SU340173A1 - Способ получения3- - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к области получени  новых производных цефалоспорина, имеющих в положении 3 тиазиноного кольца активную галоидметильную группу, которые могут найти применение в качостсе промежуточных про- 5 дуктов при получении пзссстпых и новых антибиотиков . Получение доступных активных промежуточных продуктов дл  синтеза цефалоспорановых антибиотиков имеет большое значение ю в св зи с тем, что число их ограничено. Известны ироцессы введени  атома галогена в метильную группу, наход щуюс  в положении 3 цефалоспоранового кольца. Так, известен метод получени , например, 3-б.ромме- 15 тильного производного цефалоспорина путем изомеризации Д -цефаловодиого цефалоспорина путем изомеризации Д -цефалоспорина в Д2-цефалоспорин с последующей обработкой последнего бромирующим агентом, например 20 бромсукцинимидом. Дл  дальнейшего превращени  3-бромметильного Д -цефалоспорина в Д -соединение с нуклеофильным заместителем, обладающее антибактериальным действием, необходим еще 25 р д превращений, т. е. этот способ не очень удобен. ских, фосфоргалогенидами или их окисью, известно . Однако учитыва  специфику цефалоспорановых  дер, эту реакцию дл  ннх нельз  считать очевидной. Попытки пр мого галогенировани  3-метилцефалоснорина бромсукцинимидом, не привели к положительному результату. Предложен способ пр мого галондировани  3-метилцефалоспорина фосфорными галогенирующими агентами. Описываетс  способ получени  3-галоидметил Д -цефалоспорановых эфиров или их оксидов обшей фоомулы V №2)т-г- (С)п- ОС - NH где X - хлор, бром, йод; ( R - группа -S- или -S

Ri - 2,2,2-трихлорэтил, грет-алкил с С4-Сб, трет-алкепнл с Cs-С треталкинил с GS-Су, бензил, метоксибензил , нитробензил, фенацил, фталимидометил , сукцинимидометил; Ra, Rs -водород, метил;

Y - водород, фтор, хлор, бром, йод, алкил с Ci-Сг, алкоксил с d-€2, N-замещенный а-аминоалкил с Ci-Сз, бутоксикарбонил- , нитро-, циане-, трифторметильна  группа;

Z - целое число от 1 до 2.

Способ заключаетс  в том, что соответствующее производное 3-оксиметил-А -цефалоспоранового эфира или его S-окиси подвергают взаимодействию с галогенидом фосфора или галогенокисью фосфора в присутствии третамина , например пиридина, хинолина, Ы,М-диметиланилина .

В качестве галогенида фосфора можно использовать треххлористый, трехбромистый фосфор или п тихлористый, п тибромистый фосфор, или хло.рокись, бромокись фосфора. Процесс провод т при температуре от -75 до -50°С, предпочтительно в среде жидкого разбавител , например днметилсульфоксида. Полученные продукты выдел ют известным способом . При необходимости соединени  обрабатывают йодидом щелочного металла дл  получени  соответствующего 3-иодметильного цефалоспоранового эфира.

При проведении реакции в щелочной среде может произойти изомеризаци  Д -«зомера в Д -изомер. Наличие окисной группы серы тиазинового кольца имеет в этом случае удерживающее значение от изомеризации.

Пример 1. Получение трег-бутилового эфира 7- (феноксиацетамидо) -З-бромметил-Д цеф а л ос пор а но во и кислоты.

К перемещиваемому охлаждаемому до - 10°С раствору 0,440 г (1 ммрль) окиси 4-трет-бутплового эфира 7-(фенокоиацетамидо-3-оксиметил-Д -цефалоспорановой кислоты и 0,4 мл Ы,Ы-диметиланилина в 15 мл метиленхлорида добавл ют 0,2 мл (2 Л1моль) трехбромистого фосфора в 10 мл метиленхлорида по капл м в течение 10 мин. Реакционную смесь перемещивают еще 20 мин при -10°С после окончани  добавлени . Реакционную смесь выливают в делительную воронку и промывают последовательно 10%-ным раствором хлористого натри  в воде, 3%-ным раствором сол ной кислоты и 5%-ным раствором бикарбоната натри  и водой. Органическую фазу выпаривают досуха и получают 0,33 г грет-бутил-З-бромметил - 7-феноксиацетамидоД -цефалоспорановой кислоты. Тонкослойной хроматографией показано, что этот продукт чистый, его строение подтверждено ЯМР-спектром .

Раствор 0,110 г (0,25 ммоль) окиси трет-бутилового эфира З-оксиметил-7-феноксиацетамидо-Д -цефалоспорановой кислоты и 1 каплю пиридина в 10 мл безводного тетрагидрофурана обрабатывают 0,06 г п тихлористого фосфора. Реакционную смесь перемещивают при 25°С в течение 30 мин, затем выливают в лед ную воду и экстрагируют метиленхлоридом . Метиленхлоридный раствор промывают

б /а-ным водным растворо.м бикарбоната натри , сущат над сульфатом натри  и выпаривают досуха. Смесь раздел ют (0,106 г) тонкослойной хроматографией и получают 0,035 г продукта. ЯМР подтвердил строение окиси

трег-бутилового эфира-З-хлорметил-7-феноксиацетамидо-ДЗ-цефалоспорановой кислоты.

Пример 3. Получение 7-феноксиацетамидо-З-ацетокоиметил-ДЗ-цефа .тоснорановой кислоты .

Раствор 0,290 г грег-бутилового эфира 7-(феноксиацетамидо) - 3-бромметил-Д -цефалоспорановой кислоты в 10 мл ацетона перемещивают 24 час с 0,250 г тетраметиламмоний ацетатом. Тонкослойна  хроматографи  показала наличие двух соединений. Растворитель выпаривают досуха, остаток промывают этилацетатом . Этилацетатный раствор промывают 3%-ной сол ной кислотой и 50-ным раствором бикарбоната , сущат над сульфатом

натри , выпаривают досуха и получают 0,19 г продукта. Этот продукт раствор ют в 5 мл муравьиной кислоты и перемещивают при 25°С в течение 1 час. Кислый раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают 5%-ным раствором бикарбоната натри  в воде, щелочной раствор подкисл ют. Экстрагирование нового кислого раствора этилацетатом и выпаривание этилацетата дает 0,072 г кислого вещества.

Тонкослойной хроматографией и биавтографией бумажной хроматограммы кислого вещества показано, что оно  вл етс  известным антибиотиком З-ацетоксиметил-7-феноксиацетамидо-Д -цефалоспорановой кислоты.

Пример 4.  -Метоксибензиловый эфир З-хлорметил-7-феноксиацетамидо - ДЗ - цефалоспорановой кислоты.

К раствору 150 мг окиси  -метоксибензилового эфира З-оксиметил-7-феноксиацетамидоД -цефалоспорановой кислоты добавл ют 12 капель сухого пиридина и 12 капель треххлористого фосфора. После перемещивани  в течение 2 час при комнатной температуре реакционную смесь выпаривают досуха, разбавл ют этнлацетатом, промывают холодной 5%-ной сол ной кислотой, раствором бикар боната натри , два раза раствором хлористого натри , сущат над сернокислым магнием, фильтруют, выпаривают и получают 140 мг

оранжевого масла.

Это масло нанос т на две промыщленные пластинки дл  препаративной тонкослойной хроматографии (2 мм) и элюируют смесью бензол-этил ацетат (I : 1). Получают 56 мг

окс-иацетамидо-А -цефалоспорановой кислоты , структура которого подтверждена  дерномагнитным резонансом.

По способу из этого примера получены следующие соединени .

1,2-Диметил-2-пропениловый эфир 3-хло.рметил-7- (п-нитрофенилац€тамидо) - А - цефалоспорановой кислоты из треххлористого фосфора и окиси 1,1-диметил-2-пропенилового эфира 3-оксиметил-7-(п-нитрофенилацетамидо)-А цефалоспорановой кислоты.

Фталимидометиловый эфир З-бромметил-7фенилмеркаптометил - А - цефалоспорановой кислоты из трехбромистого фосфора и фталимидометилового эфира З-оксиметил-7-фенилмеркаптомет-ил-А -цефалоспорановой кислоты .

Окись 1,1-диметил-2-пропиниловый эфир 3-хлорметил-7{3-хлорфенилацетамидо) - А -цефалоспорановой кислоты из п тихлористого фосфора и окиси 1,1-диметил-2-проп«нилового эфира 3-оксиметил-7 - (З-хлорфенилацетамидо )-А -цефалоспорановой кислоты.

Пример 5. Грет-Бутиловый эфир 7-феноксиацетамидо - 3-йодметил - А -цефалоспорановой кислоты.

Раствор 0,38 г сырой окиси т/оег-бутилового эфира 7-феноксиамидо-З-бромметил-А -цефалоспорановой кислоты из примера 1 раствор ют в 10 мл ацетона и перемешивают при 25°С в течение 1 час с 0,5 г йодистого кали . Реакционную смесь центрифугируют, верхний слой выпаривают в вакууме и получают 0,4 г сырого грет-бутилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-йодметил-А -цефалоспорановой кислоты. Ядерно-магнитный резонанс этого продукта подобен, но не накладываетс  на ЯМР 3-бромметилпроизводного исходного вещества, что указывает на полное превращение вЗ-йодметильное производное.

(Пример 6. К раствору окиси 2-метил-Збутинилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-оксиметил-А -цефалоспораноБой кислоты в 40 мл метиленхлорида, содержащих 0,4 мл Ы,Ы-диметиланилина при -10°С по капл м за 45 мин добавл ют 0,4 мл трехбромистого фосфора в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавлени  реакционную смесь перемешивают 30 мин при -10°С. Растворитель отгон ют в вакууме, остаток раствор ют в смеси вода - этилацетат. Органический раствор отдел ют от водной фазы, промывают последовательно 10%-ным раствором NaCl в воде, 3%-ной сол ной кислотой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натри . Промытый органический раствор сушат над сульфатом натри  и выпаривают досуха с получением 0,78 г 2-метил-Збутинилового эфира 7-феноксиацетамидо-Збромметил-А -цефалоспорановой кислоты. Тонкослойна  хроматографи  показала наличие одного компонента, R/ которого отличаетс  от R/ исходного вещества. .

Окись  -метоксибензилового эфира 3-бромметил-7 - ( -толилацетамидо) - А - цефалоспорановой кислоты из п тибромистого фосфора и окиси rt-метоксибензилового эфира 3-оксиметил-7- (п-толилацетамидо) - А -цефалоспорановой кислоты.

Окись 1,1-диметил-2-пентинилового эфира 3-хлорметил-7 - (З-метокоифенилацетамидо)А -дефалоспоранового эфира.

Сукцинимидометиловый эфир 3-хлорметил7- (4-цианфенилацетамидо) - А -цефалоспорановой кислоты из фенилфосфондихлорида и окиси сукцинимидометилового эфира 3-оксиметил - 7 - (4 - цианфенилацетамидо) -А -цефалоспорановой кислоты.

Окись г/зег-бутилового эфира 3-бромметил7- (4-аминометилфенилацетамидо) - Д -цефалоспорановой кислоты из бромокиси фосфора « окиси трег-бутилового эфира З-оксиметил-7 (4-аминометилфенилацетамидо) - А -цефалоспоранового эфира 2,2,2-трихлорэтиловый эфир З-хлорметил-7- (3,4-дихлорфеноксиацетамидо )-А -цефалоспорановой кислоты из треххлористого фосфора и окиси 2,2,2-трихлорметилового эфира 3-оксиметил-7-(3,4-дихлорфеноксиацетамидо ) -А -цефалоспорановой кислоты . I

По изобретению также установлено, что З-галоидметил-7 - ациламидо-З-цефем-4-карбоксилатсульфоксидные эфиры можно получать по реакции приблизительно эквивалентных количеств трехбромистого фосфора или треххлористого фосфора с эфирами окиси 3-оксиметил-7-ациламидо-З-цефалоспорановой кислоты

при сравнительно низких температурах (ниже -25°С). Таким образом, удаетс  провести галоидирование , а также сохранить 3-галоидметил-А -цефалоспорановый эфир в его более стабильной сульфоксидной форме дл  использовани  в качестве промежуточного продукта в последующих операци х получени  нужного цефалоспоринового антибиотика.

Пример 7. Получение окиси трет-бутилового эфира 7-(феноксиацетамидо)-3-бромметил-А -цефалоспорановой кислоты.

К перемешиваемому раствору 0,208 г (0,5 ммоль) окиси грет-бутилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-оксиметил - А -цефалоспорановой кислоты в 40 мл метиленхлорида,

содержащем 0,06 г (0,50 ммоль) М,М-диметиланилина при -35°С по капл м добавл ют раствор 10 мл метиленхлорида, содержащего 0,135 г (0,5 ммол ) трехбромистого фосфора. По окончании добавлени  реакционную смесь

перемешивают при -35°С в течение 1 час. Затем растворитель отгон ют в вакууме, остаток суспендируют в этилацетате. Этилацетатный раствор три раза промывают по 50 мл 3%-ным раствором сол ной кислоты, один раз

насыщенным раствором бикарбоната натри , один раз водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают досуха с получением 0,160 г сырой окиси грет-бутилового эфира 3-бромметил-7-феноксиацетамидо - А - цефалоспораноченную сырую смесь раздел ют на двух (20X20 см на 0,2 см силикагелевых пластинках дл  тонкослойной препаративной хроматографии . Соединение промежуточной пол рности выделено в количестве 0,065 г в виде белой пены. По спектру  дерномагнитного резонанса доказано, что этот продукт представл ет собой окись трет-бутилового эфира З-бромметил-7-фепоксиацетамидо - А -цефалоспорановой кислоты. Предмет изобретени  1. Способ получени  3-галоидметил-А -цефалоспо .рановых эфиров или их S-окисей общей формулы №г))1гОС-ШКг где X - хлор, бром, йод; iR - группа -S- или -S ; 20 Ъ-1г 25 т - целое число от О до 4; п - целое число от 1 до 4; Z - кислород, сера, проста  св зь; I - 2,2,2-трихлорэтил, грег-алкил с С4-Сб, трег-алкенил, с Cg-С, бенС4-Сб , грег-алкенил с Сз-С, треталкинил с Сз-С, бензил, метоксибензил , нитробензил, фенацил, фталимидометил , сукцинимидометил; з - водород, метил; . Y - водород, фтор, хлор, бром, йод, алкил с Ci-Сз, алкоксил с , N-замещенный а-аминоалкил с Ci-Сз, бутоксикарбонил- , нитро-, циано-, трифторметильна  группа; - целое число от 1 до 2, отличающийс  тем, что соответствующее производное 3-оксиметил - А - дефалоспоранового эфира или его S-окиси подвергают взаимодействию с галогенидом фосфора или галогенокисью фосфора в присутствии третичного амина, например пиридина, хинолина, Ы;М-диметиланилина , при температуре от -75 до -50°С с последующим выделением продуктов известным способом. 2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что процесс ведут в среде растворител  или разбавител , например диметилсульфоксида.