PL98296B1 - Sposob otrzymywania estrow acetoksymetylowych cefalosporyn - Google Patents
Sposob otrzymywania estrow acetoksymetylowych cefalosporyn Download PDFInfo
- Publication number
- PL98296B1 PL98296B1 PL16062573A PL16062573A PL98296B1 PL 98296 B1 PL98296 B1 PL 98296B1 PL 16062573 A PL16062573 A PL 16062573A PL 16062573 A PL16062573 A PL 16062573A PL 98296 B1 PL98296 B1 PL 98296B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acetoxymethyl
- penicillin
- esters
- acid
- mixture
- Prior art date
Links
- -1 CEPHALOSPORIN ACETOXYMETHYL Chemical class 0.000 title claims description 26
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- HOJLDGRYURJOJS-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;pyridine Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=CC=NC=C1 HOJLDGRYURJOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 4
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- AQKPSZUTCRAWSX-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethylsulfinylmethyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OCS(=O)COC(C)=O AQKPSZUTCRAWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRKUXCWELVWVMZ-UHFFFAOYSA-N amino acetate Chemical compound CC(=O)ON GRKUXCWELVWVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N desacetoxycephalosphorin G Natural products S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N penamecillin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N 0.000 description 1
- 229960000596 penamecillin Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
- C07D501/10—Preparation by forming the ring or condensed ring systems from compounds containing the penicillin ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia estrów acetoksymetylowych cefalosporyn, pole¬ gajacy na transformacji odpowiednich pochodnych penicylin.Rozwiazania patentowe, obejmujace reakcje trans¬ formacji dotycza katalizatorów jak monofosforan pirydyny, bezwodnik octowy, kwas p-toluenosulfo- nowy, wnoszacych postep techniczny, substratów, zawierajacych specyficzna ochrone grupy karboksy¬ lowej, korzystna w tej reakcji, gdyz bez stosowania ochrony tej grupy w trakcie reakcji nastepuje jej dekarboksylacja, w wyniku której uzyskuje sie pro¬ dukty nieaktywne oraz substratów zawierajacych ochrone grupy aminowej — rózne rodzaje acyli.Dotychczas znany sposób otrzymywania cefalo¬ sporyn z penicylin polega na ogrzewaniu sulfotlen¬ ku penicyliny lub jej niektórych pochodnych w obe¬ cnosci katalizatora o charakterze kwasu. W wyniku reakcji nastepuje rozszerzenie pierscienia dwuhy- drotiazolowego penicyliny z utworzeniem dezace- toksycefalosporyny.Najbardziej zblizonym do proponowanego sposobu jest znany z patentu US nr 3.275.625 sposób otrzy¬ mywania estrów dezacetoksycefalosporyn, polegaja¬ cy na tym, ze sulfotlenki estrów penicylin ogrzewa sie w obecnosci katalitycznych ilosci zwiazków o charakterze kwasów Lewis'a.Wydajnosc reakcji zalezy glównie od zastosowa¬ nia odpowiedniej ochrony grupy karboksylowej w wyjsciowym sulfotlenku penicyliny. W przypad- 2 ku zastosowania do ochrony grupy karboksylowej estru metylowego sulfotlenku penicyliny, wydaj¬ nosc reakcji wynosi 15%, zas przy zastosowaniu estru 2,2,2-trójchloroetylowego sulfotlenku penicyli- ny, wydajnosc jest rzedu 70%.Niedogodnoscia opisanych sposobów jest brak ak¬ tywnosci biologicznej estrów, stosowanych do ochro¬ ny grupy karboksylowej, a tym samym koniecz¬ nosc ich selektywnego odblokowywania w innej re- io akcji, celem uzyskania antybiotyków z wolna grupa karboksylowa o cennych wlasnosciach biologicz¬ nych. Operacja ta jest bardzo trudna, a czesto rów¬ niez niemozliwa i laczy sie ze znacznymi stratami, jak równiez zwieksza czaso- i pracochlonnosc syn- tezy.Sposób otrzymywania estrów acetoksymetylowych cefalosporyn o wzorze 1, w którym R oznacza pod¬ stawnik fenyloacetylowy lub fendksyacetylowy, po¬ legajacy na transformacji pochodnych penicylin w obecnosci katalizatorów takich, jak monofosfo¬ ran pirydyny, bezwodnik octowy lub kwas p-tolue- nosulfonowy, korzystnie bezwodnik octowy, w pod¬ wyzszonej temperaturze, wedlug wynalazku charak¬ teryzuje sie tym, ze transformacji poddaje sie estry acetoksymetylowe sulfotlenków penicylin o wzorze 2, gdzie R ma podane wyzej znaczenie.Wynalazek nasz stanowi czesc procesu ogólnego, polegajacego na reakcji iMorin'a odkrytej w 1963 r.(J. Am. Chem. Soc. 85, 1896) i opatentowanej w 1966 roku — Patent US nr 3.275.625. Na podstawie licz- 98 2963 98 296 4 nych doniesien literaturowych d rozwiazan patento¬ wych stwierdzono, ze na wydajnosc i efektywnosc tej reakcji miedzy innymi wybitnie wplywa czesc estrowa w substracie, tj. w sulfotlenku penicyliny.Istota naszego wynalazku jest odkrycie, ze estry acetoksyinetylowe sulfotlenków penicylin natural¬ nych doskonale nadaja sie jako ochrona grupy kar¬ boksylowej w reakcji transformacji penicylin do ca- falosporyn.Efektem nieoczekiwanym, niemozliwym do prze¬ widzenia odnosnie nastepnego stopnia reakcji jakim jest transformacja jest trwalosc koncowego produk¬ tu. W porównaniu z innymi estrami nalezalo sie spodziewac, ze bedzie on mniej trwaly. Tymczasem w warunkach reakcji izolacji i w dalszych opera¬ cjach okazalo sie, ze jest on odporny i trwaly, a tym samym stanowi doskonala ochrone grupy karboksylowej. Swiadczy o tym brak zanieczysz¬ czen utrudniajacych jego izolacje z mieszaniny po¬ reakcyjnej, *a tym. samym latwosc krystalizacji oraz sensowna wydajnosc tej reakcji.Zalety sposobu wedlug wynalazku polegaja na otrzymaniu estrów acetoksymetylowych cefalospo- ryn posiadajacych aktywnosc biologiczna in Vivo, równa aktywnosci odpowiadajacych im cefalospo- ryn z wolna grupa karboksylowa. Uzyskane estry moga sluzyc jako material wyjsciowy do otrzyma¬ nia cefalosporyn z wolna grupa karboksylowa. Po¬ nadto, substancje wyjsciowe do otrzymywania estrów sa czesto produktami handlowymi, jak np. ester acetoksymetylowy penicyliny benzylowej oraz sa proste do otrzymywania z duza wydajnoscia i czystoscia. Sa na tyle trwale, ze ulegaja trans¬ formacji do estrów acetoksymetylowych cefalospo¬ ryn z duza wydajnoscia, zas produktem reakcji jest stala substancja krystaliczna, latwo izolowana ze srodowiska reakcji. Równiez uzyskane estry sa sto¬ sunkowo latwe do shydrolizowania i to zarówno chemicznie, jak i biologicznie, przez co stanowia do¬ skonala ochrone grupy karboksylowej. Fakt, ze estry te ulegaja hydrolizie enzymatycznej stwarza mozliwosc stosowania ich wprost jako latentnych form antybiotyku.Sposób otrzymywania estrów acetoksymetylowych wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. a) Do roztworu 4,05 g (10 mmoli) estru acetoksymetylowego .kwasu 6-fenyloacetoami- doHpenicylanowego w 40 ml chloroformu chlodzo¬ nego woda z lodem dodaje sie w ciagu 10 minut roztwór 1,4 g (10 mmoli) kwasu nadbenzoesowego w cMoroformie. Miesza sie w tej temperaturze dal¬ sze 2 godziny, po czym mieszanine przemywa sie % roztworem kwasnego weglanu sodu, nastepnie woda, osusza i odparowuje do sucha pod próznia.Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny czterowo- dorofuranu i eteru. Otrzymuje' sie produkt o tem¬ peraturze topnienia 126° w ilosci 3,7 g — 90% wy¬ dajnosci w przeliczeniu na SPtlenek estru aceto¬ ksymetylowego penicyliny benzylowej. Widmo w podczerwieni wykazuje nastepujaca absorpcje w I*: 5,62; 5,78; 6,06; 6,37 (odpowiednio dla karbonyli P^aktamu, estrowego, acetoksy- i amidowego). b) Mieszanine 2,7 g S-tlenku soli trójetyloamo- nlowej kwasu 6-fenyloacetoamido-penicyianowego i 4,5 ml octanu bromometylu w 10 ml dwumetylo- formamidu wytrzasa sie przez noc, a nastepnie wy¬ lewa do wody. Ekstrahuje sie chloroformem, odpa¬ rowuje, pozostalosc przemywa kilkakrotnie woda przez dekantacje, osusza i krystalizuje z miesza- niny czterowodorofuranu i eteru. Otrzymuje sie 1,6 g estru acetoksymetylowego S-tlenku penicyliny benzylowej o temperaturze topnienia 126°C. Widmo w podczerwieni identyczne z próbka otrzymana w przykladzie la. c) 2,1 g (5 mmoli) estru acetoksymetylowego S- tlenku kwasu 6-fenyloacetoamido-penicylanowego otrzymanego wedlug przykladu la lub b rozpuszcza sie w 100 ml dwumetyloformamidu zawierajacego 2,45 g (24 mmoli) bezwodnika kwasu octowego wstepnie ogrzanego do 130°C. Mieszanine ogrzewa sie przez godzine w tej temperaturze, po czym od¬ parowuje prózniowo rozpuszczalnik i nadmiar kata¬ lizatora. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml ben¬ zenu, przemywa kilkakrotnie woda, zageszcza sie do mniejszej objetosci i chromatografuje na kolum¬ nie z Florisilem. Eluuje sie mieszanina benzen — octan etylu 3 :2. Frakcje zawierajaca produkt za¬ geszcza sie, dodaje eteru i odsacza osad. Krystali¬ zuje sie go z mieszaniny octanu etylu i eteru. Otrzy- muje sie 0,6 g (30%) substancji o temperaturze top¬ nienia 184°C. Jest to ester acetoksymetylowy kwa¬ su 7-fenyloacetoamido-3-metylo-3-cefem-4Hkarboksy- lowego. Widmo w podczerwieni wykazuje absorpcje w ii: 5,68; 5,78; 6,06; 6,47; 3,05 (odpowiednio dla karbonyli p-lafctamu, estrowego, acetoksy, amidowe¬ go oraz amidu NH).Widmo otrzymane metoda magnetycznego reoo- namsiu jadrowego w CDG1, wykazuje nastepujace pasana: 2,25 (s, 6H, Cs—CH8, acetoksy — CH,); 3,24 (ód, 2H, AH-); 3,55 (s, 2H—CH2); 4,87 (d, 1H, CrH); ,60—5,85 (3 nakladajace sie d, 3H, ester — CH*— —C#H); 6,27 (d, 1H, amid H); 7,24 (s, 5H, aro¬ mat H).Przyklad II. a) Analogicznie jak w przykla- 4Q dzie I otrzymuje sie sulfotlenek estru kwasu 6-fe- noksyacetoamido-penicylanowego z wydajnoscia powyzej 90%. Widmo w podczerwieni wykazuje dla karbonyiu j3-laktanu absorpcje 5,6 \i. b) 2,2 g (3 mmoli) estru acetoksymetylowego S- 45 tlenku tcwasui 6-fenyiokByacetaamido-penicylanowego otrzymanego wedlug przykladu Ha, rozpuszcza sie w 100 ml dwumetyloformamidu zawierajacego 2,4 g (24 mmoli) bezwodnika kwasu octowego wstepnie ogrzanego do 130°C. Mieszanine ogrzewa sie przez 50 godzine w tej temperaturze, po czym odparowuje prózniowo rozpuszczalnik i nadmiar katalizatora.Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml benzenu, prze¬ mywa kilkakrotnie woda, zageszcza do mniejszej objetosci i chromatografuje na kolumnie z Florisi- 55 lem. Eluuje sie mieszanine: benzen — octan etylu 3 :2. Frakcje zawierajaca produkt zageszcza sie, do¬ daje eteru i odsacza osad. Krystalizuje sie go z mie¬ szaniny octanu etylu i eteru. .Otrzymuje sie 0,5 g estru acetoksymetylowego fenoksymetylo-dezacety- 60 locefalosporyny. Widmo w podczerwieni wykazuje absorpcje 5,7 [i ((Maktani).Przyklad III. 1,266 g (3 mM) estru acetoksy¬ metylowego sulfoUlenku penicyliny benzylowej ogrzewa sie w mieszaninie z 50 mg odwodnionego 65 kwasu fosforowego, 0,02 ml bezwodnej pirydyny5 98 296 6 i 10 ml suchego dioksanu. Ogrzewanie prowaJdzi sie do wrzenia, a zawracany kondensat par rozpusz¬ czalnika odwadnia sie na nasadce zawierajacej sita molekularne o (kaipilarach 4A. Po 5 godzinach ogrze¬ wania caly sulfotlenek przechodzi w cefalosporyne.Ciemna mieszanine odparowuje sie do konsystencji zywicy i krystalizuje 80% etanolem. Otrzymuje sie 1,03 g krystalicznego produktu, co stanowi 85% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad IV. Do 4,22 g (10 mM) estru aceto- ksymetylowego sulfotlenku penicyliny benzylowej w 20 ml dioksanu dodaje sie 190 mg kwasu p-to- luenosulfonowego i ogrzewa w warunkach podanych w przykladzie I. Po 10 godzinach reakcji odparo¬ wana mieszanina o konsystencji ciemnej zywicy 19 krystalizowana z etanolu daje 2,46 g krystalicznego produktu, co stanowi 61% wydajnosci teoretycznej. PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania estrów acetoksymetylowych cefalosporyn o wzorze 1, w iktórym R oznacza pod¬ stawnik fenyloacetylowy lub fenoksyacetylowy, po¬ legajacy na transformacji pochodnych penicylin w obecnosci katalizatorów takich, jak monofosfo- ran pirydyny, bezwodnik octowy lub kwas p-tolu- enosulfonowy, korzystnie bezwodnik octowy % w pod¬ wyzszonej temperaturze, znamienny tym, ze trans¬ formacji poddaje sie estry acetoksymetylowe sulfo- tlenków penicylin o wzorze 2, gdzie R ma podane wyzej znaczenie. R-NH COOCH2OCOCH3 wzór 1 R-NH 0 // N wzór 2 kC00CH20C0CH; PL
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16062573A PL98296B1 (pl) | 1973-02-07 | 1973-02-07 | Sposob otrzymywania estrow acetoksymetylowych cefalosporyn |
| YU25474A YU25474A (en) | 1973-02-07 | 1974-02-01 | Process for obtaining acetoxymethyl esters |
| SE7401506A SE418967B (sv) | 1973-02-07 | 1974-02-05 | Sett att framstella acetoximetylestrar av cefalosporiner |
| FR7404011A FR2216288A1 (en) | 1973-02-07 | 1974-02-06 | Cephalosporin acetoxymethyl esters - useful as antibacterials and cephalosporin inters |
| DE19742405877 DE2405877A1 (de) | 1973-02-07 | 1974-02-07 | Acetoxymethylester der cephalosporine sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| JP1581374A JPS5052082A (pl) | 1973-02-07 | 1974-02-07 | |
| RO7756474A RO63576A (fr) | 1973-02-07 | 1974-02-07 | Procede pour la preparation des esters acetoxymethilyques des cephalosporines |
| CH171274A CH595387A5 (pl) | 1973-02-07 | 1974-02-07 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16062573A PL98296B1 (pl) | 1973-02-07 | 1973-02-07 | Sposob otrzymywania estrow acetoksymetylowych cefalosporyn |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL98296B1 true PL98296B1 (pl) | 1978-04-29 |
Family
ID=19961589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL16062573A PL98296B1 (pl) | 1973-02-07 | 1973-02-07 | Sposob otrzymywania estrow acetoksymetylowych cefalosporyn |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5052082A (pl) |
| CH (1) | CH595387A5 (pl) |
| DE (1) | DE2405877A1 (pl) |
| FR (1) | FR2216288A1 (pl) |
| PL (1) | PL98296B1 (pl) |
| RO (1) | RO63576A (pl) |
| SE (1) | SE418967B (pl) |
| YU (1) | YU25474A (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL94023B1 (pl) * | 1974-12-18 | 1977-07-30 | Politechnika Gdanska | |
| CA1094545A (en) | 1976-02-16 | 1981-01-27 | Michael Gregson | Cephalosporin antibiotics |
| CA1093549A (en) * | 1976-02-16 | 1981-01-13 | Michael Gregson | Cephalosporin antibiotics |
| GB1602736A (en) | 1977-08-12 | 1981-11-18 | Glaxo Operations Ltd | A-acetoxyethyl esters of 3-carbamoyloxymethyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3488729A (en) * | 1966-08-22 | 1970-01-06 | Lilly Co Eli | Cephalothin ester |
| GB1229453A (pl) * | 1968-01-30 | 1971-04-21 | ||
| FR2020209A1 (en) * | 1968-10-09 | 1970-07-10 | Sarath | Antibiotic acylxymethyl 7-(alpha-amino-alpha-phenyl- - acetamido)-3-methyl-delta-3-cephem-4-carboxylates |
-
1973
- 1973-02-07 PL PL16062573A patent/PL98296B1/pl unknown
-
1974
- 1974-02-01 YU YU25474A patent/YU25474A/xx unknown
- 1974-02-05 SE SE7401506A patent/SE418967B/xx unknown
- 1974-02-06 FR FR7404011A patent/FR2216288A1/fr active Granted
- 1974-02-07 RO RO7756474A patent/RO63576A/ro unknown
- 1974-02-07 DE DE19742405877 patent/DE2405877A1/de active Pending
- 1974-02-07 CH CH171274A patent/CH595387A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 JP JP1581374A patent/JPS5052082A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2216288B1 (pl) | 1978-01-06 |
| JPS5052082A (pl) | 1975-05-09 |
| DE2405877A1 (de) | 1974-08-15 |
| FR2216288A1 (en) | 1974-08-30 |
| SE418967B (sv) | 1981-07-06 |
| YU25474A (en) | 1982-02-28 |
| RO63576A (fr) | 1978-09-15 |
| CH595387A5 (pl) | 1978-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3963702A (en) | Phthalide penicillin ester intermediates | |
| DK157320B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-carbamoyloxy-methyl-7alfa-methoxy-7beta-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf | |
| JPH02311483A (ja) | セフトリアキソンの製造方法 | |
| US3325479A (en) | Derivatives of aminoacylpenicillins and a process for their preparation | |
| SU845789A3 (ru) | Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы | |
| JPS6360992A (ja) | ３−置換７−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシム誘導体 | |
| US3714156A (en) | Lactam process | |
| US3481948A (en) | 2,2 - disubstituted - 3 - acyl - 5alpha - azidothiazolidine-4-carboxylic acids and derivatives | |
| PL98296B1 (pl) | Sposob otrzymywania estrow acetoksymetylowych cefalosporyn | |
| US3976641A (en) | Cephalosporin intermediates and process therefor | |
| SU414793A3 (pl) | ||
| US3663563A (en) | Esters of 6-aminopenicillanic acid | |
| US3470203A (en) | Intermediates for preparing 1-aroylindole-3-alkanoic acids | |
| Dolfini et al. | Synthesis of dihydrothiazines related to deacetylcephalosporin lactones. Alternate total synthesis of deacetylcephalosporin lactones | |
| US3284451A (en) | Activated esters of 7-amino-cephalosporanic acid | |
| US3809700A (en) | Certain 5,6-dioxopyrrolo(2,1-b)thiazoles | |
| US4446317A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US3875154A (en) | Certain 5-thia-1-azabicyclo{8 4.2.0{9 octenes | |
| US3704297A (en) | 7 - (1,4 - cyclohexadienylacylamido)cephalosporanic acids and related compounds | |
| KR830001969B1 (ko) | 6―｛D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법 | |
| US3799939A (en) | Certain 6-carboxy-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)heptane compounds | |
| SU552903A3 (ru) | Способ получени производных 6-трихлорацетамидопенициллановой кислоты | |
| US3994912A (en) | 1-Oxides of Schiff bases of 6-aminopenicillanic acid | |
| JPS6129957B2 (pl) | ||
| CN116925022B (zh) | 一种(s)-5-烯丙基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-8-烯的制备方法 |