DE2556615A1

DE2556615A1 - Verfahren zur herstellung von 7-aminodesacetoxycephalosporansaeure

Info

Publication number: DE2556615A1
Application number: DE19752556615
Authority: DE
Inventors: Edward Borowski; Maria Gdulewicz-Gruszecka; Wojciech Gruszecki; Edward Zukowski
Original assignee: Politechnika Gdanska
Current assignee: Politechnika Gdanska
Priority date: 1974-12-18
Filing date: 1975-12-16
Publication date: 1976-07-01
Also published as: DE2556615C2; JPS5191286A; PL94023B1; JPS552433B2; BE836815A

Description

Verfahren zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Änlinodesacetoxycephalosporansäure.
Eines der bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure besteht darin, daß die 7-Acylaminodesacetoxycephalosporansäure in einen silylester überführt und nachfolgend mit Phosphorpentachlorid, Alkohol und Wasser behandelt wird.
Das Verfahren zur Herstellung von 7-Acylaxinodesacetoxycephalosporansaure, das aus dem Artikel in J. Org. Chem. 36 (1971), 1259 von Ghauvettc und Mitarbeitern sowie aus den NL-PSen 66,06 872 und 12 413 und den ER-PSen 718 824, 719 712 bekannt ist, beruht auf der Herstellung eines Penicilinesters, am häufigsten des 2,2,2-Trichloräthylesters1 der zum Sulfoxid oxidiert wird und der Umsetzung zum phalosporn nach der Abspaltung der Carboxylgruppe.
Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß die 7-Bcylaminode sacetoxycephalosporansäure in einem mehrstufigen, zeit- und arbeitsaufwendigen Prozeß der Umwandlung von Penicillin erfolgt, der industriell schwer durchführbar ist.
Außerdem besteht hier beim mehrstufigen Übergang von Cephalosporin zur 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure die Notwendigkeit einer Abspaltung der Carboxylgruppe, eines wiederholten Schutzes dieser Gruppe in Form eines Silylesters zur Ausschaltung der Nebenreaktion einer Decarboxylierung, die zu biologischinaktiven Produkten führt, sowie die Notwendigkeit der Herstellung des Iminoesters und seiner Hydrolyse, Diese Reaktionsstufen sind in der Industriepraxis schwer durchzuführen und bewirken die geringe Ausbeute an Endprodukt.
Wenn die mittlere Ausbeute der beschriebenen Reaktionsstufen mit 80% angenommen wird, ergeben sich Endausbeuten an 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure von 25% bis 30; berechnet auf das natürliche iusgangspenicillin.
Aufgabe der Erfindung ist ein verbesaertes Verfahren zur Herstellung von 7-Aminodesacetoycephalosporvasäure, das nicht die oben genannten Nachteile besitzt.
Das erfindungsgeiäße Verfahren zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycophalosporanaäure zeichnet sich dadurch aus, daß die icetozyiiethylester der Cephalosporine der Formel worin R eine in natürlichen Penicillinen vorkommende Acylgruppe ist, in organischem Lösungsmittel gelöst, bei Raumtemperatur mit einem Überschuß an Phosphorpentachlorid und einer organischen Base und anschließend mit Alkohol und Wasser behandelt werden, worauf nach dem Einstellen des pH-Werts der wäßrigen Phase auf 4 bis 4,5 das Endprodukt auskristallisiert.
Bevorzugt werden solche Cephalosporinester der obigen Formel eingesetzt, bei denen die Acylgruppe R ein Phenoxy- oder Phenylessigsäurere st ist. Bevorzugtes organisches Lösungsmittel ist Benzol, bevorzugte organische Base ist Pyridin und der bevorzugte Alkohol ist Methanol.
Der Vorzug des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in seiner Einfachheit sowie im Vermeiden der vielen Reaktionsstufen, der Esterhydrolyse und des wiederholten Schutzes der Garboxylgruppe als Silylester.
Die solvolyse der Acetoxymethylester der Cephalosporine in Anwesenheit von Phsophorpentachlorid, Alkohol und Wasser, die zur Abspaltung der Carboxylgruppe unter Bildung von 7-AmlnodesacetoxySephalosporandaure führt, bedeutet ein unerwartetes Ergebnis aufgrund der bisher aus der Literatur bekannten Eigenschaften der Acetoxymethylester und anderer Acyloxyalkylester.
Nach dem Artikel in J. Med. Chem. 13, (1970), 607, deq FR-PSen 7 211 910, 2 020 209, der OH-PS 525 241 sowie der DU-OS 2 215 039 gehen verschiedene Acyloxyalkylester der Penicilline und Cephalosporine infolge der Einwirkung von Phosphorpentachlorid in den nachfolgenden Reaktionsstufen in die Acyloxyalkylester der 6-Aminopenicillan- bzw. der 7-Aminocephalosporansäure über. Mit anderen Worten erweisen sich solche Ester unter den beschriebenen Verhältnissen als von großer Beständigkeit gegenüber dem Phosphorpentachlorid und stellen einen Schutz der Carboxylgruppe der Penicilline und Cephalosporine dar.
Es wurde nun gefunden, daß nur die Acetoxymethylester der Cephalosporine der genannten Reaktion unterliegen, denn bei anderen Estern, zBv Acetolestern, wird die Carboxylgruppe unter diesen Umständen nicht abgespalten.
Der Einsatz von Acetoxynfthylestern zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure hat einen zusätzlichen Vorzug in den einfachen und ergiebigen Verfahren zu ihrer Herstellung, die eine Ausbeute von 45% der 7-ADCA, umgerechnet auf das Benzylausgangspenicillin, ermöglicht.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist in den nachfolgenden Beisieden erläutert.
Beispiel 1 420 mg (1 mMol) Acetoxymethylester der 7-Phenoxyacetamidodesacetoxycephalos-poransäure werden in 20 ml trockenem Benzol suspendiert, 0,12 ml (1,5 mMol) trockenes Pyridin zugefügt und mit dem Rühren begonnen. Der Ester bleibt zum Teil unlöslich. Zu der Mischung gibt man in einer Portion 312 mg (1ei5 mMol) gepulvertes Phosphorpentachlorid. Der restliche kristalline Ester wird gelöst, und aus der anfangs klaren Lösung beginnt die Abscheidung der Kristalle.
Nach 2stündiger Reaktion werden 5 ml trockener Methylalkohol zugefügt, und nach einer Weile die Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der ölige Rest wird in 10 ml Methanol gelöst und über Nacht im Kühlschrank belassen.
Das Methanol wird dann unter Vakuum abgedampft, und nach Zugabe von Wasser wird die trübe Suspension zweimal mit 5 ml Athylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 1 n Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Weft von 4 eingestellt. Nach dem Beginn der Kristallisation läßt man die Lösnng für 2 Stunden im Kühlschrank. Nach dem Abfiltrieren, Waschen und Trocknen der Kristalle erhält man 185 mg 7-ADCA, was eine Ausbeute von 86,5% d.Th. bedeutet.
Die Infrarot- und Eernresonanz-Spektren stimmen mit Vergleichen überein. Die jodometrische Titration ergibt 96,7% reiner Substanz mit ß-Laktambindung.
Beispiel 2 1,616 mg (4 mMol) Bcetoxymethylester der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure werden wie im Beispiel 1 in Benzol mit Pyridin suspendiert und mit Phosphorpentachlorid behandelt. Nach 2stündiger Reaktion bei Raumtemperatur werden 5 ml trockenes Methanol zugesetzt, worauf die Lösungsmittel abgedampft werden. Der ölige Rest wird mit 10 ml Methanol behandelt, der nach 15 Minuten unter Vakuum abgedampft wird.
Nach Zusatz von 10 ml Wasser wird die Lösung auf pH 8,5 alkafisch gemacht. Äthylacetat wird zugesetzt, die wäßrige Phase wird abgetrennt und Aktivkohle zugegeben, bis die Lösung entfärbt ist. Die klare, farblose Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 angesäuert. 805 mg reiner 7-ADCA kristallisieren in Form weißer Flocken. Die jodometrisch geprüfte Reinheit übersteigt 9770.

Claims

Patentansprüche

& Verfahren zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Acetowyethylester der Cephalosporine der Formel worin R eine in natürlichen Penicillinen vorkommende Acylgruppe ist, in organischem Lösungsmittel gelöst, bei Raumtemperatur mit einem Überschuß an Phosphorpentachlorid und einer organischen Base und anschließend mit Alkohol und Wasser behandelt werden,worauf nach dem Einstellen des pH-Werts der wäßrigen Phase auf 4 bis 4,5 das Endprodukt auskristallisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen mit einem Phenoxy- oder Phenylessigsäurerest als Acylgruppe R eingesetzt werden.
v. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Benzol verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis , dadurch gekennzeichnet, daß als organische Base Pyridin verwendet wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkohol Methanol verwendet wird.