LU85543A1

LU85543A1 - Nouveaux procedes de preparation de cephalosporines

Info

Publication number: LU85543A1
Application number: LU85543A
Authority: LU
Inventors: Isamu Saikawa; Hiroshi Sadaki; Takihiro Inaba; Takashi Nagai; Hirokazu Ochiai; Isao Myokan
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1983-09-20
Filing date: 1984-09-19
Publication date: 1985-04-29
Also published as: CA1229847A; IT8448880A0; JPS6064986A; AR240823A1; PL249671A1; FI843622A0; KR850002103A; IL72965A; AU3291184A; NO164903B; EG16497A; FI843622L; SE8404700L; DE3434096A1; DD226894A5; HU192449B; ZA847276B; MX157789A; US4614819A; FR2552088A1

Description

T

;?:UYE.VJX PROCEDES DE ? RE? A RA TI ON DE CEPHALOSPORINES .

: Cette invention concerne un nouveau procédé ; de préparation de céphalosporines.

? On connaît déià diverses réactions de condensa- I %·* | t tien entre un composé thiolo-ester et une 7-aminoeéphalosporine, j λ mais ce ne sont toutes que des réactions entre la 7-aminocéphalos- \ porine et un composé thiolo-ester actif ayant un groupement ; thio-hétérocyclique (demandes de brevet japonais publiées sous j les nc 154-980/80, 152.488/81 et 73.086/81, etc..). D'autre part, î IG le composé utilisé dans cette invention, qui est représenté par h la formule : N'-ïj—A - C-SR1 h2k-C JT il

S-"* O

15 - dans laquelle RI est un radical alkyle, aralkyle ou aryle, éventuellement substitué, et-A-est un radical méthylène ou un radical représenté par la formule :-C~ [dans laquelle R2 est

L I

20 OR2 ? un atome d'hydrogène; un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué ; un radical protecteur du groupement S hydroxyle ; ou bien un radical représenté par la formule : 25 O R3 II/ 4 -P (dans laquelle R3 et R , qui peuvent être identiques R4 | * ou différents sont des radicaux hydroxyle, alkyle, aralkyle, aryle, ï alcoxy, aralkyloxy ou aryloxv) et la liaison λ-j· représente un -1 30' isomère syn ou anti ou un mélange des deux J a une réactivité très médiocre, et par conséquent, il est pratiquement impossible » j d'obtenir le composé voulu par certains des procèdes qui sont décrits dans les publications de brevets japonais sus-mentionnées.

Les objectifs de 1 ' invention sont de fournir: un 3m procédé de préparation d'une céphalosporine utile, g Γ représentée par la formule suivante (I) ou un sel de celle-ci jj c en faisant réagir un composé représenté par la formule tj g suivante (II) avec un composé représenté par la formule

P

ίί suivante (III) , en présence de trifiuorure de bore ou d'un / h j i complexe de celui-ci ; un procédé de préparation d1 une céphalosporine utile, de purere exevee er avec un bon rendement ; un procédé de préparation d'une céphalosporine utile à partir de composés de départ qui sont " 5 peu coûteux et aisément disponibles.

D'autres objectifs et avantages de cette invention ressortiront à la lecture ce la description qui va suivre.

Selon cette invention, il est fourni un 10 procédé de préparation d'une céphalosporine représentée par la formule [I] ou un sel de celle-ci : .N^-fr-A-CONH ----V,

H,M-^ Π l W

2 γ\6 COOR5a dans laquelle R5a est un atome d'hydrogène ou un groupement * protecteur de la fonction carboxyle; R^ est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur, ou bien un * 20 radical représenté par la formule -CH2R dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou un radical acyloxy, carbamoyloxy, acylamino, aryle, thio-hétérocyclique, hétérocyclique aromatique ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ledit radical hétérocyclique aromatique étant fixé au groupement 25 exométhylène, en position 3 du noyau céphem, par l'intermédiaire d'une liaison carbone-carbone, et ledit radical hétéro- s cyclique étant fixé au groupement exométhylène en position 3 du noyau céphem par l'intermédiaire d'une liaison carbone- azote ; et-A-est un groupement méthylène, ou bien un radical 30 représenté par la formule-C- [dans laquelle P.2 est un atome

H

N

<jR2 d’hydroaène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, •m cycloalcényle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuelle-. 35 ment substitué, un groupement protecteur de la fonction hydroxyle, ou bien un radical représenté par la formule * t 0 /R3 \ / ^ -p‘< fdsr-.c Tabelle R3 et P.', crui peuvent être identiques eu E4 différents, sont des radicaux hyar oxyle, alkyle, aralkyle, aryle, alkoxy, araikyloxy ou aryloxy) et la liaison w représente ^ un isomère syn ou anti ou un mélange des deux], 5 qui consiste à faire réagir un composé représenté par la - formule [ II] : ,Κ-r—A - C - SF.

h2k-< j li I“! 10 0 dans laquelle-A-a la même définition que ci· dessus, et R1 est un radical alkyle, aralkyle ou aryle, éventuellement substitué, avec un composé représenté par la formule [III] : 15 ς ' \ " : H2N-T l [III] ^ - ; 0λ-Ν·γ<κ6 COOR5 20 dans laquelle R5 représente un groupement protecteur de la fonction carboxvle ; et R a la même définition que ci-dessus, en présence de trifluorure de bore ou d'un composé complexe de celui-ci, puis, le cas échéant, à éliminer le groupement protecteur de la fonction carboxyle ou à transformer le produit 25 en un sel.

_______ La céphalosporine représentée dans la formule [I ] et le sel de celle-ci que l'on obtient par le procédé de cette invention ont un large spectre anti-bactérien, et font également preuve d'une excellente action anti-bactérienne 30 contre les bactéries gram-positives et çrair. négatives, ainsi que d'une bonne stabilité vis-à-vis de le fi-lactamase produite par les bactéries. En conséquence, les composés obtenus par le procédé de cette invention font preuve d'un excellent effet thérapeutique sur les maladies humaines et animales, 35 par administration orale ou parentérale.

A

L.'invention devra être expliquée plus en détail ci-dessous.

Dans la présente description, sauf spécification contraire,- le terme "alkyle" désigne un radical alkyle en ~ 5 C. . . à chaîne droite ou ramifiée, par exemple un radical i — 1 4 méthyle, éthyle, n-propyle, iscpropvle, n-butyle, isobutyle, sec^-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, dodécyle ou un radical similaire ; le terme "alcényb" désigne un radical alcénvle en C-, uar exemple un radical vinyle, I L· 10 allyle, isopropényle, butényle, 2-pentényle ou un radical similaire ; le terme "alcynyle" désigne un radical alcynyle en ε2-10^ Par ^-exemple un radical éthynyle, 2-propynyle ou un radical similaire ? le terme "cvcloalkyle" désigne un radical cycloalkyle en Par exemP^e un radical cyclopro- 15 pyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou un radical similaire ; le terme "cycloalcényle" désigne un radical cvcloalcényle en C,-^, Par exemple un radical m cyclopentényle, cyclohexényle, cycloheptényle, ou un radical similaire ; le terme "aryle" désigne, par exemple, un radical v 20 phényle, tolyle, naphtyle, indanyle ou un radical similaire ; le terme "aralkyle” désigne, pat exemple un radical benzyle, phénéthyle, 4-méthÿlbenzyle, naphtylméthyle ou un radical similaire ; le terme " acyle" désigne un radical acyle en C^_^2i par exemple un radical formyle, acétyle, propionyle, 25 butyryle, pivaloyle, pentanecarbonvle, cyclohexanecarbonyüe* benzoyle, naphtoÿle, furoyle, thénoyle, ou un radical similaire ; le.terme "radical hétérocyclique" désigne un radical hétérocyclique dans le noyau duquel il y a au moins un hétéro-atome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote, par 30 exemple un radical furyle, thénvle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, imidazolidinyle imidazolinyle, pyrrolidinyle, pyrazolinyle, pyrrolinyle, thiatriazolyle, oxatriazolyle, indolyle, pyridyle, pyrimidi-35 nyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pyranyle, pipérazinyle, pipéridyle, hexaméthyléneimino, morpholinyle, triazinyle, benzothiènyie, benzofuryle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, purinyls, isobenzofuryle, isolnaolyle, indazolvle, quinolizinyle, [ t

F

[ quinolyie, isoquinolyle ou un. radical similaire; et le terme ? _ "atome d’halogène", désigne un atome de fluor, de chlore, Ê 1 de brome, d'iode ou un atome similaire. D'autre part, le j; terme "inferieur" signifie de 1 à 5 atomes de carbone.

ij 5 Lorsque, dans les différents termes utilisés jj ici, il y a par exemple, des radicaux alkyle, aicényle, : aryle, aralkyle, acyle, hétérocycliques ou ces radicaux | similaires, ils ont les mêmes définitions que ci-dessus, ; sauf spécification contraire.

< 2 10 Dans la présente description, le groupement l -A-est un groupement méthylène ou bien un radical représenté I* par la forxnule-C- [dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ;

N

&Ra 15 un radical alkyle, aicényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloal-cényle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement - substitué ; un groupement protecteur de la fonction hydroxyle; m ou bien un radical représenté par la formule 0 R3 - » / 4 20 -P (dans laquelle R3 et R , qui peuvent être identiques

V

Iou différents, sont des radicaux hydroxyle, alkyle, aralkyle,

aryle, alcoxy , aralkyloxy ou aryloxy) et la liaison aW

représente un isomère syn ou anti, ou un mélange des deux!.

g 25 Dans la définition ci-dessus, le groupement pro- | . tecteur de la fonction hydroxyle comprend tous les groupements jjj qui peuvent être utilisés habituellement comme groupements | protecteurs d’une fonction hydroxyle, par exemple des | radicaux acyle facilement éliminables tels que les radicaux I- 30 benzyloxycarbonvle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-bromoben- !? i| zyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbcnyle , 3,4-diméthoxybenzy- 1 loxycarbonyle, 4-(phénylazo) benzyloxycarbonyle, 4-(4-roéthoxy- ! i, phénylazo) benzyloxycarbonyle, tert.-butoxycarbonyle, 1,1- diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, diphénylméthoxy-^ 35 carbonyle, 2,2,2-trichioroéthoxycarbonyle, 2,2,2-tribromoéthoxy- :z carbonyle, 2-furfurvloxycarbonyle, 1-adamantyloxycarbonyle, "Tl *“ ** T 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, E-quinolyloxycarbonyle, formyle, 6 aeétyle, (mono-/di-ou tri-) chloroacétyie, berrcyle, trif lucreaeétyle et des radicaux similaires; des radicaux alkylsulfonyle s tels que les radicaux méthanesuifonyle, éthanesulfonyle et les radicaux similaires ; des radicaux arylsulfonyle, tels 5 que les radicaux phénylsulfonyle, toluenesulfonyle, et les | radicaux similaires ; un radical benzyle; un radical trityle; un radical méthoxyméthyle; un radical 2-nitrophénylthic; un radical 2,4-dinitrophénylthio; un radical tétrahydropyranyie ; un radical tétrahydrofuranyle; et des radicaux similaires.

10 Par ailleurs, les substituants des radicaux alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkvle, cycloalcényle, aralkyle, arvle ou hétérocycliques correspondant à R2 comprennent, par exemple, un atome d'halogène, un groupement oxo, un groupement cyano, un groupement hydroxyle, un radical alcoxy, un radical 15 amino, un radical alkylamino, un radical dialkylamino, un radical hétérocyclique,gou bieg un radical représenté par la formule-COOR5, -CONR -SdL R9 , -NHCOR8 ou ο Vr9 \«10

r 0 OR8 R 'R

J/ \ g ^ 20 ORy . ,ς 8 9' 10

où R a la même définition que ci-dessus ; et R , R et R

qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle, aralkyle ou aryle ou des radicaux similaires, et les radicaux sus-mentionnés pour R2 25 sont éventuellement substitués par au moins un de ces substitutants. Parmi ces substituants, le groupement hydroxyle ' ’ ou amino peut être protégé par l'un des groupements protecteurs i de la fonction hydroxyle ou groupements protecteurs de la fonction amino susmentionnés qui seront 30 mentionnés ci-dessous.

Les groupements protecteurs de la fonction amino comprennent tous les groupements qui peuvent être habituellement utilisés comme groupements protecteurs de A la fonction amino, par exemple des radicaux acyle facilement || 35 éliminables tels que les radicaux 2,2,2-tricliorôéthoxycarbonyle, li | v 2,2 , 2-tribroinoéthDxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-toluène- f suif onyle, 4-nitrobenzyloxycarhonyle, 4-broxnohenzyloxycarhonvle, *. a s 1' · / (ïüono-ài-ou tri-}chloroacétyle, trifluoroacétyie, formyle, tert. -amylcxycarbonyle, tert. -butcxycarbonyle, 4-méthoxyben-zyloxycarbonyle, 3,4-diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4- (phénylazci-benzyloxycarbonyle, 4- ( 4-méthcxypheny,lazo}f benzvloxycarbonyle, *5 (pyriàine-1-oxyâe-2-yl)méthcxycarbonyle, 2-furfuryloxycarbonyle, diphényiméthoxycarbonyle, 1, 1-ciméthylpropoxycarbonyle, isopro-poxycarboryle, 1-cyclopropyléthoxycarbonvle, phtaloyle, succinyle, 1 -adamantyloxycarbonyle , E-quinclylcxycarbonyle ,et similaire des groupes aisément éliminsbies tels gus ~ri ryle, 2~ni-.rcpèeny] tio, 2,4-dmatrophényl- 10 thio, 2-hydroxybanzyïidènef2-hydroxy-5-chlorobenzyliüène, (2-hydroxynaphtalène-l-yl)méthyle, (3-hyâroxypyricine-4-yl) méthyle, 1-méthoxycarbonyl-2-propylidène, 1-éthoxycarbonyl-2-propylidene, 3-éthoxycarbonyle -2-butylidène, l-acétyl-2-propylidène, 1- benzoyl-2-propylidène, 1-ÜN-(2-méthoxyphényl)carbamoyl]-2-15 propylidène, 1-[N-(4-méthoxyphényl)carbamoyl]-2-propylidène, 2- éthoxycarbonylcyclohexylidène, 2-éthoxycarbonylcyclopenty-lidène, 2-acétylcyclohexylidène, 3,3-diméthyl-5-oxocyclohexy- * liàène etc.. ; un radical di-ou tri-alkylsilyl ; et similaires, j Le groupement est un radical alkyle, | 20 aralkyle ou aryle, éventuellement substitué, et ses substituants ! comprennent par exemple, un atome d'halogène, un groupement ! nitro, un groupement oxo, un radical alkyle, un radical ! aralkyle, un radical aryle, un radical alcényle, un | | groupement hydroxyle, un radical alkoxyle, un radical alkylthio, > 25 un groupement cyano, un groupement amino , un radical | * alkylamino, un radical dialkylamino, un radical acylamino, j un radical acyle^ un radical acyloxy, un radical acylalkyle, ! - un groupement carboxyle, un radical alcoxycarbonyle, un | radical alcoxycarbonylalkyle, un radical carbamoyle, un ' 30 radical aminoalkyle, un radical N-alkylaminoalkyie, un radical N,tî-dialkylaminoalkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical hydroxyiminoalkyle, un radical alkoxyalkyle, * un radical carboxyalkyle, un radical sulfoalkyle, un groupement • suifo, un radical sulfamoylalkyle, un radical sulfamoyle, | -35 un radical carbamoylalkyle, un radical carbamoylalcényle, | un radicalK-hydroxycarbamovlalkyle ou un radical similaire.

| Le radical alkyle, aralkyle ou aryle sus-mentionné pour P/peut j ε êrre substitué par au moins un de ces substituants.

Parmi ces substituants, le groupement hydroxyle et le groupement amine sont éventuellement protégés par le groupement protecteur de la fonction hydroxyle et le groupement protecteur de la " 5 fonction amino, respectivement, comme indiqué pour R et le groupement carboxyle est éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction carboxyle qui sera mentionné peur R5 et R"30 ci-dessous.

Le groupement protecteur de la fonction carboxyle 10 pour R et R peut être l'un de ceux qui sont utilises de manière classique dans le domaine des pénicillines et des céphalosphorines, et comprend, par exemple, des radicaux formateurs d'esters qui sont facilement éliminables par réduction catalytique, réduction chimique ou traitement dans 15 d'autres conditions douces, ou bien des radicaux formateurs d'esters qui sont facilement éliminables dans les corps vivants.

* Comme groupements protecteurs préférés parmi ces groupements protecteurs, on mentionnera spécialement les * 20 suivants :

a) les radicaux alkyle I

b) les radicaux alkyle inférieurs substitués, dont au moins l’un des substituants est un atome d'halogène, un groupement nitro, -un radical acyle, un radical alcoxy, un groupement 25 oxo, un groupement cyano, ou un radical cycloalkyle, aryle, alkylsulfonyle, alcoxycarbonyle, 5-alkyl -2-oxo-1,3-dioxol- 4-yle, ' 1-indanvle,2-indanyle,furvle, pyridyle, 4-imidazolyle, phtalimido, succinimido, azétidino, aziridino, 1-pyrrolydinyle, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, N-alkyl inférieur-30 1-pipérazinyle, pyrrolyle, pvrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, cxadiazolyle, thiatria-zolyle, oxatriazolyle, triazolyle, tétrazolyle, guinolyle, phénazinyle, benzofuryle, benzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, coumarinyle, 2,5-diméthyl-1-pyrrolidinvle, _ 35 1,4,5,6-tétrahydropyrimidinyle, 4-inéthyl-pipéridin0, 2,6- diméthylpipéridino, 4-(5-méthyl-2-pyrrolinyle) , 4-(2-pyrrolinyle), N-methylpipéridinyle, 1 ,3-benzodioxolanyle, alkylamin0, / δ dialkylamino, acyloxy, acylthio, acylamino, dialkylaminocar-bonvle, alcoxycarbonylamino, alcényloxy, arylcxy, aralkyloxy, cycloalkyloxy, cycloalcényloxy, oxy-hétérocycliques, alcoxy-carbonyloxy, alcényloxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, " 5 aralkyloxycarbonyloxy, oxycarbonyloxy hétérocyclique , alcénylo-xycarbonvle, aryloxycarbonyle, aralkyloxycarbonvle, cycloalkylo-xycarbonyle, cycloalcényloxycarbonyle,oxycarbonyl-nétérocvclique, alkylanilino ou alkylanilino substitué par halogène, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur ; 10 c) Les radicaux cycloalkyle , les radicaux cycloalkyle à substitution alkyle inférieur, ou les radicaux ( 2,2-di-alkyl inférieur -1,3-dioxol-4-yl}méthyle y d) Les radicaux alcényle e) Les radicaux alcynyle ", 15 f) Les radicaux phényle éventuellement substitués, dont au moins un des substituants est choisi arbitrairement parmi les substituants exemplifiés dans le paragraphe (b) ci-dessus ou bien * les radicaux aryle tels que ceux qui sont représentés par la formule :

—UL

dans laquelle-Y1-est -CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-,-CO-CH=CH-CO-, ou -CO-CO-CH=CH-, ou des dérivés substitués de ceux-ci, dont les substituants sont choisis parmi ceux 25 qui ont été exemplifiés dans le paragraphe (b) ci-dessus, ou bien des radicaux représentés par la formule : yv ✓—^ : ...... -oo dans laquelle-Y“-est un radical alkylène inférieur tel que 30 -(CE2)3- ou -(CH2)4- ou un radical similaire, ou bien un dérivé substitué de ceux-ci, dont les substituants sont choisis parmi ceux exemplifiés dans le paragraphe (b) ^ ci-dessus ; g) Les radicaux aralkyle tels que benzyle éventuel-- 35 lernent substitué , dont au moins un des substituants est choisi arbitrairement parmi ceux qui ont été donnés en exemple dans le paragraphe (b) ci-dessus; 10 h) Les radicaux hétérocycliques éventuellement substitués, dont au moins un des substituants est choisi arbitrairement parmi ceux qui ont été donnés en exemple dans le paragraphe (b) ci-dessus ; 5 1} Les radicaux indanyle alicycliques ou phtalidyle alicycliques, leurs dérivés méthylés ou halogénés, les radicaux tétra-hydronaphtyle alicycliques, leurs dérivés méthylés ou halogènes, les radicaux trityle, cholestéryle, bicyclo [4,4,0]aécyle et les radicaux similaires'; et 10 j) Les radicaux phtalidylidène aiicvcliques-alkyle inférieur ou leurs dérivés à substitution halogène ou radical alkyle inférieur .

Les groupements protecteurs de la fonction carboxyle que l’on préfère particulièrement parmi les précédents 15 comprennent, par exemple, les radicaux alkyle, aralkyle, diphénylméthyle, phtalidyle, acyloxyalkyle, acyloxyaralkyle, et les radicaux similaires. Comme radicaux acyloxyalkyle et acyloxyaralkyle, on mentionnera spécialement, par exemple les radicaux acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, propionyloxy- 20 méthyle,-butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, 1 -acétoxyéthyle, 1-acétoxy-n-propyle, 1-pivaloyloxyéthyle, 1-pivaloyloxy-n-propyle, benzoyloxyraéthyle, 1-benzoyloxyéthyle, o(~pivaloyloxybenzyle, p(-acétoxybenzyle, etc;:

Le groupement R6 est un atome d’hydrogène ou 25 d’halogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical 7 7 représenté par la formule-CH2R , dans laquelle R est un groupement hycroxyle ou un radical acyloxyle, carbamoyloxy, - acylamino, aryle ou thio-hétérocyclique , éventuellement substitué , un radical hétérocyclique aromatique éventuellement 30 substitué qui est fixé au groupement exométhylène en position 3 du noyau céphem par l’intermédiaire d'une liaison carbone-carbone, ou bien un radical hétérocyclique éventuellement i substitué qui est fixé au groupement exométhylène en position 3 du noyau céphem par l'intermédiaire d'une liaison carbone-s 35 azote'. Le radical hétérocyclique aromatique qui est fixé au groupement exométhylène en position 3 du noyau céphem par l'intermédiaire d’une liaison carbone-carbone comprend, par i 11 exemple, les radicaux thényle, furyle, et les radicaux similaires. Par ailleurs, le radical hétérocyclique qui est fixé au groupement exométhylène en position 3 du noyau céphem par l'intermédiaire d'une liaison carbone-azote comprend - 5 par exemple, les radicaux tétrazolyle, triazolyle,(di- ou tétra-hydip)pyrazinyle, (di-ou tétra-hyaro)o.7ridazinyle, dihydropyrimidinyle et les radicaux cycliques à 5 ou 6 chaînons qui sont représentés par la formule

er O

X

10 S1 dans laquelle K est un groupement divalent, par exemple 1,2,6-thiadiazine-1,1-dioxyde-2-yle, isothiazolidine-1,1-dioxyde-2-yle, ou un groupement similaire. Plus précisément, ledit radical hétérocyclique comprend les 15 radicaux 1 — ( 1 ,2,3,4-tétrazolyle), 2-(1,2,3,4-tétrazolyle), 1-(1,2,3-triazolyle), 2-(1,2,3-triazolyle), 1-(1,2,4-triazolyle), 4- (1,2,4-triazolyle) , 2,3-diox'o-1 ,2,3,4-tétrahydropyrazinyle , * 3,6-dioxo-1,2,3,6- tétrahydropyridazinyle, 6-oxo-l,6-dihydropy- ridazinyle, 2-oxo-1,2-dihydropyrazinyle, 6-oxo-1,6-dihydropy-*20 rimidinyle, 2-oxo-1,2-dihydropyrimidinyle, 1,2,6-thiadiazine-l,1-dioxyde-2-yle, isothiazolidine-1,1-dioxyde-2-yle, et les radicaux similaires.

D'autre part, les substituants des radicaux acyloxy, carbamoyloxy, acylamino, aryle et thio-hétérocyclique, 25 du radical hétérocyclique aromatique qui est fixé au groupement exométhylène en position 3 du noyau céphem par -1 ' intermédiaire -d'ueliaison carbone-carbone, et du radical hétérocyclique ; qui est fixé au groupement exométhylène en position 3 du noyau céphem par l'intermédiaire d'une liaison carbone-azote ”7 30 pour R , comprennent les substituants des radicaux alkyle, aralkyle ou aryle qui ont été précisés pour R , et les radicaux sus-mentionnés R 7 sont éventuellement substitués par au moins 1 de ces mêmes substituants. Parmi ces derniers le groupement hydroxyle et la fonction anino sont éventuelle-35 ment protégés par le groupement protecteur ce la fonction a- hydroxyle et le groupement protecteur de la fonction amino, 2 / respectivement, qui ont été précisés peur tC. et le groupement carhoxyle peut eure protégé par le

Groupement protecteur ce la fonction carboxyle qui a été - mentionné pour R et κ -

Les sels du compo sé repr ésenté par la -5 formule [l3 comprennent les sels formés sur les groupements basiques et sur les groupements acides qui sont bien connus , dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines. Les sels formés sur les groupements ba -i'2^ tZs comp rennent par exemple les sels formés avec des acides mi”. éraux tels que 10 l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique et les acides similaires ; les sels formés avec des acides carbo-' xyliques organiques tels que l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide formique, l'acide trichloroacétique, l'acide trifluoroa-cétique et les acides similaires ; et les sels formés avec des 15 acides sulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonigue, l'acide benzènesulfonique, l'acide toluène-2-sulfonique, l'acide toluène-4-suifonique, l'acide mésitylène-5, sulfonique (acide 2,4,6-triméthylbenzènesulfonique), l'acide naphtalène-1-sulfonique, l'acide naphtalène -2 -sulfonique, ,20 l'acide phéhylmëthanesulfonique, l'acide benzène-1,3-disulfonique, l'acide toluène-3,5-disulfonique, l'acide naphtalène-1,5-disulfonique, l'acide naphtalène-2,6-disulfonique, l'acide naphtalène-2,7-disulfonique, 1'acide benzène-1,3,5-trisulfonique, l'acide benzène-1,2,4-trisulfonique, l'acide naphtalène-1,3,5 25 trisulfonique, et les acides similaires. Les sels formés avec les groupements acides comprennent, par exemple, des sels formés avec, des métaux alcalins tels que le sodium, le potassium, et les métaux similaires; les sels formés avec des métaux alcalino-terreux tels que le calcium, le magnésium et les 30 métaux similaires ; les sels d'ammonium;et les sels formés avec des bases organiques azotées relies que la procaïne, la dibenzylamine, la K-benzyle-^-phénéthylamine, 1'éphénamine, la N,N-dibenzyléthylènediamine, la triéthylamine, la triméthylamine, la tributylamine, la pyridine, la N,K-diméthyla-35 niline, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, la diéthylamine, la dicyclohexylamine et les bases similaires.

* *î

Le procédé de cette invention va être expliqué ci-dessous avec références à des formes de réalisation de celui-ci.

Cette invention concerne un procédé de préparation ï5 d'une céphalosporine représentés par la formule’ Cl 3 ou d'un j sel·de celle-ci, consistant à faire réagir le composé représenté ï - par la formule [IIJ avec le composé représenté par la formule ! [III], en présence de triflnorure de bore ou d’un composé complexe j ' ce celui-ci, puis, si on le désire, à éliminer le groupement protecteur de la j 10 fonction carboxyle ou à transformer le produit obtenu en un sel.

| Les composés complexes du trifluorure de bore ! j comprennent, par exemple, des composés complexes formés par | le trifluorure de bore avec des éthers dialkyliques tels que j l'éther diéthylique,!'éther di-n-propylique, l'éther di-n-butylique | 15 et les éthers similaires ; les composés complexes formés par le trifluorure de bore avec des esters d'acides carboxyliques tels que le formiate d'éthyle, l'acétate d'éthyle et les esters = similaires ; les composés complexes formés par le trifluorure de bore avec des acides gras tels que l'acide acétique, l'acide i20 propionique et les acides similaires ; les composés complexes formés par le trifluorure de bore avec des phénols tels que le phénol/ ou des composés complexes formés par le trifluorure de bore avec des nitriles tels que 1'acétonitrile, le propio-nitrile et les nitriles similaires. Des composés complexes 25 particulièrement préférables comprennent des composés complexes | formés parle trifluorure de bore avec les éthers dialkyliques.

j Dans cette réaction, on préfère utiliser un \ m solvant organique. Ce dernier peut être n'importe quel solvant n I . organique dans la mesure où il n'a pas d'effet néfaste sur la j î 30 réaction, et il comprend, par exemple des nitroalcanes, | tels que le nitrométhane, le nitrcethane, le nitropropane, î et les nitrolcanes similaires ; des acides carboxyliques I organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide i triflucfo^étique, l'acide dich!broacétique, l'acide propionique, j 35 etc..,* des éthers tels que l'éther diéthyliaue, l'éther di-iso- | propylique, le cioxane, le tétrahydrofurane, l’éthylène glycol ; ôiir.éthvl éther, l’anisole, etc.. î des esters tels que le s 14 formiate d'éthyle, le carbonate de diéthyle, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'oxalate de diéthyle, le chlore acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, etc..;les hydrocarbures halogènes, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, 5 le 1,2-dichloroéthane,etc..;le sulfolane; etc.., et parmi ceux-ci en préfère les hydrocarbures halogénés. D’autre part, ces solvants peuvent être utilisés en mélange de deux ou plus. Par ailleurs, les composés complexes formés par le trifluorure de bore avec ces solvants organiques peuvent être utilisés comme solvants pour IG la réaction. Il suffit que la quantité de trifluorure de bore ou d'un composé complexe de celui-ci et la quantité du composé-représenté par la formule [II] utilisées soient de une mole ou plus, de préférence de 1 à 5 moles, par mole du composé représenté par la formule [III], 15 L'ordre d'addition des composés représentés par les formules[II]et[IIXjet du trifluorure de bore ou d'un composé complexe de celui-ci n'est pas. crucial dans cette réaction, mais il est préférable de mélanger le composé représenté par la formule[II]avec le trifluorure de bore ou un composé complexe 20 de celui-ci, puis d'ajouter le composé représenté par la formule [III ]au mélange ainsi obtenu.

On mène habituellement la réaction à une température de 0 à 100°C et elle est complète en quelques dizaines de minutes à quelques dizaines d'heures. La présence d'eau dans 25 le mélange réactionnel risque de provoquer des réactions secondaires et indésirables telles que la coupure du cycle du noyau /3-lactame ou d'une réaction similaire> aussi est-il souhaitable de maintenir.le mélange réactionnel à l'état anhydre. On peut ajouter un agent déshydratant approprié, tel que le sulfate de 30 magnésium anhydre, un tamis moléculaire, ou un agent similaire, au mélange réactionnel pour que lesdites conditions soient satisfaites.

D'autre part, dans ce procédé de préparation, * le groupement -A-, estcie préférence un groupement représenté par 35 la formule * — C —

U

N

/ — 1* 15 dans laquelle R2 et la liaison ont les mènes définitions que ci-dessus.

^ Non seulement, on peut isoler et purifier de la manière classique la céphalosporine représentée par la formule 5 [l]ou un sel de celle-ci qui ont été ainsi obtenus, mais on peut également transformer facilement le composé représenté par la formule [I] dans laquelle F; est un groupement protecteur de la fonction carboxyle, en le composé représenté par la formule 5a [Ijdans laquelle R est un atome G * nVuiO gène ou tin sel ce celui-10 ci, d'une manière classique.

Par ailleurs, cette invention couvre tous les isomères optiques, composés racémiques, ainsi que toutes les formes cristallines et tous les hydrates des composés représentés par la formule Cil ou selsde ces composés.

15 On va maintenant expliquer les procédés de prépa ration du composé thiolo-ester. représenté par la formule[IIl.

Ce composé peut être préparé, par exemple, selon les procédés V- de préparation suivants : 20 / ' /L—^ s* r-i c:

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Dans les formules suivantes, X est un atome d'halogène et R*, R^ et la liaison w ont les meines définitions que ci-~ dessus.

a) Préparation des thiolo-esters représentés par les formules ς Γ-πτί-^Γτγ! * LJ.VJ PuLlA>.

Selon le procédé décrit dans Bulletin of the ' Chemical Society of Japan, 42, 1222-1324 (1969) par exemple, on peut obtenir un thiclo-ester représenté par la formule tiv] à partir du dicétène.

10 On mène cette réaction en présence ou en 11absence d’un solvant mais en présence d’un agent fixateur d'acide, par’ exemple d'une base minérale telle qu'un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin ou une base similaire, d'une base organique telle qu'une trialkylamine, la pyridine, 15 la Ν,Ν-diméthylaminopyridine ou d'une base similaire, d'oxyde de propylène, ou d'un agent fixateur d'acide similaire.

On mène habituellement la réaction en refroidissant ' à la température ambiante ou en chauffant, et elle s'achève en une à dix heures.

~ 20 On peut obtenir le composé représenté par la formule généraleClXlen faisant réagit un thiol avec un halogénure de 4 -halogéno-3-oxobutyryle qui est représenté par la formule [VIII}. que l'on obtient par réaction du dicétène avec un halogène tel que le chlore, le brome, par exemple [Journal of the 25 Chemical Society, 97, 1987 (1910)1.

b) Nitrosation

On peut obtenir le composé nitroso qui est représenté par la formule[v3ou[x3en faisant réagir un composé représenté par la formule [IV] ou[IX]avec un agent de nitrosation 20 respectivement.

On mène habituellement cette réaction dans un solvant . Comme solvant, on peut utiliser un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que l'eau, l'acide acétique, le benzène, le méthanol, l'éthanol, le tétrahvdrofurane, etc..

35 Des exemples préférés de l'agent de nitrosation sont l'acide nitreux ou ses dérivés, par exemple les halogénures de nitrosyle tels que le chlorure de nitrosyle, le bromure de nitrosyle, 5r y c ? i 16 j: etc...; les nitrites de métaux alcalins tels que le nitrite de [ sodium, le nitrite de potassium, etc..;les nitrites d'alkyle jj v tels que le nitrite de butyle, le nitrile de pentyle et similaires,e i- ! Lorsaue c'est un nitrite de métal alcalin que l'on utilise U ** | ^ 5 comme agent de nitrosation, il est préférable de mener la I réaction en présence d'un acide minéral ou organique, tel P * que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide formique, p P l'acide acétique, etc.. Lorsque c'est un nitrite d'alkyle que j· * l'on utilise comme agent de nitrosation, il est préférable de | 10 mener la réaction en présence d'une base forte tel qu’un i! ü alcoolats de métal alcalin.

5 IOn mène habituellement la réaction en refroidissant ou à la température ambiante, et on la complète en 10 minutes à 10 heures.

15 c) Ethérification et phosphorylation.

Pour obtenir le composé représenté par la formule [VI ÜouCviI] à partir du composé représenté par la formuletVüou - [χ] ,respectivement, on fait subir au composé représenté par la formule[v3ou[X]une éthérification ou une phosphorylation.

20 L'éthérification et la phosphorylation peuvent être effectuées selon less procédés décrits dans les publications

Ide brevets japonais n°137.988/78, 105.689/80, 149.295/80 par exemple.

__________L'alkylation, qui constitue l'un des exemples | 25 type de l'éthérification, est expliquée ci-dessous en détail.

I L'alkylation peut être effectuée selon le |* procédé classique. On mène habituellement la réaction h une | e température de -20° à +60°C, et on la complète en 5 minutes fi à 10 heures.

S

? 30 On peut utiliser un solvant auelconoue dans 0 ,

Ila mesure où il n'a pas d'effet néfaste sur la réaction et on peut utiliser par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydro-furane, le dioxane, le méthanol, l'éthanol, le chloroforme, _ 'ir j? le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle, l'acétate de h ^ 35 butyle, le Κ,Ν-diméthylformamide, le K,K—diméthylacétamide, jÜ l'eau ou un solvant similaire, ou un mélangé de ceux-ci.

►i " Comme agent d'alkylation’Jtilisé pour la réaction, i: h on *oeut utiliser par exemple des halogenures d'alkyle inférieur ; à 19 p

P

Îtels que 1'iodure de méthyle, le bromure de méthyle, 1'iodure “ d'éthyle, le bromure d'éthyle, etc..,1e sulfate de ciméthyle, le sulfate de diéthyle, le ciazométhane, le diazoéthane, le - chlcs-oazétate de tert.-butyle, le paratoluènesulfonate de 5 méthyle, etc... Quand on utilise des agents d'alkylation autres | ’ que le diazométhane ou le diazoéthane, on mène habituellement la réaction en présence d'une base, par exemple un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou un carbonate similaire,un hydroxyde de métal alcalin tel 10 que la soude, la potasse ou un hydroxyde similaire, une trialkylamine, la pyridine, la Ν,Ν-diméthylaniline ; ou une base similaire, d) Halogénation.

On obtient le composé représenté par la formule 15 [Vil] en faisant réagir un agent d'halogénation avec le composé Représenté par la formule[VU. Comme agent d'halogénation, r on peut utiliser, par exemple un halogène tel que le brome, le chlore ou un halogène similaire; un halogénure de sulfuryle - tel que le chlorure de sulfuryle par exemple ; un acide hypo-20 halogéneux ou un hypchalite de métal alcalin tel que l'acide hypochloreux, l'acide hypobromeux, d1hypochlorite de sodium, par exemple; un imide N-halogéné tel que le N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, le N-bromophtalimide, par exemple ; un perbromure tel que le bromhy drate-perbromure de pyridinium, le 125 perbromure de 2-carboxyéthyltriphénylphosphonium, par exemple*; etc..

On mène habituellement cette réaction dans un solvant. Comme solvant, on peut utiliser un solvant qui n'a ' pas d'effet néfaste sur la réaction, par exemple un hydrocarbure 30 halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou un hydrocarbure halogéné similaire, un acide carboxylique organique tel que l'acide acétique, l'acide propionique ou un p acide similaire, un éther tel que le tétrahydrofurane, le p dioxane ou un éther similaire, etc..

35 On mène habituellement la réaction en refroidis-

H

p sant le mélange réactionnel, à la température ambiante, ou es chauffant, et on la complète en 30 minutes à 24 heures.

e) Cyclisation.

On obtient le composé représenté par la formule [lia jou Ülb ] en faisant réagir la thiourée avec le composé représenté par la formule [VII] ou [IXÎ respectivement. On mène * 5 habituellement cette réaction dans un solvant. On peut utiliser n’importe quel solvant dans la mesure où il n’a pas d’effet néfaste sur la réaction, et ce peut être par exemple l’eau, le méthanol, l’éthanol, l'acétone, le tétrahvdrofuranne, le dioxane, le Ν,Ν-diméthyIformamide, le Ν,ϊΐ-ciméthylacétamide, 10 la K-méthvlpyridone, ou un solvant similaire, ou bien un solvant mixte, composé de 2 ou plus d’entre eux.

Bien que l’addition d’un agent fixateur de l’acide ne soit pas essentielle, la réaction se déroule parfois plus régulièrement lorsqu'on ajoute un agent fixateur d’acide.

15 Comme agent fixateur d’acide, on peut utiliser une base minérale ou organique telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, une trialkylamine, la pyridine, la Ν,Ν-diméthylaniline, ou une base similaire.

On utilise habituellement la thiourée dans une * 20 proportion de 1 à plusieurs moles par mole du composé Représenté par la formule[VlXJ ou[lXl. On mène habituellement la réaction à une température de 0 à 100°C. La durée de la réaction est habituellement de 1 à 48 heures, de préférence de 1 à 10 heures. Les composés qui sont obtenus par les réactions respectives men-25 tionnées ci-dessus peuvent être isolés ou séparés (dans le cas d’isomères tels que les isomères syn et anti et les isomères similaires) d’une manière classique, ou bien les mélanges réactionnels peuvent être utilisés pour les réactions ultérieures sans isolement-ni séparation.

- 30 D'autre part, on obtient un composé représenté par la formule CEI II, par exemple, en faisant subir à un acide 7-amino-céphalosporanique une réaction de conversion classique s en position 3 en présence d’un acide (publication de brevets japonais n° 93.085/84 et 98.089/84, et demandes de brevets ; 35 japonais n° 67.871/83, 113.565/83 et 114.313/83, par exemple) puis en introduisant un groupement protecteur dans le groupement carboxyle en position 4.

l * ; 2i ! L?invention va être expliquée ci-dessous par référence à des exerriDles de référence et à des exemples- r [ i Cependant,, cette invention ne doit pas être f l interprétée comme étant limitée à ces exemples.

[ _ 5 Exemnle de référence 1 r * j: 1) A 330 ml d'eau on a ajouté 38,0 g de nitrite I · de sodium et 66,1 g d'ester S-méthylique d'acide 3-oxothio- [ butyrique et on a ajouté goutte à goutte 210 ml d'acide [ ' sulfurique 4N au mélange résultant, en agitant, à 5-8°C, en I 10 30 minutes. One fois l'addition goutte à goutte terminée, | on a fait réagir le mélange résultant à la même température S pendant 30 minutes et on a introduit le mélange réactionnel I dans 500 ml d'acétate d'éthyle. On a séparé la couche orga nique, onl'a lavée avec 500 ml d'eau et on l'a séchée sur j 15 sulfate de magnésium anhydre, puis on a éliminé le solvant S organique par distillation sous pression réduite. On a dissous j le résidu obtenu dans 650 ml d'une solution aqueuse | ~ contenant 106 g de carbonate de sodium, puis on a ajouté 150 ml de méthanol à la solution résultante. A·la solution résultante . 20 on a ajouté goutte à goutte 75,7 g de sulfate de diméthyle à 15-20°C, puis on a fait réagir le mélange résultant à la même température pendant deux heures. On a ensuite introduit le I mélange réactionnel dans un litre d'acétate d'éthyle, puis on a séparé la-couche organique, on l'a lavée avec 300 ml d'eau 25 puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a ! éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a distillé sous pression réduite le résidu obtenu pour | . obtenir 60,4g (rendement 68,9%) d'ester S-méthylique d'acide 2-méthoxyimino-3- oxothiobutyrique (mélange d'isomères syn et .30 anti) ayant un point d'ébullition de 80-86°C sous 2 mm de ! I mercure.

On a séparé et purifié ce mélange par chromatographie sur colonne (gel de silice "Vîako" C-200,éluant :

Jj mélange de n-hexane et de benzène pour obtenir l'ester ΞΙ 35 méthyligue de 2-(syn)-méthoxyimino -3-oxothiobutyrique et l'ester I S-méthylique de l'acide 2-(anti)méthoxyimino- 3-oxothiobutyrique, | chacun sous la forme d'un produit huileux.

fi } 3 3 t j ! o ester S-méthylique d'acide 2- (syn}-méthoxyinino-3-oxDthiobu-tyrique. Λ " . , -1 . Vr-o 1720' 1690' 1670 IR (pur) cm » Y C-0 5 RMN (CDCi-3) valeur de^":2,42 (3H,s)/ 2,48(311,5), 4,18(3H,s) ’ o ester S-méthyligue d'acide 2-(antiî-méthoxyimino-S-cxothiobuty-rigue. Λ ' IR (pur) caf1 : / C=01750' 1680 RMN (CDCX^) valeur de cT; 2,41 (3H,s) , 2,42(3H,s)t 4,16(3H,s) 2) Dans 150 ml de 1,4-dioxanne, on a dissous 10,0 g de l'ester S-méthylique de l'acide 2-(méthoxyimino-3-^5 oxothiobutyrique (mélange d’isomères syn et anti) obtenu en 1) ci-dessus et on a ajouté à-la solution 20,1 g de perbromure de *.· bromhydratede pyridinium, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 4 heures.

On a ensuite éliminé le solvant par distillation sous pression 20 réduite, et on a ajouté au résidu obtenu 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 1B0 ml d'une solution aqueuse à 5% en poids de bisulfite de sodium, avec 100 ml d'eau et avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans 25 cet ordre, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre.

On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 11,6 g (rendement 80,0%) d'ester S-méthylique d'acide 4-bromo-2- méthoxyimino-3-oxothiobutyrique (mélange d'isomères syn et anti).

30 On a séparé et purifié ce mélange par chroma tographie sur colonne (Gel de silice Wako C-20Û, éluant : mélange de n-hexane et de benzène) pour obtenir l'ester S- l | ' métnylique de l'acide 4-bromo -2-(syrl~méthoxyimino-3-oxothio- butyrique et l'ester S-méthyligue de l'acide 4-bromo-2-(antii- | 35 méthoxyimino-3-cxothiobutyrique, chacun sous la forme d’un | produit huileux.

: * o ester S-ir.éihy 1 ieue de l'acide 4—bromo-2-\ svn^méthoxyiniino- ~ > ÏR(Dur)cm ^ · \

Vc =0 ^05,1665 " . KMN (CDcJ-3) Valeurs de à : 2,52 {3K,s , - SCH,}, 4,21 (3H, s,-OCB3), 4,42 (211,5, = BrCH^—)

Z

5 o ester S-méthylique de l'acide 4-braT,o-2-{anti}-msthoxyimino- 3-oxothiobutyrique.

-1

Ir (pur) cm · )

Vc=0 1720,1655 ' RMK (CDCi,) valeurs de £:2,41 (3R, s, -SCR J , 4,21 J w (3R, S,-0CH3), 4,25 (2H, s, 10 BrCE2-* 3) Dans 50 ml de Ν,Ν-diméthylacétamide, on a dissout 3,3 g de thiourée et on a ajouté à la solution résultante, en refroidissant avec de l’eau, 10,0 g de l'ester S-méthyligue de l’acide 4-bromo -2-méthoxyimino-3-oxothiobùty-rigue (mélange d'isomères syn et anti) obtenu en 2) ci-dessus, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure. On a ensuite introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte composé de 150 ml d’acétate 2q d'éthyle et de 100 ml d'eau et on a ajusté le pH à 7,0 avec du bicarbonate de sodium. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 100 ml d'eau et 100ml d'une‘solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, puis on l’a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a séparé et purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (Gel de silice Waco C-200, éluant : mélange de benzène et d'acétate d’éthyle) pour obtenir 4,6 g (rendement 50,5%) d'ester S-méthyligue d'acide 2-G-aminothiazolr· 4-y])- 2-isynHnéthoxyimino-3q thioacétique ayant un point de fusion de 178-179°C et 1,6 g (rendement 17,6%) d'ester S-méthylique d'acide 2-( 2- aminothiazol·- 4-yl)-2-knti)-méthoxyiminothioacétique ayant un point de fusion de plus de 200°C.

o ester S-méthylique d'acide 2-(2-aminothiazol -4-ylJ-2- ^synnxié thoxviminothioacétique.

35 24 IR (EBr)cm 1 : N/^q 1725, 1560 rkk (d,-DMSO) Valeurs de 2f48(3H, s, -SCH~), 3,98(311, ô j S, -OCH3), 7;07(1H, s, 5. X., 7.11(2H, ls, -NH2)

SH

c ester S-methyligue d1 acide 2-( 2-aminothiazol -4-yl )-10 2-ianti5-méthoxyiminothioacétique IR (KBr)cm-1 ^c=Q 1660 RMN (d6-DMSO) Valeurs de <f: 2r40(3H, S, -SCH-) , 4,25 0h,

15 J

• s, -0CH3), 7,78(1H, s, ) , 9,50 (2H, 3-s, -NH-) SH * v 20

Exemple de référence 2 1) Dans 60 ml d'acide acétique, on a dissous 10,2 g d'ester S-éthylique d'acide 3-oxothiobutyrique, et on 25, a ajouté à la solution résultante 5,8g de nitrite de sodium en 10 minutes, tout en maintenant la température de la solution à 15-20°C. Après avoir fait réagir le mélange résultant à cette même température pendant 50 minutes, on a introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte composé de 300 ml d’acétate 30 d’éthyle et de 100 ml d'eau. On a séparé la couche organique, on l’a lavée avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite. Après avoir dissous le résidu ainsi obtenu dans 200 ml 35 d'une solution aqueuse contenant 14,8 g de carbonate de sodium, on a ajouté 70 ml de méthanol à la solution résultante.

25 A cette solution, on a ajouté goutte à goutte 9,7 g ce sulfate de diméthyle à une température de 5-10°C, on a fait réagir le mélange résultant à la température amh i an te pendant une heure. On a ensuite introduit le mélange réactionnel dans 1 5 150 ml d'acétate d'éthyle, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 50 ml d'eau et 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et on a distillé 10 sous pression réduite le résidu obtenu pour obtenir 7,0 g (rendement 53,0%) d'ester S-éthylique d'acide 2-méthoxyimino- ' 3-oxothiobutyrique (mélange d'isomères syn et anti) ayant unr point d'ébullition de 95-100°C sous un mm de mercure.

On a séparé et purifié ce mélange par chromato-15 graphie sur colonne (gel de silice Waco C-200, éluant : mélange de n-hexane et de benzène) pour obtenir l'ester S-éthylique de l'acide 2-( syn)-méthoxyimino-3-oxo thiobutyrique , et l'ester S-éthylique de l'acide 2-( antj)-méthoxyimino-3-oxothio-butyrique, chacun sous la forme d'un produit huileux.

“20 o Ester S-éthylique de l'acid« 2-(syn)-méthoxyimino-3-oxothiobuty- rique. >. - IR (pur) cm“ : Vc=0 1700, 1670 RMN(CDC^3) Valeurs de & :1j33(3H, t, J=7Hz, -CH2CH3) , on 2.41(3H, s, CH,C-), 0 3 j 10 (2H, q, J=7Hz, -CI^CH^) , 4;13(3H, s, -OCH3) '30 o ester S-éthylique de 11 acide2-'(anti)-msthc-xyimino-3-oxothiobu-tyrique.

IR (pur) cm _1: y^o 1730, 1675, 1660 RMN(CDCl3) Valeurs de/; 1?29(3K, t, J=7Hz, -CH CH,) , 35 2 36 (3E, s, CH,C-),

II

O

2.9? {2^ ct -Tΐ?n p*"w v * ^ ^ - t —9 2) On a obtenu l'ester S-éthylique de l'acide 4-bromo -2- mé tncxyinino-3-oxothiciotyrique(mélange des isomères ” · syn et anti ; rendement 76,5%) en répétant le même processus que dans l'exemple de référence 1-2), mais en remplaçant “ 5 l'ester S-méthylique de l'acide 2- méthoxyimino-3-oxobutyrique par l'ester S-éthylique de l'acide 2~ méthoxyimino-3-oxothio-butyrique (mélanges des isomères syn er anti). On a ensuite fait réagir l'ester S-éthylique de l'acide 4-brono-2-métboxyimino-3-oxothiobutyrique (mélanges ces isomères syn et 10 anti) avec de la thiourée de la même manière que dans l'exemple de référence 1-3) pour obtenir l'ester S-éthylique de l'acide 2-ß-aminothiazol -4-yl ) -2-méthoxyiminoacétique (isomère syn; rendement 49,0% ; isomère anti; rendement 16,5%).

Les propriétés physiques des isomères respectifs après sépa-15 ration sont indiquées ci-dessous.

o ester S-éthylique de l'acide 4-bromo“2-(syn)-inéthoxyimino-3-oxothiobutyrique.

Produit huileux.

'20 IR{pur) cm-1 :\^c=0 1700, 1665 ..

RMN (dg-DMSO)Valeurs de (T : 1,31(3H, t, J=7Hz, 3,14(2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), l 25 4,20(3H, s, -OCHg), 4.69(2H, s, BrCH--) ! ----------- , Δ -/ 30 o ester S-éthylique de l'acide 4-brome-2 -tant i)-méthoxyiniino-3-oxothiobutyrique.

Produit huileux.

IR (pur)cm-1 r y^c==0 1720, 1660 - RMNidç-DMSO)Valeurs de ζ : 1/.25(3H, t, J=7Hz, -CH2CH3) , 3,01(2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 4,14{3H, S, -OCE-), 4 27 o Ester S-éthylique de l'acide de 2-Î2-aminothiazol -4-yl)-2-(syn)- methoxyiminothicacetique.

Point de fusion : 152-153°C.

5 _i » IR (KBr) cm 1725, 1655 RMN(d g-DM SO ) Valeurs de ξ . l/29(3K, t, J*7Hz, -CH,CH,) , 3jl2(2af q, J=7Hz, -CF^CP^) r 10 3^.95 (3H, s, -OCH3}, 6^98(1H, s' gX ), 7,40 (2H, 1B, -NH2)

15 o Ester S~éthylique de l'acide 2-(2-aminothiazol - 4-yl)-2-(anti) -méthoxyiminothioacétique Point de fusion : 102-103°C

IR (KBr)cm'1: vU 1660 20 r RMN(d6-DMSO)Valeu® de J . ]^25(3H, t, J=7Hz, -CH^) , 3,00 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 4,10(3H# s, -OCH3)f 7,21(1H, " B, X ), 7.49 (2H, Ιέ, —NH-) z ... SH ' *

Exemple de référence 3.

1) Dans 10 ml d'acide acétique, on a dissous 30 1,74 g d'ester S-tert,-butylique d'acide 3-oxothiobutyrique et-on a ajouté à la solution résultante 0,81g de nitrite de sodium, en 10 mn, tout en maintenant la température du mélange à 15-20°C. Après avoir fait réagir le mélange résultant à la i température ambiante pendant 50 minutes, on a introduit le 35 mélange réactionnel dans un solvant mixte composé de 50 ml d'acétate d'éthvle et de 30 ml d'eau. On a séparé la couche 28 crganicue, on l'a lavée avec 20 ml d’une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on l’a séchée sur sulfate de magnésium anhydre,et on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu obtenu, on a ajouté 13 ml d’une solution à 6,8% en poids de diazométhane dans de l’éther diéthy-lique, et on a fait réagir le mélange résultant à la température . ambiante pendant 1 heure. On a ensuite concentré le mélange réactionnel sous-pression et on a purifié le résidu obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Waco C-200., éluant : mélange de n-hexane et d’acétate d'éthyle) pour obtenir 1,08 g (rendement 49,7%) d'ester S-tert.-butylique d’acide 2-(syn)-méthcxyimino-3-oxothiobutyrique sous la forme d’un produit huileux.

IR (pur) cm"1 : \^c=0 1695, 1665, 1580 RMN (CDc£3)Valeurs de ξ : 1,59 (9H, ε,-ΟίΟΗ^), 2,40 (3H, s, CH3C-),

O

4,15 (3H, s, CH30-) i 2) On a obtenu le composé bromé (mélange des isomères syn et anti ; rendement:82,0%) en faisant réagir l'ester S-tert.-buty lique de l'acide 2- ( syn)-méthoxÿimino-3-oxothiobutyrique obtenu au paragraphe 1) ci-dessus de la même manière que dans l’exemple de référence 1- 2). On a ensuite fait réagir l'ester S-tert.-butÿlique d’acide 4-^bromo-2-méthoxyimino-3-oxothiobutyrigue (mélange des isomères syn et anti) ainsi obtenu avec de la thiourée, de la même manière que dans l'exemple de référence 1-3) pour obtenir l’ester S-tert.-butylique de l'acide 2-( 2-aminothiazol 4-yD- 2-méthoxylmino-thioacétique (isomère syn, rendement 54,2% ; isomère anti, * rendement 20,3%). Les propriétés physiques des isomères respec tifs après séparation sont indiquées ci-dessous : > o Ester £-tert--butylique ne l’acide 4-bronio-2“{syr.;~r;et.hoxyimino- 3-oxothiobutyrique.

Produit huileux.

29 _ 5 IR (purJcnf: tfc=0 1705, 1660 RMNiCDcXj) Valeurs de £ . χ 58 (9H, s, -CCOBL) ), / 3 3 4^21{3E, s, -OCH3), 10 4,42(2H, s, BrCE2-) o Ester S~tertrbutylique de l'acide 4-bromo-2-(anti)-inéthoxyiinii30- 3-oxothiobutyrique.

15 Produit huileux IR (pur) cm"1: c=0 1730, 1655 RMN (CDC#3)Valeurs de f ; 1,5419h, S, -C (CH3) 3) , 20 4,18(3H, s, -OCH3), 4,22 (2H, s, BrCH2-)___1 __ 25 o Ester S-tert.-butylique de l'acide 2-^-aminothiazol-4-yl)- 2-( syn)-ïuéthoxyixninothioacétique.

- 30 IR (KBr)cnf1: ^ 1660 RMN (CDCX3) Valeurs de £ ; 1,60 (SH, s, -C(CH3)3), 4,01(3H, s, -0CH3), 35 6,12 (2H, ls, -1ÎK2), N— , 6/72(lH, s, A. )

£ H

~ r.

V

ο Ester S-iert.-butylique de l’acide 2-[2-aminothiazol - 4-yi )-2 -fant i ) -met h oxy i rr. 1 no t h i o a c é t iqu e.

IR (Dur) cm 1725, 1660 * ^ V"* t-· , 5 RMN ( CDCÜ^ )valeurs detf : lj53(9H, s, -CtCH^)^) , 4,12(3H, s, -OCH3), 5^. 85 (2K, ls, -KH2) / N—p— 7.35 (1H, s, )

10 SH

Exemple de référence 4 1 ) Dans 40 ml de chlorure de méthylène anhydre, on a dissous 8,4 g de dicétène, et on a refroidi la solution résultante à -40°C. On a ensuite ajouté goutte à goutte 14,4 g 15 de brome à la solution, tout en maintenant la température entre -40 et -35°C, en une heure, et on a fait réagir le mélange résultant entre -30 et -20°C pendant 30 minutes. D'autre part, v on a dissous 7,48 g d'éthanethiol et 5,84g d'oxyde de propylène dans 60 ml de chlorure de méthylène anhydre, et on a refroidi ;20 la solution résultante à -40°C. Dans cette solution, on a introduit le mélange réactionnel sus-mentionné. On a ensuite élevé la température du mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, en une heure, et on a encore faire réagir le mélange à la même température pendant 1 heure. On a introduit -25 le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau à 5°C, et on a ajusté le pH à 6,0 avec -du bicarbonate de sodium. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé 30 le solvant par distillation sous pression réduite, et on a distillé le résidu obtenu sous pression réduite pour obtenir 11,8 g (rendement 58,0%) d'ester S-éthylique d'acide 4-bromo- 3-oxothiobutyrique ayant un point d'ébullition de 110-120°C sous 4 mm de mercure.

35 s t 31 ΙΕ four}cm-1: V r n 1725, 1675, 1625 F;MM(CDci^ )Valeurs de £ : 1j33(3H, t, J=7Kz , —CH2CH3) , 3;05(2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 3^95(2H x |, s, BrCK2~), 5 4;04(2H x |, s, -COCH2CO-) , 4^21(2H x s, BrCH2-), 5^83(1H x s, >C=CH-) 10 (Pour ce composé, on a utilisé le mode d'expression ci-dessus parce que le type céto et le type énol sont présents dans un rapport pratiquement égal à 2:1).

2) Dans 6 ml d'acide acétique, on a dissous 1,13g de l'ester S-éthylique d'acide 4-bromo-3—oxothiobutyrique 15 obtenu en 1)ci-dessus, et on a ajouté à la solution résultante. 0,41 g de nitrite de sodium en 10 minutes, tout en maintenant la température à 15 - 20°C. On a ensuite fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 50 minutes, e puis on a introduit le mélange réactionnel dans un solvant 20 mixte composé de 30 ml d'acétate d'éthyle et de 20 ml d'eau.

On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 10 ml d’une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a dissous 25 le résidu obtenu dans 10 ml d'éther diéthylique, après quoi on a ajouté à la solution résultante 6 ml d'une solution à 6,8% en poids de diazométhane dans de l’éther diéthylique, et on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure. On a ensuite concentré le mélange 30 réactionnel sous pression réduite, et on a purifié le résidu obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako) C-200, éluant : mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle) peur obtenir 0,53 g (rendement 39,0%) d'ester S-éthylique d'acide 4-bromo-2-( syn ) - méthoxyimino-3- oxothiobutyr ique 35 sous la forme d'un produit huileux. Les propriétés physiques (IR, RMN) de ce composé étaient identiques à celles du composé caiis " exerce ce reeerenoe 2 2) .

*3 0 3) On a obtenu l'ester S-éthylique de l'acide 2- £-am.inothiazol-4-y3)-2-{syn)-ïiiéthoxyiniinothioacétique en faisant - réagir l'ester S-éthÿI.ique de l'acide 4-bromo-2-(syn)-méthoxyimino- 3- oxothiobutyrique de la même manière que dans l'exemple de v.5 référence (1 - 3) . Les propriétés physiques (point de fusion, IR, RMN) de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu dans l'exemple de référence 2-2).

4) Par ailleurs, on a obtenu le composé suivant en conduisant la réaction de la même manière qu'en 1), 2), 10 et 3)ci-dessus - o ester S-phénylique de l'acide 2-(2-aminothiazol-4-yI}-2-(syn>-méthoxyiminothioacétique.

Point de fusion : 130-134°C.

15 IR (KBr)cm-1: ^ C=Q 1670 , 1605 - RMN(dg-DMSO)Valeurs de <T : 3r93(3Hf s, -0CH3) , .20 6,97 (1H, s, X).

S H

7,41 (2h, 1s, -NH2) , 7,58 (5H, s, —(Ö) ) 25

Exemple de référence 5 1) Dans 10 ml âe-N^N-diméthylformamide, on a dissous T,75 g d'ester S-éthylique d'acide 2- hydroxyimino- 3-oxothiobutyrique, et on a ajouté à la solution résultante 30 1,38 g de carbonate de potassium. On a ensuite ajouté au mélange résultant 1,81 g de chloroacétate de tert .-butyle, en refroidissant dans la glace et on a fait réagir le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On a ensuite introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte composé 35 de 30 ml d'acétate d'éthyle et de 30 ml d'eau. On a séparé la couche organique, on l’a lavée avec deux fractions de 30 ml d'eau et avec 20 ml d'une solution aqueuse saturee ce chlorure de sodium et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a ensuite éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et on a purifié le résidu obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Waco c-200, éluant : 5 mélange de n-hexane et de benzène) pour obtenir 2,11 g • (rendement 72,9%) d'ester S-éthylique d'acide 2-isvn>-tert.-butoxycarbonylméthoxyimino-3-oxothiobutyrique sous la forme d'un produit huileux.

10 IR (pur) cm-1: ^ C==Ç) 1750, 1660, 1600 j RMN(CDci3) Valeurs de £ s ι,34 (3H, t, J=7Hz, -CH^) f lr50(9H, s, -C(CH3)3), 2j 39(3H, s, CH-CO-), 15 6 3 j12(2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), j ' I 4;69(2H, s, -0CH2C0-) i 2) Dans 45 ml dé 1,4-dioxane, on a dissous 20 2,89 g d'ester S-éthylique d'acide 2-(syn)-tertv-butoxycarbonyl- * j méthoxyimino-3-oxothiobutyrique et on a ajoutéala solution j résultante 3,20 g de perbromure-bromhydrate de pyxidinium, j après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la tempé- ! rature ambiante pendant 4 heures. On a éliminé le solvant par ! 25 distillation sous pression réduite, et on a ajouté au résidu 1 obtenu 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. On a ensuite j séparé la couche organique/ on l'a lavée avec 50 ml d'une j solution aqueuse à 5%.en poids de bisulfite de sodium, 50 ml ! ' _ d'eau et 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de | 30 sodium, dans cet ordre, et l'a séchée, sur sulfate de magnésium I . anhydre. On a éliminé le solvant en distillation sous pression * réduite et on a purifié le résidu obtenu par chromatographie ‘ sur colonne (gel de silice Waco C-200, éluant : mélange de : n-hexane et de benzène) pour obtenir 2,05 g (rendement 55,8%) ; "35 d'ester S-éthylique d'acide 4-bromo-2-feynHzertrbutoxycarbony1- ‘ raéthoxyimino-3-oxothiobutyricue sous la forme d'un produit huileux.

Sh _ " ι J* «pur;cm V 1730, 1660 ?:*“iiCDCl3)Valeurs de 1,42 0h, t, J=7Hz, -CH2CH?), 1,58{9H, s, -C(CH3)3), 3,21(2h, q, J=7HZ, -CH2CH3), * * 4,43(2H, s, BrCK.,-), 5 * 4,99(2H, s, -OCH2C0-) 3) Dans 15 ml ce NjN-diméthylacétamide, on a dissous 3,6£ g d’ester S-éthylique d’acide 4-bromo-2-feyn)-10 tert.-butcxycarbonylméthoxyimino-3-oxothiobutyrique, et on a ajouté à la solution résultante 0,84 g de thiourée, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 heure.

On a introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte 15 composé de 50 ml d'acétate d’éthyle et de 50 ml d'eau, et on a ajusté le pH à 5,0 avec du bicarbonate de sodium. On a ensuite séparé la couche organique, on l'a lavée avec deux fractions de 50 ml d'eau et avec 30 ml d'une solution aqueuse ! saturée de chlorure de sodium, et on l'a séchée sur sulfate | 20 de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et on a ajouté de l'éther diéthylique I au résidu ainsi obtenu. On a filtré le mélange résultant pour obtenir 1,10 g (rendement 31,8%)^ d'ester S-éthylique d'acide 2-(2 - amino th i a z ο 1 - 4 -y 1) -2~ (synH:ert-butoxy c arbony lmé thoxy imino thi oacé t i que 25 ayant un point de fusion de 168-169°C. On a concentré le filtrat i „ sous pression réduite, et on a^purifié le résidu obtenu par I chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200 ;

J

éluant : mélange de benzène et d'acétate d'éthyle) pour ; obtenir 0,44 g (rendement 12,8%) d'ester S-éthylique d'acide âe 30 2- (2-aminothiazol-4-ylL-2-(anti>-tert-butoxycarbonylméthoxyiminothio- acétique ayant un point de fusion de 78-79°C.

o ester S-éthylique d'acide de 2-^>-aminothiazol-4-y]>-2-(syn)-tert.-butoxycarbonylméthoxyiminothioacétique.

*35 i 35 -, , -i Ο 1720, 1660 *r ϊλπγ îcïb : Y c=0 KUv-iCBcfj) Valeurs de i 1,38 (3H, t, ù=7Hz, -ΟΗ-,ΟΗ^ , 1,53{9H, s, -C(CH3)3), 3,17(2H, q, J=7Hz, -CH2CK3), 4 r 66(2H, s, -OCH2CO-), 5 * 6,58(2K, 1 s, H2N-}, N — 6.76 (1H, s, X )

S H

o ester S-éthylique de l'acide 2~fe-and.nothiazol-4-yl)-2-iant:ü-tert --butoxycarbonylméthoxyiminothioacétique.

10 IK(KBr)cm-1: N? c=0 ™<>· 1670 RMN(CDCX3Valeurs de <i : 1,30 (3H, t, J=7Hz, -CE^CU^) , 1,51(9H, s, -C{CH3)3), 2r99(2H, q, J=7Hz, -CH0CH_), 15 —- 3 4,72(2H, s, -OCH2CO-), 6,00(2H, ls, H2N-)» 7.50 (1H, s, )

20 S H

Exemple de référence 6

Dans 7,0 ml de Ν,Ν-diméthylacétamide, on a dissous 2,25 g de l'ester S-éthylique d'acide 4-bromo-3-oxothiobutyrique obtenu dans l'exemple de référence 4-1) 25 . et on a ajouté à la solution résultante 1,14 g de thiourée, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait réagir - le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 heure. On a introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte composé de 50 ml d’acétate d'éthyle et de 50 ml d'eau et on 30 a ajusté le pH à 6,0 avec du bicarbonate de sodium. On a ensuite séparé la couche organique, on l'a lavée avec deux portions de 50 ml d'eau et avec 50 ml une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a ensuite éliminé le solvant par 35 distillation sous pression réduite. On a recristallisé le résidu obtenu dans 20 mi d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,32 g Ί1 Ç (rendement 65,5%) d'ester S-éthyliaue d'acide de 2-ί 2-a-inotr-iBzol- 4-yl)thioacétique ayant un point de fusion de 7fa-77°C.

- . IR (KBr)cm-1: Ÿ c==0 1655 5 RMN(CDC£3) Valeurs de ζ : 1,22 (3H, t, J=7Hz, , 2,85(2:-:, q, J=7Hz, -CH2CH3) , 3,74(2H, 1s, N-jCB2-) , 10 5,76 (2E, 1s, E2N-) , 6,29 (1H, s , )

S H

T 5 Exemple 1

Dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre, on a mis en suspension 6,94 g· d'ester S-méthylique d'acide ^ de 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminothioacétique, et on a ajouté à la suspension résultante 4,26 g d'un complexe 20 de trifluorure de bore et d'éther diéthylique, en refroidissant £ dans la glace, pour former une solution. On a ensuite ajouté à cette solution 40 ml d'une solution de 4,10 g de 7-amino- 3-12-6 -méthyl-1,2,3,4-tétrazaLy3)] (méthyl-Δ.3- céphem-4-carboxy-late de pivaloyloxyméthyle dans du chlorure de méthylène 25 anhydre, et on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 7 heures. On a introduit le mélange réactionnel obtenu dans 50 ml d'eau et on a séparé la couche organique. On a ensuite ajusté à cette couche organique 50 ml d'eau et on a ajouté le pH à 0,5 avec de 30 l'acide chlorhydrique 6K. On a ensuite séparé la couche organique et on lui a ajouté 50 ml d'eau. On a ajouté le pH à 5,0 avec du bicarbonate de sodium. On a encore séparé la couche organique, on l'a lavée avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée 35 sur sulfate de magnésium anhydre. Après avoir éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, on a dissous le résidu obtenu dans 80 ml d'acétate d'éthyle. On a ensuite t ajoute a la solution résultante 2,36 g d'acide mésitylène-sulfonique crhydraté, et on l*a agitée pendant 30 mn et on a recueilli par filtration les cristaux précipités pour obtenir 7,05 g {rendement 88,8%) du sel 5 d'acide mésitylène sulfonigue du 7-i2-(2-aminothiazol-4-y^-2-( syrl-îr.é thoxy iraino acé t ami dar- 3 -[2 -(5 -mé thy 1 -1 ,2,3,4- tétrazclyl) ] methyl-A3-cépheïu-4-carboxyiate de pivaloyloxynéthyle ayant un point de fusion de 212-220°C (décomposition).

10 IR (KBr)cnT1: \^c=0 1782, 1745, 1680 RMN(d6-DMSOValeurs de j* 1,15(9H, s, -C(CH3)3), 2,14 (3H, s, CH3 -0-), 15 ^7 2,43 (3H, s, >-CH3), N —=- /^3 2,53(6H, s, -(oV ), 20 ' ' CH_

£ J

3,52(2H, 1 s, C2-H), 3r93(3H, ε, -OCH3), ----------- 5,20(1H, d, J=5Hz, Cc-H), 25 7 ----- . 6------------------------- - 5f56(2H, 1s, ^ >.

5j 78(1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, 30 C?-H), 5,85(2H, s, -OCH20-),

H

6,75 (2H, s, 35 6,94 (1H, s, )

S H

-» Γ

JC

En menant les réactions de la même manière que ci-dessus, dans les conditions de réaction qui sont indiquées * . dans le tableau 1 ci-après, on a obtenu le sel d'acide mésitylène-sulfonique du 7—[2—{2-aminathiazol-4-yl)-2-(syn)-v 5 ir>étho>:yiminoacétamido3-3-[2- {5-méthyl-1,2,3, 4-tétrazolyl)] méthyl-cépherr-4-carboxylate de pivalovloxyméthyle. Les propriétés physiques (point de fusion, IR, RMN) de ce produit étaient identiques à celles du composé obtenu ci-dessus.

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On a procédé à la même réaction que ci-dessus mais en remplaçant l'ester S-méthylique d’acide 2-( 2-aminothiazoI- 4-y3)-2-feyn)-ïr.éthoxyiminothioacé tique par l’un ces produits de départ suivants, pour obtenir le sel d'acide mésitylène-5 sulfonique du 7-l2-i2-aminothiazol-4-yï—2-isvrn“inérhoxyiminoacétair:i-âoj-3-Î2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolylp méthyl-Δ3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. Les propriétés physiques (point de fusion, IR, RMN) du produit obtenu étaient identiques à celles du composé obtenu ci-dessus.

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Tableau 2 S Rendement

Produit de départ (¾)

Ester S-éthylique de l'acide2-(2-1 aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- 85.0 méthoxyiminothioacétique

Ester S-phénylique de l'acide 2-(2-20 2 aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- 75^2 méthoxyiminothioacétique

Exemple—2 25 1) Dans 10 ml de chlorure de méthylène anhydre, on a mis en suspension 1,39 g d’ester S-méthylique d'acide 2-(2-aiuinothiazol -4-yl)-2-(synWiéthoxyiminothioacétique, et on a ajouté à la suspension résultante 0,85 g d'un complexe de trifluorure de bore et d'éther diétnylique, en refroidissant 30 dans la glace, pour former une solution. On a ensuite ajouté à cette solution 10 ml d'une solution de 0,76 g de 7-amino-3-méthyl- Δ3 -céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle dans du chlorure de méthylène anhydre, et on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 4 heures. On a 35 introduit le mélange réactionnel obtenu dans 20 ml d'eau et on en a ensuite séparé la couche organique, après quoi on lui a ajouté 20 ml d'eau. On a ensuite ajusté le pH à 0,5 avec de l’acide chlorhydrique 6K. On a ensuite séparé la couche 41 organique et on lui a rajouté 20 ml d'eau, après quoi on a ajusté le pH à 5,0 avec du bicarbonate de sodium. On a encore séparé la couche organique et on l'a lavée avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée .. 5 sur sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice ftako C-200, éluant : mélange de chloroforme et de méthanol) pour obtenir 0,95 c . (rendement :84,0%) ce 7-[2-(2-£ir.inothiazol 10 -4-yl -2-(syn)-méthoxyiminoaoétamido] -3-méthyl~A5 -céphem-4- carboxyiLate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 104-106°C (décomposition^.

IR (KBr) cm-1: v/ c=0 1770, 1720, 1670, 1610 15 RMN(CDCl3) Valeurs de S : 2;10(3H, s, -CH3> , 3^35 (2H, ls, C2-H), 4j06(3H, s, -OCH3) , 5;11(1H, d, J~5Hz, C6-H), 6/04(lH, dd, J-5Hz, J=8Hz, * 20 C?-H), 6778 (1H, S, 7,03(1H, s, —CH<), 7,19-7/78 (10H, m, —(o) x2) , 8,40 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 25

En procédant à la même réaction que ci-dessus, mais en remplaçant le 7-amino-3-méthyl-£?-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle par l'un des composés de départ indiqués dans le tableau 3 ci-après, on a obtenu les composés-cible qui sont 30 indiqués dans le tableau 3.

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B 15 point de fusion de 162°C (décomposition).

IR(KBr) cm-^: c=0 1778, 1715, 1670, 1630 RMN(dg-DMSO)Valeurs de 3^48 (2H, l. s, C2-H) , I3,93(3H, S, -OCH3), 4/.98-5/42(3H, m, c6-h), 5r78(1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, 1 c7~h), f -.......... 6,91(1*. .."T».

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1. Procédé de préparation d'une céphalosporine représentée par la formule [ I ], ou d’un sel de celle-ci : N ""η— A - CONH- "5 H2N-^ | l N 113 ~ - 2 0^— C00RSa 5 3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement 10 protecteur de la fonction carboxyle ; est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle inférieur ou un radical représenté par la formule -CÏ^R^ dans laquelle R7 est un groupe hydroxyle ou un radical acyloxy , carbamoyloxy, acylamino, aryle, thio-hétérocyclique, 15 hétérocyclique aromatique ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ledit radical hétérocyclique aromatique étant fixé au groupement exométhvlène en position 3 du noyau céphem par l'intermédiaire d'une liaison carbone-carbone et ledit radical " » hétérocyclique étant fixé au groupement exométhylène en >20 position 3 du noyau céphem par 1 ' intermédiaired'ineliaison. carbone-azote^ et-A-est un groupement méthylène ou bien un groupement de formule-C- ii N I 2 OR 25 [dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène) ; un radical alkyle, alcényle, alcynvle, cycloalkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué ; un groupement protecteur de la fonction hydroxyle; ou bien un groupement représenté par la formule 30 0 _3 (i /R — P C 4 (dans laquelle R3 et R^, qui peuvent être identiques ou différents, sont des radicaux hydroxyle , alkyle , aralkyle, aryle, alkoxy, aralkyloxy ou aryloxy) , et la liaisonwreprésente un 35 isomère syn ou anti, ou un mélange des deux3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule [II3 : 77 i Κ'-'-γτ—A — CSR [ttI . . h^J I 5 dans laguelle-A-a la même définition que cr-dessus, et R est un radical alkyle, aralkyle ou aryle, éventuellement substitué, avec un composé représenté par la formule [III] : 10. Η2ΝΤ~Τ5Ί 11111 COOR5 5 -15 dans laquelle R est un groupement protecteur de la fonction carboxyle; et R^ a la même définition que ci-dessus, en . / présence du trifluorure de bore ou d'un composé complexe de . - celui-ci, puis le cas échéant, à éliminer le groupement protecteur de la fonction carboxyle ou à transformer le 20 produit en un sel.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R·*· est un radical alkyle non substitué.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un radical aryle non substitué. J

4. Procédé selon l’une quelconque des reven- j dications 1 à 3, caractérisé en ce que-A-est un groupement représenté par la formule -(j!- àk2 30 dans laguelle R2 et la liaison ont les mêmes définitions que dans la revendication 1.

5. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu’on effectue la réaction en présence d’un solvant organique.

6. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 a 5, caractérisé en ce qu’on effectue la réaction à | une température de 0° à 100°C. ! Λ -. * V i i