SE468478B - Nya cefalosporinderivat vilka aer anvaendbara som intermediat - Google Patents

Description

468 478 Ett ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla nya före- ningar med formeln (I) eller salter därav, som är användbara såsom intermediat för cefalosporiner med ett brett antibak- teriellt spektrum, vilka uppvisar utmärkt antibakteriell ' aktivitet för grampositiva och gramnegativa bakterier, är stabila gentemot ß-laktamas producerad av bakterier och har * låg toxicitet, samtidigt som de väl absorberas vid oral eller parenteral tillförsel och har en utmärkt terapeutisk effekt på sjukdomar hos människor och djur.

Enligt uppfinningen har det visat sig att nya föreningar med formel (II) och salter därav har de ovannämnda egenskaperna och utmärkt terapeutisk effekt (svensk patentansökan nr 8105658-2): ? 5 N-f-A-coNH-¿-T'S R-ø .N o 2 coonl vari Rl, R2, A och B har den ovan angivna betydelsen och R5 betecknar en väteatom eller en aminogrupp, som kan vara skyddad eller substituerad.

Sålunda är föreningarna med formeln (I) enligt föreliggande uppfinning mycket användbara såsom intermediat för före- ningarna med formeln (II) samt salter därav. 3 468 478 I föreliggande beskrivning betecknar uttrycket "alkyl" såvida icke annat anges, rak eller grenkedjig Cl_l4-alkyl, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, dodecyl och lik- nande; uttrycket "alkoxi" avser -O-alkyl med den ovan definierade alkylgruppen; uttrycket "lägre alkyl" avser rak eller gren- kedjig Cl_5-alkyl, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl och lik- nande; uttrycket "lägre alkoxi" avser -O-lägre alkyl med den ovan definierade lägre alkylgruppen; uttrycket "acvl" avser C]_l2-acyl, exempelvis acetyl, propionyl, butyryl, bensoyl, naftoyl, pentankarbonyl, cyklohexankarbonyl, furoyl, tenoyl och liknande; uttrycket "acyloxi" avser -O-acyl med den ovan definierade acylgruppen; uttrycket "alkyltio" avser -S-alkyl med den ovan definierade alkylgruppen; uttrycket “alkenyl" avser C2_lO-alkenyl, exempelvis vinyl, allyl, isopropenyl, 2-pentenyl, butenyl och liknande; uttrycket "alkinyl“ avser C2_lO-alkinyl, exempelvis etynyl, 2-propynyl och liknande; uttrycket "cykloalkyl" avser C3_7-cykloalkyl, exempelvis cyklo- propyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl och liknande; uttrycket "alkadienyl" avser C4_lo-alkadienyl, exem- pelvis l,3-butadienyl, 1,4-hexadienyl och liknande; uttrycket "cykloalkenyl" avser C5_7-cykloalkenyl, exempelvis cyklopente- nyl, cyklohexenyl och liknande; uttrycket "cykloalkadienyl" avser C5_7-cykloalkadienyl, exempelvis cyklopentadienyl, cyklohexadienyl och liknande; uttrycket "aryl" avser, exempel- vis fenyl, naftyl, indanyl och liknande; uttrycket "aralkyl" avser ar-(lägre alkyl), exempelvis bensyl, fenetyl, 4-metyl- bensyl, naftylmetyl och liknande; uttrycket "heterocyklisk grupp" avser en heterocyklisk grupp som har åtminstone en heteroatom vald från gruppen bestående av syre, kväve och svavel, exempelvis furyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazo- lyl, tiazolyl, isotiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazo- lyl, pyridyl, 4-(5-metyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-pyrrolinyl), N-metylpiperidinyl, kinolyl, fenazinyl, 1,3-bensodioxolanyl, bensofuryl, bensotienyl, bensoxazolyl, bensotiazolyl, kouma- -r> o\ o: 4:» -q OG »ß rinyl och liknande; uttrycket "heterocyklisk alkyl" avser en grupp bestående av en heterocyklisk grupp enligt ovan och en alkylgrupp enligt ovan; och uttrycket "halogenatom" avser fluor-, klor-, brom- och jodatomer.

I de häri beskrivna formlerna betecknar Rl en väteatom eller en karboxyl-skyddande grupp. De karboxylskyddande grupper som konventionellt har använts inom penicillin- och cefalosporin- området är tillgängliga och omfattar esterbildande grupper som kan avlägsnas genom katalytisk reduktion, kemisk reduktion eller andra behandlingar under milda betingelser; esterbildande grupper somlätt kan avlägsnas från levande kroppar; och andra kända esterbildande grupper som lätt kan avlägsnas genom be- handling med vatten eller en alkohol, såsom organiska silyl- grupper, organiska fosforinnehållande grupper, organiska tenn- innehållande grupper eller liknande.

Exempel på typiska karboxylskyddande grupper är: (a) Alkylgrupper; (b) Substituerade lägre alkylgrupper, varvid åtminstone en av substituenterna är halogen, nitro, acyl, alkoxi, oxo, cyano, cykloalkyl, aryl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsul- fonyl, alkoxikarbonyl, 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl, l-indan- yl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidazolyl, ftalimido, succinimido, azetidino, aziridino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, pyrrolyl, pyrazolyl, tiazolyl, iso- tiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, kinolyl, fenazinyl, bensofuryl, bensotienyl, bensoxazolyl, bensotia- zolyl, koumarinyl, N-lägre alkylpiperazino, 2,5-dimetylpyrro- lidino, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, 4-metyl-piperidino, ' 2,6-dimetylpiperidino, 4-(5-metyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-pyrro- linyl), N-metylpiperidinyl, 1,3-bensodioxolanyl, alkylamino, dialkylamino, acyloxi, acylamino, acyltio, dialkylamino- 468 478 karbonyl, alkoxikarbonylamino, alkenyloxi, aryloxi, aralkyl- oxi, alicyklo-oxi, heterocyklo-oxi, alkoxikarbonyloxi, alkenyloxikarbonyloxi, aryloxikarbonyloxi, aralkyloxikarbonyl- oxi, alicyklo-oxikarbonyloxi, heterocyklo-oxikarbonyloxi, alkenyloxikarbonyl, aryloxikarbonyl, aralkyloxikarbonyl, alicyklo-oxikarbonyl, heterocyklo-oxikarbonyl, alkylanilino och alkylanilino substituerad med halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; (c) Cykloalkylgrupper, lägre alkylsubstituerade cykloalkyl- grupper eller /2,2-di(lägre alkyl)-l,3-dioxolan-4-yl/-metyl- grupper; (d) Alkenylgrupper; (e) Alkinylgrupper; (f) Fenylgrupp, substituerade fenylgrupper, varvid minst en av substituenterna väljes bland de ovan under (b) exemplifierade substituenterna; eller arylgrupper som har formeln: -QÛ vari X är -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- eller -CO-CO-CH=CH-, eller sub- stituerade derivat därav, varvid substituenterna väljes bland de under (b) ovan exemplifierade; eller formeln -ÉFU vari Y är en lägre alkylengrupp såsom -(CH2)3- och -(CH2)4~, eller substituerade derivat därav, varvid substituenterna väljes bland de under (b) ovan exemplifierade; 468 473 6 (g) Aralkylgrupper som kan vara substituerade, varvid åtminstone en av substituenterna väljes från de exemplifierade under (b) ovan; (h) Heterocykliska grupper som kan vara substituerade, varvid åtminstone en av substituenterna väljes från de som exempli- fieras under (b) ovan; (i) Alicykliska indanyl- eller ftalidylgrupper eller substi- tuerade derivat därav, varvid substituenten är halogen eller metyl; alicykliska tetrahydronaftylgrupper eller substituerade derivat därav, varvid substituenten är halogen eller metyl; tritylgrupp, kolesterylgrupp eller bicyklo/4,4,0/-decylgrupp. (j) Alicyklisk ftalidyliden-(lägre alkyl)-grupp eller substi- tuerade derivat därav, varvid substituenten är halogen eller lägre alkoxi.

De ovan uppräknade karboxylskyddande grupperna är typiska exempel och man kan använda vilken som helst grupp bland dessa som innefattas i de amerikanska patentskrifterna 3.499.909, 3.573.296 och 3.64l.0l8 samt de västyska offentliggörande- skrifterna 2.301.014, 2.253.287 och 2.337.105.

Lämpliga karboxylskyddande grupper är de som lätt kan avlägs- nas i levande kroppar, såsom 5-(lägre alkyl)-2-0XO-l,3-di0X0l- -4-yl-(lägre alkyl)-grupper, acyloxialkylgrupper, acyltio- alkylgrupper, ftalidylgrupper, indanylgrupper, fenylgrupper, substituerade eller osubstituerade ftalidyliden-(lägre alkyl)- grupper eller grupper som representeras av formlerna: -cH(cH2)moR6, -cnocoonö och -cmcnåmcoonö R7 R7 R8 vari R6 betecknar en rak eller grenkedjig substituerad eller osubstituerad alkyl-, alkenyl-, aryl- aralkyl-, alicyklisk eller heterocyklisk grupp, R7 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp, R8 betecknar en väteatom, en halogenatom eller en 468 478 substituerad eller osubstituerad alkyl-, cykloalkyl-, aryl- eller heterocyklisk grupp eller -(CH2)n-COOR6, vari R6 har den ovan angivna betydelsen och n betecknar 0, l eller 2 och m betecknar 0, l eller 2.

De ovannämnda lämpliga karboxylskyddande grupperna inkluderar specifikt 5-(lägre alkyl)-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-lägre alkyl- grupper, såsom 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metyl, 5-etyl-2- oxo-l,3-dioxol-4-yl-metyl, 5-propyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl- metyl och liknande; acyloxialkylgrupper, såsom acetoximetyl, pivaloyloximetyl, propionyloximetyl, butyryloximetyl, isobu- tyryloximetyl, valeryloximetyl, l-acetoxietyl, l-acetoxi-n- propyl, l-pivaloyloxi-etyl, l-pivaloyloxi-n-propyl och liknan- de, acetyltioalkylgrupper, såsom acetyltiometyl, pivaloyltio- metyl, bensoyltiometyl, p-klorobensoyltiometyl, l-acetyl- tio-etyl, l-pivaloyltio-etyl, l-bensoyltio-etyl, l-(p-kloro- bensoyltio)-etyl och liknande; alkoximetylgrupper, såsom met- oximetyl, etoximetyl, propoximetyl, isopropoximetyl, butyl- oximetyl och liknande; alkoxikarbonyloximetylgrupper, såsom metoxikarbonyloximetyl, etoxikarbonyloximetyl, propoxikar- bonyloximetyl, isopropoxikarbonyloximetyl, n-butyloxikarbonyl- oximetyl, tert.-butyloxikarbonyloximetyl, l-metoxikarbonyl- oxi-etyl, l-etoxikarbonyloxi-etyl, l-propoxikarbonyloxi-etyl, l-isopropoxikarbonyloxi-etyl, l-butyloxikarbonyloxi-etyl och liknande; alkoxikarbonylalkylgrupper, såsom metoxikarbonyl- metyl, etoxikarbonylmetyl och liknande; ftalidylgrupp; indanylgrupp; fenylgrupp; och ftalidylidenalkylgrupper såsom 2-(ftalidyliden)-etyl, 2-(5-fluoroftalidyliden)-etyl, 2-(6- kloroftalidyliden)-etyl, 2-(6-metoxiftalidyliden)-etyl och liknande.

R2 betecknar en substituerad eller osubstituerad aryl-, acyl- amino-, aromatisk heterocyklisk, triazolyl- eller tetra- zolylgrupp, varvid nämnda aromatiska heterocykliska grupp är bunden till exometylengruppen i 3-ställning i cefemringen genom en kol-kol-bindning och nämnda triazolyl- eller tetra- zolylgrupp är bunden till exometylengruppen i 3-ställning i 468 478 cefemringen genom en kol-kväve-bindning. Nämnda acylaminogrupp representeras av formeln RQCONH-, vari R9 exempelvis är en alkyl-, alkenyl-, alkadienyl-, cykloalkyl-, cykloalkenyl-, cykloalkadienyl-, aryl-, aralkyl-, heterocyklisk eller hetero- cyklo-alkylgrupp. Nämnda aromatiska heterocykliska grupp inne- fattar exempelvis furyl, tienyl, pyridyl, bensofuryl, benso- ' tienyl, kinolyl, isokinolyl och liknande. Nämnda triazolyl- eller tetrazolylgrupp omfattar l,2,3-triazolyl, l,2,4-tria- zolyl och l,2,3,4-tetrazolyl. Även om dessa triazolyl- och tetrazolylgrupper har isomerer, kan varje kväveatom i ringen vara bunden till exometylengruppen i 3-ställning i cefem- ringen. Samtliga dessa fall omfattas av uppfinningen. Speci- fika exempel därpå är l-(l,2,3-triazolyl), 2-(l,2,3-tria- zolyl), l-(l,2,4-triazolyl), 2-(l,2,4-triazolyl), 4-(l,2,4- triazo1y1>, 1-<1,2,3,4-tetrazølyi) och 2-(i,2,3,4-tetrazoiyi.

Aryl-, acylamino-, aromatiska heterocykliska, triazolyl- och tetrazolyl-grupperna för Rz kan eventuellt vara substituerade med åtmin- stone en substituent såsom halogen, alkyl, aralkyl, aryl, alkenyl, hydroxyl, oxo, alkoxi, alkyltio, nitro, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, acyl, acyloxi, acylalkyl, karboxyl, alkoxikarbonyl, karbamoyl, aminoalkyl, N-alkylamino- alkyl, N,N-dialkylaminoalkyl, hydroxialkyl, hydroxiiminoalkyl, alkoxialkyl, karboxialkyl, alkoxikarbonylalkyl, aralkoxikarbo- nylalkyl, sulfoalkyl, sulfo, sulfamoylalkyl, sulfamoyl, karba- moylalkyl, karbamoylalkenyl, N-hydroxikarbamoylalkyl och lik- nande. Bland dessa substituenter kan hydroxyl, amino och kar- boxyl skyddas av en lämplig skyddsgrupp som användes konven- tionellt inom detta område. Såsom skyddsgrupp för hydroxyl- gruppen kan man använda alla grupper som konventionellt kan användas för skydd av hydroxylgrupper, speciellt lätt avlägs- ningsbara acylgrupper såsom bensyloxikarbonyl, 4-nitrobensyloxi- ' karbonyl, 4-bromobensyloxikarbonyl, 4-metoxibensyloxikarbo- nyl, 3,4-dimetoxibensyloxikarbonyl, 4-(fenylazo)bensyloxikarbo- nyl, 4-(4-metoxifenylago)-bensyloxikarbonyl, tert.-butoxikarbo- nyl, l,l-dimetylpropoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, difenyl- fenoxikarbonyl, 2,2,2-trikloroetoxikarbonyl, 2,2,2-tribromo- etoxikarbonyl, 2-furfuryloxikarbonyl, l-adamantyloxikarbonyl, 468 478 l-cyklopropyletoxikarbonyl, 8-kinolyloxikarbonyl, acetyl, trifluoroacetyl och liknande, såväl som bensyl, trityl, met- oximetyl, 2-nitrofenyltio, 2,4-dinitrofenyltio och liknande.

Såsom skyddsgrupp för aminogruppen kan man använda alla grup- per, som konventionellt kan användas för skydd av amino- gruppen, speciellt innefattande lätt avlägsningsbara acylgrup- per, såsom 2,2,2-trikloroetoxikarbonyl, 2,2,2-tribromoetoXi- karbonyl, bensyloxikarbonyl, p-toluensulfonyl, 4-nitrobensyl- oxikarbonyl, 2-bromobensyloxikarbonyl, (mono-, di- eller tri-)kloroacetyl, trifluoroacetyl, formyl, tert.-amyloxikar- bonyl, tert.-butoxikarbonyl, 4-metoxibensyloxikarbonyl, 3,4-dimetoxibensyloxikarbonyl, 4-(fenylazo)bensyloxikarbonyl, 4-(4-metoxifenylazo)-bensyloxikarbonyl, pyridin-l-oxid-2-yl- metoxikarbonyl, 2-furyloxikarbonyl, difenylmetoxikarbonyl, 1,l-dimetylpropoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, l-cyklopropyl- etoxikarbonyl, ftaloyl, succinyl, l-adamantyloxikarbonyl, 8-kinolyloxikarbonyl och liknande såväl som lätt avlägsnings- bara grupper, såsom trityl, 2-nitrofenyltio, 2,4-dinitro- fenyltio, 2-hydroxibensyliden, 2-hydroxi-5-klorobensyliden, 2-hydroxi-2-naftylmetylen, 3-hydroxi-4-pyridylmetylen, l-met- oxikarbonyl-2-propyliden, l-etoxikarbonyl-2-propyliden, 3-etoxikarbonyl-2-butyliden, l-acetyl-2-propyliden, l-bensoyl- 2-propyliden, l-/N-(2-metoxifenyl)karbamoyl/-2-propyliden, l-/N-(4-metoxifenyl)karbamoyl/-2-propyliden, 2-etoxikarbonyl- cyklohexyliden, 2-etoxikarbonylcyklopentyliden, 2-acetylcyklo- hexyliden, 3,3-dimetyl-5-oxocyklohexyliden och liknande och andra skyddsgrupper för aminogruppen, såsom di- eller tri- alkylsilyl och liknande. Såsom skyddsgrupp för karboxylgruppen kan man använda alla grupper, som konventionellt kan användas för skydd av karboxylgrupper, särskilt innefattande sådana grupper som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-butyl, bensyl, difenylmetyl, trityl, p-nitrobensyl, p-met- oxibensyl, bensoylmetyl, acetylmetyl, p-nitrobensoylmetyl, p-bromobensoylmetyl, p-metansulfonylbensoylmetyl, ftalimido- metyl, trikloroetyl, l,l-dimetyl-2-propenyl, l,l,-dimetyl- propyl, acetoximetyl, propionyloximetyl, pivaloyloximetyl, 3-metyl-3-butinyl, succinimidometyl, l-cyklopropyletyl, metyl- 468 478 l0 sulfenylmetyl, fenyltiometyl, dimetylaminometyl, kinolin-l- oxid-2-yl-metyl, pyridin-l-oxid-2-yl-metyl, bis(p-metoxi- fenyl)-metyl och liknande; icke-metalliska föreningar, såsom titaniumtetraklorid; och silylföreningar, såsom dimetylkloro- silan, vilken nämnes i den japanska patentansökningen nr 7073/7l och den holländska patentansökningen nr 7105259.

A betecknar -CH2- eller -C- , vari R4 betecknar en väteatom N Z OR4 eller en alkylgrupp.

Oximföreningen vari A betecknar -C- omfattar dess syn- och O-/UZ R4 anti-isomerer, såväl som deras blandningar.

Såsom salter av föreningen med formeln (I) kan man nämna salter av den basiska eller sura gruppen som är kända inom penicillin- och cefalosporinområdet, särskilt salter av mine- ralsyror, såsom klorvätesyra, salpetersyra, svavelsyra och liknande; salter av organiska karboxylsyror, såsom oxalsyra, succinsyra, myrsyra, triklorättiksyra, trifluorättiksyra och liknande; och salter av sulfonsyror, såsom metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, toluen-2-sulfonsyra, toluen- 4-sulfonsyra, mesitylensulfonsyra, (2,4,6-trimetylbensensul- fonsyra), naftalen-l-sulfonsyra, naftalen-2-sulfonsyra, fenyl- metansulfonsyra, bensen-1,3-disulfonsyra, toluen-3,5-disulfon- syra, naftalen-l,5-disulfonsyra, naftalen-2,6-disulfonsyra, naftalen-2,7-disulfonsyra, bensen-l,3,5-trisulfonsyra, bensen- l,2,4-trisulfonsyra, naftalen-l,3,5-trisulfonsyra och liknande (såsom basiska salter) och salter av alkalimetaller, såsom natrium, kalium och liknande; salter av alkaliska jordarts- metaller, såsom kalcium, magnesium och liknande; ammonium- salter, salter av kvävehaltiga organiska baser, såsom prokain, ll dibensylamin, N-bensyl-ß-fenetylamin, l-efenamin, N,N-di- bensyletylendiamin, trietylamin, trimetylamin, tributylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicyklohexylamin och liknande (såsom syrasalter).

Vidare omfattar uppfinningen alla optiska isomerer, racemiska föreningar, kristallina former och hydrat av föreningarna med formeln (I) och deras salter.

Bland föreningarna enligt uppfinningen med formeln (I) föredrages de, vari A är en grupp betecknad med -C- , N É OR4 varvid de, vari R4 betecknar en väteatom eller en metylgrupp, är mer föredragna. När R4 är en metylgrupp, är syn-isomererna särskilt föredragna. Andra exempel på föredragna föreningar är de, vari R2 är en substituerad eller osubstituerad triazolyl- eller tetrazolylgrupp bunden till exometylengruppen i 3-ställ- ningen av cefemringen, varvid de vari R är en substituerad eller osubstituerad l,2,4-triazolyl- eller 2-(l,2,3,4-tetra- zolyl)-grupp är särskilt föredragna.

En beskrivning göres nedan av förfarandet för framställning av denna förening enligt uppfinningen. Föreningen kan exempelvis framställas via den nedan beskrivna reaktionsvägen. 468 478 12 xwflhfiflwmu Uhfißm nwnvfl .HUHHÜ HZOOO N / ^>Hv G mo O N 2 .QÉ w\; “ ofim ¶ w \ nwmcfinflflwumim w«> c0fluxmmumm:fiHucm>E0 Hmwm>m:ofluxmwm >mumU uflmm »um nwfifim AHHHV .m ma N :O cmmmøumfiæxonumx fl um>fiuwU mmmw nwfifim :OQO m--.. l3 >MHWÜ UHÜW MHN .HÜHHÜ Hmoøo :U o www N 2 \\\ 2 = AQHV m\F||«|:=zoQ@o@N=umm mm m-” mcfluwcmmøflmfl \f >mum© nanm www Hmfifiw HGOOU vm% N , ^HHH>V mm mo 2 O Z mdflumflæum m . :zooooo mo ./ _ m0 \ _ m W Åwcfluwfiæxflm m um>flnwU z mmxmcn wm Eo u . . mcH:©HaQ|OmOmu%% ß>«ßxmmH wwww _ m . . . Mwfifiw ^HH>v IOOOOOO ID >mMmø wflmm www uwfifiw HKOOO N O m 20 ^H>v_ m z \\\\ m m ,\ mcflumflæum w u :zoo moon mo /, »w>flHww W m>fluMmwu mmmw Hmfiflw ^>v møoowmuoommu >mumU wfiøm www Hwfifiw ^>Hv >mumU ufimm www uwfifiw ^>Hv l4 468 478 >mumU ufimw uuw nwflfim AHV HKOOU \o z@@% m\L n .:zoo|<|oo~=U~m _ m N Nm IQ mcflumflæum Ä / #ß>HHUU fl>H¥¥MÜH MWUU HÜHHÜ ^xHv =ooo|<»oo~m@mm >mumU Qfimm Mum Hmfifiw ^>Hv .m 468 478 15 vari Rl, R2, R3, R4, A, B och bindningen ^ffhar den ovan O A angivna betydelsen;j:Z betecknar -S- eller -É-; Rlo betecknar ll R \\\C en aminogrupp, en grupp med formeln lg//, =C-NH- f Vafi R 13 R Rll, Rl2 och RI3, som kan vara lika eller olika, betecknar väteatomer eller organiska återstoder som inte deltar i R1u\ reaktionen, eller en grupp med formeln C=N- , vari 15/ R Rl4 och Rls, som kan vara lika eller olika,-betecknar väte- atomer eller organiska återstoder som inte deltar i reaktio- nen; och Rl6 betecknar en substituerad eller osubstituerad acyloxi- eller karbamoyloxigrupp.

I föreningarna med formlerna (III) och (IV) och deras salter innefattar Rlo en aminogrupp, en grupp betecknad med formeln l4 Rll R_\\\ ::C=C-NH- och en grupp betecknad med formeln, ,, C=N- | 15 Rl2 Rl3 ll R R och gruppen betecknad med formeln /,»C=C-NH- avses inne- 12 | R 13 R ll R \\ fatta en grupp betecknad med formeln 1/ CH-C=N- , vilken är l2 en isomer av den förra. R ål3 Såsom organisk återstod som inte deltar i reaktionen vid Rll, Rlz, Rl3, RI4 och Rls i ovannämnda formler kan man använda substituerade eller osubstituerade alifatiska, alicykliska, aromatiska, aralifatiska, heterocykliska och acylåterstoder och följande grupper kan speciellt nämnas: 468 478 15 (l) Alifatiska återstoder: exempelvis alkylgrupper och alkenyl- grupper; (2) alicykliska återstoder: exempelvis cykloalkylgrupper och cykloalkenylgrupper; (3) aromatiska återstoder: exempelvis arylgrupper, (4) aralifatiska återstoder: exempelvis aralkylgrupper, (5) heterocykliska återstoder: exempelvis heterocykliska grupper, (6) acylgrupper: acylgrupper som härrör från organiska karboxyl- syror och exempel på nämnda organiska karboxylsyror är ali- fatiska karboxylsyror; alicykliska karboxylsyror; alicyklo- alifatiska karboxylsyror; aromatiska substituerade alifatiska karboxylsyror; aromatiska oxialifatiska karboxylsyror; aroma- tiska tioalifatiska karboxylsyror; heterocykliska substituerade alifatiska karboxylsyror; heterocykliska oxialifatiska karboxyl- syror; eller heterocykliska tioalifatiska karboxylsyror; organiska karboxylsyror, vari en aromatisk ring, alifatisk grupp eller alicyklisk grupp är bunden till karbonylgruppen via en syre-, kväve- eller svavelatom; aromatiska karboxyl- syror; heterocykliska karboxylsyror; och liknande.

Såsom nämnda alifatiska karboxylsyror kan nämnas myrsyra, ättiksyra, propionsynn smörsyra, isosmörsyra, pentansyra, metoxiättiksyra, metyltioättiksyra, akrylsyra, krotonsyra och liknande; och såsom alicykliska karboxylsyror kan nämnas cyklohexansyra och liknande; och såsom alicykloalifatiska karboxylsyror kan nämnas cyklopentanättiksyra, cyklohexanättik- syra, cyklohexanpropionsyra, cyklohexadien-ättiksyra och lik- nande.

Såsom aromatisk återstod i ovannämnda organiska karboxylsyror kan exempelvis de förut nämnda arylgrupperna användas och såsom heterocyklisk ring kan de förut nämnda heterocykliska grupperna användas såsom exempel.

De individuella grupper som utgör dessa organiska karboxyl- syror kan vidare substitueras med en substituent såsom halogen, hydroxyl, skyddad hydroxyl, alkyl, alkoxi, acyl, nitro, amino, skyddad amino, karboxyl, skyddad karboxyl eller liknande. 17 'os 4/ø Såsom skyddsgrupp för amino-, hydroxyl- och karboxylgrupperna kan de skyddsgrupper, som nämnes i samband med R2, användas.

Derivaten vid karboxylgruppen av föreningen med formeln (III) innefattar exempelvis följande: (a) Estrar: estrar som konventionellt användas inom penicillin- och cefalosporinområdet kan användas och innefattar speciellt de estrar som nämnts i samband med Rl. (b) Anhydrider av karboxylgruppen med N-hydroxisuccinimid, N-hydroxiftalimid, dimetylhydroxylamin, dietylhydroxylamin, l-hydroxipiperidin, oxim och liknande. (c) Amider: syraamider, N-substituerade syraamider och N,N-di- substituerade syraamider innefattas och man kan speciellt nämna N-alkylsyraamider såsom N-metylsyraamid, N-etylsyraamid och liknande; N-arylsyraamider såsom N-fenylsyraamid och lik- nande; N,N-dialkylsyraamider såsom N,N-dimetylsyraamid, N,N- dietylsyraamid, N-etyl-N-metylsyraamid och liknande; och syra- amider med imidazol, 4-substituerad imidazol, triazolopyridon och liknande.

Såsom acyloxi- och karbamoyloxigrupper för Rl6 kan speciellt nämnas alkanoyloxigrupper, såsom acetoxi, propionyloxi, butyryloxi och liknande; alkenoyloxigrupper såsom akryloyloxi och liknande; aroyloxigrupper såsom bensoyloxi, naftoxyloxi och liknande; och karbamoyloxi. De kan vara substituerade med en eller flera substituenter, såsom halogen, nitro, alkyl, alkcxi, alkyltio, acyloxi, acylamino, hydroxyl, karboxyl, sul~ famoyl, karbamoyl, karboalkoxikarbamoyl, aroylkarbamoyl, karbo- alkoxisulfamoyl, aryl, karbamoyloxi och liknande.

Vid de ovannämnda substituenterna för Rl6 kan hydroxyl-, amino- och karboxylgrupperna skyddas med konventionella skyddsgrupper. Såsom skyddsgrupper kan man använda skyddsgrupper- na för hydroxyl-, amino- och karboxylgrupperna som nämnes i samband med R2. 468 473 18 Föreningarna vid de ovannämnda reaktionsvägarna omfattar även alla isomererna (exempelvis syn- och anti-isomerer, tauto- merer, optiska isomerer och liknande) såväl som deras bland- ningar, alla kristallina former och hydrat.

Vidare göres en beskrivning av förfarandet för framställning av föreningarna med formlerna (I) /innefattande (Ia)/, (IV), (VI) och (VIII) och deras salter. Reaktionsvägarna för fram- ställning av dessa föreningar är de som visas i ovannämnda reaktionsvägsdiagram. (1) Vid omvandlingsreaktionen i 3-ställning vid väg l kan 7-(substituerad eller osubstituerad amino)-3-substituerad metyl-Û?-cefem-4-karboxylsyra med formeln (IV) eller ett salt därav framställas genom att man omsätter cefalosporansyran med formeln (III) eller dess derivat i karboxylgruppen eller ett salt därav med en substituerad eller osubstituerad aromatisk kolvätegrupp, en substituerad eller osubstituerad nitrilföre- ning, en substituerad eller osubstituerad aromatisk hetero- cyklisk förening eller triazol eller tetrazol, vilka kan ha substituenter vid kolatomerna i ringen, i ett organiskt lösningsmedel i närvaro av en syra eller ett syrakomplex och därefter, om så önskas, avlägsnar skyddsgruppen, skyddar karboxylgruppen eller överför karboxylgruppen till ett salt.

Om så erfordras kan vidare substituenten på 7-aminogruppen avlägsnas på konventionellt sätt till bildning av en 7-osub- stituerad aminoförening.

Enligt detta framställningssätt kan föreningen med formeln (III), dess derivat i karboxylgruppen eller ett salt därav omsättas med en substituerad eller osubstituerad aromatisk kolvätegrupp för att erhålla en förening med formeln (IV) eller ett salt därav, vari R2 är den motsvarande aromatiska kolvätegruppen, eller på liknande sätt omsättas med en substi- tuerad eller osubstituerad nitrilförening för att erhålla en förening med formeln (IV) eller ett salt därav, vari R2 är den motsvarande acylaminogruppen, eller på liknande sätt omsättas 468 478 l9 med en substituerad eller osubstituerad aromatisk heterocyk- lisk förening för att erhålla en förening med formeln (IV) eller ett salt därav, vari R2 är den motsvarande aromatiska heterocykliska gruppen, eller på liknande sätt omsättas med triazol eller tetrazol, vilka kan ha substituenter på kol- atomerna i ringen, för att erhålla en förening med formeln (IV) eller ett salt därav, vari R2 är den motsvarande substi- tuerade eller osubstituerade triazolyl- eller tetrazolyl- gruppen. I samtliga ovannämnda fall utföres reaktionen på ett industriellt lätt sätt för framställning av produkten i högt utbyte och med hög renhetsgrad.

Såsom substituerat eller osubstituerat aromatiskt kolväte, vilket är reaktanten i nämnda reaktion, kan man använda ett aromatiskt kolväte motsvarande de substituerade eller osubstituerade aro- matiska kolvätegrupperna för R2, nämligen ett aromatiskt kol- väte betecknat med RZH (R2 avser den substituerade eller osub- stituerade aromatiska kolvätegruppen nämnd ovan i samband med R2). Såsom nämnda substituerade eller osubstituerade nitril- föreningar kan man på liknande sätt använda en nitrilförening motsvarande den substituerade eller osubstituerade acylamino- gruppen för R2, nämligen en nitrilförening betecknad med R9CN (R9 har den ovan angivna betydelsen). Såsom den substituerade eller osubstituerade aromatiska heterocykliska föreningen kan man på liknande sätt använda en aromatisk heterocyklisk före- ning motsvarande den substituerade eller osubstituerade aroma- tiska heterocykliska gruppen för R2, nämligen en aromatisk heterocyklisk förening betecknad med RZH (R2 avser den substi- tuerade eller osubstituerade aromatiska heterocykliska gruppen nämnd ovan i samband med R2). Såsom triazol eller tetrazol, vilka kan ha substituenter på kolatomerna i ringen, kan man på liknande sätt använda en triazol eller tetrazol motsvarande den substituerade eller osubstituerade triazolyl- eller tetrazo- lylgruppen för R2, nämligen en triazol eller tetrazol betecknad med R2H (R2 avser den substituerade eller osubstituerade triazo- lyl- eller tetrazolylgruppen nämnd ovan i samband med R2). -lš O*- CCI 4-3- \\1 GU I dessa triazoler och tetrazoler förefinnes tautomerer, såsom visas nedan. Vilken som helst av dessa isomerer och bland- ningar därav kan användas vid reaktionen.

RÉKR RïqfiN/R \ / _____.>.

N NH \ / < \N II; Nf-N N-NH \ /lN/\ /LN H < .

R R R R N- N=N I la ---> lm k- ..._ N, R H R vari R betecknar en väteatom eller substituenterna nämnda ovan för R2, och de båda grupperna R kan vara lika eller olika.

Triazolerna och tetrazolerna, vilka kan ha substituenter på kolatomerna i ringen, kan om så erfordras användas i form av ett basiskt salt eller ett surt salt i reaktionen. Såsom basiskt salt och surt salt kan man använda samma saltformer = som salterna i karboxylgruppen och aminogruppen nämnda i samband med saltet av föreningen med formeln (I). Saltet av föreningen med formeln (III) kan först isoleras och därefter användas eller kan framställas in situ. 21 468 478 Såsom syra- eller syrakomplexförening använd vid den ovan nämnda reaktionen kan protonsyror, Lewis-syror och komplex- föreningar av Lewis-syror användas. Såsom protonsyra kan nämnas svavelsyror, sulfonsyror och super-syror (uttrycket "super-syror" avser syror starkare än 100 % svavelsyra och innefattar en del av de ovannämnda svavelsyrorna och sulfonsyrorna). Specifikt kan man använda svavelsyra, kloro- svavelsyra, fluorosvavelsyra och liknande såsom svavelsyror; alkyl (mono- eller di)-sulfonsyror, exempelvis metansulfon- syra, trifluorometansulfonsyra och liknande och aryl (mono-, di- eller tri-)sulfonsyror, exempelvis p-toluensulfonsyra och liknande såsom sulfonsyror; och perklorsyra, maginsyra (FSO3H-SbF5), FSO3H-AsF5, CF3SO3H-SbF5, HF-BF3, HZSO4-S03 och liknande såsom super-syror. Såsom Lewis-syror kan bor- trifluorid nämnas som ett exempel. Såsom komplexförening av Lewis-syra kan nämnas komplexsalter av bortrifluorid med di- alkyletrar såsom dietyleter, di-n-propyleter, di-n-butyleter och liknande; komplexsalter av bortrifluorid med aminer såsom etylamin, c-propylamin, n-butylamin, trietanolamin och lik- nande; komplexsalter av bortrifluorid med karboxylestrar såsom etylformiat, etylacetat och liknande; komplexsalter av bor- trifluorid med alifatiska syror, såsom ättiksyra, propionsyra och liknande; komplexsalter av bortrifluorid med nitriler såsom acetonitril, propionitril och liknande.

Såsom organiskt lösningsmedel vid denna reaktion kan alla organiska lösningsmedel användas som inte påverkar reaktionen negativt och specifikt kan nämnas nitroalkaner såsom nitro- metan, nitroetan, nitropropan och liknande; organiska karboxyl- syror såsom myrsyra, ättiksyra, trifluorättiksyra, dikloro- ättiksyra, propionsyra och liknande; ketoner såsom aceton, metyletylketon, metylisobutylketon och liknande; etrar såsom dietyleter, diisopropyleter, dioxan, tetrahydrofuran, etylen- glykoldimetyleter, anisol och liknande; estrar såsom etylformiat, dietylkarbonat, metylacetat, etylacetat, etylkloroacetat, butyl- acetat och liknande; nitriler såsom acetonitril, butyronitril och liknande; och sulfolaner såsom sulfolan och liknande.

Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning om '00 468 478 22 två eller fler. Vidare kan komplexföreningar vilka bildats ur dessa organiska lösningsmedel och Lewis-syror även an- vändas ssåsom lösningsmedel. Mängden använd syra eller komplex- förening av syra är 1 mol eller mer per mol av föreningen med formeln (III) eller dess derivat i karboxylgruppen eller saltet därav, och kan varieras beroende på betingelserna. Det är särskilt föredraget att använda syran eller komplexföreningen av syran i en mängd av 2-10 mol per mol av den senare. När komplexföreningen av syra användes, kan den användas per se som ett lösningsmedel eller kan en blandning av två eller flera komplexföreningar användas.

Mängden aromatiskt kolväte, nitrilförening, aromatisk hetero- 'cyklisk förening eller triazol eller tetrazol, vilken användes som reaktant för den ovannämnda reaktionen'är 1 mol eller mer per mol av föreningen med formeln(III) eller dess derivat i karboxylgruppen eller saltet därav. Det är särskilt före- draget att använda dessa i en mängd av 1,0-5,0 mol per mol av den senare.

Denna reaktion utföres företrädesvis vid en temperatur av O-8000 och reaktionstiden är i allmänhet flera minuter till 10-tals timmar. Om vatten förekommer i reaktionssystemet, finns det en risk att oönskade bireaktioner kan förekomma, såsom laktoni- sering av utgângsföreningen eller produkten och klyvning av /Q-laktamringen. Pâ grund därav hålles reaktionssystemet före- trädesvis i ett vattenfritt tillstånd. För att kunna uppfylla detta kan man till reaktionssystemet sätta ett lämpligt dehydra- tiseringsmedel, såsom en fosforförening (exempelvis fosfor- pentoxid, polyfosforsyra, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, fosforoxiklorid eller liknande), ett organiskt silylerings- medel (exempelvis N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid, trimetyl- silylacetamid, trimetylklorosilan, dimetyldiklorosilan och liknande), en organisk syraklorid (exempelvis acetylklorid, p-toluensulfonylklorid eller liknande), en syraanhydrid (exem- pelvis ättiksyraanhydrid, trifluoroättiksyraanhydrid och lik- nande), ett oorganiskt torkmedel (exempelvis vattenfritt mag- nesiumsulfat, vattenfri kalciumklorid, molekylsilar, kalcium- karbid eller liknande) eller liknande. .län ON CO 4:» -~1 CO 23 Om ett derivat i karboxylgruppen av föreningen med formeln (III) användes såsom utgångsförening vid den ovannämnda reak- tionen, kan man i vissa fall, beroende på behandlingen efter reaktionen, erhålla motsvarande förening med formeln (IV), vilken har en fri karboxylgrupp i 4-ställningen av cefem- ringen. Motsvarande förening med formeln (IV) som har en fri karboxylgrupp i 4-ställningen kan emellertid även erhållas genom att man utför avspaltningsreaktionen på konventionellt sätt.

När en förening med formeln (IV), vari Rl är en väteatom, erhålles vid denna reaktion, kan den förestras eller omvandlas till ett salt på sedvanligt sätt. När en förening med formeln (IV), vari Rl är en estergrupp, erhålles, kan den underkastas en avspaltningsreaktion på sedvanligt sätt för bildning av en förening med formeln (IV), vari Rl är en väteaom, vilken därefter kan omvandlas till ett salt eller eventuellt till en annan ester. När en förening med formeln (IV) erhålles, vari Rl är en saltbildande grupp, kan den underkastas en av- saltningsreaktion på konventionellt sätt för att erhålla en förening med formeln (IV), vari Rl är en väteatom, och vidare till en förening vari Rl är en estergrupp.

När substituenten som är bunden till det aromatiska kolvätet, nitrilföreningen, den aromatiska heterocykliska föreningen eller kolatomen i triazol- eller tetrazolringen, vilka är reaktanter vid nämnda reaktion, substitueras med hydroxyl, amino eller karboxyl, kan den önskade föreningen erhållas genom att man först skyddar dessa grupper med den i det före- gående nämnda skyddsgruppen innan man utför reaktionen och underkastar den, efter fullbordad reaktion, sedvanlig avspaltningsreaktion.

När en förening med formeln (IV), vari R2 är en substituerad eller osubstituerad arylgrupp eller en aromatisk heterocyklisk grupp bunden till exometylengruppen i 3-ställningen av cefem- ringen via en kol-kol-bindning, erhålles, kan man tillämpa, i anslutning till den ovannämnda omvandlingsreaktionen i 3- 468 478 24 ställning, en känd metod enligt vilken ett penicillin såsom utgångsmaterial underkastas öppning av tiazolidinringen, därefter reaktion med 3-R2-prop-2-ynylbromid för öppning av ringen och sedan en serie reaktioner för bildning av en dihydrotiadinring (nämligen cefalosporinstommen) (se japanska patentansökan Kokai nr 5393/75; J.M.C., 20, 1082 (l977); ibid., 20, 1086 (1977)).

När en förening med formeln (IV), vari B är en väteatom, erhålles i ovanstående reaktion, kan den omvandlas till en förening med formeln (IV), vari B är en lägre alkoxigrupp, genom lägre-alkoxylering av 7drställningen i formeln (IV) på känt sätt inom detta område /The Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, Vol. 35, 568-574 (1977)/. (2) Acyleringsreaktionerna enligt vägarna 2 och 3 kan utföras på i allt väsentligt samma sätt. Vid dessa acyleringsreak- tioner omsättes en förening med formeln (IV) eller ett salt därav med en förening med formeln (V), (VII) eller (IX) eller ett reaktivt derivat därav för att erhålla en förening med formeln (I), (VI) eller (VIII) eller ett salt därav.

Såsom reaktiva derivat av föreningarna med formlerna (V), (VII) och (IX) kan särskilt nämnas syrahalogenider, syraan- hydrider, blandade syraanhydrider, aktiva syraamider, aktiva estrar och de reaktiva derivat som bildas mellan Vilsmeier- reagens och föreningen med formeln (V), (VII) eller (IX).

Såsom nämnda blandade syraanhydrid kan man använda blandade syraanhdyrider med monoalkylkarbonater, såsom monoetylkar- bonat, monoisobutylkarbonat och liknande; och blandade syra- anhdrider med lägre alkansyror eventuellt substituerade med halogen, såsom pivalinsyra, trikloroättiksyra och liknande.

Såsom nämnda aktiva syraamid kan man använda exempelvis N-acylsackarin, N-acylimidazol, N-acylbensoylamid, N,N'-di- cyklohexyl-N-acylkarbamid, N-acylsulfonamid och liknande.

Såsom nämnda aktiva ester kan man använda exempelvis cyano- metylestrar, substituerade fenylestrar, substituerade bensyl- 468 478 25 estrar, substituerade tienylestrar och liknande.

Såsom nämnda reaktiva derivat med Vilsmeier-reagens kan man använda de reaktiva derivaten med ett Vilsmeier-reagens som erhålles vid reaktion av en syraanmid, såsom dimetylformamid, NIN-dimetylacetamid eller liknande med ett halogeneringsmedel, såsom fosgen, tionylklorid, fosfortriklorid, fosfortribromid, fosforoxiklorid, fosforoxibromid, fosforpentaklorid, trikloro- metylkloroformiat, oxalylklorid och liknande.

När föreningen med formeln (V),(VII) eller (IX) användes i form av en fri syra eller salt, användes ett lämpligt konden- seringsmedel. Såsom kondenseringsmedel kan man använda N,N'- disubstituerade karbodiimider, såsom N,N'-dicyklohexylkarbo- diimid och liknande, en azolidförening, såsom N,N'-tionyldi- imidazol och liknande, dehydratiseringsmedel, såsom N-etoxi- karbonyl-2-etoxi-l,2-dihydroxikinolin, fosforoxiklorid, alkoxiacetylen och liknande, 2-halogenpyridiniumsalter, såsom 2-kloropyridiniummetyljodid, 2-fluoropyridiniummetyljodid och liknande.

Dessa acyleringsreaktioner utföres i allmänhet i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro eller frånvaro av en bas. Såsom lös- ningsmedel användes ofta halogenerade kolväten såsom kloro- form, metylendiklorid och liknande, etrar såsom tetrahydro- furan, dioxan och liknande, dimetylformamid, dimetylacetamid, aceton, vatten och blandningar därav. Den häri använda basen innefattar oorganiska baser såsom alkalihydroxider, alkali- vätekarbonater, alkalikarbonater, alkaliacetater och liknande; tertiära aminer såsom trimetylamin, trietylamin, tributylamin, pyridin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, lutidin, kollidin och liknande; och sekundära aminer såsom dicyklohexylamin, dietylamin och liknande.

Den mängd av föreningen med formeln (V), (VII) eller (IX) eller dess reaktiva derivat, som användes vid acylerings- reaktionerna enligt vägarna 2 och 3, är vanligen ungefär l mol 468 478 26 till flera mol per mol av föreningen med formeln (IV) eller ett salt därav. Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur från -50°C till +40°C och reaktionstiden är vanligen från 10 minuter till 48 timmar.

Vid acyleringsreaktionen enligt väg 3, vari A är -CH2-, kan även en förening med formeln (I), vari A är -CH2-, eller ett salt därav erhållas genom reaktion mellan diketenen och halo- genen enligt metoden i Journal of the Chemical Society, 97, l987 (l9l0) och efterföljande omsättning av reaktionsprodukten med en förening med formeln (IV) eller dess salt.

När föreningen som erhålles vid acyleringsreaktionerna enligt vägarna 2 och 3 är en förening med formeln (I), (VI) eller (VIII), vari Rl är en karboxylskyddande grupp, kan föreningen omvandlas på sedvanligt sätt till motsvarande förening eller ett salt därav, vari Rl är väte; och när den är en förening med formeln (I), (VI) eller (VIII), vari Rl är en väteatom, kan föreningen på sedvanligt sätt omvandlas till motsvarande förening eller ett salt därav, vari Rl är en karboxylskyddande grupp; och när den är ett salt med formeln (I), (VI) eller (VIII), kan föreningen omvandlas på sedvanligt sätt till motsvarande fria förening.

När det vid dessa acyleringsreaktioner finns en grupp som är aktiv vid reaktionen bland grupperna Rl och R2, kan den aktiva gruppen skyddas med en konventionell skyddsgrupp under reaktionen och skyddsgruppen kan avlägsnas efter reaktionen på sedvanligt sätt.

De sålunda erhållna föreningarna med formlerna (I), (VI) och (VIII) och deras salter kan isoleras enligt konventionella metoder. (3) När i föreningen med formeln (I) eller ett salt därav, erhållen vid acyleringsreaktionen enligt väg 3, A är -CH2-, kan den underkastas en nitroso-bildande reaktion, såsom anges .P- ON CC) .IE- *ål O J 27 nedan, (samt eventuellt en efterföljande alkyleringsreaktion) för omvandling av A till -C- .

N 2 oR4.

Den nitroso-bildande reaktionen kan utföras på följande sätt: Reaktionen av en förening med formeln (VI) eller ett salt därav med ett nitroso-bildande medel för att överföra den till en förening med formeln (VIII) eller ett salt därav utföres vanligen i ett lösningsmedel. Såsom lösningsmedel kan man använda sådana lösningsmedel som inte påverkar reaktionen negativt, t.ex. vatten, ättiksyra, bensen, metanol, etanol, tetrahydrofuran och liknande. Föredragna exempel på nitroso- bildande medel är salpetersyra och dess derivat, såsom nitro- sylhalogenider (exempelvis nitrosylklorid, nitrosylbromid och liknande), alkalimetallnitriter (exempelvis natriumnitrit, kaliumnitrit och liknande) alkylnitriter (exempelvis butyl- nitrit, pentylnitrit och liknande). När ett salt av salpeter- syrlighet användes som nitroso-bildande medel, utföres reak- tionen företrädesvis i närvaro av en oorganisk eller organisk syra, såsom klorvätesyra, svavelsyra, myrsyra, ättiksyra eller liknande. När en ester av salpetersyrlighet användes som nitroso-bildande medel, är det även möjligt att utföra reak- tionen i närvaro av en stark bas, såsom en alkalimetallalk- oxid. Reaktionstemperaturen är inte kritisk, men man föredrar att utföra reaktionen under kylning eller vid rumstemperatur.

Salter av föreningarna med formeln (VIII), vari R4 är en väteatom, kan lätt erhållas på konventionellt sätt. Dessa salter kan vara desamma som nämnts i samband med salterna av föreningen med formeln (I). De sålunda erhållna föreningarna med formeln (VIII), vari R4 är en väteatom, såväl som deras salter, kan isoleras och renas på välkänt sätt. Det är emel- lertid även möjligt att använda dem såsom utgångsmaterial vid den efterföljande reaktionen utan att separera dem. -lë- O\ OC) -ß \1 CC» 28 (4) Efter nämnda nitroso-bildande reaktion utsättes produkten för en alkyleringsreaktion för bildning av en förening med formeln (VIII), vari R4 är en alkylgrupp, och alkyleringsreak- tionen kan utföras enligt vanliga metoder. I de flesta fall kan den exempelvis fullbordas inom några minuter till några timmar, om den genomföres i ett lösningsmedel under kylning eller nära rumstemperatur. Såsom lösningsmedel kan vilket som helst lösningsmedel användas så länge det inte fördröjer reaktionen, och användbara lösningsmedel innefattar tetra- hydrofuran, dioxan, metanol, etanol, kloroform, metylen- diklorid, etylacetat, butylacetat, N,N-dimetylformamid, N,N- dimetylformamid, N,N-dimetylacetmid, vatten och liknande samt blandningar därav.

Såsom alkyleringsmedel kan exempelvis metyljodid, metylbromid, etyljodid, etylbromid, dimetylsulfat, dietylsulfat, diazometan, diazoetan, metyl-p-toluensulfonat och liknande användas. När andra alkyleringsmedel än diazometan och diazoetan användes utföres reaktionen i allmänhet i närvaro av en bas såsom ett alkalimetallkarbonat (exempelvis natriumkarbonat, kalium- karbonat eller liknande), en alkalimetallhydroxid (exempelvis natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller liknande), trietylamin, pyridin, dimetylanilin eller liknande.

Salter av föreningen med formeln (VIII), vari R4 är en alkyl- grupp, kan lätt erhållas enligt vanliga metoder. Dessa salter kan vara desamma som nämnts i samband med salterna av före- ningen med formeln (I), Den sålunda erhållna föreningen med formeln (VIII), vari R4 är en alkylgrupp, och salter därav kan isoleras och renas på välkänt sätt. Det är emellertid även möjligt att använda dem såsom utgångsföreningar vid efterföl- jande reaktion utan att separera dem. (5) Föreningen med formeln (Ia) eller ett salt därav erhålles genom att man omsätter föreningen med formeln (VIII) eller ett salt därav med ett halogeneringsmedel enligt väg 2. Såsom halogeneringsmedel kan man använda halogener, såsom klor, upp)- O\ OO -lä \I| C' ' 29 brom, jod eller liknande, sulfurylhalogenider, såsom sulfuryl- klorid eller liknande; halogenimidföreningar, såsom N-brom- succinimid, N-klorsuccinimid eller liknande; och halogen- pyridinkomplex, såsom pyridiniumvätebromidperbromid eller liknande. Mängden använt halogeneringsmedel är vanligen ungefär l till flera mol per mol förening med formeln (VIII) eller ett salt därav. Reaktionen utföres företrädesvis i när- varo av en Lewis-syra, såsom aluminiumklorid, bortrifluorid, titaniumtetraklorid eller liknande. Såsom lösningsmedel kan vilket som helst lösningsmedel användas som inte påverkar reaktionen negativt, och man kan använda exempelvis tetra- hydrofuran, dioxan, kloroform, metylenklorid, bensen eller liknande enbart eller i blandning av två eller fler. Reak- tionen kan utföras under kylning eller vid förhöjd temperatur under en period av lO minuter till 24 timmar.

Såsom klart framgår av de i det föregående i detalj diskute- rade reaktionsvägarna, kan man lätt erhålla föreliggande föreningar med formeln (I) och salter därav, Uppfinningen åskådliggöres närmare nedan med hänvisning till referensexempel och exempel, vilka endast är avsedda att illustrera uppfinningen och inte skall ses såsom begränsande dess omfång på något sätt. 468 478 m Referensexempel l (l) I 15 ml vattenfri acetonitril suspenderades 2,72 g 7-amino- cefalosporansyra (hädanefter benämnd 7-ACA) och till den erhållna suspensionen sattes 5,68 g bortrifluoriddietyleterkomplex för bildning av en lösning, varefter lösningen fick reagera vid rumstemperatur under 5 timmar. Efter fullbordad reaktion av- lägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och återstoden löstes i 20 ml vattenhaltig aceton (inne- hållande 50 volymprocent vatten) och pH inställdes därefter på 3,5 med 28 viktprocent vattenhaltig ammoniak under iskylning.

De utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvätta- des successivt med 5 ml vattenhaltig aceton innehållande 50 volymprocent vatten och 5 ml aceton samt torkades därefter, för bildning av 2,14 g (utbyte 79 %) 7-amino-3-acetamidometyl- -A -cefem-4-karboxylsyra med en smältpunkt av 15500 (sönder- delning).

IEMK-Br) mfl; vc=o 1795, 16140, 1510, 1520 NMR(cF3c00D) ppm-värde; 2.37 (BH, S, -CH3), 3.82 (2H, S, C2-H), 0.60 (an, S, S J ), 5.41 (za, bs, CH2- 06-H, 07-H) (2) I 30 ml metanol suspenderades 2,71 g 7-amino-3-acetamido- igt (1) ovan, toluensulfonsyramonohydrat sattes för bildning av en lösning. Därefter tillsattes lång- 3 metyl-A -cefem-4-karboxylsyra erhållen enl till vilken suspension 1,90 g p- samt 4 g difenyldiazometan vid rumstemperatur och den erhållna blandningen fick reagera vid denna temperatur under 30 minuter.

Efter fullbordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och den erhållna åter- stoden löstes i ett blandat lösningsmedel av 20 ml vatten och 20 ml etylacetat, lösningens pH inställdes på 7,0 med natriumvätekarbonat. De utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades noggrant med vatten och torkades »DÅ OK Ü \| OC) 3l för erhållning av 2,84 g (utbyte 65 %) difenylmetyl-7-amino- -3-acetamidometyl-43-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av l90-l94o (sönderdelning). :a(KBr) cm'l= vC=0 1758, 1720, 1647 NMR(CDCl3) ppm'värde: 1-'87 s: “CH3); S, Câ-H), I 3.55, 4.27 (2H, Aßq, J=14 eps, ïg ), I ._ “-71 <1H= d, J=5H2, 06-H), 4.89 (1H, d, J=5HZ» 37-H), 6.12 (lH, bs, -Naco-), 6,90 (la, S, -cooH<:), 7.36 (1oH, s,«@â> X 2), Referensexemgel 2 Reaktioner och behandlingar utfördes på samma sätt som i referensexempel l~(l) med undantag av att trifluorättik- syra användes såsom reaktionslösningsmedel. På så sätt er- hölls de i tabell l angivna produkterna. .owmfi .omwfi ^.HwwHm@:@m. N mßmfl .mmßfl mmfilmmñ :OQO =o| = m»>wxHppwo=@>u mmmfi .mflwfi A.HwUHmøG0 N h .omwfl .ooæfl >@H|m@wmv \ zoumøl = flflupfinofi uxm ommfl .oflwfl Aïfimwumwcom. m N m m m m n _ .ozwfi .ooæfl mßfiimww ïb moø nu mot = HHuuflzOfl OH flxøum m . m m . :Q =o=o| Qmmñ .ONQH . Hwunwwcmm. > > | .mmwfi .mæßfi ~>H|o>H m:% = Hflnßflmofi psnfl »wa N n .mmw% H@%w% ..HmwflwMMflw. m=o~=o~mo| o~»m.mmm HHH»«=oH>»:n o"o> ßmmxm u EQ al :uflmšm mm xmfim THmVCmH :Eoxmuæw . mcflcwunwmmcwmu: no :OQO 7 av mmoo=zN=o// o zmä OO (U m\; zmm .nal a flfimnmfi 468 478 33 ommfl “amma .oowfi .ooæa mæH|æ>H mooo nu ._ muæwwømcwnocmæoxm . ..HwwHw@q@m. .ommfi .oomfi mo fiuuflcømcm axon > am mmwfi mmßfl =wH|NæH . ._ H. _ Q. u Q Ommfi .mmmfi ..HwwH@ø=@m. w Q .ommfi .omßfi mmfilææfi zoo _. Hfinuflcomflcm.. ommfi .mfiwfi A.HmwHwu=mm. m .omwfi .omßfi æ>H|m>H mo»A@@v| = Hfl~@fl=sHo»-@ ommfi _.HmUHmwcnmv Ii! .> =||:| .omwfi .mmßfi om~|m@H A@ww| = =w«ofl»o=m>o|~ .ommfi mofiwa ^.HwUHmU:nm. Hfiuuficowcwn omwfi mm>H =H~|~H~ ^@@v| = _ . . ^.flm@um©:mm. .m%w% .mmw% =Q~|o@N Amwv- = =-suocm>u|~ owmfi .OH H A.H@@Hww=@m. .omwfi .omwfi cøfilmæfi Ho~=ø| = HH~»fl=o~«umo~oH1 Y R I . . .mm%% .m%w% . Hflmmmmmmw. m=o~=@oo@N=o| = »m»mußo=m>oH>pw ommfi .ONQH ^.H@wHw@:@mV A@@v|~ N > N .mmwfi .mmßñ @mH|m@H mv :Q o pm. mm wfløm UH mgwp Twfiow. H Åwnme 34 468 478 Hfluuflcoumum a mwwuwuu: :wcofluxmmm_** xwfimëoxruwuwfiæumflwaøflHonanfluuuon umm>w Omum.mmm * . »oz øwmfi .oflwfl ..HwwH@@=@m. m mH»mHw>m>w .ozwñ .mmßfi mmfi =o| .uno Hfip»fi:oQ@o< M *x O « Ommfl . 1/ .oowfl .ozmfi A fll%%%Ufi¶mv = cflumëfloxflæumšnwlocmæurm A n .I QHNH Qmßfi O N m=Q ommfi A.Hwøumuønw. o \\ moowfl mozwfi mmfilßmfi = :HumE50xocm>0|m øfiwfi omßfi / . Au .ommfi HQHQH A Hwøuwwcwm. m=@fz\z. HoNßH~»|m.~.H _. lfiäflwMlmlOflfläUlfilfixflnwflfilN .o%mH Hofiwfi ..Hw@H@u=@m. w Q wfi Omßfi ßfi- H Aw|wv« = m mß /limma cmw0fiuH>umE|m|0Gmæo4N . ^.Hwu~wun@m. m o ommfi oomfl . mo N m fimuflmfiäumšl I > I .omøfi .oæßfi @@H|@æH |1mrww| o um. mm m osm 0 N L A.muH0mv.H Hfiwnmfi 35 468 478 Referensexemgel 3 Reaktioner och behandlingar utfördes på samma sätt som i referensexempel l-(2) för bildning av föreningarna som visas i tabell 2.

H21: s . HQM 5 wcflzixficoag --> wå~cflzmïcong 0 o COOH coocH )2 Tabell 2 Förening S "lt kt _ _l R9 ma äfë) IR(KBrl cm : vC=O ß 167469 1155, 1718, 16112 (sönderdel.) _[\ 192495 1755, 1120, 1625 Sf (sönderdel.) _@ 218420 1755, 1720, 1638 (sönderdel.) Referensexempel 4 I 50 ml vattenfri tetrahydrofuran löstes l,45 g 3-oxo-2-metoxi- iminosmörsyra, 2,0 g l-oxibenstriazol och 4,62 g difenylmetyl- 7-amino-3-/(3-kloro-1,2,4-triazolyl)metyl/1A3-cefem-4-karboxy- lat och lösningen kyldes till 5°C. Därefter tillsattes 2,5 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimid och den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur under 30 minuter och därefter vid rumstemperatur under 5 timmar. Efter fullbordad reaktion avlägsnades olösligt material genom filtrering och lösnings- medlet avlägsnades från filtratet genom destillation under 468 478 M förminskat tryck. Till återstoden sattes 40 ml etylacetat och en liten mängd olösligt material avlägsnades genom filt- rering, varefter filtratet tvättades successivt med 5 viktpro- cent vattenlösning av natriumvätekarbonat och vatten och torka- des över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Den så erhållna åter- stoden renades genom kolonnkromatografi (Wako kiselgel C-ZOO; framkallningsmedel, bensenzetylacetat = 8:1) för erhållning av 3,7 g (utbyte 62,8 %) difenylmetyl-7-(2-metoxiimino-3- oxobutyramido)-3-/(3-kloro-l,2,4-triazolyl)metyl/-43-cefem-4- -karboxylat med en smältpunkt av 102-lO3OC (sönderdelning). l :a(xar) cm' ; v 1775, 17fl0, 1670 C=O NMR 2.31 (^H, S, -cccH3), 3.H7 <2H, bs, G2-H), u.oo (3H, S, -ocH3>, H.90 - 5-“O (35, m» 05-5» 5 _- I PH ), 5.89 (IH, dd, J=8Hz, J=5HZ, C7-H), v 2"' 6.93 (1H, S, -cH< ), 7.30 (1oH, S, -<:> x 2), N 7.95 (1H, S, Q)-5), 9.u3 (1H, d, J=8Hz, N -C CNH-f) '.

På samma sätt som ovan erhölls följande förening: Difenylmetyl-7-(2-metoxiimino-3-oxobutyramido)-3-/2-(5-metyl- -1,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-A?-cefem-4-karboxylat. smältpunkt se-9o°c (sönderaelning).

:Ramn m* lm, mo, 1685. 1670 ”c=o NNR(d5-DMSO) ppm -värde; N 2 27 (3H s -coca ) 2.37 (3H s \* CH ) - 9 y 3 s s s N/__ 9 3 3.u6 (za, bs, ca-H), 3.93 (3H, s, -ocH3>, 5.10 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.H2 (2H, bs, 468 478 37 s ;;l_Cu ), 5.82 (1H, da, J=5Hz, J=8Hz, 07-H), iåg* 6.82 <1H, S, .len-), 7.17 <1oH, bs,-«@§>x 2), 9.27 (1H, d, J=8Hz, -CONH-).

Referensexempel 5 (l) I 90 ml vattenfri metylenklorid suspenderades 2,96 g 7-amino-3-/(3-kloro-1,2,4-triazolyl)-metyl/-A?-cefem-4- karboxylsyra och 2,02 g trietylamin och 1,7 g diketen sattes till suspensionen under iskylning, varefter blandningen fick reagera vid 5-l0oC under 4 timmar. Efter fullbordad reaktion tillsattes 100 ml vatten och vattenskiktet separerades.

Därefter sattes 100 ml etylacetat till vattenskiktet och pH därav inställdes på 1,0 med 2N klorvätesyra. Efter avlägsning av en liten mängd olösligt material separerades det organiska skiktet och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Under omröring tillsattes långsamt ungefär 1,6 g difenyldiazometan och den erhållna blandningen fick reagera i ungefär 30 minuter.

Efter fullbordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Isopropyleter sattes till återstoden och de erhållna kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades noggrant med isopropyleter och torkades därefter för erhållning av 3,3 g (utbyte 60,4 %) difenylmetyl-7-(3-oxobutyramido)-3-/(3-kloro-l,2,4-triazolyl)- -metyl/-43-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 75-77oC (sönderdelning). :mmm mfl; 0C=O 1775, 1720, 1670 NMR(d6-DMS0) ppm -värde: 2.17 (3H, S, -cocà3), 3.08 (UH, bs, G2-H, s -cocnzco->, 5.00-5.00 (3H, m, có-H, \] CH2_>, 5.86 <1H, aa, J=8Hz, J=5Hz, 07-H), 6.99 (lH, s, -0H< >, 7.36 <10H, s,-@ x 2), N 1 8.03 (1H, s, ;>-'§>, 9-12 (lH, d, J=8HZ, N -CONH-). 468 478 38 På samma sätt som ovan erhölls följande förening: Difenylmetyl-7-(3-oxobutyramido)-3-/2-(5-metyl-l,2,3,4-tetra- zolyl)metyl/-¿3-cefem-4-karboxylat.

Smältpunkt: 84-86OC (sönderdelning).

:R Kar) cm'l; vC=O 1780, 1720, 1570 NMR 2.06 (3H, s, -COCH3), 2.31 (id, S, >>-'Cïâ), 3.34 (23, s, -cocflzco-), 3.H6 (2H, bs, G2-H), 5.00 (1H, d, J=5Hz, 05-H), 5-31 (2H, bs, S f\ v \1 :_53 (13, aa, J=5Hz, J=øHz, c?-n), 1- ); z 5_71 (lg, s,:;cH_), 7.06 (1oH, ns,-<§>x2), 8,75 (1H, d, J=8Hz, -CONH-). (2) Difenylmetyl-7-(3-oxobutyramido)-3-/(3-kloro-l,2,4-tri- azolyl)metyl/-Å?-cefem-4-karboxylatet erhållet enligt (l) ovan fick reagera och behandlades på samma sätt som i exempel ll-(2) nedan för bildning av difenylmetyl-7-(2-hydroxiimino- 3-oxobutyramido)-3-/(3-kloro-l,2,4-triazolyl)metyl/-ŧ-cefem- 4-karboxylat med en smältpunkt av 108-ll0°C (sönderdelning).

IR (xßr) cm'l= Qczo 1780, 172o, 1680 NMR (D6-DMSO) ppm-värde: 2,32 (33, s, -cocH3), 3.HM (2H, DS, C2-H), s u_90-5.20 (3H, m, cö-H, } ¿H2_), 5.88 (1H, -í- -uvp aa, J=8Hz, J=5Hz, C7-H , 6.94 (ln, S, -CH<'), ~4 U N .33 (Lon, S, _<§>x2), 8.00 (lH, s, N>*- ¿), 9_3o (ln, d, J=8Hz, -cows-), 12.82 (la, s, =N-og). 468 478 39 På samma sätt som ovan framställdes följande förening: Difenylmetyl-7-(2-hydroxiimino-3-oxobutyramido)-3-/2-(5-metyl- -1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-A?-cefem-4-karboxylat.

Smältpunkt: lO2-lO5°C (sönderdelning).

Iaíxer) cm'l= vC=O 1780, 1720, 1680 NMR(d6-Dmso) ppm-värde: N 2.25 (3H, S, -cocH3), 2.35 (3H, S, N;>*'C§¿), 3.00 (2H, bs, c2-H), 5.05 (lH, d, J=5HZ, S bS, J=5Hz, J=sflz, c7-H>, 6.71 (m, s, ;0H->, 7.11 (1oH, bs,-Q§>x2>, 9.04 (lH, d, J=8H2, -coNH-). (3) Difenylmetyl-7-(2-hydroxiimino-3-oxobutyramido)-3-/(3-kloro- -l,2,4-triazolyl)metyl/-4?-cefem-4-karboxylatet och difenyl- metyl-7-(2-hydroxiimino-3-oxobutyramido)-3-/2-(5-metyl-l,2,3,4- tetrazol)metyl/-A?-cefem-4-karboxylatet erhållna enligt (2) ovan fick reagera och behandlades på samma sätt som i exempel ll-(3) nedan för bildning av difenylmetyl-7-(2-metoxiimino-3- oxobutyramido)-3-/(3~kloro-l,2,4-triazolyl)metyl/-ŧ-cefem-4- karboxylat med en smältpunkt av lO2-l03°C (sönderdelning) och difenylmetyl-7-(2-metoxiimino-3-oxobutyramido)-3-/2-(5-metyl- l,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-ÄQ-cefem-4-karboxylat med en smält- punkt av 88-90°C (sönderdelning).

De fysikaliska egenskaperna (IR och NMR) hos dessa föreningar var identiska med de hos föreningarna erhållna i referens- exempel 4. 468 478 40 Referensexempel 6 (1) I 13 ml sulfolan suspenderades 2,72 g 7-ACA och 14,2 g bortrifluorid-dietyleterkomplex och 1,0 g 5-metyl-l,2,3,4- tetrazol sattes till den erhållna suspensionen, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 17 timmar. Efter fullbordad reaktion hälldes reaktionsbland- ningen i 15 ml isvatten. Blandningens pH inställdes på 3,5 med 28 viktprocent vattenhaltig ammoniak under iskylning. De utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades successivt med 5 ml vatten och 5 ml aceton och torkades där- efter för bildning av 1,76 g av en blandning av 7-amino-3-/2- (5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-¿?-cefem-4-karboxylsyra och 7-amino-3-/l-(5-metylí,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-¿?-cefem- 4-karboxylsyra i form av kristaller. (2) I 18 ml metanol suspenderades 1,76 g av kristallerna som erhållits enligt (1) ovan och 1,13 g p-toluensu1fonsyramono- hydrat sattes till suspensionen för bildning av en lösning, varefter 4,6 g difenyldiazometan långsamt tillsattes. Den er- hållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur under 15 minuter. Efter fullbordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Återstoden löstes i ett blandat lösningsmedel av 30 ml etylacetat och 30 ml vatten och pH av den erhållna lösningen inställdes på 8 med natriumvätekarbonat. Därefter separerades det organiska skiktet och torkades på vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under förminskat tryck. Den erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako kiselgel C-200; framkallningslösningsmedel bensenzetylacetat = 4:1 volym) för bildning av 0,79 g difenylmetyl-7-amino-3-/2- -(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-¿3-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 157-l6OOC (sönderdelning) och 0,14 g difenylmetyl-7-amino-3-/l-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-mety1/- -¿f-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 92°C (sönderdel- ning). 41 468 478 Difenylmetyl-7-amino-3-/2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/- -¿3-cefem-4-karboxylat: l IR(KBr) cm- : v O l770, 1720 C: NMR(cDc13) ppm-värde; 1.75 (2H, bs, -NH2), 2.43 (3H, S, -CH3), 3.20 (2H, S, 02-H), 4.70 (1H;\d, J=5Hz, 06-H), 4.87 <1H, d, J=5Hz, 07-H), 5.30, 5.72 <2H, Aßq, J=16Hz, S;g__ ), 6.92 (1H, CH2- S, -cH<: ), 7.30 (1oH, S,-<:>_: 2>.

Difenylmetyl-7-amino-3/l-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/- -43-cefem-4-karboxylat: IR(xBr> cm'1 vC=O 1770, 1725 NMR(CDCl3) ppnrvärdez 1.80 (2H, S, -NH2), 2.15 (3H, s, '%H3), 3.30 (2H, s, C2-H), 4.70 (lH, d, J=5Hz, G6-H), 4.85 (13, d, J=5Hz. 07-H), 5.00, 5.38 (2H, Asq, J=16Hz, S;l\ ), 6.90 (1H, S, -cH<:', 0H2- 7.30 <10H, s,«<§> X 2). (3) I ett blandat lösningsmedel av 0,5 ml anisol och 5 ml trifluorättiksyra löstes 0,462 g difenylmetyl-7-amino-3-/2- (5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-43-cefem-4-karboxylat och den erhållna lösningen fick reagera vid rumstemperatur i en timme. Efter fullbordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och 10 ml vatten och lO ml etylacetat sattes till den erhållna återstoden. pH inställdes på 8 med 28 viktprocent vattenhaltig ammoniak under iskylning. Därefter separerades det vattenhaltiga skiktet och pH därav inställdes på 3,5 med 2N klorvätesyra under iskylning.

De utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvätta- 468 478 42 des successivt med 5 ml vatten och 5 ml aceton och torkades därefter för bildning av 0,26 g 7-amino-3-/2-(5-metyl-1,2,3,4- tetrazolyl)mety1/-A?-cefem-4-karboxylsyra med en smältpunkt av l78°C (sönderdelning). l IR(KBr) cm- : vC=0 1790, 1610, 1530 NMR(CF3COOD) ppm-värde: 2:70 s; -CH3)3 S) C2-H)J På samma sätt som ovan erhölls ur 0,462 g difenylmety1-7-amino- -3-/1-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-¿P-cefem-4-karboxylat 0,25 g 7-amino-3-/l-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazo1yl)-metyl/-.§-cefem- -4-karboxylsyra med en smältpunkt av 19500 (sönderdelning). ”l P7 '1 IR(KBr) cm : vC=O 1195, 1515» +53Û 2.95 ¿3H, S, -CH3), 3-90 <2H, bs, 02-H)= 5.245 s, C -H, 07-51), 5.57, 5-92 <2H, 6 Referensexempel 7 ._______________ I 19 ml trifluorättiksyra löstes 2,72 g 7-ACA och 7,1 g bor- trifluorid-dietyleterkomplex och 0.75 g l,2,4-triazol sattes till den erhållna lösningen. Den erhållna blandningen fick rea- gera vid rumstemperatur under 7 timmar. Efter fullbordad reak- tion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under för- minskat tryck och 15 ml vatten sattes till den bildade åter- stoden och reaktionsblandningens pH inställdes på 3,5 med 28 viktprocent vattenhaltig ammoniak under iskylning. De ut- fällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades successivt med 5 ml vatten och 5 ml aceton och torkades där- :nun 43 468 478 efter fö: bildning av 2,5 g 7-amino-3-/l-(l,2,4-triazolyl)- metyl/-4 -cefem-4-karboxylsyra med smältpunkflä1l49°C (sönder- delning).

:R(xBr> cm'l= vC=O 1790, 1610, 1530 NMR(cF3cooD) ppm_Vär¿e= 4.00 (2H, ns, C2-H), 5.u7 (MH, bs, cö-H, , S a » >-ii Z 9.30 (lH, s, Z.

Referensexempel 8 Med användning av följande tetrazoler och genom att utföra reaktioner och behandlingar på samma sätt som i referens- exempel 6-(l) eller referensexempel 7 erhölls de produkter som visas i tabell 3. Produkterna enligt tabell 3 förestrades och avestrades därefter på samma sätt som i referensexempel 6-(2) och (3) för att erhålla estrarna och karboxylsyrorna enligt tabell 4. 44 468 478 _ ..||~| I llíl | al A ll n . n Il . 1 u 2\2 Z H Z\Z *N N ._ : IOOOmhO ._ mm .m .mm = mH z..|l/ z/ :må n Z |IZ\Z|I *ï.n% 2 __ = Z O u: Û Zl mæ . O : ._ : _. w . H O __ z u. z\ MEVNEVQOQNEV Ilz/ .meg 3 m N N z.. æ.o ß nmñsm :Ooommo HÉ mßå mo :OOOO mo! NNUN z u z\ mm m .Éfiä Û V N :com \o EB .Éwu :av Hwvwa mm; Q: m m Qv mm :olf :E nmcofl umcofi Lmmcflcmmfi ovum zx m zNz vägas: -ämm Lñå Läoflëå .PE __,__Ilz uxsøoummm nwmflømcflumnmcøfißxmwm Uflflcwumømmvcmcub m .zwnwä 'Ian nl v 0 ÛÜ _./. .a. mmommoooo ...O z,|. .6 _ \z| M N .nun Z H2 _. _. I __ __ m:@N=oooo 112 .

. /T fz- z"z\ m m :Q :Q mm@~= mfi m Jïlßz- . z/.T ëm; h. Om IOLWMM Wi äá _ momš- _. 5 zuz\ z"z\ 4 få .Iz /Zl m . A __ ._ : : :m . O NIZI : znz\ m .öm Pšw Q 2 _ lå/ .Q H m . _ 21 _ \z1 *@.~ N fmfiw =oø@m@@ H.> m.H zow| NN N z"z\ zuz n. mßuOwC m .Hfiwnmß 110 nl o 46 468 478 .v fifiwßwu fl wmmH> uwmmxmcmmm wummcficmuwm mmwwø .nmuxøuonm mwmumøufium IDSWIN S00 ÜÜNMÜDMHHMQUWIH @>HHM®Qm®H >fl MCHNMHMÜ >fl OGfiHÜHOwH HÛM ANVIQ fiÜ@E$XUwCOHOM®H H ÉOW HHWM MEEMW flß Wmflßfififißßwfl :OO muwmmmu xoflm uwuxßøoumwu mcmømw .nmwxøwonm mfimnmsufiumnsmum S00 UÜNHÜÜUHUWQDWIH >ß Üfififlfiflflfifl CU >fl EMON A mfiH@CH® flwmwfl # u UOZ m :ooozz = lHz/ .Qëma z.. o .H N. :måna z"u2\ m H :OQO mßo HÉ mIOOo:z| N>.m ^.muHOwv M fiawßmä nO Ü.l 4 A ”O 6 47 ïfiv; .møfiv m~.> .^~v=o| .W qïfiv Om-w »AINIO/w W Is .flmwfiuw .vm< .zmv @w.m man fwmo N _ A /Ä .Sa .STS .ëmå E.. m .U .mfiv m>.= .^m|@o . ñflmw w .mp .mwv @m.m .^:|>@ mmmfl ..Nmm"~ .Ü .mfiv mm.= |awfim. cum .:-@@ mm .mwv ø=.m .oH@Hfawmw. .^m=o~=o| .w .mmv ~:% .^m=UNmU| .U .=~V .mmßfi ._ oH.= .^|ooo~=o| .m mwßfl @~H| quz/ mm.= .^|ooo~=@| .W .mmßfi ßßfi .=Nv mæ.m .^=|~o .m .QNNH »OH \z| .m3 3.: .êwmo :å :av _:.m xwmm- .ä znz .zmv »@.m .^m=@m=o| .mmv ææ.H .^m=o~mo| .Q .mmv mm.H .u .zmv o~.H "mwäflrlëan ono> Sen» mmuwbëaa ouo> Aoov m n :Eu luåä m u :Eu “Ecom Aøooo movmsz H anwa A Hunovmzz H Lsfls ^»mmVmH ^pm&VmH = moon ~^A@@Y+|=ooou Nml Nm~=u \flm%\ m /zmm O o Nmmmo ßmfi. w\L /zmm v HHQQMB av ~ac.» 48 ñÖ fl/ 1168 ^m|km@ .m lmmo Ä Am .uzmfluw .vm< .mmv o@.m .>m.m .^=1>u .ummuw .=-@U .m .=~v @m.m .^æ|No .m .mmv m>.m .^=|~Q .W .zmv -.m .^~=z» .mn .=Nv o@.H ._ . q läng \ AEHQU mflv oæ æ ^ //flíw omma fflmw Qfl .nav oæ.: .^m|wo I§¥flm. ¶ > z/ .mp .=~V mo.@ .^=|>U .OH@H.»Qfim. .ummflw .Ü .mflv o@.= ONNH mm- %@z\z« .mlwu .m .=~v o=.m .ooæfi CNN .^=1~o .m .=~v ~H.m .ofißfi Q» - .^=|~@ .mn .mmv @>.m .^~=z; .m .mmv mæ.H m Am x ^@@Y Ä Awwww .m .zmflv m~.> /fm .^Uv=o| .m .mfiv .e .mmv oH.æ1m@.~ =mmo m om.@ .A .//fiA m .^.mmH.nu .E .mmv .U _ . . = sz N=@Hww m< :NV ow m fflmø m@.~-Q:.N .^-~=@/, amma ffiwflí .mm.m .^=->@ .ummuh Jfixawm. ^@@v mmm .QH@H|Hwfiw. .U .=Hv mæ.= .^=|@Q mmßfi m~| ,/ qzf .mp .mmv No.@ .^=|>@ .omßfi HNH .ummnw .v .zfiv m@.= .QNNH M» 21 ...muuøuv v .zmnmfi fiO H1/ än.

.HO /O Å.. '49 .^Uvzwn .m .nav Nm.@ ^ï@ .m .mofiv >~.> .^|~:o/Am .nmwflnw w .@m< .mwv ~>.m lmmo _ .@m.m _^m|>o .wmmuw pm ^ //Amfi mn ommfi ffiww .U .mfiv >æ.= .^m|@u fifiww z .mwv =m.m .^=»>@ .oH@H.u@@fim. .wmmnw .@ .=Hv @w.= QNNH .uw@fiw. v21 .=|wo .w .mwv @=.m .cmßfl mwfi .fimlwu .m .mmv =~.m .ONNH æ~|m> 2-2 .^m|~o .mn .=~V o@.m .^~=z| .W .mmv >@.H 1 z flnfiß .w .mflv m=.æ z .^~.x^wwv .w .moflv om.> .^wu=o» .W .mfiv >m.@ ^.m»~o«. Q Hflwnma 50 :mmm \ ^ Am am QaÉINÖ .=|@O .m .=Nv æN.m .^=|~@ .m .=Nv ~w.m .^m=om| .m .=mv_@@.N emma .QHWH .om>H ÜHQU Läåëfimv .maa .vm< .mmv ~>.m .m~.m .^=-~o .N=m"~ .u .mfiv oæ.= .flmfwo .N=m“w .U .mfiv Q@.= .^=|No .m .=NV @H.m .^m=om| .m .mmv æm.~ .^~:z| .mn .mmv mm.H ONNH .ONNH mmum ..H@@ .Iz |Hw@=@m. /2- wmuzw ÄN x^w@v.m .zofiv øm.> .^wv=0| .m .=Hv wm.@ IN øß nNI®HHHJ m .@m< .mwv Nw.m .mo.m .^=|>u .flmmnw .w .=fiV @æ.= .^=|@o .wzmuw .Ü .æfiv m>.= .^=«~u .W .=~v o~.m .^N=z| .m .=Nv mm.H owwfl .QNNH ^.Hwø 2 |n&wflw, _ 2» 2 æmumm A.muHOuv w Hfimßßß 468 478 51 8 Åwvá .šä ä; .^wv:u| .m .mfiv mm.@ :ml W .vm< .mmv N=.m I. m -N . . . L . - . :ä A mo* emma »m z A: o nzm|h :Aflmw m . ñflww .u .mfiv @æ.= .^m|@@ _@ää. zum” .w .=~v @@.m .^m1>@ .oflwfi Jflxamwv .N=m"~ .U .mflv o@.= QANH .~@H| %"2\2- J:|@@ .m .mmv mm.m mm§H :NH .^=|~Q .m .mwv QH.m Qmßfi æmfi .^m|~@ .w .=~v m@.m .^m=@m| .m .=mV wm.~ .^m=Qm| .m .=mv ß@.~ .^~=z| .mn .zmv m~.H ^~ ».A@@r.m .zofiv mN.> .^wv=@| .m .mfiv @m.w -fiufi _ .A www .wmwfiuw ..m»~o«. w Hfiwnma au no 52 468 478 .mä .^ /Jmw .flmwqnw || .vm< .mmv @>.m ^|Nmo///fifl .vm< .>~.m .^m|>o .wmmuw w .u .zfiv ~w.= .^=|@o m N q . q . q I p q q q . A-HUU :O SO =~v.øH@m mm m A: ßo ommfi |»wmm. Nmmww u :HV Nm = Lmxaflm_ #12 Il O .w q . q .. q I q q . l / .^=|No .W .mmfi m@.w mflwfl .~o~| .^m=^m|ow .M .mwv mH.m m~>H m=H| z-z\z| _ m l _ _ . .SS æâ o = m2 w N .S5 s: - ^|mo~=o| v :mv OH.m .^~=z- .mn .=~v m>.H .^mm0N=Q| _» .=mv @=.H .^m=u~=o| .Q .mmv ~m.H AN x ^mv..m .møflv mm.> .^Hw=o| .m nu z ..=Hv om.@ .^~=z|Åmz |1.wn .mmv @o.@ .^|~=@z/flæ .W .mmv Afmmu @m.m .^=|>o .fimmnw ~=z /4flm ommfi ^.Hwu .u .=Hv mo.m .^:|@ø ñflww az .mn .mwv o@.m .^=|>o .mH@~|n9Qaä. .N=mu~ .u .zfiv mw.= QNNH |ug9a%. wzl .:|@o .w .=~v mm.m .mm>H mad .^=|N@ .W .=~v m=.m .oßßfi mfifi zuz .^=|~@ .mn .=~V m>.m .^N=z1 .mn .zwv oH.m* ^.muHOm. v Hfiwnma 468 478 53 |m:u \ ^ :::~@m .flmwfinw aiwv; .mofiv æ~.> .^mw:o| .m |~=o//,\ F .N=@H"w .@m< .zmv Q=.m .~o.m .^m|>@ .wmmuw .u .zfiv @@.= .mfiv o@.@ .^ .@m< .zwv ~@.m .mm.m ñflww .^:|@u *wzmuw .w Qmflv mmowmo .^=|>u .:|@u .w .mmv @mmH.uw@aä. Q~.= .^m|~Q Mm .mwv _ fiflww za @=.m .^:|~@ mm .zwv .ofiwfi »@H| m~.m .^m=o~:o| .w QNNH |H9fifi. _ \z| mæ.m .^m=Qmmo| .U «mm>H mmfi .=~v om.N .^~mm| .mn .CNNH mæfmæ zuz .zwv om.m .^m:Q~:o« .zwv om.H .^m=u~:@| _» .mmv >m.H .Q .mmv o~.H ^Nv^^w@r .W .=@HV om.> a wvzol .w .=Hv m@.@ ..w@How. « Hfimnme 54 468 478 A lmmoff ¶ .mm.m .^=1~o .N=m"w :w :Amw .w .=Hv mw.= .^=|@@ ~=@ .mp .mmv ~o.@ .Nmmflw hm .mflv @ .^=|>ø .mlwo mm .mmv Qmmfl o>.: .^mmo~=o| .w ffiww ono o=.m .^mmo~=o| .U .ofiwfi . .mmv m=.= .^=|~o .W o~>H |a2fim.

.=Nv mm.= .^=|~@ .mn .Q=>H1nmmw, .mmv o~.m .^mmz» .m .mmßfi N=H| än 2- .=Nv Q>.m .^wm@~=o| .oøæfl N=H .mmv Q@.H .^m=o~=o| .oßßfi o=H z"z\ .Q .=mv om.H . _» .=mv ~=.H ^N x Amvl .w .zofiv om.» .^wv=ona.m .mfiv @m.@ .^|~:o1\1fim m .flmwfiuw .@m< .=~v m :www @m.m .@=.m .^m|>Q www A ,:fiflw .mg .mwv .N=m"w .U .mfiv ~w.= _ mO.@ .^=|~@ .=;@w1.m .^=|wo .nzmnfi vw .zfiv w .=~v o=.m .^m=@N=o| ommfi o>.= .^m:o~=u| .U fflmw Qno .U .=Nv @@.= .^=|~o .ofiwfi ffimw .=~v Nm.= .^=|~Q .mn W oH>H.aw§h%. fnz .N=æHnw .vm< .=~V .mmßfi |Hw@«m. .=~v mN.m .^wmz| .m .mmßfl ßwfil wzf o@.m .mm.m .^wm@N=Q| .ooæfl æmfi .mwv ~>.H .^m=o~=o| .m>>H mwfl zuz “Q .amy @m.H .Q .mmv @m.H A.muHOw. v Hamnmß GO nw au fiw 55 -mmøffl ^ W .mn .www =m.m .^:|>u J:-@@ .m .mmv @@.m .^m«~@ .m .mmv o>.m .^mz@| .Q .mmv ~=.w ommfl .ofiwfi .omwfi .omßfi ^.fiw© luwficflmv mwfi ^mzAnH.mp .=fiv m>.m .^~ x^mvf.m .=OHv mN.~ _ wvmol .W q n läülll .\ :HV o@.@ A fi@ m .flmwfinw .vm< Jmmv æ@.m .~m.m .^=|>u .flmmuw .v .zfiv ~æ.= .ñzlwo .flmmnw .U .mflv >w.= .^:|~o .mn .mmv o~.m .^m=ooo« .m .mmv o~.~ .^~=z« .mn .mmv m@.H ooßfi .ONNH .QNNH A.HmU lumflfinmv æoH| mod a .moflv Qm.> .^wv:u| .m «m1 11 m .flzwfinw .@m< .www Om.m A.m»How. Q Hflmnme 56 468 478 Omzozmw .cmmnflmumš Hmm Hwumämmcflcmmfl ZTÅM .m .=Hv -.m .AN x ^@@Y .W .zøfiv =m.~ .^|=oAm 11 .W .mfiv Hm.@ »mmm .A _ m .wp .www mmfm .^=|ßo .nmmuw .w .:Hv =@.m .^=«@o .wzmuw .u .mfiv ~@.= _.^:-N@ .mn .mmv ~=.m .^N=z| .mn .zmv Qm.m* Q~>H .ONNH * umpoz THUU 2"... .nævßfl _ /z» t. \ omH| 2-2 una ..mvuowv.« flflwnma ._P- Û x CO .Du \J Cf) 57 Referensexempel 9 Med användning av följande triazoler och genom att utföra reaktioner och behandlingar på samma sätt som i referens- exempel 6-(l) eller referensexempel 7 erhölls de föreningar som visas i tabell 5. Karboxylsyrorna förestrades på samma sätt som i referensexempel 6-(2) för bildning av föreningarna enligt tabell 6. (2,72 g 7-ACA användes som utgângsmaterial.) 468 47:14 58 (Anm.* Dessa föreningar erhölls enligt referensexempel 9 etc. och positionen av bindningen av l,2,4-triazolyl är inte speci- ficerad på grund av att l,2,4-triazolen var bunden till exo- metylengruppen i 3-ställningen på cefemringen via en kol/kväve- bindning men det var inte bestämt vilken av kväveatomerna av l,2,4-triazolylgruppen som var bunden till exometylengruppen i 3-ställningen av cefemringen. Positionen av substituenten på l,2,4-triazolylgruppen specificeras med hänvisning till positionen för substituenten i det använda utgångsmaterialet.

Detsamma gäller i föreliggande beskrivning när det inte be- stämdes vilken av kväveatomerna i l,2,4-triazol som är bunden till exometylengruppen i 3-ställningen av cefemringen. Exempel- vis, föreningen vari 3-metyl-l,2,4-triazol, 3-metyltio-l,2,4- triazoi, 3-acetamiao-1,2,4-triazoi, 3-klor-1,2}4-triazoi, 3- etoxikarbonyl-1,2,4-triazol eller liknande är bunden till exo- metylenen i 3-ställningen av cefemringen benämnes "-----3-/(3- metyl-1,2,4-triazolyl)metyl/- ---“, "--- -3-/(3-metyltio-l,2,4- triazolyl)metyl/- ---“, "--- -3-/(3-acetamido-1,2,4-triazolyl)- metyl/- ---“, "--- -3-/(3-kloro-l,2,4-triazolyl)metyl/- ---" eller "--- -3-/(3-etoxikarbonyl-l,2,4-triazolyl)-metyl/- ---“, resp. Nomenklaturen för l,2,3-triazolyl-substituerade före- ningar är densamma som ovan när det gäller l,2,4-triazolyl- substituerade föreningar.) OO E.. I 4 GU EU 59 1 2 ^2.|LAm .W .mfiv om.æ m~.H 2 lm! Ho :HQ mo \ ffiwm Houmfluv .A .ëfiif .då 33 Lflëøm.. 2 èä; m N. moflwfi .. Ûull nouofivTm .mmv o@.m .>=.m .^2| Q .mlwo omßfi Hmfi 211.2 .W .mmv o=.m .^2|~o .m .zmv m>.m * MI x 1 2 | 2u/// mm.~ 2 .\ .m .mfiv m .Q _ m .

A »Åz z Å m :o Hm o .umwfinfi .øm< .mwv m>.m .oH.m .@%w% |H%mwmm. /\2H Homwwww .^m|>ø .:|@o .m .2~v om.m .^=|Nu .omßfi mmfi 2.|n2 |H2»ws|~ .w .=Nv m@.m .^m2o| .w .mmv Q@.N ** ouo 2 Awv nu oNn+oooQm2Q ** H wo 200V Q N "Ü Hww>l I w .. E A Qoßommu *E22 ALmWESmH lwvwfififim ^wv mcflnwumm Hømmfluummcwmua 2000 o mN=@ 2 N _ _ N 2 2 u: III 60 468 478 I||| 1% 1 z |N=o.:: = m ^=|^ .w .mfiv mm.m .^ :om m.H 2. _ . w ..H@w HoNmflH» Q@W...@ IHÜÜAHÛW* .^m»>@ .m|@u .w .mmv o=.m .^=|~@ .ONNH >=H 2.112 -H »malm w .m .=Nv 00.: .^mmQw- .m .=mV m>.~ * 1 I lmmo \ 2 m N mm.H a n n n n q m mfiv mw w ^ //mwm mp :NV mm mo moooo HøNmfl~» mad ÅmIN. . nw .m . m.m .o H Aïflmø 2 ÅINÄ ll o z o :mv m ...nwwcmmv my. :Hæconumx .^m=Q~=o| .v .www mw.= .^m|~o .mn .mmßfi wßfi z.||z lflxøuwfm .mwv N>.m .^mmuNzu| _» .amy om.H ** z @.~ |~=o¶ A: ./2 .Q .mfiv m=.m mmooomz ~m.~ .Q //mmm .E .mmv m@.m|omwm .mflw% lnwøwmmv 1\zH HoN¶fiw» .^=|.U .::@@ .m .mwv mm.m .Amf O .oæwfi z|1|z 1: W H M .mmßfi mmH|omH , |o@fie@p@Om|m .w .mmv mH.m .A :un .w .mmv m=.~ * ..mp»ow. m Hfiwnma 468 478 61 m .E .mmv oH.æ|Qw.» .Am m.H m |mm@|||m@ ommfi zu m.H q q . I . n »Oflwfi E :mv ON N Q: N ^ W .Q@>H ^.H@@ .^Wv//w1|«\\ H0NmH~@ .mn .mmv m@.m .^=|>o .=|@o ^zo>v |Hww=w¶. z@m\2 |m.~.H|Hm:w« N .ONNN :ON z |m|o=m>0«= .m .mmv mm.m .^=| o..m .mwv m>.m . . ^=»>o o.N |m| :m.H .zfwu .m _: V m.m .Å :Q \ m mmooou mmoooo N Q m .%Hw% ..Hwø //¶uuA\\ HONQHH» I Ü C .I ~ ~ .m “INV mm.m .^N X NIOI .m @mN>H M U Dm. Z/ Zl! |H>CWQ%m% mmßfi Hmfi ,/z\\ .mwv oH.= .^m|~u .mn .mmv mm.m |flxOumEflU«m~= A.muHOw. m Hfiwnmß 62 468 478 w QVAZ I 2 . z .m JS; S6 ÄTA .m .EU mæš ÄN x@|.m 2 .ll N 1 :Q .mofiv Qm.~ .^wv:o| .m .mfiv mm.w .Å /ñfl .W .mwv _.Hw@ N w omæfl luwflflnmv Znfl/ @o.m .^=- 0 .N=m"§ .Ü .=Hv @@.= .^=|@o .N=m“~ .Ü .mßßfi mm,H@ w. \z- .»z .=HV O>.= .^=-~o .m .www m=.m .^~=z- .m .=~V oQ.~ own» . m@ n EO .l .wuuw?.em@ A Honovmzz H1 »xcøm Nm . ^»m=vmH luflwew .~^^ov¿í:@ooo :Qom O O Nm~=o zm%w ^w|r1||s Nmmmo 2:! WL ZN: m\v|:.|z~: w HHwQmB 468 478 63 I 2 ^m|\Amz .m .WMV HH.æ .^= X A@v| N n n . n n n I. :O _ m =Q~v om N AN x wwm@| m. :Ny wæ.@ .^ /Jmw N^mvv.=ooou .wmwfiuw .@m< .mwv ~m.m .Nm.m .^=»>Q .wmmflw ..Hwu . _ . _ m . ONNH |~@w=wm. 2 2 w =~V om = ^=| Q Nzmuw .U .mflv H>.= .^=|~@ .oßßfi Hofllmm * /z\ .Nzæfiuw .wm< .mwv H~.m .@>.N .^~mz| .mn .mmv mm.~ _ | 2 ^z|¿w . 2 .m .mÖ of» ÄN x®lfm .moÜ omš Åvmo.. |mmu Ho .mn .=HV mm.@ .^ /ämm .flmwfinw .@m< .=Nv mm.m ^.Hww %\z .O».: .^m->@ .Nmmflw .w .mfiv Nß.= .^:-@o .N=m“~ .Ü .mM»M lfimwmww. 2 mmwz .mfiv mm.= .^m|No .W .mmv QH.m .^~:z1 .mn .zmv ~æ.H A.w@Ho«V w Hfimnme 64 .I 2 Ü AIIIA 2 nn .22v 22.2 .2~ 2.A@@v..m .zofiv Qm.> .^|=onH .m .mflv Lmmo mm.@ .A //mw .umwfinw .vm< .mmv o@.m .om.m n n mn n n 22120 Nmmnh 2 :HV 02.2 ^2|mo .wmmuw .u m N m0 :OOOO zwn . . || QNNH 222 o@.2 ^m2Q~2o| .v .2~V om.2 .^=|~u .N2@2“2 .C222 @@2|>w2 2 .H2 .23 3.2 .àæ .2m2@~2o- s. _22 mmä 2 2m.|k\\ .m .22V m@.> .^~ 2 .m .moflv Qm.> /2 a @ .2 2o\\\.m .mfiv Q 2|~20//mw V Q ..2ww mmm 2 i l O .w n W nm nIN O .r lHÜUCOwv /Å . 85 .. Qux .22|2o .Nmmnw .2 .=2v m2.= .22|@O .N2m"2 .2 _2222 cø 211.2 .22v 02.2 .fimfwo .w .=Nv ~=.m .2m=@| .W .mmv Nm.~ 2.m»uow. 2 Hflmnma GU .vi ñfi GO Äu Ãw 65 |mcmHmwmn H .ÅNV :oo ^Hv|w Hmmëmxm mm _ Eom uuww mëšmm mm wmflmfiucmnmn :oo mummmmn xoflm mcflcwuww |wmC. H5 EOmmm HON I _ ~ . mfluu m N Haflxonumxnv uum Eocwm mflfimzuw mcflcwnmw mamma" * U »oz 1 z ^*~|1Amz .W .zfiv om.~ .AW x ^@@v| J .šä ä; .TEW .m .m3 âø. .WNÉJA m n n . N w :NV mm = .^:| Q .N=mnw .u .mfiv O@.= ..Hwø m=o@|A\z . |@ » . QNNH | A: Q .wmmlw .v .mflv mm = .^=|~o .m .mmv Q=.m .oßßfl Hm%m%%. z@w«fi. .^m:ow| .m .mmv @m.~ .^~=z| .mn .=~v om.H A.m»»o«. W Hfiwnma 468 478 66 Referensexempel l0 Samma reaktion som i referensexempel 6 utfördes under de betingelser som anges i tabell 7 för att erhålla de resultat som visas i tabell 7.

GU vf ßw ÛU ÄU Å% 67 NN m.N 2.025 m.. _10 __ S oá _. .ßHnfimvmfißhflš a OCÛvH _ . . . ma .muhm H . N. m0 O\HN. O m* m H N. _. IvÉHUUWHOUHWHHfi-U. N M Nm.O : . . O um. ßm . . . 5 N . i H o\mw o m* m H om ._ cmumëøuuåz w m _. __ O um. hm . . . 9.5» Nm N . :a ma O . \mm O mm H N ON lmEDM Umßmüßfihflfl ONuH.mhm : : MH H . N. ~.@\m.@ m* @.H = .om N m o.H -.~ CMHOMHSW O um. ßm Awv Nwafiv .PM »Hüßmm ^.H.mv&w% Aâu AHEw Awv Awv Awv |mcowu lmcofl Hwwwëmmcwc xmfimäoxmuwm .Honmnuwu ^wv TMS aimv >m .nmuwm :Mmmm :Mmmm nmnamcofluxmwm Hmfifiw .muæm .åæuwšlm m x uxøøoum ukøøoumwm ummfiwmcfluwnmcofluxm mm mcficmummmmcwmub :mn >m mfiuumwunm ß Hflwnmfi 68 :oo um> >m cuwumwfiæuuæzmcwn mfifimsuw nam Hmm ^~.|w fiwmëwxmm mäëmm mm mmwmfiøcmzwn zoo muwmømu xoflu cwcofluxmmn øH> mfifiænu .Any :OO Amy >m cm :mummwu fl Eom »www w Eom cwuxøwoummm mf Aflv Nwfl .PHWQGÜ Uhwflmflßšflm .Hflxw CQJMSÜO-Hnmflm Q* .mv :OO Am. >m mcflflflcmfin cm um> Gmuxflfloummm mf mu>mH>x0numM|w|Emwwu| ¶|\H>uwE^H>a0Nmnumu|w.m_m.H|H>umE|m.|H\|m|ocflEm|ß "^Qv N* 4§s 478 PdäïsöfimxlTaßwnïwfllflæuwaSšowmfimfw.m.Nååšwsåw.àTTofiamå LS T u Éz om 2.6 . - 2 Tmfioï ß 33mm. 69 468 478 Referensexempel ll Samma reaktion som i referensexempel 7 utfördes under de betingelser som anges i tabell 8 för att erhålla de resultat som visas i tabell 8. 70 ÛU 468 mm NH ._ v moá ._ ._ _. __ zooomšv :mommñv _. ._ v mm w ï NHIH __ :N ._ m m : : mooo mo m omm \ 2 wñm í w _. = : ß mw M = = :ooo .mo z om mo X v . m í C __ _. ._ __ 3 N ._ _. om z .øcom __ v oá w : : : ._ IOOONHOIO : _. : fflmw .muæm åöwcwmv .Éíonnmvïï awwwnïmvv :EB om Hš , mod A ïfiwsfišoïwfip» N àšš m N .m 36 ühm 9; |__.~..Hvåv|m|o:fis<¿ zu Ev o å .É TE A v Awv Awv Évovm Öwv :Emm mfiwmficmußm w u .wvwöu :éwwmfi HON m man: nmcoflu rmcoflu lmmcflñofl xmflmäoxmuæw lmfå ^ v \»HmEm QPäfiD Ivfimwm.. IM IWGOHQMNWM .HQHHN .Nhäm I_._«N«H~ wxswoum .uwmflwmcfiumnwcofluxmwm æ Hfiwnmm. 468 478 71 Hmfiumumämmcwmuø Eommm mw@cm>cm wfixo|H|mu>mHæxonumx|w|Ewwwo|mQ|fi>umâHx0um0m|m:0cHEm|ß « “uoz muæm Aflmw |H>xoQumx|«|Ewwwo|m¶ mm H.ß |Hwwcnmv |\fl>umE.H>fl0Nmfluu .mëwu m N m . mvfi ßß¿H |w~N.H~lH\|m|OCHEmlß |mE5m EOOU MO O HW. hm wß.O mm Ne ..muu0m. w flfiwnma 468 478 Referensexempel l2 72 Reaktionen och behandlingen enligt referensexempel 7 upp- repades, förutom att 7 -ACA ersattes av utgångsföreningarna enligt tabell 9 för att erhålla produkterna som visas i tabell 9.

Tabell 9 Utgångsförening Produkt Smält- IR (KBr) pgnkt cm-l C 1) Czo p-nitrobensyl-7- p-nitrobensyl-7- 114-116 1770, amino-3-acetoxi- amino-3-/l-(l,2,4- (sönder- 1708 metyl-A -cefem- triazolyl)metyl/-A - del.) 4-karboxylat cefem-4-karboxylat etyl-7-amino-3- etyl-7-amino-3- _ acetoximetyl-A - /l-(l,2,4-tria- ?:öšåer_ âzšg' cefem-4-karboxy- zglyl)metyl/- del ) lat ¿-cefem-4- ' karboxylat difenylmetyl-7- 7-amino-3-/l- 149 1790, amino-3-acetoxi- (l,2,4-triaz - (sönder- 1610, metyl-A.-cefem- lyl)metyl/-A.- deln.) 1530 4-karboxylat cefem-4-karboxyl- syra 73 468 478 Referensexempel 13 I 20 ml N,N-dimetylformamid suspenderades 2,96 g 7-amino- 3-/2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-1Å3-cefem-4-kar- boxylsyra. Därefter omvandlades suspensionen till en lös- ning genom att tillsätta 1,1 g trietylamin under iskylning. 2,7 g pivaloyloximetyljodid sattes till lösningen och den er- hållna blandningen fick reagera vid 0-5oC under en timme.

Efter fullbordad reaktion infördes reaktionsblandningen i ett blandat lösningsmedel bestående av 250 ml vatten och 200 ml etylacetat och pH inställdes på 7,0 med natriumvätekarbonat.

Efter avlägsning av olösligt material separerades det organiska skiktet och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och där- efter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Efter tvättning av återstoden med dietyleter, löstes återstoden i 30 ml etylacetat och en lösning av l g torr väteklorid i 30 ml dietyleter sattes till den erhållna lösningen under iskylning och omröring. De avsatta kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades noggrant med dietyleter och omkristalliserades sedan ur kloroform för bildning av 2,72 g (utbyte 60,9 %) av hydroklorid av pivaloyloximetyl-7-amiH0" -3-/2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-¿?-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 149-l5l°C (sönderdelning)_ 1n cm“1= vC=Q 1773, 1711, 1730 NMR(a6-Dmso) ppmrvärde= 1.18 (9H, S, -c(çH3)3), 2.uu (3H, S, -CH3), 3.60 (2H, S, ca-H), 5.23 (2H, S, c6-H, c?-H), 5.62 (an, S, f;;L ), 5.78 _ 5.92 CH2- (2H, m, -CO0CH2O-).

Genom att utsätta olika utgångsföreningar för samma reaktion som ovan erhölls de föreningar som visas i tabellerna l0 och ll. 74 1178 ou /0 2.* ^m=Umonn .E .nav ammo @o.> 1 m@.@ .A /mmm .wn .zmv H@.m .^m|>o .z|@o .mn .mmv om.: _ .^m=0N=o« .wzßnw .U .=~v Q~.= Hun u umuwomflävwunwmflmn .^m|No .mn .zmv mm.m .^mzo: .m .flwøwämmcflcmßfimmcflfl m ffiflmxemuw ~oo~|u .=mv Hm.~ .^N=z; .mn .mmv ~o.~ o :Q Hwmfiwmfix oxøz. MW. wmßfl m N = _ H%fl.H@OUßEÛ.Hv~CCÛHOVm aa nmu I. .^m=uN=@| .N=>"w _» .mmv @~.H *maa cm *xgmomoo onO> AU m .Av mmm» "m@Hw>-e@@ ^ Mrmfioqøv mzz "HIEQ uwwøm w=%fi@»c | E: ...w *owz@-@@ ^»mzvmH pä: w. m :O Hmøou .||z o wwz 1 ~=@ 2 2 u7~ N m\; 2 z ofi Hfiwnmë 468 478 75 .Hun H umuwomamumncwmcwn .fiwwmëmmcficmßfimmcflc lfifimxëmum "OOm|u Hwmflmmfix Oxmâv Hwmumoamëouxccofiom ä* A ß@@w .E .nav >æ.~ 1 =m.> _^mummw .m .=m.ov ~=.~ .^:ommm N m «:m.ov >m.> .An :Q/fifl¶ .flmßfiuw .@m< .=Nv m@.m .om.m .^:;>o .:|@o .E .mwv m@.= 1 ~@.= .^=|~o “m .zfiv om.m .^=|~o .W azfiv >~.m .^m=o| .W .=m.Hv @=.~ .~m=o= .m .=m.~V ~=.~ .^N=z| .w .zmv @æ.H ozßfi .æwßfi Hofixæm ^.wuHOuv OH Hfiwßmä 76 468 478 umflmxo >m mcflcwfifln www mcfic 1m@Humfl@umfi>»@ Hfiflß mwuumw muæmflmxø 2 ^1zm: .nn .zmv mo.> .^m=Q1mu\\ .%«.. .w _ . /1 @1w :HV om w ml 1 :o/,\ .A m, .mn .=~v om.m .^=1>o w .flzwuw .u .zfiv @Q.m .^=1@u .Nzmuw .Ü .=Hv @w.= .^=1~o 11 2 .mn .=Nv m=.m .^m=@11A@ .W “:mv z ==.~ .^m=o1=o^w .N=@1w .u .zmv >=.H .^m^m=ovo1 .w .=mv =H.H mmßfi .ooæfi A.fimw 1HwUcnmv >mH1mmH m:U o = MAMIOVUUOIOI ##** ^.muHOMv ofl flfiwnmk 468 478 77 2. ^;zm: .mn .=mv _ @@.> .^|o~=oooo; .w .zmv ~æ.m m? .^ ,m@w .mm .mmv æm.m .^:=>o .Nmwuw .@..=Hv HH.m .^=1@o .Nmwuw .u .zfiv wm.: .^m=Nu fuwmwmmv ¶ mn z mmßfl mzouowzol __ .mn .mmv om.m .^ =o|¿m .W «mæ>H Qfifiißøfi 2 _ ^_v .zmv m=.~ .^m=@oo= .w .mmv æQ.~ **** ...|N|I .ufifl :Q \ .| N 1 . 1» “ :Q Å o :coon : 0 = Q . _ w _ - . _ M M: - E mwv æw m wo m ^ zu nu pmfiwxo >m .N=>|w .u .mwv mm.m .^:|~Q .mp Hw.wmm mcflcwfifln Hmm mšflc oæwfi l w _. v mzomroømzø| |m@H@m@wumH>»w HHH» . m 1 _ 1 mwpwmw øuwwfimxo Jfiww NN m .A :Q .w .zmv N: N .ømßfi omfi mmfl .^m=@N:o| .N:>"w .Q .=mv æH.H **** fwuuouv OH Hfiwnmë nal n 468 478 78 umflmxo >m mcflc |øHfin www mafiøwwfi numuwomfiæum Hflflu mmuumm muæmfimxo # = .mm .smv @@.~ .^|oN=Oo| .lma :Q .m .zmv =~.m .A \ m .mn .mmv N=.m .^=|>ø .N=@uw .U .zflv =H.m .^=;@o .N=wn~ .w .=Hv wm.= .^=|No .mn .=Nv || z ~m.m .^m=o1A .W .mmv >=.N z .^m=Q~=@~=uN=Q| .E .zmv =m.~ | om.~ .^m=@~=o~=@N=@| .s .==v om.fi 1 oQ.H .^wmQm^N=uV» .N=>n~ _» .=mV ~æ.@ omßfi .oæßfi ..Hmu xuwflfimmv omfllwflfl m **** o = =om^N=@v@o~=o| ^.muuOmv ofi fifiwflmß 468 478 79 .Anm u »muwum nfiæuwncmmcmn .fimwwš lwmcflcmmfiwmcflc raflmxämuw Noowno fiwwfiwmflx oxmzv flwmumoumšouxccofiox R. m.

Ammozmonm n n . X N=@"~ v .=Hv @@.@ .A ,Hm~m .Nmmfiuw .vm< “mwv >>.m .==.m .^=|>o .wmmflw .U .mfiv Hm.= .fizlwo .wzmuw .u .zfiv æN.= .^m=@~=u~=ommo| .~=@u~ A» ,=Nv =H.= .^=|~o “mn .mwv ~m.m .^wm01LAz .m .zmv ~m.N .^~=z| .W .æmv mW.H .^wm@|=oAn .flzwnfi Åvsävømà Åß5J?J?§5| .s .==v o>.fi ; N~.H .^m=um^N=oV| .N:@nw _» .=mv Nm.o wm>fl .@@>H mzo o = m=@m^~:@Vo@o=@| ^.muuOmv OH flfiwnmë 468 478 80 umfimxo >m mcficwfifin www mcflcmmfiumuwomfiæum Hfiflu mwuumm øuæmfimxo 2 n ^m=2= .mn .=mv m@.> mäæ | :O 4 ñm .m ss ëß .^»o~:@o= flm .=~v ==.m .^=|>o .flzmuw .v .zfiv >H.m .^=|@o .Nmmuw .w .mfiv oo.m .^m=o~=o~=uN=Q| .N=Nu~ _» .=Nv =@.m .^==~o .mp .mmv WI 2 ~m.m .^ =@|¿Az .m .=mv @=.~ ~=@N=u: .e .==v N N N .^m=@~=U m>.H | QH.H .^m=u :Q :Q :ul .N=>n~ _» .=mv >æ.o ooßfi .ooæfi ..~wu Iuwwcßmv oNH\æHH m=um^~=0voN=u| *##* ^.m»»oMV OH fifimnøe CU nrl. å. ÜU 6 .4 n.. ü. ^m=@|monm .fimwufi .v .mfiv oH.> N n läng n n n N. m A /fiwá mp mwv oæ.m Am; 0 m .wmmuw .v .mfiv flfi.m .^=;@o .N=m"w .U .=Hv æm.= .^==~@ m o = ¶ I. z »WD uïNv q^mïOl^ »w IQ 2 35 m m | .INV Ow-N QANIZI »w “INV ON.N ~O>NH I. A IOVOOOOZO .^mmo|:QAu. .wzwuw .u .=mV w@.H .^m^m=@v@- .W .=mv mm.H Tmßubmv OH HHmQmB :\ .1 468 478 Tabell 10 (forts.) 82 N0t I **** Oxalat Förening Sïâå:_ IR_íKBr) Rl P (°C) Cm * v Cm -cHocc(cfl3)3**** H l,6_l38 1810, CHZO “ 1780, | (sönderdel.) 1740 ca3 -cHocc(cH3)3 _ H _ 1790 o -[ÉD 1720 -cHoc«G§> | H _ 1775. cH3° 1735 -cncco-<š> I H _ 1780, CHBO l/52 -cnoco I H . _ 1782, cH30 1770 468 478 83 H* 1 z N ^:||Åm .M .mfiv NN.N .^|z = 2 nu .mn .=mv.wN.@ .^=|>u .Nmmnw umfimxo >m mudd . . lmïo \\ nøfifln www mnflnmmfi n :NV NN m ^ /%w=m |Hwøwwm. Q |@«@@um~>uw HHN» N Qmßfi = N N = N wwppmm m»>mHwxo .wn .:Nv oH.m .^:| Q .N=muN .mcwfl mmH|NmH ^ zovuoo =Q| .u .mfiv om.= .^m»No .mp .=Nv Nm.m .^m^m:uvu= .w .zmv mH.H N* anv .N > Au V Hm Amflflfiflflmswnv "w©Hm>i:QQ A N» fiofiovmïz UHIEQ uxmïm NMOZ Haomzcl u ^LmxvmH Iufimšm mcflcwumm Nmoou Q Nu Nmo z z N //fi~wm~\\\\\ m z : 2.112 aa Hflwnmë 84 468 478 Aflum u umumomfiæumucmm |cmQ .flwwmšmmcflcmnfl lmmcflcflfimxämnm “com »U Hmmflwmfix oxmz.

Hwmumoumëouxøcoflox ma z z :_1ÅA .W .=HV 2 m>.> .^m=o|monH .wzwuw .U .zfiv |~=o mw.w .^ /www .N=mHnw .vm< .mmv Hm.m .~m.= .^=«>Q .N=mu~ .u .mfiv @æ.= .^=|@o .wzmuw .v .saw Q>.= .^m=@mmv» .fizßnfi .v .=NV NH.= .^=|No .mn .zmv -.m .^wmu=unn .N=@"w .Ü .=mv >m.H .^wm@~=@« .N=~"w _» .mmv >~.H o~>H .æwßfi æzflnmzfl z* m o = :U m=u~=@ouo=@| x. ^.muuOm HH Hfiwßmë 85 Aflum u umuwomflævwnflmm lcwn .fiwwmšmmcflcmwfl |mmcHGHHmxEmHw NOON :U Hwmfimmflx oxwzv flmwumoumëøuxccofiom ma :TAM .m .mflv mN.> .^m=@:mUnn..Nm@uw .v m .mflv mm.@ .^1 mo .wmmfiflw /fm .vm< .amy ~m.m .@m.= .^=;>@ .Nzmnw .u .mfiv ~@.= .^m;@o .wmmuw .u .mfiv N>.= .^mmommo| .wmwuh .v .zwv Q~.: .^:|~o .W .zmv QN.m .^~=z| .w .mwv wæ.~ .^wmo|:onm.N=@"w .v .mmv mm.H .flmzummul .wmßuw _» .mmv ~m.H Qm>H .ow>H Qßlßw m* m o = :O m m EU 2000020! x. ^.wu»o~v HH fifiwnms 86 468 478 umflmxo >m EEEEEHEE EEE : mcflcmmfiwmuwomflæuw Hflu møuuøm muæmfimxo ^m=z| .mn mv 1 2 .:mv =æ.@ .^=|Äw .W .EHV H@.æ I- 2 . |N=u A /4mww .=;Eo .EIQQ :von .E .=@v @=.m ; mm.= N .|o~ .^m=o~=o =ow=@1 .=|No .E .==v m@.m | Qm.m .^m=u~=u~:oN=u| .E .==v H>.H 1 mH.H .Å :om^~=UV| .~=EuE .E .=mv om.o QNEH .MEEH mmfilæmfi m m* =om^~=ovo~:o| ^.¶».owv AH .fifimnwfi 468 478 87 ucwcomäox mumwq m« ucmcomšox wH>D vf umflmxø m«.

HwsomH HmH~@o * H »oz Ha | z m \ .A Lmz .m _mH.«Q.w www _^|mu| .E _mH.wo.ß|@ß.m |w| så ~É|ÜU . O HmH .m|wu _e _mH.mH.m|ßm.H ~oH>H wmH| M m = _ |@HHn »nu mmm m=H:mnH _ |umuwumH>uw ~^|mU| HHHH wwßømm | _ @~»mHmxo M mNmm|w .w .mm.om H ~^ H mu.u- .m _mm.ßH.H ~« ^.wHHowv HH HHwnma 468 478 W Exempel l (l) En lösning av 0,46 g klor i 5 ml vattenfri koltetraklorid droppades vid -BOOC i en lösning av 0,55 g diketen i 10 ml vattenfri metylenklorid och den erhållna blandningen fick rea- gera vid -300 till -ZOOC under 30 minuter för bildning av en lösning av syraklorid. Pâ samma gång sattes 2,12 g N,0- bis(trimetylsilyl)-acetamid till en suspension av 1,48 g 7-amino-3-/2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-A?-cefem-4- karboxylsyra i 20 ml vattenfri metylenklorid under iskylning och reaktionen utfördes vid rumstemperatur i en timme, var- efter reaktionsblandningen kyldes till -40°C. Därefter idroppa- des syrakloridlösningen som hade framställts enligt ovan Vid samma temperatur. Efter fullbordad idroppning höjdes tempera- turen långsamt och reaktionen utfördes vid O-5oC under en timme.

Efter fullbordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under förminskat tryck och återstoden löstes i 30 ml etylacetat och 20 ml vatten, varefter det organiska skiktet separerades, tvättades successivt med 20 ml vatten och 20 ml mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under reducerat tryck. Dietyleter sattes till återstoden och de erhållna kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades noggrant med dietyleter och torkades för bildning av 1,85 g (utbyte 89,4 %) 7-(4-kloro-3-oxobutyramido)-3-/2-(5- -metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-4?-cefem-4-karboxylsyra med en smältpunkt av 98-lOl°C (sönderdelning). :a nua(d¿-Dxso) ppm-värde: 241.1 (35, s, _33), 3.22 (za, ns, cz-H), 3. 5.98 (LH, d, J=5äz, c 5 (za, S, -cocaâco-), 2.52 (za, S, -c1cH2-), -H), 5.31 - 5.59 (SH, m, \}1 (lH, d, J=8Hz, -CONH-).

L 'i H1 h) I V O -\1 I I I' \./ U oo \O \O 89 468 478 (2) I 5 ml dimetylformamid löstes 0,82 g 7-(4-kloro-3-oxo- butyramido)-3-/2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-A§-cefem- 4-karboxylsyra erhållen enligt (l) Ovan och 0,167 g tiokarba- mid och lösningen fick reagera vid rumstemperatur i 2 timmar.

Efter fullbordad reaktion hälldes reaktionsblandningen i 5 ml vatten och pH inställdes på 5,0 med natriumvätekarbonat under iskylning. Den erhållna fällningen tillvaratogs genom filtre- ring, tvättades successivt med vatten, aceton och dietyleter och torkades för bildning av 0,77 g (utbyte 88,3 %) 7-/2-(2- aminotiazol-4-yl)-acetamido/-3-/2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazo- lyl)-metyl/-A3-cefem-4-karboxylsyra med en smältpunkt av 203- 208°C (sönderdelning). 1R NMR(d6-DMSO) ppm-värde; 2.3ü (BH, s, -CH3), 3.40 (HH, bs, C2-H), N ca - -É >, 0.92 (1H, d, J=5Hz, c6-H), s S 5.18 - 5.80 (3H, m, 07-H, >, 6.10 :L-cH2- N 1H, s, :[: ), 8.68 (1H, d, J=8Hz, -c0NH-). s H - Genom att omsätta tioformamid i stället för tiokarbamid vid ovanstående förfarande erhölls följande förening: 7-/2-(tiazol-4-yl)-acetamido/-3-/2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)_ 3 H -metyl/-A -cefem-4-karboxylsyra. Smaltpunkt l4O-l42OC (sönder- delning).

Ln(KBr) cm : vczo 1775, 1720, 1660 Nrnídg-DMSO) ppm-värde, 2.ÜU (BH, s, -CH3), 3.Äü (EH, bs N CH - 3.79 (2H, s, N - ), 5.06 <1H, a, J=5Hz, 468 478 90 n lwrv m, -uO.ifl-') Exemoel 2 (l) En lösning av 1,92 g brom i l2 ml vattenfri metylenklorid droppades vid -30°C i en lösning av 1,26 g diketen i 20 ml vattenfri metylenklorid och reaktionen utfördes vid -300 till -ZOOC under 30 minuter. Därefter droppades reaktionsbland- ningen i en lösning av 4,62 g difenylmetyl-7-amino-3-/2-(5- metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-4?-cefem-4-karboxylat och 4 g N,O-bis(trimetylsilyl)-acetamid i 50 ml vattenfri kloroform vid en temperatur av -30°C eller lägre. Efter idroppningen fick blandningen reagera vid -30 till -2000 under 30 minuter och därefter vid -lO till OOC under en timme. Efter full- bordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck, den erhållna återstoden löstes i 60 ml etylacetat och 60 ml vatten, det organiska skiktet separera-- des, tvättades successivt med 30 ml vatten och 30 ml mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, varefter lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Dietyleter sattes till återstoden och de erhållna kristallerna tillvaratogs genom filtrering för bildning av 5,92 g (utbyte 94,7 %) difenyl- metyl-7-(4-bromo-3-oxobutyramido)-3-/2-(5-metyl-l,2,3,4- tetrazolyl)-metyll-¿?-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 82-85OC (sönderdelning).

IR (mar) cm'l=\>c=o ivsø, 1722, 169o-1s5o NMR (CDCI3) ppm-värde: 91 A168 478 N 2.M2 (3H, S, ;>-CH3), 3.19 (2H, ns, ca-H), N _ - 3.62 (2H, s, -COCH2CO-), 3.97 (2H, s, BrCH2-), Ä.86 (lH, d, J=5HZ, C6-H), 5.20 - 6.0 (BH, m, s;løb , c7-H), 6.89 (ln, S, I>cH-), 7.25 -H _ (1oH, S, -<:>x2), 7.91 (1H, d, J=8Hz, -coNH-). (2) I 30 ml N,N-dimetylformamid löstes 6,52 g difenylmetyl- -7-(4-bromo-3-oxobutyramido)-3-/2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazo- lyl)-metyl/-A3-cefem-4-karboxylat och l,67 g N-fenyltiokarba- mid och lösningen fick reagera vid rumstemperatur under 2 timmar. Efter fullbordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och återstoden tvätta- des med dietyleter och blandades därefter med lOO ml etylacetat och 50 ml vatten. Blandningens pH inställdes på 7,5 med mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat under iskylning, varefter det organiska skiktet separerades och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck för bildning av 5,9 g difenylmetyl-7-/2- -(2-fenylaminotiazol-4-yl)-acetamido/-3-/2-(5-metyl-l,2,3,4- -tetrazolyl)metyl/-¿3-cefem-4-karboxylat såsom en rå fast produkt. Produkten löstes, utan rening, i 59 ml anisol och därefter idroppades 59 ml trifluorättiksyra, varefter bland- ningen fick reagera vid rumstemperatur i 30 minuter. Efter fullbordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destilla- tion under reducerat tryck och dietyleter sattes till återstoden, varefter de erhållna kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades noggrant med dietyleter och torkades för bildning av trifluorättiksyrasaltet av 7-/2-(2-fenylaminotiazol-4-yl)- -acetamido/-3-/2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-.A3-cefem- -4-karboxylsyra med en smältpunkt av l65-l69°C (sönderdelning).

IR KBr) cm_l: vC=O 1775, 1550, 1525 NMR(d6-DMSO) ppnl-värde: 468 478 W N ca 2_u2 (gg, S, H _å ), 3.u7 (2H, ne, ca-H), N N cH2- 3.53 (za, e, ] - ), 5.07 (IH, d, J=5H2, s 06-H), 5.59 (2H, ba, S ), 5.80 (IH, ;L-cH2- N dd, J=5Ha, J=8Hz, c7-H), 6.53 7.0 - 7.5 (sn, n, ~@>, 8.95 (11-1, d, MHz, -CONH-) Exemoel 3 (l) I 25 ml vattenfri metylenklorid löstes 2,2 g diketen och en lösning av l,85 g klor i 20 ml vattenfri koltetraklorid droppades ned i den erhållna lösningen vid -30°C. Den erhållna lösningen fick reagera vid -3o° till -2o°c under 30 minuter.

Reaktionslösningen droppades vid en temperatur av -30°C eller därunder i en lösning av 9,63 g difenylmetyl-7-amino-3-/(3- kloro-l,2,4-triazolyl)-metyl/-¿É-cefem-4-karboxylat och 4 g bis(trimetylsilyl)-acetamid i 100 ml vattenfri metylenklorid, varefter blandningen fick reagera vid -3o° till -2o°c under 30 minuter och därefter vid 0-l0°C under en timme. Efter full- bordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och återstoden löstes i 100 ml etylace- tat och 80 ml vatten. Det organiska skiktet separerades, tvättades successivt med 50 ml vatten och 50 ml mättad vatten- lösning av natriumklorid och torkades över vattenfritt magne- siumsulfat, varefter lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under reducerat tryck. Diisopropyleter sattes till åter- stoden och de erhållna kristallerna tillvaratogs genom filt- rering för bildning av l0,7 g (utbyte 89,2 %) difenylmetyl- .fa O\ CD Ja. ~a CO 93 -7-(4-kloro-3-oxobutyramido)-3-/(3-kloro-l,2,4-triazolyl)- metyl/-4?-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 73-75oC. 1R(KBr) cm'l= 0 C=O 1780, 1725, 1690 - 1650.

NMR(CDCl3-D20) ppm value: 3.19 (2H, bs, 02-H), 3.50 (2H, S, -cocH2c0-), 4.12 (2H, s, CICH2-), U.88 (lH, d, J=5Hz, S 06-H), 4.82, 5.35 (2H, ABq, J=15Hz, ;l_CH2_), 5.72 (1H, 0, J=5Hz, 07-H), 6.90 (1H, S, >0H-), N 7.26 (10H, S, -<:>x2), 7.71 (1H, S, 2%- 5). 6 N (2) I 40 ml ättiksyra löstes 6 g difenylmetyl-7-(4-kloro-3- oxobutyramido)-3-/(3-kloro-l,2,4-triazolyl)metyl/1¿3-cefem- -4-karboxylat och en lösning av l g natriumnitrit i 6 ml vatten droppades ned i den erhållna lösningen under en tid- rymd av en timme under iskylning. Därefter fick blandningen reagera vid rumstemperatur under 2 timmar. Efter fullbordad reaktion infördes reaktionsblandningen i 600 ml vatten för utfällning av kristaller, vilka tillvaratogs genom filtrering, tvättades noggrant med vatten och torkades för bildning av 5,24 g (utbyte 83,3 %) difenylmetyl-7-(4-kloro-2-hydroxiimino- -3-ox0butyramido)-3-/(3-kloro-1,2,4-triazolyl)metyl/-A?-cefem- -4-karb6xy1at med en smä1tpunkt av 93-95°c (sönaeraelning). 1. 1R(KBr) cm' 1780, 1720, 1700 _ 1650 vc=0 NMR(CDCl3-D20) ppm -värde: 3.20 (2H, ns, 02-H), 4.59 (2H, S, CICH2-), 0.93 (1H, 0, J=5Hz, 06-H), H.79, 5.16 (2H, s A50, J=l°Hz, ;l_CH2_>, 5.78 (IH, d, J=5Hz, 07-H), 6.90 -<:)x2), 7.71 (1H, S, :;>-3). 468 478 94 (3) I 35 ml N,N-dimetylformamid löstes 6,29 g difenylmetyl- -7-(4-kloro-2-hydroxiimino-3-oxobutyramido)-3-/(3-kloro- -l,2,4-triazolyl)-metyl/-¿?-cefem-4-karboxylat. Medan man kylde lösningen med is tillsattes 1,5 g natriumkarbonat och 2,1 g dimetylsulfat och därefter fick blandningen reagera vid 5-l0°C under en timme. Efter fullbordad reaktion infördes reaktionsblandningen i 600 ml vatten för utfällning av kri- staller, vilka tillvaratogs genom filtrering och renades genom kolonnkromatografi (Wako kiselgel C-200; framkallnings- medel, bensenzetylacetat = 9:1), för erhållning av 2,7 g (ut- byte 42 %) difenylmetyl-7-(4-kloro-2-(syn)-metoxiimino-3- oxobutyramido)-3-/(3-kloro-1,2,4-triazolyl)metyl/-4§-cefem- -4-karboxylat med en smältpunkt av 102-lO4°C (sönderdelning). ïR(KBP> °m'l= vfl=O 1782, 1720, 1690, 1670 NMR(cDc13-D20) ppm -värde: 3.20 (2H, bs, C2-H), ü.05 (3H, 5, _0CH3), uøso S, d, J=5Hz, S c -H>, 11.02, 5.36 (zfi, AB , J=15H , *I 6 Q Z á¿_CH2_), 5-85 <1H> d, J=5H2, G7-H), 6-95 (1H, 5, :CH-) J N>__ ) s -¶š>x N/ 7.35 (ion, , f' 2), 7.72 (IH, s, E - (4) I 48 ml N,N-dimetylacetamid löstes 6,43 g difenylmetyl- -7-(4-kloro-2-(syn)-metoxiimino-3-oxobutyramido)-3-/(3-kloro- -l,2,4-triazolyl)metyl/-Å?-cefem-4-karboxylat och l g tio- karbamid och den erhållna lösningen fick reagera vid rums- temperatur under 2 timmar. Efter fullbordad reaktion infördes reaktionsblandningen i ett blandat lösningsmedel bestående av 600 ml vatten och 600 ml etylacetat. Därefter justerades pH till 6,7 med natriumvätekarbonat och det organiska skiktet separerades. Vattenskiktet extraherades ytterligare med två portioner om 300 ml etylacetat. Det organiska skiktet kombinerades, tvättades med två portioner om 800 ml vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, varefter lös- 95 468 478 ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Dietyleter sattes till återstoden och de erhållna kri- stallerna tillvaratogs genom filtrering, för erhâllning av 5,87 g (utbyte 88 %) difenylmetyl-7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)- -2-(syn)-metoxiiminoacetamido/-3-/(3-kloro-1,2,4-triazolyl)- -metyl/-¿3-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 155-l57°C (sönderdelning). zmxar) mfl; vczo 1781, 1725, 1672 NMR(CDCl3-D20) ppm_värde; 3.20 (2H, bs, c2-H), 3.86 (3H, s, -OCH3), 9.99 (111, d, J=5Hz, cö-H), 24.82, 5.141 (211, 5 .

Asq, J=16Hz, 243,2), 5.96 (1H, q, J=5Hz, N 07-11), 6.62 (1H, s, ï ), 6.92 (lH, s, s H )cH-), 7.28 (1011, s, -@x2), 7.71 (111, s, N N>-g>. (5) I ett blandat lösningsmedel av 35 ml trifluorättiksyra och 10 ml anisol löstes 6,65 g difenylmetyl-7-/2-(2-aminotiazol- -4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamido/-3-/(3-kloro-l,2,4-triazo- lyl)-metyl/-4?-cefem-4-karboxylat och den erhållna lösningen fick reagera vid rumstemperatur i en timme. Efter fullbordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och dietyleter sattes till återstoden, var- efter de erhållna kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades noggrant med dietyleter och torkades för erhållning av 5,71 g (utbyte 93,2 %) trifluorättiksyrasalt av 7-/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamido/-3-(3-kloro- -1,2,4-triazolyl)metyl-A?-cefem-4-karboxylsyra med en smält- punkt av l62°C (sönderdelning). 468 478 96 :R rar cm *= H 1?78, 1715, 167o, 1630 xf uïR(d¿-BMSO) ppm-värde: 3.48 (za, bs, c2-H), 3.93 (3H, s, -OCH3), s u 98 _ = az (3H, m, [ CH2_ , cö-H), 5 78 (13, da, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6 91 (ia, N N s, A ), 8.02(1H, s, >-}_1), 9.71: (15, s g N d, J=3HZ, -CONH-) Exemgel 4 I 50 ml vattenfri tetrahydrofuran löstes 2,24 g 4-bromo-3- oxo-2-metoxiiminosmörsyra, 2,0 g l-oxibenstriazol och 4,62 g difenylmetyl-7-amino-3-/(3-kloro-l,2,4-triazolyl)metyl/- -¿P-cefem-4-karboxylat och lösningen kyldes till SOC. Därefter tillsattes 2,5 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimid och den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur under 30 minuter och därefter vid rumstemperatur under 5 timmar. Efter fullbordad reaktion avlägsnades olösligt material genom filtrering och lösningsmedlet avlägsnades från filtratet genom destillation under reducerat tryck. Till återstoden sattes 40 ml etylacetat och en liten mängd olösligt material avlägsnades genom filt- rering, varefter etylacetatlösningen tvättades successivt med 5 viktprocent vattenlösning av natriumvätekarbonat och vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck.

Den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako kiselgel C-200; framkallningslösningsmedel, bensen: etylacetat = 9:1) för erhållning av 3,65 g (utbyte 54,6 %) difenylmetyl-7-(4-brom-2-metoxiimino-3-oxobutyramido)-3-(3- kloro-l,2,4-triazolyl)-metyl-A?-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 91-94OC (sönderdelning).

:R (xßr) cm'l= Qczo 1780, 1720, leso NMR (dö-DMSO) PPm-värde: 97 3.55 (2H, ns, C2-H), 3.84 (3H, S, -ocH3), u.16 (2H, s, BrcH2-), u.99 - 5.53 (3H, m, s ;l_cH2_, 06-H), 5.87 <1H, da, J=5Hz, J=8Hz, c7-H), 7.06 <1H, s, )cH-), 7.uo (1oH, bs, N -<:>x2), 8.ofl (1H, S, ;>-g), 10.01 (1H, d, N J=8Hz, -coNH-).

På samma sätt som ovan erhölls följande förening: Difenylmetyl-7-(4-bromo-2-metoxiimino-3-oxobutyramido)-3-/2- -(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-¿P-cefem-4-karboxylat. smältpunkt 8o-82°c (sönderaelning) . l IR(KBr) cm- 1780, 1720, 1680 ”c=o NMR(CDCl3) ppm -värde; N _ 2.u1 (3H, S, CH ), 3.16 (an, bs, c -H), 2: 2 u.oo (3H, S, -ocH3>, 4.25 (2H, S, BrcH2-), 8.88 (1H, 8, J=5Hz, c6-H), 5.38 (2H, bs, s ;l_CH2_ >, 5.78 (1H, ad, J=5Hz, J;8Hz, C?-H), 6.81 (1H, S, )cH-), 7.18 (1oH, bs, -<:>x2>, 9.10 (1H, 8, J=8Hz, -coNH-). 468 473 W Exempel 5 I 120 ml torr tetrahydrofuran löstes 5,89 g difenylmetyl- -7-(2-metoxiimino-3šoxobutyramido)-3-/2-(5-metyl-l,2,3,4- tetrazolyl)metyl/-A-cefem-4-karboxylat och därtill sattes 1,34 g aluminiumklorid. Till lösningen sattes 5,00 g pyridinium- vätebromidperbromid vid rumstemperatur och den erhållna bland- ningen omrördes vid nämnda temperqtur under 30 minuter.

Efter fullbordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och till återstoden sattes 50 ml etylacetat och 50 ml vatten. En liten mängd olösligt material avlägsnades genom filtrering och det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, varefter lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako kiselgel C-200; fram- kallningslösningsmedel, bensenzetylacetat = 9:1) för erhåll- ning av 4,l3 g (utbyte 61,8 %) difenylmetyl-7-/4-bromo-2-met- oxiimino-3-oxobutyramido)-3-/2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- metyl/-A?-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 80-8200 (sönderdelning).

Exemgel 6 (l) I 40 ml ättiksyra löstes 6,25 g difenylmetyl-7-(4-bromo- -3-oxobutyramido)-3-/2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl/- -¿§- cefem-4-karboxylat erhållet enligt exempel 9-(l) och till lösningen sattes droppvis en lösning av l g natriumr nitrit i 6 ml vatten under iskylning under en period av en timme. Därefter fick blandningen reagera vid rumstemperatur under 2 timmar. Efter fullbordad reaktion infördes reaktions- blandningen i 600 ml vatten för utfällning av kristaller, vilka tillvaratogs genom filtrering, tvättades noggrant med vatten och torkades för erhâllning av 5,43 g (utbyte 83,0 %) difenyl- metyl-7-(4-bromo-2-hydroxiimino-3-oxobutyramido)-3-/2-(5- metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-23-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 97-1oo°c. 99 468 478 IR(KBr) cm'l: vC=o 1780, 1720, 1695-1650 NMR(00c13) ppm -värde; ~ N 2.49 <3H, S, å)-CH3), 3.23 <2H, S, 02-H), N _.. h.u2 (2H, S, BrcH2-), 4.92 (1H, 0, J=5Hz, s 06-H), 5.32, 5.70 (2H, Asq, J=1@Hz, ¿;L_CH2_), 5.78 (13, a, J=5Hz, 07-H), 6.89 (1H, S, )cH-), 7.23 (10H, S,-{:>x2), 9.10 (in, d, J=8Hz, -c0NH-). ' (2) I 35 ml N,N-dimetylacetamid löstes 6,54 g difenylmetyl-7- -(4-bromo-2-hydroxiimino-3-oxobutyramido)-3-/2-(5-metyl-l,2,3,4- -tetrazolyl)metyl/-¿P-cefem-4-karboxylat och l g tiokarbamid, och lösningen fick reagera vid rumstemperatur under 2 timmar.

Efter fullbordad reaktion infördes reaktionsblandningen i ett blandat lösningsmedel bestående av 500 ml vatten och 500 ml etylacetat. Därefter justerades blandningens pH till 7,0 med natriumkarbonat och det organiska skiktet separerades. Vatten- skiktet extraherades ytterligare med två portioner om 200 ml etylacetat. De organiska skikten kombinerades och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, varefter lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako kiselgel C-200; fram- kallningslösningsmedel, kloroform:metanol = 20:l) för erhåll- ning av 3,2 g (utbyte 50,7 %) difenylmetyl-7-/2-(2-aminotiazol- -4-yl)-2-(syn)-hydroxiiminoacetamido/-3-/2-(5-metyl-l,2,3,4- -tetrazolyl)metyl/-A?-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 164°c (sönaerdelning). :a ”c=o NMn(d6:DMs0) ppm-värde: 468 478 IW N 2.uo (3H, S, N;>-cïí), 3.u1 (2H, bs, c2-H), 5.14 (1H, d, J=5Hz, C6_fi), 5.20 - 6.10 (3H, N . c -H), 6.63 (1H, s, ;I: ), 7 s H S _ m: 2__CH2-= 6.90 (ln, S, :CH-), 7.28 <1oH, S, -Q§> X 2): 9.u6 (in, a, J=8Hz, -coNH-). (3) I ett blandat lösningsmedel bestående av 32 ml trifluor- ättiksyra och lO ml anisol löstes 6,31 g difenylmetyl-7-/2- -(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxiimin9acetamido/-3-/2- -(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-¿ê-cefem-4-karboxylat och lösningen fick reagera vid rumstemperatur under 1,5 timme.

Efter fullbordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och dietyleter sattes till återstoden. De erhållna kristallerna tillvaratogs genom filt- rering, tvättades noggrant med dietyleter och torkades för erhållning av 5,33 g (utbyte 92,1 %) trifluorättiksyrasalt av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxiiminoacetamido/-3-/2- -(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-43-cefem-4-karboxylsyra med en smältpunkt av l75°C (sönderdelning). zaíxsr) cm'l= vC=O 1770, 1680 - 1630 NMR(d6-“NSO) ppm -värde: N _ 2.ü3 (3H, s, N:>-CH3), 3.31 (ZH, bs, C2-A), 5.13 <1H, a, J=5Hz, c6-H), 5.26 - 5.95 (3H, m, 5 N 0 , , -H , 6.6 <1H, , :Kl ), 9.08 ;l_Ch2_ C? ) 7 s S H d, J=8Hz, -CONH-). 458 473 101 På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: Trifluorättiksyrasalt av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)- -hydroxiiminoacetamido/-3-bensyl-ßê-cefem-4-karboxylsyra.

Smältpunkt l39oC (sönderdelning). zmxsr) mfl; vczo 17so, 171ø, 1660 NMRülö-DMSO) -värdez s 3.uo (2H, bs, oz-H), 3.89 (za, bs, ;l_CH _), - 2 5.18 (lH, d, J=ÄHz, C6-H), 5.50.- §.8U (lH, m, N C741), 6.89 (m, s, Ü: ), 7.25 (EH, s, -@>, s H Gå 8.20 - 9.95 (MH, m, -NH3, -coNH-).

Trifluorättiksyrasalt av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)- hydroxiiminoacetamido/-3-acetamidometyl-Å?-cefem-4-karboxyl- syra; IR (KBr) cm'l=») 1775, 1710-1620.

C=O a»

Claims (6)

468 478 /0: PATENTKRAV
1. l. Cefalosporin, som representeras av följande formel, eller ett salt därav: B I s R3cH2co-A-coNaI:T/ S o/N 2 vari Rl betecknar en väteatom eller en alkyl- eller difenyl- metylgrupp eller en farmaceutiskt godtagbar esterbildande QCONH-, vari R9 betecknar en alkyl-, fenyl- eller furylgrupp, eller en grupp; R2 betecknar en grupp med formeln R triazolyl- eller tetrazolylgrupp, varvid nämnda triazolyl- eller tetrazolylgrupp är bunden till exometylengruppen i cefemringens 3-ställning medelst en kol-kväve-bindning, vilken kan vara substituerad med åtminstone en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer, alkylgrupper, alkyltiogrupper, alkoxikarbonylgrupper, fenylgrupper, Cl_l2- acylaminogrupper, alkoxikarbonylalkylgrupper, en cyanogrupp och en aminogrupp; A betecknar en grupp med formeln -CH2- eller en grupp med formeln -C-, vari R4 betecknar en väte- šå åR atom eller en alkylgrupp och bindningen -~anger att före- 4 ningen kan vara en syn-isomer eller en anti-isomer eller en blandning därav; R3 betecknar en halogenatom; och B betecknar en väteatom eller en lägre alkoxigrupp; varvid alkyl- och alkoxigrupperna har l-l4 kolatomer och de lägre alkyl- och lägre alkoxigrupperna har l-5 kolatomer.
2. 2. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att B är en väteatom. 468 478 /03
3. 3. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att A är en grupp med formeln -CH2-.
4. 4. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att R2 är en l,2,4-triazolyl- eller 2-(l,2,3,4-tetrazolyl)-grupp, varvid nämnda l,2,4- triazolyl- eller 2-(1,2,3,4-tetrazolyl)-grupp är bunden till exometylengruppen i cefemringens 3-ställning medelst en kol-kväve-bindning, vilken kan vara substituerad med åtmins- tone en substituent, vald ur den grupp som består av halogen- atomer, alkylgrupper, alkyltiogrupper, alkoxikarbonylgrupper, fenylgrupper, Cl_l2-acylaminogrupper, alkoxikarbonylalkyl- grupper, en cyanogrupp och en aminogrupp.
5. 5. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att A betecknar en grupp med formeln -g-, vari R4 och bindningen/vw har den i patent- N å OR kravet l angivna betydelsen. 4
6. 6. Cefalosporin eller ett salt därav enligt patentkravet 5, k ä n n e t e c k n a t därav, att R2 är en l,2,4-triazolyl- eller 2-(l,2,3,4-tetrazolyl)-grupp, varvid nämnda l,2,4- triazolyl- eller 2-(l,2,3,4-tetrazolyl)-grupp är bunden till exometylengruppen i cefemringens 3-ställning medelst en kol- kväve-bindning, vilken kan vara substituerad med åtminstone en substituent, vald ur den grupp som består av halogen- atomer, alkylgrupper, alkyltiogrupper, alkoxikarbonylgrupper, fenylgrupper, Cl_l2-acylaminogrupper, alkoxikarbonylalkyl- grupper, en cyanogrupp och en aminogrupp.