DE2026507B2

DE2026507B2 - Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen

Info

Publication number: DE2026507B2
Application number: DE19702026507
Authority: DE
Inventors: Siegfried Dipl.-Chem. Dr. Herrling; Erwin Dipl.-Chem. Dr. Kiesewetter
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1970-05-30
Filing date: 1970-05-30
Publication date: 1980-07-24
Also published as: DE2026507A1; DE2026507C3

Description

S CH₃

/ \ /
X—NH- CH-CH C — CH₃

CO-N-

CH-COOMe

worin X für den Acylrest einer «-Phenoxypropion- oder -buttersäure, einer «-Halogen- oder «-Alkoxyphenylessigsäure oder einer S-Aryl-S-alkylisoxazoly-^-carbonsäure und Me für ein Kalium-, Natrium- oder ein halbes Calciumkation stehen, durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure, deren Carboxylgruppe und gegebenenfalls auch deren 6-Aminogruppe durch Silylreste der allgemeinen Formel

Ri
-Si-R₂

R₃

worin Ri bis R₃ Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, substituiert sind und Umwandlung der erhaltenen silylierten Penicilline in Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die nach der Acylierung erhaltene Lösung der Penicillinsilylester in einem aprotonischen organischen, wasser- und alkoholfreien Lösungsmittel ohne vorangehende Solvolyse mit einer wasser- und alkoholfreien Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel R4 — O — Me umsetzt, worin R4 für den Acylrest einer Fettsäure oder einer Dialkylmalonsäure, für den Phenylrest oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel

R,

— Si—R,.

R₇

in der R5 bis R₇ Alkyl- oder Phenylgruppen sind, steht und das abgeschiedene Salz abtrennt und gegebenenfalls, wenn das Silylderivat des Penicillins mehr als eine Silylgruppe enthielt, die Entsilylierung durch Behandlung mit einem wasserhaltigen Lösungsmittel vervollständigt.

Bei der Weiterbearbeitung der Aufgabe der Hauptpatentanmeldung wurde nun gefunden, daß man die Penicillinsalze der im Hauptpatent bezeichneten Art auch dadurch in sehr hoher Ausbeute und Reinheit erhalten kann, daß man die Umsetzung der nach der Acylierung erhaltenen Lösung des Penicillinsilylesters mit einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel R4 —O —Me in Gegenwart von zur Entsilylierung des Penicillinsilylesters unzureichenden Wasser-

w) oder Alkoholmengen durchführt. Der Ablauf dieses erfindungsgemäßen Verfahrens konnte noch nicht in allen Einzelheiten aufgeklärt werden. Es ist aber anzunehmen, daß durch die vorhandene Menge z. B. von Wasser ein dieser äquivalenter Teil Siiylgruppen von

b^r> dem Silylderivat des Penicillins abgespalten und in Form von Disiloxanen gebunden wird. Soweit dabei auch die Carboxylgruppe des Penicillins in Freiheit gesetzt wird, kann diese dann mit dem Salz der organischen Säure

(R4—O — Me) unter Freisetzung der organischen Säure und Penicillinsalzbildung reagieren. Ob dann allerdings die freigesetzte Carbonsäure ihrerseits noch vorhandenes Penicillinsilylderivat spaltet und dabei selbst in ihren Silylester Obergeht, oder ob dann wie beim Verfahren gemäß dem Hauptpatent ein direkter Umsatz zwischen dem Silylderivat des Penicillins und der Verbindung der Formel R₄-O-Me erfolgt, konnte nicht geklärt werden. Als Produkte der Umsetzung erhält man die gewünschten Penicillinsalze meist in fester Form, während in der Lösung ein Gemisch von Disiloxanen,

IO dem Silylester der organischen Säure usw. sowie die organische Säure PUOH, die als Salz ursprünglich dem Reaktionsgemisch zugesetzt wurde, in freier Form vorhanden ist In Form einer allgemeinen Gleichung läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren unter Berücksichtigung der vorstehenden Ausführungen etwa wie folgt darstellen (am Beispiel eines Penicillin-Monosilylderivätes auf das ein Äquivalent der Kationenquelle und ¹U derjenigen Wassermenge zur Einwirkung gelangt, die zur völligen Entsilylierung des Penicillinsilylesters erforderlich wäre):

8 R-COOSi-R₂ + 8 R₄-O-Me + H₂O R₃

R,

8 R-COOMe + 6 R₄O-Si-R₂ +

R₃ R₂-Si-

= 0 + 2 R₄OH

J 2

Darin bedeutet R die Gruppe der folgenden Formel

S CH₃

X —NH- / V-CH₃

O = C-N 1

worin X für den Acylrest einer «-Phenoxypropion- oder -buttersäure, einer Λ-Halogen- oder Λ-Alkoxyphenylessigsäure oder einer S-Aryl-S-alkyl-isoxaolyl-'t-carbonsäure steht. Die Reste Ri bis R₄ und Me haben die gleiche Bedeutung wie oben.

Bevorzugt werden solche Peniciilinsilylester, in denen Ri, R₂ und R₃ jeweils für eine Methylgruppe stehen.

Verbindungen der Formel R₄-O-Me sind beispielsweise die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze von Buttersäure, Isobuttersäure, <x-Äthylbutiersäure, Isoamyläthylessigsäure, Dialkylmalonsäuren oder insbesondere flt-Äthylhexansäure. Weiterhin können die Verbindungen der Formel R₄-O-Me die Kalium- oder Natriumverbindungen von Phenol, eines Trialkyl-, insbesondere des Trimethylsilanols oder von Triphenylsilanol sein.

Die Silylderivate der Penicilline sind in wasserfreien aprotonischen Lösungen leicht löslich. Die bei der Reaktion entstehenden Nebenprodukte weisen die gleich gute Löslichkeit wie die Penicillin-Silylderivate in den verschiedensten aprotonischen Lösungsmitteln auf und sind daher von den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildeten Salzen leicht abtrennbar.

Die Lösung des Penicillinsilylesters sollten möglichst frei von Salzen sein, die bei der Herstellung dieser Silylverbindung entstanden sein könnten. (Beispielsweise sind Aminsalze, wie Triäthylamin- oder Pyridinhydrochlorid merklich in chlorierten Kohlenwasserstoffen und anderen Lösungsmitteln löslich.) Gegebenenfalls lassen sich aus der Lösung der Peniciilinsilylester darin enthaltene Salze durch Versetzen mit geeigneten Lösungsmitteln wie Äther, Petroläther, Benzol, in denen diese Salze nicht, die Silylderivate aber gut löslich sind, entfernen. Die auf diese Weise erhaltene salzfreie Lösung des Penicillinsilylesters kann dann für die erfindungsgemäße Umsetzung eingesetzt werden.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können als Lösungsmittel beispielsweise offene oder cyclische

jo Äther, gesättigte Kohlenwasserstoffe oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, aber auch Ester von Carbonsäuren Anwendung finden.

Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens war nicht vorauszusehen, da nach dem Stand der Technik zur Herstellung von Salzen von Carbonsäuren, die in Form ihres Silylesters vorliegen, zunächst eine Freisetzung der Carboxylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse usw. erfolgen mußte und dann erst in an sich bekannter Weise die freie Carboxylgruppe in ihr Salz

■jo übergeführt werden konnte. Der Fachmann mußte also davon ausgehen, daß in Gegenwart einer zur Entsilylierung unzureichenden Wasser- oder Alkoholmenge eine Salzbildung allenfalls nur in dem Maße erreicht werden kann, wie das Penicillin bzw. dessen Carboxylgruppe aus

4^r) dem Silylester in Freiheit gesetzt wird. Überraschenderweise sind aber die Ausbeuten an PenicilHnsalzen weit höher als die gemäß dieser Überlegung an sich maximal zu erwartenden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist also in jeder Hinsicht neu und überraschend. Es bringt außerdem aber auch eine erhebliche Bereicherung der Technik mit sich. Es erlaubt nämlich die Herstellung und Isolierung von Penicillinsalzen unter äußerst schonenden Bedingungen, wobei darüber hinaus diese Salze sofort in

v-i trockener Form erhalten werden und damit ein Hydrolyse- oder Zersetzungsrisiko während Herstellung, Isolierung und der bei dem bekannten Verfahren erforderlichen Entfernung von anhaftendem Wasser vermieden wird.

Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel

Eine Lösung von 0,01 Mol des Trimethylsilylesters der b^r> 6-(«-Phenoxybutyramido)-penicillansäure in 50 ml absolutem Äther wird mit 10,8 ml einer Lösung von 0,005 Mol des Calciumsalzes der 2-Äthylhexansäure in Tetrahydrofuran versetzt. Es fällt spontan ein Nieder-

aus, der abgesaugt, mit Äther gewaschen und im m getrocknet wird. Man erhält das Calciumsalz (a-Phenoxybutyramido)-Penicillansäure in einer ute von 3,7 g=93% der Theorie mit einem etrisch bestimmten Reinhei.igrad von 96,5%.

verwendete Lösung des Calciumsalzes der rlhexansäure wurde wie folgt hergestellt:

Calciumoxyd wurde in Gegenwart von absolutem Tetrahydrofuran mit 2 Mol 2-Ä.thylhexansäure versetzt, wobei eine Lösung entsteht, die (nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat lind Waschen mit absolutem Tetrahydrofuran) in 21,5 ml 0,01 Mol des Calciumsalzes der 2-Äthylhexansäure enthält (21,5 ml dieser Lösung enthalten noch 23 mg Wasser).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen der allgemeinen Formel

/
X—NH-CH-CH

CO-N

CH₃

/
C-CH₃

CH-COOMe

worin X für den Acylrest einer «-Phenoxypropion- oder -buttersäure, einer «-Halogen- oder «-Alkoxyphenylessigsäure oder einer 3-Aryl-5-alkylisoxazolyl-4-carbonsäure und Me für ein Kalium-, Nati ium- oder ein halbes Cajciumkation stehen, durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure, deren Carboxylgruppe und gegebenenfalls auch deren 6-Aminogruppe durch Silylreste der allgemeinen Formel

-Si-R₂
R₃

worin Ri bis R₃ Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, substituiert sind, Umsetzung der nach der Acylierung erhaltenen Lösung der Penicillinsilylester in einem aprotonischen organischen, wasser- und alkoholfreien Lösungsmittel ohne vorangehende Solvolyse mit einer wasser- und alkoholfreien Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel R4 —O —Me, worin R4 für den Acylrest einer Fettsäure oder einer Dialkylmalonsäure, für den Phenylrest oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel

Ol rV₍₎

R₇

in der R₅ bis R₇ Alkyl- oder Phenylgruppen sind, steht und Abtrennung des abgeschiedenen Salzes nach Patentanmeldung 20 26506, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der nach der Acylierung erhaltenen Lösung des Penicillinsilylesters mit der Verbindung der allgemeinen Formel R4 —O —Me in Gegenwart von zur Entsilylierung des Penicillinsilylesters unzureichenden Wasseroder Alkoholmengen durchführt.

?. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen Ri bis R₃ Methylgruppen sind und die Verbindung der allgemeinen Formel R-I-O-Me das Niitrium-, Kalium- oder Calciumsalz der a-Äthylhexansäure ist.

Die Hauptpatentanmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen der allgemeinen Formel