Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia cefalosporyny.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ce- falosporyne o wzorze ogólnym 1, lub jej sól, w którym R5a oznacza atom wodoru lub grupe za¬ bezpieczajaca grupe karboksylowa, R6 oznacza a- tom wodoru, atom chlorowca, grupe niskoalkilo- wa lub grupe o wzorze —CH2R7, w którym R7 oznacza grupe hydroksylowa lub ewentualnie pod¬ stawiona grupe acyloksylowa, karbamoiloksylowa, acyloamdnowa, arylowa, heterocyklotio, aromatycz¬ na heterocykliczna lub heterocykliczna, przy czym wspomniana aromatyczna grupa heterocykliczna jest przylaczona do grupy egzometylenowej w po¬ zycji 3 pierscienia cefemowego wiazaniem wegiel- -wegiel, a wspomniana grupa heterocykliczna jest przylaczona do grupy egzometylenowej w pozycji 3 pierscienia cefemowego wiazaniem wegiel-azot, a -A- oznacza grupe metylenowa lub grupe o wzo¬ rze 4, w którym R2 oznacza atom wodoru, ewen¬ tualnie podstawiona grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, cykloalkilowa, cykloalkenylowa, aral- kilowa, arylowa lub heterocykliczna; grupe zabez¬ pieczajaca grupe hydroksylowa albo grupe 0 wzo¬ rze 5, w którym Rs i R4, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja grupe hydroksylowa, alkilowa, aralkilowa, arylowa, alkoksylowa, aral- kiloksylowa lub aryloksylowa, a wiazanie ~ o- znacza izomer syn lub anti, lub ich mieszanine.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pod- 10 15 20 25 30 daje sie zwiazek o wzorze 2, w którym -A- ma takie samo znaczenie jak wyzej zdefiniowano, a R1 oznacza ewentualnie podstawiona grupe alki¬ lowa, aralkilowa lub arylowa, reakcja ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, a R8 ma ta¬ kie samo znaczenie jak wyzej zdefiniowano, w obecnosci trójfluorku boru lub jego zwiazku kom¬ pleksowego, a nastepnie, jezeli jest to pozadane, usuwa sie grupe zabezpieczajaca grupe karboksy¬ lowa, lub przeksztalca sie otrzymany zwiazek w sól.Aczkolwiek z opisu patentowego Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 4307.116 i europejskiego o-, pisu patentowego nr 0037.380a znane sa rozmaite reakcje kondensacji miedzy estrami tiolowymi a 7-aminocefalosporyna, to wszystkie z nich sa tyl¬ ko reakcjami miedzy 7-amjinocefalosporyna a ak¬ tywnym estrem tiolowym zawierajacym heterocy¬ kliczna grupe tio jak to pokazano na schemacie 1, na którym, w wystepujacych tam wzorach R1, R8 i R4 maja znaczenia podane w cytowanych opi¬ sach patentowych (gdzie R1' oznacza m. in. grupe metoksyimintiazolilowa, R8' podstawione grupy al- kilenylenowe, R4' grupy estrowe, a R2' oznacza grupe heterocykliczna a zwlaszcza - takie grupy jak w cytowanych wyzej opisach.Jednoczesnie jednak stosowany w sposobie we¬ dlug niniejszego wynalazku zwiazek 0 wzorze 2, w którym R1 oznacza ewentualnie podstawiona 145 900145 900 3 20 25 grupe alkilowa, aralkilowa lub arylowa, a -A- oznacza grupe metylenowa lub grupe o wzorze 4, w którym Rt oznacza atom wodoru, ewentual¬ nie podstawioJI^.'jgiupe alkilowa, alkenylowa, al- kinylowa, cykloalkilowa, cykloalkenyIowa, aralki- 5 Iowa, arylowa lub heterocykliczna, grupe zabez¬ pieczajaca grupe hydroksylowa lub grupe o wzo¬ rze 5, w którym R8 i R4, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja grupe hydroksylowa, alkilowa, aralkilowa, arylowa, alkoksylowa, aralki- 10 loksylowa lub aryloksylowa, a wiazanie ~ ozna¬ cza izomer syn lub anti lub ich mieszanine, wy¬ kazuje bardzo slaba reaktywnosc, a wiec niemoz¬ liwe jest uzyskanie/ przy jego uzyciu zwiazku o wzorze 1 o znanych wlasnosciach metodami ujaw- 15 nionymi w cytowanych opisach.W znanych metodach ani nie ujawniono ani nie sugerowano, uzycia nieaktywnego estru tiolo- wego jako czynnika acylujacego w obecnosci trój- fluorku boru lub jego zwiazku kompleksowego.Niniejszy wynalazek oparto na zastosowaniu nie¬ aktywnego estru tioiowego, który dotychczas u- znawany byl za nieodpowiedni czynnik acylujacy a obecnie moze byc z powodzeniem stosowany do acylowania, jezeli jest uzyty w obecnosci trójflu- orku boru lub jego zwiazku kompleksowego.Tak wiec znane metody sa calkowicie rózne od metody stanowiacej przedmiot wynalazku.Wedlug wynalazku nowy sposób wytwarzania ** uzytecznej cefalosporyny o wzorze 1 lub jej soli polega na reakcji zwiazku o wzorze 2 ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3 w obecnosci fcrójfluorku boru lub jego zwiazku kompleksowego.Sposób wedlug wynalazku zapewnia otrzyma¬ nie uzytecznej cefalosporyny o wysokiej czysto¬ sci i z wysoka wydajnoscia ze zwiazków wyjscio¬ wych tanich i latwych do uzyskania.Cefalosporyna o wzorze 1, lub jej sól, wytwo- 40 rzone sposobem wedlug wynalazku maja szero¬ kie widmo przeciwbakteryjne, a takze wykazuja doskonala aktywnosc przeciwbakteryjna wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych oraz dobra stabilnosc wobec ^-laktamazy wytwarzanej 45 przez bakterie. Totez, zwiazek wytworzony sposo¬ bem wedlug wynalazku przejawia doskonale dzia¬ lanie terapeutyczne w chorobach ludzkich i zwie¬ rzecych przy podawaniu doustnym.W niniejszym opisie, jezeili tego inaczej nie za- 50 znaczono termin „alkU" oznacza grupe C1_14-alki- lowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, taka jak grupa metylowa, etylowa, n^propylowa, izopro- pylowa, n-butylowa, izobutylowa, II-rzed.butylo¬ wa, Ill-rzed.butylowa, pentylowa, heksylowa, hep- 55 tylowa, oktylowa, dodecylowa itp. Termin „alke¬ nyl" oznacza grupe C2_10-alkenylowa, taka jak grupa winylowa, allilowa, izoprenylowa, butenylo- wa, 2-pentenylowa itp. Termin „alktinyl" oznacza grupe C2_10-alkinylowa, taka jak grupa etynylo- 60 wa, 2-propynylowa itp. Termin „cykloalkil" ozna¬ cza grupe C8_7-cykloalkilowa, taka jak grupa cy- klopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cy- kloheksylowa, cykloheptylowa itp. Termin „cyklo- alkenyl" oznacza grupe C5_7-cykloalkenylowa, ta- 65 35 ka jak grupa cyklopentenylowa, cykloheksenylo- wa, cykloheptenylowa itp. Termin „aryl" oznacza grupe taka jak grupa fenylowa, tolilowa, nafty- lowa, indanylowa itp. Termin „aralkil" oznacza grupe taka jak grupa benzylowa, fenetylowa, 4- -metylobenzylowa, naftylornetylowa itp. Termin „acyl" oznacza grupe C^^-acylowa, taka jak gru¬ pa fonmylowa, acetylowa, propionylowa, butyry- lowa, piwaloilowa, pentanokarbonyilowa, cyklohek- sanokarbonylowa, benzoilowa, naftoilowa, furoilo- wa, tenoilowa itp. Termin „grupa heterocyklicz¬ na" oznacza grupe heterocykliczna zawierajaca co najmniej jeden heteroatom, taki jak tlen, siar¬ ka lub azot, w pierscieniu, taka jak grupa fury- lowa, tienylowa, pirolilowa, pirazolilowa, imidazo- lilowa, tiazolilowa, izotiazolilowa, oksazolilowa, izoksazoiilowa, oksadiazolilowa, triazolilowa, te- trazolilowa, tiadiazolilowa, imidazolidynylowa, imi- dazolinyiowa, pirolidynylowa, pirazolinylowa, pi- rolinylowa, tiatriazolilowa, oksatriazolilowa, indo- lilowa, pkydylowa, pirymidynylowa, pirydazynylo- wa, pirazynylowa, piranylowa, piperazynylowa, pi- perydylowa, szesciometylenoiminowa, morfolinylo- wa, triazynylowa, benzotienylowa, benzofurylowa, benzoksazolilowa, benzotiazolilowa, purynyiowa', izobenzofurylowa, izoindolilowa, indazolilowa, chi- nolizynyilowa, chinolilowa, izochinolilowa itp. Ter¬ min „atom chlorowca" oznacza fluor, chlor, brom, jod itp. Termin „nisko" oznacza 1—5 atomów we¬ gla.W przypadku, gdy wsaród róznych terminów u- zytych w niniejszym opisie wystepuja terminy ta¬ kie jak np. grupa alkilowa, alkenylowa, arylowa, aralkilowa, acylowa, heterocykliczna itp., wtedy, jezeli tego inaczej nie zaznaczono, maja one takie samo znaczenie jak wyzej wspomniano.W niniejszym opisie grupe 0 symbolu -A- sta¬ nowi grupa metylenowa lub grupa o wzorze 4, w którym R2 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona grupe alkilowa, alkenylowa, alkiny- lowa, cykloalkilowa, cykloalkenylowa, aralkilowa, arylowa lub heterocykliczna, grupe zabezpiecza¬ jaca grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze 5, w którym R5 i R4, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja grupe hydroksylowa, alkilowa, a- ralkilowa, arylowa, alkoksylowa, aralkiloksylowa lub aryloksydowa, a wiazanie ~ oznacza izomer syn lub anti, lub ich mieszanine.Jesli chodzi o powyzsza definicje, do grup ze- bezpieczajacych grupe hydroksylowa naleza wszy¬ stkie grupy, których mozna w zwykly sposób u- zyc jako grup zabezpieczajacych grupe hydroksy¬ lowa, takie jak dajace sie latwo usunac grupy acylowe, np, grupa benzyloksykarbonylowa, 4-ni- trobenzyloksykarbonylowa, 4-bromobenzyloksykar- bonylowa, 4nmetoksybenzyloksykarbonylowa, 3,4- -dwumetoksybenzyloksykarbonylowa, 4-/fenyloazo/ /benzyloksykarbonylowa, 4-/4-metoksyfenyloazo/ /benzyloksykarbonylowa, III-rzed.foutoksykarbonylo- wa, 1,1-dwumetylopropoksykarbonylowa, izopro- ppksykarbonylowa, dwufenylornetoksykarbonyIowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa, 2,2,2^trójbromo- etoksykarbonylowa, 2-furfuryloksykarbonylowa, 1- -adamantyloksykarbonylowa, l-cyklopropyloetoksy-145 900 6 karbonylowa, 8-chinoliloksykarbonylowa, formylo- wa, acetylowa, jedno-, dwu- lub trójchloroacetylo- wa, benzoilowa, trójfluoroacetylowa itp., grupy al- kilosulfonylowe, takie jak grupa metanosulfonylo- wa, etanosulfonylowa itp., grupy arylosulfonylowe, takie jak grupa fenylosulfonyIowa, toluenosulfo- nylqwa itp., grupa benzylowa, grupa tritylowa, grupa metoksymetylowa, grupa 2-nitrofenylotio, grupa 2,4-dwunitrofenylotio, grupa czterowodoaro- piranylowa, grupa czterowodorofuranylowa, itp.Poza tym, do podstawników grupy alkilowej, al- kenylowej, alkinylowej, cykloalkilowej, cykloalke- nylowej, aralkilowej, arylowej lub heterocyklicz¬ nej -o symbolu R2 naleza takie podstawniki, jak atom chlorowca, grupa ketonowa, grupa cyjano¬ wa, grupa hydroksylowa, grupa alkoksylow.a, gru¬ pa aminowa, grupa alkiloamdnowa, grupa dwual- kiloaminowa, grupa heterocykliczna lub grupa o wzorze -COOR5, wzór 6, wzór 7, o wzorze -NHCOR8 lub wzór 8, w których to wzorach R5 ma takie samo znaczenie jak wyzej zdefiniowano, a R8, Rg i R10, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, grupe, alkilowa, aralki- lowa lub arylowa itp., przy czym wyzej wspom¬ niane grupy o symbolu R2 moga byc podstawione co najmniej jednym z tych podstawników. Z pod¬ stawników tych, grupa hydroksylowa lub amino¬ wa moze byc zabezpieczona jedna z wyzej wspom¬ nianych grup zabezpieczajacych grupe hydroksylo¬ wa, lub z nizej wymienionych grup zabezpiecza¬ jacych grupe aminowa. ' Do grup zabezpieczajacych grupe aminowa na¬ leza wszystkie grupy, których mozna w zwykly sposób uzyc jako grup zabezpieczajacych grupe aminowa, takie jak dajace sie latwo usunac gru¬ py acylowe, np, grupa 2,2,2-trójchloroetoksykar- bonylowa, 2,2,2-trójbromoetoksykarbonylowa, ben- zyloksykarbonylowa, p-toluenosulfonylowa, 4-ni- trobenzyloksykarbonyJowa, 4-bromobenzyloksykar- bonylowa, jedno-, dwu lub trójchloroacetyIowa, trój¬ fluoroacetylowa, formylowa, Ill-rzed.-amyloksy- karbonylowa, Ill-rzed.butoksykarbonylowa, 4-me- toksybenzyloksykarbonylowa, 3,4-dwumetoksyfoen- zyloksykarbonylowa, 4-/fenyloazo/benzyloksykarbo- nylowa, 4-/4-metoksyfenyloazo/benzyloksykarbony- lowa, /pirydyno-1-tlenek-2-ylo/^metoksykarbonylo- wa; 2-furfuryloiksykarbonylowa, dwufenylometo- ksykarbonylowa, 1,1-dwumetylopropoksykarbonylo- wa, izopropoksykarbonylowa, 1-cyklonpropyloeto- ksyikarbonylowa, ftaloilowa, sukcynilowa, 1-ada- mantylóksyka-rbonylowa, 8-chinoliloksykarbonylowa itp., dajace sie latwo usunac grupy takie jak gru¬ py tritylowa, 2-nitrofenylotio, 2,4^dwunitrofenylo- tio, 2-hydroksybenzylidenowa, 2-hydroksyH5-chloro- benzylidenowa, /2-hydroksynaftalen-l-ylo/metylo- wa, /3Hhydroksypiry<5lyn-4-ylo/metylowa, 1-meto- ksyikarbonylo-2^propylidenowa, 1-etoksykarbonylo- -2-propylidenowa, 3-etoksykarbonylo-24)utyMdeno- wa,- l-acetylo-2^propylidenowa, l-benzoilo-2-propy- lidenowa, l-[N-/^-metoksyfenylo/karbamoilo]-2^pro- pylidenpwa, l-[N-i'4Hrnetoksyfenylo/karbamoilo]-2- -propyJi^now^, 2-etoksykarbonylocykloheksyl(ide- nowa, 2-etoksykarbonylocyklopentylidenowa, 2-ace- tylocykloheksylidenowa, 3,3-dwumetylo-5-ketbcy- 15 25 kloheksylidenowa itp., grupa dwu- lub trój-alki- losililowa, itp.Grupe o symbolu R1 stanowi ewentualnie pod¬ stawiona grupa alkilowa, aralkilowa lub arylowa 5 i do jej podstawników naleza, podstawniki takie jak atom chlorowca, grupa nitrowa, grupa keto¬ nowa, grupa alkilowa, grupa aralkilowa, grupa arylowa, grupa alkenylowa, grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa, grupa alkilotio, grupa cyja- nowa, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa, gru¬ pa dwualkiloaminowa, grupa acyloaminowa, grupa acylowa, grupa acyloksylowa, grupa acyloalkilowa, grupa karboksylowa, grupa alkoksykarbonylowa, grupa alkoksykarbonyloalkilowa, grupa karbamo- ilowa, grupa aminoalkilowa, grupa N-alkiloami- noalkilowa, grupa N,N-dwualkiloaminoalkilowa, grupa hydroksyalkilowa, grupa hydroksyiminoal- kilowa, grupa alkoksyalkilowa, grupa karboksyal- kilowa, grupa sulfoalkilowa, grupa sulfo, grupa suLfamoiloalkilowa, grupa sulfamoilowa, grupa^kar- bamoiloalkilowa, grupa karbamoiloalkenylowa, grupa N^hydroksykarbamoiloalkilowa itp. Wyzej wspomniane grupa alkilowa, aralkilowa lub ary¬ lowa o symbolu R1 moze byc podstawiona co naj¬ mniej jednym z tych podstawników. Z podstawni¬ ków tych, grupa hydroksylowa i grupa aminowa moga byc zabezpieczone, odpowiednio, grupa za¬ bezpieczajaca grupe hydroksylowa i grupa zabez- pieczajaca grupe aminowa, objasniona jak w przy¬ padku R2, a grupe karboksylowa mozna zabezpie¬ czyc grupa zabezpieczajaca grupe karboksylowa, która zostanie wymieniona ponizej odnosnie do symboli R5 i R5a. 35 Grupa zabezpieczajaca grupe karboksylowa, o symbolu R5 i R5a moze byc jedna ze zwykle sto¬ sowanych grup w dziedzinie wytwarzania peni¬ cyliny i cefalosporyny. Do grup tego rodzaju na¬ leza takie grupy jak grupy- tworzace estry daja- 4Q ce sie latwo usunac w warunkach redukcji ka¬ talitycznej, redukcji chemicznej lub przy obróbce w innego rodzaju lagodnych warunkach, albo gru¬ py tworzace estry dajace sie latwo usunac w zywych organizmach. 45 Sposród tych grup zabezpieczajacych wyszcze¬ gólniono, jako korzystne grupy zabezpieczajace, grupy nastepujace: /a/ grupy alkilowe, /b/ podstawione grupy niskoalkilowe, przy czym 50 co najmniej jednym z podstawników jest chloro¬ wiec, grupa nitrowa, acylowa, alkoksylowa, keto¬ nowa, cyjanowa, cyklonlkilowa, arylowa, alkilosul- fonylowa, alkoksykarbonylowa, 5^aIkilo-2^keto-lj3- -dioksol-4-ilowa-l-indanylowa, 2-indanylowa, fu- 55 rylowa, pirydylowa, 4-amidazolilowa, ftalimidowa, sukcynimidowa, azetydynowa, azirydynowa, 1-pi- rolidynylowa, piperydynowa, morfolinowa, tiomoiv folinowa, N-niskoalkilo-1-piperazynylowa, pirolilo- wa, pirazolilowa, tiazolilowa, izotiazolilowa, oksa- 60 zolilowa, izoksazolilowa, tiadiazolilowa, oksadiazo- lilowa, tiatriazoiilowa, óksatriazolilowa, triazolilo* wa, tetrazolilowa, chinolilowa, fenazynylowa, ben- zofurylowa, benzotienylowa, benzoksazolilowa, benzotiazolilowa, kumarynylowa, 2,5-dwumetylo-l- «5 -pirolidynylowa, 1,4,5,6-czterowodoropirymidynylo-145 900 fi 25 wa/ 4^metylopiperydynowa, 2,6^dwumetylopipery- dynowa, 4-/5-metylo-2-pirolinylowa/, 4-/2-piroliny- lowa/, N^metylopiperydynylowa, 1,3-benzodiokso- lanylowa, alMloaminowa, dwualkiloaminowa, acy- loksylowa, acylotio, acyloaminowa, dwualkiloami- 5 nokarbonylowa, alkoksykarbonyloaminowa, alke- nyloksylowa, aryloksylowa, aralkiloksylowa, cyklo- alkiloksylowa, cykloalkenyloksylowa, heterocyklo- oksylowa, alkoksykarbonyloksylowa, alkenyloksy- karbonyloksylowa, aryloksykarbonyloksylowa, a- 10 ralkiloksykarbonyloksylowa, heterocyklooksykar- bonyloksylowa, alkenyloksykarbonylowa, aryioksy- karbonylowa, aralkiloksykarbonylowa, cykloalkilo- ksykarbonylowa, cykloalkenyloksykarbonylowa, he- terocyklooksykarbonylowa, alkiloanilinowa lub al- 15 kiloanilinowa podstawiona chlorowcem, niskoalki- lowa lub niskoalkoksylowa, ¦ lei grupy cykloalkilowe, grupy cykloalkilowe podstawione grupa /grupami/ niskoalkilowa lub grupy /2,2-dwu-niskoalkilo-l,3-dioksol-4-ilo/metylo- we, /di/ grupy alkenylowe, /e/ grupy alkinylowe, lii grupy fenylowe, podstawione grupy fenylo- we, przy czym co najmniej jeden z podstawników tych grup jest dowolnie wybrany sposród pod¬ stawników przedstawionych powyzej w p. /b/, lub grupy arylowe, takie jak grupy o wzorze 9, w którym —Y1— oznacza —CH=CH—O—, —CH= = CH-^S—, —CHgCHjjS—, —CH=N—CH=N—, —CH=CH—CH=CH—, —CO^CH=CH—CO— lub —CO—CO—CH=CH—, lub ich podstawione po¬ chodne, przy czym ich podstawniki sa dowolnie wybrane sjfosród podstawników przedstawionych powyzej W p. /b/, albp grupy o wzorze 10, w któ¬ rym —Y2— oznacza grupe niskoalkilenowa, taka jak grupa —/CH^/,— lub —/CH2/4— itp., lub ich podstawione pochodne, przy czym ich podstawniki sa dowolnie wybrane sposród podstawników przed- ^ stawionych powyzej w p. /b/, Igi grupy aralkilowe, takie jak grupa benzylo¬ wa, lub podstawiona grupa benzylowa, przy czym co najmniej jeden z jej podstawników jest do¬ wolnie wybrany sposród podstawników przedsta- 45 wionych powyzej w p. /b/, /h/ grupy heterocykliczne lub ** podstawione gru¬ py heterocykliczne, przy czym co najmniej je¬ den z podstawników tych grup jest dowolnie wy¬ brany sposród podstawników przedstawionych po- 50 wyzej w p. /to/, /V alicykliczne grupy indanylowe lub alicyklicz¬ ne grupy ftalidylowe, ich pochodne podstawione grupa /grupami/ metylowa lub atomem /atoma¬ mi/ chlorowca, alicyklicznegrupy czterowodoro- 55 naftylotoe, ich pochodne podstawione grupa /gru¬ pami/metylowa lub atomem Mtomami/ .chlorowca, grupy tritylowa, cholesterylowa, bicyklo[4,4,0]decy- lowa itp., oraz -*-/j/ alicykliczne grupy ftalidylideno-niskoalkilo- 60 we lub ich pochodne podstawione atomem /ato¬ mami/ chlorowca lub grupa /grupami/ niskoalkilo¬ wa.Sposród tych grup, do szczególnie korzystnych grup zabezpieczajacych grupe, karboksylowa na- «5 35 leza grupy takie jak grupa alkilowa, aralkilowa, dwufenylometylowa, ftalidylowa, acyloksyalkilo- wa, acyioksyaralkilowa itp. Jako grupy acyloksy- alkilowe i acyloksyaralfcilowe mozna w szcze¬ gólnosci wymienic takie grupy jak grupa aceto- ksymetylowa, piwaloiloksymetylowa, propionylo- ksymetylowa, butyryloksymetylowa, izobutyrylo- ksymetylowa, waleryloksymetylowa, 1-acetoksyety- lowa, 1-acet-oksy-n-propylowa, 1-piwaloiloksyety- lowa, 1-piwaloiloksy-n-prppylowa, benzoiloksyme- tylowa, 1-benzoiloksyetylowa, cnpiwaloiloksyfoen- zylowa, a-acetoksybenzylowa itp.Grupe o symbolu R* stanowi atom wodoru, atom chlorowca, grupa niskoalkilowa lub grupa o wzo¬ rze -CH2R7, w którym R7 oznacza grupe hydroksy¬ lowa albo ewentualnie podstawiona grupe acylo- ksylowa, karbamoiloksylowa, acyloaminowa, ary- lowa lub heterocyklotio, ewentualnie podstawiona aromatyczna grupe heterocykliczna przylaczona do egzometylenowej grupy w pozycji 3 pierscienia cefemowego wiazaniem wegiel-wegiel, lub ewen¬ tualnie podstawiona grupe heterocykliczna przy¬ laczona do grupy egzometylenowej w pozycji 3 'pierscienia cefemowego wiazaniem wegiel-azot. Do aromatycznych grup heterocyklicznych przylaczo¬ nych do grupy egzometylenowej w pozycji 3 pier¬ scienia cefemowego wiazaniem wegiel-wegiel na¬ leza takie grupy jak grupa tenylowa, furylowa itp. Nastepnie, do grup heterocyklicznych przy¬ laczonych do grupy egzometylenowej w pozycji 3 pierscienia cefemowego wiazaniem wegiel-azot na¬ leza takie grupy jak grupa tetrazolilowa, triazoilo- wa, dwu_ lub czterowodoropirazynylowa, dwu- lub czterowodoropirydazynylowa, dwuwodoropirymidy- nylowa i grupy o pierscieniu piecio- lub szescio- czlonowym 0 wzorze 11, w którym W oznacza grupe dwuwartosciowa, taka jak grupa 1,2,6-tia- diazyn-l,l-dwutlenek-2-ylowa, izotiazolidyn-1,1- -dwutlenek-2-ylowa itp. Bardziej szczególowo, do wspomnianych grup heterocyklicznych nalezy gru¬ pa l-/l,2,3,4-tetrazolilowa/, 2-/l,2,3,4-tetrazolilowa/, 2-/l,2,3Htriazolilowa/, l-/l,2,4-triazolilowa/, 4-/1,2,4- -triazolilowa/, 2,3-dwuketo-l,2,3,4-czterowodoropira- zynylowa, 3,6^dwuketo-l,2,3,6K:zterowodoropiryda- zynylowa, 6-keto-l,6-dwuwodoropirydazynylowa, 2- -keto-1,2-dwuwodoropirazynylowa, 6-keto-l,6-dwu- wodoropirymidynylowa, 2-keto-l,2-dwuwodoropiry- midynylowa, 1,2,8-tiadiazyn-l,l^dwutlenek-2-ylowa, izotiazolidyn-l,l-dwutlenek-2-ylowa itp.Takze, do podstawników grupy acyloksylowej, karbamoiloksylowej, acyloaminowej, afrylowej i he¬ terocyklicznej, oraz aromatycznej grupy hetero¬ cyklicznej przylaczonej do grupy egzometylenowej w pozycji 3 pierscienia cefemowego wiazaniem wegiel-wegiel i grupy heterocyklicznej przylaczo¬ nej do grupy egzometylenowej w pozycji 3 pier¬ scienia cefemowego wiazaniem wegiel-azot o sym¬ bolu 7, naleza podstawniki .grupy alkilowej, aral¬ kilowej lub arylowej objasnione jak w przypad¬ ku R1, przy czym wyzej wspomniane grupy 6 sym¬ bolu R7 moga byc podstawione co najnMiej jed¬ nym z tych podstawników. Z podstawnifeftW tych, grupa hydroksylowa i aminowa moga byc zabez¬ pieczone, odpowiednio, grupa zabezpieczajaca gru-145 900 pe hydroksylowa i grupa zabezpieczajaca grupe aminowa, objasnionymi jak w przypadku R2, a grupa karboksylowa moze byc zabezpieczona gru¬ pa zabezpieczajaca grupe karboksylowa, wspomnia¬ na w przypadku R5 iR*a. 5 Do soli zwiazku o wzorze 1 naleza sole utwo¬ rzone przy grupach zasadowych i przy grupach kwasowych, standardowo stosowane i dobrze zna¬ ne w dziedzinie wytwarzania penicyliny i cefalo- , sporyny. 10 Do soli utworzonych przy grupach zasadowych naleza np. sole z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas solny, kwas azotowy, kwas siarkowy itp., sole z kwasami organicznymi, takimi jak kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas mrów- 15 kowy, kwas trójchlorooctowy, kwas trójfluoro- octowy, itp., oraz sole z kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas metanosulfonowy, kwas etanosul- fonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas tolueno- sulfonowy-2, kwas toluenosulfonowy-4, kwas me- 20 zytylenosulfonowy /Ikwas 2,4,6-trójmetylobenzeno- sulfonowy/, kwas naftalenosulfonowy-1, kwas naftalenosulfonowy-2,, kwas fenylometanosulfono- wy, kwas benzenodwusulfonowy-1,3, kwas tolue- nodwusulfonowy-3,5, kwas naftalenodwusulfono- 25 wy-1,5, kwas naftalenodwusulfonowy-2,6, kwas naftalenodwusuilfonowy-2,7, kwas benzenotrójsulfo- nowy-1,3,5, kwas benzenotrójsulfonowy-1,2,4, kwas 1 naftalenotrójsulfonowy-1,3,5 itp. Do soli utworzo¬ nych przy grupach kwasowych naleza np. sole me- 30 tali alkalicznych, takich jak sód, potas itp., sole metali ziem alkalicznych, takich jak wapn, mag¬ nez itp., sole amoniowe, oraz sole z zasadami or¬ ganicznymi zawierajacymi azot, takimi jak pro¬ kaina, dwubenzyloamina, N^benzylo-^-fenetylo- 35 amina, efenamina, N,N-dwubenzyloetylenodwu- amina, trójetyloamina, * trójmetyloamina, trójbuty- loamiha, pirydyna, N,N-dwumetyloanilina, N-me- tylopiperydyna, N-metylomorfolina, dwuetyloami- na, dwucykloheksyloamina itp. * W ponizszej czesci opisu objasniono sposób we¬ dlug wynalazlcu w odniesieniu do jego zastoso¬ wan.Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarza¬ nia cefalosporyny o wzorze 1, lub jej soli, pole¬ gajacego na poddaniu zwiazku o wzorze 2 reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 w obecnosci trójtfluorku boru, lub jego zwiazku kompleksowego, a nastep¬ nie, jesli jest to pozadane, usunieciu grupy zabez- pieczajacej grupe karboksylowa lub przeksztalce¬ niu otrzymanego zwiazku w sól.Do zwiazków kompleksowych trójfluorku boru naleza ,takie zwiazki jak zwiazki' kompleksowe trójfluorku boru z eterami alkilowymi, np. z ete- u rem etylowym, eterem n-propylowym, eterem n- -butylowym itp., zwiazki kompleksowe trójfluorku boru z estrami kwasów karboksylowych, takimi jak mrówczan etylu, octan etylu itp., zwiazki kompleksowe trójfluorku boru z kwasami tlusz- eo czowymi, takimi jak kwas octowy, kwas propio¬ nowy itp., zwiazki kompleksowe trójfluorku boru z fenolami, takimi jak fenol itp., lub zwiazki kompleksowe trójfluorku boru z nitrylami, taki¬ mi jak acetonitryl, propionitryl itp. Do szczegól- 65 10 nie korzystnych zwiazków kompleksowych naleza7 zwiazki kompleksowe trójfluorku boru z eterami alkilowymi.W opisywanym procesie korzystnie stosuje sie rozpuszczalnik organiczny. Jako rozpuszczalnika organicznego mozna uzyc jakiegokolwiek rozpusz¬ czalnika organicznego jezeli tylko nie wywiera on szkodliwego wplywu na przebieg procesu. Do tego rodzaju rozpuszczalników naleza takie roz¬ puszczalniki jak np. nitroalkany, takie jak nitro- metan, nitroetan, nitropropan itp., organiczne kwa¬ sy karboksylowe, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas trójfluorooctowy, kwas dwuchloror octowy, kwas propionowy itp., etery, takie jak eter etylowy, eter izopropylowy, dioksan, cztero- wodorofuran, eter dwumetylowy glikolu etyleno¬ wego, anizol itp., estry, takie jak mrówczan ety¬ lu, weglan etylu, octan metylu, octan etylu, szcza¬ wian etylu, chlorooctan etylu, octan butylu itp., chlorowcowane weglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, 1,2-dwuchloroetan itp., sul- folan itp. Sposród tych rozpuszczalników korzyst¬ nymi rozpuszczalnikami sa chlorowcowane weglo¬ wodory. Rozpuszczalników tych, poza tym, mozna uzywac w mieszaninie, zlozonej z dwóch lub wie¬ cej rozpuszczalników. Poza tym, jako rozpuszczal¬ nika w reakcji mozna uzyc zwiazków komplek¬ sowych trójfluorku boru z tymi rozpuszczalnika¬ mi organicznymi. Okazalo sie wystarczajace uzycie trójfluorku boru lub jego zwiazku kompleksowe¬ go oraz zwiazku o wzorze 2 w ilosci wynoszacej ^1 mol, lub wiecej, korzystnie 1—5 moli, na mol zwiazku o wzorze 3.W niniejszym procesie kolejnosc dodawania zwiazków o wzorze 2 i 3 oraz trójfluorku boru lub jego zwiazku kompleksowego, nie jest decy¬ dujaca. Jednakze, korzystnie wpierw dokonuje sie zmieszania zwiazku o wzorze 2 z trójfluorkiem boru lub z jego zwiazkiem kompleksowym, a na¬ stepnie dodaje sie do otrzymanej mieszaniny zwiazek o wzorze 3.Zazwyczaj reakcje prowadzi sle w temperaturze 0—100°C. Zachodzi ona do konca w ciagu kilku¬ dziesieciu minut do kilkudziesieciu godzin. Ponie¬ waz obecnosc wody w srodowisku reakcji moze spowodowac niepozadane reakcje uboczne, takie jak rozszczepienie pierscienia /ff-laktamowego itp., jest rzecza wskazana utrzymywanie ukladu reak¬ cyjnego w stanie bezwodnym. W celu zadoscuczy¬ nienia temu wymaganiu, do mieszaniny reakcyj¬ nej mozna dodac odpowiedni srodek odwadniaja¬ cy, taki jak bezwodny siarczan magnezowy, sito molekularne itp.Ponadto, w niniejszym sposobie wytwarzania, grupe o symbolu —A— korzystnie stanowi grupa o wzorze 4, w którym R2 i wiazanie ^ maja ta¬ kie samo znaczenie jak wyzej zdefiniowano.Cefalosporyne o wzorze 1, lub jej sól, wytwo¬ rzona opisywanym sposobem mozna wyodrebnic i oczyscic w zwykly sposób. Takze i zwiazek o wzorze 1, w którym R5a oznacza grupe zabezpie¬ czajaca grupe karboksylowa mozna latwo prze¬ ksztalcic w zwiazek o wzorze 1, w którym R5145 900 11 12 oznacza atom wodoru, lub jego sól, w zwykly sposób.Dalej, wynalazek obejmuje swoim zakresem wszystkie izomery optyczne, zwiazki racemiczne i postacie krystalograficzne oraz wodziany zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1 lub ich soli.W nastepujacej czesci opisu zostana wyjasnione sposoby wytwarzania zwiazku w postaci estru tio- lowego o wzorze 2. Zwiazek ten mozna wytworzyc np. wedlug schematu 2, w którym X oznacza atom chlorowca, a R1, R2 i wiazanie ~ maja ta¬ kie samo znaczenie jak wyzej zdefiniowano. /a/ Otrzymywanie estrów tiolowych o wzorach CHsCOCHgCOSR1 i ^CHaCOCHjOOSR1.Wedlug metody opisanej w Bulletin ol The Chemical Society of Japan, 42, 1322—(1324 /1969/ lub tp. ester tiolowy o wzorze CHjCOCHgCOSR1 mozna wytworzyc z dwuketenu.Reakcje te prowadzi sie ewentualnie w obec¬ nosci rozpuszczalnika, w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas, takiego jak zasada nieorganiczna, np. weglan metalu alkalicznego, wodoroweglan metalu alkalicznego itp., zasada organiczna, taka jak trój- alkiloamina, pirydyna, N,N-dwumetyloaminopiry- dyna lub tp., tlenek propylenu, lub tp.Reakcje zazwyczaj prowadzi sie przy oziebianiu, w temperaturze otoczenia lub przy ogrzewaniu i zachodzi do konca w ciagu 1—10 godzin.Zwiazek o wzorze ogólnym XCH2COCH2COSR1 mozna wytworzyc za pomoca poddania tiolu reak¬ cji z halogenkiem 4^chlorowco-3-ketobutyrylu o wzorze [XCHzCOCH2COX], który otrzymuje sie na drodze reakcji dwuketenu z chlorowcem takim jak chlor, brom lub tp. [Journal of The Chemical Society, 97, 1987 /I1910/]. /b/ Nitrozowanie Zwiazek nitrozo o wzorze 12 lub 15 mozna wy¬ tworzyc za pomoca poddania zwiazku o wzorze t CHjjCOCHgCOSR1 lub, odpowiednio, XCH2COCH2COSR1, reakcji ze srodkiem nitrozu- jacym.Reakcje te zazwyczaj prowadzi sie w srodowis¬ ku rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnika mozna uzyc rozpuszczalnika obojetnego w stosunku do skladników mieszaniny reakcyjnej, takiego jak woda, kwas octowy, benzen, metanol, etanol, czte- rowodorofuran lub tp. Korzysitnymi przykladowy¬ mi srodkami nitrozujacymi sa: kwas azotawy lub jego pochodne, np. halogenki nitrozylu, takie jak chlorek nitrozylu, bromek nitrozylu itp., azotyny metali alkalicznych, takie jak azotyn sodowy, azotyn potasowy itp., azotyny alkilów, takie jak azotyn butylu, azotyn pentylu itp., itd. W przy¬ padku uzycia jako srodka nitrozujacego azotynu metalu alkalicznego, korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu nieorganicznego lub or¬ ganicznego, takiego jak kwas solny, kwas siar¬ kowy, kwas mrówkowy, kwas octowy lub tp. W przypadku uzycia jako srodka nitrozujacego azo¬ tynu alkilu, korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci mocnej zasady, takiej jak alkoholan metalu alkalicznego.Reakcje zazwyczaj prowadzi sie przy oziebianiu lub w temperaturze pokojowej i zachodzi ona do konca w okresie od 10 minut do 10 godzin. /c/l Eteryfikacja i fosforylowanie W celu wytworzenia zwiazku o wzorze 13 lub 14 ze zwiazku o wzorze, odpowiednio-, 12 lub 15, poddaje sie zwiazek o wzorze 12 lub 15 eteryfi¬ kacji lub fosforylowaniu.Eteryfikacji i fosfory!owania mozna dokonac zgodnie z metodami opisanymi w japonskich zglo¬ szeniach patentowych Kokai /wylozenie/i nr nr 137988/78, 105689/80, 149295/80 itp.W ponizszej czesci opisu szczególowo objasniono proces alkilowania, stanowiacego jeden z typo¬ wych przykladów eteryfikacji.Alkilowanie przeprowadzic mozna w zwykly sposób. Reakcje zazwyczaj prowadzi sie w tempe¬ raturze od -^20°C do 60°C i zachodzi ona do kon¬ ca w czasie od 5 minut do 10 godzin.Uzyc tu mozna jakiegokolwiek rozpuszczalnika, jezeli tylko nie wplywa on szkodliwie na przebieg reakcji. Mozna wiec zastosowac rozpuszczalnik ta¬ ki jak eter etylowy, czterowodorofuran, dioksan, metanol, etanol, chloroform, chlorek metylenu, octan etylu, octan butylu, N,N^dwumetyiloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, woda lub tp., albo ich mieszaniny.Jako srodka alkilujacego mozna uzyc w reakcji np. halogenków niskoalkilowych takich jak jodek metylu, bromek metylu, jodek etylu, bromek ety¬ lu itp., siarczan metylu, siarczan etylu, dwuazo- metan, dwuazoetan, chlorooctan III-rzed. butylu, p-toluenosulfonian metylu itp. W przypadku uzy¬ cia srodków alkilujacych innych niz dwuazometan i dwuazoetan, reakcje zazwyczaj prowadzi sie w obecnosci zasady, np. weglanu metalu alkaliczne¬ go, takiego jak weglan sodowy, weglan potasowy lub tp., wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy lub tp., trójalkiloaminy, pirydyny, N,N-dwumety- loaniliny lub tp. /d/ Chlorowcowanie Zwiazek o wzorze 14 wyl;warza sie za pomoca poddania zwiazku o wzorze 13 reakcji ze srod¬ kiem chlorowcujacym. Jako srodka chlorowcuja¬ cego mozna uzyc srodka takiego jak chlorowiec, np. brom, chlor lub tp., halogenek sulfurylu, taki jak chlorek sulfurylu itp., kwas podchlorowcowy, taki jak kwas podchlorawy, kwas podbromawy lub tp., podhalogenki metali alkalicznych, takie jak podchloryn sodowy lub tp., zwiazek stanowiacy imid N-chlorowcowany, taki jak N-bromosukcyni- mid, N-chlorosukcynimid, N-bromoftalimdd lub tp., zwiazek typu nadbromku, taki jak bromowodo- rek-nadbromek pirydyniowy, nadbromek 2-karbo- ksyetylotrójfenylofosfoniowy lub tp., itd.Reakcje te zazwyczaj prowadzi sie w srodowis¬ ku rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnika mozna uzyc rozpuszczalnika, który nie wplywa szkodli¬ wie na przebieg reakcji, takiego jak weglowodór chlorowcowany, np. chlorek metylenu, chloroform lub tp., organiczny kwas karboksylowy, taki jak kwas octowy, kwas propionowy, lub tp., eter, taki jak czterowodorofuran, dioksan luib tp., itd.Reakcje zazwyczaj prowadzi sie przy oziebianiu, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60145 900 13 14 25 w temperaturze otoczenia lub przy ogrzewaniu.Zachodzi ona do konca w czasie od 30 minut do 24 godzin. lei Zamkniecie pierscienia Zwiazek o wzorze 16 lub 17 wytwarza sie za 5 pomoca poddania zwiazku o wzorze, odpowiednio, M4 lub KCHgCOCHsCOSR1, reakcji z tiomoczni¬ kiem. Reakcje te zezwyczaj prowadzi sie w sro¬ dowisku rozpuszczalnika. Mozna tu uzyc jakiego¬ kolwiek rozpuszczalnika, który nie wywiera 10 szkodliwego wplywu na przebieg reakcji. Do roz¬ puszczalników tego rodzaju naleza takie rozpusz¬ czalniki jak woda, metanol, etanol, aceton, czte- rowodorofuran, dioksan, N,N^dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, N-metylopirydon lub tp., 15 lub mieszaniny zlozone z dwóch, lub wiecej, tych rozpuszczalników.Aczkolwiek dodanie srodka wiazacego kwas nie jest istotne, w niektórych przypadkach reakcja przebiega gladko po dodaniu srodka wiazacego 20 kwas. Jako srodka wiazacego kwas mozna uzyc zasady nieorganicznej lub organicznej, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, wodoroweglan metalu alkalicznego, trójalkiloamina, pirydyna, N,N-dwuimetyloanilina lub tp.Zazwyczaj tiomocznika uzywa sie w stosunku od 1 do kilku moli na mol zwiazku o wzorze 14 lub ^CCHiCOCHjCOSR1. Reakcje zazwyczaj pro¬ wadzi sie w temperaturze 0—100°C. Ozas reakcji zazwyczaj wynosi 1—48 godzin, korzystnie 1—.10 *° godzin.Zwiazki wytworzone w odnosnych reakcjach wyzej wspomnianych mozna wyodrebniac i roz¬ dzielac /w przypadku izomerów, takich jak izo- mery syn i anti itp./ w zwykly sposób, wzglednie, sposobem alternatywnym mieszanki reakcyjnych mozna uzyc do nastepnych reakcji bez wyodreb¬ niania i rozdzielania produktów.Ponadto, zwiazek o wzorze 3 wytwarza sie np. 40 za pomoca poddania kwasu 7-aminocefalosporano- wego typowej reakcji konwersji w pozycji 3 w obecnosci kwasu [japonskie zgloszenia patentowe Kokai'/wylozenia/ nr nr 93085/84, 98089/$4 oraz japonskie zgloszenia patentowe nr nr 67871/83, 45 113565/83, 114313/83 itp.], a nastepnie wprowadze¬ nia grupy zabezpieczajacej do grupy karboksylo¬ wej w pozycji 4.Wynalazek objasniony jest ponizej przykladami.PrzykladI. 50 1. Do 330 ml wody dodaje sie 38,0 g azotynu so¬ dowego i 66,1 g estru S-metylowego kwasu 3-ke- totiomaslowego, po czym do otrzymanej mieszani¬ ny wkrapla sie przy mieszaniu, w temperaturze 5—8°C, w ciagu 30 minut, 210 ml 4 N kwasu siar- 55 kowego. Po zakonczeniu wkraplania, otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w tej samej tem¬ peraturze w ciagu 30 minut, po czym wprowadza sie ja do 500 ml octanu etylu. Warstwe organicz¬ na odziela sie, przemywa 500 ml wody i suszy 60 bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik organiczny usuwa sie za pomoca oddestylowania pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 650 ml roztworu wodnego zawierajacego 106 g weglanu 65 sodowego, po czym do otrzymanego roztworu do¬ daje sie 150 ml metanolu. Do tak utworzonego roztworu wkrapla sie w temperaturze 15—20°C 75,7 g siarczanu metylu i otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w tej samej temperaturze w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna wprowadza sie do 1 litra octanu etylu, po czym warstwe organiczna oddziela sie, przemywa 300 ml wody i osusza bezwodnym siarczanem magne¬ zowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca od¬ destylowania pod zmniejszonym cisnieniem, po czym uzyskana pozostalosc przedestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, w wyniku czego otrzymuje sie 60,4 g /wydajnosc $%$PI®I estru S- -metylowego kwasu 2-metoksyimino-3-ketotioma- slowego /mieszanina izomerów syn i anti/ o tem¬ peraturze wrzenia 80—86°C /2,66 • 102Pa/, Otrzymana mieszanine rozdziela sie i oczyszcza metoda chromatografii kolumnowej /Wako Silica Gel C-200/ stosujac do elucji mieszanine n-heksa- nu i benzenu, w wyniku czego otrzymuje sie ester S-metylowy kwasu 2-/syn/-metoksyimino-3- -ketotiomaslowego i estru' S-metylo.wego kwasu 2-/anti/-metoksyimino-3-ketotiomaslowego, przy czym oba wystepuja w postaci produktu o kon¬ systencji oleju.Ester S-metylowy kwasu 2-/syn/-metoksyimino- -3-ketotipmaslowego JRcbezp.jCm"1 : vc=Q 1720, 1690, 1670. wNMR/iGDClt/ wartosc S : 2,42 /3H, s/, 2,48 /BH, s/, 4,18 /3H, s/.Ester S-metylowy kwasu 2-/anti/-metoksyimi- no-3^ketotiomaslowego IRfbe^cm-1 : jc=o 1750, 1680.NMR/CDC1,/ wartosc S : 2,41 /|3H, s/, 2,42 V3H, s/, 4,16 /3H, s/. 2. W 150 ml dioksanu-1,4 rozpuszcza sie 10,0 g estru S-metylowego kwasu 2-metoksyimino-3-ke- totioma&lowego /mieszanina izomerów syn i anti/ wytworzonego sposobem jak wyzej opisano w p.III, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie 20,1 g bromowodorku-nadbromku pirydyniowego, a nastepnie otrzymana mieszanine poddaje sie re¬ akcji w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin.Nastepnie rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca od¬ destylowania pod zmniejszonym cisnieniem i do otrzymanej pozostalosci dodaje sie 100 ml octanu etylu i 100 ml wody. Warstwe organiczna oddzie¬ la sie, przemywa 100 ml 5% wag wodnego roz¬ tworu wodorosiarczynu sodowego, 100 ml wody i 100 ml nasyconego wodnego, roztworu chlorku so¬ dowego w podanej kolejnosci, p0 czym osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpusz¬ czalnik usuwa sie za pomoca oddestylowania pod zmniejszonym cisnieniem, w wyniku czego otrzy¬ muje sie 11,6 g /wydajnosc 80,0*/*/ estru S-mety¬ lowego kwasu 4-bromo-2-metoksyimino-3-ketotio- maslowego /mieszanina izomerów syn i anti/.Otrzymana mieszanine rozdziela sie i oczyszcza metoda chromatografii kolumnowej /Wako Silica Gel C-200/ stosujac do elucji mieszanine n-heksa- nu i benzenu, w wyniku czego otrzymuje sie ester S-metylowy kwasu 4-bromo^2-/syn/Hmetotosy- imino-3-ketotiomaslowego i ester Snmetylowy145 900 15 16 10 15 kwasu 4-bromo-2-/anti/-metoksyimino-3-ketotio- maslowego, przy czym oba wystepuja w postaci produktu o konsystencji oleju.Ester S-metylowy kwasu 4-bromo-2-/syn/-meto- ksyimano-3-ketotiomaslowego 5 IR(bezp.)cm-1 : vc=Q 1705, 1665.NMR/CDC1,/ wartosc S : 2,52 /3H, s, -$CH8/, 4,21 /3H, s, -OCH8/, 4,42 /2H, s, DrCH2-/.Ester S-metylowy kwasu .4-bromo-2-/anti/-me- toksyimino-3Hketotiomaslowego I^bezpoC"1"1 : "c=o 1720, 1655.NMR/CDC1,/ wartosc S : 2,41 /3H, s, -SCH8/, 4,21 /3H, s, -OCH8/, 4,23 /2H, s, BrCH2-/. 3. W 50 ml N,N-dwumetyloacetamidu rozpusz¬ cza sie 3,3 g tiomocznika i do otrzymanego roz¬ tworu, przy oziebianiu woda, dodaje sie 10,0 g estru S-metylowego kwasu 4-bromo-a-metoksy- 2Q imino-3-ketotiomaslowego /Imdeszanina izomerów syn i anti/ wytworzonego sposobem wyzej opisa¬ nym w p. 121. Nastepnie otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu godziny, po czym mieszanine reakcyjna 25 wprowadza sie przy mieszaniu do ukladu rozpusz¬ czalników zlozonego ze 150 ml octanu etylu i 100 ml wody. pH doprowadza sie do 7,0 przy uzyciu wodoroweglanu sodowego. Warstwe organiczna od¬ dziela sie, przemywa 100 ml wody i 100 ml nasy- ^ conego wodnego roztworu chlorku sodowego w podanej kolejnosci, po czym osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca oddestylowania pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana pozostalosc rozdziela 35 sie i oczyszcza metoda chromatografii kolumnowej /Wako Silca Gel C-200/ stosujac do elucji miesza¬ nine benzenu i octanu etylu, w wyniku czego otrzymuje sie 4,6 g /wydajnosc 50,5l%i/i estru S- -metylowego kwasu 2-/2-aminotiozol-4-ilo/-2-/ 40 /syn/Hmetoksyiminotiooctowego, o temperaturze topnienia 178^179°C, oraz 1,6 g /wydajnosc 17,6f°/oi/ estru S-metylowego kwasu 2-/2-aminotiazol-4-ilo/ /-2-/anti/-metoksyiminotiooctowego, o temperatu¬ rze topnienia 200°C. 45 Ester S-metylowy kwasu 2-/2-aminotiazol-4-ilo/ /-2- /syn/-metoksyiminotiooctowego IR/KBr/Cm"1 : vc=Q 1725, 1660.NMR/d8-DMSO/ wartosc S : 2,48 /3H, s, -SCH3/, 3,98 /3H, s, -OCH3/, 7,07 /1H, 50 s, wz. 18/, 7,11 /2H, szer. s, -NH2/.Ester S-metylowy kwasu 2-/'2-aminotiazol-4-ilo/ /-2-/anti/-metoksyiminotiooctowego IR/KBr/Cm_1 : *C=0166°- 55 NMR/d6-DMSO/ wartosc 8 : 2,40 /3H, s, -SCH3/, 4,25 /3H, s, -OCH3/, 7,78 /1H, s, wz. 18/, 9,50 /2H, szer. s, -NH/2. 60 Przyklad II. 1. W 60 ml kwasu octowego rozpuszcza sie 10,2 g estru S-etylowego kwasu 3-ketotiomaslowego, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie w ciagu 10 minut, przy utrzymywaniu temperatury 65 roztworu 15—20°C, 5,8 g azotynu sodowego. Na¬ stepnie otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w tej samej temperaturze w ciagu 50 minut, po czym wprowadza sie ja do ukladu rozpuszczalni¬ ków zlozonego ze 100 ml wody i 300 ml octanu etylu, przy mieszaniu. Nastepnie warstwe orga¬ niczna oddziela sie, przemywa 50 ml nasyconego Wodnego roztworu chlorku sodowego, po czym osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Roz¬ puszczalnik usuwa sie za pomoca oddestylowania pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie tak otrzy-. mana pozostalosc rozpuszcza sie w 2t)0 ml wodne¬ go roztworu zawierajacego 14,8 g weglanu sodo¬ wego i 70 ml metanolu dodaje sie do uzyskanego roztworu. Nastepnie do roztworu tego wkrapla sie w temperaturze 5^10°C 9,7 g siarczanu metylu, po czym otrzymana mieszanine poddaje sie re¬ akcji w temperaturze pokojowej w ciagu godzi¬ ny. Nastepnie, mieszanine reakcyjna wprowadza sie do 150 ml octanu etylu, po czym warstwe or¬ ganiczna oddziela sie, przemywa 50 ml wody i 30 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodo¬ wego w podanej kolejnosci i osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca oddestylowania pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana pozostalosc przedestylowu- je sie pod zmniejszonym cisnieniem, w wyniku czego otrzymuje sie 7,0 g /wydajnosc 53,0|°/oi/ estru S-etylowego kwasu 2-metoksyimino-3Hketo- tiomaslowego /mieszanina izomerów syn i anti/, o temperaturze wrzenia 95^100°C /l,33 • 102 Pa/.Mieszanine te rozdziela sie i oczyszcza metoda chromatografiir kolumnowej /Wako Silica Gel C- -200/ stosujac do elucji mieszanine nnheksanu i benzenu, w wyniku czego otrzymuje sie ester" S- -etylowy kwasu 2-/syn/-metoksyiminO-3jketoitio- maslowego i ester S-etylowy kwasu 2-/anti/nme- toksyimino-3^ketotiomaslowego, przy czym oba wystepuja w postaci produktu o konsystencji ole¬ ju.Ester S-etylowy kwasu 2-/syn/-metoksyimino-3- -ketotiomaslowego IR/bezp./Cm"1 : vc=Q 1700, 1670.NMR/CDCy wartosc S : 1,33 /3H, t, J = 7 Hz, -CH2CH,/b 2,41 /3H, s, wz. 19/, 3,10 /2H, kw.J = 7 Hz, -CHjCH,/, 4,13 /3H, s, ^OCH,A Ester S-etylowy kwasu 2-/anti/,-metoksyimino- -3-nketotiomaslowego * IR/bezp./Cm"1 : vc=0 1730, 1675, 1660.NMR/CDC13/! wartosc ó : 1,29 /3H, t, J = 7 Hz, -CH2CH8/, 2,36 /3H, s, wz. 19/, 2,99 /2H, kw, J = 7H, -CH2CH8/, 4,11 /3H, s, -OCH,/. 2. Ester S-etyloWy kwasu 4-bromo-2-metoksy- . imino-3-ketotiomaslowego /mieszanina izomerów syn i anti/, /wydajnosc 76,5P/a/ wytwarza sie w ten sposób, ze powtarza sie postepowanie opi#sane powyzej w przykladzie I, p. /2/|, z ta róznica, ze zamiast estru Snmetylowego kwasu 2nmetoiksyinii- no-3^ketotiomaslowego uzywa sie estru S-etylowe-17 145 966 1S IR/KBr/Cm" "c=o 1660. 15 go kwasu 2-metoksyimino-34cetotkmaslowego /mieszanina izomerów syn i anti/I. Nastepnie ester S-etylowy kwasu 4-bromo-2-metoksyimino-3Hketo- tiomaslowego /mieszanina izomerów syn i anti/ poddaje sie reakcji z tiomocznikiem w ten sam 5 sposób jak wyzej opisano w przykladzie I, p. 73/, w wyniku czego otrzymuje sie ester S-etylowy kwasu 2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-metoksyiminoocto- wego /izomer syn, wydajnosc 49,0*/*, izomer anti, wydajnosc 16,5%A 10 Fizyczne wlasciwosci odnosnych wyodrebnionych izomerów przedstawiaja sie jak nizej: Ester S-etylowy kwasu 4-bfomo-2-/|syn/-meto- ksyimino-3Hketotiomaslowego Produkt o konsystencji oleju IR/bezp./Cm"1 : vc=Q 1700, 1665.NMR/d6-DMSO/ wartosc d : 1,31 /3H, t, J = 7 Hz, -CH2CH,/, 3,14 /2H, kw. T=7 Hz, -CH2CH,/, 4,20 /3H, ™ s7-OCH8/, 4,69 /2H, s, BrCH2-/ Ester S-etylowy kwasu 4-bromo-2-/anti/-meto- ksyimino-3-ketotiomaslowego ^ 25 Produkt o konsystencji oleju IR/bezp./cm"1 : vc=0 1720, 1660.NMR/d6-DMSO/ wartosc d : 1,25 /3H, t, J = 7 Hz, -CH2CH,/, 3,01 /EH, kw. J = 7 Hz, 30 -CH2CH,/, 4,14 A3H, s, -OCH,/, 4,59 /2H, s, BrCHt-A Ester S-etylowy kwasu 2-/2-aminotiazod-4-ilo/H2- -/syn/-metoksyim^notiooctowego ** Temperatura topnienia 152—153°C IR/KBr/Cm-1 : vCaQ 1726, 1655.NMR/ld6-DMSO/ wartosc <5 : 1,29 /3H, t, J = 7 Hz, -CH,CH,/, 3,12 /2H, kw, T= 7 Hz, *° -CH2CH,/, 3,95 /3H, 'sT^OCH,/, 6,98 /I1H, s, wz. 18/, 7,40 /2H, szer. s, -NH2/. 45 Ester S-etylowy kwasu 2-/2-aminotiazol-4-ilo/- -2-/anti /-metoksyiminotiooctowego Temperatura topnienia 1.02—103°C NMR/d6-DMSO/ wartosc ó : 1,25 /3H, t, J = 7 _ M Hz, -CH2CH,A 3,00 /2H, kw.T=7 Hz, -CH2CH,/y 4,10 /3H, s~OCH,/, 7,21 /1H, s, wz. 18/, 7,49 /2H, 55 szer. s, -NH/2.Przyklad III. - 1. W 10 ml kwasu octowego rozpuszcza sie 1,74 g estru S-III-rzed.butylowego kwasu 3-ketotioma- slówego, po czym do otrzymanego roztworu doda- «o je sie w ciagu 10 minut, przy utrzymywaniu tem¬ peratury 15—20°'C, 0,81 g azotynu sodowego. Na¬ stepnie otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu 50 minut, po czym wprowadza sie ja do ukladu rozpuszczalni- 65 ków zlozonego z 50 ml octanu etylu i 30 ml wo¬ dy, przy mieszaniu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa 20 ml nasyconego wodnego roztwo¬ ru chlorku sodowego i osusza bezwodnym siar¬ czanem magnezowym, po czym usuwa sie roz¬ puszczalnik za pomoca oddestylowania pod zmniejszonym cisnieniem. Do otrzymanej pozosta¬ losci dodaje sie 13 ml 6,8f/o wag roztworu dwu- azometanu w eterze etylowym, po czym uzyskany roztwór poddaje sie reakcji w temperaturze po¬ kojowej w ciagu godziny. Nastepnie, mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymana pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej /Wako Silica Gel C- -200/ stosujac do elucji mieszanine m-heksanu i octanu etylu), w wyniku czego otrzymuje sie 1,08 g /wydajnosc 49,7*/«/i estru S-III-rzed,butylowego kwasu 2-/syn/Hmetoksyimino-3-ketotiomaslowego w postaci: produktu 0 konsystencji oleju.JR/bezp-zCm"1 : vc=0 1695, 1665, 1580.NMR/CDC1,/ wartosc <5: 1,59 /9H, s, -C/CH,/,/, 2,40 /3H, s, wz. '19/, 4,15 /3H, s, CH,0-/. 2. Zwiazek bromu /mieszanina izomerów syn i anti/, /wydajnosc 82,0*/»/l wytwarza sie w ten spo¬ sób, ze poddaje sie ester S-III-rzed.butylowy kwa¬ su 2-/syn/-metoksyimino-3i,iketotiómaslowego, wy¬ tworzony sposobem wyzej opisanym w p. /I/, re¬ akcji w ten sam sposób jak wyzej opisano w przykladzie I, p. /2/. Nastepnie ester S-III-rzed. butylowy kwasu 4-bromo-2-metoksyimino-3-keto- tiomaslowego /mieszanina izomerów syn i anti/ wytworzony w ten sposób, poddaje sie reakcji z tiomocznikiem w taki sam sposób, jak to wyzej opisano w przykladzie I, p. /3/, w wyniku czego'. otrzymuje sie ester S-III-rzed.butylowy kwasu 2- -/2-aminotiazol-441o/ -2-metoksyiminotiooctowego /izomer syn, wydajnosc 54^/ft, izomer anti, wy¬ dajnosc 20,3%/. Fizyczne wlasciwosci odnosnych wyodrebnionych izomerów przedstawiaja sie jak nizej: * Ester S-III-rzed. butylowy kwasu 4-brontb-2-/ /syn/Hmetoksyimino-3-ketotiomaslowego Produkt o konsystencji oleju IR/bezp./Cm-1 : vc=Q 1705, 1660.NMR/CDC1,/ wartosc <5 : 1,58 /9H, s, -C/CH,/,/, 4.21 /3H, s, -OCH/,, 4,42 /2H, s, BrCH2-/.Ester S-III-rzed.butylowy kwasu 4-bromo-2-/ /anti/-metoksyimino-3-ketotiomaslowego Produkt o konsystencji oleju IR/bezpTcrn'-1 : vc=Q 1730, 1655.NMR/CDC1,/ wartosc ó : .1,54 /9H, s, -C/CH,/,/, 4,18 /3H, s, -OCH,/, 4.22 /2H, s, BrCH2-/.Ester S-III-rzed.butylowy kwasu 2-/2-aminotia- zol-4-ilo/-2-/syn/-metoksyiminotiooctowegp IR/KBr/Omf1 : vc=Q 1660.NMR/CDC1,/ wartosc <5 : 1,60 79H, s,' -C/CH,/,, 4,01 /13H, s, -OCjJ/,, 6,12 /2H, szer. s, -NH2/, 6,72 /|1H, s, wz. 18/.Ester S-III-rzed.butylowy kwasu 2-/2-aminotia-u 145 900 20 zol-4-ilo/-2-/anti/Hmetoksyiminotiooctowego IR/bezp./om-1 : vc=0 1725, 1660.NMR/CBCl8/< wartosc d : 1,53 /9H, s, -C/CH,/,/, 4,12 /3H, s, -OCH,/, 5,85 /)2H, szer. s, -NH,/, 7,35 /1H, s, wz. 18/.Przyklad IV". 1. W 40 ml bezwodnego chlorku metylenu roz¬ puszcza sje 8,4 g dwuketenu i otrzymany roztwór oziebia sie do temperatury —40°C. Nastepnie do roztworu tego wkrapla sie w ciagu 1 godziny, przy utrzymywaniu temperatury —40 35°C, 14,4 g bromu i otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze —30 — —20°C w ciagu 30 mi¬ nut. Osobno rozpuszcza sie 7,48 g merkaptanu ety¬ lowego i 5,84 g tlenku propylenu w 60 ml bez¬ wodnego chlorku metylenu, po czym otrzymany roztwór oziebia sie do temperatury —40°C. Do te¬ go roztworu wprowadza sie wyzej wspomniana mieszanine reakcyjna. Nastepnie temperature mie¬ szaniny reakcyjnej podnosi sie do temperatury pokojowej w ciagu godziny, po czym mieszanine poddaje sie reakcji w tej temperaturze w ciagu godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna wprowa¬ dza sie do 100 ml wody w temperaturze 5°C i wartosc pH doprowadza do 6,0 przy uzyciu wodo¬ roweglanu sodowego. Warstwe organiczna oddzie¬ la sie, przemywa 30 ml nasyconego wodnego roz¬ tworu chlorku sodowego, a nastepnie suszy bez¬ wodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca oddestylowania pod zmniej¬ szonym cisnieniem i otrzymana pozostalosc prze- destylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, w wyniku czego otrzymuje sie 11,8 g /wydajnosc 58,0% estru S-etylowego kwasu 4-=bromo-3-ketotiomaslo- wego, o temperaturze wrzenia 110—il20°C /5,33 • • 10* Pa/.IR/be.p./Cm"1 : vc=Q 1725, 1675, 1625.NMR/CDCy wartosc ó : 1,33 /3H, t, J = 7 Hz, -CHfCH,/, 3,05 /2H, kw, J^7 Hz, -CH*CH8/, 3,95 /2H X~^/s s, BrCH2-/, 4,04 /2H X X2/3, s, -COCH2CO-/, 4,21 /2HX2/3, s, BrCH2-/, 5,83 /1H X Xl/3, s, C=CH—/./W przypadku tego zwiazku uzyto powyzszego wy¬ razenia, poniewaz odmiana ketonowa i, odmiana enolowa wystepuja w stosunku równym blisko 2:1/. 2. W 6 ml kwasu octowego rozpuszcza sie 1,13 g estru S-etylowego kwasu 4Hbromo-3Hketotioma- slowego, wytworzonego sposobem wyzej opisanym w p. III i do otrzymanego roztworu dodaje sie 0,41 g azotynu sodowego w ciagu 10 minut, utrzymujac w tym czasie temperature 15—20°C.Nastepnie, otrzymana mieszanine poddaje sie re¬ akcji w temperaturze pokojowej w ciagu 50 mi¬ nut, po czym mieszanine reakcyjna wprowadza sie^do ukladu rozpuszczalników zlozonego z 30 ml ) octanu etylu i 20 ml wody, przy mieszaniu. Na¬ stepnie warstwe organiczna oddziela sie, przemy¬ wa 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i osusza bezwodnym siarczanem mag¬ nezowym. Nastepnie rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca oddestylowania pod zmniejszonym cisnie¬ niem i otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 10 5 ml eteru etylowego. Nastejpnie do otrzymanego roztworu dodaje sie 6 ml 6,8P/« wag. roztworu dwuazometanu w eterze etylowym. Otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu godziny, po czym mieszanine 10 reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana pozostalosc poddaje oczyszczaniu me¬ toda chromatografii kolumnowej /Wako Silica Gel C-200/, stosujac do elucji mieszanine n-heksanu i octanu etylu, w wyniku czego otrzymuje sie 0,53 15 g /wydajnosc 39,0fVWi estru S-etylowego kwasu 4- -bromo-2- /syn/ -metoksyimino-3-ketotiomaslowego, w postaci produktu 0 konsystencji oleju. Wlasci¬ wosci fizyczne /IR, NMR/ tego zwiazku sa iden¬ tyczne z wlasciwosciami zwiazku wytworzonego w 00 sposób jak wyzej opisano w przykladzie II, p. /2/. 3. Ester S-etylowy kwasu 2-/2-aminotiazol-4-ilo/ /-2-/isyn/-metoksyiminotiooctowego. wytwarza sie przez poddanie estru S-etylowego kwasu 4-toromo- -2-/syn/-metoksyimino-3-ketotiomaslowego reakcji w taki sam sposób jak opisano w powyzszym przykladzie I p. /3/. Wlasciwosci fizyczne /tem¬ peratura topnienia, IR, NMR/ tego zwiazku - sa identyczne z wlasciwosciami zwiazku wytworzo¬ nego w sposób jak opisano w powyzszym przy¬ kladzie II, p. /2/. 4. Ponadto, na drodze reakcji prowadzonej w taki sam sposób jak wyzej opisano w p. /!/, 121 i IZI wytwarza sie nastepujacy zwiazek: ester S- 35 -fenylowy kwasu 2-/2-aminotiazol-4-ilo/^2-/syn/- -metoksyiminotiooctowego.Temperatura topnienia: 130—134°C.JRKBrz/Cm"1 : Jc=o !670, 1605.NMR/dfl-DMSO/ wartosc <5 : 3,93 /3H, s, -OCH,/, 40 6,97 /1H, s, wz. 18/, 7,41 /2H, szer. s, -NH2/, 7,58 /5H, s, wz. 20/.Przyklad V. 45 1. W 10 ml N,N-dwumetyloformamidu rozpusz¬ cza sie 1,75 g estru S-etylowego kwasu 2-hydro- ksyimino-3-ketotiomaslowego po czym do otrzy¬ manego roztworu dodaje sie 1,38 g weglanu pota¬ sowego. Nastepnie, do otrzymanej mieszaniny do- 50 daje sde przy oziebianiu lodem 1,81 g chlorooctanu III-rzed.butylu, po czym otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna wprowadza sie przy mieszaniu do ukladu rozpusz- 55 czalników zlozonego z 30 ml octanu etylu i 30 nil wody, po czym warstwe organiczna oddziela sie, przemywa 2 razy po 30 ml wody i raz 20 ml na¬ syconego wodnego roztworu chlorku sodowego, po czym osusza bezwodnym siarczanem magnezo- 60 wym. Nastepnie rozpuszczalnik usuwa sie za po¬ moca oddestylowania pod zmniejszonym cisnie¬ niem i otrzymana pozostalosc poddaje sie oczysz¬ czaniu metoda chromatografii kolumnowej /Wako Silica Gel C-200/, stosujac do elucji mieszanine «5 N-heksanu i benzenu, w wyniku czego otrzymuje145 900 21 22 sie 2,11 g /wydajnosc 72^/o/ estru S-etylowego kwasu 2-/syn/-Ill-rzed.butoksykarbonylornetoksy- imino-3-ketotiomaslowego, w postaci produktu o konsystencji oleju.JR/bezp./Cni-1 : vc=o 1?50, 1660, 1600.NMR/CDC18/ wartosc S : 1,34 /3H, t, J = 7 Hz, -CH2CHS/, 1,50 /9H, s, -C/CHi"/,/, 2,39 /3H, s, CH8CO-/, 3,12 /2H, kw, J = 7 Hz, -CH2CHS/, 4,69 /2H, s, -OCHaCO-/. 2. W 45 ml dioksanu-1,4 rozpuszcza sie 2,89 g estru S-etylowego kwasu 2-/syn/-III-rzed.butoksy- karbonylometoksyimino-3-ketotiomaslowego, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie 3,20 g bromowodorku-nadbromku pdrydyniowego, a na¬ stepnie otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin. Na¬ stepnie rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca od¬ destylowania pod zmniejszonym cisnieniem i do otrzymanej pozostalosci dodaje sde 50 ml ocetanu etylu i 50 ml wody. Nastepnie warstwe organicz¬ na oddziela sie, przemywa 50 ml 5V* wag. wod¬ nego roztworu wodorosiarczynu sodowego, 50 ml wody i 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego w podanej kolejnosci i osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Nastepnie rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca oddestylowa¬ nia pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana" pozostalosc poddaje sie oczyszczaniu metoda chro¬ matografii kolumnowej /Wako Silica Gel C-200/, stosujac do elucji mieszanine n-heksanu i benze¬ nu, w wyniku czego otrzymuje sie 2,05 g /wydaj¬ nosc 55,8^/*/ estru S-etylowego kwasu 4-bromo-2- -/syn/-IIlHrzed.butoksykarbonylometoksyimino-3- -ketotiomaslowego, w postaci produktu o konsy¬ stencji oleju.IR/bezp./cm"1 : vc=0 1730, 1660.NMR/CDC18/ wartosc <5 : 1,42 /3H, t, J = 7 Hz, -CH2CIfc/, 1,58 /9H, s, -C/CIW, 3,21 /2H, kw, J = 7 Hz, -CH2CH,/, 4,43 /2H, s, BrCH2-/, 4,99 /2H, s, -OCH2CO-/. 3. W 15 ml N,N-dwumetyloacetamidu rozpuszcza sie 3,68 g estru S-etylowego kwasu 44)romo-2-/ /syn/-III-rzed.butO'ksykarbonylometoksyimino-3- ^ketotiomaslowego, po czym do otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie, przy oziebianiu lodem, 0,84 g tiomocznika, a nastepnie otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna wprowadza sie przy mieszaniu do ukladu rozpusz¬ czalników zlozonego z 50 ml octanu etylu i 50 ml wody i wartosc pH doprowadza do 5,0 przy uzy¬ ciu wodoroweglanu sodowego. Nastepnie warstwe organiczna oddziela sie, przemywa 2 razy po 50 ml wody oraz 1 raz 30 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, p0 czym osusza bez¬ wodnym siarczanem magnezowym. Nastepnie roz-, puszczalnik usuwa sie za pomoca oddestylowania pod zmniejszonym cisnieniem, po czym do otrzy- 30 manej tak pozostalosci dodaje sie eter etylowy.Otrzymana mieszanine saczy sie, w wyniku czego otrzymuje sie 1,10 g /wydajnosc 31,#/ol/ estru S- -etylowego kwasu 2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/- 5 -Ill-rzed.-butoksykarbonylometoksyiminotioocto- wego, o temperaturze topnienia 168—169°C. Prze¬ sacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymana tak pozostalosc poddaje sie oczyszcza¬ niu metoda chromatografii kolumnowej /Wako 10 Silica Gel C-200/, stosujac do elucji mieszanine benzenu i octanu etylu, w wyniku czego otrzy¬ muje sie 0,44 g /wydajnosc \2,&l^l estru S-etylo¬ wego kwasu 2-/2-aminotiazoL-4-ilo/-2-/anti/-III- -rzed.butoksykarbonylometoksyiiiminotiooctowego, o 15 temperaturze topnienia 78'—79°C.Ester S-etylowy kwasu 2-/2-aminotiazol-4-ilo/- -2-/syn/-IIlHrzed.butoksykarbonylometoksyiimino- tiooctowego. • ¦ ¦ _ IR/KBr/cm'1 : vc,0 !720, 1660. 20 NMR/CDC18/ wartosc 6 : ,1,38 /3H, t, J = Hz, -^CHjCH,/, 1,53 /9H, s, -C/CHT/s/, 3,17 /2H, kw, J = 7 Hz, -CH2CH8/, 4,66 /2H, 25 s, -OCH2CO-/, 6,68 /2H, szer. s, H2N-/, 6,76 /1H, s, wz. 18/.Ester S-etylowy kwasu 2-/2-aminotiazol-4-ilc/- -2-/anti/-III-rzed. butoksykarbonylometoksyimino- tiooctowego IR/KBr/Cm"1 : vc=0 !740, 1670.NMR/CDC18/ wartosc <5 : 1,30 /3H, t, J = 7 Hz, -CHjCH*/, 1,51 /9H, sf -C/CIW, 2,99 /2H, kw, J = 7 Hz, ^CH2CH,/, 4,72 /2H, s, -ÓCH2CO-/, 6,00 /2H, szer. s, H2N-/, 7,50 40 /1H, s, wz. 18/.Przyklad VI.W 7,0 ml N,N^dwumetyloacetamidu rozpuszcza sie 2,25 g estru S-etylowego kwasu 4-bromo-3- ¦*ketotiomaslowego, wytworzonego sposobem jak 45 wyzej opisano w przykladzie IV, p. /I/, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie, przy oziebia¬ niu lodem, 1,14 g tiomocznika, a nastepnie otrzy¬ mana mieszanine poddaje sie reakcji w tempera¬ turze pokojowej w ciagu godziny. Nastepnie mde- 50 szanine reakcyjna wprowadza sie, przy mieszaniu, do ukladu rozpuszczalników zlozonego z 50 ml oc¬ tanu etylu i 50 ml wody i wartosc pH doprowa¬ dza sie do 6,0 przy uzyciu wodoroweglanu sodo¬ wego. Nastepnie warstwe organiczna oddziela sie, 55 przemywa 2 razy po 50 ml wody i raz 50 ml na¬ syconego wodnego roztworu chlorku sodowego i osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Na¬ stepnie rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca od¬ destylowania po zmniejszonym cisnieniem. Otrzy- 60 mana pozostalosc poddaje sie rekrystalizacji z 20 ml octanu etylu, w wyniku czego .otrzymuje sie 1,32 g /wydajnosc 65,5'tyft/ estru S-etylowego kwa¬ su 2-/2-aminotiazol-4-ilo/triooctowego, o tempera¬ turze topnienia 76—77°C 85 IR/KBr/em"1: vc^o 1655, 35145 900 23 24 NMR/CDC18/ wartosc S : 1,22 /3H, t, J = 7 Hz, -CH2CH8/, 2,89 /2H, kw, J = 7 Hz, CH2CH87, 3,74 /2H, szer. s, wz. 21/, 5,76 /2H, szer. s, H2N-/, 6,29 /1H, s, wz. 18/.Przyklad VII. W 50 ml bezwodnego chlorku metylenu zawiesza sie 6,94 g estru S-metylowego kwasu 2-/2-amino-tiazol-4-ilo/-2-/syn/metoksyimi- notiooctowego, po czym do otrzymanej zawiesiny dodaje sie przy oziebianiu lodem 4,26 g komplek¬ su trójfluorek boru-eter etylowy, w wyniku czego tworzy sie roztwór. Nastepnie do otrzymanego roztworu dodaje sie 4,10 g estru piwaloiloksyme- tylowego kwasu 7-amino-3-[2-/5-metylo-l,2,3,4- -tetrazolilo/]metylo-Zl8-cefemokarboksylowego-4, po czym otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu 7 godzin. Na¬ stepnie tak otrzymana mieszanine reakcyjna wpro¬ wadza sie do 50 ml wody i oddziela warstwe or¬ ganiczna, po czym dodaje do niej 50 ml wody i wartosc pH doprowadza do 0,5 przy uzyciu 6 N kwasu solnego. Nastepnie warstwe organiczna od¬ dziela sie i dodaje do niej 50 ml wody. Wartosc pH doprowadza sie do 5,0 przy uzyciu wodoro¬ weglanu sodowego. Nastepnie warstwe organiczna oddziela sie, przemywa 50 ml nasyconego wodne¬ go roztworu chlorku sodowego i osusza bezwod¬ nym siarczanem magnezowym. Po usunieciu roz¬ puszczalnika za pomoca destylacji pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymana pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 80 ml octanu etylu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 2,36 g dwuwodzianu kwasu mezytylenosulfonowego, po czym calosc miesza sie w ciagu 30 minut. Wydzielone krysztaly wyod- 10 15 20 25 30 35 boksylowego-4 z kwasem mezytylenosulfonowym, o temperaturze topnienia 218—220°C /z rozkla¬ dem/.IR/KBr/Cm"1 : vc=Q 1782, 1745, 1680.NMR/d6-DMSO/ wartosc S : 1,15 /9H, s, -C/ /CHs/8/, 2,14 73H, s, wz. 22/, 2,43 /3H, s, wz. 23/, 2,53 /6H, s, wz, 24/, 3,52 /2H, szer. s, C2-H/, 3,93 /3H, s, -OCH8/, 5,20 /1H, d, J = 5 Hz, C6-H/, 5,56 /<2H, szer. s, wz. 25/, 5,78 /1H, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H/, 5,85 /2H, s, -OCH20-/, 6,75 /2H, s, wz. 26/, 6,94 /1H, s, wz. 18/.W przypadku, gdy reakcje prowadzi sie w taki sam sposób jak wyzej opisano, w warunkach re¬ akcji przedstawionych w ponizszej tablicy 1, otrzy¬ muje sie sól estru piwalpiloksymetylowego kwasu. 7-[2-/-aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/-metoksyimino- acetamido]-3-[2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/]me- tylo-Zl8-cefemokarboksylowego-4 z kwasem mezy¬ tylenosulfonowym. Wlasciwosci fizyczne /tempera¬ tura topnienia, IR, NMR/ otrzymanego zwiazku sa identyczne z wlasciwosciami zwiazku wytwo¬ rzonego jak wyzej opisano.Proces prowadzi sie w taki sam sposób jak -wy¬ zej opisano, z. ta róznica, ze zamiast estru S-me¬ tylowego kwasu 2-/2-aminotiazol-4-ilo/|-2-/syn/- -metoksyiminotiooctowego stosuje sie jako zwia¬ zek wyjsciowy jeden z nastepujacych zwiazków, w Tablica 1 Szar¬ za nr Ester S-metylo- wy kwasu 2-/2- -aminotiazol-4- -ilo/-2-/syn/- -metoksyim'no¬ tiooctowego /g/ Ester piwaloilo- ksymetylowy kwasu 7-amino-3-[2-/5- -metylo-l,2,3,4-te- trazolilo/ ]-metylo- -zl8-cefemokarbo- ksylowego-4 Igi BF8- eter etylowy /«/ Rozpuszczalnik Temperatura reakcji Czas reakcji /godziny/ Wydajnosc /g/ / wydajnosc /?/«/ 1 2 3 2,54 5,09 6,94 4,10 4,10 4,10 2,27 3,12 4,26 CH2C12 CH2C12 C1CH CH Cl Temperatura pokojowa 8 Temperatura pokojowa 8 Temperatura pokojowa 8 4,76/(60 6,43/81 6,75/85 rebnia sie za pomoca odsaczenia, w wyniku czego otrzymuje sie 7,05 g /wydajnosc WfPUl soli estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-[2-/2-aminotia- zol-4-ilo/-2-/syn/-metoksyiminoacetaniido]-3-[2- -/5nmetylo-il,2,3,4HtetrazoUlo/]metylo-2j8Hcefemokar- 65 wyniku czego otrzymuje sie sól estru piwaloilo¬ ksymetylowego kwasu 7-[2-/J^2-aminotiazol-4-ilo/- -2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3-[2-/l5-metylo- -l^,3,4-tetrazolilo/]metylo-zi8-cefemoikarboksylowe- go-4 z kwasem mezytylenosulfonowym. Wlasciwo^-'145 900 25 2* ci fizyczne /temperatura topnienia, IR, NMR/ otrzymanego zwiazku sa identyczne z wlasciwos¬ ciami zwiazku wytworzonego jak wyzej opisano.Tablica 2 Nr Zwiazek wyjsciowy Wydajnosc Ifkl Ester S-etylowy kwasu 2-/2- -aminotiazol-4-dlo/-2-/Isyn/- -metoksyiminotiooctowego 85,0 Ester S-fenylowy kwasu -aminotiazol-4-ilo/-2-/lsyn/- -metoksyiminotiooctowego 2-/2- 75,2 Przyklad VIII. /I/ w 10 ml bezwodnego chlorku metylenu zawiesza sie 1,39 g estru S-me¬ tylowego kwasu 2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/l- -metoksyimdinotiooctowego i do otrzymanej zawie¬ siny dodaje sie przy oziebianiu lodem 0,85 g kom¬ pleksu trójfluorek boru- eter etylowy, z .utworze¬ niem roztworu. Nastepnie do roztworu dodaje fcie 10 ml bezwodnego chlorku metylenu zawierajace¬ go 0,76 g estru dwufenylometylowegó kwasu* 7- -amino-3-metylo-Zl8-cefemokarboksylowego-4 i o- trzymana -mieszanine poddaje sie reakcji w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 4 godzin. Nastepnie otrzymana mieszanine • reakcyjna wprowadza sie do 20 ml wody, po czym warstwe organiczna od¬ dziela sie. Nastepnie dodaje sie do niej 20 ml wo¬ dy i doprowadza wartosc pH do 0,5 przy uzyciu 6 N kwasu solnego. Nastepnie warstwe organiczna oddziela sie i dodaje do niej 20 ml wody, po czym doprowadza wartosc pH do 5,0 przy uzyciu wodo¬ roweglanu sodowego. Dalej, warstwe organiczna oddziela sie, przemywa 10 ml nasyconego wodne¬ go roztworu chlorku sodowego i osusza bezwod¬ nym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca oddestylowania pod zmniej- szonym^ cisnieniem i otrzymana pozostalosc pod¬ daje oczyszczaniu metoda chromatografii kolum¬ nowej /iWako Silica Gel C-200/, stosujac do elucji mieszanine chloroformu i metanolu, w wyniku czego otrzymuje sie 0,95 g /wydajnosc 84,Of°/oi/ estru dwufenylometylowegó . kwasu 7-[2-/2-aminotiazol- -4-ilo/-2-/syn/Hmetoksyiminoacetamido]-3-metylo- -J8-cefemokarboksylowego-4, q temperaturze top¬ nienia 104—106°C /z rozkladem/.IR/KBr/Cm-1 vc=0 1770, 1720, 1670, 1610.NMR/CDC1,/ wartosc S : 2,10 /3H, s, -CHS/, 3,35 /2H, szer. s, C2- -H/, 4,06 /3H, s, -OCH,/, 5,11 /IH, d, J = 5 Hz, C6-H/, 6,04 /IH, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C^-H/, 6,78 /IH, s, wz. 18/, 7,03 /IH, s, -CH - 7,19—7,78V /10H, m, wz. 20 X 2/, 8,40 /IH, d, J = 8 Hz, -CO-NH-/.Proces prowadzi sie w taki sam sposób jak wy¬ zej opisano, z ta róznica, ze zamiast estru dwufe¬ nylometylowegó kwasu 7-amirk)-3-nietylo-zJ,-cefe- mokarboksylowego-4 stosuje sie jako zwiazek wyjsciowy jeden ze zwiazków przedstawionych w ponizszej tablicy 3, w wyniku czego otrzymuje sie 5 przedmiotowe zwiazki uwidocznione w tablicy 3. 10 Szar¬ za nr Tablica 3 Zwiazek wyjsciowy Zwiazek przedmio¬ towy Wydajnosc /*/•/ Nr * 15 00 25 30 35 40 45 50 55 65 1 Ester dwufenylometylowy kwa- 86,0 A su 7-amino-3-[l-/5-chloro-l,2,4- -triazolilo /]metylo-z1*-cefemo- karboksylowego-4j V 2 Ester dwufenylometylowy kwa- 84,0 B su 7-amino-3-[l-/4-etylo-2,3^ -keto-l,2,3,4-czterowodoropirazy- nylo/]metylo- Z)8-cefemokartyo- ksylowego-4 3 Ester dwufenylometylowy kwa- 72,5 C su 7-amino-3-acetoksymetylo- -^-cefemokarboksylowego-4 4 Ester dwufenylometylowy kwa- 71,3 D su 7-amino-3-[5-/l-metylo-l,2,3, 4-tetrazolilio/(Jtiometylo-^"-ce- femokarboksylowego-4 r 5 Ester dwufenylometylowy kwa- 70,5 E su 7-amino-3-[2-/5-metylo-i,2,3, 4-tetrazolilo/Jmetylo-J«-cefemo- karboksylowego-4 ** Uwaga: * Wlasciwosci fizyczne przedstawiono w ponizszej tablicy 5.** Reakcje prowadzi sie przy uzyciu, zamiast kom¬ pleksu trójfluorek boru-eter etylowy, trójfluor- ku boru w ilosci 1 mola na mol zwiazku sta¬ nowiacego ester tiolowy.Proces^ prowadzi sie w sposób jak wyzej opisa¬ no, z ta róznica, ze zamiast estru S-metylowego kwasu 2-/2-aminotiazol-4-ilo/i-2-/syn/nmetoksy- iminotiooctowego i estru dwufenylometylowegó kwasu 7-amino-3-metylo-^8-cefemokarboksylowe- go-4, stosuje sie jeden ze zwiazków wyjsciowych przedstawionych w. ponizszej tablicy 4, w wyni- . ku czego otrzymuje sie przedmiotowe zwiazki uwi¬ docznione w tablicy 4.IV W ukladzie rozpuszczalników zlozonym z 35 ml kwasu trójfluorooctowego i 10 ml anizolu roz¬ puszcza .sie przy mieszaniu 6,65 g estru dwufe¬ nylometylowegó kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/- -2-/syn/nmetoksyimdnoacetamido]-3-[l-/5^clhloro- -l,2,4-triazolilo/]Hmetylo-^l8K;efemokaTboksylowe- go-4, po czym otrzymany roztwór poddaje sie re¬ akcji w temperaturze pokojowej w ciagu godzi¬ ny.- Nastepnie rozpuszczalnik usuwa sie za pomo¬ ca oddestylowania pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje sie e^ej etylowy, po czym uzyskane krysztaly wyodrebnia sie za pomoca od¬ saczenia, krysztaly przemywa sie wystarczajaco27 14S 900 Tablica 4 28 Szarza nr Zwiazek wyjsciowy Zwiazek Czas przedmiotowy reakcja /godz./i wydajnosc N «, /W Ester S-etylowy kwasu 2-/2-aminotiazol-4-ilo/ /-2-/anti/-metoksy- iminotiooctowego Ester piwaloiloksynie- tylowy kwasu 7-amino- -3-[2-/5-metylo-l,2,3,4- ^tetrazolilio / ]-inetylo- -J«-cefemoka wego-4 16 75 Ester S-etylowy kwasu 2-/2-aiminotiazol-4- -ilo/-2-/syn/-III- -rzed.butoksykarbo- nylometoksyimino- tiooctowego Ester piwaloiloksyme- tylowy kwasu 7-amino- -3-[2-/5nmetylo-l,2,3,4- -tetrazolilo/ ]tnetylo- -A*-cefemokarboksylo- wego-4 55,4 *Ester S-etylowy kwasu 2-/2-aminotiazol-4- -ilo/tiooctowego Ester piwaloiloksyme- tylowy kwasu 7-ami- no-3-[2-/5-metylo-l,2,3, 4^tetrazolilo/flmetylo- -^•-cefemokarboksylo- wego-4 24 40 H Uwaga: * * Wlasciwosci fizyczne przedstawiono w ponizszej tablicy 5.Tablica 5 Wz. 1 Zwiazek przedmiotowy Nr R»« R« Tempera¬ tura top¬ nienia l°CI IR/KBr/ cm"1 *c-o NMR/dfi-DMSO/ wartosc <5 wz. 27 wz. 28 syn 155^157 1781, wz. 29 /z toz- 1725, kladem/ 1672. 3,20 /2H, szer. s, C2-H/, 3,86, /3H, s, -OCH,/, 4,99 /IH, d, J = 5 Hz, C6-H/, 4,82, 5,51 /2H, ABq, J = 16 Hz, wz, 25, 5,96 /IH, d, J = 5 Hz, C7-H/, 6,62 /IH, s, wz. 18/, 6,92 /IH, s, -CH 30 X 24 7,71 /IH, s, wz. 31/. /pomiaru dokonano w CDClt-DsO/ B wz. 27 wz. 28 1780, wz. 32 165^167 1720, /z roz- 1680, kladem/ 1640. syn 1,18 /3H, t, J = 7 Hz, -CH,CH,/, 3,55 /2H, szer. s, C,-H/, 3,75 ~/2H, kw, J = 7 Hz, -CHiCHl/, 3,90 /3H, s, -OCH,/, 4,4l7~5,02 /2H, ABkw, J = 15 Hz, wz. 25/, 5,26 /)1H, d, J = = 5 Hz, C,-H/|, 6,01 /IH, podw. d, J = 8 Hz, Ct-H/, 6,52, 6,65 /2H, ABkw, J = 6 Hz, wz. 33, 6,88 /IH, s, wz. 18/, 7,07 /IH, s, -CH 7,15—7,84 /10H, m, wz. 20 X 2/, 9,81 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/.145 900 29 30 wz. 27 wz. 28 -ch2ococh, 128—130 1780, /z roz- 1730, kladem/ 1670. syn 2,02 /3H, s, -COCHj/, 3,69 /2H, szer. s, C2-H/, 3,95 /3H, s, -OCH,/, 4,75, 5,06, /2H, ABkw, J = 15 Hz, wz. 25/, 5,37 /1H, d, J = 5 Hz, C6-H/, 6,07 /1H, podw. d, J = 5 Hz, C7-H/, 6,94 /1H, s, wz. 18/, 7,11 /1H, s. -CH wz. 20 X 2/, 9,93 /1H, d, J = 8 Hz, -CONH-/. 115—117 wz. 27 wz. 28 wz. 34 /z roz- 1780, kladem/ 1720, 1670. syn 3,84 /2H, szer. s, C2-H/, 3,93 /6H, s, n-CH8/, -ÓCH,/, 4,37/2H, szer. s, wz. 26/, 5,32. /1H, d„ J = 5 Hz, J = = » Hz, C6-H/, 6,03/ 1H, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H/, 6,89 /1H„ s, wz. 18/, 7,03 /1H, s, -CH 7,16— 7,.80 /ilOH, m, wz. 20 X 2/, 9,82 /1H, d, J = 8 Hz, -CONH-/. wz. 27 wz. 28 wz. 35 102—'105 1778, /z roz- 1720, kladem/ 1660. syn 2,43 /3H, s, wz. 23/, 3,45 /2H, szer. s, C2-H/, 3,84 /SH, s, -OCH,/, 5,29 /J1H, d, J = 5 Hz, Ca-H/, 5,52 /2H, szer. s, wz. 25/, 5,93 /1H, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H/, 6,78 /1H, s, wz. 18/, 6,91 /1H, s, -CH 7,32 /10H, szer. s, wz. 20 X 2/1, 9,64 /1H, d, J = 8 Hz, -CONH-/.F anti wz. 27 ^CH2OCOC-wz. 35 ) /CH,/, — 1780, 1745, 1675. wz. 36 -CH2OCOC-wz. 35 /CH,/, 95—07 1785, Iz roz- 1750, kladem/ 1680. syn 1,21 /9H, s, -C/CH,/,/, 1,48 /9H, s, -C/CH,/,/, 2,53 /3H, s, wz. 23/, 3,59 /2H, szer. s, C2-H/, 4,66 /2H, s, -OCH2CO-/, 5,25 /2H, s, wz. 25/, 5,37 /1H, d, J = 5 Hz, Ce-H/, 5,87— 6,19 /BH, m, C7-H, -OCH20-/, 6,93 /1H, s, wz. 18/, 7,36 /2H, szer. s, -NH2/, 9,77 /1H, d, J = 8 Hz, -CONH-/.H -CH,- -CH2OCOC-wz. 35 /CH,/, 146—148 1782, /z roz- 1750, kladem/ 1670. 1,15 /9H, s, -C/CH,V, 2,46 /3H, s, wz. 23/, 3,51 /2H ,s, C2-H/, 3,62 /2H, 's, wz. 21/, 5,15 /1H, d, J = 5 Hz, C6-HA 5,26—5,79 /3H, m. wz. 25, C7-H/, 5,87 /2H, s, -OCH20-Y, 6,62 /1H, s, wz. 18/, 9,23 /1H, d, J = 8 Hz, -CONH-/.* Chlorowodorek /chlorowodorek wytwarza sie wzwykly spos6b/L eterem etylowym i suszy, w wyniku czego otrzy- 55 muje sie 5,71 g /wydajnosc 93,2Pk/ soli kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/-metoksyiminoa- cetamido]-3-[l-/5-chloro-l,2,4-triazolilo/|]metylo-^*- -cefemokarboksyiowego-4 z kwasem trójfluorooc- towym, o temperaturze topnienia 162°C /z rozkla- 60 dem/.IR/KBr/ cm"1 : vc=Q 1778, 1715, 1670, 1630.NMR/d6-DMSO/ wartosc d: 3,48 /2H, szer. s, C2-H/, 3,93 /3H, s, -OCH,/, 4,98^5,42 /3H, m. wz. «5 25, C6-H/, 5,78 /1H, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H/, 6,91 /1H, s, wz. 18/^ 8,02 /,1H, s, wz. 31/, 9,74 /|1H, d, J = 8 Hz, -CONH-/, Przyklad IX. Proces prowadzi sie w sposób jak wyzej opisano w przykladzie VII lub VIII, w wyniku czego otrzymuje sie zwiazki przedsta¬ wione w ponizszej tablicy 6 z wydajnoscia 70— 90P/*31 145 900 Tablica 6 wz. 37 /izomer syn/ 32 Zwiazek R5a R7 Tempe¬ ratura topnienia /°C/ IR/KBr/ cm-1 rC=0 NMR /dfl-DMSO/ wartosc ó -CH2OCOC/CH8/8 * wz. 20 119—123 /z roz¬ kladem/ 1780, 1740, 1670. 1,15 /9H, s, -C/CE,/,/, 3,18, 3,60 /2H, ABkw, J = 18 Hz, C2-H/j, 3,58--i,22 /2H, m, wz. 25/, 3,93 /3H, s, -OCH3/, 5,17 /IH, d, J = 5 Hz, C„-H/, 5,48—6,02 /3H, m, -OCH20-, C7-H/, 6,92 /IH, s, wz. 18/, 7,2.1 /&H, szer. s, wz. 20/, 9,85 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/. 1,16 /9H, s, -C/CH8/8/, 2,39 /I3H, s, wz. 23/, 3,56 * 1780, /2H, szer. s, S2-H/, 3,88 /3H, s, -OCH8/, 4,85— wz. 38 144—146 1745, 5,46 /i3H, m, wz. 25, C6-H/, 5,52—6,01 /3H, m, /zroz- 1660. -OCH20-, C7-H/, 686 /IH, s,.wz. 18/, 7,80 /IH, kladem/ s, wz. 31/, 9,74 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/.-CH2OCOC/CH8/8 -CH2OCOC/CH8/8 * 1,17 /9H, s, -C/CH3/8/, 2,49 /3H, s, -SCH8/, 3,52 1785, /2H, szer. s, C2-H/, 3,93 /3H, s, -OCH8/, 4,87— wz. 39 135—137 1745, 5,38 /3H, m, wz. 25, Cfl-H/, 5,50—6,05 /3H, m, /izroz- 1672. -OCH20-, C7-H/j, 6,92 /IH, s, wz. 18/, 8,50 /IH, kladem/ s, wz. 31/, 9,80 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/.-CH2OCOC/CH$/8 133—135 -NHCOCH, /z roz¬ kladem/ 1780, 1740, 1680, 1620. 1,16 /9H, s, -C/CH8/S/, 1,81 /3H, s, -COCH,/; 3,4Q /2H, szer. s, C2-H/, 3,61-^1,18 /2H, m, wz.' 25/i, 3,80 /3H, s, -OCH8/, 5,05 /IH, d, J = 5 Hz, C„-H/, 5,48—6,00 /3H, m, -OCH20-, C7-H/, 6,66 /IH, s, wz. 18/, 7,12 /2H, szer. s, -NH2/, 7,78— 8,09 /IH, m, -NHCO-A, 9,45 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/. 1,21 /9H, s, -C/CH8/8/, 3,50 /2H, szer. s, C2-H/, 130—132 1780, 3,90 /|3H, s, -OCH8/, 4,88—5,30 /3H, m, wz. 25, wz. 40 /zroz- 1745, C„-H/, 5,64—6,04 /3H, m, -OCH20-, C7-H/, 6,72 kladem/ 1665. /IH, s, wz. 18/, 7,83 /IH, s, wz. 31/, 8,37 /IH, s, wz. 31/j, 9,46 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/.-CH2OCOC/CH8/8 -CH2OCOCH8 wz. 41 121—124 /z roz¬ kladem/ 1780, 1745, 1670. 2,10 /3H, s, wz. 42/, 2,46 /3H, s, wz. 23/, 3,52 /2H, szer. s, C2-H/, 3,82 /3H, s, -OCH,/, 5,19 /IH, d, J = 5 Hz, C8-H/, 5,59 /2H, szer. s, wz. 25/, 5,78 /IH, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H/, 5,83 /2H, s, -OCH20-/, 6,69 /IH, s, wz. 18/, 7,12 /2H, szer. s, -NH2/?, 9,55 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-A wz. 43 wz. 41 127—130 /z roz¬ kladem/! 1780, 1740, 1675. 1,14 /9H, s, -C/CH8/8/, 1,48 /3H, d, J = 5.5 Hz, wz. 44/(, 2,45 /3H, s, wz. 23/, 3,48 /|2H, szer. s, C2-H/, 3,82 /3H, s, -OCH8/, 5,19 71H, d, J = 5 Hz, C6-H/, 5,54 /2H, szer. s, wz. 25/, 5,83 /IH, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H/, 6,69 /IH, s, wz. 18/, 6,86 /IH, kw. J = 5,5 Hz, wz. 45/, 7,11 /2H, szer. s, -NH2/, 9,56 /IH, d, J = 8 Hiz, -CONH-/.-CH. wz. 41 154 /z roz¬ kladem/ 1785, 1730, 1655. 2,48 /3H, s, wz. 23A 3,53 /2H, szer. s, C2-H/, 3,81 /3H, s, -COOCH,/, 3,96 /3H, s, -OCH,/, 5,23 /IH, d, J = 5 Hz, C6-H/, 5,61 /2H, szer. s, wz. 25/|, 5,83 /IH, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H/, 6,95 /IH, s, wz. 18/, 9,88 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/. 2,41 /3H, s, wz. 23/, 3,58 /2H, szer. s, Ct-H/„ 3,93 /3H, s, -OCH,/, 5,19 /IH, d, J = 5 Hz,33 145 900 34 Tablica 6 c.d. wz. 46 wz. 41 166—168 /z roz¬ kladem/ 1745, 1665.Cfl-H/, 5,62 /2H, szer. s, wz. 25A 5,78 /IH, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H/, 6,88 /IH, s, wz. 18/, 7,62 /IH, s, wz. 47/, 7,67—8,00 /4H, m, wz. 48/|, 9,80 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/. 1,17 /9H, s, -C/CH,/,/, 1,52 /3H, d, J = 6 Hz, wz. 44/, 3,54 /I2H, szer. s, C2-H/, 3,92 /3H, s, 1780, -OCH,/, 4,98—5,50 /3H, m, Cfl-H, wz. 25/, 5,87 wz. 43 wz. 49 145—147 1742, /IH, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H/, 6,85 1670. /IH, s, wz. 18/, 6,97—7,24 /UH, m, wz. 45/, 8,24 /IH, s, wz. 31/, 9,78 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/. 0,87 /3H, t, J = 7 Hz, -/CH2/;,CH,/, 1,0—1,7 /4H, m, -CH2CHZCH2CH8/, 2,25—25 /2H, m, 1780, -CH2CH2CH2CH^^45 /3H, s, wz. 23/, 3,33 /|2H, 107—108 1760, szer.~s, 2-H/, 3,85 /2H, s, -OCH,/, 5,20 /IH, d, 1670. J = 5 Hz, C6-H/, 5,58 /|2H, szer. s, wz. 25/, 5,73^5,97 /IH, m, C7-H/, 5,88 /2H, s, -OCH20-/, 6,70 /IH, s, wz. 18/, 7,18 /2H, szer. s, .-NH2/, 9,60 /IH, d, J = 9 Hz, -CONH-/.-CHjOCO/CH2/tCH, wz. 41 -CHtOCOC/CHf/, wz. 49 118—122 /z roz¬ kladem/ 1780, 1745, 1670. 1,19 /9H, s, -C/CH,/,/, 3,46, /2H, szer. s, C2-H/, 3,91 73H, s, -OCH,/, 4,93^5,51 /3H, m, Cfl-H, wzf25/, 5,64^6,18 /3H, m, C7-H, -OCH20-/, 6,82 /IH, s, wz. 18/, 7,31 /2H, szer. s, -NH2/, 8,11 /IH, s, wz. 31/, 9,78 /IH, s, wz. 31/, 9,78 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/. wz. 30 wz. 51 '¦ wz. 52 ' wz. 43 wz. 41 wz. 41 wz. 41 wz. 41 140—142 /z roz¬ kladem/ 153—157 Dl roz¬ kladem/ 125 /z roz¬ kladem/ 150—160 /z roz¬ kladem/ 1785, 1745, 1675. 1785, 1745, 1680. 1780, 1740, 1675. 1793, 1742, 1675. — — — — wz. 43 wz. 53 198—201 /z roz- 1780, 1740, 1680, 1640. 1,19 /9H, s, -C/CH,/,/, 1,54 /3H, d, J = 5 Hz, wz. 44/, 3,3d /3H, s, N-CH,/, 3,54 /2H, szer. s, C2-H/, 3,88 /3H, s, -OCH,/, 4,40, 5,06 /2H, ABkw, J = 15 Hz, wz. 25/, 5,24 /IH, d, J = 5 Hz, C6-H/, 5,91 /IH, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H/, 6,46, 6,60 /2H, ABkw, J = 6 Hz, wz. 33/, 6,80 /IH, s, wz. 18/, 7,07 /IH, kw, J = 5 Hz, wz. 45/, 7,26 /2H, szer. s, -NH2/, 9,74 aH, d, J = 8 Hz, -CONH-/. 0,90—1,39 /12H, m, -C/CH,/,, NCH2CH,/, 1,52 /3H, d, J = 5 Hz, wz. 44/, 3,52 /2H7~szer. s, 1780, C2-H/, 3,76 /2H, kw, J = 7 Hz, NCH2CH,/, Wz. 43 wz. 54 148—150 1740, 3,88 /3H, s, -OCH,/, 4,38, 5,04 /2H, ABkw, J = 1680, 15 Hz, wz. 25/, 5,21 /IH, d, J = 5 Hz, C«-H/, 1640. 5,87 /IH, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-HA 6,61 /EH, szer. s, wz. 33/, 6,78 /IH, s, wz. 18/, 7,04 /IH, kw, J = 5 Hz, wz. 45/, 7,22 /2H, szer. s, -NH2/, 9,67 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/.35 145 900 Tablica 6 c.d. wz. 43 wz. 55 139—141 i /z roz¬ kladem/i 1783, 1740, 1680, 1640. 0,87 /3H, t, J = 7 Hz, N/CH2/i4CH,/( 1,18 /9H, s, -C/CH,/,/, 1,04—1,85 /6H, m,~~NCHf/ /|CH2/iCH8/, 1,53 /3H, d, J = 5 Hz, wz. 44/, 3,5iT/2H, szer. s, C2-H/, 3,72 /2H, t, J = 7 Hz, NCH?/CH2/,CH8/, 3,91 /3H, s, -OCH,/, 4,45, 5,08 7(2H, ABkw, J = 15 Hz, wz. 25/, 5,28 /IH, d, J = 5 Hz, Ce-H/, 5,92 /IH, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H/, 6,65 /2H, szer. s, wz. 33/, 6,85 /IH, s, wz. 18/, 7,00 /IH, kw, J = 5 Hz, wz. 45/,, 9,82 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/. wz. 43 wz. 56 145—150 /z roz¬ kladem/ 1780, 1740, 1685, 1645. wz. 43 wz. 57 170^172 /z roz¬ kladem/ 1780, 1740, 1680, 1640. 0,87 /3H, t, J = 7 Hz, N/CH2/5CH,/, 1,03— 1,79 /8H, m, NCH2/CH2/4CH,/, 1,18 /9H, s, -C/CH,/,/, 1,53 /3H, d, J = 5 Hz, wz. 44/i, 3,60 /2H, szer. s, C2-H/, 3,72 /2H, t, J = 7 Hz, NCH2/CH2/l4CHs/, 3,90 /3H, s, -OCH,/, 4,41, 5,09 ~/2H, ABkw, J = 15 Hz, wz. 25/, 5,25 /IH, d, J = 5 Hz, Ce-H/, 5,90 /IH, podw. d, J = 5 Hz, J - 8 Hz, C7-H/, 6,63 /2H, szer. s, wz. 38/, 6,82 /IH, s, wz. 18/, 6,98 /IH, kw, J = 5 Hz, wz. 45/, 9,75 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/. 0,88 /BH, t, J = 8 Hz, N/CH2/7CH,/, 1,02— 1,43 /21H, m, -C/CH,/,/, NCH27CH2/(rCH,/, 1,56 /3H, d, J = 5 Hz, wz. 44A 3,38^3,83 /4H, m, NCH2/CH2/flCH„ C2-H/, 3,90 /3H, s, -OCH,/, 1J3, 5,11 /2H, ABkw, J = 15 Hz, wz. 25/, 5,28 /UH, d, J = 5 Hz, Ce-H/, 5,94 /IH, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H/, 6,65 /2H, szer. s, wz. 33/, 6,83 /IH, s, wz. 18/, 7,02 /IH, kw, J = 5 Hz, wz. 45/, 7,15 /I2H, szer. s, -NH2/, 9,70 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/. wz. 43 wz. 58 153—158 /z roz¬ kladem/ 1780, 1745, 1675, 1640. 0,86 /3H, t, J = 7 Hz, 1,02—1,87 /20H, m, NCH2/CH2/10CH,/, 1,18 /OH, s, -C/CH,/,/, 1,52 /3H, d,'T^= 5 Hz, wz. 44/, 3,53 /2H, szer. s, C2-H/, 3,70 /2H, t, J = 7 Hz, NCH2/CH2/ /10CH,/, 3,87 /3H, s, -OCH,/, 4,38, 5fi3 /2H, ABkw, J = 15 Hz, wz. 25/, 5,20 /IH, d, J = 5 Hz, Cfl-H/, 5,85 /IH, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H/, 6,58 /2H, szer. s, wz. 33/, 6,75 /IH, s, wz. 18/, 7,01 /UH, kw, J = 5 Hz, wz. 45/, 9,65 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/. 1,01—1,35 /12H, m, -C/CH,/,, NCH2CH,/, 3,47 /2H, szer. s, C2-H/i, 3,70 /2H, kw, J "^ 7 Hz, 1780, NCH2CH,/, 3,78 /3H, s, -OCH,/, 4,30, 5,01 wz. 54 145^147 1740, /2H,~ABkw, J = 15 Hz, wz. 26/, 5,14 /IH, d, 1675, J = 5 Hz, C,-H/, 5,67^6,06 /BH, m, -OCHtO-, 1640. C7-H/, 6,55 /2H, szer. s, wz. 33/, 6,70 /IH, s, wz. 18/, 7,12 /2H, szer. s, -NH2/, 9,52 /ilH, d, J = 8 Hz, -CONH-/.-CH,OCOC/lCH,/, wz. 46 wz. 54 200 1780, 1680, 1640. 1,21 /3H, t, J = 7 Hz, NCH2CH,/, 3,67 /2H, szer. s, C2-H/, 3,81 /I2H, t, T = 7 Hz, NCH2CH,/, 3,99 /3H, s, -OCH,/, 4,17—5,13 /5H, m, wz. 25, -NH,/, 5,22 /IH, d, J = 5 Hz, C,-H/, 5,83 /ilH, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H/, 6,59, 6,77 /2H, ABkw, J = 7 Hz, wz. 33/, 6,95 /0,5H, s, wz. 18 X 0,5/, 7,00 /0,5H, s, wz. 18 X 0,5/, 7,58—8,15 /15H, m, wz. 59/, 9,87 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/.37 145 900 38 Tablica 6 c.d.-/CH2/,CH, wz. 54 139—144 /z roz¬ kladem/ 1780, 1720, 1680, 1640.-Nr 0,63—1,85 /10H, m, -OCH2CHzCH2CH8, NCH2- CH,/, 3,55 /2H, szer. s, CPm^Sjifi /2H, kw, J~= 7 Hz, NCH2CH,/l, 3,89 /3H, s, -OCH,/, 4,30 /2H, t, J = Tllz, -OCH2CH2CH2CH,/, 4,39, 5,12 /2H, ABkw, J = 15 Hz, wz. 25/, 5,25 /IH, d, J = 5 Hz, C,-H/, 5,92 /IH, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H/, 6,68 //2H, szer. s, wz. 33/, 6,82 /IH, s, wz. 18/, 7,28 /2H, szer. s, -NH2/, 9,79 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/.-CH^COC/CH,/, wz. 60 134—137 /Jz roz¬ kladem/ 1780, 1750, 1680, Z 1650. 1,24 /OH, s, -C/CH,/,/, 3,53 /2H, szer. s, C2-H/, 4,06 /3H, s, -OCH,/, 4,70, 5,35 /2H, ABkw, J = 15 Hz, wz. 25/, 5,25 /IH, d, J = 5 Hz, C,-H/, 5,98—6,48 /5H, m, -OCH20-, C7-H, -NH2/, 6,88 /UH, s, wz. 18/, 7,54, 7,70 /2H, ABkw, J = 5 Hz, wz. 33/, 8,33 /IH, s, wz. 61/, 8,59 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/. /pomiaru dokonano w CDC1,/ -CHjOCOC/lCH,/, 141—142 lttfó, wz. 62 /zroz- 1740, kladem/ \ 1©50. 1,24 /9H, s, -C/CH,/,/, 2,31 /3H, s, wz. 63/, 3,40 /2H, szer. s, .C2-H/, 3,99 /3H, s, -OCH,/, 5,01, 5,33 /2H, ABkw, J = 15 Hz, wz. 25/, 5,09 /IH, d, J = 5 Hz, C§-H/ 5,61—6,14 /3H, m, -OCH20-, C7-H/, 6,71 /2H, szer. s, -NH2/, 6,77 /IH, s, wz. 18/, 6,86, 7,24 /2H, ABkw, J = 10 Hz, wz. 33/, 9,34 /UH, d, J = 8 Hz, -CONH-/.-CHtOCOC/ICH,/, wz. 64 156—159 1775/ 1740, 1670, l 1640. 1,19 /9H, s, -C/CH,/,/, 2,27 /6H, s, wz. 65/, 3,35 /2H, szer. s, C2-H/l, 3,86 /3H, s, -OCH,/, 5,02, 5,40 /2H, ABkw, J = 15 Hz, wz. 25/^5,20 /IH, d, j = 5 Hz, C8-H/, 5,70—6,14 /3H, m, C7-H, -OCH20-/, 6,81 /IH, s, wz. 18/1, 7,26 /2H, m, -NH2/, 7,98 /IH, s, wz. 61/.-CHtOCOC/lCH,/, wz. 66 151^153 /z roz¬ kladem/ 1780, 1745, 1660. 1,17 /9H, s, -C/CH,/,/, 3,43 /4H, szer. s, C2-H, -NH2/, 3,85 /3H, s, -OCH,/, 4,75, 5,01 /2H, ABkw, J = 15 Hz, wz. 25/, 5,16 /UH, d, J = 5 Hz, Cfl-H/, 5,60—6,08 /3H, m, C7-H, -OCH20-/, 6,77 /IH, s, wz. 18/, 6,89, 7,12 A2H, ABkw, J = 10 Hz, wz. 33/, 9,62 /UH, d, J = 8 Hz, -CONH-/. wz. 43 wz. 62 143—145 /z roz¬ kladem/ 1780, 1740, 1655. 1,18 /9H, s, -C/CH,/,/, 1,53 /3H, d, J = 6 Hz, wz. 44/, 2,28 /J3H, s, wz. 63/, 3,47 /4H, szer. s-, C2-H, -NH2/, 3,89 /3H, s, -OCH,/, 4,91, 5,29 /2H, ABkw, J = 15 Hz, wz. 25/, 5,22 /IH, d, J = 5 Hz, C6-H/, 5,88 /UH, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H/, 6,92 /IH, s, wz. 18/, 6,93, 7,41 /2H, ABkw, J = 10 Hz, wz. 33/, 6,96 /IH, kw, J = 6 Hz, wz. 45/, 9,74 /UH, d, J = 8 Hz, -CONH-/. 1,23 /9H, s, -C/CH,/,/, 1,59 /3H, d, J = 5 Hz, wz. 44/i, 2,31 /3H, s, wz. 68/, 3,53 /2H, szer. s, C2-H/, 4,05 /3H, s, -OCH,/, 4,75 5,23 72H, 112—-116 1780, ABkw, J = 15 Hz, wz. 257, 5,16 /IH, d, J = wz.43 wz. 91 /zroz- 1740, 5 Hz, C8-H/,~ 6,02 /IH, podw. d, J = 5 Hz, kladem/ 1660. J = 8 Hz, C7-H/i, 6,45 /IH, s, wz. 69/, 6,86 /IH, s, wz. 18/, 7.03 /IH, kw, J = 5 Hz, wz. 45/, 8,45 /IH, s, wz. 31/, 8,51 /IH, d, J = 8 Hz, -CONH-/, /pomiaru dokonano w CDC1,/.145 900 39 40 Tablica 6 c.d. wz. 43 wz. 70 118—121 /z roz¬ kladem/ 1780, 1740, 1660. 1,21 /9H, s, -C/CH8/3/, 1,58 /3H, d, J = 5 Hz, wz. 44/, 2,24 /6H, -s, wz. 23, wz. 68/1, 3,33 /2H, szer. s, C2-H/, 3,98 /3H, s, -OCH8/, 4,94, 5,27 /2H, ABkw, J = 15 Hz, wz. 25/, 5,10 /1H, d, J = 5 Hz, C8-H/i, 6,01 /1H, podw. d, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H/, 6,20 /1H, s, wz. 69/, 6,75 /1H, s, wz. 18/, 7,04 /1H, kw, J = 5 Hz, wz. 45/, 8,67 /1H, d, J = 8 Hz, -CONH-A -CH2OCOC/iCH,/, wz. 67 124^125 /z roz¬ kladem/ 1780, 1745, 1680, 1670. 1,23 /9H, s, -C/CH8/8/, 2,27 /3H, s, wz. 68/, 3,48 /I2H, szer. s, C2-H/, 3,98 /3H, s, -OCH8/, 4,68, 5,23 /2H, ABkw, J = 15 Hz, wz. 25/, 5,15 /1H, d, J = 5 Hz, C6-H/, 5,98 /5H, szer. s, C7-H,^ -OCH20-, NH2-/, 6,32 /1H, s, w. 69/, 6,76 MH, s, wz. 18/, 8,44 /1H, s, wz. 31/, 8,74 /1H, d, J = 8 Hz,' -CONH-/, /pomiaru dokonano w CDC18/.-CH2OCOC/CH8/f wz. 71 160—164 7 z roz¬ kladem/ 1785, 1750, 1665. 1,18 /9H, s, -C/CH*/8/, 3,47 /'2H, szer. s, C2-H/, 3,81 /3H, s, -OCH8/, 4,51, 5,04 /2H, ABkw, J = 15 Hz, wz. 25/, 5,18 /UH, d, J = 5 Hz, C6-H/, 5,59—6,16 /3H, m, C7-H, -OCH80-/, 6,30—6,64 /1H, m, -H/, 6,75 /1H, s, Wz. 18/, 7,18 /2H, szer. s, NH7-A 8,01—8,31 /1H, m/, 8,42—3,77 /1H, m/, 9,60 /1H; d, J = 8 Hz, -CONH-/.-CH2OCOC/ICH8/8 wz. 70 139—141 /z roz¬ kladem/ 1780, 1740, 1690, Z 1660. 1,24 /9H, s, -C/CH3/8/, 2,25 /i3H, s, wz. 68/, 2,44 /3H, s, wz. 23/, 3,35 /2H, szer. s, C2-H/, 4,02 /3H, s, -OCH8/, 5,13 /1H, d, J = 5 Hz, C8-H/, 5,15, 5,56 /2H, ABkw, J = 15 Hz, wz. 25/, 5,76—6,21 /3H, m, C7-H, -OCH20-/, 6,27 /1H, s, wz. 69/, 6,83 /1H, s, wz. 18/1, 8,60 /1H, d, J = 8 Hz, -CONH-/, /pomiaru dokonano w CDC18/.-CH2OCOC/CHf/8 wz. 72 116—^118 /Iz roz¬ kladem/ 1780, 1745, 1670. 1,24 /9H, s, -C/CH8/l8/, 2,25 /6H, s, -CH, X 2/, 3,47 /2H, szer. s, C2-H/, 3,97 /3H, s, -OCH,/, 5,16 /3H, szer. s, wz. 25, C„-H/, 5,85 /1H, s, ^-H/, 5,96 /5H, szer. s, -OCH20-, C7-H, -NH2/, 6,73~1H, s, wz. 18/, 8,41 /1H, d, J = 8 Hz, -CONH-/, /pomiaru dokonano w CDC18/. 1,.23 /9H, s, -C/CH8V, 1,39 /3H, d, J = 7 Hz, CH-CH8/, 1,65—3,52 /6H, m, wz. 74/, 3,65 1780, /2H, szer. s, C2-H/, 4,05 /5H, s, -OCH8, wz. 25A wz. 73 112—113 1750, 5,18 /1H, d, J = 5 Hz, C6-H/, 5,80—6,39 /5H, 1675. m, -OCH20-, C7-H, -NH2/, 6,73 /1H, s, wz. 18/; 8,29 /lii d, J = 8 Hz, -CONH-/, /pomiaru dokonano w CDC18/.-CHssOCOC/ICH,/, Uwaga: w powyzszej tablicy 6 uzyto nastepujacych oznaczen. * chlorowodorek /chlorowodorek wytwarza sie w zwykly sposób/ ** diastereoizomer.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania cefalosporyny o wzorze 1, lub jej soli, w którym to wzorze R5a oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe kar¬ boksylowa, Rn oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, grupe niskoalkilowa lub grupe o wzorze -CH2R7, w którym R7 oznacza gurpe hydroksylo- 60 65 wa lub ewentualnie podstawiona grupe acyloksy- lowa, karbamodiloksylowa, acyloaminowa, aryllowa, heterocyklotio, aromatyczna heterocykliczna lub heterocykliczna, przy czym wspomniana aromaty¬ czna grupa heterocykliczna jest przylaczona do grupy egzometylenowej w pozycji 3 pierscienia cefemowego wiazaniem wegiel^wegiel, a wspom¬ niana grupa heterocykliczna jest przylaczona do41 145 900 42 grupy egzometylenowej w pozycji 3 pierscienia cefemowego wiazaniem wegiel-azot, a -A- oznacza grupe metylenowa lub grupe o wzorze 4, w któ¬ rym R* oznacza atom wodoru, ewentualnie pod¬ stawiona grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, cykloalkilowa, cykloalkenylowa, aralkilowa, ary¬ lowa lub heterocykliczna, grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze 5, w któ¬ rym R8 i R4, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja grupe hydroksylowa, alkilowa, aralkilowa, arylowa, alkoksylowa, aralkiloksylowa lub aryloksylowa, a wiazanie ~ oznacza izomer syn lub anti, albo ich mieszanine, znamienny tym, ze poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym -A- ma znaczenie takie samo jak wyzej zdefinio- 10 15 wano, a R1 oznacza ewentualnie podstawiona gru¬ pe alkilowa, aralkilowa lub arylowa, reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R6 oznacza gru¬ pe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, a R6 ma takie samo znaczenie jak wyzej zdefiniowano, w obecnosci trójfluorku boru lub jego zwiazku kom¬ pleksowego, i ewentualnie usuwa sie grupe za¬ bezpieczajaca grupe karboksylowa lub przeksztal¬ ca sie otrzymany zwiazek w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika organicznego. . 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od 0 do 100°C. rJ 2' 2 R-C-SR + HN II O 1' RCONH O^V-R COOR*' SCHEMAT i eteryfikacja « . ~^J nitrozowame _u rnrrncPl eteryTiKacja ru OOCCOSR C^COC^COSR1 ? CH3COCCOSR tosf0(yLcw^ CHjCUCUJ^ lolcu N -me N _ [ dsH H- WZÓR 12 OR2 WZÓR 13 chlorowcowanie XCH2COCCOSR' j^w^Ttfós* eterytikacja tosforylcwanie _ WZÓR 14" yCH^OCCOSR1 zamkniecie ^ S N tsl 2 r pierscienia ^p2 0R WZÓR 16 ii OH WZÓR 15 SCHEMATZ145 900 nitrozowanie R'SH [XCH2COCH2COX] XCH2 COCH^OSR1 '^=S N. zamkniecie pierscienia ^H.NHfT-CHzCDSR' WZÓR 17 cd.SCHEMAT-u2 ^r^n5^ R" CCOR5a WZÓR 1 N-—A-C-SR1 H2N^ jT II s o WZÓR 2 -C- II N OR2 WZÓR 4 O p3 V WZÓR 5 V WZÓR 7 O OR6 -K \r9 WZÓR 8 H0N J-NJsR6 COOR" -CON R' V <0 WZÓR 3 WZÓR 6 WZÓR 9145 900 ¦CH,C- J II WZÓR 19 ^D WZÓR 20 WZÓR 21 -CH ^O •CH2-Np CL WZÓR 28 N.WZÓR 22 N.WZÓR 23 CH3 CH3 WZÓR 2U N.N AT* WZÓR 31 0 0 -CH2N N-C2H5 CH2- WZÓR 25 H N H WZÓR 26 -C- N N OCH: WZÓR 27 WZÓR 29 WZÓR 30 WZÓR 32 X H H WZÓR 33145 900 CH3 0CH3 COOR5a WZÓR 34 WZDR 37 N_N / - i2.Aj N \ CHo -nM.-CHoN ! A=N CH3 WZÓR 38 WZÓR 35 -c — II N \ OCH2COOC(CH3)3 WZÓR 36 -CHOCOC(CH3)3 \=N WZÓR 40 N_N -n;:, CH3 WZÓR 41 -OCCH, II 3 0 WZÓR 42 WZÓR 43 -CH- 1 CH3 WZÓR 44 -CH- 1 — CH3 WZÓR 45 S -isT 1 WZÓR CH3 39 -W0 ¥ WZ0R 46 WZÓR Ul tt WZÓR 48145 900 *h -N r ci «=N WZÓR 49 - CHOCOC (CH3h CH2 CH3 WZÓR 50 - CHOCOC (CH3)s ¦CHOCO I CH3 WZÓR 52 O O -N N-CHo WZÓR 53 -N N-CH9CHo O O -hTNHCH^C^ WZÓR 5E O O -N N- (CH2)5CH3 WZÓR 56 O O -N NH-CH2)7CH3 WZÓR 51 O O -N N-fCH2)11CH3 WZÓR 58 WZÓR 59 V o WZÓR 60 WZÓR 54 H /; WZÓR 61 CH3 "V o WZÓR 62 N ^ CH-- WZÓR 63 WZÓR 57 m3 iH3 N V o WZÓR 64 CH3 ^CHj WZÓR 65 O HN 1 — N O WZÓR 66149 900 0 -Nf~V ChU V"N WZÓR 67 ~CH3 N WZÓR 68 0 H WZÓR 69 oj CH3 WZÓR 73 CK I 3 •CH2ChbCH- 0 =N J Chh WZÓR 70 O -N WZÓR 71 XS-N CH3 WZÓR 72 WZÓR 74 PL PL PL PL