DE2405877A1 - Acetoxymethylester der cephalosporine sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Acetoxymethylester der cephalosporine sowie verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Patentanwälte
Dipl.Ghem.Leo Zellentin
Dr. Rüdiger Zellentin
Dipl.Ghem.Leo Zellentin
Dr. Rüdiger Zellentin
6 tiünchen 22
Zweibrückenstr.6
Zweibrückenstr.6
Politechnika Gdanska, 6. Februar 1974
Gdansk, Polen . Ab/Hu
PL 2/74
Ac etoxymethylester der Cephalosporine sowie Verfahren
zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft Derivate der Cephalosporine sowie Verfahren
zu ihrer Herstellung.
Die bekannten Verfahren zur Gewinnung der Cephalosporine nutzen die Umwandlung der Penicillinsulfoxyde unter dem Einfluß
saurer Katalysatoren bei erhöhter Temperatur aus. Die Reaktion stellt eine Erweiterung des Tetrahydrothiazolringes des Penicillins
zum Desacetylcephalosp,prin dar.
Die Ausbeuten solcher Reaktionen sind vom Charakter der Carboxyl schutz gruppen in dem angewandten.Penicillinsulfoxyd abhängig.
Methylester der Penicillinsulfoxyde liefern die gewünschten
Cephalosporinderivate mit einer Ausbeute von 15%» hingegen
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2,2,2-Trichloräthylester des Pnicillinsulfoxydes setzt sich,
mit einer Ausbeute von ΊΟ/ό um.
Bisher verwendete Carboxylschutzgruppen wirkten nachteilig,
da die Ester keine biologische Aktivität aufwiesen uno. daher
nachfolgend selektiv gespalten werden mußten, um in Dxolop'iscn
vollwertige Antibiotika mit freier Carboxylgruppe übergeführt zu werden. Die Operation ist schwierig, wenn überhaupijmöglich,
und meistens mit beträchtlichen Substanz- und Zeitverlusten verbunden.
Die Erfindung ist ein Ergebnis von Forschungen, die die Aufgabe hatte, solche Cephalosporinester zu entwickeln, die aufgrund
unveränderter biologischer Aktivität frei von den oben erwähnten Mangeln sind und zugleich in einfacher weise erhalten
werden können. Diesen Forderungen entsprechen biologisch aktive Acetoxymethylester der Cephalosporine der Formel
COOCH1OCOCh.
in der E eine beliebige Acylgruppe und X alternativ ein Wasser
st off atom, eine Acyloxygruppe, einen heterocyklisehen Bing,
vorzugsweise Pyridin, eine Alkoxyl-, Tnioalkoxyl- oder Thioalkylgruppe,
oder andere Gruppen, die für ihre phamakologisch günstige Wirkung bekannt sind, bedeuten.
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Das Verfahren zur Herstellung dieser Gephalosporinacetoxymethylester
ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß Acetoxymethylester der Penicillinsulfoxide der Formel
0 R-NHx ^
0 COOCH2OCOCh3
in der E einen beliebigen Acylsubstituenten bedeutet, bei erhöhter
Temperatur in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart von Acetanhydrid, umgelagert wird und das gebildete
Produkt nach Bedarf in einem Iminoester übergeführt, zu dem Derivat mit freier Aminogruppe hydrolysiert und die
letztere nach bekannten Methoden mit Acylhalogeniden bzw. Säureanhydriden
acyliert wird.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung dieser Cephalosporin—
acetoxymethylester ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß ein Cephalosporin der Formel
R'- CO-NH-
COOH
in der H' einen unsubstituierten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- bzw.
hei?erocykli sehen Rest und X ein V/asser st off atom, eine Acyloxygruppe,
einen heterocyklisehen ±iest, vorzugsweise Pyridin,
eine Alkoxyl-, Thioalkoxyl- oder Thioalkylgruppe bzw. eine
andere Gruppe mit bekannter pharmakologisch günstiger Wirkung
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bedeuten, mit Chlor- bzw. Bromäthylacetat in basischem Medium, vornehmlich in Anwesenheit eines tertiären Amins, umgesetzt
wird.
Die Acetoxymethylestei" der Cephalosporine sind in vivo ebenso aktiv, wie die entsprechenden Cephalosporine mit freier Carboxylgruppe
und stellen zugleich einen vorteilhaften Rohstoff für die Herstellung der letzten dar. Die Rohstoffe für die
Synthese der Cephalosporinderivate können - wie die erfindungsgemäßen Beispiele zeigen - einfach und mit guten Ausbeuten
synthetisiert bzw. wie das im Handel befindliche Acetoxymethylbenzyl-penicillin
bezogen werden.
Die Erfindung und insbesondere die Verfahren zur Herstellung der Cephalosporin-acetoxymethylester und deren Rohstoffe werden
durch folgende Beispiele veranschaulicht:
a) Zu einer mit Eiswasser gekühlten Lösung von 4,05 g (10 mil")
des e-Phenylacetamido-penicillinsaure-acetoxymethylester
in 40 ml Chloroform wird eine Chloroformlösung von 1,4 g
(Ί0 mM) Perbenzoesäure innerhalb von 10 Minuten hinzugei'iu;';.
Die Lösung wird bei O0C weitere 2 Stunden gerührt, mit >L,o-ip;er
Watriumhydrogencarbonat-Lösung und V/asser ausgewaschen, getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetrahydrafuran/Äther umkristallisiert. Hau
erhält 3,7 g (9Ü/o der Theorie) des gewünschten Sulfoxyoes
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vom Schmp. 126°. Im IR-3pektrum der Substanz sind vier
Carboxyl banden nachweisbar (5,62 u; 5,73 u; 6,06 u; 6,37 u.)»
welche ß-Lactam, Ester-; Acetoxymethyl- und Amidgruppen zugehören.
b) Ein Gemisch von 2,7 g aus 'Jriäthylamonium-S-oxydo-ö-phenylacetamido-penicillinats
mit 4,5 ml Brommecthylacetat in 10 ml Dimethylformamid wird 10 bis 12 stunden geschüttelt
und zum Schluß in "Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird
mit Cüloroform ausgezogen, nach Verdampfen des letzteren
mit; Wasser durch Dekantieren gewaschen, getrocknet und aus
Tetrahydrofuran/Äther umkristallisiert. Han erhält 1,6 g
des unter 1 a) beschriebenen Produktes.
c) 2,1 g (5 mM) des S-Oxydo-ö-phenylacetamido-penicillinsäureacetoxymethylesters
(hergestellt nach 1 a) oder ί b) werden in einem auf 1?0 G vorgewärmten Gemisch aus 100 ml Dimethylformamid
und 2,45 g (24 mK) Acetanhydrid gelöst. Das Erhitzen
wird bei 12)0 0 noch über 1 Stunde fortgesetzt und die
Lösung zum Schluß im Vakuum möglichst vollständig eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Benzol aufgenommen,
mit Wasser ausgewaschen und die eingeengte Benzolschicht auf eine Florisilkolonne gegeben. Das Produkt wird mit Benzol:
Äthylacetat ^:2 eluiert, und aus den entsprechenden Fraktionen
nach teilweisem Einengen mit Äther kristallin gefällt. Kristallisation aus Äthylacetat/Äther ergab 0,6 g
(30% der Theorie) des 7-Phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-acetoxymethylesters
vom Schmp. 184°.
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Das IR-opektrura zeigt Carbonyibanden bei 5>6'pj !-i (.i-.-La.ctuv:!j,
5}7Ü U- (Ester), o,06 u (Acetoxy-.j, b,4/ u (iunid/ und ein.
liH-Amidband bei'^jüi? u.
im NMR-ßpektrum (JHGl-) treten folgende Banden auf:
im NMR-ßpektrum (JHGl-) treten folgende Banden auf:
^ -2,25/s 6H, G\;-GH. und CH,-CJ=O/Λ -i,24/dd 2E, G9H2/
) -3,55/s 2H^-1JH,, { -''+jbZ/a ΊΗ ΰη-ϊί/ζ drei im Bure ion νυΐι
)' -5,60-5,^5 überlagerte; Üublets uerrüarenJ v.n lister -GtL, und
^f1-H; ein Dübleb bei -) o,2'7 von i«-H und ein SH-aromatisch
oin^let bei S ']^'?h.
a) ö-Phenoxyacetamido-penicillansäureestex'-sulfoxya wird nach
der im Beispiel 1 beschriebenen Kathode mit 90/o-iger ausbeute
erhalten.
Das Ιή-Spektrum der iSubstanz weist das für ü-Lactamcarbonvl
charakteristische Band bei ,^,6 u auf.
b) 2,2 f.; (5 mM) des b-l'henoxyacetainido-penicillansäure-acetoxymethylester-sulfoxids
wurden in einer auf '1300C vorgewärmten Mischung von 100 ml Dimethylformamid und 2,^5 S (2^ mil)
Acetanhydrid gelöst und noch 1 dtunde bei 1500C gehalten.
Die Lösung wurde im Vakuum verdampft, der Rückstand mit 100 ml Benzol aufgenommen und mit V/asser gewaschen. Die eingeengte
Benzolschicht wurde auf eine Florisilkolonne gegeben und das xieaktionsprodukt mit BenzolrÄthylacetat y:2.
eluiert. Die gesuchte Substanz kristallisiert aus eingeengten Fraktionen nach Zusatz von Äther. Sie wird filtriert und
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-7-
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aus Äthylacetat/Äther umkri stallisiex't. i'Ian erhält 0,5 S
des iiienoxymethyl-desacetyl-cephalosporin-acetoxymethylesters.
Das Ιΐΐ-öpektrum weist das ß-Lactam Garbonylband
bei !3,7 u auf.
a) 2,:1 g (5 mK) des 7-(Hienylacetainido)-;}-methyl-5-cephem-4-carbonsäure-acetoxymethylesters,
gelöst in 100 ml Benzol und 0,5'+ S (ύ,3 mM) Pyridin, wurden in einem Bad auf 65°C erwärmt
und portionsweise mit 1,4 g (6,8 mil) Phosphorpentachlorid
versetzt. Die Heaktionsmischung wird weitere 2 Stunden
bei 65OC unt r Einleitung eines inerten Gases gehalten,
im Vakuum eingedampft und nach Zusatz von 200 ml Methanol etwa 15 Stunden unter weiterem Durchleiten von Gas belassen.
Danach wird Methanol im Vakuum verdampft, der Rückstand in einem Gemisch von Tetrahydrofuran/Wasser aufgelöst, die
Lösung nach I5 Minuten getrennt, die organische Schicht eingedampft,
in Äthylacetat aufgenommen, mit Λ Έ Natriumhydroxid
zu pH 7 neutralisiert, gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen im Vakuum blieben 1,6 g des öligen 7-Aminodesacetoxy-cephalosporansäure-acetoxymethylesters
zurück.
b) Eine zu -15°G gekühlte Lösung von 0,21 g (2,2 mM) öhlorameisensaures
Äthyl in 20 ml Tetrahydrofuran, wird mit einer Lösung von 0,72 g (2,2 mM) N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-D-'-^-phenylglycin,
0,22 (2,2 mil) Triäthylamin und etwas Dimethylbenzylamin
in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise ver-
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setzt. Die Reaktionsmischung wird weitere 20 Minuten bei
-15°C gerührt und dann mit gemäß Beispiel ~'j a) hergestellten
0,54 g (2 mW) "y-^ino-^-methyl-^-cephem-A--carbonsäureacetoxymethylester
in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise
versetzt. Wach Jstündigem Rühren wird die Reaktionslösung
unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand im Äthylacetat aufgelöst, nacheinander mit Wasser, 5^-iger
Salzsäure, 5%-igein Natriumhydrogencarbonat und Wasser ge
waschen und getrocknet. Nach dem Vertreiben des Lösungsmittels im Vakuum verblieben 0,5 g des öligen 7-D~N-(Trichlor-äthoxycarbonylamino-C
-rx- -phenylacetamino)-?-methyl-5-cephem—4—
carbonsäure-acetoxymethylesters. Im IR-opektrum
ist das ß-Lactam-Band bei 5»6 .U· erkennbar.
ό g der 7-Thienylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-z^—carbonsäure
in Form ihres Triäthalamoniumsalzes werden in 10 ml Tetrahydrofuran
mit 4,7 ml Brommethylacetat geschüttelt und nach
etwa 12 Stunden in Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, nach dem Verdampfen des Lösungsmittels mit
Wasser durch Dekantieren gewaschen, getrock/net und aus Tetrahydro
furan/Ä the r umkristallisiert. Man erhielt 1,8 g (60% der Theorie) des gesuchten 7-Thienylacetamido-^-acetO2cymethyl-^-
cephem-4-carbonsäure-acetoxymethylesters.
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Claims (2)
- Patentan sp rücheCephalosporin-acetoxymethylester der .FormelCOOCh1OCOCH3in der R einen beliebigen Acylsubstituenten und X ein Wasserstoff atom, eine Acyloxygruppe, einen heterocyklisehen Rest, vorzugsweise Pyridin, eine Alkoxyl-, Thioalkoxyl- oder Thioalkylgruppe bzw. eine andere Gruppe mit bekannter pharmakologisch günstiger Wirkung bedeuten.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-acetoxymethylester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Acetoxymethylester der Penicillinsulfoxide der Formel0 R-NH-0 COqCH2OCOCH3in der R einen beliebigen Acylsubstituenten bedeutet, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart von Acetanhydrid, umgelagert wird409833/1052and das gebildete Produkt; nach Bedarf in einen Iminoester übergeführt, zu dem Derivat mib freier Äminogruppe hydrolysiert und die-letztere nach bekannten tiebhoden mit Ac.rlhalorreniden bzw. Säureanhydriden acyliert wird.Verfahren zur Herstellung von Oephalosooriri-acetoivymeth.yL-ester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daü ein >;-phalospox'in der Ji'orinelR-CO-NHv .COOHin der R' einen unsubstituierten Alkyl-,· Aryl-, Aralkyl-, bzw. heterocyklisehen fiest und X ein Wasserstoffatom, eine Acyloxygruppe, einen heterocyklisehen fiest, vorzugsweise Pyridin, eine Alkoxyl-, liiioaikoxyl- oder ILioalkylgruppe bzw. eine andere Gruppe mit bekannter pharmakologisch günstiger Wirkung bedeuten, mit Chlor-. bzw. Bromäthylacetat in basischem Medium, vornehmlich in Anwesenheit eines tertiären Amins, umgesetzt wird.409833/10
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-
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