . .m .:~v No.N .=|ÅA .m .mfiv mN.N .AN xA@@Y N z lliln N | :N . .møfiv om.N .^ww=@| .m .zfiv mN.@ .^ ffimw .m .=Nv QNNH \Hw@wmm. zuu/ @@.m .^=|>o .N=muN .n .zflv w@.= .^=|@o .N=mnN .v .mßßfi m@1N@ ruz\z1 .may oN.= .^=|No .W .:Nv m=.m .^N=z| .W .mNv Qo.N ono> "wø~N>|_=@N A Hoauvmsz H1 pga: N ^fimxvmH lufimåm N :sou ^^ov¿::@oou O o N 235 ZQÄ A\l|I. ENS/W%?lÅ N mp 23* m\|!;«z= v Hfiwnmß 468 477 43 ^m.LAmí .W .mfiv HH.w .^= X A@@Y. lmmo//ÅÖ m “m .=oNv @~.~ .AN x wwmof .w..:~V @@.@ .A w^^©v1šoou .wmwfiuw .@m< .zwv Nm.m .mm.m ^^=|~u .Nmmuw Hwwwmm. 2 2 owßfl I = .U .zfiv o@.= .^=|w@ .Nmmnw .u .zfiv H>.= .^m|No .øßßfl H@H|@m * /z\ .wmwfinw .vm< .æmv fiN.m .w>.~ .^~=z| .mn .mwv mm.~ _ I 2 ^:1¿w 2 .W .mfiv o>.> .AN &^mv| .W .=oHV @m.> .^hwv=@| å »www Ho .W _ _ _ _ u .@m< .zmv mm.m ..Hwø 2 Q zflvßmm w ^ /Amm N=@H w QNNH luwøømw. mwwl .@~.= .^=| 0 .wmmuw .u .zfiv -.= .^=|@o .N=mu~ .u .øßßfl ~æ|m~ z.|«z .:HV mm.= .^:|N@ .w .mmv oH.m .^~:z| .mn .=Nv ~æ.H ^.m»~ow. v Hflwnma 44 468 477 2 w ^=.1Amz .w .=Hv w@.> .^~ ¥.A@@r.w .zofiv Qm.> .^|=Qnn .w .=Hv »~=Q mm.@ .A //m@ .Nmwfinw .@m< .amy øæ.m .om.m .^=|»o .N=mnwm.ø .zfiv o@.= .^=|@u .wzmuw .u m=o~moooo 4%- 2||Z n n fi W n N =~v o@.= ^ :Q :ul .v :NV om.= .^=| O .fizwfinw .o>>H @@H|>@H .vm< .mwv om.m .>m.N .^m=@~:u| .Q .mmv mm.~ i|l\\m2 . Å: .Awz .w .mfiv mæ.> .^m|» Awwv .w .moflv @m.> .^;=@^n~.w .=HV O@.@ .^\~=@,/fiw .w .=Nv o@.= uwmwmm. m=ø/+\z w . ONNH | = nwvu .^z«>@ .wzmuw .w .zfiv m@.= .^=|@@ .N=m"w .U .QNNH GQ 2.1.2 .zfiv @>.= .^=|~@ .W .zwv m=.m .Äm=u| .W .=mv ~m.N ^.wwHOmV v HHQQMB 468 477 45 .ANV :oo ^HV1H Hwmëwxw fl Eøm uumm mEEmm mm wwvmfiwcwswn :oo mummmwu xoflm mcficmnwmmmcmmuß Eom H0NmfiHu|m.N.H|flxOQumx|v uwm Eonmm mfiflwsuw mcflcwumw mccmø s.

U uoz ^m.|Amí .m .zfiv Q@.> .^~ 2 A@@T w .:@Hv ~N.~ . 1 \\\ . a . . 1N2o \ ^ mofff m :HV mm w 2 ,/m@m n .w .=NV mw.= .^2|No .wmmnw .u .zfiv 02.2 2.Hmw mzom 2 . 2 . . . N Qmßfl |»wøc@w. /flmwuz ^2: Q Nmmuw 2 :HV m@.= .^2» Q .w .zwv @=.m .QNNH =@|Qæ 21112 .^m2@m| .w .=mv @m.N .^N:2| .mn .zwv @m.H ..m»HoM. « Hfiwnme 468 477 46 Exempel 5 Samma reaktion som i exempel l utfördes under de betingelser som anges i tabell 5 för att erhålla de resultat som anges i tabell 5. 47 . . z.O _ Om O.H mo o\H o Nm m . m m* ~ mummxfluuw :ommm . ocoM ._ . . . . ma Nhäm H . m. . . mo o\fi> o m* m H N = |xfluumH05HwflHH N m mm o : _ O vw. im NN N.=H H.o\mw.o m* min om __ Gmuwëouufiz m m ._ _.

O um. hm . . .åxå ä N . i H O . m O m* H N ON IWEDM Umßwüflfiänwfl ONuW-mßm : : MH H . N. m.O\m.o M* m.fi z .Om N m O.H N>.N CMHOMHBW O um. mm w Ev N15 å Éäw Emm. 2%? 3.5 A v ä: ^wv lmcofiu |m:OHQ Hwwwåmmcflfl xmflmšoxmuæw Hommnßwu Awv Awv a*^mv >m nouwm xxßßm |M@$¿ lmflfimcofluxømm Hwfifim muæm lflæumälm _ _ m x uxøwøum uxswoummm ummfiwmcfiumnmcofiuxm mm mcfiöunm mmcmmub :mn >m mcflfimwußm m Hflmnmß 48 .AQV zoo Am. >m cm S00 um> >m cuwumwflæuwænmcwn >m mflcmfiflwsum Mmm Amvnfi Hmmëmxm fl Eom uumm mëëmm mm wmflmfiwømsmn S00 mnwmmwn xoflw cwcofluxmmu U«> mflflwsuw Eøm Cwuxflnøummm mx Aßv >mß UHMQAHQ fluwflmfiflâßm Hfl> GÜUMÜUOHQWNH wa.

.S00 AG* Nñm ÜCHÄHÜGÜHQ GU Hflxw CÜUÅÜÜOHQWM ma. mn>mH>xoQHmM|w|Emww0| ¶|\H>uwE^H>fl0umuumu|v~m.N.H|H>uwE|m.|H\|m|0:flEm|ß "_Q. N« mH>ma>xonumx|«|Ewum0|w<|\fl>uwEAHæfloumnumvlw.m_N.H|H>umE|m.|N\|m|o:flEm|> "AMV H* N »oz Qmm m 3.6 má - ÜÜ I r* æN .H ma _. IOHOfivTHmÉflQW Mßm N : ma mm.m . .Qsms . . Nå ïhm 1 z* __: H wfi :mšsm nouoævwwmwvmm mmm m 468 477 ^.muHOm. m Hfiwnmñ 49 468 477 Exempel 6 Samma reaktion som i exempel 2 utfördes under de betingelser som anges i tabell 6 för att erhålla de resultat som anges i tabell 6. 50 468 477 = v mo.H mN NH __ __ __ __ :ooomzo :mommmo __ __ v ä. __ w NH.H : :N : IOOom:O mmO@& = : __ v . Q mH w . m __ Hm H __ __ __ m m m __ __ IOOO &O : Om :O \ v . m ï :m O __ __ __ __ n N __ ._ Om 3 .QCOM __ v __ . N __ _. __ __ __ IOOONHOEU _. ._ __ _.HwU mhäm :umwcwmv Äfiæwonnmxnz- Ewwwo|m< . QEmu oN H . N.

. No.N lm H%uwE^HäH0Nwfiäu N lmëflm m N .m m>.o Nw.N E; |__.m..fivlfivlm..o=.ë_ TE _ v Å wv A mv Auovmfim Am v EE: mcmmcflcounm UL .Hnvvwüu Å .Eæwë H ON w xmcofi ...mcofiv lmmcflcmmv. Nmfimåoxmuæm .àffi A v .Åfififlbm ÜnïmQUD IMÖQM [Mi IWCOHMMMQM .HÜHHU flufläm .l z ._ N «H_ uxßwoum Høwflwmcfluwâmcofluxmmm wMM%%M%fl m Hfimßmm. 468 477 51 .fimfluwumëmmcwmufl Eømmm mwmøm>cm Uflxonfi|mu>mH>xoQHmx|w|Ewmmo|4¶|H>umEfix0umom|m|0cflEm|ß * uwoz m muæm Afiwø |H>xoQumx|w|Emmmo|m< H.ß Inmwcmmv ¶ |\H>»wE^H>HONmfluu .mäwu mm E; :á iïmiïåTmlocfiemå ß 125m mooummu owåämm id 3.9. fwfioï m flwnøs 468 477 52 Exempel 7 Reaktionen och behandlingen enligt exempel 2 upprepades, förutom att 7-ACA ersattes med utgångsföreningarna enligt tabell 7 för att erhålla produkterna som visas i tabell 7.

Tabell 7 Utgângsförening Produkt Smält- IR (KBr) 2 pggkt cm-l 1) C=0 p-Nitrobensyl-7- p-nitrobensyl-7- ll4-ll6 l770, amino-3-acetoxi- amino-3-/l-(l,2,4- (sönder- l708 metyl-A -cefem- triazolyl)metyl/-A - del.) 4-karboxylat cefem-4-karboxylat Etyl-7-amino-3- etyl-7-amino-3- _ acetoximetyl-A?- /l-(l,2,4-tria- ?:öÃåer_ âzšg' cefem-4-karboxy- zglyl)metyl/- del ) lat 4-cefem-4- ' karboxylat Difenylmetyl-7- 7-amino-3-/l- 149 1790, amino-3-acetoxi- (l,2,4-triazg- (sönder- l6l0, metyl-A,-cefem- lyl)metyl/-A.- deln.) 1530 4-karboxylat cefem-4-karboxyl- syra Exempel 8 I 20 ml N,N-dimetylformamid suspenderades 2,96 g 7- amino-3-/2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-4?-cefem-4- karboxylsyra. Därefter omvandlades suspensionen till en lös- ning genom att tillsätta l,l g trietylamin under iskylning. 2,7 g pivaloyloximetyljodid sattes till lösningen och den er- hållna blandningen fick reagera vid 0-5°C under en timme.

Efter fullbordad reaktion infördes reaktionsblandningen i ett blandat lösningsmedel bestående av 250 ml vatten och 200 ml etylacetat och pH inställdes på 7,0 med natriumvätekarbonat.

Efter avlägsning av olösligt material separerades det organiska skiktet och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och där- efter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under m 468 477 reducerat tryck. Efter tvättning av återstoden med dietyleter, löstes återstoden i 30 ml etylacetat och en lösning av l g torr väteklorid i 30 ml dietyleter sattes till den erhållna lösningen under iskylning och omröring. De avsatta kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades noggrant med dietyleter och omkristalliserades sedan ur kloroform för bildning av 2,72 g (utbyte 60,9 %) av hydroklorid av pivaloyloximetyl-7-amiH0" -3-/2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-4?-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 149-l5lOC (sönderdelning)_ Iafxsr) cm'l; vC=O 1773, lïui, 1730 NMR(d6-DMSO) ppmfVärde= 1.18 (9H, s, -c(çH3)3), 2.4u (3H, s, -CH3), 3.60 (2H, S, C2-H), 5.23 (2H, S, cö-H, c7-H>, 5.62 (an, S, ä ), 5.78 _ 5.92 (2H, m, -COOCHZO-).

Genom att utsätta olika utgångsföreningar för samma reaktion som ovan erhölls motsvarande föreningar som visas i tabellerna 8 och 9. 54 .Anm H umumomfiæuwucwwcmn 2.* Amzomonm .e .mfiv =~=o w@.> I m@.@ .A /mßw .mn .zmv H@.m .^=|>o .=«@@ .mn .=Nv o@.= .^m=oN=o| .N=>u= .v .=~v @m.= .^=|~o .mn «:Nv mm.m .^m=u; am _Hm©øEwmcH:m@flwmcH: mzo lflfimxsmwm “oo~|u .mmv Hm.N .^~=z: .mn .=Nv ~o.~ m w _ Hwmfiwwfix oxmzv 11 æmfifi I N 1 Hwflumoßmaoflxcnoflom .^m=o=onw.N:@nw .U .zmv @m.H .m>>H :Q zuooozø .^m:u~=o| .N=>"~ .ß .=mv @~.H ono> m m **=@omau N Ao H A cflfiøcwmmmv "wwHm>|s@@ A #*mHoe@v :sz Hnso »wwmm mcmcaßmß *@w:@|@1 ^;mxvmH lpflh w. m :O Hmooo 112 o @wz | ~=o/4flmfz vflnz _ N m\; 2 = w Hfimßmfi 468 477 55 Afium u uøuøomfiwuwncmmflwn .fimfiøšmmcficwßfimmcflc Ififimxämnw “OONIU Hmmfiwwflx oxmz. fiwmnmøumëonxccofiom *m Aß .^=ommm .w é å: ä; 1 ä; A n o n \ :m mw N: N ^:oHn~ N w .:m.ov >m.> “^| :O/fifl¶ .wzßfluw .@m< .zmv m@.m .om.m .^:=>u .=|@o .E .mwv mm.= 1 N@.= .^:|N@ .w .=fiV @m.m .^=|No .m .zfiv >w.m .^m:@| .m .=m.HV m=.~ .~m=@= .m .=m.Hv m=.N .^~=z| .m .zmv @æ.H @=>H .@æ>H Hofixæm íífi ^.w»Ho«v w Hfiwnma 468 477 56 umflmxo >m mcficwfifln »au maflc lmwfiußflmomfiæpw Hfiflu wouumw muæmfimxo # fixzmz .mn .=mv m@.> . M il \\ ~ Övi .& . _ A :O :ulf Nzwfw :HV om Q Imïo/,\ .A flm .w@..=~v @m.m .^:|>Q m .N=@flw .Ü .=Hv @@.m .^:;@u .N=@nw .U .zfiv @w.= .^:;N@ 11 z ¿n:&v91mÅß51Å .wJäv 2 ==.~ .^m=o|=@n. .N=@"= .u ^=mV >=.H .^m^m=Qvo; .W .=mv =H.fi mmßfi Aøoæfi ^.Hm© uumøømmv wmfixmmfi m=o o __ m^m:ovo@o=o| *#** ^.muuowv w Hflmnme 468 477 57 a.

A;zm . N nu @@.> A10 =Uoo@= .N .:Nv NN.m -mo .A ,fi@w .ma .=NV Nm.m .A==No .Nmwuw .@..=Nv HH.m .A==@o = .mn .=mV .mmwnw .U .zfiv @m.: .A=;Nu |H%mwmm. ä . _ _ wx z mmNH m=@@oN=o| __ mn :NV @m.m A =o|Am .W .mæßfi oHA|NoA 2 _ A. .mmv m=.N .Amzuooz .m .mmv @@.N **** Il *NJA 1N:o \ N _ A /flw .|oN:@oø@; .=| o .==@o .E .=wv N@.N 1 . _ N M1 - Q wo m A mo :Q umflmxo >m . . . .. m . Aïfimfl mqflnwfifin www mcfic N=>|N U NNV mm.m Azl Q mn |Hwø:@m. m N N |m@H@m»@umH>»w HNN» .:Nv NN.m .Amzul .W .zmv N .N .mm»% @mH|mNH mg :wo :Q mmuumm muæmfimxo I.. z .Am=uN=u| .N=NuN .Q .=mv æH.H **** fwvuowv w HHBMH. 58 468 477 :_ x Qmfimxø >m mcflc løfifln Hmm mqflswmfi nußumomfiæum Hflflu mwuumw muæmflmxo us .- = .mn .mmv @@.> .^|o~=@o1 æ _ m.

\ .W .zmv =>.m .^ m .mn .zmv N=.m .^=1>o .N=@uw .u .mfiv =H.m nfizlwo flN=@"w .u .zfiv @@.= .^=|~@ .mn .=Nv 1! 2 Nm.m .^m=@|ÅA am .zmv >=.~ z N=@; .s .zwv :I sl N =m.~ I om.~ .^m=vN=@N=u =Q| “^m:@N=oN:o .E .==v om.H = Q@.H .^wm@m^N=@v» .N=>uw _» .=mV >æ.o ømßfi .oæßfi ^.Hw@ lumwflmmv omfilwfifi o = m=om^~=@v@o~=o| *mxlm ^.wuH0wv w fifiwnmh 468 477 59 Afinm n uwuwum nfiæumucwmcmn _HwUwE Immnficmnfimmcflfi rfiflmxåmuw “OON|U Hwmfiwwflx oxmz. flwønmøumëouxccofiom ..~. 2 ^m=o:m@Am N .wzmuw .v .mfiv @m.@ .A1 :O/flm@w .mmmfiuw .vm< “amy >».m .==.m .^=:~o .N=m"w .Ü .mfiv ~m.= .^=|@@ .N=m"~ av .zfiv æ>.= .^m=u~=@~=ommo| .N=@uw .Q .zmv =H.= .^=|~o “mn .mmv ~m.m .^wmu|LAz .m .zmv Nm.m .^N:z| .m .www @m.H .^wm@1=@nn .N=@"w .u .zmv 0@.H .^m=@mwQmmo~=@| .s .==v o>.H ; ~H.H .^m=um^~=@v| .wzwflw “Q .=mv ~@.o wmßfi noæßfi m m :O o ___ :@m^~:uvouo:u| ^.mvHOmv w Hfiwnmß 60 468 477 umfimxo >m mcflcwflfln Hwm mcficmnflumumomflæum Hfiflu mwuumm muæmfimxo x ^m=z= .mn wáæ 1 :O .A mm .w .^|o~=oo= Qm .^:|>@ .Nmmnw .Ü .^=|@o .N=muw “U .zmv .=Nv .=Nv .mfiv .mfiv .^m=uN:u~=o~ :OI .N $ mæ.> :m6 ==.m >H.m God :www _» .zmv =@.m .^==~@ .mn .amy W! 2 ~m.m .A =U»¿mz .W .=mv @:.N .^m=@~=oN=oN=o= .s .==v m>.H 1 oH.H .^wmu N N=o :U N=o| .N=>uw .u .zmv >@.@ ooßfi .oowfi .áww luwvcßm. omfllæflfi m=om^~=@vo~=o| **#* ^.muHOuv w HflwQmB 468 477 61 u.. _2- 2 2 ^m:@|monw .N=@"w .U .mfiv oH.> :N .^ :O/fim. .mn .zmv o@.m .^:a>o m .Nmmuw .n .=Hv HH.m .^==@u .Nmmnw .v .zfiv æm.: .^=:No .mn .=~V ==.m .^wmo|LAz .m z .mmv @@.w .^~:z| .W .amy Qm.~ .^m:ø|m@AH\ .wzwnw .w .zmv @@.H .^m^m=@v@- .W .=mv mm.H @m>H .oßßfi m o = :O m^m=Qv@ouo=o| ^.mßHOuv w Hfiwnmß ox co 4:. <1 w Tabell 8 (forts.) 62 N0t 2 **** Oxalat Förening sïälš- 1R;íKBr) Rl P ?§c) cm : . än' _* -cHocc(cH3)3**** I Ä 136-138 18l°' ïnz (sönderdel ) âšíg' cH7 3 -cHocc(ca3)3 _ H _ 1290 o 0 1720 -cHoc«üë> | g _ 1775, CH3 1735 -cHoco+<š> I J; - 1:22' cn3 -cnoco I H - 1782, cH3° 1770 468 477 63 umfimxo >m møfl: aa I z ^:||ÅÅz .M .mfiv @æ.~ .^@%w= .mp .zmv æ~.@ .^m|~o .wzmuw |N=o .U .mfiv N>.m .^ m \\ ^.Hwø Q |øHHn Hmm nflømwfi m |Hwwaom. lumvmomflæuw Hfiflv . « . w _ .omßfi = m m = N møppmw muæmflmxo mg :NV OH.m ^=: 0 Nzmnw moæfi mmfi|NmH A =ov@@o :m1 .u .mfiv @m.: .^m|~o .mn .mmv mm.m .^m^m:uvo= .m .nav mH.H m* Amcflfiflcmswnv "mUHm>L=QQ ^ mm Hufiovmzz nfiušo %mfiKm H uuoz H*Om2Q| U ^LmxvmH luflmšm mcflcwuwm SOOO H O Ho Nmu \fi@%\ 2 N /QL\ 0 Iz = Z.ll2 m Hfiwnmä 64 468 477 320. u umumomfläuwncmm Icøn _HmUwEmm:fi:mmH rmmcflcfiamxšcuw “com -U Homflwmflx oxmz.

Hmmnmoumšonxccofiom 1 2 :_|ÅA .W “=HV 2 m>.> .^m=o|m@nm nN=@u~ .G ,=HV m mæ.w .Å :Q /www .wzmfiuw .@n< .mwv Hm.m .H@.= .^=«>o .Nzmuw .U .mflv @@.= .^:|@o ~:@« .=HV @>.= .^m=@ .=~v ~H.= .^=|No .nn .^mzo=onn .flzwuw nu .fimzomzol .N=>uw _» “nzmuw .w .N=>flw .U flzmv N~.m .zmv >m.H .zmv >~.H Qwßfi .æ>>H æzfixmzfl z* m o = :O m w :O :UOOOIOI .x ^.w@»owV m Hñwnme 468 477 65 Sum u umuwomfiæßmncmm namn _Hm®mEwmcflcm0~ nmmnflcfiflmxäßnm “Qom Iu Homfiwmflx oxmzv flmmHmOumEOuxccOHOm N* .m ,=Hv m>.~ .^m=o=monn..Nm@uw ,@ N .mflv mm.@ .A1 :O .Nmmfiuw /m .@m< .www ~m.m .mm.= .^m=>@ “N=m"w .U .zfiv ~æ.= “^=:@o .wzmnw .w .zfiv ~>.= .^m:@mmu| .wzwnw .v .:Nv @~.= .fimlwo .w .=Nv @~.m .^N=z| .w .=Nv @æ.H “^wmo|=@nm.N:@nw .U .zmv @m.H fiílñll =@N=@» .N:~nw _» .=mv Nm.H OWNH .oæßfi oßlßw m* mïo o = m m :O IOOUOIUI t ^.muHOwv m Hñwßmß 66 468 477 umfimxo >m mcflnøfifln gmw 1 mcflcmnfiuflumosflæum Hflu møuumm øuæmflmxo ^m=z» .mn z mv .zmv :@.@ .^m|Lm .W .=Hv HO.w 1- z . |~=o ^ /Hmw . => _ flo m = O = U .|@N=oo| .E .=@v @=.m ; mm.= .^m=o~=Q~=@«=u1 .=«~u _: .:=v m@.m | Qm.m .^m=@w=v~=uN=ø« “E .:=V H>.fi 1 mH.H .^m:um^m=uv| .N=>"w .u .=mv o@.Q 93A .mßßfl mmfllæmfi m=om^~=Qvo~=@« M* ^.muuOwv m Hfiwnmß 468 477 67 uswcomâox mamma m* ucwcomäox wu>© w* wmHmNO M* nwëomfl xmflumø « u uoz H* | z E\ .A Lmz .w _mHV«Q.æ mmw _^|mu| _a _mH,wo.>|o>.w _ -www _ :mm .m|>o _ o mmu _m|@u _s _m«VmH.m|>m.« ovßfl @mH| = _ flmfl N _~mßH Nmfl m.mmuVu|u|o-mu| |MNO >m mcflc .^m| U .mn ~mNvmW.m |wHHn Hmm mmu mGflcm©_ _ _ Iumumomfiäum Almua nfiflp wwuumm _ | . mwæmfimxo m mwmwnw .w _mm.om H _. A muvu| .m _mm,~H.H mf ^.wuuOmv m Hfimnmü

Claims (9)

468 477 óg PATENTKRAV
1. l. Förfarande för framställning av en 7-amino-3-substituerad metyl-Äë-cefem-4-karboxylsyra, som representeras av följande formel, eller ett salt därav: B - s HZN -í o/r* CHZRZ 1 COOR vari Rl betecknar en väteatom eller en alkyl- eller difenyl- metylgrupp eller en farmaceutiskt godtagbar esterbildande grupp; R2 betecknar en triazolyl- eller tetrazolylgrupp, varvid nämnda triazolyl- eller tetrazolylgrupp är bunden till exometylengruppen i cefemringens 3-ställning medelst en kol-kväve-bindning, vilken kan vara substituerad med åtminstone en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer, alkylgrupper, alkyltiogrupper, alkoxi- karbonylgrupper, fenylgrupper, Cl_l2-acylaminogrupper, alkoxikarbonylalkylgrupper, en cyanogrupp och en aminogrupp; och B betecknar en väteatom eller en lägre alkoxigrupp; varvid alkyl- och alkoxigrupperna har l-14 kolatomer och de lägre alkyl- och lägre alkoxigrupperna har 1-5 kolatomer; k ä n n e t e c k n a t därav, att en cefalosporansyra som representeras av formeln: (ff-N CHZRlZ COOH . l2 vari B har den ovan angivna betydelsen; R betecknar en substituerad eller osubstituerad acyloxi- eller karbamoyloxi- grupp; och Y betecknar IIS eller :IS +~O, eller dess derivat O' 69 i karboxigruppen eller ett salt därav bringas att reagera med en triazol eller tetrazol, som kan vara substituerad med åtminstone en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer, alkylgrupper, alkyltiogrupper, alkoxikarbonyl- grupper, fenylgrupper, Cl_l2-acylaminogrupper, alkoxikar- bonylalkylgrupper, en cyanogrupp och en aminogrupp, i ett organiskt lösningsmedel i närvaro av en syra eller en komplexförening av syran och att därefter, om så önskas, skyddsgruppen avlägsnas, karboxylgruppen skyddas eller produkten överföres till ett salt.
2. 2. Förfarande för framställning av en 7-amino-3-substituerad metyl-A3-cefem-4-karboxylsyra eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att B är en väteatom.
3. 3. Förfarande för framställning av en 7-amino-3-substituerad metyl-A?-cefem-4-karboxylsyra eller ett salt därav enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att nämnda syra eller komplexförening av syra är en protonsyra, en lewissyra eller en komplexförening av lewissyran.
4. 4. Förfarande för framställning av 7-amino-3-substituerad metyl-Å3-cefem-4-karboxylsyra eller ett salt därav enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att nämnda protonsyra är en svavelsyra, en sulfonsyra eller en super- syra.
5. 5. Förfarande för framställning av en 7-amino-3-substituerad metyl-Og-cefem-4-karboxylsyra eller ett salt därav enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att nämnda lewissyra eller komplexföreningen av lewissyran är bortri- fluorid eller en komplexförening därav.
6. 6. Förfarande för framställning av en 7-amino~3-substituerad metyl-A3-cefem-4-karboxylsyra eller ett salt därav enligt något av patentkraven l till 5, k ä n n e t e c k n a t därav, 468 477 70 att nämnda organiska lösningsmedel är en organisk karboxyl- syra, en keton, en eter, en ester, en nitril, en nitroalkan eller en sulfolan.
7. 7. Förfarande för framställning av en 7-amino-3-substituerad metyl-Å?-cefem-4-karboxylsyra eller ett salt därav enligt något av patentkraven l till 6, k ä n n e t e c k n a t därav, att RÄ2 är en acetoxigrupp.
8. 8. Förfarande för framställning av en 7-amino-3-substituerad metyl-Aê-cefem-4-karboxylsyra eller ett salt därav enligt något av patentkraven l till 7, k ä n n e t e c k n a t därav, att R2 är en l,2,4-triazolyl- eller 2-(l,2,3,4- tetrazolyl)-grupp, vilken kan vara substituerad med åtmins- tone en substituent, vald ur den grupp som består av halo- genatomer, alkylgrupper, alkyltiogrupper, alkoxikarbonyl- grupper, fenylgrupper, Cl_l2-acylaminogrupper, alkoxi- karbonylalkylgrupper, en cyanogrupp och en aminogrupp.
9. 9. Förfarande för framställning av en 7-amino-3-substituerad metyl-A?-cefem-4-karboxylsyra eller ett salt därav enligt något av patentkraven l till 8, k ä n n e t e c k n a t därav, att reaktionstemperaturen är 0-80°C.