CS249522B2 - Method of cephalosporine production - Google Patents
Method of cephalosporine production Download PDFInfo
- Publication number
- CS249522B2 CS249522B2 CS846928A CS692884A CS249522B2 CS 249522 B2 CS249522 B2 CS 249522B2 CS 846928 A CS846928 A CS 846928A CS 692884 A CS692884 A CS 692884A CS 249522 B2 CS249522 B2 CS 249522B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- compound
- formula
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 ester compound Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 11
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 8
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 4
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- ZNVQXWFFHGAPAM-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)C(=NOC)C(=O)CBr ZNVQXWFFHGAPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYKWRIKJKZHJJM-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 4-bromo-3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)CC(=O)CBr AYKWRIKJKZHJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEFPSZBXWITPNS-UHFFFAOYSA-N s-methyl 2-methoxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CON=C(C(C)=O)C(=O)SC YEFPSZBXWITPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDTVQXNZIKQKOI-BAFYGKSASA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)S[C@@H]2CC(=O)N21 UDTVQXNZIKQKOI-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC=CC1=O DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKWMDGAWXCECN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LIKWMDGAWXCECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKRDNIULHRLCO-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 BVKRDNIULHRLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMWOTDSKFFYKGL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyiminoethanethioic S-acid Chemical compound CON=CC(S)=O ZMWOTDSKFFYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLPMPAMOJIAMN-UHFFFAOYSA-N 3-oxobutanethioic s-acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=S QPLPMPAMOJIAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- PSRFOBQQWDICLU-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,4-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(S(O)(=O)=O)=C1 PSRFOBQQWDICLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBUBFLVZIXNHTE-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3,5-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1 RBUBFLVZIXNHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 101150084411 crn1 gene Proteins 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940071221 dihydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N nitrosyl bromide Chemical compound BrN=O BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- GODBGZRSTLNCRR-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 2-hydroxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)C(=NO)C(C)=O GODBGZRSTLNCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOAVQDZQDVNPTE-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 2-methoxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)C(C(C)=O)=NOC DOAVQDZQDVNPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMERQNHZTBWLMZ-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)CC(C)=O OMERQNHZTBWLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVGCVXKIGAIFQZ-UHFFFAOYSA-N s-tert-butyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoethanethioate Chemical compound CC(C)(C)SC(=O)C(=NOC)C1=CSC(N)=N1 SVGCVXKIGAIFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXOMETKMHQLOHH-UHFFFAOYSA-N s-tert-butyl 3-oxobutanethioate Chemical compound CC(=O)CC(=O)SC(C)(C)C FXOMETKMHQLOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGHJOHFYSACVRZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(1-ethylsulfanyl-1,3-dioxobutan-2-ylidene)amino]oxyacetate Chemical compound CCSC(=O)C(C(C)=O)=NOCC(=O)OC(C)(C)C ZGHJOHFYSACVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu výroby cefalosporinu.
I když již byly známy různé kondenzační reakce mezi thiolesterovou sloučeninou a 7-aminocefalosporinem, všechny byly pouze reakcemi mezi 7-aminocefalosporinem a aktivní thioesterovou sloučeninou *s heterocyklickou th:oskupinou (japonské vyložené patentové přihlášky Kokai č. 154 980/80, 152 488/81 a 73 086/81 atd.). Na druhé straně sloučenina použitá při provádění způsobu podle vynálezu odpovídající obecnému vzorci
ve kterém R2 je Ci-5alkylová nebo Ci _5alkoxykarbomyl-C] _5-alíkyl'O'vá 'skupina a vazba — značí syn nebo anti isomer nebo jejich směs, je velmi slabě reaktivní, a proto je prakticky nemožné získat danou 'sloučeninu některým ze způsobů popsaných ve shora uvedených japonských publikacích.
Účelem vynálezu je poskytnout způsob výroby užitečného cefalosporinu odpovídajícího dále uvedenému obecnému vzorci I nebo jeho soli reakcí sloučeniny odpovídající dále uvedenému obecnému vzorci II se sloučeninou odpovídající dále uvedenému obecnému vzorci III za přítomnosti fluoridu boritého nebo jeho komplexní sloučeniny.
ve kterém R1 je Ci_5alkylová nebo fenylová skupina a A je methylová skupina nebo skupina obecného vzorce
Jiné účely a výhody vynálezu vyplynou z následujícího popisu.
Předmětem vynálezu je způsob výroby cefalosporinu odpovídajícího obecnému vzorci I
Dalším účelem vynálezu je poskytnout způsob výroby užitečného cefalosporinu o vysoké čistotě ve vysokém výtěžku.
Ještě dalším účelem vynálezu je poskytnout způsob výroby užitečného cefalcsiporinu z levných a snadno dostupných výchozích sloučenin.
(0 ve kterém R5a je atom vodíku nebo Ci_5al'kylová, difenylmethylová, ftalldylová, Г-pivaloyloxybenzylová nebo Cj-yacyloxy-Cj-salkylová skupina, R6 je Ci_5alkylová skupina nebo skupina vzorce —CHzR7, ve kterém R7 je acetoxy-, 1,2,3,4-tetrazolylthio-, fenylová, acetylamino-, 1,2,4-triazolylová,
1,2,3,4-tetrazolylová, 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinylová, 2-oxo-l,2-dihydropyrazinylová, 3,e-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyridazinylová, 6-oxo-l,6-diihydropyridazinylová, 6-oxo-l,6-dihydropyrimidinylová, 2-oxo-1,2-dihydropyrimidinylová, 1,2,6-thiadiazin-l,l-dioxid-2-ylová nebo isothiazolidin-l,l-dioxid-2-ylová skupina, která může být substituována nejméně jedním substituentem ze skupiny zahrnující atom halogenu a Ci_i4alkylovou a Ci-salkylthio skupinu, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou připojeny к exomethylenové skupině v poloze 3 cefemového kruhu vazbou uhlík— dusík, a A je methylenová skupina nebo skupina obecného vzorce
-C~ II N
ve kterém R2 je Cj _5alkylová skupina nebo Ci-salkoxykarbonyl-Ci-salikylová skupina a vazba — značí syn nebo anti isomer nebo jejich směs, nebo jeho soli, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina odpovídající obecnému vzorci II
Ν--Π—4-CSR7
Д J и
H2N S O (II) ve kterém —A— má shora uvedený význam a R1 Je Ci_5alkylová nebo fenylová skupina, se sloučeninou odpovídající obecnému vzorci III
ve kterém R5 je Ci_5alkylová, difenylmethylová, ftalidylová, l‘-pivaloyloxybenzylová nebo Ci-7acyloxy-Ci-5al'kyIová a R6 má shora uvedený význam, v přítomnosti fluoridu boritého nebo jeho komplexní sloučeniny v množství nejméně 1 mol fluoridu boritého na mol sloučeniny obecného vzorce III a pak se popřípadě odstraní skupina chránicí karboxyl nebo se produkt převede na sůl.
Cefalosporin odpovídající obecnému vzorci I nebo jeho sůl získané způsobem podle vynálezu mají široké antibakteriální spektrum a mají též vynikající antibakterlální účinek proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím a dobrou stabilitu proti β-laktamáze produkované bakteriemi. Sloučenina získaná způsobem podle vynálezu má tedy vynikající terapeutický účinek proti humánním a veterinárním onemocněním při perorálním a parenterálním podání.
Vynález bude podrobněji objasněn v dalším textu.
V popisu, .pokud není výslovně jinaik uvedeno, značí výraz „Ci-ualkyl“ Ci_i4alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným
6 řetězcem, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-hulyl, isobutyl, -sek.butyl, terc.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, dodecyl nebo podobně. Výraz „C_5alkyl“ značí Cj-5-alkylovou skupinu s přímým nebe rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, -n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl nebo podobně. Výraz „C-yacyl“ značí C_7acylovou skupinu, například formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, pentankarbonyl, cyklohexankarbonyl, benzoyl nebo· podobně, a výraz „atom halogenu“ značí fluor, chlor, brom, jod nebo podobně.
Pokud jsou v různých výrazech v textu použitých obsaženy například výrazy C-,alkyl, C|_7acyl a podobně, mají tyto - výrazy shora uvedený význam, pokud nejsou výslovně jinak definovány.
Soli sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I zahrnují soli na bazických skupinách a na kyselých skupinách, které jsou debře známy v oboru penicilinu a cefalosporinu. Soli na bazických skupinách zahrnují například soli s minerálními kyselinami, jako například -s kyselinou chlorovodíkovou, dusičnou, sírovou a podobně, soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako například s kyselinou šťavelovou, jantarovou mravenčí, trichloroctovou, trifluoroctovou a podobně, a soli se sulfokyselinarai, jako například -s kyselinou methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, toluen-2-sulfonovou, toluen-4-sulfonovou, mesitylensulfonovou - [2,-^,1^-^-^irimethylbenzensulfonovou), naftalen-l-sulfonovou, naftalen-2-sulfonovou, fenylmethansulfonovou, bepzen-l,3-disu].fonovou, toluen-3,5-disufonovou, naftalen-l,5-disulfonovou, naftalen-^e-disutfoinovou, naftalen-2,7-disu.lfonovou, benzen-l,3,5-trisulfonovou, benzen-l,2,4-trisulfonovou, ’naft^aLl€^r--1.,3^,5-trisulfonovou a podobně. Soli na kyselých skupinách zahrnují například soli -s alkalickými kovy, jako například se sodíkem, draslíkem a podobně, soli -s kovy alkalických zemin, jako například -s vápníkem, hořčíkem a podobně, amoniové soli a soli s organickými bázemi obsahujícími dusík, jako například -s prokainem, dibenzylaminem, N-benzyl-/-fenetylaminem, efenaminem, N,N-dibenzylethylendiaminem, triethylaminem, trimethylaminem, tributylaminem, N,N-dimethylanninem, N-methylpiperidinem, N-methylmorfolinem, diebhylaminem, dicyklohexylaminem a podobně.
Způsob podle vynálezu je v dalším, textu podrobněji objasněn -s odkazem na jeho konkrétní provedení.
Vynález . se týká způsobu výroby cefalosporinu odpovídajícího obecnému vzorci I nebo jeho soli tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti fluoridu boritého nebo jeho komplexní sloučeniny a pak se popřípadě odstraní karboxyl, chránící skupina nebo se produkt .převede na sůl.
Komplexní sloučeniny fluoridu boritého zahrnují například komplexní sloučeniny fluoridu boritého s dialkylethery jako například diethyletherem, di-n-propyletherem, di-n-butyletherem a podobně, komplexní sloučeniny fluoridu boritého -s estery karboxylových kyselin jako například s ethylformiátem, ethylacetátem a .podobně, komplexní sloučeniny fluoridu boritého s mastnými kyselinami jako například -s kyselinou octovou, propinovou a .podobně, komplexní sloučeniny fluoridu boritého sfenoly jako například -s fenolem a podobně, komplexní -sloučeniny fluoridu boritého s nitrily jako- například s acetonitrilem, propionitrilem a podobně. Zejména výhodnými komplexními sloučeninami jsou komplexní sloučeniny fluoridu boritého s dialkylethery.
Při této reakci je výhodné použít organického rozpouštědla. Organickým rozpouštěďem může být libovolné organické rozpouštědlo, pokud neovlivňuje nepříznivě reakci. Lze použít například nitroalkanů, jako nitromethanu, nitroethanu, nitropropanu a podobně, organických karboxylových kyselin jako kyseliny mravenčí, kyseliny -octové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny dichloroctové, kyseliny propionové a podobně, etherů jako diethyletheru, di-isopropyietheru, dioxanu, tetrahydíOfuranu, ethylenglykolu, dimethyletheru, anisolu a podobně, esterů jako ethylformiátu, diethylkarbonátu, methylacetátu, ethylacetátu, diethyloxalátu, ethylchloracetátu, butylacetátu a podobně, halogenovaných uhlovodíků jako methylenchloridu, chloroformu, le-dichlorethanu a podobně, -sulfonanu a tak dále. Z těchto rozpouštědel jsou nejvýhodnější halogenované uhlovodíky. Lze též použít směsi dvou nebo tří těchto rozpouštědel. Kromě toho komplexních sloučenin fluoridu boritého s těmito organickými rozpouštědly lze použít jako rozpouštědla pro reakci. Postačuje použití fluoridu boritého nebo jeho komplexní sloučeniny -a -sloučeniny obecného vzorce II v množství 1 molu nebo více, s výhodou 1 až 5 molů na mol sloučeniny obecného vzorce III.
Postup přidávání -sloučenin obecného· vzorce II a obecného vzorce III a fluoridu boritého nebo jeho komplexní sloučeniny není -rozhodující v této- reakci. Je však výhodné smíchat -sloučeninu obecného vzorce II s fluoridem boritým nebo jeho komplexní sloučeninou a pak přidat sloučeninu obecného vzorce III k této -směsi.
Reakce -se obvykle provádí při teplotě 0 až 100 cc a proběhne v několika desítkách minut až v několika desítkách hodin. Přítomnost vody v reakčním systému může způsobit nežádoucí vedlejší reakce jako rozštěpení β-laktamového kruhu nebo podobně, takže je žádoucí udržet reakční -sy249522 stém v bezvodém stavu. K zajištění těchto podmínek je možno do· reakčního systému přidat vhodné dehydratační činidlo· jako například bezvodý síran hořečnatý, molekulární síto· nebo· podobně.
V tomto výrobním postupu je skupina —A— s výhodou skupinou odpovídající obecnému vzorci v němž R2 a vazba — mají shora uvedený význam.
Cefalosporin odpovídající obecnému vzorci I nebo jeho sůl mohou být po· ukončení reakce nejen izolovány a vyčištěny obvyklým způsobem, nýbrž · sloučenina •odpovídající obecnému vzorci I, v němž R5a je skupina chránící 'karboxyl, může být též snadno· převedena na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R5a je atom vodíku, nebo na jeho sůl obvyklým způsobem.
Tento vynález chrání výroby všech optických isomerů, racemických sloučenin, všech krystalických forem a hydrátů sloučenin odpovídajících obecnému vzorci I nebo jeho soli.
V následujícím textu budou objasněny způsoby výroby thiolesterové sloučeniny odpovídající obecnému vzorci II. Tuto sloučeninu lze připravit například následujícími výrobními postupy.
Způsoby výroby thiolesteru obecného vzorce II
| c | |
| Ф | Z3 |
| > | |
| 63 | |
| l< | J-l |
| Z3 | ЛЙ |
249 9
Ve shora uvedených vzorcích značí X atom halogenu a R1, R2 a vazba — mají shora uvedený význam.
(a) Příprava thiolesterů odpovídajících obecným vzorcům IV a IX
Thiolester odpovídající obecnému vzorci IV lze získat z diketenu metodou popsanou v Bulletin of The Chemícal Society of Japan, ' 42, 1322 až 1324 (1969) nebo podobně.
Tato reakce se provádí v přítomnosti nebo bez přítomnosti rozpouštědla v přítomnosti prostředku vážícího kyselinu, například anorganické báze jako uhličitanu alkalického kovu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo· podobně, organické báze jako trialkylaminu, pyridinu, N,N-dimethylaminopyridinu nebo podobně, propylenoidu nebo podobně.
Reakce se obvykle provádí bez chlazení při teplotě místnosti nebo za současného zahřívání a proběhne za 1 až 10 hodin.
Sloučenina ‘obecného vzorce IX se může připravit reakcí thiolu s 4-halogen-3-oxobutyrylhalogenidem obecného vzorce VIII, který se získá reakcí diketenu s halogenem jako například chlorem, bromem nebo podobně [Journal of The Chemlcal Society, 97, 1987 (1910):].
(b) Nitrosace
Nitrosloučenina obecného vzorce V nebo. X se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV nebo IX s nitrosačním prostředkem.
Tato reakce se obvykle provádí v rozpouštědle. Jako rozpouštědla lze použít rozpouštědla inertního vůči reakci jako vody, kyseliny octové, benzenu, methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo podobně. Jako příklady výhodných nitrosačních prostředků lze uvést kyselinu dusitou nebo její deriváty, nitrosylhalogenidy jako nltrosylchlorid, nitrosylbromid a podobně, dusitany alkalických kovů. · jako dusitan sodný, dusitan draselný a podobně, alkyldusitany jako butyldusitan, pentyldusitan a podobně atd. Je-li použito dusitanu alkalického· kovu jako nítrosačního prostředku, je výhodné provádět reakci v přítomnosti anorganické nebo organické kyseliny jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny mravenčí, kyseliny octové a podobně. Je-li použito· alkyldusltanu jako nítrosačního prostředku, je výhodné provádět reakci v přítomnosti silné báze jako alkoxidu alkalického kovu.
Reakce se obvykle provádí za současného chlazení nebo při pokojové teplotě a proběhne za 10 minut až 10 hodin.
(c) Etherifikace
Aby se získala sloučenina obecného vzor22 ce. VI nebo VII ze sloučeniny obecného vzorce V nebo X, podrobí se sloučenina Obecného vzorce V nebo X etherifikaci.
Etherifikaci lze uskutečnit metodami popsanými v japonských vyložených patentových přihláškách Kokai čísel 137 988/78, 105 689/80, 149 295/80 a podobně.
Alkylace, která je jednou z typických příkladů etherifikace, je vysvětlena v dalším textu detailně.
Alkylace může být uskutečněna obvyklým způsobem. Reakce se obvykle provádí při teplotě —20 °C až 60 °C a proběhne v 5 minutách až 10 hodinách.
Lze použít libovolného rozpouštědla, pokud toto neovlivní nepříznivě reakci. Lze použít například diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, methanolu, ethanolu, chloroformu, methylenchloridu, ethylacetátu, butylacetátu, N,N-dimethylforamidu, Ν,Ν-dímethylacetamidu, vody nebo podobně nebo jejich směsi.
Jako alkylačního prostředku pro· reakci lze použít například nižších alkylhalogenidů jako methyljodidu, methylbromidu, etůhyljodidu, ethyíbromidu a podobně, dimethylsulfátu, diethylsulfátu, diazomethanu, diazoethanu, terc.butylchloracetátu, methyl-p-toluensulfonátu a podobně. Je-li použito jiných alkylačních protředků než diazomethanu a diazoethanu, provádí se reakce obvykle za přítomnosti báze, například uhličitanu alkalického kovu jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného a podobně, hydroxidu alkalického· kovu · Jako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo podobně, trialkylaminu, pyridinu, N,N-dimethylanilinu nebo podobně.
(d) Halogenace
Sloučenina odpovídající obecnému vzorci VII se získá reakcí halogenačního prostředku se sloučeninou odpovídající obecnému vzorci VI. Jako halogenačního prostředku lze použít například halogenu jako bromu, chloru nebo · podobně, sulfurylhalogenidu Jako· sulfurylchloridu nebo podobně, kyseliny chlorné, kyseliny broinné, chlornanu sodného nebo- podobně, N-halogenované imidové sloučeniny jako ' N-bromsukcinimidu, N-chlorsukcinimidu, N-bromftalimidu nebo podobně, perbromidové sloučeniny jako pyridiumhydrobromidperbromidu, 2-karboxyethyltrifenylfosfoniumbromidu nebo podobně atd.
Tato reakce se obvykle provádí v rozpouštědle. Jako rozpouštědla lze použít rozpouštědla, které neovlivňuje nepříznivě reakci, například halogenovaného uhlovodíku jako methylenchloridu, · chloroformu nebo podobně, organické karboxylové kyseliny jako kyseliny· octové, kyseliny propionové nebo podobně, etheru jako tetrahydrofuranu, dioxanu nebo podobně atd.
Reakce se obvykle provádí za současné249522
12 ho •chlazení, při teplotě místnosti nebo za současného zahřívání a proběhne zi 30 · minut až 24 hodin.
(e) Uzavření kruhu
Sloučenina odpovídající obecnému vzorci Ila nebo lib se získá reakcí thiomoč oviny se sloučeninou odpvíd<ající obecnému vzorci VII nebo IX. Tato reakce se obvykle · provádí v rozpouštědle. Lze použít libovolného rozpouštědla, pokud toto neovlivňuje nepříznivě reakci, například vody, methanolu, ethanolu, acetonu, tetrahydrofuranu, dioxanu, Ν,Ν-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu, N-methylpyridonu nebo· podobně nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.
I když přídavek prostředku, který váže kyselinu, není bezpodmínečně nutný, proběhne · někdy · reakce · hladce po· přídavku prostředku, který váže kyselinu. · Jako· . prostředku, který váže kyselinu, lze použít anorganické nebo organické báze · jako . hydroxidu alkalického kovu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, trialkylaminu, pyridinu, Ν,Ν-dimethylanilinu nebo . podobně.
Obvykle se použije thiomočoviny v poměru 1 až několik molů na · mol sloučeniny odpovídající obecným vzorcům VII nebo IX. Reakce se obvykle provádí při teplotě 0 až 100 °C. Reakční doba činí obvykle 1 až 48 hodin, s výhodou 1 až 10 hodin.
Sloučeniny získané shora uvedenými reakcemi lze izolovat nebo rozdělit (v případě isomerů jako syn- a anti-isomerů a podobně) obvyklým způsobem anebo lze reakčních směsí použít pro následující reakce bez izolace nebo rozdělování.
Sloučenina odpovídající obecnému vzorci III se získá například tím, že. se 7-aminocefaloisporinová kyselina podrobí obvyklé konverzní reakci v poloze 3 za přítomnosti kyseliny [japonské vyložené · patentové přihlášky čísel 93 085/84, 98 089/84 Kokai · a japonské zveřejněné' patentové přihlášky čísel 67 871/83, 113 565/83, 114 313/83 a podobně] a pak se do karboxylové skupiny v poloze 4 zavede ochranná skupina.
Vynález je v dalším textu blíže objasněn s okazem na referenční příklady a na příklady provedení. Tento vynález se vsak neomezuje na příklady.
Referenční příklad 1 (1) К 330 m 1 vody byl-o přidáno 3'8,0 g dusitanu sodného, a 66,1 g S-me tbylestoru směsi bylo po kapkách přidáno 210· ml 4 N sírové kyseliny za současného míchání při teplotě 5 až 8 °C během 30 minut. Po dokončeném přidávání po kapkách se výsledná směs podrobila reakci při téže teplotě po dobu 30· minut a reakční směs se vnesla do 500· ml. ethylacetátu. · Organická vrstva byla oddělena, promyta 500· ml vody a vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým
a. organické rozpouštědlo bylo odstraněno destilací · za· sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozpuštěn v 650 · ml vodného roztoku obsahujícího 106 g uhličitanu sodného a pak bylo· k výslednému roztoku přidáno 150 ml methanolu. K výslednému · roztoku bylo přidáno po kapkách 75,7 g dimethylsulfátu při teplotě 15 až 20 °C, načež se výsledná směs nechala reagovat při téže teplotě 2 hodiny. Pak se reakční směs vnesla do 1 litru ethylacetátu,· načež se organická vrstva oddělila, promyta 300 ml vody a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo destilací za snížené ho tlaku a získaný zbytek se destiloval· za sníženého tlaku, čímž se získalo 60,4 g [výtěžek 68,9 %) S-methylesteru 2-methoxyimino-3-oxothiomáselné kyseliny [směs syn- a anti-isomerů) o teplotě varu 80 až 86 cc/0,27 kPa.
Tato směs· se rozdělila a vyčistila sloupcovou chromatografií [Wako Silica Gel C-200, eluant: n-hexan-benzen), čímž . se získal S-methylester 2-(syn)-methoxyimlno-3-axothiomáselné kyseliny a S-methylester 2- (anti )-metho.xyimino-3-oxothio.máserné kyseliny ve formě olejovitých produktů.
— S-meihylester 2-(syn)-methoxyimino-3-0X0ohilomáselné kyseliny
IC (bez nosiče) cm“1 vc=o:
720, 1 690, 1 670.
NMR (CDCj ó hodnota:
2,42 (3H, s),
2,48 (3H, s),
4,18 (3H, sj.
— S-meehylester 2-(anti)-methoxyimino-3-οχοϋηο]Ήό3θ^ kyseliny
IC (bez nosiče) cm4 vc-o:
750, 1 680.
NMR (CDC13) δ · hodnota:
2.41 (3H,s),
2.42 (3H,s),
4,16 (3H,s).
(2) Ve 150 ml 1,4-dioxanu bylo rozpuš- těno 10,0 g S-methylesteru 2-methoxyimino-3-oxomáselné kyseliny (směs syn- a anti-isomerů) získaného shora ad (1) a k roztoku se přidalo 20,1 g pyridiumhydroibromidu-perbromidu, načež se výsledná směs nechala reagovat 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se odstranilo rozpouštědlo destilace za sníženého tlaku a k získanému zbytku se přidalo 100 m.l ethylacetátu a 100 ml vody. Organická vrstva se oddělila, nromyla 100 ml 5 hmot, procentního vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného, 100 · ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného· v uvedeném pořadí a vysušila · nad bezvodým síranem horečnatým.
Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku se získalo 11,6 g (výtěžek
80,0 %) -S-methylesteru- 4-ibrom-2-methoxyimino-3-oxothl-omáselné kyseliny (směs syn- a anti-iso-merů).
Směs se rozdělila a vyčistila sloupcovou chromatografií (Wako Silica Gel C-200, eluant: n-hexan-benzen), čímž se získal S-methylester 4-brom-2- (sy n) -methoxyiminO-3-<^:^<^f^šhi-omi^-^elné kyseliny a S-methytester 4-bro'm-2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiomáselné kyseliny, oba ve formě olejovltého ' produktu.
— S-methylester 4-brom-2-(syn)-methoxyimino-3-o-xothiomáse'lné kyseliny
IČ (bez nosiče) cm1 vc„o:
705, 1 665.
NMR (CDCh) δ hodnota:
2,52 (3H, s, —SCH3),
4,21 (3H, s, —OCH3),
4,42 (2H, s, BrCHž—).
— S-.methylester t-brom-Zdanti)-methoxyiminc^-oxothiomáselné kyseliny
IČ (bez nosiče) cm4 »c-o'·
720, 1 655.
NMR (CDC13) δ hodnota:
2,41 (3H, s, — SCHj),
4,21 (3H, s, —OCHs),
4,23 (2H, s, BrCH2—).
(3) V 50 ml Ν,Ν-dimethylacctamidu bylo rozpuštěno 3,3 g thiomočoviny a k výslednému roztoku 'se -přidalo 10,0 g S-methylesteru 4-brom-2-methoxyimi-no-3-oxotУюmáselné kyseliny (směs syn- c anti-isomerů) získané shora ad (2) za současného chlazení vodou, načež se výsledná směs -nechala reagovat 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vnesla do smíšeného rozpouštědla sestávajícího ze 150 ml ehylacetátu a 100- ml vody a pH se upravilo hydrogenuУličilαnem sodným na hodnotu 7,0. Organická vrstva se -oddělila, promyla 100 -ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku -chloridu -sodného v uvedeném pořadí a pak se vysušila nad bezvodým -síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se - odstranilo destilací za sníženého -tlaku a takto získaný zbytek se rozdělil -a vyčistil sloupcovou chromatografií (Wako Silica Gel C-200, eluant: benzen-ethylacetát), čímž se získalo 4,6 g (výtěžek 50,5 %) S-methylesteru 12 -(2-aminothlazo(-4-yl --2 -(syn )-me- thoxyiminothiooctové kyseliny o teplotě tání 178 až 179 °C a 1,6 g (výtěžek 17,6 %) S-methylesteru 2 - (2-aminoУhiazo--4-y l'-^-(αnti)-methoxyimlnothiOΌClové kyseliny -o teplotě -tání > 200 °C.
— S-methylester 2((2-aminothiazol-4-yΓ)(
У- (syn) --m-e-thoxyiminothiooctové kyseliny
IČ (bez - nosiče) cm1 vc-o·’
725, 1 650.
NMR (ds-DMSO) δ hodnota:
2,48 (3H, s, -—SCHs),
3,98 (3H, s, —ОСНз), '
7,07 (1H, s,
7,11 (2H, s, —NH2).
— S-methyle-ster 2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (anti) -methoxyiminotУiooctové kyseliny
IČ (bez nosiče) cm4 vc_<>:
660.
NMR (de-DMSO) ' δ 'hodnota:
2,40 (3H, s, — SCH3),
4,25 (3H, s, —OCH3),
7,78 (1H, -s,
9,50 (2H, bs, —NH2).
Referenční příklad 2 (1) V 60 ml kyseliny -octové se rozpustilo
10,2 g S-ethylesteru 3-oxothiomáselné kyseliny a k výslednému roztoku, se v průběhu 10 minut za současného udržování teploty na 15 - až 20 °C přidalo 5,8 g dusitanu sodného. Výsledná směs -se při téže teplo-tě - nechala reagovat 50 minut, načež se -reakční směs vnesla do smíšeného rozpouštědla sestávajícího- z 300 ml ethylacetátu a 100- ml vody. Organická vrstva -se -oddělila, promyla 50 ml nasyceného -vodného roztoku chloridu sodného a pak se vysušila nad bezvodým -síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranllo- destilací za sníženého tlaku. Pak se takto získaný zbytek rozpustil ve 200 ml vodného roztoku obsahujícího 14,8 g uhličitanu -sodného. K výslednému roztoku se přidalo 70 -ml methanolu. K 'tomuto- -roztoku se přidalo po kapkách při teplotě 5 až 10 °C
9,7 g -dimetУylsulfálu, výsledná směs se -nechala reagovat 1 -hodinu při teplotě místnosti. Pak se rteak-ční směs - vnesla -do 150 mililitrů ethylacetátu. Organická -vrstva se oddělila, promyla 50 ml vody a 30 ml nasyceného vodného· roztoku chloridu sodného v uvedeném poradí a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo destilací za sníženého tlaku a získaný zbytek se destiloval za sníženého tlaku, čímž se získalo 7,0 g (výtěžek 53,0 procent) S-ethylesteru 2-methoxyimino-3-ox-othiomáselné kyseliny (směs syn- a anti-isomerů) o teplotě varu 95 až 100 cc/0,13 kPa.
Směs se rozdělila a vyčistila sloupcovou chromatografií (Wako Silica Gel C-200, eluant: n —hexan-benzen), čímž se získal S-ethylester 2-(-syn)-methoxyimino-3-oxothiomáselné kyseliny a S^(^t:hyl(^:ster 2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiomáselné · kyseliny, každý ve formě olejovitého produktu.
— Smthylester 2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiomáselné kyseliny
IČ (bez nosiče) cm_l vc=o:
700, 1 670.
NMR (CDC13) d hodnota:
1,33 (3H, Ť, J = 7 Hz, —CH2CH5),
2,41 (3H, s, CH3Č—),
...... II
O
3.10 (2H, q, J = 7 Hz, —CHíCHj),
4,13 (3H, s, —OCH3).
— S-ethylester 2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiomáselné kyseliny
IČ (bez nosiče) cm4 vc=o: ·
730, 1 675, 1 660.
NMR (CDC13) · d hodnota:
1,29 (3H, t, J =1 7 Hz, · —CH2CH3),
2,36 (3H, s, CHsC—),
O
2,99 (2H, · q, — J = 7 Hz, —CH2ČH3),
4.11 (3H, · s, —OCH3). ’ (2) S-ethylester 4-brom-2-methoxyim-— no-3-oxothiomáselné kyseliny (směs syn- a anti-isomerů, výtěžek 76,5 °/o) se získal postupem uvedeným v referenčním příkladu 1 ad (2) s tím rozdílem, že se místo S-methylesteru 2-methoxyimino-3-oxothiomáselné kyseliny (směs syn- a anti-isomerů). Pak se S-ethylester 4-brom-2-methoxyimino-3-oxothiomáselné kyseliny nechal reagovat s thiomočovinou stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1 ad (3), čímž se získal S-ethylester 2-(2-aminothiazol-4-ylj-2-methoxyiminothio<octové kyseliny (syn-isomer — výtěžek 49,0 %, anti-isomer — výtěžek 16,5 %). Fyzikální vlastnosti pří slušných isomerů jsou uvedeny v následujícím textu.
— S-ethylester 4-brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiomáselné kyseliny olejovitý produkt
IČ (bez nosiče) cm1 vc„0: 1 700, 1 665.
NMR (de-DMSO) <5 hodnota:
1,31
3,14
4,20
4,69 (3H, t, J = 7 Hz, —-CH2CH3), (2H, q, J = 7 Hz, —CH2CH3), (3H, s, —OCH3), (2T, s, BrCHs—).
— S-ethylester 4-brom-2-(anti)-methoxyimino“3-oxothiomáselné kyseliny olejovitý produkt
IČ (bez nosiče) cm-1 vc-o'· 1 720, 1 660.
NMR (de-DMSO) d hodnota:
1,25 (3H, t, J =· 7 Hz, —CH2CH3),
4.14 (3H, s, —0CH5),
4,59 (2H, s, BrCHž—).
— S-ethylester 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn) -methoxyiminothiooctové kyseliny teplota tání 152 až 153 X
IČ (bez nosiče) cm-4 1 725, 1 655.
vc=o·
NMR (de-DMSO) d hodnota:
1,29 (3H, t, J = 7 Hz, —CH2CH3),
3,12 (2H, q, I 1=· 7 Hz, —CH2CH3),
3,95 (3H, s, —OCH3),
6,98 (1H, s,
7,40 (2H, bs, —NH2).
— S-ethylester 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (anti) -methoxyiminothiooctové kyseliny teplota tání: 102 až 103 °C
IČ (bez nosiče) cm1 vc„o: 1 —660.
NMR (de-DMSO) ó hodnota:
1,25 (3H, t, J = 7 Hz, — CH2CH3),
3,00 (2H, q, J · = 7 Hz, —-CH2ČH3),
4,10 (3H, s, —OCH3),
7,21 (1H, s,
Nx ,
S H
7,4'9 (2H, bs, —NH2).
Referenční příklad · 3 (1) V 10· ml kyseliny octové se rozpustilo
1,74 g S-terc.butylesteru 3-oxothiomáselné kyseliny a k výslednému roztoku se přidalo 0,81 g dusitanu sodného během 10 minut za současného udržování teploty směsi na 15 až 20 °C. Pak se výsledná směs· nechala reagovat při teplotě místnosti 50 minut, reakční směs se vnesla do smíšeného rozpouštědla sestávajícího z 50· ml ethylaoetátu a 30 ml vody. Organická vrstva se oddělila, promyla 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo destilací za sníženého tlaku. Ke zbytku takto získanému se přidalo 13 ml
6,8 hmot, procentního roztoku diazomethanu v diethyletheru a výsledná směs se nechala reagovat 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zkoncentrovala za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyčistil sloupcovou chromatografií (Wako Silica Gel C-200, eluant: in-hexan--thylacetát), čímž se získalo 1,08 g (výtěžek 49,7 %) S-terc.butylester 2- (syn)-methoxyimino-3-oxothiomáselné kyseliny ve formě · olejovitého produktu.
IČ (bez nosiče) cm_1 vc-o:
695, 1 665, 1 580.
NMR (CDC13) · hodnota:
1,59 [9H, s, —C(GH3)3],
2,40 (3H, s, CHsC—),
O
4,15 (3H, s, CHsO-).
(2) Bromsloučen-na (směs syn- a anti-isomerů, výtěžek 82,0 %) se získala rteikcí S-terc.butylesteru 2- (syn) -methoxyimino-3-oxothiomáselné kyseliny získaného shora ad (1) stejným způsobem jako v -referenčním příkladu 1 ad (2). Pak se S-terc.butylester 4-t)rom-2-methoxyimino-3-oxothiomáselné kyseliny (směs syn- a anti-isom^^ů) takto připravený nechal reagovat s thiomočovinou stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1 ad (3), čímž se získal S-terc.butyllester 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminothiooctové kyseliny (syn-isomer, výtěžek 54,2 %), anti-isomer, výtěžek 20,3 %). Fyzikální vlastnosti odděle- ných isomerů jsou uvedeny v dalším textu.
— S-terc.butylester 4-brom-2-(synj-methoxyimino-3-oxothiomáselné kyseliny olejovitý produkt
IČ (bez nosiče) cm-1 vc-o:
705, 1 660.
NMR (CDC13) δ hodnota:
1,58 [9H, s, —CfCHsJs],
4.21 (3H, s, —OCH3),
4,42 (2H, s, BrCH2—).
— S-terc.butylester 4-brom-2-(anti)-methoxyimino-r-ooxthiomáselné kyseliny olejovitý produkt
IČ (bez nosiče) cm“ i>c-o:
730, 1 655.
NMR (CDCI3) δ hodnota:
1,54 (9H, s, —C(CH3)5],
4,18 (3H, s, —OCH3),
4.22 (2H, s, BrCH2—).
— S-terc.butylester 2-(2-aminothiazol-4-у1 ) -2- (syn) -methoxyiminothíooctové kyseliny
IČ (bez nosiče) cm“ vc-o:
660.
NMR (CDCI3) 5 hodnota:
1,60 [9H, s, — (CH3)5],
4,01 (3H, s, —OCH3),
6,12 (2H, bs, —NH2),
6,72 (1H, s, — S-terc.butylester 2-(2-amino.thiazol-4-y.l) -2- (anti) -methoxyiminothiooctové kyseliny
IČ (bez nosiče) cm“1 vc=(>
725, 1 660.
NMR (CDCI3)· δ hodnota:
1,53 [9H, s, — C(CH3)3],
4,12 (3H, s, —OCH2),
5,85 (2H, bs, —NH2),
7,35 (1H, s,
N —j”·
Referenční příklad 4 (1) V 40 ml bezvodého methylenchloridu bylo rozpuštěno 8,4 g diketenu a výsledný roztok byl ochlazen na —40 °C. Pak se к roztoku přidalo během 1 hodiny za současného udržování teploty na —40 až —35 °C 14,4 g bromu po kapkách a výsledná směs se nechala reagovat 30 minut při teplotě —30 až —20 °C. Mezitím se rozpustilo 7,48 g ethanthiolu a 5,84 g propylenoxidu v 60 ml bezvodého methylenchloridu a výsledný roztok se ochladil na — 40 °C. Do tohoto roztoku se vnesla shora uvedená reakční směs. Pak se teplota reakční směsi v iprůběhu 1 hodiny zvýšila na teplotu místnosti a směs se nechala dále reagovat při téže teplotě 1 hodinu. Reakční směs se vnesla do 100 ml vody při 5 CC a pH se upravilo kyselým uhličitanem sodným na hodnotu 6,0. Organická vrstva se oddělila, promyla 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo destilací za sníženého tlaku a získaný zbytek se destiloval za sníženého tlaku, čímž se získalo
11,8 g (výtěžek 58,0 %} S-ethylesteru 4-brom-3-oxothiomáselné kyseliny o teplotě varu 110 až 120 °C/0,53 kPa.
IC (bez nosiče) cm-1
1725, 1 675, 1 625.
NMR (CDC13) δ hodnota:
1,33 (3H, t, J = 7 Hz, —СНгСНз),
3,05 (2H, q, J = 7 Hz, —CH2CH3),
3,95 (2H x 1/3, s, ВГСН2—),
4,04 (2H x 2/3, s, —COCH2CO—),
4,21 (2H x 2/3, s, ВгСНг—),
5,83 (1H x 1/3, s, > C=CH—).
[U této sloučeniny 'bylo použito shora uvedeného výrazu, protože keto typ a enolový typ byly přítomny v poměru téměř rovnému (2:1).] (2) V 6 ml kyseliny octové bylo rozpuštěno 1,13 g S-ethylesteru 4-brom-3-oxothiomáselné kyseliny připravené shora ad (1) a к výslednému roztoku se v průběhu 10 minut přidalo za současného udržování teploty. na 15 až 20 °C 0,41 g dusitanu sodného. Pak se výsledná směs nechala reagovat 50 minut při teplotě místnosti, načež se reakční směs vnesla do smíšeného rozpouštědla sestávajícího· z 30 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělila, promyla 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo destilací za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustil v 10 ml diethyletheru. Pak se к výslednému roztoku přidalo 6 ml roztoku 6,8 hmot. % diazomethanu v diethyletheru a výsledná směs se nechala reagovat 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs ^koncentrovala za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyčistil sloupcovou chromatografií (Wako Silica Gel C-200, eluant: n-hexan-ethylacetát), čímž se získalo 0,53 g (výtěžek 39,01 °/o) S-ethylesteru 4-brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiomáselné kyseliny ve formě olejovitého produktu. Fyzikální vlastnosti (IČ, NMR) této sloučeniny jsou identické s fyzikálními vlastnostim sloučeniny získané v referenčním příkladu 2 ad (2).
(3) S-ethylester 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminooctové byl připraven reakcí S-ethylesteru 4-brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiomáselné kyseliny stejným způsobem jako v referenčním příkladu l ad (3). Fyzikální vlastnosti (teplota tání, 10, NMR) této sloučeniny byly stejné jako fyzikální vlastnosti sloučeniny získané v referenčním příkladu 2 ad (2).
(4) Dále byla připravena následující sloučenina provedením reakce stejným způsobem jako shora ad (1), (2) a (3):
— S-fenylester 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn) -methoxyiminothiooctové kyseliny teplota tání: 130 až 134 °C iC (bez nosiče) cm1 i>c=o:
670, 1 605.
NMR (de-DMSO) δ hodnota:
3,93 (3H, s, —ОСНз),
6,97 (1H, s,
7,41 (2H, bs, —NH2),
7,58 (5H, s,
-Xo) .
Referenční příklad 5 (1) V 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustilo 1,75 g S-ethylesteru 2-hydroxyimino-3-oxothiomáselné kyseliny а к výslednému roztoku se přidalo 1,38 g uhličitanu draselného. К výsledné směsi se pak přidalo 1,81 g terc.butylchloracetátu za chlazení ledem a směs se nechala reagovat 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vnesla do smíšeného -rozpouštědla sestávajícího z 30 ml ethylacetátu a 3Q ml vody.
Organická vrstva se oddělila, promyla dvěma 30ml dávkami vody a 20 - ml nasyceného vodného · roztoku chloridu sodného a vysušila · nad bezvodým síranem horečnatým. Pak se rozpouštědlo odstranilo destilací za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyčistil sloupcovou chromatografií (Waiko SUica Gel C-200, eluant: n-hexan-benzen), čímž se získalo 2,11 -g (výtěžek 72,9 %) S-ethylesteru 2- (syn) derc.butoxykar bony lmethoxyimino-3-oxothiomáselné kyseliny ve formě olejovitého produktu.
IČ (bez nosiče) cm1 vc=o·’
750, 1 660, 1 600.
NMR (CDC'13) δ hodnota:
1,34 (3H, -t, J = 7 Hz, —CH2CH5),
1,50 (9H, s, —CfCHsJs],
2,39 (3H, s, CHsCO—),
3,12 (2H, q, J = 7 Hz, —-CH2CH5),
4,69 (2H, s, — OCH2CO—).
(2) V 45 ml 1,4-dioxanu bylo rozpuštěno
2,89 g S-ethylesteru 2-(syn)tterc.butoxy- karbonylmethoxyimino-3-oxothiomáselné kjreeliny a - k výslednému roztoku se přidalo
3,20 g p^jri^di^h^mh^jdlo^lro^ni^dp^ebbo^nik^unačež se výsledná směs nechala reagovat 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstranilo -destilací za sníženého tlaku a k získanému zbytku -se přidalo 50- ml ethylacetátu a 50 ml vody. Pak se organická vrstva oddělila, promyla 50 ml roztoku 5 hmot, procent hyd-rogensiřlčitanu sodného ve vodě, 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného v uvedeném pořadí a vysušila -nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo destilací za sníženého tlaku -a získaný zbytek se vyči-^-til sloupcovou chromatografií . (Wako- -Silica Gel C-200, eluant: n-hexan-benzen), čímž -se získalo 2,05 g (výtěžek
55,8 %) S-ethylesteru 4-brom-2-(syn)-terc.butoxykarbonylmethoxyimino^-oxothiomáselné kyseliny ve formě -olejovitého produktu.
IČ (bez nosiče) -cm1 vc-o:
730, 1 660.
NMR (CDC13) δ hodnota:
1.42 (3H, t, - J= 7 Hz, —CH2CH3),
1,58 (9H, s, —1 C(CH3)3], '
3,21 (2H, q, J = 7 Hz, —Ο^Ο^),
4.43 (2H, s, BrCHa—),
4,99 (2H, s, —OCHzCO—).
(3) V 15 -ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se rozpustilo 3,68 g S-ethylesteru 4-brom-2- ( syn) -terc.butoxykarbonylmethoxyimino^-ο-χοΛίοιηέΒβ.Ι^ -kyseliny a к výslednému roztoku -se za -současného chlazení ledem přidalo 0,84 g thiomočoviny, načež se výsledná směs nechala reagovat při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se vnesla do -smíšeného· -rozpouštědla sestávajícího z 50 ml ethylacetétu a 50 ml vody -a pH se upravilo hydrogenuhličitanem sodným na hodnotu 5,0. Pak se oddělila organická vrstva, -promyla se -dvěma 50ml dávkami vody a 30 - ml nasyceného vodného- roztoku chloridu sodného a vysušila se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo destilací za sníženého- tlaku -a k takto získanému zbytku se přidal diethylether. Výsledná -směs se zfiltrovala, čímž se získalo 1,10 g (výtěžek 31,8 °/o) S-ethylesteru 2- (2-aminothi-azol-4-y 1) -2- (syn) -terc.butoxykarbonylmethoxyiminothiooctové -kyseliny o teplotě tání 168 až 169 °C. Filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyčistil sloupcovou -chromatografií (Wako Silica Gel C-200, eluant: -benzen-ethylacetát), čímž se získalo 0,44 g (výtěžek 12,8 °/o) S-ethylesteru 2-(2-aminothiazol-4-yl )-2- (anti)-terc.butoxykarbonylmethoxyiminothiooctové kyseliny -o teplotě tání - 78 až 79 °C.
— -S-ethylester 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-terc.butoxykarbonylmethoxy- iminothiooctové kyseliny
IČ (KBr) cm1 vc-o·
NMR (CDCh) á hodnota:
1,38 (3H, t, J = 7 Hz, — CH2CH3),
1,53 (9H, -s, —'C(CH3J3],
3,17 (2H, q, J = 7 Hz,
4,66 (2H, s, -OCH2CO—),
6,58 (2H, bs, HzN—J,
6,76 (lH,s,
—· S-ethylester 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (anti) -erc.butoxykarbonylmethoxyiminothiooctové kyseliny
IČ (KBr) cm vc„0:
740, 1 670.
NMR (CDCh) δ hodnota:
1,30 (3H, t, J = 7 Hz, —ΟH2ΟHз),
1,51 (9H, s, —C^Hste],
2,99 (2H, q, J — 7 Hz, —CH2CH5),
4,72 (2H, s, —OCHaCO—),
6,00 (2H, bs, HzN—),
7,50 (1H, s, ř, ιέ H
Referenční příklad 6
V 7,00 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu bylo rozpuštěno 2,25 g S-ethylesteru 4-brom-3-oxothiomáselné kyseliny připravené v eferenčním příkladu 4 ad (1) а к výslednému roztoku se přidalo 1,14 g thiomočoviny za současného chlazení ledem, načež se výsledná směs nechala reagovat 1 hodinu při teiplotě místnosti. Reakční směs se vnesla do smíšeného rozpouštědla sestávajícího z 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody a pH se nastavilo na hodnotu 6,0 hydrogenuhlič: lanem sodným. Pak se organická vrstva oddělila, promyla dvěma 50ml dávkami vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Pak se rozpouštědlo odstranilo destilací za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se překrystalovalz 20 ml ethylacetátu, čímž se získalo 1,32 g (výtěžek 65,5 %) S-ethy.lester u 2- (2-aminothiazol-4-y 1 jthiooctové kyseliny o teplotě tání 76 až 77 °C.
IČ (KBr) cm'1 vc=o:
1655.
NMR (CDC13) δ hodnota:
1,22 (3H, t, J = 7 Hz, —CH2CH3),
2,89 (2H, q, J = 7 Hz, —CH2CH3),
3,74 (2H, bs,
N—η—CH2~ J — ),
S
5,76 (2H, bs, H2N-),
6,29 (1H, s,
Příklad 1
V 50 ml bezvodého methylenchloridu bylo suspendováno 6,94 g S-methylesteru 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn ] -methoxyiminothiooctové kyseliny а к výsledné suspenzi bylo přidáno 4,26 g komplexní sloučeniny fluoridu boritého s diethyletherem za současného chlazení ledem, čímž se vy tvořil roztok. Pak se к roztoku přidalo 40 mililitrů roztoku 4,10 g pivaloyloxymethyl(7-amino-3- [ 2- (5-me thyl-l,2,3,4-tetrazolyl) ] methyl-A3-cefem-4-karboxylátu! v bezvodém methyelnchloridu a výsledná směs se nechala reagovat 7 hodin při teplotě místnosti. Získaná reakční směs se vnesla do 50 ml vody a organická vrstva se oddělila. Pak se к organické vrstvě přidalo 50 ml vody a pH se upravilo na hodnotu 0,5 6 N ky24 selinou chlorovodíkovou. Pak se organická vrstva oddělila a přidalo se к ní 50 ml vody. pH se upravilo na hodnotu 5,0 hydrogenuhličitanem sodným. Znovu se oddělila organická vrstva, promyla se 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku se získaný zbytek rozpustil v 80 ml ethylacetátu. Pak se к výslednému roztoku přidalo 2,36 g dihydrátu mesitylensulfonové kyseliny a roztok se míchal 30 minut. Vysrážené krystaly se odfiltrovaly a získalo se tak 7,05 g (výtěžek 88,8 procenta) soli mesitylensulfonové kyseliny s pivaloyloxy methyl|7- [ 2- (2-aminothiazol-4-y.l) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido ] -3-(2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) Jmethyl-A3-cefem-4-karboxyláte.mJ o teplotě tání 218 až 220CC (rozklad).
IČ (KBr) cm'1 vc=o:
782, 1 745, 1 680.
NMR (de-DMSO) δ hodnota:
1,15 [9H, s, -С(СНз)з),
2,14 (3H, s,
2,43 (3H, s,
N
N
2,53 (6H, s,
3,52 (2H, bs, Č2—H),
3,93 (3H, s, —ОСНз),
5,20 (1H, d, I = 5 Hz, Сб—H),
5,56 (2H, bs,
5,78 (1H, dd, J = Hz, J = 8 Hz, Č7-H),
5,85 (2Н, s, —OCHžO—),
6,75 (2H, s,
),
Když se vedly reakce stejným způsobem jak Shora uvedeno za reakčních podmínek naznačených v tabulce 1, byla zí-skána sůl mesitylensulfonové kyseliny s plvaloyloxymethyl{7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (sy n) -methoxyimin-oacetamido ] -3- [ 2- (5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl]methyl-A3-cefem-4-karboxylátemj. Fyzikální vlastnosti (teplota tání, IC, NMR) produktu byly identické s fyzikálními vlastnostmi sloučeniny získané shora.
6,95 (1H, s,
4 3 э л ·.
| ω | r-f | in |
| со | CO | CO |
| CD | CO | ΙΩ |
| ’ф | O- | |
| <£ | CD |
| o | ||
| £4 | 04 ж | |
| O O) | ω | |
| Ж | ж | ж |
| o | o | ω г--4 ω |
| ь. | CM | co |
| сч | rd | ‘Ч |
| CM | cd |
| cn | xt* | |
| 1П | CD | СП |
| CM | in | cd |
Byla provedena stejná reakce jak shora uvedeno s tím rozdílem, že S-methylester 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyimlnothiooctové kyseliny byl nahrazen jedním z dále uvedených výchozích materiálů, čímž se získala sůl mesitylensulfonové kyseliny s pivaloyloxymethyl|71[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyiminoacetamido )-3-(2-( 5-methyl-l,2,3,4-teitirazolyl] methyl-A3-cefem-4-karboxylátem). Fyzikální vlastnosti (teplota tání, IČ, NMR) produktu, který byl získán, byly identické s fyzikálními vlastnostmi sloučeniny získané shora.
TABULKA 2
Č. Výchozí materiál
Výtěžek (%)
S-ethylester 2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxylminothio- octové kyseliny 85,0
S-fenylester 2-(aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothio- octové kyseliny 75,2
Příklad 2 (1) V 10 ml bezvodého methylenchloridu bylo suspendováno 1,39 g S-methylesteru 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothiooctové kyseliny а к výsledné suspenzi bylo za současného chlazení ledem přidáno 0,85 g komplexu fluoridu boritého s diethyletherem, čímž se vytvořil roztok. Pak se к roztoku přidalo 10 ml roztoku 0,76 gramu difenylmethyl{7-amino-3-methyl-Á3-cefem-karboxylátu| v bezvodém methylenchloridu a výsledná směs se nechala reagovat 4 hodiny při teplotě místnosti. Získaná reakční směs se vnesla do 20 ml vody, načež se oddělila organická vrstva, ke které se pak přidalo 20 ml vody. Pak se pH upravilo 6 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 0,5. Pak se organická vrstva oddělila a přidalo se к ní 20 ml vody, načež se pH upravilo na hodnotu 0,5 hydrogenuhličitanem sodným. Znovu se oddělila organická vrstva, promyla 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo destilací za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyčistil sloupcovou chromatografií (Wako Silica Gel C-200, eluant: chloroforimmethanol), čímž se získalo 0,95 g (výtěžek 84,0 %) difenylmethyl 7-[2- (2-aminothiazol )-4-yl j-2- (syn )-methoxyiminoacetamido ] -3-.methyl-A3-cefem-4-karboxylátu o teplotě tání 104 až 106°C (rozklad).
IČ (BBr) cm-1 vc-o!
770, 1 720, 1 670, 1 610.
NMR (CDC13) δ hodnota:
2.10 (3H, s, -СНз),
3,35 (2H, bs, C2—H),
4,06 (3H, s, —ОСНз),
5.11 (1H, d, J = 5 Hz, Ce-H),
6,04 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H),
6,78 (1H, s,
7,03 (1H, s, —CH),
7,19 až 7,78 (10H, m, x2j-
8,40 (1H, d, J = 8 Hz, —CONH—).
Byla provedena stejná reakce, jak shora uvedeno, s tím rozdílem, že místo difenylmethyl{7-amino-3-methyl-Á3-cefem-4-karboxylátuj byla použita jedna z výchozích sloučenin uvedených v tabulce 3, čímž se získaly výsledné sloučeniny uvedené v tabulce 3.
Pokus číslo
Výchozí sloučenina
TABULKA 3
Výsledná sloučenina výtěžek (%]č. * difenylmethyl{7-amino-3- [ 1- (5-chlor-l,2,4-triazoly.1) ] methyl-A3-cef em-4-karboxylát|86,0 difenylmethyl!7-amino-3-[l-(4-ethyl-2,3-
-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) ]methyl-A3-cefem-4Hkarboxylát}84,0 difenylmethyl (7-amino-3-.acetoxymethyl·
-A3-cef em^-karboxy lát)72,5 difenylmethyl(7-aIшno-3-l5-(l-methyl-
-1,2,3,4--etrazolyl) j thioinethyl-A3-cefem-é-karboxylát!71,3 dlfenylmet'hylf7--mino-3--2-(5-mtrhy^
-1,2,3 ,,-^ύΈζο^Ι) ] methy l^-cefem-4-karboxylát|**70,5
Poznámka:
* Fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 5 ** Reakce byla provedena za ipoužití 1 molu fluoridu boritého sloučeniny místo komplexu trifluorid boritý—diethylether na mol thiolesterové
Byla provedena stejná reakce, jak shora uvedeno, s tím rozdílem, že místo S-methylesteru 2- ( 2-aminothiazc^l-4-yl j -2- (syn )-methoxyiminothiooctové kyseliny a difenylnlethyl(7-aml·no-3-methyl-A3-ctftm-4l
-karboxylátu 'byla použita jedna z výchozích sloučenin uvedených v tabulce 4, čímž se získaly výsledné sloučeniny uvedené v tabulce 4.
TABULKA 4
Pokus č.
Výchozí sloučenina
Reakční Výsledná sloučenina doba výtěžek č.* (hodin) i (%)
S-t^irhyli^iste-r 2-(2-aminothiazol-4-yl ] -2- (anti J lmtrhoxyl iminothiooctové kyseliny pivaloyloxymethyl(7-amino-3-(2-( 5-met'hyl-l,2,3,4-tetrazolyl) ] methyl^-cef em-4-karboxylát)
S-t^^íhylester 2-(2-aminothiazol-4-y 1) -2-(syn)-ttrc.butoxykarbonylmethoxyiminothl·ooctové kyseliny pivaloyloxymethyll7laminO'-3l
- [ 2- (5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) ]merhyl-A3-ctfem-4l -karboxylát)
55,4
S-ethylester 2-(2-aminothiazol-4-yl)thiooctové kyseliny pivaloyl·oxymethyl{7lamino-3-[2-( 5-methy,lll,2,3,4-tetrazoll
-karboxylát)
Poznámka: * Fyzikální vlastnosti jsou uvedeny v tabulce 5 о д о ХЗ оо
О ω
Q со
Ό
о
II о А
ДЯД 3 «Лю
О СО CD СМ*
СМ 00 CD 00
00* ^*
r-Ι ХП СМ СО CM t4* Г> Ьч со гЧ r-Ι гЧ
TABULKA 5
кэ >N
Я
U0 гЧ
(měřeno v CDCI3—D2O)
rQ CT
U)
UD O rd
CO LÍD in rH in r-Γ CD co
CO Η N NOin in o oo*
CO CO
CD
O Ή CD Φ od rd >N co
..TO CM TO TO ·— д' д' <8 cílí ж Ж Ж Ж о
СМ СМ * “
Výsledná sloučenina Teplota tání IČ (KBr) NMR (d6-DMSO) < hodnota о
II о А o o o o co cm co o o co co rd rd rH rd
<c
I II oo
о tí ТЗ о л о ел
S Q со
<D
Я
Д Д Д о СО СМ СП ю
О О со оо bs bs
Výsledná sloučenina Teplota tání IG (KBr) NMR (d6-DMS0) ó hodnota
- л . CD ^ (/) rQ ζ/Γ rQ
E Я E
CM CD CM
CD CO oo cd
N
Я
| ^co E n | |
| 1 11 | |
| CO I—» | |
| ω . | |
| N | |
| tM £ | |
| | | X |
| cl | in Ю |
| X] | II |
| i.’! | |
| I | |
| O cd | |
| / | * f- |
| i >· co | ж к ж гЧ Ή г—( |
| CM 00 CD CO O~ СО |
Ю CD CD
CÚ
CD
O r4
O A
ООО COCMN N ts CO
H H H
rt
V)
Výsledná sloučenina Teplota tání l6 (KBr) NMR (de-DMSO) δ hodnota
Ж
OO
M<
CM дз
ДДДД (M OO гЧ CM
НО M· 05 CM
M1 CO NL0
OO OO ΙΌ 1Ό
| тГ | ||
| φ | Ф | rf |
| - Д | ||
| ЯД | Д o | X |
| r-i гч | гЧ r4 | τ—1 |
| *—* | / <—< | *—' |
| CO co | rH CM | Mi |
| CD | CO DO | CO |
| co CD | cd t< | σΓ |
O in co M<
i-- ->
in t>s
co
fa tí о tí Ό
Ο
Ο ω S Q t со TJ
to ю ro to я я о ω ω ω
СЛ (Z оо χ X χ CD CD СП гЧ СО 00 сч υγ г-Г т-Г с\Г
ιη о о оо ю со Гх bs СО гЧ гЧ гЧ
Ьч СП >N со
Ό tí
о F<
XXX см см см
СП СО Ш 1П со см CO ’ф 1П tí >ч
тз 3 »
X ® X* т-Ч >N гЧ —- СО '—’ t> Γχ 00 00 оо CD^ ιη ιη ср
X z о и
N <м Д Х^ 00
ΪΛ ~ JĎ 'tí х~х~ СМ гЧ
СО bs 00 bx Ьчот
СО
4->
о
Ό О X ьо а со S Q
О) со
to
К
ш со гЧ^ гЧ СМ гЧ СМ 1П^ СО^ СО СО см о о
COintx t> t> со
1П со тнсм^ ιη ιη
ω ζ/Γ
Д Д
СМ гЧ
II
С/З tx. CM со <n ιη CD д
гЧ со см σΓ
C6-H) (2] Ve smíšeném rozpouštědle sestávajícím z 35 ml trifluoroctové kyseliny a 10 ml anisolu bylo rozpuštěno 6,65 g difenylmethy 1(7- [ 2- ( 2-aminothiazoM-yl) -2- (syn) -me thoxyiminoacetamido ] -3- [ 1- (5-chlor-1,2,4--riazolyl) ]-methyl-A3-cefem-4-karboxylátuj a výsledný roztok se nechal reagovat 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se odstranilo rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku, a ke zbytku se přidal diethylether, načež se získané krystaly odfiltrovaly. Krysta!y se promyly dostatečně diethylethe , Piu a vysušily, čímž se získalo, 5,71 g (výtěžek 93,2 °/o) soli trifluoroctové kyseliny se 7-[2-(2-aminothiazol-4-^,^l)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido ] -3- [ 1- (5-chlor-1,2,4-triazolyl ] ] methyl-A3-cefem-4-karboxylovou kyselinou o teplotě tání 162 °C (rozklad]. '
IC (KBr) crn1 vc.o:
778, 1 715, 1 670, 1 630.
NMR (de-DMSO) δ hodnota:
3,48 (28H, bs, C2—H),
3,93 (3H, s, —OCHs),
4,98 až 5,42 (3H, m,
5,78
6,91
8,02 (1H, s,
9,74 (1H, d, J = 8 Hz, —CONH—].
Příklad 3
Stejná reakce jako v příkladu 1 nebo 2 byla provedena .k získání sloučenin uvedených v tabulce 6 ve · výtěžku 70 až 90 %.
r~>
E I b* o
I aa
TABULKA 6
II a
O O O со m* b* b. tx CD
9,85 (IH, d, J = 8 Hz, —CONH +-»
I
TJ c§
Sloučenina Teplota tání IC (KBr) cm“1 NMR (d6-DMSO) δ hodnota
R7 vc=o ~ '————————116 [9H) s> _C(CH3)3]> * 2,39 (ЗН, s,
CD OO Ю in 00 00~ 00 00 XfT
O in o OO CD N tx CO
Sloučenina Teplota tání IC (KBr) cm'1 NMR (d6-DMSO) δ hodnota
R7 vc=o
CD CM 00 ČX гЧ CD 00 τ-Г CM4 CO 00 MÍ*
c?
Д rH а см o in~CD ID lí? CD 00
LD LD CM co l> CD
9,80 (1H, d, J = 8 Hz, —C0NH
Sloučenina Teplota tání IČ (KBr) cm1 NMR (d6-DMSO) δ hodnota
R? »c=o
1,16 [9H, s, — C(CH5)5],
1,81 (3H, s, — COCH3),
3,46 (2H, bs, C2—H),
o o o o
OQ J 00 CM t> CO ~ CO
HHH rH
cm oo in r-S^t
>1-<
W
Р4
д д Х~ю
СЧ СО гЧ О О 00 СЧ~1О сл со гЧ СО СП
О ΙΌ ΙΌ 00 СО о г>» со гЧ гЧ гЧ
ri γι л Л со гоо со t< оо оо
II тз
X со xji □f ta
4-J O č Ό O
O (Z)
Q to
Ί0 к
| К) к ω ω=ο | ^•~Х СП ti | ω N ac£x ι 51° |
| о 1 | о 1 1 | со о II u ι Д . |
| to | <ř> . | to . - to D to ТЗ rQ |
| Я | = 2 * | д д д д |
| СП | СП | СМ СП тН см |
| '—' | '—”—”—”—' | |
| о | со | CM CM CD CD |
| г-1 | ID 00 гЧ ю | |
| СМ | см* | СП СП ю ю |
CD CM Ш rd
ID CD tM CD
O ID O СО хГЬ
S S D
I +o Ή ω Η
tΡϋ ctí .5 *s ω
ω
| 00 | to |
| r·^ | |
| rH r-T | co |
οο co to
Xtf со гЧ ιη 00 СО to 1Л
7,11 (2H, bs, — NHž),
9,56 (1H, d, J = 8 Hz, —CONH cd Μ О α Ό О Λ
Ο
СО
S
Q có
Ό
Χ
ХГ
СМ
CQ
| χ 1 | со II | |
| 1 ¢0 | ||
| ω | ν | |
| ν | X | |
| X gin | ю | |
| XI | II | |
| φ и | οι |
| <d „ - ф г | —1 | |
| Ό сд сл Т? у | л | |
| ХЕХХХ | х х | |
| СМ 00 00 гЧ см | гЧ гЧ | |
| '—'''—’'—' | '—’'—’ | |
| 00 т-Ч СО 00 гЧ | 00 ю | |
| in oo О)~СМ СО | 00 CD | |
| СП 00 со 1П 1П | т со |
9,88 (1Н, d, J = 8 Hz, —C0NH
ř-i m о
II о А тою оо ю Оч г> со
)О
Ь
Sloučenina Teplota tání IČ (KBr] cm-1 NMR (d6-DMSO) δ hodnota
R7 vc=o
X I
CD ω
10 10 t> CO t> bs co
CO CO >N <5 co co
N
X
LO « bó ku o <? o I *“* r - C(/f ω Ό Ω
co co cn cm
Ю O^rH CO co co 10 10*
9,80 (1H, íd, J = 8 Hz, —CONH
о д TJ О X
Ό
О ω S Q
I to
TJ
о о
А
Ó Ή ф н
| О 1 со 7 | \\ * | |
| 1 | 1 / | V - |
| с? tj | TJ ~ T3 CD | |
| ЕС ЕС | ЕС ЕС10 | д Д |
| СТ) CO | СМ СО >Ν | Я zS |
| 1—J <—> | Ф | |
| О см | М1 СМ 00 | |
| гЧ 1П | ιη cd | δ <4 |
| Т-Г Г-Г | со” co” mí' | in CD |
Mi >Ν £0
ID
O
11 ® Ě
| Ю | |||
| in | vT | ||
| a | Г-Г | CM | X |
| co | >N | )N Ctí | 00 |
| U__J | ctí | •—4 | |
| b- | m | m | |
| oo | O | cm | 'Φ |
| co | r-Γ | CM* | CM* |
& СП
Д у] Ό /3
X X* X х
СМ СО гЧ сч ro in Cd co co oo cm ud σ co in in
VD oo o tx flO ts.
in in C0
eo >N
b. O r-í
J = 9 Hz, —CONH
x£
СЧ rH co O r4 CD ts? 03
9,78 (1Н, d, J = 8 Hz, —CONH
Sloučenina Teplota tání IC (KBr) cm“1 NMR (d6-DMSO) δ hodnota
R7 vc = o
СП СЧ ΙΌ CD M řx Ьч со
| сч | г-, | ||
| Ml гЧ >ы cd | Ξ | ’Зз | ιόΙ сч М |
| N | гЧ N | ||
| о | о | сп 0 | О |
| М1 | б | ю |
a φ H xjl тН СО cm cn to to co
9,74 (1H, d, J = 8 Hz, —CONH
CD to ’Ф гЧ to
XJ ri о со
ζΛ ДО (/3
X ЗС ϊο со см со ю
О М< СО О со ιη аз со со со -<з<
| O O H 00 t* to - | O M co |
| HH | тН |
Ή см Ί3 ТЗ —
ЕД со
II cr
CM
CM co LÍD !>»
CO CO
CO □O CO 00 М<~
H ts H CM^CO co in in cd
-Ή w TO Ί3 XJ £ Я °Ч u м
Д cj d ΚΪ So ”2X2.0
7,22 (2H, bs, —NHz),
9,67 (1H, d, J = 8 Hz, —CONH
O C5 O O co чф 00 *φ bs r> CO co
Η HHH o
KM
JS o
«з +-» O β Ό O XI bQ
ω со ω n N E Д in b 00«< 00 M CD CD. rd rd li
K 55 CO CD >N к—I !__! Ct
| TJ | ω ~ cm i л ω V) | 4 | TI ~ V) | tn - cr |
| Д | дд ε O | да: я | e‘ | e' |
| 00 | cm. sM, <2ю~ | rd rH CM | rd | rd |
| '—' | ’—,>-——— | '—’ | '—' | |
| co | O CM rd in | oo cm in | IO | O |
| in | in Ο σ> Φ | CM CD CO | OO | CD |
| rd | cd co co X? | in tn cd | co | tx |
9,82 (1H, d, J = 8 Hz, —CONH
4r>H
4i
4I
Ή φ H
N.
Cti Й •rM co o o o oo rř< co f b- t> CO CD rd rd rd rd
9,75 (1H, d, J - 8 Hz, —CONH
Sloučenina Teplota tání IC (KBr) cm”1 NMR (ds-DMSO) δ hodnota
СНз
7,15 (2H, bs, —NHž],
9,70 (1H, d, J = 8 Hz, —CONH
σ л
ífl *eo
M rH in rs oo o to
CO 00 co 00 co co mT
4_Í oo s?_.
К К CM OJ ж H ж rl Hn
Ж rH со CM 00 CM
0Q o rH to
CD <H rd rl
O to to o Mi IS CD м< CD o to co OMOO to to to co
9,65 (1H, d, I — 8 Hz, —CONH
I
4 9 5.2 2
'Φ ο ιη ▼η co ιη ιηιη co ο ο ιη ο со Μ< Ь. Μ» tx tx СО СО т-Ч гЧ тЧ гЧ
см гЧ
СЧ (Μ гЧ ιη t<cx
| N | - N | |
| X | «я | ►А ** |
| [> | я 1 | х а о _ |
| II | <3 | О X |
| 1 ю | ||
| -н* | с? ~ X +-· | |
| д | д д | дю |
| со | см см | СО >N |
| '—' | '——' | ’—' Ф |
| гЧ | О· гЧ | О t> |
| см | СО 00 | О гЧ |
| гЧ | со со | СО М< |
ООО ео СО М< Гх СО СО
о
N
1Г> о” χ
in o
X
Sloučenina Teplota tání IC (KBr) cm'1 NMR (d6-DMSO) <5 hodnota
R? »c=o
Pí
ca oo in xl xi
о ů
Λ ^ς>
oá
S
Z
CQ
i a 05 EH
0000
CM 00 o o co co
in cm ooca ca~ od o?oo in io'cocd
CO cd
CM t< cd
8,59 (1Н, d, I = 8 Hz, —CONH (měřeno v CDCb)
| Х> ď'— | ч АЛ | Ч—Τ' | ||
| XX | X* Х'сп | дю х* х | М* (ОТ | X |
| cd сп | EÍ2,in | гЧ СЧ гЧ | гЧ | |
| и—/ ' | ||||
| TŽ1 VÍ | О ® Н | О) r-Ч гЧ ь. | СО* | «Ф |
| 03 00 | 431 СЛ О | СЭ со О* tx. | со? | СП |
| r-í еч | 00 СП 1П | 1Л ΙΟ СО СО- | со* | σΓ |
7,26 (2Н, m, —NH2),
7,98 (1H, s,
248522
t> CO Ш in τ-Ч ri oo гЧ oo oo ri
□ ON 1HON uo in co
9,62 (1H, d, I = 8 Hz, —CONH
м
9,74 (1H, d, J = 8 Hz, —CON
О N N ® Ж w
Ш II
| vT | _ I ж СЛ „CM jb w —* | ’-'Ό Ή « О | X CM | cř |
| W | ®® cm | ав X ж* | r-i Φ | K |
| co | X22.n | Ή τ·< H Чмм/ **·** | rf | r-i |
| ao | ts o r-T | cm co cm | co | CO |
| CM | «Φ CO CD | CM 00 05 | CD | CD |
| CM | co co xr | tn to co | · cd | CD |
ο ο ιη co Μ* in t> tx co
Η HH to
MM Cd co
Tjt r-i 'g
Λ5 δ ř-t
to
4-» § g o cn S Q co d
Pi
S
Z
I s
CD
>i—l 'S
4—· (ϋ
4-a O H
Φ H
S X cm
СЧ to to* in o r> 00 ·φ
N ιη
H
II
| Ό tfi | tfl |
| -Z Z Z | Ж |
| т-Ч rH rH | rH |
| ·—* ' ‘—* | |
| co cm to | CO |
| *-h Q | co |
| Ю CO* co* | CD* |
Sloučenina Teplota tání IC (KBr) cm1 NMR (d6-DMS0) Ó hodnota ___________________R7_________________________________________vc-o_________________________________ 7,03 (1H, q, J = 5 Hz, -
X тЧ
8,67 (1H, d, I = 8 Hz, —i
ООО оо М СО Cs S CD г—I гЧ гЧ
Ή CM ví >N Φ
ОО ví гЧ
(měřeno v GDC15)
oučenina Teplota tání IČ (KBr) cm-1 NMR (de-DMSO) δ hodnota
R7 »c=o (Z) я in тою 00 Ю CD IS tx CD
O o ω o (N X
8,42 až 8,77 (1H, m),
9,60 (1H, d, J = 8 Hz, —CONH
(měřeno v CDCh)
Sloučenina Teplota tání IC (KBr) cm-1 NMR (d6-DMSO) δ hodnota
R7 vc-o
’ФЮ b s coЮ
СЧ G-°°~
CM OD OD uDin
О in o 00 M< tx tx tx co
H rl H
JSD
XX 1Л гЧ co cn 07 tx tn co
(měřeno v CDCI3) со
О д TJ о х
О
СО
Q
I to Ό
S £
см ιη со )Ν
Ф
Ш СО
ιη ιη со (О о со м<~
Б
CJ
О
О О ιη 00 in (s řx. О СО
Б ф
X о </> оф
CU Ň
S
S >ϊ >
X о д 'ф >Й 'ьЗ >4
X чз *£
Q S а
ТЗ >> гД
Claims (6)
- pRedmEt vynalezu1. Způsob výroby cefalosporinu odpovídá jícího obecnému .vzorci I ve kterém R5a je atom vodíku nebo· Ci_5alkylová, difenylmethylová, ftalidyl-ová, Γ-pivaloyloxybenzylová nebo C^acyloxy-C -^alikylová skupina, R6 je Ci-s-aikylové skupina nebo skupina vzorce —CH2R7, kde R7 je acetyloxy-, 1,2,3,4-tetrazolylthio-, feny 1ová, acety lamino-, 1,2,4-triazolylová,1,2,a,4-tetrazolylová, 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetra- hydropyrazinylová, 2trxo-l,2dlhydropyrazinylová, 3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyrazl· nylová, 6-oxo-l,6-dihydropyridazinylová, 6-oxo-l,6-dihyidropyrimidinylová, 2^0-1,2-dihydropyrimidinylová, 1,2,6-thiadiazm-l,l-dřOxid-2-ylová nebo· isothiadiazolidin-l,l-dioxid-2-ylrvá skupina, která může být substituovaná nejméně jedním substituentem ze -kupiny zahrnující atom halogenu a C^-ualkyk-vou a Ci-salkylthioskupinu, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou připojeny k exrmethylenrvé skupině v poloze 3 cefemového kruhu .vazbou uhlíku—dusík, a A je methylenová skupina nebo skupina vzorce-CII N ve kterém R2 je C^salkylová nebo Ct-salkoxykarbonylCíi--alkylová -kupina a vazba — představuje syn- nebo nebo· jejich směs, nebo jeho soli, vyznačující -se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ve kterém —A— má shora uvedený význam (I) a Ri je . Ci-salkylová nebo fenylová skupina, se sloučeninou obecného vzorce III
' Τ' 0 0 e с? соогг Y- (iu) ve kterém R5 je Cisalkylová, difenylová, ftalidylová, Γtpivaloyloxybenzylová nebo C, -7acyloxy-C_talkylová skupina a R- má shora uvedený význam, za přítomnosti fluoridu 'borítého nebo jeho komplexní sloučeniny v množství nejméně 1 mol fluoridu boritého na mol. sloučeniny obecného vzorce III, načež se popřípadě odstraní skupina chránící karboxyí nebo se převede produkt na sůl. - 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat ‘-loučeni-na obecného vzorce II, ve kterém Ri je Ci_5alkylová skupina.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat •-součeni.na obecného vzorce II, ve kterém R1 je fenylová skupina.
- 4. Způsob podle kteréhokoliv z hodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, ve kterém A je skupina odpovídající vzorci-c II N b OR* ve kterém R2 a vazba — mají význam uvedený v bodu 1. ’
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce .-.provádí za přítomnosti organického rozpouštědla.
- 6. Způsob podle kteréhokoliv z · bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplo tě O až 100 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58172254A JPS6064986A (ja) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | セファロスポリン類の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS249522B2 true CS249522B2 (en) | 1987-03-12 |
Family
ID=15938478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS846928A CS249522B2 (en) | 1983-09-20 | 1984-09-14 | Method of cephalosporine production |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614819A (cs) |
| JP (1) | JPS6064986A (cs) |
| KR (1) | KR870001291B1 (cs) |
| AR (1) | AR240823A1 (cs) |
| AT (1) | AT385757B (cs) |
| AU (1) | AU566674B2 (cs) |
| BE (1) | BE900636A (cs) |
| CA (1) | CA1229847A (cs) |
| CH (1) | CH662120A5 (cs) |
| CS (1) | CS249522B2 (cs) |
| DD (1) | DD226894A5 (cs) |
| DE (1) | DE3434096A1 (cs) |
| DK (1) | DK445984A (cs) |
| EG (1) | EG16497A (cs) |
| ES (1) | ES8506728A1 (cs) |
| FI (1) | FI77039C (cs) |
| FR (1) | FR2552088B1 (cs) |
| GB (1) | GB2148282B (cs) |
| HU (1) | HU192449B (cs) |
| IL (1) | IL72965A (cs) |
| IN (1) | IN160019B (cs) |
| IT (1) | IT1178434B (cs) |
| LU (1) | LU85543A1 (cs) |
| MX (1) | MX157789A (cs) |
| NL (1) | NL8402871A (cs) |
| NO (1) | NO164903C (cs) |
| NZ (1) | NZ209605A (cs) |
| PH (1) | PH20463A (cs) |
| PL (1) | PL145900B1 (cs) |
| PT (1) | PT79233A (cs) |
| RO (1) | RO89362A (cs) |
| SE (1) | SE463421B (cs) |
| ZA (1) | ZA847276B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| US4618606A (en) * | 1982-11-17 | 1986-10-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Antibiotic 7-(thiazolyl)-3-(pyrazinylmethyl) or (pyridazinylmethyl) cephalosporins |
| EP0156771A3 (en) * | 1984-03-29 | 1986-03-19 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Cephalosporins |
| DK500285A (da) * | 1984-11-02 | 1986-05-03 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinantibiotika |
| US4675398A (en) * | 1985-08-16 | 1987-06-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Copper-mediated oximation reaction |
| IE862850L (en) * | 1985-11-21 | 1987-05-21 | Inst Animal Health Ltd | Intermediates for the preparation of beta-lactam antibiotics |
| US4728733A (en) * | 1985-11-25 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | C-3' thiadiazinyl cephalosporin analogs |
| US4728734A (en) * | 1985-11-25 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | C-3'thioiminosulfonyl cephalosporin analogs |
| US4728732A (en) * | 1985-11-25 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | C-3'acylsulfonamido cephalosporin analogs |
| JPH064643B2 (ja) * | 1985-12-20 | 1994-01-19 | ファイザー製薬株式会社 | セフアロスポリン化合物 |
| ZA877987B (en) * | 1986-11-12 | 1988-08-31 | Ici Pharma | Antibiotic compounds |
| EP0269298B1 (en) * | 1986-11-21 | 1994-10-19 | Ici Pharma | Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions |
| DE3750673T2 (de) * | 1986-11-21 | 1995-03-16 | Ici Pharma | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate. |
| US5232918A (en) * | 1987-07-23 | 1993-08-03 | Imperial Chemical Industries Plc | Cephalosporin derivatives |
| GB8816519D0 (en) * | 1987-07-23 | 1988-08-17 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| JPH02191285A (ja) * | 1988-06-28 | 1990-07-27 | Ajinomoto Co Inc | アミド化合物の製造方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5533719B2 (cs) | 1973-01-13 | 1980-09-02 | ||
| US4299829A (en) * | 1976-03-12 | 1981-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds |
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| EP0004570B1 (en) * | 1978-03-09 | 1982-04-14 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Thiol esters, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a process for preparing cephalosporin compounds using the same |
| IT1148830B (it) * | 1979-05-23 | 1986-12-03 | Rhone Poulenc Ind | Tiovinil-3 cefalosporine, loro preparazione e composizioni che le contengono |
| NL8100539A (nl) * | 1980-02-12 | 1981-09-01 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thiolesters, de bereiding daarvan en hun gebruik bij syntheses. |
| JPS56135488A (en) * | 1980-03-26 | 1981-10-22 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Novel preparative method of cephalosporanic acid derivative |
| DE3165922D1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-10-18 | Biochemie Gmbh | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| EP0061234A3 (en) * | 1981-03-05 | 1983-11-16 | Beecham Group Plc | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| DK521883A (da) * | 1982-11-17 | 1984-05-18 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og fremgangsmaade til fremstilling af mellemprodukter herfor |
-
1983
- 1983-09-20 JP JP58172254A patent/JPS6064986A/ja active Granted
-
1984
- 1984-09-11 IN IN628/CAL/84A patent/IN160019B/en unknown
- 1984-09-11 AU AU32911/84A patent/AU566674B2/en not_active Ceased
- 1984-09-13 GB GB08423158A patent/GB2148282B/en not_active Expired
- 1984-09-14 CS CS846928A patent/CS249522B2/cs unknown
- 1984-09-14 ZA ZA847276A patent/ZA847276B/xx unknown
- 1984-09-14 CA CA000463203A patent/CA1229847A/en not_active Expired
- 1984-09-16 IL IL72965A patent/IL72965A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 DE DE19843434096 patent/DE3434096A1/de not_active Ceased
- 1984-09-17 FI FI843622A patent/FI77039C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 HU HU843522A patent/HU192449B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 AR AR298009A patent/AR240823A1/es active
- 1984-09-19 IT IT48880/84A patent/IT1178434B/it active
- 1984-09-19 KR KR1019840005717A patent/KR870001291B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 AT AT0297584A patent/AT385757B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 NL NL8402871A patent/NL8402871A/nl active Search and Examination
- 1984-09-19 CH CH4492/84A patent/CH662120A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 EG EG586/84A patent/EG16497A/xx active
- 1984-09-19 LU LU85543A patent/LU85543A1/fr unknown
- 1984-09-19 US US06/652,012 patent/US4614819A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-19 MX MX160982A patent/MX157789A/es unknown
- 1984-09-19 ES ES536070A patent/ES8506728A1/es not_active Expired
- 1984-09-19 FR FR8414353A patent/FR2552088B1/fr not_active Expired
- 1984-09-19 PT PT79233A patent/PT79233A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 DD DD84267417A patent/DD226894A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 NO NO843732A patent/NO164903C/no unknown
- 1984-09-19 SE SE8404700A patent/SE463421B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 DK DK445984A patent/DK445984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-09-19 NZ NZ209605A patent/NZ209605A/en unknown
- 1984-09-20 PL PL1984249671A patent/PL145900B1/pl unknown
- 1984-09-20 BE BE0/213690A patent/BE900636A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 PH PH31251A patent/PH20463A/en unknown
- 1984-09-20 RO RO84115755A patent/RO89362A/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS249522B2 (en) | Method of cephalosporine production | |
| EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
| FI63586B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| EP0293771A2 (en) | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof | |
| JPH01156969A (ja) | 酢酸誘導体およびその塩 | |
| HU185627B (en) | Process for producing new thiazolyl-thiolesters | |
| HU192469B (en) | Process for production of derivatives of cefem-carbonic acid and their intermediers | |
| US7335767B2 (en) | Method for preparation of ceftiofur and salts thereof | |
| HU185977B (en) | Process for producing 7-amino-cepheme-compounds | |
| PL135446B1 (en) | Method of obtaining novel cephalosporinic derivatives | |
| HU179967B (en) | Process for preparing 7-acyl-amido-3-thiomethyl-3-cefem-carboxylic acid derivatives | |
| JPH0527638B2 (cs) | ||
| US4665168A (en) | Cephalosporin intermediate | |
| JPS60248691A (ja) | セファロスポリン類の新規製造法 | |
| SU340173A1 (ru) | Способ получения3- | |
| JPH0662635B2 (ja) | セフアロスポリン類の新規製造法 | |
| FI86184B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporin. | |
| PL137674B1 (en) | Method of obtaining derivatives of delta 3-cephemocarboxylic acid | |
| JPH029029B2 (cs) | ||
| KR830001278B1 (ko) | 세파로스포린 화합물의 제조방법 | |
| JPS6135198B2 (cs) | ||
| JPH024227B2 (cs) | ||
| DK162603B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af beta-lactam-antibiotica | |
| JPH0676417B2 (ja) | 新規なセフアロスポリン類およびその塩 | |
| JPH0342278B2 (cs) |