JPS5872590A - 3−ブロムメチルセフアロスポリン誘導体の製造法 - Google Patents

3−ブロムメチルセフアロスポリン誘導体の製造法

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JPS5872590A
JPS5872590A JP56171370A JP17137081A JPS5872590A JP S5872590 A JPS5872590 A JP S5872590A JP 56171370 A JP56171370 A JP 56171370A JP 17137081 A JP17137081 A JP 17137081A JP S5872590 A JPS5872590 A JP S5872590A
Authority
JP
Japan
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group
acetone
derivative
acid
compound
Prior art date
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Pending
Application number
JP56171370A
Other languages
English (en)
Inventor
Kunimitsu Shimizu
国光 清水
Hikari Asai
浅井 光
Satoru Azeyanagi
畔柳 悟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
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    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (式中R1紘飯換アミノ基 R2紘水atえはカルボキ
シル保鰻基を示す)で表わされる6−メチルセファロス
ポリン114体會光照射下にアセトン中でN−ブロムイ
ミド又はN−プpムアきドと反応させることを特徴とす
る一般式l)↑ (式中R1,R2は前記と同意義を示す)で表わされる
る一ブロムメチルセファロスポリン誘導体の製造法に関
する。
従来、一般式(1)で表わされるような3−ブロムメチ
ルセファロスポリン誘導体を得る方法としては、一般式
(1)で表わされる3−メチルセファロスポリン誘導体
を非極性滴謙中、例えばベンゼン、りqロホルム、ジク
ロルエタン中光照射下KN−ブロムイミド又はN−ブロ
ムアミドと反応基せる方法が知られている(ベルギー特
許755256号あしかしこの方法ては目的とする3−
ブームメチル体以外に2−ブロム−3−メtル体* 2
−ブロム−3−ブロムメチル体勢O−生物が主成する火
点かあ)収率も70−以下でめり九@ま九非Ii性有4
III鯵課のかわpに低域lk肪ll九とえは酢酸、ギ
酸を使用する方法がある(41111@5O−7608
7)。この方法扛駅率及び副生物が生成する欠点がかな
p&良されているが、反応′fISIII&として酢酸
及びギ酸のような酸性ill謀を使用するために次のよ
うな欠点がある。
酸性s課であるためその取り扱いが危険であシを九製造
設備も耐酸性のものが必要であること。
反応後、#kJllIや水洗い等にょシ除去することが
1難で89、また生ずる廃液の処1もむつかしいこと。
酸で切れやすいカルボキシル保護基、1!、ttfベン
ズヒドリルエステルでは一部保―基が切れてしまうため
、カルボキシル保−基として使用できるものが制限され
てしまうこと。また非極性溶媒と酢酸の混液中同様に反
応して目的トスる3−ブロムメチル大ファロスホリン誘
導体を得る方法がある(%開明54−48795゜特開
1455−15629す。この方法において−3−ブロ
ムメチル体以外に2−ブロム−3−メチル体、2−ブロ
ム−3−ブロムメチル体が副生ずることが示されておシ
、この2−ブロム−3−メチル体及び2−ブロム−3−
ブロムメチル体を3−ブロムメチル体に転化する方法が
示されているが、いずれkしても収率が低い。
本発男看は以上のような事業を背景に鋭意研究した結果
、3−メチルセファロスポリン誘導体(鳳)を大照射下
KSli性有機S謙や低級脂肪酸やその両者の混合物の
かわりにアセトン中でN−ブロムイミド又はN−ブロム
アミドと反応させると副生物かはとんど生成せずに3−
ブロムメチルセファロスポリン誘導体が鳥収皐で得られ
るという予期せざる知見を得て本発明を完成し九〇反応
溶媒としてアセトンを用いると員纏によって簡単に除去
することができ、回収することも容易にであ)、l九特
別の設備を必要としないなどの長所を有する。
以下本発明をJ!に詳細に説明する。本発明の方法に出
発物質として使用される前記一般式<1)を有する化合
物においてR11置換アミノ基で、その置換基としては
アシル1及びアシル基以外のアミノ保談基が含まれる。
アシル基としてれ反応中、安定なものであれはよいが、
例えはフエ;ルア七チル、フェノ中ジアセチル、ホルミ
ル。
アセチル、チェニルアセチル、値−アミノフェニルアセ
チル、#−ヒドロキシフェニルア七チル、P−ヒドロキ
シフェニルグリシジ、ベンジルオキシカルボニル、5−
アミノ−5−カルボ午シーバレリル等が挙けられる。ま
喪アシル基中にアミノ基、ヒドロキ7基、カルボキシル
基がある場合は保―基で保験されているものも含まれ、
これらの保譲基としては通常使用し得る全ての基が含ま
れる。またアシル基以外のアミノ保−基として社例えば
トリチル、2−二)ロフェニルチオ、ベンジリデン、2
−ヒドロキシベンジリデン、アミノ基が7タール酸と結
合してイミド形成する場合、又Lジもしくはトリアルキ
ルシリル勢が挙けられる。又、出発瞼質として使用され
る一般式(1)中R2は水素またはカルボキシル保−基
で、保験基として紘通常のカルボキシル基の保護基とし
て使用し得る全ての基を含み、例えはメチル、エチル、
亀三級フテル。
ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、P
−ニトロベンジル、P−メトキシベンジル、ベンゾイル
メチル、アセチルメチル、メトキンメチル、P−ニトロ
ベンゾイルメチル。
フタルイミドメチル、2,2.2−)リクロルエチル、
アセトキシメチル、トリチル、7エナシル勢のエステル
、さらK BCj 3. BF 5 、 S &Cノ4
. PCj5゜POCノ3.COCノ2.cH5stc
ノ3.(CHす2stcJ2.(cH3)5S纂Cノ、
(CH!、偽S≦C)、(CH30)25≦Cノ2.(
CJO)2PCJ  。
(C2H50)2PCJOPCJIII!の式で示され
る化合物とカルボン酸との反応によって、誘導される力
Addキシル基における誘導体が挙げられる。
本発明を実施するKは一般式(1)で表わされる3−メ
チルセファロスポリン誘導体をタングステンランプ、水
銀ランプ勢の照射下にアセトン中でN−ブロムイミド又
aN−プロムアきドと反応させる。N−70ムイξド又
uN−70ムアミドij l−3倍モルが使用される。
反応温度は411Km定されないが、通常a−20〜4
0℃で行なわれる。又、反応11111II&としてア
セトンを使用するが、これに相溶性で反応に関与しない
有機11課、儒えはジクロルエタン、塩化メチレン、タ
ロロホルム、ベンゼン、トルエン、#駿エチル、酢酸ブ
チル、N、N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチ
ルア七ドアばド、アセトニトリル、メタノール、エタノ
ール、プロノくノール、ブタノール勢との混合物を用い
てもよい。又、このアセトンは含水アセトンでも反応が
進み、1〇−含水1!皺まで使用できるので好都合でら
るoN−ブロムイミドとしてはN−ブロムコハク酸イミ
ド、N−ブロムフタルイミド。
1.3−ジブロム−5,5−ジアルキルヒダントイン勢
が、N−ブロムアミドとしてはN−ブロム低級脂肪酸ア
ミドが挙げられる0 次に実施例を挙けて本発明の方法を具体的に説明する。
lI論例 1 7−フェノキシアセトアミド−6−プロムメチル、3−
セフェム−4−カルボン酸スルホキシド2゜2、2− 
) ジクロルエチルエステル07−フニノキシアセトア
ミドデスアセトキシセ770スボラン酸スルホキシド2
.2.2− ) ジクロルエチルエステル1.98&(
4ミリモル)。
N−プロムコノ−り酸イミド0.7 + f(α49モ
ル)。
アセトン80d、水Is/の溶液に窒素ガス気流中25
〜50℃で500Wタングステンツン1を45分間照射
し、さらに氷冷下N−ブロムコハク酸イミドα71p(
4(νモル)を加え、45分間攪拌し友。S媒を減圧下
留去し、残留物紘シリカゲルを用いてカラムクロマドグ
2殉−に付し、ベンゼン・酢酸エチルO混液で溶出した
。目的物の7ツクシヨンの溶媒を留去すると、7−フェ
ノキシアセトアミド−3−ブロムメチル−Δ−セフェム
ー4−カルボン酸スルホキシド2.2.2− )ジクロ
ルエチルエステルの白色結晶1.aafte九。 収率
 8282−6Nスペクトル(D M S O−db 
 8ppm)3.97 (2H,ABq)2位=シシ、
4.60(2H,ブロード幻−〇〇28 f、 4.7
0 (2H,S) −C!!、 OF4,5.10(I
H。
d、J−4,5Hf)6位三〇一旦、s、+ 5 (2
H−AmO−cqCCJIs e 6.09 (IH、
d  d 、 J 謬4.5 Hz、 9 Hz) 7
位ミC一旦、 6.8〜75 (5H,m月’AOCH
2CO−、&I5 (IH,j、9Hz)アンドN一旦 実施例 2゜ 7−フエツキシアセトア建ドー3−プロ五メチル−へ3
−セフェム−4−カルボン酸スルホキシド2゜2.2−
11クロルエチルエステル。
7−フニノキシアセトアミドデスアセトキシセフアロス
ポラン酸スルホキシド2.2.2−トリクロルエチルエ
ステル+9sf(α04モル)。
N−7’0ムコハク酸イミドZif(0,04モル)。
アセトン700g/の溶液に窒素ガス気流中25〜30
℃で500Wタングステンラング2個を50分間照射し
、さらに水冷下N−グロムコハク酸イミド7uII(α
04モル)を加え、1時間照射し、その後N−ブロムコ
ハク酸イミド36f(0,02モル)を加え、1時間照
射しながら攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残餉物を塩
化メチレン700s/に溶解し、水、5%塩酸水。
水、5−重1水、水でそれぞれ洗浄後節水硫酸マグネシ
ウムで脱水した。次に減圧で溶媒を留去し、得られるオ
イルにメタノール50s/を加え結晶化させ一夜冷蔵庫
に放置した。析出した結晶を一過し、メタノールで洗浄
後、減圧乾燥して7−フエツキシアセトアミドー3−ク
ロムメチル−Δ3−セフェムー4−カルボ/酸スルホ中
シト2.2.2− )リクロルエチルエステルの結晶2
a3fを得た0 収率 88%。
実施例 3゜ 7−フエニルアセトアイドー3−ブロムlfk−g−竜
フエムー4−カル′ボン酸スルホキシド2,2゜2−)
9/ロルエチルエステル0 7−フェニルアセトアミドデスアセト中シセπロスポツ
ン酸スルホ中シト2.2.2− ) リ/ a ルエチ
ルエステル1.92f(4ミリモル)、N−ブロムコハ
ク酸イミド1.07F(6ミリモルン。
アセトン80−の滴液に窒素ガス気流中氷冷下300W
タングステンランプを1時M照射し、さらKN−70ム
コハク酸イミドQ、56v(2ミリモル)を加え、同温
で1時間照射しながら攪拌し九〇麺媒を減圧下留去し、
残留−を塩化メチレン250mtにIl!解し、水、5
−劃り水。
5饅重1水、水てそれぞれ洗浄後、無水硫酸!グネシウ
ムで脱水し九0法に減圧で#1課を1去し、得られるオ
イルにメタノールを加え結晶化させ、析出した結晶をF
3mし、エーテルで仇浄後減圧乾燥して7−フェニルア
セトアミド−3−フロムメチル−が−セフェム−4−カ
ルホン酸スルホキシド2□2.2− トリクロルエチル
エステルの結晶159gを得た。 収率 7Its。
NMRスペクトル(DMSO−etb  ’5ppm>
s、 62 (28,Anq)−cシPA、 3.90
 (2H,ABq)2位=CH2,4,58(2H,A
Bq) −CH2Br、 5.0CI (IH” 、J
−4,5Hz)6位=C−H,5,+ 4 (2H,A
Bq)−CH2CCJ3.5.87 (IH,d−d、
 1=45Hz、9Hz)7位三〇−H,7,27(5
H,5)PACH2+、8.38(1H9d、9Hz)
アミドN −H 実施例 4゜ 7−フェノキシアセトアミド−5−ブロムメチル−&−
セフェムー4−カルホン除スルホキシドベンズヒドリル
エステル 7−フェノキシアセトアミドデスアセトキシセファロス
ポラン酸スルホキシドベンズヒドリルエステル2.+2
f(4ミリモル)、N−ブロム;ハク酸イξド1.a7
fc6ミリモル)、アセトン150−の溶11Kli素
ガス気流中氷冷下、500Wタングステンランプを2時
間照射しながら攪拌し九〇溶媒を賦圧下留去し、残曽物
を酢酸エチルzoo*に溶解し、水、3−劃り水*sj
重曹水、水でそれぞれ洗浄後無水硫酸!グネシウムで脱
水しえ。次に減圧で溶媒を髄去し、得られる結晶化物に
メタノールを加えて濾過し、メタノールで洗浄後減圧乾
燥して7−フェノ今ジアセトアミドー3−プロムメfル
ー1S5−471ム−4−カルボン酸スルホ中シドペ優 ズヒドリルエステルの結晶1.9 Ofを得た。
収率 7878 一0Nスペクトル(DM!30−−681p烏)193
(2H,ABq)2位:C!42.4.48  (2H
,AB?)−CH21rs 4.70 (2H@ S)
  CI(20F A 、i l Q (l Hld、
J−4,5Hz36位三C−H,6,15(IH,d−
tt、 J −4Hz、9Hz)、6.8〜7.6  
(16H,m)PAOCH2CO−。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 (式中R1は置換アミノ基 R2は水素ま九はカルボキ
    シル保−基を示す)で表わされる3−メチルセファロス
    ポリン帥導体を光照射下にアセトン中でN−プームイミ
    ド又dN−プロムアきドと反応させることを4111と
    する一般式(式中Rl 、 R2は前記と同意義を示す
    )で表わされる3−プロムメチルセツアースボリンー導
    体の製造法〇 −R1がフェニルアセトアミド又はフェノキシアセトア
    ミドである特許請求の範囲第−項記載の方法。 131 R2が一般に使用されている容Toに脱離する
    ことができる保験基である特許請求の範囲第一項記載の
    方法。 (IF) R2が2.2.2− トリクロロエチル、ベ
    ンジル。 P−二トロベ/ジル、P−メトキシベンシル。 ジフェニルメチルである特許請求の範囲第一項t!載の
    方法。
JP56171370A 1981-10-28 1981-10-28 3−ブロムメチルセフアロスポリン誘導体の製造法 Pending JPS5872590A (ja)

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0238060A2 (en) 1986-03-19 1987-09-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents
US5244892A (en) * 1990-10-16 1993-09-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds, and antibacterial agents
US5336673A (en) * 1990-07-05 1994-08-09 Dae Woong Pharmaceutical Co., Ltd. 3-substituted cephem compounds

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0238060A2 (en) 1986-03-19 1987-09-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents
US5336673A (en) * 1990-07-05 1994-08-09 Dae Woong Pharmaceutical Co., Ltd. 3-substituted cephem compounds
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