SE463421B - Foerfarande foer framstaellning av cefalosporiner - Google Patents

Description

463 421 2 anti-isomer eller en blandning därav] har å andra sidan dålig reaktivitet och det är därför nästan omöjligt att erhålla den avsedda föreningen enligt någon av de metoder som beskrives i de ovannämnda japanska publikationerna.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att ange ett för- farande för framställning av en användbar cefalosporin som representeras av följande formel (I) eller ett salt därav genom att en förening som representeras av följande formel (II) bringas att reagera med en förening som representeras av följande formel (III) i närvaro av bortrifluorid eller en komplexförening därav.

Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att ange ett förfarande för framställning av en användbar cefalosporin med hög renhet i högt utbyte.

Ytterligare ett ändamål med föreliggande uppfinning är att ange ett förfarande för framställning av en användbar cefalosporin från utgångsföreningar som är billiga och lätt- tillgängliga.

Andra ändamål och fördelar med uppfinningen framgår av följan- de beskrivning.

Enligt föreliggande uppfinning anges ett förfarande för fram- ställning av en cefalosporin som representeras med formeln (I) eller ett salt därav: .s N A-coNH ___( H N_Q :IY N [I] 2 5 Öd*'" 6 cooR5a vari Rsa är en väteatom eller en karboxylskyddande grupp; R6 är en väteatom, en halogenatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp som representeras av formeln -CH2R7 i vilken R7 är en 3 463 421 hydroxylgrupp eller en substituerad eller osubstituerad acyloxi-, karbamoyloxi-, acylamino- eller arylgrupp, en heterocyklisk tiogrupp, en aromatisk heterocyklisk eller en heterocyklisk grupp, varvid den aromatiska heterocykliska gruppen är bunden vid exometylengruppen vid 3-ställningen i cefemringen genom en kol-kol-bindning och den angivna hetero- cykliska gruppen är bunden vid exometylengruppen i 3-ställning i cefemringen genom en kol-kväve-bindning; och -A- är en mety- lengrupp eller en grupp som representeras av formeln -C- [i ll *h OR vilken R2 är en väteatom; en substituerad eller osubstituerad _ alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, cykloalkenyl-, aralkyl- eller arylgrupp eller heterocyklisk grupp; en hyd- roxylskyddande grupp; eller en grupp som representeras av formeln (i vilken R3 och R4, som kan vara lika eller olika, är hyd- roxyl-, alkyl-, aralkyl-, aryl-, alkoxi-, aralkyloxi- eller aryloxi-grupper) och bindningen nvnø betecknar en syn- eller anti-isomer eller en blandning därav], vilket förfarande innefattar reaktion av en förening som representeras av formeln (II): l N A - c_ - sR i HZN-(ST g [II] vari -A- har samma betydelse som ovan och Rl är en substitue- rad eller osubstituerad alkyl-, aralkyl- eller arylgrupp, med en förening som representeras av formeln (III): 465 421 HZN --\/S [III] 5 i COOR vari R5 betecknar en karboxylskyddande grupp; och R6 har samma betydelse som ovan, i närvaro av bortrifluorid eller en komplex förening därav, varefter om så önskas den karboxyl- skyddande gruppen avlägsnas eller produkten överföres till ett salt.

Den cefalosporin som representeras av formeln (I) eller saltet därav, vilka erhålles enligt förfarandet enligt upp- finningen har ettknett antibakteriellt spektrum och uppvisar också en utmärkt antibakteriell verkan mot grampositiva och gramnegativa bakterier och god stabilitet mot ß-laktamas som producerats av bakterier. I enlighet därmed uppvisar den vid förfarandet enligt uppfinningen erhållna föreningen en utmärkt terapeutisk verkan på sjukdomar hos människor och djur vid oral och parenteral administrering.

Uppfinningen beskrives mer detaljerat i det följande.

I denna beskrivning avser beteckningen "alkyl“, såvida inte något annat speciellt anges, en Cl_l4-alkylgrupp med rak eller grenad kedja, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, dodecyl eller liknande; termen "alkenyl“ avser en C2_l0-alkenylgrupp, exempelvis vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, 2-penuaqd eller liknande; termen "alkynyl“ avser en C2_l0-alkynylgrupp, exempelvis etynyl, 2-propynyl eller lik- nande; termen "cykloalkyl" avser en C3_7-cykloalkylgrupp, . exempelvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl eller liknande; termen “cykloalkenyl“ avser en .

C5_7-cykloalkenylgrupp, exempelvis cyklopentenyl, cyklohexe- nyl, cykloheptenyl eller liknande; termen "aryl" avser exempelvis fenyl, tolyl, naftyl, indanyl eller liknande; termen "aralkyl" avser exempelvis bensyl, fenetyl, 4-metyl- 463 4-21 bensyl, naftylmetyl eller liknande; termen "acyl" avser en Cl_l2-acylgrupp, exempelvis formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, pentankarbonyl, cyklohexankarbonyl, bensoyl, naftoyl, furoyl, tenoyl eller liknande; termen "heterocyklisk grupp" avser en heterocyklisk grupp med minst en heteroatom vald bland syrey svavel-och kväveatomer i rin- gen, exempelvis furyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, imidazolidi- nyl, imidazolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolinyl, tiatriazolyl, oxatriazolyl, indolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyranyl, piperazinyl, piperidyl, hexametylenimino, morfolinyl, triazinyl, bensotienyl, ben- sofuryl, bensoxazolyl, bensotiazolyl, purinyl, isobensofuryl, isoindolyl, indazolyl, kinolizinyl, kinolyl, isokinolyl eller liknande; och termen "halogenatom" avser fluor, klor, brom, jod eller liknande. Termen "lägre" avser l-5 kolatomer.

När olika i beskrivningen använda uttryck innefattar exempelvis alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, acyl, heterocykliska grupper och liknande, har dessa samma betydelse som angivits ovan, om inte något särskilt speciellt anges.

I föreliggande beskrivning är gruppen -A- en metylengrupp eller en grupp som representeras av formeln -C- ji vilken ll ïz OR R2 är en vätetom; en substituerad eller osubstituerad alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, cykloalkenyl-, aralkyl- eller aryl-grupp eller en heterocyklisk grupp; en hydroxylskyddande grupp; eller en grupp som representeras av formeln: O 'll/RB \R4 3 och R4, som kan vara lika eller olika, är (1 viiken R hydroxyl-, alkyl-, aralkyl-, aryl-, alkoxi-, aralkyloxi- eller aryloxigrupper) och bindningen.mm4 representerar en syn- eller 463 421 anti-isomer eller en blandning därav/.

Enligt den ovanstående definitionen inkluderar den hydroxyl- skyddande gruppen alla grupper som vanligen kan användas som skyddande grupper för en hydroxylgrupp, exempelvis lätt bort- tagbara acylgrupper, såsom bensyloxikarbonyl, 4-nitrobensyl- oxikarbonyl, 4-bromobensyloxikarbonyl, 4-metoxibensyloxikarbo- nyl, 3,4-dimetoxibensyloxikarbonyl, 4-(fenylazo)bensyloxikar- bonyl, 4-(4-metoxifenylazo)bensyloxikarbonyl, tert.-butoxi- karbonyl, l,l-dimetylpropoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, difenylmetoxikarbonyl, 2,2,2-trikloroetoxikarbonyl, 2,2,2- tribromoetoxikarbonyl, 2-furfuryloxikarbonyl, l-adamantyloxi- karbonyl, l-cyklopropyletoxikarbonyl, 8-kinolyloxikarbonyl, formyl, acetyl, (mono-, di- eller tri-)kloroacetyl, bensoyl, trifluoroacetyl och liknande; alkylsulfonylgrupper såsom metansulfonyl, etansulfonyl och liknande; arylsulfonylgrupper såsom fenylsulfonyl, toluensulfonyl och liknande; en bensyl- grupp; en tritylgrupp; en metoximetylgrupp; en 2-nítrofenyl- tiogrupp; en 2,4-dinitrofenyltiogrupp; en tetrahydropyranyl- grupp; en tetrahydrofuranylgrupp; och liknande.

Substituenterna på alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, cykloalkenyl-, aralkyl- och aryl-grupperna eller de hetero- cykliska grupperna för R2 inkluderar vidare exempelvis en halogenatom, en oxogrupp, en cyanogrupp, en hydroxylgrupp, en alkoxigrupp, en aminogrupp, en alkylaminogrupp, en dialkyl- aminogrupp, en heterocyklisk grupp eller en grupp som repre- senteras av formlerna: 8 8 ° oas _COORS _coN/R , Sååå , -NHCORB eller -1|.¿< 9 ' \R9 \R10 oR i vilka RS har samma betydelse som definierats ovan; och R8, R9 och R10, som kan vara lika eller olika, är väteatomer, alkyl-, aralkyl- eller arylgrupper eller liknande, och de ovannämnda grupperna för R2 kan vara substituerade med minst en av dessa substituenter. Bland dessa substituenter kan hydroxyl- eller aminogruppen skyddas med en av de ovan angivna 465 421 hydroxylskyddande grupperna eller de aminoskyddande grupper, som kommer att nämnas nedan.

De aminoskyddande grupperna inkluderar alla grupper vilka vanligen kan användas som aminoskyddande grupper, exempelvis lätt borttagbara acylgrupper såsom 2,2,2-trikloroetoxikarbo- nyl, 2,2,2-tribromoetoxikarbonyl, bensyloxikarbonyl, p-toluen- sulfonyl, 4-nitrobensyloxikarbonyl, 4-bromobensyloxikarbonyl, (mono-, di- eller tri-)kloroacetyl, trifluoroacetyl, formyl, tert.-amyloxikarbonyl, tert.-butoxikarbonyl, 4-metoxibensyl- oxikarbonyl, 3,4-dimetoxibensyloxikarbonyl, 4-(fenylazo)-ben- syloxikarbonyl, 4-(4-metoxifenylazo)bensyloxikarbonyl, (pyri- din-l-oxid-2-yl)-metoxikarbonyl, 2-furfuryloxikarbonyl, di- fenylmetoxikarbonyl, l,l-dimetylpropoxikarbonyl, isopropoxi- karbonyl, l-cyklopropyletoxikarbonyl, ftaloyl, succinyl, 1- adamantyloxikarbonyl, 8-kinolyloxikarbonyl och liknande; lätt borttagbara grupper såsom trityl, 2-nitrofenyltio, 2,4-dinit- rofenyltio, 2-hydroxibensyliden, 2-hydroxi-5-klorobensyliden, (2-hydroxinaftalen-l-yl)-metyl, (3-hydroxipyridin-4-yl)metyl, l-metoxikarbonyl-2-propyliden, l-etoxikarbonyl-2-propyliden, 3-etoxikarbonyl-2-butyliden, l-acetyl-2-propyliden, l-bensoyl- 2-propyliden, 1-/N-(2-metoxifenyl)karbamoyl/-2-propyliden, l-/N-(4-metoxifenyl)-karbamoyl/-2-propyliden, 2-etoxikarbonyl- cyklohexyliden, 2-etoxikarbonylcyklopentyliden, 2-acetylcyklo- hexyliden, 3,3-dimetyl-5-oxocyklohexyliden och liknande; en di- eller tri-alkylsilylgrupp; och liknande.

Gruppen Rl är en substituerad eller osubstituerad alkyl-, aralkyl- eller arylgrupp och substituenterna på dessa inkluderar exempelvis en halogenatom, en nitrogrupp, en oxo- grupp, en alkylgrupp, en aralkylgrupp, en arylgrupp, en alke- nylgrupp, en hydroxylgrupp, en alkoxigrupp, en alkyltiogrupp, en cyanogrupp, en aminogrupp, en alkylaminogrupp, en dialkyl- aminogrupp, en acylaminogrupp, en acylgrupp, en acyloxigrupp, en acylalkylgrupp, en karboxylgrupp, en alkoxikarbonylgrupp, en alkoxikarbonylalkylgrupp, en karbamoylgrupp, en aminoalkyl- grupp, en N-alkylaminoalkylgrupp, en N,N-dialkylaminoalkyl- grupp en hydroxialkylgrupp, en hydroxiiminoalkylgrupp, en 463 421 alkoxialkylgrupp, en karboxialkylgrupp, en sulfoalkylgrupp, en sulfogrupp, en sulfamoylalkylgrupp, en sulfamoylgrupp, en karbamoylalkylgrupp, en karbamoylalkenylgrupp, en N-hydroxi- karbamoylalkylgrupp och liknande. Den ovannämnda alkyl-, aralkyl- eller arylgruppen för Rl kan vara substituerad med minst en av dessa substituenter. Bland dessa substituenter kan hydroxylgruppen och aminogruppen vara skyddade med den hydroxylskyddande gruppen resp. den aminoskyddande gruppen, såsom förklarats beträffande R2, och karboxylgruppen kan vara skyddad med en karboxylskyddande grupp, som kommer att angivas 5a i samband med RS och R nedan. 5 och Rsa kan vara en av Den karboxylskyddande gruppen för R dem som vanligen användes ifråga om penicillin och cefalospo- rin och som exempelvis inkluderar esterbildande grupper vilka är lätta att avlägsna genom katalytisk reduktion, kemisk reduktion eller behandling vid andra milda betingelser eller esterbildande grupper, som är lätta att avlägsna i levande kroppar.

Som de mest lämpliga bland dessa skyddande grupper må följande speciellt angivas: (a) alkylgrupper; (b) substituerade lägre alkylgrupper, vari åtminstone en av substituenterna är halogen, nitro, acyl, alkoxi, oxo, cyano, cykloalkyl, aryl, alkylsulfonyl, alkoxikarbonyl, 5-alkyl-2- oxo-1,3-dioxol-4-yl, l-indanyl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4- imidazolyl, ftalimido, succinimido, azetidino, aziridino, l- pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, tiomorfolino, N-lägre alkyl-l-piperazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotia- zolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tia- triazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, kinolyl, fenazinyl, bensofuryl, bensotienyl, bensoxazolyl, bensotiazo- lyl, kumarinyl, 2,5-dimetyl-l-pyrrolidinyl, l,4,5,6-tetrahyd- ropyrimidinyl, 4-metylpiperidino, 2,6-dimetylpiperidino, 4-(5-metyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-pyrrolinyl), N-metylpiperidi- nyl, 1,3-bensodioxolanyl, alkylamino, dialkylamino, acyloxi, acyltio, acylamino, dialkylaminokarbonyl, alkoxikarbonylamino, 9 463 421 alkenyloxi, aryloxi, aralkyloxi, cykloalkyloxi, cykloalkenyl- oxi, heterocyklisk oxi, alkoxikarbonyloxi, alkenyloxikarbonyl- oxi, aryloxikarbonyloxi, aralkyloxikarbonyloxi, heterocyklisk oxikarbonyloxi, alkenyloxikarbonyl, aryloxikarbonyl, aralkyl- oxikarbonyl, cykloalkyloxikarbonyl, cykloalkenyloxikarbonyl, heterocyklisk oxikarbonyl, alkylanilino eller alkylanilino, sustituerad med halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; (c) cykloalkylgrupper, lägre alkyl-substituerade cykloalkyl- grupper eller (2,2-di-lägre alkyl-l,3-dioxol-4-yl)-metyl- QYUPPGIF (d) alkenylgrupper; (e) alkynylgrupper; (f) fenylgrupp, substituerade fenylgrupper, vari åtminstone en av substituenterna är godtyckligt vald bland de substituenter som finns angivna ovan under (b), eller arylgrupper, såsom grupper vilka representeras av formeln: vari -Yl- är -CH=CH-O-, ~CH=CH-S-, -CHzCHzS-U -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- eller -CO-CO-CH=CH- eller substi- tuerade derivat därav, vars substituenter är godtyckligt valda bland dem som angivits ovan under (b) eller grupper, som representeras av formeln: vari -Y2- är en lägre alkylengruPPf såsom ~CH2)3- eller vilka substituenterna är godtyckligt valda bland dem som - eller liknande eller substituerade derivat därav, i angivits ovan under (b); (g) aralkylgrupper såsom bensyl eller substituerad bensyl, vari åtminstone en av substituenterna är godtyckligt vald bland dem som angivits ovan under (b); (h) heterocykliska grupper eller substituerade heterocykliska 465 421 io grupper, i vilka åtminstone en av substituenterna är godtyck- ligt vald bland.&m1som angivits ovan under (b); (i) alicyklisk indanyl eller alicykliska ftalidylgrupper, med metyl eller halogen substituerade derivat därav, alicykliska tetrahydronaftylgrupper, med metyl eller halogen substituerade derivat därav, trietyl, kolesteryl, bicyklo/4,4,0/decyl och liknande; och (j) alicykliska ftalidyliden-lägre alkylgrupper eller med halogen eller lägre alkyl substituerade derivat därav.

De speciellt lämpliga karboxylskyddande grupperna är exempelvis alkyl, aralkyl, difenylmetyl, ftalidyl, acyloxi- alkyl, acyloxiaralkyl och liknande. Bland acyloxialkyl- och acyloxiaralkyl-grupperna anges speciellt exempelvis acetoximetyl, pivaloyloximetyl, propionyloximetyl, butyryloxi- metyl, isobutyryloximetyl, valeryloximetyl, l-acetoxietyl, l-acetoxi-n-propyl, l-pivaloyloxietyl, l-pivaloyloxi-n-propyl, bensoyloximetyl, 1-bensoyloxietyl, alfa-pivaloyloxibensyl, alfa-acetoxibensyl och liknande.

Gruppen R6 är en väteatom, en halogenatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp som representeras av formeln -CHZR7, i vilken R7 är en hydroxylgrupp eller en substituerad eller osubsti- tuerad acyloxi-, karbamoyloxi-, acylamino- eller arylgrupp eller en heterocyklisk tiogrupp, en substituerad eller osub- stituerad aromatisk heterocyklisk grupp, bunden till exomety- lengruppen i 3-ställningen i cefemringen via en kol-kol-bind- ning eller en substituerad eller osubstituerad heterocyklisk grupp som är bunden vid exometylengruppen i 3-ställningen i cefemringen via en kol-kväve-bindning. Den aromatiska hetero- cykliska grupp som är bunden vid exometylengruppen i 3-ställ- ningen i cefemringen via en kol-kol-bindning innefattar exempelvis tenyl, furyl och liknande. Den heterocykliska grupp som är bunden vid exometylengruppen i 3-ställningen i cefem- ringen via en kol-kväve-bindning inkluderar exempelvis tetra- zolyl, triazolyl, (di- eller tetra-hydro)pyrazinyl, (di- eller tetra-hydro)pyridazüWl, dihydropyrimidinyl och 5- eller 6-ledade cykliska grupper som representeras av formeln: 11 463 421 °\ /O /S\ _' w N\a,/ i vilken W är en tvåvärd grupp, exempelvis l,2,6-tiadia- zin-l,l-dioxid-2-yl, isotiazolidin-l,l-dioxid-2-yl och liknande. Närmare bestämt innefattar den angivna hetero- cykliska gruppen l-(l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(l,2,3,4-tetra- zolyl), l-(l,2,3-tirazolyl), 2-(l,2,3-triazolyl), l-(l,2,4- triazolyl), 4-(l,2,4~triazolyl), 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydropyrazinyl, 3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyridazinyl, 6- oxo-l,6-dihydropyridazinyl, 2-oxo-l,2-dihydropyrazinyl, 6- oxo-1,6-dihydropyrimidinyl, 2-oxo-l,2-dihydropyrimidinyl, 1,2,6-tiadiazin-l,l-dioxid-2-yl, isotiazolidin-l,l-dioxid-2-yl och liknande.

Substituenterna på acyloxi-, karbamoyloxi-, acylamino- och aryl-grupperna och de heterocykliska tiogrupperna, den aromatiska heterocykliska grupp, som är bunden vid exomety- lengruppen i 3-ställningen i cefemringen med en kol-kol- bindning och den heterocyklisk grupp, som är bunden vid exo- metylengruppen i 3-ställningen i cefemringen med en kol-kväve- bindning för R7 inkluderar substituenterna på de alkyl-, aralkyl- eller arylgrupper vilka har förklarats beträffande Rl och de ovannämnda grupperna för R7 kan vara substituerade med minst en av dessa substituenter. Bland dessa substituenter kan hydroxylgruppen och aminogruppen vara skyddade med den hyd- roxylskyddande gruppen resp. den aminoskyddande gruppen, för- klarat beträffande R2, och karboxylgruppen kan vara skyddad med den karboxylskyddande grupp som anges beträffande R5 och Rsa.

Salterna av den förening som representeras av formeln (I) inkluderar salter vid de basiska grupperna och de sura grup- perna som är välkända inom områdena för penicillin och cefalo- sporin. Salterna vid de basiska grupperna inkluderar exempel- vis salter med mineralsyror, såsom klorvätesyra, salpetersyra, svavelsyra och liknande; salter med orgnaiska karboxylsyror, 463 421 12 såsom oxalsyra, bärnstensyra, myrsyra, trikloroättiksyra, tri- fluoroättiksyra och liknande; och salter med sulfonsyror, såsom metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, toluen-2-sulfonsyra, toluen-4-sulfonsyra, mesitylensulfonsyra- (2,4,6-trimetylbensensulfonsyra), naftalen-l-sulfonsyra, naftalen-2-sulfonsyra, fenylmetansulfonsyra, bensen-l,3-di- sulfonsyra, toluen-3,5-disulfonsyra, naftalen-l,5-disulfon- syra, naftalen-2,6-disulfonsyra, naftalen-2,7-disulfonsyra, bensen-l,3,5-trisulfonsyra, bensen-l,2,4-trisulfonsyra, nafta- len-l,3,5-trisulfonsyra och liknande. Salterna vid de sura grupperna inkluderar exempelvis salter med alkalimetaller, såsom natrium, kalium och liknande; salter med alkaliska jord- artsmetaller, såsom kalcium, magnesium och liknande; ammonium- salter; och salter med kvävehaltiga organiska baser, såsom prokain, dibensylamin, N-bensyl-B-fenetylamin, efenamin, N,N- dibensyletylendiamin, trietylamin, trimetylamin, tributylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicyklohexylamin och liknande.

Förfarandet enligt uppfinningen åskådliggöres närmare nedan med hänvisning till utföringsformer därav.

Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställning av en cefalosporin som representeras av formeln (I) eller ett salt därav genom att den förening, som representeras av for- meln (II) bringas att reagera med den förening som represen- teras av formeln (III) i närvaro av bortrifluorid eller en komplex förening därav och därefter avlägsnas om så önskas den karboxylskyddande gruppen eller också överföres produkten till ett salt.

Komplexa föreningar av bortrifluorid innefattar exempelvis komplexa föreningar av bortrifluorid med dialkyletrar, såsom dietyleter, di-n-propyleter, di-n-butyleter och liknande; komplexa föreningar av bortrifluorid med karboxylsyraestrar, såsom etylformiat, etylacetat och liknande; komplexa före- ningar av bortrifluorid med fettsyror såsom ättiksyra, pro- pionsyra och liknande; komplexa föreningar av bortrifluorid 463 421 13 med fenoler, såsom fenol och liknande; eller komplexa före- ningar av bortrifluorid med nitriler, såsom acetonitril, propionitril och liknande. Särskilt lämpliga komplexa före- ningar innefattar komplexa föreningar av bortrifluorid med dialkyletrar.

Vid denna reaktion användes företrädesvis ett organiskt lös- _ ningsmedel. Det organiska lösningsmedlet kan vara vilket organiskt lösningsmedel som helst, så länge det inte har en ogynnsam inverkan på reaktionen och det inkluderar exempel- vis nitroalkaner, såsom nitrometan, nitroetan, nitropropan och liknande; organiska karboxylsyror, såsom myrsyra, ättiksyra, trifluoroättiksyra, dikloroättiksyra, propionsyra och liknande; etrar, såsom dietyleter, diisopropyleter, dioxan, tetrahydrofuran, etylenglykol-dimetyleter, anisol och lik- nande; estrar, såsom etylformiat, dietylkarbonat, metylace- tat, etylacetat, dietyloxalat, etylkloroacetat, butylacetat och liknande; halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform, l,2-dikloroetan och liknande; sulfolan; etc. och bland dessa föredrar man de halogenerade kolvätena. Dessa lösningsmedel kan även användas i blandning av två eller flera. Vidare kan komplexa föreningar av bortrifluorid med dessa organiska lösningsmedel användas som lösningsmedlet för reaktionen. Det är tillräckligt att den använda mängden av bortrifluorid eller en komplex förening därav och den använda mängden av den förening som representeras av formeln (II) är l mol eller mer, företrädesvis l-5 mol, per mol av den förening, som representeras av formeln (III).

Tillsättningsordningen för föreningarna som representeras av formlerna (II) och (III) och bortrifluorid eller en komplex förening därav är inte kritisk vid denna reaktion; det är emellertid lämpligt att blanda den förening som representeras av formeln (II) med bortrifluorid eller en komplex förening därav och sedan sätta den förening, som representeras av formeln (III), till den ovannämnda blandningen.

Reaktionen genomföres vanligen vid en temperatur från 0 till 463 421 14 lO0°C och fullbordas inom flera tiotal minuter till flera tiotal timmar. Närvaron av vatten i reaktionssystemet kan förorsaka icke önskvärda bireaktioner, såsom ringspjälkning av ß-laktamringen eller liknande, och det är därför lämpligt att hålla reaktionssystemet i vattenfritt tillstånd. Ett lämpligt dehydratiseringsmedel, såsom vattenfritt magnesiumsulfat, en molekylsikt eller liknande kan tillsättas till reaktionssys- temet i avsikt att uppnå de angivna betingelserna.

Vid detta framställningsförfarande är gruppen -A- företrädesvis en grupp som representeras av formeln -g- ”šz OR vari R2 och bindningen1w~w har samma betydelse som definierats OVän .

Sålunda erhållen cefalosporin, som representeras av formeln (I) eller ett salt därav kan inte endast isoleras och renas på vanligt sätt utan den förening, som representeras av formeln (I), i vilken Rsa är en karboxylskyddande grupp, kan även lätt överföras till den förening, som representeras av formeln (I), i vilken Rsa är en väteatom eller ett salt därav på vanligt sätt.

Föreliggande uppfinning täcker vidare alla de optiska isome- rerna, racemiska föreningarna och alla kristallformer och hydrater av de fönafingar aan representeras av formeln (I) eller ett salt därav.

Förfarandena för framställningen av tioloesterföreningen, som representeras av formeln (II), kommer att beskrivas nedan.

Denna förening kan exempelvis framställas enligt följande framställningsförfaranden: 463 421 15 35. SQ. SHS: m wcflfluflfimmøflm mmoummu Vlzwm m N N Hmmouwmooummux Mllfixaowmuoømmux.

H z muo A az. mwfim ~xH mcfluwmouuflz ß Z N __ N N HMWOUUOU EON SHB HMHHH wflfluwfiæhømmoh MO mcfiuuwuwm NM% wflfiflwflammflflm N ß . O mmou-w_.æm\ Zwïmflfllñmmouwonmmox oænæo H z muu A mz.

. IW M mcfluwswwøfimfl ~H>~ ~>H H Nmw mw , Éï .J a Hmwoouoummo A||| Hmmouuoummo Alllllfimwouwmuoummo mGflHwH%H0wmOm mGflH0wOHufiZ mcflwßwuwm \HH\ .HNHUWÜÛHÖHQ >fl .ÜCHCHHWUWENH% .HÛM CÜÜCNHNUPHÛfi 465 421 16 I ovanstående formler betecknar X en halogenatom och Rl, R2 och bindningen Aauw har samma betydelse som angivits ovan. (a) Framställning av tioloestrar, som representeras av form- lerna (IV) och (IX) Enligt den metod som beskrives i Bulletin of The Chemical Society of Japan, gå, l322-l324 (1969) eller liknande kan en tioloester, som representeras av formeln (IV) erhållas ut- gående från diketen.

Denna reaktion genomföres i närvaro eller frånvaro av ett lös- ningsmedel i närvaro av ett syrabindande medel, exempelvis en oorganisk bas, såsom ett alkalimetallkarbonat, ett alkali- metallvätekarbonat eller liknande; en organisk bas såsom tri- alkylamin, pyridin, N,N-dimetylaminopyridin eller liknande; propylenoxid; eller liknande.

Reaktionen genomföres vanligen med kylning, vid rumstempera- turer eller med uppvärmning och fullbordas inom l-l0 timmar.

Den förening, som representeras av den allmänna formeln (IX) kan erhållas genom att en tiol får reagera med en 4-halogeno- 3-oxobutyrylhalogenid, som representeras av formeln (VIII), vilken erhålles genom reaktion av diketen med en halogen, såsom klor, brom eller liklnande /Üournal of The Chemical Society, 21, 1987 (l9l0L7. (b) Nitrosering Den nitrosoförening, som representeras av formeln (V) eller (X) kan erhållas genom att en förening som representeras av formeln (IV) eller (IX) bringas att reagera med ett nitrose- rande medel.

Denna reaktion genomföres vanligen i ett lösningsmedel. Som lösniigsmedel kan man använda ett lösningsmedel som är inert vid reaktionen, såsom vatten, ättiksyra, bensen, metanol, 463 421 17 etanol, tetrahydrofuran eller liknande. Föredragna exempel på nitroseringsmedel är salpetersyrlighet eller dess derivat, exempelvis nitrosylhalogenider, såsom nitrosylklorid, nitro- sylbromid och liknande; alkalimetallnitriter, såsom natrium- nitrit, kaliumnitrit och liknande; alkylnitriter, såsom butyl- nitrit, pentylnitrit och liknande; etc. När ett alkalimetall- nitrit användes som nitroserande medel, är det lämpligt att genomföra reaktionen i närvaro av en oorganisk eller organisk syra, såsom klorvätesyra, svavelsyra, myrsyra, ättiksyra eller liknande. När ett alkylnitrit användes som nitroseringsmedel, är det lämpligt att genomföra reaktionen i närvaro av en stark bas, såsom en alkalimetallalkoxid.

Reaktionen genomföres vanligen med kylning eller vid rums- temperatur och fullbordas inom 10 minuter till 10 timmar. (c) Företring och fosforylering För att erhålla den förening, som representeras av formeln (VI) eller (VII) från den förening, som representeras av formeln (V) resp. (X), underkastas den förening som represen- teras av formeln (V) eller (X) företring eller fosforylering.

Företringen och fosforyleringen kan genomföras enligt de metoder som beskrives i den japanska patentpublikationen (Kokoku) nr 34 435/86, US patenten nr 4 331 665 och 4 338 315 samt det sydafrikanska patentet nr 8 002 105.

Alkyleringen, som är ett av de typiska exemplen på företring, förklaras mer detaljerat nedan.

Alkyleringen kan genomföras på vanligt sätt. Reaktionen genom- föres vanligen vid en temperatur mellan -20° och 60°C och fullbordas inom 5 minuter till l0 timmar.

Vilket lösningsmedel som helst kan användas så länge àflzinuapå- verkar reaktionen ogynnsamt och man kan exempelvis använda dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan, metanol, etanol, kloro- form, metylenklorid, etylacetat, butylacetat, N,N-dimetylform- 465 421 18 amid, N,N-dimetylacetamid, vatten eller liknande eller en blandning därav.

Som alkyleringsmedel för reaktionen kan man exempelvis använda lägre alkylhalogenider, såsom metyljodid, metylbromid, etyljodid, etylbromid och liknande; dimetylsulfat; dietylsul- fat; diazometan; diazoetan; tert.-butylkloroacetat; metyl-p- toluensulfonat och liknande. När andra alkylerande medel än diazometan och diazoetan användes, genomföres reaktionen vanligen i närvaro av en bas, exempelvis ett alkalimetallkar- bonat, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller liknande; en alkalimetallhydroxid, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller liknande; en trialkylamin; pyridin; N,N-dimetylanilin; eller liknande. (d) Halogenering Den förening som representeras av formeln (VII) erhålles genom reaktion mellan ett halogeneringsmedel och den förening som representeras av formeln (VI). Som halogeneringsmedlet kan man exempelvis använda en halogen, såsom brom, klor eller lik- nande; en sulfurylhalogenid, såsom sulfurylklorid eller lik- nande; en hypohalogensyra eller ett alkalimetallhypohalogenit, såsom hypoklorsyra, hypobromsyra, natriumhypoklorit eller lik- nande; en N-halogenerad imidförening, såsom N-bromosuccinimid, N-klorosuccinimid, en bromoftalimid eller liknande; en perbro- midförening, såsom pyridinium-hydrobromid-perbromid, 2-kar- boxietyltrifenylfosfoniumperbromid eller liknande; etc.

Denna reaktion genomföres vanligen i ett lösningsmedel. Som lösningsmedel kan man använda ett lösningsmedel, som inte påverkar reaktionen ogynnsamt, exempelvis ett halogenerat kolväte, såsom metylenklorid, kloroform eller liknande; en organisk karboxylsyra, såsom ättiksyra, propionsyra eller lik- nande; en eter, såsom tetrahydrofuran, dioxan eller liknande; etc.

Reaktionen genomföres vanligen med kylning, vid rumstempera- tur eller med uppvärmning och fullbordas inom 30 minuter till 463 421 19 24 timmar. (e) Ringslutning Den förening som representeras av formeln (IIa) eller (IIb) erhålles genom att tiokarbamid bringas att reagera med den förening som representeras av formeln (VII) resp. (IX). Denna reaktion genomföres vanligen i ett lösningsmedel. Vilket lös- ningsmedel som helst kan användas så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt och innefattar exempelvis vatten, metanol, etanol, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, N,N-dimetyl- formamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyridon eller liknande eller en blandning av två eller flera lösningsmedel. Även om tillsättningen av ett syrabindande medel inte är väsentlig, fortgår reaktionen ibland jämnare efter tillsätt- ning av ett syrabindande medel. Som syrabindande medel kan man använda en oorganisk eller organisk bas, såsom en alkali- metallhydroxid, ett alkalimetallvätekarbonat, en trialkylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin eller liknande.

Vanligen användes tiokarbamid i en proportionell mängd av en till flera moler per mol av den förening som representeras av formeln (VII) eller (IX). Reaktionen genomföres vanligen vid en temperatur av O till l00°C. Reaktionstiden är vanligen l-48 timmar, företrädesvis l-10 timmar.

De föreningar som erhålles vid de reaktioner som nämnts ovan kan isoleras eller separeras (ifråga om isomerer såsom syn- och anti-isomerer och liknande) på vanligt sätt eller också kan reaktionsblandningarna användas för följande reaktioner utan isolering eller separation.

Den förening som representeras av formeln (III) erhålles exempelvis genom att en 7-amino-cefalosporansyra underkastas en konventionell överföringsreaktion i 3-positionen i närvaro av en syra (japanska patentansökningarna Kokai (offentlig- gjorda) nr. 93,085/84, 98,089/84; och japanska patentansök- ningarna nr. 67,871/83, ll3,565/83, ll4,3l3/83 och liknande) 463 421 20 och genom att en skyddande grupp sedan införes i karboxyl- gruppen i 4-positionen.

Uppfinningen åskådliggöres närmare nedan med hänvisning till referensexempel och exempel. Uppfinningen är emellertid inte begränsad till exemplen.

Referensexempel l (l) 330 ml vatten försattes med 38,0 g natriumnitrit och 66,1 g 3-oxotiosmörsyra-S-metylester och den erhållna blandningen försattes droppvis med 210 ml 4N svavelsyra under omröring vid 5-8°C under en tidsperiod om 30 minuter. När den droppvisa tillsatsen var fullbordad underkastades den erhållna bland- ningen reaktion vid samma temperatur i 30 minuter och reak- tionsblandningen infördes i 500 ml etylacetat. Det organiska skiktet frånskildes, tvättades med 500 ml vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och det organiska lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den erhållna återstoden löstes i 650 ml av en vattenlösning som innehöll 106 g natriumkarbonat och därefter tillsattes 150 ml metanol till den erhållna lösningen. Den erhållna lösningen försattes droppvis med 75,7 g dimetylsulfat vid l5-20°C och därefter underkastades den erhållna blandningen reaktion vid samma temperatur i 2 timmar. Reaktionsblandningen infördes sedan i l liter etylacetat varefter det organiska skiktet separerades, tvättades med 300 ml vatten och sedan torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den erhållna återstoden destillerades under reducerat tryck för erhållande av 60,4 g (utbyte 68,9 %) 2-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S- metylester (blandning av syn- och anti-isomerer) med en kok- punkt av 80-86°C/2 mm Hg.

Denna blandning separerades och renades genom kolonnkromato- grafi (waco Silica Gel C-200 elueringsmedel: n-hexan-bensen) för erhållnade av 2-(syn)-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S- metylester och 2-(anti)-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-metyl- ester, vardera i form av en oljig produkt. 21 465 421 2-(syn)-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-metylester :R (6b1andad> cm'l= QC=O 1720, 1690, 1670 NMR (cDc13) 3-värde; 2,42 (sn, S), 2,48 (sn, S), 4,18 (3H, s) 2-(anti)-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-metylester IR (obianaad) cm'1=~QC=o 1750, 1680 NMR (cDc13) 5-värde: 2,41 (sn, S), 2,42 (sn, S) 4,16 (3H, S). (2) I 150 ml 1,4-dioxan löstes 10,0 g av den 2-metoxi- imino-3-oxotiosmörsyra-S-metylester (blandning av syn- och anti-isomerer) som erhölls enligt ovan (l) och 20,1 g pyri- diniumhydrobromid-perbromid sattes till lösningen, varefter den erhållna blandningen underkastades reaktion vid rums- temperatur 4 timmar. Därefter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och 100 ml etylacetat och 100 ml vatten sattes till den erhållna återstoden. Det organiska skiktet separerades, tvättades med 100 ml 5 viktpro- centig vattenhaltig natriumvätesulfitlösning, 100 ml vatten och 100 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat.

Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck för erhållande av 11,6 g (utbyte 80,0 %) 4-bromo-2- metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-metylester (blandning av syn- och anti-isomerer).

Blandningen separerades och renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: n-hexan-bensen) för erhållande av 4-bromo-2-(syn)-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S- metylester och 4-bromo-2-(anti)-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra- S-metylester vardera i form av en oljig produkt. 4-bromo-2-(syn)-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-metylester IR (oblandad) cm'l= pC=O 1705, 1665 NMR (CDC13) 3-värde=; 2,52 (3H, S, -scH3), 4,21 (3H, s, -OCH3), 4,42 (ZH, s, BrCH2-) 463 421 22 4-bromo-2-(anti)-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-metylester IR NMR (CDC13) S-värde: 2,41 (3H, s, -scH3), 4,21 (3H, s, -ocH 4,23 (2H, s, BrcH2-). 3), (3) I 50 ml N,N-dimetylacetamid löstes 3,3 g tiokarbamid och 10,0 g av den 4-bromo-2-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S- metylester (blandning av syn- och anti-isomerer) som erhölls enligt ovan (2) sattes till den erhållna lösningen under kylning med vatten, varefter den erhållna blandningen under- kastades reaktion vid rumstemperatur en timme. Reaktionsbland- ningen infördes sedan i en lösningsmedelsblandning av 150 ml etylacetat och 100 ml vatten och pH justerades till 7,0 med natriumvätekarbonat. Det organiska skiktet separerades, tvättades med 100 ml vatten och 100 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd och torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den sålunda erhållna återstoden separerades och renades genom kolonn- kromatografi (Wako Silica Gel C-200; elueringsmedel: bensen- etylacetat) för erhållande av 4,6 g (utbyte 50,5 %) 2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminotioättiksyra-S-metyl- ester med en smältpunkt av 178-l79°C och 1,6 g (utbyte 17,6 %) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(anti)-metoxiiminotioättiksyra-S- metylester med en smältpunkt av mer än 200°C. .2-(2-aminotiazol -4-yl)-2-(syn)-metoxiiminotioättiksyra-S- metylester_l IR (KBr)cm : VC=0 1725, 1660 NMR (ds-DMSO) 6-värde: 2.48(3H, s, -SCH3), 3.98(3H, S, -OCH3), 7.07(lH, S, N jf ), 7.11(2H, bs, -NH2) s H 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(anti)-metoxiiminotioättiksyra-S- metylester IR (KBr)cm'1= vc=0 1660 Ü 463 421 NMR (aö-Dmso) awards; zwwßfl, ä, -scH3>, 4.2s s, -OCH3), 7.78(lH, s, N _ ïfl: ), 9.so(2H, bs, -NH2) s H Referensexempel 2 (l) I 60 ml ättiksyra löstes 10,2 g 3-oxotiosmörsyra-S- etylester och 5,8 g natriumnitrit sattes till den erhållna lösningen under en period av l0 minuter, medan temperaturen i lösningen hölls vid l5-20°C. När den erhållna blandningen hade underkastats reaktion vid samma temperatur i 50 minuter, infördes reaktionsblandningen i en lösningsmedelsblandning av 300 ml etylacetat och l00 ml vatten. Det organiska skiktet separerades, tvättades med 50 ml mättad vattenhaltig natrium- kloridlösning och torkades sedan över vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. När den sålunda erhållna återstoden hade lösts i 200 ml av en vattenlösning som innehöll l4,8 g natriumkarbonat, tillsattes 70 ml metanol till den erhållna lösningen. Denna lösning försattes droppvis med 9,7 g dime- tylsulfat vid en temperatur av 5-l0°C och den erhållna blandningen underkastades reaktion vid rumstemperatur en timme. Reaktionsblandningen infördes sedan i 150 ml etyl- acetat och det organiska sküdæt separerades, tvättades med 50 ml vatten och 30 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd och torkades över vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den erhållna återstoden destillerades under reducerat tryck för erhållande av 7,0 g (utbyte 53,0 %) 2-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-etylester (blandning av syn- och anti-isomerer) med en kokpunkt av 85-lO0°C/l mm Hg.

Denna blandning separerades och renades genom kolonnkromato- grafi (Wako Silica Gel C-200; elueringsmedel: n-hexan-bensen) för erhållande av 2-(syn)-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S- etyl-ester och 2-(anti)-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-etyl- ester, vardera i form av en oljig produkt. 463 421 24 2-(syn)-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-etylester 1R (oblanaad) cm'l= .>C=0 17oo, 1670 NMR (CDCI3) 6-värde: l.33(3H, t, J=7Hz, -CHZCH3), , 2.4l(3H, S, CH3%-), O 3.lO(2H, q, J=7Hz, -CHZCH3), 4.l3(3H, S, -OCH3) 2-(anti)-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-etylester IR (øblanaad) cm'l= Q 1730, 1675, 1660 C=O NMR (cDc13) 6-värde: 1.29(3H, t, J=7Hz, -cH2cH3), -ï-p 2.36(3H, S, CH3fi-), O 2.99(2H, q, J=7HZ, -CHZCH3), 4.11(3H, s, -ocn3) (2) 4-bromo-2-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-etylester (blandning av syn- och anti-isomerer; utbyte 76,5 %) erhölls genom upprepande av samma förfarande som i referensexempel l-(2) med undantag av att 2-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S- etylester (blandning av syn- och anti-isomerer) användes istället för 2-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-metylestern.

Därefter bringades 4-bromo-2-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S- etylestern (blandning av syn- och anti-isomerer) att reagera med tiokarbamid på samma sätt som i referensexempel 1-(3) för erhållande av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoättiksyra- S-etylester (syn-isomer; utbyte 49,0 %, anti-isomer; utbyte l6,5 %). Fysikaliska egenskaper hos de respektive separerade isomererna anges nedan: 4-bromo-2-(syn)-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-etylester Oljig produkt IR (oblanaaa) cm'l= 1) 17øo, 1665 C=O 25 465 421 NMR (dö-DMSO) 6-värde: l.3l(3H, t, J=7Hz, -CHZCH3), 3), 4.2o(3H, s, -ocH3), 4.69(2H, S, Brcnz-) 4-bromo-2-(anti)-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-etylester Oljig produkt IR (oblandad) cm_l: D 1720, 1660 C=O NMR (ds-nmso) 5-värde: l-25(3H. t. J=73z, -CHZCH3). 3.o1(zH, q, J=7Hz, -CH2CH3)f 4.14(3H, S, -ocH3), 4.59(2H, s, BrCH2-) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminotioättiksyra-S- etylester Smältpunkt: 152-l53°C IR (KBr)cm'l= vC=O 1725, 1655 NMR (dö-Dmso) 5-värde: 1-29(3H, t, J=7HZf -CH2CH3)- ___-_... 3.12(2H, q, J=7Hz, -CHZCH3), 3.95(3H, S, -ocH3), .9a(1H, N 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(anti)-metoxiiminotioättiksyra-S- etylester Smältpunkt: 102-lO3°C IR (Kßncm-l: vc=o 1560 463 421 26 NMR (de-DMSO) 5-Värde: l.25(3H, t, J=7Hz, -CHZCH3), 2 4.l0(3H, S, -OCH3), 7.2l(lH, N s, I )' bsf S H 2) Referensexempel 3 (l) I 10 ml ättiksyra löstes 1,74 g 3-oxotiosmörsyra-S-tert.- butylester och 0,81 g natriumnitrit sattes till den erhållna lösningen under en period om 10 minuter, medan blandningens temperatur hölls vid 15-20°C. När den erhållna blandningen hade underkastats reaktion vid rumstemperatur i 50 minuter, infördes reaktionsblandningen i en lösningsmedelsblandning av 50 ml etylacetat och 30 ml vatten. Det organiska skiktet separerades, tvättades med 20 ml mättad vattenhaltig natrium- kloridlösning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Den erhållna återstoden försattes med l3 ml 6,8 viktprocentig lösning av diazometan i dietyleter och den erhållna blandningen underkastades reaktion vid rumstemperatur en timme. Därefter koncentrerades reaktionsblandningen under reducerat tryck och den erhållna resten renades genom kolonn- kromatografi (Wako_§ilica Gel C-200; elueringsmedel: n-hexan- etylacetat) för erhållande av 1,08 g (utbyte 49,7 %) 2-(syn)- metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-tert.-butylester i form av en oljig produkt.

IR (oblandad) cm_l: &>C=O 1695, 16675, l580 NMR (cDc13) 6-värde» 1.59(9H, s, -c(cH3)3), 2.40(3H, s, cH3¶-), o 4.l5(3H, S, CH3O-) (2) Bromoföreningen (blandning av syn- och anti-isomerer; ut- byte 82,0 %) erhölls genom reaktion av den 2-(syn)-metoxi- zv 463 421 imino-3-oxotiosmörsyra-S-tert.-butylestern, som erhölls enligt ovan (1) på samma sätt som i referensexempel l-(2). Den sålunda erhållna 4-bromo-2-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S- tert.-butylestern (blandning av syn- och anti-isomerer) bringades sedan att reagera med tiokarbamid på samma sätt som i referensexempel l-(3) för erhållande av 2-(2-amino-tiazol- 4-yl)-2-metoxiiminotioättiksyra-S-tert.-butylester (syn-iso- mer; utbyte 54,2 %, anti-isomer; utbyte 20,3 %). De respek- tive separerade isomerernas fysikaliska egenskaper visas nedan. 4-bromo-2-(syn)-metoxíimino-3-oxotiosmörsyra-S-tert.-butyl- ester Oljig produkt IR (0b1anaaa) cm'1= D 1705, 1660 C=O NMR (CDCI3) 6-värde; l.58(9H, S, -C(CH3)3), 4.2l(3H, S, -OCH3), 4.42(2H, S, BrCH2-) 4-bromo-2-(anti)-metoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-tert;4nnyl- ester Oljig produkt IR (oblandaa) cm'l= 9C=O 1730, 1655 NMR (CDCl3) 6-värde: l.54(9H, s, -C(CH3)3), 4.l8(3H, s, -OCH3), 4.22(2H, S, BICHZ-) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminotioättiksyra-S- tert.-butylester IR (KBr)cm'1= vc=O 1660 NMR (CDC13) 6-värde: 1.60(9H, S, -C(CH3)3)f 463 421 za 4.01(3H, s, -OCH3), 6.12(2H, bs, -NH2), N 6.72(lH, s, JE ) S E 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(anti)-metoxiiminotioättiksyra-S- tert.-butylester IR (oblanaad) cm'l= Ö 1725, 1660 C=O NMR (CDCl3) 6-Värde: l.53(9H, S, -C(CH3)3), 4.l2(3H, S, -OCH3), s.es(2H, bs, -NH2), N 7.35(lH, S, ¶ ) S ä Referensexempel 4 (l) I 40 ml vattenfri metylenklorid löstes 8,4 g diketen och den erhållna lösningen kyldes till -40°C. Därefter sattes 14,4 g brom droppvis till lösningen medan temperaturen hölls vid -40 till -35°C under en period av l timme och den erhållna blandningen underkastades reaktion vid -30 till -20°C i 30 minuter. Å andra sidan löstes 7,48 g etantiol och 5,84 g propenoxid i 60 ml vattenfri metylenklorid och den erhållna lösningen kyldes till -40°C. I denna lösning infördes den ovan nämnda reaktionsblandningen. Därefter höjdes reaktionsbland- ningens temperatur upp till rumstemperatur under en period av en timme och blandningen bringades att reagera ytterligare vid samma temperatur en timme. Reaktionsblandningen infördes i l0O ml vatten vid 5°C och pH-värdet justerades till 6,0 med nat- riumvätekarbonat. Det organiska skiktet separerades, tvättades med 30 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmed- let avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den erhållna återstoden destillerades under reducerat tryck för erhållande av ll,8 g (utbyte 58,0 %) 4-bromo-3-oxotio- smörsyra-S-etylester med en kokpunkt av ll0-l20°C/4 mm Hg. 4-63 421 29 IR (ob1anaad) cnfl: OC=O 1725, 1675, 1625 NMR (cDc13) ö-värae: 1.33(3H, t, J=7H2, -CH2CH3), 3.05(2H, q, J=7HZ, -CH2CH3), l 3¿95(2H x 3, s, BrCH2-), 2 4.o4(2H x -3-, s, -cocH2co-) , 2 4.2l(2H x g, s, BrCH2-), 5.s3(1H x å, s, >c=cH.-) (För denna förening användes ovanstående uttryck därför att ketotypen och enoltypen var närvarande i ett förhållande som var nästan lika med (2:l).) (2) I 6 ml ättiksyra löstes l,l3 g 4-bromo-3-oxotiosmörsyra- S-etylester som erhållits enligt ovan (l) och 0,41 g natrium- nitrit sattes till den erhållna lösningen under en period av l0 minuter, medan temperaturen hölls vid l5-20°C. Sedan under- kastades den erhållna blandningen reaktion vid rumstemperatur i 50 minuteroch därefter infördes reaktionsblandningen i en lösningsmedelsblandning av 30 ml etylacetat och 20 ml vatten.

Det organiska skiktet separerades, tvättades med l0 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den erhållna återstoden löstes i l0 ml dietyleter, varefter 6 ml 6,8-viktprocentig lösning av diazometan i dietyleter sattes till den erhållna lösningen och den erhållna blandningen underkastades reaktion vid rumstemperatur en timme. Reaktionsblandningen koncentre- rerades sedan under reducerat tryck och den erhållna åter- stoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: n-hexan-etylacetat) för erhållande av 0,53 g (utbyte 39,0 %) 4-bromo-2-(syn)-metoxiimino-3-oxotio- smörsyra-S-etylester i form av en oljig produkt. Den här föreningens fysikaliska egenskaper fIR, NMR) var identiska med egenskaperna hos den förening som erhölls i referensexempel 2-(2). 463 421 30 (3) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminotioättiksyra-S- etylester erhölls då 4-bromo-2-(syn)-metoxiimino-3-oxotiosmör- syra-S-etylester fick reagera på samma sätt som i referens- exempel l-(3). De fysikaliska egenskaperna (smältpunkt, IR, NMR) hos denna förening var identiska med egenskaperna hos den förening som erhölls i referensexempel 2-(2). (4) Följande förening erhölls då reaktionen genomfördes på samma sätt som ovan i (l), (2) och (3): 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminotioättiksyra-S-fenyl- ester Smältpunkt: 130-l34°C IR (KBr)cm'l= vc=o 1670, 1605 NMR (dö-DMSO) 5-värde: 3.93(3H, s, -OCH3), N 6.97(lH, s, JI ), S H 7.4l(2H, bs, -NH2), 7.5B(5H, s, -@) Referensexempel 5 (l) I 10 ml N,N-dimetylformamid löstes 1,75 g 2-hydroxiimino- 3-oxotiosmörsyra-S-etylester och 1,38 g kaliumkarbonat sattes till den erhållna lösningen. Därefter sattes l,8l g tert.- butylkloroacetat till den erhållna blandningen under kylning med is och blandningen underkastades reaktion vid rumstempera- tur 2 timmar. Reaktionsblandningen infördes i en lösnings- medelsblandning av 30 ml etylacetat och 30 ml vatten. Det organiska skiktet separerades, tvättades med två 30 ml-portio- ner vatten och med 20 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Sedan avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och den erhållna återstoden renades genom kolonnkromato- grafi (Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: n-hexan-bensen) för erhållande av 2,ll g (utbyte 72,9 %) 2-(syn)-tert.-butoxi- 3, 4.63 421 karbonylmetoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-etylester i form av en oljig produkt.

IR (obianaad) cm'1= »>C=O 1750, 1660, 1600 NMR (CDC13) 6-värde: l-34(3H, t, J=7Hz, -CHZCH3), _11- 1.s0(9H, S, -c(cH3)3>, 2.39(3H, s, cH3c0-), 3.12(2H, q, J=7Hz, -cH2cH3). 4.69(2H, s, -ocH2co- (2) I 45 ml 1,4-dioxan löstes 2,89 g 2-(syn)-tert.-butoxikar- bonylmetoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-etylester och 3,20 g pyri- diniumhydrobromid-perbromid sattes till den erhållna lös- ningen, varefter den erhållna blandningen underkastades reak- tion vid rumstemperatur i 4 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och 50 ml etylacetat och 50 ml vatten sattes till den erhållna återstoden. Sedan separerades det organiska skiktet, tvättades med 50 ml 5-vikt- procentig vattenhaltig natriumvätesulfitlösning, 50 ml vatten och 50 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning i denna ordningsföljd och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat.

Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den erhållna återstoden renades genom kolonnkromato- grafi (Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: n-hexan-bensen) för erhållande av 2,05 g (utbyte 55,8 %) 4-bromo-2-(syn)-tert. -butoxikarbonylmetoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-etylester i form av en oljig produkt.

IR (ob1andad) cm'l= Q4:=o 1730, 1660 NMR (CDC13) 5-Värde; 1.42(3H, t, J=7Hz, -CHZCH3), ____. 1.58 s, I q, J=7Hzl 4.43(2H, S, Brcnz-). 4.99(2H, s, -ocnzco-) 463 424 32 (3) I l5 ml N,N-dimetylacetamid löstes 3,68 g 4-bromo-2-(syn)- tert.-butoxikarbonylmetoxiimino-3-oxotiosmörsyra-S-etylester och 0,84 g tiokarbamid sattes till den erhållna lösningen under kylning med is, varefter den erhållna blandningen under- kastades reaktion vid rumstemperatur en timme. Reaktionsbland- ningen infördes i en lösningsmedelsblandning av 50 ml etylace- tat och 50 ml vatten och pH-värdet justerades till 5,0 med natriumvätekarbonat. Sedan separerades det organiska skiktet, tvättades med två 50 ml-portioner vatten och med 30 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom des- tillation under reducerat tryck och dietyleter sattes till den sålunda erhållna återstoden. Den erhållna blandningen filt- rerades för erhållande av l,l0 g (utbyte 31,8 %) 2-(2-amino- tiazol-4-yl)-2-(syn)-tert.-butoxikarbonylmetoxiiminotioättik- syra-S-etylester med en smältpunkt av 168-l69°C. Filtratet koncentrerades under reducerat tryck och den erhållna åter- stoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen-etylacetat) för erhållande av 0,44 g (utbyte 12,8 %) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(anti)-tert.- butoxikarbonylmetoxiiminotioättiksyra-S-etylester med en smältpunkt av 78-79°C. 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-tert.-butoxikarbonylmetoxi- iminotioättiksyra-S-etylester l IR (KBr)cm ; vC=O 1720, 1660 NMR (CDCI3) 5-värde: l.38(3H, t, J=7Hz, -CHZCH3), l.53(9H, S, -C(CH3)3)f 3.17(2H, q, J=7Hz, -CHZCH3), 4.e6(2H, s, -ocnzco->, é 6.58(2H, bs, HZN-), N 6.76(1H, s, 1 ) S .Ii Q êóš 421 2~(2-aminotiazol-4-yl)-2-(anti)-tert.-butoxikarbonyl- metoxiiminotioättiksyra-S-etylester IR (KBr)cm"l= vC=o 1740, 1670 NMR (CDC13) 6-värde: l.30(3H, t, J=7Hz, -CHZCH3), 1.51(9H, S, -c(cH3)3), 2.99(2H, q, J=7Hz, -CHZCH3), 4.72(2H, S, -OCHZCO-), 6.oo(2H, bs, HZN-).

N 7.5o(1H, s, JE ) s g_ Referensexempel 6 I 7,0 ml N,N-dimetylacetamid löstes 2,25 g av den 4-bromo-3- oxotiosmörsyra-S-etylester, som erhölls i referensexempel 4-(1) och l,l4 g tiokarbamid sattes till den erhållna lös- ningen under kylning med is, varefter den erhållna flamüüngen underkastades reaktion vid rumstemperatur en timme. Reaktions- blandningen infördes i en lösningsmedelsblandning av 50 ml etylacetat och 50 ml vatten och pH-värdet justerades till 6,0 med natriumvätekarbonat. Sedan separerades det organiska skiktet, tvättades med två 50 ml-portioner vatten och med 50 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Därefter avlägsnades lösnings- medlet genom destillation under reducerat tryck. Den erhållna återstoden omkristalliserades ur 20 ml etylacetat för erhål- lande av 1,32 g (utbyte 65,5 %) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-tio- ättiksyra-S-etylester med en smältpunkt av 76-77°C.

IR (KBr)cm'1= v 1655 C=0 NMR (CDC13) 6-värde: 1.22(3H« tf J=7H2, -CHZCHB), 3.74(2H, bs, Nïj-CH2~), S 465 421 34 5.76(2H, bs, HZN-), N 6.29(lH, s, JE ) S ë Exempel l I 50 ml vattenfri metylenklorid suspenderades 6,94 g 2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminotioättiksyra-S-metylester och 4,26 g bortrifluorid-dietyleter-komplex sattes under kylning med is till den erhållna suspensionen för bildning av en lösning. Därefter sattes 40 ml av en vattenfri metylenklo- ridlösning som innehöll 4,10 g pivaloyloximetyl-7-amino-3-/2- (5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)/-metyl-¿fl3-cefem-4-karboxylat till lösningen och den erhållna blandningen underkastades reaktion vid rumstemperatur 7 timmar.

Den erhållna reaktionsblandningen infördes i 50 ml vatten och det organiska skiktet separerades. Sedan sattes 50 ml vatten till det organiska skiktet och pH-värdet justerades till 0,5 med 6N klorvätesyra. Det organiska skiktet separerades där- efter och 50 ml vatten sattes därtill. pH-värdet justerades till 5,0 med natriumvätekarbonat. Det organiska skiktet sepa- rerades, tvättades med 50 ml mättad vattenhaltig natriumklo- ridlösning och torkades sedan över vattenfritt magnesiumsul- fat. Efter avlägsnade av lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck löstes den erhållna återstoden i 80 ml etylacetat. Sedan sattes 2,36 g mesitylensulfonsyra-dihydrat till den erhållna lösningen och denna omrördes 30 minuter och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering för erhållande av 7,05 g (utbyte 88,8 %) mesitylensulfonsyrasalt av pivaloyloximetyl-7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi- iminoacetamido/-3-/2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)/metyl-ll3- cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 218-220°C (sönder- delning).

IR (KBr)cm'l= vc=o 1782, 1745, isso NMR (d6-DMSO) 6-värde: l.l5(9H, s, -C(CH3)3), 2.14(3H, s, cH3 Q), 35 463 421 d N 2.43<3n, s. >'CH3>I N .___- ' 3 z.ss(an,s,-<šå- lf cH 3.52(2H, bs. Cz-H) f 3.93<3H,~S. -OCH3M 5.20 d' I s s.s6(2n, bs, ;_cH2_), 5.78(1H, dd, J=5Hz, J=8H2, c7-H), 5.s5(2H, s, -ocH2o-), H 6.7s(2H, S, _š::ê-), H N 6.94(lH, s, JE ) S H När reaktioner genomfördes på samma sätt som ovan vid reak- tionsbetingelser som visas i tabell l, erhölls mesitylensul- fonsyrasaltet av pivaloyloximetyl-7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2- ( syn) -metoxiiminoacetamido/-B-/Z- ( 5-metyl-l , 2 , 3 , 4-tetrazo- lyl)/metyl- A3-cefem-4-karboxylat. Produktens fysikaliska egenskaper (smältpunkt, IR, NMR) var identiska med egenskaperna hos den ovan erhållna föreningen. 465 421 w mw\m>.w .mäwumäsn Hummommufiv wN.w oH.w vm.w m w Sšïw .mawpmasH Nfiowmo 28 3:» Sim N w ow\wß.w .mëwumësn Nfluwmv >N.m oH.« wm_~ H Amy umflæxonußx ^HmEE%w% Åmv |«|Emwmo|m4|fi>nwE Amv .ua xmnoavxmwm N |\^H>HONmuøwu Hmummflæumëamlmuæm xwm ä _ O um |«.m~m.H|H>vwE uxfluumofluocflëflflxou lamm Aæv mn nuø uøuønwmšwu Hwwmë |mv|m\|m|0cflEm|ß |m§|^c>wv|N|^Hæ|w \^mv wuænub lmcofiuxmwm xwmcficmmfl |mmm |H>uwEflxOH>0Hm>Hm |H0NmHuOcflEm|Nv|N H Hfiwßmß 37 463 421 Samma reaktion som ovan genomfördes med undantag av att ett av följande utgångsmaterial användes istället för 2-(2-aminotia- zol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminotioättiksyra-S-metylester för erhållande av mesitylensulfonsyrasaltet av pivaloyloximetyl-7- /2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamido/-3-/2-(5- metyl-l,2,3,4-tetazolyl)/metyl- A3-cefem-4-karboxylat.

Produktens fysikaliska egenskaper (smältpunkt, IR, NMR) var identiska med egenskaperna hos den ovan erhållna föreningen.

Tabell 2 Nr. Utgångsmaterial ~ Utbyte (%) l 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxif 85,0 iminotioättiksyra-S-etylester 2 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi- 75,2 iminotioättiksyra-S-fenylester Exempel 2 (l) I l0 ml vattenfri metylenklorid suspenderadel,39 g 2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminotioättiksyra-S-metylester och 0,85 g bortrifluorid-dietyleter-komplex tillsattes under kylning med is till den erhållna suspensionen under bildning av en lösning. Sedan tillsattes l0 ml av en vattenfri metylen- kloridlösning som innehöll 0,76 g difenylmetyl-7-amino-3-me- tyl- A3-cefem-4-karboxylat till lösningen och den erhållna blandningen underkastades reaktion vid rumstemperatur 4 timmar. Den erhållna reaktionsblandningen infördes i 20 ml vatten och det organiska skiktet separerades därefter, varefter 20 ml vatten sattes därtill. Sedan justerades pH- värdet till 0,5 med 6N klorvätesyra. Därefter separerades det organiska skiktet och 20 ml vatten sattes därtill, varefter pH-värdet justerades till 5,0 med natriumvätekarbonat. Vidare separerades det organiska skiktet, tvättades med 10 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom 463 421 ss destillation under reducerat tryck och den erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200, elue- ringsmedel: kloroform-metanol) för erhållande av 0,95 g (utbyte 84,0 %) difenylmetyl-7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (syn)-metoxiiminoacetamido/-3-metyl-.A3-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 104-l06°C (sönderdelning).

IR (xßr) cm'1= vc=o 1770, 1720, 1670, 1610 NMR (cncl3) ö-värde: 2.10(3H, S. -CH3h 3-35(2Hf bg, cz-H), 4.06(3H, s, -OCH3M s.11(1H, d. J-5Hz. G6-H), e.o4(1H, aa, J=sHz, J=8Hz, c7-H), 6.7s(1H, s, NSIE), 7.o3(lH, S, -cH<). 7-19-7-78 <1oH, m, -<:} X2). ß.40(1H, d, J=8HZ, -CONH-) När samma reaktion som ovan genomfördes med undantag av att en av de utgângsföreningar som visas i tabell 3 användes istället för difenylmetyl-7-amino-3-metyl-.A3-cefem-4-karboxylatet er- hölls de avsedda föreningar som visas i tabell 3. 463 421 39 NÜH@EOMlHwUÜfi%#@HU|UHHO5HMHHNHOQ HÛM Pmfififißmfl CÜÜGHCQHÛMHÜPWÜ IOHÛHQ >N HOE HUQ ÜHHOÜH%fiH#HOQ HOÉ H >M @CfiCÜflW>Cfl ÜÜE WÜÜHÛMEOCÜÜ GÜCOHFMNÜM ¥¥ m aflmnmu w mmmH> ummmxmcwmm mxmfifimxflmæm * ".Ec< umH>xOQumx|w|Emwwo|mfl |H%uwE\^H>HONmu#mß m m .i ä, å .m .N .TïpwelmV|~\-m..ofiew|Tïfiwaïuwwfiø m umflæxonumxuwcäwwmunmfl |H>umE0fiu o MJR llfišoëwwñwfïmå..ååïweåvLïtmåcfiem-Tïuwaflškmwfiø w nmfiæxonumx U m.N> |w|Ewum0|m4.|H>ßwEflx0umom|m|0nflEm|>|H>umEH>øwm«© m umaæx0QumM|«|EmwmU|m¶.|H>vmE\Afiæcflnmnæflonwæflmußwu m QJë Lim .N .Toxoflïm .TüfiwèvLä-.Tofiawååwpwaïswmflø N wmH>NoQHmx|w|Emwm0| Q |H>u9: 4 Q .å -Iüfioäflšïw ä ÅLäoüTmv|ï|m|ocflemå|flfimefiwswwflw fi .uz S: yß wflßnš mcflflwuwm ©©wm>< mcficmumwmmcmmub m HHQQMB .HC ¥ÛwH@fi 465 421 40 Samma reaktion som ovan genomfördes med undantag av att en av de utgångsföreningar, som visas i tabell 4, användes istället för 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminotio- ättiksyra-S-metylestern och difenylmetyl-7-amino-3-metyl-.A3- cefem-4-karboxylatet för erhållande av de avsedda föreningarna, som visas i tabell 4. 463 421 41 .m Hfiwßmw fl wmmfl> Hwmmxmcmmw mxmflflmxfiwmm « ".EG< umfiwxonumx | ešwwmon <.|HmumE v fiflwflmë m av «N |\^H>HoNmH»wm|«_m.~.H Mwpmw |H>umE|mv|N\|m|0cHEm lfiæuwfmnmuæwxfivumofiu |>|H%umEflX0Hm0fiæ>fim |^Hæ|w|H0NmHuOcflEw|Nv|N m umflæxonumx uwumw |w|EwmwU|m<_|HæuwE uflæumlmnmuæmxfluumoflv U w.mm ß |\^fi>HONmHuwu|w.m.N~fi |0cflEflflNOuwEHmN0QHmM -H>»wa|mv»~\|m|o=fla~ |fixo»øn|.»»w»|^=>wv|~ |ß\H%umEflN0H>OHm>flm |^H>|w:aONmHu0cfiEm|Nv|N N wmfiwxonumx :wzEwwm0|m«.|H>uwE uwvmw |\^H>HoNm»»w»|«.m.~.H |~>ßw|w|w~>wxfi»»mofl» m mn ma |H>vwE|mv|N\|m|0øHEm |OcflEHHNOßwE|^HuCmv|N |ß|H>ßmEflxOHæ0Hm>fim |^H>|«|H0Nmflw0cflEm|Nv|N H .MZ Awv Anmåëfißv « wuwnpo wflu .un mcflcmuww ©®mm>< |m:OfiwMmmm mcficwnwmwmcwmub Mwwuwm (u 42 n WÜHÛH 463 421 14 a pä w SZOU mm O ;\m m fiawflwfi wvluzwm .rz > .o~o|mHooo fl anwa . c w .mÅm .mšiïé LÉAWVV .m . .m m m zoo .moH.m~.> ..vmu|.m_mH.~m w _. uaz Nßwfl Axmwwwmmv z“nAHo N / = N 1 .m_mH.~m.m ..m|>u_~mmun.ø.mH.@m.m .m~>H ßmfi mmfl ruz\z| mu| .^mv+|mu w 4 .^|~mu|4w .Nm@flun_wm<_=~.H«.m .flæßfl lv- m _~w.« .^m»@u.~mmnn.w.mH.@m.< ..m=Q@-.m.mm.@@.~ ..m-~u_mn.m~.°~.~ "mwumkrw Aomzau Émsz Änfio .håmfim mficwumw øøumäm Aumm.mH MOOU 465 421 n WUIHOH 43 .|mzou|.~mwnw .ø.mH.Hw.m .^~x^mv| .s.moH. «w.ß|m~.> .^vmu|.w.mH.>°.> m m ..m~fim|z.m.mH.@æ.@ ..vnA .~m@nw.wm< .mN.m@.w _~m.w _.m|>o.Nmwnw.~mmnw.øø.mH.Ho.w ..m|wu.Nmmuw.w.mH.w~.m ..|~mu|AM .NmmHun.wm<.mN.~o.m _H«.« ..mmuo|.m.mm.om.m ..mmmwmw|.Nm>un .w.mN.m>.m ._m|~u.mn.m~,mm.m _Ammo~mu|_N=>nn_».mm.æH.H owwfi .oæwfi .omhfi .oæßfi ~.wßHOuv m HAUQMB Amafiøfimc Iuwwømmv ßwfllmmfi Gwm fw 44 463 421 "muu0w _|mzou|.Nmwun.w.mH.~w.m :mm .A~x^mv:_s.m°H.Qw.>|@H.> ..vmu| mmu _m.mfl.mo.> ..mwnmz.m_mH.mw.w oßwfi .møflnfiwu ß mao ß |~ww=wmv \ N N / ..m| u_~mwnn.Nmmuw.ww.mH.mQ.@ .omßñ z w mal .^mv+|mu| z w mll ßfifilmfifl ælz = ..m| u_Nmmnn.u.mH.~m.m ..| muxmw .oæßfl |o| .mn.m~.>~.« _.mmoo|_mmo|z^ .w_mw.mm.m ..m|~u.mn.m~.«@.m .|mzou|.Nmwnw.u.mH. :am ~m.m _.~x^mv|.e.moH.«w.>|w~.> ..vmo|.m_mH.HH.ß _1~=mz ß oßwfi Amcficfimfl mUO .m.m~.«m.w ..m| u.Nmmun.Namnn.@@ fuwwøwm. M N ~ / w _om>H moouo mo: .^mv+1mu| z .mH.>°.@ _.m| o.Nmmun.w.zH.>m.m _ cmfilæwfl w ||| owßfl ß 1 ..|~mu4w .~mmHnw.vm<.m~.w°.m . m .m>.« ..mmuo|.m.mm.mm.m ._m;~o .wn.m~.m@.m _.mmuou|.m.zm.~o.~ ^.w»Hø«. m Hflmnmm 45 463 421 u WUJHOH HULMÖ M M mßwfi NEO MA flUv EUO _mwßH Illll Z EU! IUOOO QUI Z zuz\ = .omßfi |u| Gæm Twzoukwmwuwäïmïïfim .âx@| .mn .moH~Nm.ß .^vmU|.m.mH.Hm.w m imHwzrwzmäwïw .Efßuåmæuw 33 Qëfiäww mmo muo/ _ ll Lwøømm .z .Nmmnw_øø.mïmm.m .Tfïmw .mn .SS mfiàï hïfilfiàwzwmu.. ~.@.Tmu| fi . Û I _ 'IQ-I- .m~.~m.m _Am|wo_~mmun.ø.mH.m~ m .wßßfi _.mmuo|.m.mm.«æ.m ..m|~u .mQ.m~.m«.m .^mmu|&M_m.mmvmw.N ^.wuH0mv m AHwQmH 46 463 421 Auumw umfiHøm> mm mfifimnuw øwflfluofixønwæflv UflHOfi¥OuU>m « ^|mzou|.~mwnn.u.mH.m~.m .m.m~.>w.m _.m|>o_|~mu|Am. w @u.Nmmnn .e.mm.m>.m|w~.m .Amf _@.mH.mH.m _.|~mw|Hmz.m.m~.~@.m _.m|~ø.m.m~.Hm.m ..mmo|Aww .m.mm.w«.~ ..m.mmuVu;»m.m@.mH.H Amndåwwmmu luwwcæmv oßwfl .omßfi @«H|@«H .~w>H z/ fin z~mu| zuz\ ~.mmo.oouo~ EU! INSUI .|mzoo|.Nmmnn.u.mH.ß>.m ..~mz|.mn.mN.wm.> ..mwnwz ß .w.zH.mm.w ..|o~moo|.m| u.a.mm. mH.@|>m.m ..m|@u~Nmmnw.u.mH.~m.m ..|~moLAw .m.m~.m~.m ..|oo~muo| m N .m.m~.ww.« ..m| u_mn_m~.mm.m ..mmo1&m .w.mm.mm.N ..mAmmu.u| .w_mm.@«.fi _.m.mmu.u|.m_mm.H~.H M Amaficfiwø luwflflwmv ommfi m0 .omßfi ßmlmm .mæßfi ^.m#HOwv m HHUQME Wz /zw mul zuz\ m.mmø.uooo m.mmu.uouo~ EU! N cmm G00 / Z 'Uni 47 463 421 (2) I en lösningsmedelsblandning av 35 ml trifluoroättiksyra och 10 ml anisol löstes 6,65 g difenylmetjl~7-/2-(2-amino- tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamido/-3-/l-(5-kloro-l,2,4, -triazolyl)/-metyl-.A3-cefem-4-karboxylat och den erhållna lösningen underkastades reaktion vid rumstemperatur en timme.

Sedan avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och dietyleter sattes till återstoden, varefter de erhållna kristallerna uppsamlades genom filtre- ring. Kristallerna tvättades tillräckligt med dietyleter och torkades, varefter 5,71 g (utbyte 93,2 %) trifluoroättiksyra- salt av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacet- amido/-3-/(l-(5-kloro-1,2,4-triazolyl/metyl-A?-cefemf4- karboxylsyra med en smältpunkt av l62°C (sönderdelning) erhölls.

:R NMR (dG-DMSO) ö-värde: 3-48(2H, bS, Cz-H), s' y S 4.98-s.42(3H, m, ,;_cH2-, f s.7s(1n, da, J=5Hz, J=sHz, C7-H)f 6.91(1H, s, N _|| ), s H - N 8.02(lH, s \ gi f I 9.74(lH, d, J=8Hz, -CONH-) 48 463 421 n WUHOU.. .s .anv ~°.@|æ«.m _^m|@u _~mmnn .w _mH. »H.m _^mmoo| .m _mmv mm.m lll Amzficfiww Immuf .oßmfi luwwcmwv m m N UI _^ flw := .m~. -.«|wm.m °«>H I _ ^ movuooo m .^m|~u .Nmæfinw .wmm .m~. °@.m .wH.m ..m^mmu.u| .m .wav mH.H uümuhfl>|w AOMÉÛ wflv MÉZ OHU “H EU AUOV Q Bm ßmm . : 1 I .G5 .umz,mH uwwwaw mnfiawuæm .umñomfilcæmv ßwmoou mmoo/ ßmwmu o w Hfiwfldfi ¶ .w om|o> >m wuænufl Mum w w Hawnmu w mmm«> Eow Hmmcfidwuwu ww >m wwømfifimnum Hmm mmwuæwëocmm N nmflfiw H Hmmëwxw fl Eom coflwxmmn mëšmm m Hmmämxm 49 465 421 u WUHOH ~m.@ .^m|~u .|o~muo| .a .mm. mo.@|°m.m ..m|@o .|~muAwm .E .mmv .mßwfi .wmwmwmm. znn/, M m N _ _ mwßfi zf A mu.uooo mo| wm.m|>w.« ..mmuo| .m .mn. mm.m .mæßfi ßmfilmmfi W \\%uz\ ..m|~u .mn .m~. ~m.W ..mmum| .w zum .æm. m~.~ ..mA~mu.u| .w .m@~ »H.H * Anmzoun .wmwuw .w .mH. wßum ÅmÅm .m .md äë Åmuww .m .mflv @w.@ ..m|>u .|o~moo| .E .mmv NI.- 83 MWMWWMWW Ho.w|~m.m .^m|@u .| muA@m .s .mm. Hmwßfi w«H|««H zuu/z| m.~mu.uooo~mu1 w«.m|mm.« .^mmuo| .m .m~. ww.m oæßfi mmu.\%uz\ ..m|~u .mn .m~. @m.m ..mwwkN.m .m .mm. mm.~ ..~.mmo.u| .w .mm. @H.H « .|mzao| .Nmæuw .w .mH. mæ.m .. Qwr .mn .mm. H~.~ ..mumm .w .mH. ~m.@ ..m|>o .|o~muo| ^.w»~o«V w Hfiwnwfi o WUHOM ~@.> ..mHum .m .mH. ~>.w ..m»ßu 50 463 421 .fommoon .E .mwv «o.w:«w.m ..m|wu .wmfimwmu INIU M mwmfl I mv .. m m N . 4w .a _mm. Qm.m|@@.« _. muo| .mwßfi ~mH|o~H . mu.uouo mo- m .owßfl .w .mm. om.m ..m|~u .mn .m~. °m.m ~.m.mmu.u| .w _mm. H~.H Afmzoun .Nmwun .u .mfl. m«.m ..|oumz| .a .mH. m°.w|w>.> ..~mz| .mn _m~. ~H.> ..munm ~m så oNmH Amšflcfiwm. .mm. °o.@»æ«.m .Am|wu .Nmmuw .w w luwwqmwv M M N owfi mÜTmmH muoumz: A muvoouo zu.. _mH. mo.m ..mmuo« .m .mm. ow.m .owßfi _owßH N nl. 5 h I l l _. Jww a m~. wa « Hm m ..=|~u .mn .m~. @«.m .^mmuou| .m .mm. ~w.H ..m.mmu.u| .m,.mm. @H.H .|zzou| .Nmwun .w .mfiv ow.m :m Ämflv Om-w _m Äwfiv ^.m»Hø«v w Hfiwnwa 51 463 421 ..m»~ow. .mn.m~.«m.m ..m|@u _Nmmuw .w _mH.

@H.m ..mmuo| .m .=m. ~w.m ..m|~u .mH. mH.m ..mmoo|_.m .mm. ~w.m ...m|~u .mn .www ~m.m .^mmuL^m o = .m .mm. @«.~ _.mmuuo| .m .mm. oH.~ mßwfl Amzficfiwuv m mao _ ._ . _ min. z _ _ .owßfi |»wucw¶ mv z M M > _| mn mw. ww m A moßmz m mm. _ow>H omfinßwfl /z| . mu.Louomu ~ mm ~ ~ ~ ZHZ\ m«.~ A m Nmm.muw w mm. m«.H ..m.~mu.u| .m .mm..«H.H ^|mzou| .Nmwnn .w .mH. mm.m ..~mz| .mn _m~. ~H.> m m _ _ . _ I N 1 .A Hñz m wav m@.w A o moo .m _m~. mm.m ..m|>o _~mæuw Ill Amcaflfiww m -N oßwfi .. _ mo _Nmmnn .un .mH. m>.m _. mo4ww .mwßfi wwmwmwwv Quz/zu mmuouo~mu| O ~OwPH HZ\ .mn .m~. mm.m .^m| U .Nmmun .w .umzoou .Nmwnw .c .mfiv @«.m ..m1Aw .w .æH. >m.æ .^mLAm .w _mH. ^.mßHOwv w HHQQGB 52 465 421 u MDHOH .m~. wm.m ..mmuLAm .m .mm.

Hw.N Afmzouf .Nmænw .w .mfiv ææ.m .m .mH. mm.m ..m|>o .Nmænw min .uzmnn .wc .mH. mw.m ..| mu4mw .mn .m~. H@.m ..m|@u .Nmmnw .w .mH. m~.m ..mmuo| .m .mm. mm.m .^mmooou| .w .anv Hw.m ..m|~u .mn .mmv mm.m ..mmoLAm .m .mm. æw.N mmwfi .omßfl .mwßa .muficfiwu luwflfiwmv wmfl mo z/ znzx .|mzou| .Nmwuw .w .mH. ..~mz| .mn .mwv HH.> .A .~mm.m"w .v .mH. @w.@ .A .m .m~. m@.@ ..m|ßu .N wm.m mao -..w ...m Zænb |~=u4w .wmmnw .uu .mH. mw.m .A w ^.muuou. w Hfiwnma 53 463 421 u WUHOMH I ¶mmu ~AEÅí ~m .wav wN-w ~^luwwn_ul ~E ÃAHV «~.>|>m.@ _.munw .w .mH. mw.m _.m|>u .Nmwnw .Nmmuw .uu .æH. >w.m m Hu mw N oßwfi z..

A.| mu4ww .m|@u .a .mm. Qm.m|wm.« Hwqßfi >«H|m«H F \_| m.mmu.uouomo- Qæßfi z ..mmuo| .m .mm. ~m.m ..m|~u mmm .wa _m~. «m.m .A|m%| .ummnn .u .mm. ~m.H ..m.mmu.u| .m .m@. ßH.H .|mzou| .umæuw .u .mH. ow.m ..w~.=..m«. oo.w|>@.> I .I Amflflflflwfl ..o\Aov^m .m .mH. ~w.~ _^manm .w mwwfl fflwøcwmv mmm z nu ß .mwßfi / 1. .mfiv ææ.w ..m| u .Nmwun .Nmmuw _ wwfinwwfi zu max. mßßfi znz\\ o o .wc .mH. w>.m ..| mu4mw .mn .m~. ~@.m .^m|@u .Nmmnw .w _mH. mH.m ..mmuo| .m .mm. mm.m _.m|~u .mn ..w»Ho«v Hfiwnma 54 463 421 u WUHOH ..«o~=oo| .m|>o .a _=m. @H.o|«o.m . |N||i Awflflcfiwfl flnloU | SU m . _. oßwfi ...H _. omm .za o .s _mm. Hm mnmm o .mwßfi owwwmo z: m.mmoooooo~mo: m N .oæßfi NNH æfifi z\ _. moon .w .omv om.m ..m| o .wa _m~. @«.m .^m.mmo.o| .m .mm. mH.H _|mzoo| .Nmmuo .o .zoo o@.m ..~mz| .mn .m~. æH.ß _.monm _m .mH. o>.o ..|o~moo| .w .m~. ww.m .Amnßo .E .mao |~mo _ _ >m.m|m>.m _^ omm mn am. mao . ~ w _ . ~ . ~OBQH /WZ/l M M N N l mm m Am; o Nmmuo o ma. om m omßfl woH|>°H z| mo . mo.ooo mo .cæßfi znz\ ..mmoo| .w _mm. mw.m .A=|~o .mn .m~. mm.m _.mwwLmm .w _mm, m«.~ ..m=o~mo~mommw| .s _m~. mm.~|m~.~ ..mmommwmmw~mo| .a .m«. >.H|o.H ..mmom.~mo.| .wmßuw _» .omv >æ.o |mzoo| .wmwuw _@ .mfl. wß.m ^.moHooQ o Hfiwnma 55 465 421 u WUHÛH Awaficfiww man M mßwfi |~ww=wmv äuz/. m% |1:1 _~«>~ Qwfixo \ 1 m m | .mmßfl ma Znz A mUvUOUOmU OGMGHNU m m _m>@H ^|uwø=ww_ mo z/. m% ||1 Qqßfi z| æfl owwfl .ßmnfiaflwø mm luwflflwmv ||Z/ nu |||» .mwßfi >mH|mmH _ z| www .mwßfi znz\ m.mmu.uouomu| W M mflU _22 ^HMMHWMW 5 f N _ m«ßH 1 = än z| mo w.mmu.oooo EU! Anmzoof .Nmwww _u .m~. w>.m .^m1Am .m .mH. HH.æ _^~mz| .mn _m~. Hm.> ..@wnm ~m _mH. ~w.@ ^.mßHOHv w HHQQMB .muuou ||l||l .Nmmuw .w .anv ~m.H .^mmu~muzA .m.mmu.o|.e _mNH. mm.H|om.o 56 42'1 ßfss ^|mzOU| .Nmænh .u .wav vß.a mmu _.~mz| .mn .mwv @~.> _. _ .Nmmuw I umuu .w .mH. >o.> ..munm .m .mH. ow.w Åmvïm .Nämn ämm .m3 owá .@«.@ _.m|>u .wmæun .nmmnn .uu . Q .mH. Hm m .^m| o .Nmmun .u .mfiv øwwfi ^m=fl=H@u mm% 111 luwucmmy »uy |~ V . M 1 .| m mmo.oooomu| «~.m .^ muAmm _NmmHuw .vmæ .m~. oæwfi H°~|@mH mo z z . . _@«>H . W Å @o.m .o«.« ..mmuo1 .m .mm. mm m .oæßfl o o _.m|~u .mn .m~. «m.~ ..mmu|z^ mao .m .mmv Qm.m ..|m%| .ummun .w .mm. «m.H ..m^~mu.u| _m .mm. @H.H ^.w#HOmv w Hfiwnmñ n¿ fie 7.0 n MUHOH mm.H ..mmom.~mu.~moz^H.E .m@. mw.H|«Q.H ..m^mmu.u| .m .mm. wH.H .^mmu«^~mo,zAH.~m>uw .u .mmv >w.o 57 Afmzouf _Nmænn .u .mH. >w.m ..~mz| .mn mmu .m~. -w> ..Lmw| .Nmmfln .w .mfiv m m | I «o.> _. mhz _m .mH. æ>.w .^mwA¶ .mn _mN. H@.w ..m|>u .wmæuw .Nmmuw Q M N wnø m .un .m~. >w.m .^m| u .Nmmun _w mo mulz z| mv :Nav .owwfi . vxß M m _ .mH. H~.m _. Jww .nmmfinw .wmm .oæmfl omH|æ«H o o _ mu.uouomu| ¶ owßfl .m~. «o.m .wmww .^mmuø| _w .mm. .owßfl ww.m _Ammu~muz^~.Nm>wn .w _mN. mmm @>.m _.m|~o .mn .m~. ~m.m .^|m%| ^.muuow. w Hfimnms .muH0m. .mm. mm.~ ..m^~zo.u| .w _mm. wH.H ..~mu«.~mu.~muzA .E _mw. m>.H|mo.H _.mmom^~mu.zA .wmßnn .Q _mm. >m.Q 58 1í21 4653 Anmzøun mao .Nmmnn .w .mA. ~w.@ .A|mw| _~mmun _w .mH. °o.> ..munw .m .mH. mæ.w m m ..yuA _mn .m~. m@.@ _.m|>u .flmwun .Nmmnw .vw .mH. ~@.m _.m|wu .Nmmun Amnflufiwu mmu«.~moV Äwur mm% ...HQ COM I l Lmmw \ .@ww% u = V VJÄ m.mmo.oouomu| .w .mfiv æ~.m _. |nw .wmmfiuw _o«>H HflH|mmH o o _m@ßH _wm< .mN. w°.m _m«.« ..mmuo« .w .mm. H@.m .^mmu~.~mu.~=uz^ .Nmßnw _» _m~. ~>.m ».m|~u .mn mao 0 s i n |||. N s .amy mm m .|mo| Nzm n u mm. ^.m#HOmv w Hfiwßwfi .muu0w. .w .mm. @m.H ..mmuw^~mu.~muz^ _.m.mmu.u| .a _mH~. m«.H|~o.H .^mmuß.~mu,z^H.~mw"n _» _mm. æw.c 59 .|mzou| m zu .~mwfln .w _m~, mß.m ..|m%| .ummnw .w .mH. wm.@ ..mamm .m .mH. ~w.w m m í _.Mwu^ .mn .mwv m@.w .^m|ßu .Nmwflw .Nmmnw .uu .wav o@.m ..m|@u .ummuw M ml: ^mnfiøHw© xnß mw .w _mH. m~.m ..| mu4wm .mmmfinn .mMW% w%mwmmwV mmum.~muv|z z- m^~mu.uouomu| _ v.A .wm< .mmv mQ.m _H«.« ..mmuo| owßfl o o .øwßfi .w .mmv o@.m _.mmo«.~mu.~muz^ .

.Nmßuw _~ _m~. ~m.m ..m|~u mao .mn .m~. o@.m _^|mw| .Nmmun .w ^.m#H0mv w HHNQME 60 465 421 _.|mw| .wmmuw .w .mm. ~m.H ..m^~mu.u| _m .mm. wH.H ..mmu oH.~mu.~muzw~.s .mo~. ßæ.H|~o.fi .umßun .u .mm. ww.o .|mzou1 .Nmænn .w .wav o>.m m .A~=z| .mn .=~. mH.> _. mw .Nmmun 1 |mu| .w .mH. ~°.> .zwaww .m .wav mæ.w I 1 z ..ßwmm .mn .m~. m@.@ ..m|>u .nmwnw .nmmnn .vw .mH. «m.m ..m|@u .ummuw ml» .w .=H. @~.m _.| mu4wm .nmmfiuw .wm< .mwv HH.m .m«.« _^mmoo| .m .mm. cm.m ..m|~u .mmuw-mu.~muzA .E .m«. mæ.m|wm.m _. _ .ummuw owma _owwa .owßfl .oæßfi Amcfiafiww lnwwflmwv Nßflioßa ^.w#H0Mv w HHGQMB mmo>.~mo+ \H/ Z Zl Vw^ O O man _ m.mmu.oouomo| ï21 4453 61 e WUHOW ..|~mo4mm .Nmmfiun .mmm .mwv . . m I . _ . ovma \H) HO í »ímw V _» ÉUO m M wWÜUNEUIZVÜMI MAMÉUVUOUÛNÉUI ._ zu muzA .Nmßnw .w .mwv Q>.m .oæßfi >«H|m«H o o ..m|~u .mn .mN. >«.m ..mmu~muz^ .m^mmu.u| .E .m~H. mm.H|Ho.H A|mzou| .Nmwnn .w mao .mH. m@.m ..|m%| .flmmnw .w .mH.

I m W HQ.ß .mmm .m .mH. m>.@ ..vn^ .mn .z~. wm.@ ..m|>u .Nmænw .Nmmflw Amnficfiwø cwwfl 1 . m .vw .mH. mw.m ..m|@u .wmmfln .w .mßwfl Mwøømwv mmuHH.~mu+mnJz| m% :ll .mwßfi wmH|mmH »IA m.mmo.uooomu| :N \ . o o .w~. °~.m ._ mu4ww .flmmfiun .wmm owßfi .m~. mQ.m .æ~.« ..mmoar .m .mm. >w.m .^mmooHA~mo.~muzAw.Nm>uw .u .m~. o>.m ..m|Nu .mn .m~. mm.~ ^.mHH0wv w Hfiwflwë 62 ..wuH0u . mH.@|æm.ß .^m.Qv^mUnm .w .mm.@v 00.» ..m.oU^munm .m _mm.o. mm.@ m m ..»nß .flmßnn _wm< _mN. ß>.@ .mm.@ \H) f Is . u _ u . m N i I .m u Nam n Nam w .uu _mH. mm m .owwfi > nu mo z z ..m|@u .nmmfln .w .mH. -.m .^~mz| _owwH OQNA o o @ owßfl .INÉU ~ ~ ~ M .mm a ä. mfimèfi; fö? I .m .mm. mm.m ..mmo~muzAH.Nm>"w .Q .m~. «w.m _^m|~u .mn .m~. >w.m ..m:u~muzAW.~m>fln _» .mm. H~.H 42'I 4453 _|mzou| _Nmwuw _ø .mH. ~m.m ..~mz| .mn _=~. ~H.> ..ma~m .m m m , .mH. o>.@ .AVHA .mn .mN. mm.@ ._m|>u .|o~muo| .a .mm. @Q.@|>@.m ..m|wu _Nmmuw .w .mfiv «H.m fmflHOwv w Hfiwnmn. 63 u mn-:HÖ% .»mzou| _Nmw"w .w .mfiv m>.m _.~mz| .mn .mmv w~.> .^mufim .w m m .mH. ~w.@ .ßhwufi .wa .mN. w@.w _.m|>o .Nmwun .Nmmun .ou _mH. ~m.m ..m|@u .Nmmfln .w .mH. m~.m |~mu _. Amw .Nmmfinw .mmm .mN. ~H.m .mm.« ..mmu~mu~mu~moo| .umßuw _» _m~. om.« ..~muo| .m .mm. mw.m ..mmo~muzA .wmßflw .w .m~. @>.m ..m|~u _wn .m~. mm.m _.mmu~muzA .mmowmuwmuwmuøu .E .mQH. mw.H|mw.c oqwfi _@æw~ .owßfl .owßfifiwfiflflawv |HwUcwm_ vwfilmmfl mmuwmouz O Zl! O Töm Awmo. .. .|mzoU| .Nmwnw m m m Z .w .mH. >æ.m .. or .a .mm. 9 m A.mpHo«v w Hfiwnma 64 463 421 o mnTHOH ~ m. s N I. _ . n .m1 u |o muø ,s mM.

MH.M|HM.M .^m|@v .ummnw .w .mM. .wmmñnw .wm< .mM. wM.M .Q>.« ..Mmuo| .w .mM. mo.« ..m|~u .mn .m~. MM.M .^M.Mmu.u| .m _mM. «~.M _.m#H0Mv w HHQQMB MMMM Amcfinfiwu o :li |uwø=wm. M M M | mo.m .A|NwUJMm ~NmmHuh .vmá .ENV @¶¶fi% .mvfilawfi ïl A mUvUOUO mv MM.M .M°.M .^Mmuo| .M .mM. MM.M M .\ ..m|~u .mn .mM. o«.M ..Mmo|Az.m nu .=M. HM.~ ..M.Mmu.u| _m .mM. «M.M AMHUQU M anwa Y .|mzou| .Nmwun .u .wav MM.M ..mrAz .m .mH. MM.M Q .^ m .Nmmun _wm< .=~. °>.> .«M.> ..mufim .m .mM. MM.w ..~mz| .m|>u o . . M QMMM .|o~moo| .s _mM. MM Muwm M .^m| u ~ ^wmwwwmmQ =Lr/ _ M M QMMH = _ za. ^Mmu.oouo mun m|1 .QMMM MMM|«MM Hz/\\ ~NÉMHÖ ~Ü ~ÉHV »Al 65 465 421 u WnTHOM.. .mm. m@.m ..~mz| .m|~u .wa .m«. m«.m .^m.~mu.u| _w .mm. >H.H .m1A;@.m .mH. wm.> .^~mz| .e .mN. @~.> ..munm .w .mH. H@.@ ..|o~muo| _m|ßo .a .zm. «H.@ |o>.m _Am|@o _Nmm"w .u .mH. °~.m. o N owwfi RE/z| | mo \ - ~A :mm ~&mm.nlh. ÜUQAN ~mNv N mmHlwmH ZXM/ MAMEUVUOUONEUI . oßwfi o«.m .~Q.m ..mmuo| .m .mm. ww m .owßfl mmm mu win _mß>H EU \ ..m|~o .mn _m~. mm.m ..mmmæ/..m .mw. >~.~ ..m.mmu.u| .m .mm. mH.H .|mzou| m .Nmwuw .u .mH. «m.m _.mQ@.NmoHnw .wmm .mN. «~.> .wm.w .mH. >>.@ ..N=z- .mn ~ sm _mNv fiß.w A-muhnom: w .HHwQME 66 n WUHOW ..m|wu .Nmmun .u _mfi. -.m N .A1 muAmw _~:mHfln .mmm .m~. m~.m m . N Amnfieflww o mo .H@.« _^mmuo| _m .mm. mm M ._ az- |Hww=wm. rf m_m . uo _ zl mv oo mo: mn! .mwW% m«H|~«H _ _m|~u .wa .mwv ß«.m _. mu|Az _oæ>H \z ||| M mao mo .m .mm. w~.~ ..|=%| .wmwuw .w _mm. mm.H _^~.mmu.o| .m _mm. æH.H .umzoun m .wmwnw .u .mfiv ~w.m ..m. .uzofiun .wmæ .mN. ~H.> _mw.w _.mHHm .m _=H. ~>.@ _.|o~=uo- .=|>u WH .wmwmwww Cm 1 = z| m M N . . w _ 1 _ A mu.oouo mu| _a _mm. wo @|Qw m ..m| u ~mm|w mwßfi | _ _ .owßfi mmfi Hmfl za N .w .mfi. wH.m .A1 mo4Mw .wmmflflw o .mmm .mmv Ho.m _m>.« ..mmuo| .m ^.mHHOwv w HHQQNH 463 421 67 o WUHÖW L m|¿@\.

.AJHHN .m .mH. @@.@ .Å Q .w .=H. . m«.@ ._m|>u .wmæuw .~mmnw .uu .mH. ~Q.@ ..m|@u .Nmmuw .u .mfiv min @H.m .^| muAww .ummfiun .mmm .m~. Qwwfl Awwwmwww . www . ~ _.l 2 ZJ m~.m .mß.« ..mmuo| .w .mmv mc.« .%w»% wfifiwwfifi mmuv zf m.mmu.oøuomu| ..m|~o .mn .m~. mm.m ..mmu1øz o mmu .w .mm. Hm.~ ..|m%| .Nmmnn .U .æm. mm.H ..mAmmu.u| .m .mm. m~.H .|mzou| .Nmwun mmm _ _ . _ I; ~ I ~mv u mä. wß m Anmun Nmwfw E .mfiv wm.w .Am /~NmoHun,.wm< .m~.

H«.> .mm.@ ..wæwm .m .mH. ~m.@ .^m|>u .Nmwuw .nmmuw .vu .mH. wæ.m ^.w#HOMv m HHQQNE 68 I f u WHTHOH _mH. m>.@ _. o _m _mH. Q~.@ _.m»>u _~mw"w _Nmmuw _ww _mH.

Ho.w _.m|@o _Nmmuw _@ _mH. °H.m Illllnl -N _. mu4mm _~mmH"w _wm« _m~. »~.m N Amøfløflww m mmo _«m.« _.mmuo| _w _mm. æ@.m _.m| u owwfl |Hwu=om, www _ ||| _ _o«>H H~H|w«H mmu .Q 1 m.mmø.uouomu| .w _ . _ M z |||. z _Ow~H «»«1A n m~. mm m A muzß _mmuLm o z mao _w _mw. «~.~ _.:mw| _Nmmun .u _mm. mm.H _.m.mmo.u| _w _mm_ H~.~ 1š21 4653 ÅMHUQU .w UMWEV .|mzoo| .z _Nmwuw .w _mH. Hm.w _.m1mø _m _mH. mao m«.w _ |mw-_Nmmuw _w _mH. mo.> ..m»»o«v w Hfiwnma u MUHÛH 4| ._ mfl .m .mm. H@.m ..m|~o .mn .m~. 20 >«.m ..m^mmu.u| .m .mm. wH.H fo ßw Åmfiuou M vuma. .|mzou| _Nmwnw .u I ..z .Es E.w .E Åz J. 5,: ïwæ _Amunw .m .mH. w>.w ..mLß1 .m .mH. fimafiøfimø o »ma numuømmv ~m.w .^|~mz .lommoon .m|»o .mn .wwwfi n) m m N ~mvßH mmalwmfl mmü Zl A EUVUOUO EU! w .mm. æm.m .^m|@u .Nmmun .w .mH. .owßfi o mH.m ..|~mo4wm .ummfiun .mmm .m~. _ m~.m .ww.« ..mmoO| .m .mmv wm.m ..m|~u .mn _wN. æ«.m _.mmu1ww .m .m~. >~.~ _.m.~mu.u| .m .mm. -.H mmu .|mzoo| .Nmwun .w .mH. >@.w ..|m%| .Nmmuw .v .wav «o.> ..mwnm .m AImHHOHV w HHwQmH 70 463 421 n Mn-IHON ß >~.@ .^|o~muo| .m1 u .e .mm.

I H~.@|@ß.m ..|~mu|nw .ummfiuw M .wmm _m~. wm.m _mH.m ..m»@u owwfi Awmwwwmwv m zflmw M M N _Nmm"w .w .mflv mH.m ..mmuo| .m ømwfi Hvfinmmfi mv 1 A mu.uouo mul N Uovßfl faßo .amy ~Q.« ..m| o .mn .m~. mm.m oæßfi ..mmu1Az .m _mm, ««.~ ..mmu;mw .m .mm. m~.~ ..m.mmu.u| .m .mm. «~.H Afmzoon .Nmwun .u _mH. o@.m _.a .mH. >>.w|~«.w .As .mH. ~m.æ|~o.w ..|~mz .mn .m~. æH.> ..mwnm .W _mH. mß.@ ..mLm .E .wav «@.@|om.w ..|o~muo| .mußu Amfifldfimfi .E .mmv @~.@|mm.m _.m|@u .wmmnn .wmw% fgwøuwmv A .rf m.m=u.uoøo~mu| _ .mæßfi vwfllomfi o man .w .mH. wH.m _. mu4ww .wmmfiun .wm< .m~. «=.m .Hm.« ..mmuo| ^.m»Howv w fifiwnme 465 421 o WUHOH .mmuol .w .mmv mo.« ..mL~u .mn .m~. mw.m ..|:o~mo~mu| .a .mmv 71 ||| mm» _wmw% mH~|~HH w| m^mmu.oovo~mu| .~.u...«.|mw.H ÅmEYmuAJmïn .w .m2 _35 m fimø mm.H ..m.mmu.u| .m .mm. m~.H mo Q o Amfiunu M puwav .|mzoo| .nmwnw .u .mfiv H«.w ..munm .m .wav m>.w ..~mz| .mußu .fommuon .mn .mm. @m.m .^w¿w .w .maflufiwø mmm ||| . _ \\ _mH. mw.m .^m|@u »|~muAww .mn .mm. U¶w@@ wfimwmmm. mmuJ,|m\| m^mmu.oouoNmu| @H.m ..mmuo| .m .mm. >m.m .^m|~u %/m .mn .mwv >«.m ..~xmmu| .m .mwv m~.~ .^m.~mu.u| .w .mm. «~.H Amfiuøu H puws, .|mzov| _Nmænw .w .mH. o@.æ ..mwnm .m .mH. mw.w ..m@w|.w .mH. ^.muH0Mv m Hflwßmfi 72 463 421 HOEO0H@¥mNflQ ¥ ¥ AUHWW U@fifiGfl> Wm WfiHw§HU GUUHHOfi¥ÛHU%fiv UHHOHMOHUNW ¥ ".E:4 ^~Huau M uuwa. .|mzou| .Nmwuw .u .mH. m~.w ß w _|o~muo| .E .=m. m~.w|oæ.m ..m| o hm un' U , W|l .Nmmuw _w .mfiv wH.m _. muAWm ^.muH0mv w Hflwflmä

Claims (6)

463 421 73 PATENTKRAV

1. l. Förfarande för framställning av en cefalosporin som repre- senteras av formeln (I) eller ett salt därav: S /N A - coNH__--r” [I] H2N“ / RÖ cooR5fl vari Rsa är en väteatom eller en karboxylskyddande grupp; R6 är en väteatom, en halogenatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp som representeras av formeln -CHZR7, i vilken R7 är en hydroxylgrupp eller en substituerad eller osubstituerad acyl- oxi-, karbamoyloxi-, acylamino- eller aryl-grupp, heterocyk- lisk tiogrupp, aromatisk heterocyklisk eller heterocyklisk grupp, varvid den angivna aromatiska heterocykliska gruppen är bunden vid exometylengruppen vid 3-positionen i cefemringen genom en kol-kol-bindning och den angivna heterocykliska gruppen är bunden vid exometylengruppen i 3-positionen i cefemringen genom en kol-kväve-bindning; och -A- är en mety- lengrupp eller en grupp med formeln -E- ïz OR /ï vilken R2 är en väteatom; en substituerad eller osubsti- tuerad alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl~, cykloalke- nyl-, aralkyl-, aryl- eller heterocyklisk grupp; en hydroxyl- skyddande grupp; eller en grupp som representeras av formeln 463 421 74 (i vilken R3 och R4, som kan vara lika eller olika, är hyd- roxyl-, alkyl-, aralkyl-, aryl-, alkoxi-, aralkyloxi- eller aryloxi-grupper) och bindningen ßwmn representerar en syn- eller anti-isomer eller en blandning däravf, vilket förfarandet innefattar reaktion av en förening som represen- teras av formeln (II): l - N A - csR zígN-(Sï g [II] vari -A- har samma betydelse som definierats ovan och Rl är en substituerad eller osubstituerad alkyl-, aralkyl- eller aryl- gruPP, med en förening som representeras av formeln (III) S COOR5 vari R5 är en karboxylskyddande grupp; och R6 har samma bety- delse som definierats ovan, i närvaro av bortrifluorid eller en komplexförening därav och därefter, om så önskas, avlägs- nande av den karboxylskyddande gruppen eller överföring av produkten till ett salt.

2. Förfarande enligt patentkravet 1, vari Rl är en osubstitue- rad alkylgrupp.

3.-Förfarande enligt patentkravet l, vari Rl är en osubstitue- rad arylgrupp.

4. Förfarande enligt något av patentkraven l-3, vari -A- är en grupp som representeras av formeln -É- N f oRZ 75 i vilken R2 och bindningen -u har samma betydelse som defi- nierats i patentkravet l.

5. Förfarande enligt något av patentkraven l-4, vid vilket reaktionen genomföres i närvaro av ett organiskt lösnings- medel.

6. Förfarande enligt något av patentkraven l-5, varvid reak- tionen genomföres vid en temperatur av 0-lOO°C.