DE2026507C3

DE2026507C3 - Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen

Info

Publication number: DE2026507C3
Application number: DE19702026507
Authority: DE
Inventors: Dipl.-Chem. Dr. Siegfried 5190 Stolberg Herrling
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1970-05-30
Filing date: 1970-05-30
Publication date: 1981-05-14
Also published as: DE2026507B2; DE2026507A1

Description

X—NH-CH-CH

CH₃

/
C-CH₃

CO-N-

CH-COOMe

worin X für den Acylrest einer a-Phenoxypropion- oder -buttersäure, einer «-Halogen- oder a-Alkoxyph;nylessigsäure oder einer S-Aryl-S-alkylisoxazoly-i-carbonsäure und Me für ein Kalium-, Natrium- oder ein halbes Calciumkation stehen, durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure, deren Carboxylgruppe und gegebenenfalls auch deren 6-Aminogruppe durch Silylreste der allgemeinen Formel

R,

— Si —R,

R₁
-Si-R₂

worin Ri bis R₃ Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, substituiert sind, Umsetzung der nach der Acylierung erhaltenen Lösung der Penicillinsilylester in einem aprotonischen organischen, wasser- und alkoholfreien Lösungsmittel ohne vorangehende Solvolyse mit einer wasser- und alkoholfreien Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel R₄-O-Me, worin R₄ für den Acylrest einer Fettsäure oder einer Dialkylmalonsäure, für den Phenylrest oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel

worin Ri bis R₃ Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, substituiert sind und Umwandlung der erhaltenen silylierten Penicilline in Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die nach der Acylierung erhaltene Lösung der Penicillinsilylester in einem aprotonischen organischen, wasser- und alkoholfreien Lösungsmittel ohne vorangehende Solvolyse mit einer wasser- und alkoholfreien Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel R₄-O-Me umsetzt, worin R₄ für den Acylrest einer Fettsäure oder einer Dialkylmalonsäure, für den Phenylrest oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel

R,

-Si-R,

-Si-R₁,
R₇

in der Rsbis R7 Alkyl- oder Phenylgr. ppen sind, steht und Abtrennung des abgeschiedenen Salzes nach Patentanmeldung 20 26 506, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der nach der Acylierung erhaltenen Lösung des Penicillinsilylesters mit der Verbindung der allgemeinen Formel R₄-O-Me in Gegenwar' \ on zur Entsilylierung des Penicillinsilylesters zureichenden Wasseroder Alkoholmengen durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen Ri bis R₃ Methylgruppen sind und die Verbindung der allgemeinen Forme! R₄-O-Me das Natrium-, Kalium- oder Calcium· salz der «Äthylhexansäure ist.

■*ϊ in der Rs bis R7 Alkyl- oder Phenylgruppen sind, steht und das abgeschiedene Salz abtrennt und gegebenenfalls, wenn das Silylderivat des Penicillins mehr als eine Silylgruppe enthielt, die Entsilylierung durch Behandlung mit einem wasserhaltigen Lösungsmittel vervoll-ΐ< > ständigt.

Bei der Weiterbearbeitung der Aufgabe der Hauptpatentanmeldung wurde nun gefunden, daß man die Penicillinsalze der im Hauptpatent bezeichneten Art auch dadurch in sehr hoher Ausbeute und Reinheit ϊί erhalten kann, daß man die Umsetzung der nach der Acylierung erhaltenen Lösung des Penicillinsilylesters mit einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel R₄-O-Me in Gegenwart von zur Entsilylierung des Penicillinsilylesters unzureichenden Wasser-Mi oder Alkoholmengen durchführt. Der Ablauf dieses erfindungsgemäßen Verfahrens konnte noch nicht in allen Einzelheiten aufgeklärt werden. Es ist aber anzunehmen, daß durch die vorhandene Menge z. B. von Wasser ein dieser äquivalenter Teil Silylgruppen von b 1 dem Silylderivat des Penicillins abgespalten und in Form von Disiloxanen gebunden wird. Soweit dabei auch die Carboxylgruppe des Penicillins in Freiheit gesetzt wird, kann diese dann mit dem Salz der organischen Säure

(Fl₄- Ο—Me) unter Freisetzung der organischen Säure und Penicillinsalzbildung reagieren. Ob dann allerdings die freigesetzte Carbonsäure ihrerseits noch vorhandenes Penicillinsilylderivat spaltet und dabei selbst in ihren Silylester Obergeht, oder ob dann wie beim Verfahren gemäß dem Hauptpatent ein direkter Umsatz zwischen dem Silylderivat des Penicillins und der Verbindung der Formel R4—O—Me erfolgt, konnte nicht geklärt werden. Als Produkte der Umsetzung erhält man die gewünschten Penicillinsalze meist in fester Form, während in der Lösung ein Gemisch von Disiloxanen,

10 dem Silylester der organischen Säure usw. sowie die organische Säure FUOH, die als Salz ursprünglich dem Reaktionsgemisch zugesetzt wurde, in freier Form vorhanden ist In Form einer allgemeinen Gleichung läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren unter Berücksichtigung der vorstehenden Ausführungen etwa wie folgt darstellen (am Beispiel eines Penicillin-Monosilylderivates auf das ein Äquivalent der Kationenquelle und ¹A derjenigen Wassermenge zur Einwirkung gelangt, die zur völligen Entsilylierung des Penicillinsilylesters erforderlich wäre):

8R-COOSi-R₂ + 8R₄-O-Me + H₂O

R₁

8 R-COOMe + 6 R₄O-Si-R₂ +

R₃ Ri
R₂-Si-

R₃

= O + 2 R₄OH

Darin bedeutet R die Gruppe der folgenden Formel

S CH₃ X —NH/ N^

O = C-N

worin X für den Acylrest einer «-Phsnoxypropion- oder -buttersäure, einer «-Halogen- oder «-Alkoxyphenylessigsäure oder einer 3-Aryl-5-alkyl-isoxaolyl-4-carbonsäure steht Die Reste Ri bis R4 und Me haben die gleiche Bedeutung wie oben.

Bevorzugt werden solche Penicillinsilylester, in denen Ri, R₂ und R3 jeweils für eine Methylgruppe stehen.

Verbindungen der Formel R₄-O-Me sind beispielsweise die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze von Buttersäure, Isobuttersäure, «-Äthylbuttersäure, Isoamyläthylessigsäure, Dialkylmalonsäuren oder insbesondere «-Äthylhexansäure. Weiterhin können die Verbindungen der Formel R₄-O-Me die Kalium- oder Natriumverbindungen von Phenol, eines Trialkyl-, insbesondere des Tnmethylsilanols oder von Triphenylsilanol sein.

Die Silylderivate der Penicilline sind in wasserfreien aprotonischen Lösungen leicht löslich. Die bei der Reaktion entstehenden Nebenprodukte weisen die gleich gute Löslichkeit wie die Penicillin-Silylderivate in den verschiedensten aprotonischen Lösungsmitteln auf und sind daher von den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildeten Salzen leicht abtrennbar.

Die Lösung des Penicillinsilylesters sollten möglichst frei von Salzen sein, die bei der Herstellung dieser Silylverbmdung entstanden sein könnten. (Beispielsweise sind Aminsalze, wie Triäthylamin- oder Pyridinhydrochlorid merklich in chlorierten Kohlenwasserstoffen und anderen Lösungsmitteln löslich.) Gegebenenfalls lassen sich aus der Lösung der Penicillinsilylester darin enthaltene Salze durch Versetzen mit geeigneten Lösungsmitteln wie Äther, Petroläther, Benzol, in denen diese Salze nicht, die Silylderivate aber gut löslich sind, entfernen. Die auf diese Weise erhaltene salzfreie Lösung des Penicillinsilylesters kann dann für die

50 erfindungsgemäße Umsetzung eingesetzt werden.

Bei dem ernndungsgemäßen Verfahren können als Lösungsmittel beispielsweise offene oder cyclische Äther, gesättigte Kohlenwasserstoffe oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, aber auch Ester von Carbonsäuren Anwendung finden.

Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens war nicht vorauszusehen, da nach dem Stand der Technik zur Herstellung von Salzen von Carbonsäuren, die in Form ihres Silylesters vorliegen, zunächst eine Freisetzung der Carboxylgruppe durch Hydrolyse oder Aikoholyse usw. erfolgen mußte und dann erst in an sich bekannter Weise die freie Carboxylgruppe in ihr Salz übergeführt werden konnte. Der Fachmann mußte also davon ausgehen, daß in Gegenwart einer zur Entsilylierung unzureichenden Wasser- oder Alkoholmenge eine Salzbildung allenfalls nur in dem Maße erreicht werden kann, wie das Penicillin bzw. dessen Carboxylgruppe aus dem Silylester in Freiheit gesetzt wird. Überraschenderweise sind aber die Ausbeuten an Penicillinsalzen weit höher als die gemäß dieser Überlegung an sich maximal zu erwartenden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist also in jeder Hinsicht neu und überraschend. Es bringt außerdem aber auch eine erhebliche Bereicherung der Technik mit sich. Es erlaubt nämlich die Herstellung und Isolierung von Penicillinsalzen unter äußerst schonenden Bedingungen, wobei darüber hinaus diese Salze sofort in trockener Form erhalten werden und damit ein Hydrolyse- oder Zersetzungsrisiko während Herstellung, Isolierung und der bei dem bekannten Verfahren erforderlichen Entfernung von anhaftendem Wasser vermieden wird.

Das folgende Beispie! dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel

Eine Lösung von 0,01 MoldesTrimethylsilylestersder 6 (\-Phenoxybutyramido)-penicillansäure in 50 ml ab-S' lern Äther wird mit 10,8 ml einer Lösung von 0,005 Mol des Calciumsalzes der 2-Äthylhexansäure in Tetrahydrofuran versetzt. Es fällt spontan ein Nieder-

schlag aus, der abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Man erhält das Calciumsalz der 6-(«-Phenoxybutyramido)-Penicillansäure in einer Ausbeute von 3,7 g=93% der Theorie mit einem jodometrisch bestimmten Reinheitsgrad von 96,5%.

Die verwendete Lösung des Calciumsalzes der 2-Äthylhexansäure wurde wie folpt hergestellt:

Calciumoxyd wurde in Gegenwart von absolutem Tetrahydrofuran mit 2 Mol 2-Äthylhexansäure versetzt, wobei eine Lösung entsteht, die (aach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Waschen mit absolutem Tetrahydrofuran) in 21,5 ml 0,01 MoI des Calciumsalzes der 2-Äthylhexansäure enthält (21,5 ml dieser Lösung enthalten noch 23 mg Wasser).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzer. der allgemeinen Form?!

X—NH- CH-CH
CO—N —

CH₃

C-CH₃
CH-COOMe

worin X für den Acylrest einer «Phenoxypropion- oder -buttersäure, einer «-Halogen- oder «-Alkoxyphenylessigsäure oder einer 3-Aryl-5-alkylisoxazolyl-4-carbonsäure und Me für ein Kalium-, Natriumoder ein halbes Calciumkation stehen, durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure, deren Carboxylgruppe und gegebenenfalls auch deren 6-Aminogruppe durch Silylreste der allgemeinen Formel

Die Hauptpatentanmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen der allgemeinen Formel