SU454742A3 - Способ получени 7-ациламидо-7метокса-3-р-3-цефем-4-карбоновой кислоты - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к снособам получени  производных цефалоспорановой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получени  производных 7а-амипобензил-3-метилцефалоспорина , заключающийс  в том, что сульфоксид пенициллина нагревают при 100-175°С в присутствии кислоты, например серной или фосфорной.

Предлагаетс  основанный на известной реакции способ получени  7-ацила.Идо-7-метокси-3-/ -3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы 1а

далее, галоидалкильна  группа, например галоид (низший) алкил, как 2,2,2-трихлорэтил и прочие, аралкильньп радикал, например бензил, бензгидрил и тому подобные, замещенный аралкильный радикал, а илшнно п-метоксибензпл, о- или /г-нитробензил, 3,5ди .метоксибензил и т. п.

Радикал R  вл етс  ацилом общей формулы

10

,и

RoR,

оксиацетил, 3-тиенилацетил, 3-изотиазолилацетил , 4-изотиазолилацетил, фенилтиоацетил, 4-пиридилтиоацетил, тетразолилацетил, афторфенилацетил , D-фенилглицил, 2-окси-Офенилглицил , 2-тиенилглицил, 3-тиенилглицил , фенилмалонил, 3-тиенилмалонил, асульфаминофенил ацетил, а-оксифенил ацетил, а-аминофенил ацетил, а-тетразол ил фенил ацетил и а-сульфофенилацетил. Способ заключаетс  в том, что сульфоксид эфира пенициллановой кислоты (б-ациламидо6-метоксипенициллановой ) общей формулы где R, RI и А имеют указанные значени , обрабатывают кислым агентом при 75-140°С в среде растворител . Кислыми катализаторами могут фосфорна  кислота, например ортофосфорна , полифосфорна , пирофосфорна  и так далее, серна  кислота или сульфокислоты, например алкилсульфокислоты, аралкилсульфокислоты , арилсульфокислоты и тому подобнее , например метансульфокислота, м-толуолсульфокислота и другие, фосфониевые кислоты , например низшие алкилфосфониевые кислоты , а именно метанфосфониева , этанфосфониева  и тому подобные; арилфосфониевые кислоты, например фенилфосфониева  кислота и так далее, трифторуксусна  кислота, дигалоидметилфосфониевые кислоты, например дихлорметилфосфониева  кислота и т. п. Можно также примен ть неполные эфиры неорганических кислот, у которых имеетс  несколько кислотных групп, например моно (низшие ) алкильные эфиры серной кислоты, а именно метилсерной кислоты, этилсерной кислоты и тому подобные, или моноэфиры фосфорной кислоты, например монотрихлорэтилфосфорной кислоты, монофенилфосфорной кислоты и др. Некоторые кислые катализаторы, например серна  кислота, сульфонатные эфиры и так далее, дают не только нужные продукты с расширенным кольцом (1а), но и 3-окси-Зметилцефамовые соединени  общей формулы 1Ь ) Н COR II О (Ib) Смесь можно разделить на этой стадии и 3-окси-З-метилцефамовое соединение превратить в нужное цефамовое соединение общей формулы 1а. Обработка состоит в нагревании раствора цефама общей формулы 1Ь, чистого или в виде сырой смеси, ангидридом кислоты, например ангидридом карбоновой кислоты, а именно ангидридом низшей алкановой кислоты , включа  уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид и тому подобные, в соответствующем растворителе - третичнбм амиде, например диметилформамиде, диметилацетамиде и так далее, с получением соответственно замещенного ацилированного 3-окси-промежуточного соединени , которое сразу подвергаетс  отщеплению карбоновой кислоты с получением целевого продукта. В этом способе можно примен ть любые растворители, которые инертны к примен емым реагентам, например изобутилметилкетон , диоксан, диэтиленгликоль, диметиловый эфир, диметилформамид, М,Ы-диметилацетамид; можно также использовать смеси растворителей , которые образуют азеотроп с водой , например бензол (диметилформамид, толуол ), бензол (Ы,Ы-диметилацетамид, 1,2-дихлорэтан ) и т. п. Реакцию преимущественно ведут в безводной среде, например в присутствии осушающего реагента, такого как молекул рные сита из хлористого кальци , окиси кальци , уксусного ангидрида, пропионового ангидрида и тому подобных, или примен   упом нутую смесь растворителей, которые образуют азеотроп с водой, и ловушку Дина- Старка дл  удалени  воды. Свободную кислоту - 7-ациламид-7-метокси-3-замещенную или незамещенную-метил-З-цефем - 4 - карбоновую кислоту - получают путем удалени  блокирующей группы по известному методу. Так аралкильную группу, например бензильную , удал ют восстановлением;  -метоксибензильную группу - обработкой безводной трифторуксусной кислотой; трихлорэтильную группу можно удалить цинковой пылью в уксусной кислоте. Целевые продукты выдел ют известным способом. При необходимости полученные соединени  известными приемами перевод т в соли. Пример 1. 7-метокси-3-метил-7-(2-тиенилацетамид ) -З-цефем-4-карбонова  кислота. А. Бензил-7-метокси-3-метил-7 - (2 - тиенилацетамид )-3-цефем-4-карбоксилат. Окись бензил-6-метокси-6 - (2 - тиенилацетамид )пени ;илланата-1 (0,068 г, 0,14 ммоль) раствор ют в 3 мл диоксана и добавл ют 0,028 ммоль фосфорной кислоты. Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в атмосфере азота (колонка с молекул рным ситом) в течение 18 час. Растворитель отгон ют , остаток раствор ют в этилацетате и промывают водой. Этилацетатный раствор сушат, снова концентрируют и получают 45 мг сырого продукта. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке (6,0 г) с

помощью хлороформенного раствора, содержащего 2% этилацетата. После дальнейшей очистки тонкослойной хроматографией на силикагеле с помощью хлороформа, содержащего 10% этилацетата, получают чистый бензил 7-метокси-3-метил-7 - {2 - тиенилацетамид ) -З-цефем-4-карбоксилат.

УФ-спектр: Лмакс (CHjOH) 260 мк.

ЯМР-спектр (CDClg): б 2,15 ч/млн, (s, ЗН), 3-СНз; 3,18 (S, 2Н), СгНг; 3,43 (s, ЗН), СНзО; 3,86 (s, 2Н), СН2 тиенилацетамидной группы; 4,98 (S, 1Н), CsHs; 5,22 (s, 2Н), СОгСНг; 6,56 (s, 1Н), NH; 6,96 (т, 2Н), тиенил-р-водороды; около 7,25 (т), тиенил-а-водороды; 7,32 (s), CeHs (s - синглет, т-мультиплет).

Б. Дибензилэтилендиаминова  соль 7-метокси-3-метил-7- (2-тиенилацетамид)-3 - цефем4-карбоновой кислоты.

Раствор 1 ммоль бензил-7-метокси-З-метил7- (2-тиенилацетамид)-3-цефем-4 - карбоксилата в 25 мл лед ной уксусной кислоты гидрируют в присутствии 200 мг 10%-ного паллади  на угле при 25°С и давлении 738 мм рт. ст. в течение 1,5 час. Катализатор удал ют фильтрованием и растворитель отгон ют . Остаток раствор ют в этиланетате, экстрагируют бикарбонатом натри  и полученную 7-метокси-3-метил-7- (2-тиенилацетамид) З-цефем-4-карбоновую кислоту высаживают из бикарбонатного раствора подкислением до рН 2 разбавленной сол ной кислотой. Продукт выкристаллизовывают в виде соли с дибензилэтилендиамииом . В результате перекристаллизации соли из этанола получают почти чистый цро.дукт, т. пл. 153-155°С.

Пример 2. Бензгидрил 7-метокси-7- (2тиенилацетамид )-3-ацетоксиметил - 3 - цефем4-карбоксилата .

А. Беизгидрил 6-метокси-6-(2-тиенилацетамид )-З-ацетоксиметил-З-метил-7-оксо - 4-тиа1-азабицикло (3,2,0) гептан-2 - карбоксилата.

1 г бензгидрил 6-метокси-6-(2-тиенилацетамид ) пеницилланата в 50 мл уксусного ангидрида нагревают с обратной перегонкой 20 мин в атмосфере азота. Растворитель отгон ют в вакууме и остаток перераспредел ют между водой и этилацетатом. Органический слой выпаривают досуха и получают сырой бензгидрил 6-метокси-6-(2-тиенилацетамид )-3-ацетоксиметил - 3-метил-7-оксо-4-тиа1 - азабицикло (3,2,0) гептан - 2 - карбоксилата. Его очищают хроматографией на фторосиле.

Б. S-Окись бензгидрила 6-метокси-6-(2-тиенилацетамид )-3-ацетоксиметил-З - метил - 7оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0) гептан - 2-карбоксилата .

600 мг бензгидрила 6-метокси-6-(2-тиенилацетамид )-3-ацетоксиметил - З-метил-7 - оксо4-тиа-1-азабицикло (3,2,0) гептан - 2-карбокситата в 100 мл 50%-ного водного ацетона обоабатывают током озона при температуре льда в течение 6 час. Сырой продукт выпадает после выпаривани  ацетона в вакууме. Хроматографией на силикагеле получают как а-, так и р-изомеры S-окиси беазгидрила 6метокси-6- (2-тиенилацетамид) - 3 - ацетоксиметил-З-метил-7- оксо - 4 - тиа - 1 - азабицикло (3,2,0) гептан-2-карбоксилата.

В. Бензгидрил 7-метокси-7-(2-тиенцлацетамид )-3-ацетоксиметил-З-цефем-4 - карбоксилата .

По методике примера 1 (стади  А) S-окись бензгидрила 6-метокси-6-(2-тиенилацетамид) 3-ацетоксиметил-3-метил-7-оксо-4-тиа - 1-азабицикло (3,2,0) гептан-2-карбоксилата превращают в бензгидрил 7-метокси-7-(2-тиенилацетамид )-3-ацетоксиметил-З-цефем - 4-карбоксилата , который хроматографируют на силикагеле с помощью смеси хлороформа и этилацетата (50:1) с получением почти чистого продукта, т. пл. 141,5-143°С.

Пример 3. Беизгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7- (2-тиенилацетамид)-3 - цефем-4-карбоксилата .

A.S-Окись бензгидрила 6-(2-тиенилацетамид )-З-оксиметил-6-метокси - З-метил-7-оксо4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гецтан - 2-карбоксилата .

S-Окись бензгидрила 6-метокси-6-(2-тиенилацетамид )-3-ацетоксиметил - З-метил-7 - оксо4-тиа-1-азабицикло (3,2,0) гептан - 2-карбоксилата раствор ют в водном пиридине (1:1). охлаждают на лед ной бане и добавл ют

1эквивалент 0,1н. едкого натра. Через 20 мин рН довод т до 5-7 и пиридии отгои ют в вакууме. Добавл ют этилацетат и органическую фазу промывают водой, 0.05 н. фосфорной кислотой, водой, бикарбонатом, затем сущат над сульфатом натри . После отгонки растворител  получают S-окись бензгидрила 6-(2-тиенилацетамид) - 3-оксиметил6-метокси-3-метил-7-оксо-4-тиа - 1 - азабицикло (3,2,0) гептан - 2-карбоксилата.

.Б. S-Окись бензгидрила 6-(2-тиенилацетамид )-З-(карбамоилоксиметил) - 6-метокси-Зметил-7-оксо-4-тиа - 1 - азабицикло (3,2,0) гептан-2-карбоксилата .

0,5 г 5-окиси бензгидрила 6-(2-тиенилацетамид )-З-оксиметил-6-метокси - З-метил-7-оксо4-тиа - 1 - азабицикло(3,2,0)гептан - 2-карбоксилата раствор ют в 20 мл метиленхлорида и медленно добавл ют к раствору 1 эквивалент хлорсульфонилизоциаиата в метиленхлориде при минус 10-минус 20°С. Через

2час реакционную смесь выливают на колотый лед и выпаривают в вакууме почти досуха без нагревани . Остаток хроматографируют и получают S-ОКИСЬ беизгидрила 6-(2тиенилацетамид )-З-(карбамоилоксиметил) - 6метокси-3-метил - 7-оксо-4 - тиа - 1 - азабицикло (3,2,0) гептаи-2-карбоксилата.

B.Бензгидрил 3-карбамоилоксиметил - 7метокси-7- (2-тиенилацетамид) - 3 - цефем - 4карбоксилата .

По методике примера 1 (стади  А) 8-окись бензгидрила 6-(2-тиепилацетамид) - 3-(карбамоилоксиметил )-6 - метокси-З-метил-7 - оксо4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан - 2-карбоксилата превращают в бензгидрил-3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7- (2 - тиенилацетамид) З-цефем-4-карбоксилат . Сырой продукт перераспредел ют между метиленхлоридом и водой . Метиленхлоридную фазу промывают бикарбонатом натри  и хлористым натрием. Раствор сушат, фильтруют и растворитель отгон ют. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью хлороформа и этилацетата (3:2) и получают почти чистый бензгидрил 3-карбамоилоксиметил - 7-метокси-7-(2тиенилацетамид )-3-цефем - 4-карбоксилата.

ИК-спектр (CHCls): 1780, 1730 и 1680 см-.

УФ-спектр (СНзОН): Ял,акс 2640 мк (е 6400).

Пример 4.3- Карбамоилоксиметил - 7метокси-7- (2-тиенилацетамид) - 3 - цефем - 4 карбонова  кислота.

Холодный раствор 1,36 г бензгидрильного эфира З-карбамоилоксиметил-7 - метокси - 7 (2-тиенилацетамид) - 3-цефем - 4 - карбоновой кислоты в 10,88 мл анизола перемешивают с 5,44 мл трифторуксусной кислоты при 0°С в течение 10 мин. Летучие отгон ют в вакууме, продукт перекристаллизовывают из этилацетата , т. пл. 165-167°С.

УФ-спектр (буффер, рН 7): Ямам 463 мк (е 8840); 236 мк (е 14000). а в+199° (с 1, СНзОН).

ЯМР-спектр (растворитель- CDsCN-j-DgO): б 3,48 ч./млн (ОСНз, s), 3,4 (2-Н2, неполностью видимо), 5,05 (6-Н, s), 4,91 (10-Н, s), 3,86 (13-Н2, s).

Пример 5. 3-(Ацетоксиметил)-7-(2 - тиенилацетамид )-3-цефем - 4-карбонова  кислота .

Холодный раствор 100 мг бензгидрильного эфира 3-ацетоксиметил-7-(2-тиенилацетамид)З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,0 мл анизола и 0,5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при 0°С в течение 10 мин. К смеси добавл ют 50 мл четыреххлористого углерода и реакционную массу выпаривают досуха. Остаток растирают с гексаном. Гсксан удал ют декантированием и остаток раствор ют в 10 мл этилацетата, выпаривают до объема 1 мл и добавл ют диэтиловый эфир дл  осаждени . Осадок перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и этилацетата и получают 3- (ацетоксиметил)-7- (2-тиепилацетамид )-3-цефем-4 - карбоновую кислоту, т. пл. 164°С.

Следу  методике примеров 1, 2 и 3 и заменив окись бензил-6-метокси-6-(2-тиенилацетамид )пеницилланата эквивалентным количеством другого замещенного эфира окиси 6ациламид - 6-метоксипенициллановой кислоты , синтезируют соответствующий эфир 7ациламид-7-метокси - 3-цефем - 4 - карбоновой кислоты (1а), который можно деблокировать известными методами и получить 7-ациламид-7-метокси-З-цефем -4 - карбоновую кислоту .

В таблице приведены исходные вещества и продукты, которые можно получить предлагаемым способом.

Пример 32. Бензил-7-метокси-3-метил-7 (2-тиенилацетамид)-3 - цефем-4-карбоксилат.

0,068 г (0,14 моль) окиси бензил-7-метокси6- (2 -тие11илацетамид)пеницилланата раствор ют в 3 мл диоксана и добавл ют 0,028 ммоль этилсерной кислоты. Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в атмосфере азота через колонку с молекул рными ситами в течение 18 час. Растворитель отгон ют, остаток раствор ют в этилацетате и раствор промывают водой. Этилацетатный j acTBOp сушат, растворитель отгон ют и получают смесь бензил-7-метокси-Зметил-7- (2-тиенилацетамид)-3 - цефем-4-карбоксилата и бензил-7-метокси - 3-метил-З-окси7- (2-тиенилацетамид)-цефем-4 - карбоксилата, которую раствор ют в растворе 2 мл диметилформамида и 0,5 мл уксусного ангидрида и нагревают на паровой бане в течение 0,5 час. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом магни  и хроматографируют, как в примере 1, стади  А, с получением бензил-7метокси-3-метил-7- (2-тиенилацетамид - 3 - цефем-4-карбоксилата ).

Получение исходного вещества- эфира окиси 6-метокси-6ациламидпенициллановой кислот ы.

А. Бензил-6-диазопеницилланат.

0,5 г п-толуолсульфосоли бензил-6-аминопеницилланата добавл ют к смеси 50 мл метиленхлорида , 50 мл льда и 1,5 г нитрита натри  и смесь тщательно перемешивают. К ней добавл ют 0,2 г п-толуолсульфосоли в три равные приема с интервалами 5 мин, холодную смесь (10°С) снова смешивают встр хиванием в течение 20 мин. Желтый метиленхлоридный раствор бензил - б - диазопениц-илланата отдел ют, сушат над сульфатом натри  при О-10°С, фильтруют и сухой раствор выпаривают при комнатной температуре до объема около 5 мл.

Б. Бензил-6-азидо-6-бромпеницилланат.

К раствору 2 г бензил-6-диазопеницилланата в 20 мл метиленхлорида добавл ют 20 мл нитрометана, затем 20 мл раствора триэтиламмонийазида . Полученную реакционную смесь охлаждают до 5°С, к раствору добавл ют 20 мл раствора бромазида в течение 15 сек. В полученную охлажденную реакционную массу ввод т 50 мл 10 н. раствора тиосульфата натри  при бурном перемешивании. После перемешивани  еще в течение 2 мин раствор дает отрицательную пробу на йодокрахмальную бумажку. Затем к раствору добавл ют бикарбонат натри  и смесь перемешивают до прекрап1еии  выделени  COj. Органическую фазу отдел ют и водную фазу экстрагируют 20 мл метиленхлорида. Соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натри  до прекращени  выделепи  СО2. Затем органическую фазу сущат пад сульфатом магни  и выпаривают досуха, получают 1,3 г сырого 6-азид-6-бромпеницилланата.

Продолжение таблицы

-{1-сн-О

22

о

23

:i-CH-4$с о он

Н л

24 .-сн-ЛзСООН

г

он .н-О

N-N II II

NoN

Л

)

ц/Г-л

-C-CH- J

J-CH-O

28 -NH9.

- IcH Jls)

СООН

-1с„

NHj

О II

31 -С-СИ

Сырой продукт очищают сорбцией его на 2,5 г силикагел  и помещением абсорбата в верхнюю часть колонки с 50 г силикагел  в смеси равных частей гексаиа и бензола, элюирование ведут этим же растворителем, количество элюата 200 мл. Таким образом выдел ют из фракций 5-10 раствор 6-азидо-6Ч

-CHpCCL

-OCN

Нг

с

II

-CHpCCl,

-OCNH2,

Н

-CH.CCL

И

-CHjCCfj

-CHXCJ,

Н

-CHpCCl,

Н

-CH.CCI,

О

11

-оскнг

-CHXCl,

Н

-CHXCl,

бромпеницилланата (0,550 г), Rf этого продукта 0,60 (CHCls).

ИК-сцектр: 4,69 мк (азид), 5,35 мк (р-лактамна  структура) и 5,71 мк (эфир).

ЯМР-сиектр: 2,62т (s, фенил); 4,7т (s 5Н); 4,79т (S, СНгСбНз); 5,47т (s, ЗН); 8,41т (s); 8.63т (S, ге.м-СНз).