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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Alkali- oder Erdalkalisalze ss-lactamringhaltiger Carbonsäuren, die der allgemeinen Formel
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entsprechen, insbesondere von Alkali- und Erdalkalisalzen von Penicillinen, Cephalosporinen oder 6-Aminopenicillansäure. Alkali- bzw. Erdalkalisalze dieser Verbindungen sind im Prinzip bekannt. Ihre Herstellung erfolgte bisher im wesentlichen auf folgenden Wegen :
1. Neutralisation einer Lösung der Carbonsäure der Formel (I) in organischen oder organisch-wässerigen
Lösungsmitteln durch Laugen, Salze schwacher Säuren mit entsprechenden Basen oder Metallalko- holaten usw.
Die Isolierung der Salze erfolgte dabei in Abhängigkeit von der Löslichkeit und Stabilität der Produkte durch Eindampfen der Lösung und/oder Filtration der ausgefallenen Kristalle, in man- chen Fällen auch durch Filtration der durch Zusatz von Lösungsmitteln, in denen die gewünschten
Salze nicht oder schwer löslich sind, ausgefällten Produkte.
2. Doppelte Umsetzung von in organischen Lösungsmitteln löslichen Aminsalzen der Carbonsäuren der
Formel (I) mit Metallsalzen bestimmter Fettsäuren, wie z. B. der a -Äthylhexansäure oder aber auch mit Alkoholaten usw. in geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. chlorierten Kohlenwasserstoffen,
Aceton, Butylacetat usw.
Bei dem unter 1. beschriebenen bekannten Verfahren werden insbesondere in organischen Lösungsmitteln als freie Säuren lösliche Penicilline bzw. Cephalosporine eingesetzt. Hiebei ist es aber, wenn mit Metallsalzen anorganischer oder organischer Säuren gearbeitet wird, notwendig, dass das eingesetzte Antibiotikum deutlich saurer ist als die Säurekomponente des angewendeten Salzes. Insbesondere bei der Verwendung wasserhaltiger organischer Lösungsmittel treten bei diesem Vorgehen bei der Isolierung der Antibiotikasalze häufig Schwierigkeiten auf, wenn diese Produkte nämlich hygroskopisch sind und/oder relativ instabil sind (wie z. B.
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säuren eingesetzt werden, da einige Aminsalze dieser Verbindungen (anders als die freien Penicilline bzw. deren Alkalisalze usw.) z.
B. in chlorierten Kohlenwasserstoffen relativ gut löslich sind und man daher die Produkte aus solchen Lösungen nach der Umsetzung in fester Form abtrennen kann. Diesen Vorgehen erfordert aber das häufig verlustreiche Herstellen der als Zwischenprodukt geeigneten und erforderlichen Aminsalze.
Beim Versuch, beispielsweise Alkalisalze von 6- (M-Aminoacylamido)-penicillansäuren aus ihren Lösungen z. B. durch Gefriertrocknung oder durch sonstige schonende Trocknungsverfahren zu isolieren, erfolgt aber bereits eine relativ weitgehende Zersetzung (vgl. z. B. brit. Patentschrift Nr. 903, 785 sowie Einleitung der Deutschen Auslegeschrift 1197460). Es sind daher bereits verschiedene Vorschläge bekanntgeworden, Alkali-
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chlorierten Kohlenwasserstoff, insbesondere Methylenchlorid, löst und dann aus dieser Lösung durch Zusatz eines Alkalimetallsalzes z. B. der 2-Äthylcapronsäure oder eines Alkalialkoholates, wie z. B. Natriumisopropylat, das Alkalisalz des fx-Aminobenzylpenicillins ausfällt.
Speziell die Natriumsalze des < x-Aminobenzyl- penicillins lassen sich aber nach den bekannten (wie vorstehend gezeigt, vielstufigen) Verfahren nicht mit optimaler Reinheit und Ausbeute erhalten, wobei Ausbeuteverluste und/oder Verunreinigung insbesondere auch bei der Herstellung der Salze auftreten.
Bei allen bekannten Verfahren zur Herstellung von Alkali- oder Erdalkalisalzen von Carbonsäuren der Formel (I) lag die zur Salzbildung befähigte Carboxylgruppe in den entsprechenden Ausgangslösungen frei oder in Form eines Aminsalzes gebunden vor.
Das erfindungsgemässe Verfahren unterscheidet sich von vom Stand der Technik grundlegend darin, dass die Carboxylgruppe der Carbonsäuren der Formel (I) in dem für die Salzbildung benutzten Ausgansprodukt weder in freier Form noch in Salzform vorliegt, sondern in Form eines von einem Trialkyl- oder Triarylsilanol oder von einem Dialkyl- oder Diarylsilandiol abgeleiteten Esters. Die Herstellung derartiger"Silylderivate"der Carbonsäuren der Formel (I), in denen wenigstens die Carboxylgruppe mit einer der genannten Gruppen verestert ist ("Silylester"), ist im Prinzip bekannt. Aus der Vielzahl der einschlägigen Literaturstellen seien hier folgende genannt : a) Betreffend Herstellung silylierter Penicilline bzw. Cephalosporine aus
Penicillinen bzw.
Cephalosporinen :
Belgische Patentschrift Nr. 718.824
Holländische Patentanmeldung 66 06872
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Holländische Patentanmeldung 67 13809
Holländische Patentanmeldung 6710835
USA-Patentschrift Nr. 2,746, 956 b) Herstellung silylierter 6-Aminopenicillansäure und deren Überführung in silylierte Penicilline :
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Britische Patentschrift Nr. 959,853
Britische Patentschrift Nr. 964,449
Britische Patentschrift Nr. 1,008, 468
Deutsche Patentschrift Nr. 1159449
Deutsche Offenlegungsschrift 1800698
Deutsche Offenlegungsschrift 1814085
Deutsche Offenlegungsschrift 1912904
Deutsche Offenlegungsschrift 1923624
Deutsche Offenlegungsschrift 1931097
Deutsche Offenlegungsschrift 1932351
Holländische Patentanmeldung 64 01841
Holländische Patentanmeldung 66 11888
Holländische Patentanmeldung 68 00768
Holländische Patentanmeldung 68 18057
Schwedische Patentschrift Nr. 310179
Schweizer Patentschrift Nr. 446336
USA-Patentschrift Nr. 3, 479, 338 c) Herstellung silylierter 7-Aminocephalosporansäuren und deren Überführung in silylierte Cephalosporine ;
Belgische Patentschrift Nr. 737.761
Britische Patentschrift Nr. 1, 073,530
Holländische Patentanmeldung 67 17107
Holländische Patentanmeldung 68 18868
Aus dem Stand der Technik ist bekannt, dass die Silylderivate der Carbonsäuren der Formel (I) durch Wasser, Alkohole bzw. weitere protonenaktive Verbindungen unter Bildung der freien Säuren gespalten werden.
Zur Herstellung von Salzen der Carbonsäuren der Formel (I) ging man daher bisher stets so vor, dass man aus den Silylestern dieser Säuren durch Hydrolyse oder Alkoholyse usw. die freie Carbonsäure herstellte (sofern in dem Silylderivat einer 6- (Aminoacylamido)-penicillansäure die Aminogruppe als Salz vorliegt, ist-wie z. B. in der USA-Patentschrift Nr. 3, 479, 338 beschrieben-vor oder nach der Entsilylierung zur Freisetzung der Aminogruppe noch eine Behandlung mit einer Base erforderlich) und diese dann in an sich bekannter Weise (vgl. oben) in die Salze überführte.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Alkali- und Erdalkalisalze von Carbonsäuren der Formel (I) aus deren Silylderivaten auch ohne intermediäre Spaltung der Silylestergruppierung bzw. ohne Herstellung der freien Säure erhalten werden können, indem man ein Silylderivat der genannten Verbindungen, im dem wenigstens die Carboxylgruppe mit einer von einem Trialkyl- oder Triarylsilanol oder von einem Dialkyl- oder Diarylsilandiol abgeleiteten Gruppe über deren Siliciumatom verknüpft ist, in Gegenwart aprotonischer organischer Lösungsmittel, die gegebenenfalls höchstens solche Mengen an Wasser oder Alkohol enthalten, dass dadurch die siliciumhaltigen Gruppen nicht vollständig aus dem Silylderivat abgespalten werden, mit einer Verbindung der Formel RP - Kat, (11) worin Rl für einen von einer Carbonsäure, die frei von protonenaktiven Gruppen ist,
abgeleiteten Acylrest, für einen Alkyl-oder Arylrest oder für eine Gruppe der Formel
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worin R bis R4 Alkyl- oder Arylreste sind, steht und worin Kat ein Alkali-oder Erdalkalikation bedeutet, umsetzt.
Vorzugsweise werden als Silylderivate der Carbonsäuren der Formel (I) solche Derivate von 6-Acylamido- - penicillansäuren, insbesondere Verbindungen der Formel
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worin X für einen Acylrest, insbesondere den Rest einer a-Phenoxyessig-, -propion- oder -buttersäure, einer a-Amino-, a-Halogen-oder a-Alkoxyphenylessigsäure, einer 3- (oder 5-) Aryl-5- (oder 3-) -alkylisoxazolyl-4- carbonsäure sowie der 1-Aminocyclohexan-l-carbonsäure steht, Y für eine von einem Trialkyl- oder Triarylsilanol oder von einem Dialkyl- oder Diarylsilandiol abgeleitete und mit einem Siliciumatom angeknüpfte Gruppe steht und Z ein Wasserstoffatom oder die gleiche Gruppe wie Y bedeutet, eingesetzt.
Bevorzugt werden solche Silylderivate der Carbonsäuren der Formel (1), in denen die Reste R2 bis R4 aus der Gruppe der Formel (III) jeweils für Alkylreste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere jeweils für eine Methylgruppe, stehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich beispielsweise für die Verwendung eines Trimethylsilylesters einer Carbonsäure der Formel (I) mit folgender Reaktionsgleichung (I) darstellen :
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Darin bedeutet R den Rest einer Carbonsäure der Formel (I), Rl und Kat haben die gleiche Bedeutung wie in Formel (II).
Wird bei dem erfindungsgemässen Verfahren ein Silylderivat einer 6- (Aminoacylamido)-penicillansäure mit salzartig gebundener Aminogruppe eingesetzt (vgl. z. B. Formel (I) der deutschen Offenlegungsschrift 1800 698), so muss vor der Herstellung beispielsweise eines Alkalisalze dieser 6- (Aminoacylamido)- - penicillansäure die Aminogruppe in freie oder silylierte Form übergeführt werden, beispielsweise gemäss dem aus der USA-Patentschrift Nr. 3,479, 338 bekannten Verfahren.
Als 6- (Aminoacylamido)-penicillansäuren kommen insbesondere 6- ( < x-Aminoacylamido)-penicillansäuren (u. zw. in Form ihrer Racemate sowie in optisch aktiver Form) in Betracht.
Wird ein Silylderivat einer Carbonsäure der Formel (I) mit einer Lösung der Verbindung der Formel (II), die solche Mengen an Wasser oder Alkohol enthält, dass dadurch die siliciumhaltigen Gruppen nicht vollständig aus dem Silylderivat abgespalten werden, umgesetzt, so erhält man als Produkte der Umsetzung die gewünschten Salze der Carbonsäuren der Formel (I) meist in fester Form, während in der Lösung ein Gemisch von Trialkyloder Triarylsilanolen (bzw. Disiloxanen) oder Dialkyl- oder Diarylsilandiolen, dem Silylester der organischen Säure bzw. Silyläther der im Alkoholat oder Phenolat vorhandenen Alkohole oder Phenole usw. vorhanden ist.
Hinsichtlich des Verfahrensablaufes ist anzunehmen, dass durch die vorhandene Menge z. B. von Wasser ein dieser äquivalenter Teil Silylgruppen von dem Silylderivat der Carbonsäure der Formel (I) abgespalten und in Form von z. B. Disiloxanen gebunden wird. Soweit dabei auch die Carboxylgruppe der Carbonsäure der Formel (I) in Freiheit gesetzt wird, kann diese dann mit dem Salz der organischen Säure unter Freisetzung der organischen Säure und Salzbildung der Verbindung der Formel (I) reagieren.
Ob dann anschliessend die freigesetzte Carbonsäure ihrerseits noch vorhandenes Silylderivat der Verbindung der Formel (I) spaltet und dabei selbst in ihren Silylester übergeht, oder ob dann wie in absolut wasser-bzw. alkoholfreien Lösungen ein direkter Umsatz zwischen dem Silylderivat der Carbonsäure der Formel (1) und dem Salz der organischen Säure (bzw.
Metallalkoholat usw.) erfolgt, konnte nicht geklärt werden.
In Form einer Reaktionsgleichung lässt sich diese Variante des erfindungsgemässen Verfahrens unter Berücksichtigung der vorstehenden Ausführungen etwa wie folgt darstellen (am Beispiel eines Trimethylsilylesters der Carbonsäure der Formel (I), auf den ein Äquivalent der Verbindung der Formel (II) und 1/4 derjenigen Wassermenge zur Einwirkung gelangt, die zur völligen Entsilylierung dieses Silylderivats der Carbonsäure der Formel (I) erforderlich wäre) :
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Darin haben R, Rl und Kat die gleiche Bedeutung wie oben.
Verbindungen der Formel (II) sind beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-
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Verbindungen der Formel (II) die Kalium- oder Natriumverbindungen eines niederen aliphatischen Alkohols (wie Isopropanol, tert. Butanol), von Phenol, eines Trialkyl-, insbesondere des Trimethylsilanols oder von Triphenylsilanol, sein.
Die Silylderivate der Carbonsäuren der Formel (I) sind in wasserfreien aprotonischen Lösungen leicht löslich. Die bei der Reaktion entstehenden Nebenprodukte weisen die gleiche gute Löslichkeit wie die Silylderivate der Verbindungen der Formel (I) in den verschiedensten aprotonischen Lösungsmitteln auf und sind daher von den bei dem erfindungsgemässen Verfahren gebildeten, in den aprotonischen Lösungsmitteln meist sehr schwer löslichen gewünschten Salzen leicht abtrennbar.
Dass das erfindungsgemässe Verfahren tatsächlich den in Gleichung (I) dargestellten Weg nimmt, konnte dadurch bewiesen werden, dass der Trimethylsilylester eines Penicillins mit einer absolut wasserfreien Lösung des Natriumsalzes der a-Äthylhexansäure in absolutem Äther umgesetzt wurde. (Die Lösung des Natriumsalzes der a-Äthylhexansäure wurde dadurch völlig wasserfrei erhalten, dass man etwas mehr als die dem von der Herstellung in ihr enthaltenen Wasser äquivalente Menge an N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid zusetzte und damit das Wasser in Hexamethyldisiloxan überführte. ) Nach der Umsetzung wurde das Natriumsalz des Penicillins abgetrennt und die verbleibende Lösung gaschromatographisch untersucht.
Dabei zeigte sich, dass diese Lösung den Trimethylsilylester der a-Äthylhexansäure (neben dem aus der Trocknung der Lösung des Natriumäthylhexanoats stammenden N-Methyl-acetamid-bzw. Hexamethyldisiloxan und einer kleinen Menge überschüssigen N-Methyl-N-trimethylsilylacetamids) enthielt.
Die Lösung des Silylderivates der Verbindung der Formel (I) sollte möglichst frei von Salzen sein, die bei der Herstellung dieser Silylverbindung entstanden sein könnten. (Beispielsweise sind Aminsalze, wie Triäthylamin-oder Pyridinhydrochlorid merklich in chlorierten Kohlenwasserstoffen und ändern Lösungsmitteln löslich. ) Gegebenenfalls lassen sich aus der Lösung der Silylderivate der Carbonsäure der Formel (I) darin enthaltene Salze durch Versetzen mit geeigneten Lösungsmitteln wie Äther, Petroläther, Benzol usw., in denen diese Salze nicht, die Silylderivate aber gut löslich sind, entfernen. Die auf diese Weise erhaltene salzfreie Lösung des Silylderivates der Carbonsäure der Formel (I) kann dann für die erfindungsgemässe Umsetzung eingesetzt werden.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren können als Lösungsmittel beispielsweise offene oder cyclische Äther, gesättigte Kohlenwasserstoffe oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, aber auch Ester von Carbonsäuren Anwendung finden.
Erfindungsgemäss werden die Salze der Verbindungen der Formel (I) zweckmässig wie folgt hergestellt :
Eine Lösung (A) des Carbonsäuresalzes (bzw. eine Lösung z. B. eines Alkali-isopropylates oder - tert. butylates, eines Alkaliphenolates oder eines Alkali-trimethyl-oder triphenylsilanolates) wird unter RührenundFeuchtigkeitsausschluss mit der (wasser-und möglichst auchsalzfreien) Lösung (B) eines Äquivalentes der silylierten Carbonsäure der Formel (I) vereinigt, wobei man sowohl Lösung A zur Lösung B als auch Lösung B zur Lösung A geben kann. Die Lösung (A) soll wasser- und alkoholfrei sein oder höchstens solche Mengen an Wasser oder Alkohol enthalten, dass dadurch die siliciumhaltigen Gruppen nicht vollständig aus dem in Lösung B enthaltenen Silylderivat abgespalten werden.
Das Salz der Carbonsäure der Formel (I) scheidet sich in den meisten Fällen spontan ab. Filtration unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit und Nachwaschen mit absolutem Äther liefert das Salz in sehr guter Reinheit insbesondere, wenn vom Monosilylderivat der Carbonsäure der Formel (I), in dem die Carboxylgruppe silyliert (verestert) ist, ausgegangen wurde.
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Enthält das Silylderivat der Verbindung der Formel (I) mehr als eine Silylgruppe, empfiehlt sich die Anwendung einer Lösung A, welche solche Mengen an Wasser oder Alkohol enthält, dass dadurch die siliciumhaltigen Gruppen aus dem Silylderivat nicht vollständig abgespalten werden und/oder das Nachwaschen mit einem geringe Wassermengen enthaltenden Lösungsmittel, wobei dann durch die Einwirkung dieser Wassermengen die Entsilylierung des bereits als Salz ausgefallenen Silylderivates der Carbonsäure der Formel (I) vervollständigt wird.
Zur Herstellung einer absolut wasserfreien Lösung eines Carbonsäuresalzes der Formel (II) kann man so vorgehen, dass man eine Carbonsäure, wie z. B. diea-Äthylhexansäure, in absolutem Tetrahydrofuran löst, eine äquivalente Menge einer Base (z. B. festes Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Calciumoxyd, Magnesiumoxyd usw.) zugibt und nach Lösen der festen Anteile mit wasserfreiem Natriumsulfat versetzt, um den grössten Teil des bei der Neutralisation entstandenen Wassers zu entfernen. Es wird filtriert und das jetzt wasserhaltige Trockenmittel mit Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Eindampfen der Lösung wird der Rückstand in einem geeigneten trockenen aprotonischen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch z.
B. einem Gemisch aus Tetrahydrofuran/Äther 1 : 20, gelöst und dann wird in einem aliquoten Teil dieser Lösung der Wassergehalt bestimmt. Schliesslich wird eine der ermittelten Wassermenge äquivalente Menge Silylierungsmittel, insbesondere Trimethylsilylacetamid oder N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid, zugesetzt. Die so erhaltene Lösung kann dann für das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt werden, ohne dass die aus der Trocknung der Lösung stammenden Mengen an Acetamid bzw. N-Methylacetamid sowie Hexamethyldisiloxan die Reaktion beeinflussen.
Der Erfolg des erfindungsgemässen Verfahrens war nicht vorauszusehen, da nach dem Stand der Technik zur Herstellung von Salzen von Carbonsäuren, die in Form ihres Silylesters vorliegen, zunächst eine Freisetzung der Carboxylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse usw. erfolgen musste und dann erst die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in ihr Salz übergeführt werden konnte. Der Fachmann musste also davon ausgehen, dass insbesondere auch in Gegenwart einer zur Entsilylierung unzureichenden Wasser- oder Alkoholmenge eine Salzbildung allenfalls nur in dem Masse erreicht werden kann, wie die Verbindung der Formel (I) aus ihrem Silylester in Freiheit gesetzt wird. Überraschenderweise sind aber die Ausbeuten an Salzen der Carbonsäuren der Formel (I) weit höher als die gemäss dieser Überlegung an sich maximal zu erwartenden.
Das erfindungsgemässe Verfahren bringt eine erhebliche Bereicherung der Technik mit sich. Es erlaubt nämlich die Herstellung und Isolierung von Alkali- und Erdalkalisalzen von Carbonsäuren der Formel (I) unter äusserst schonenden Bedingungen, wobei darüber hinaus diese Salze sofort in trockener Form erhalten werden und damit ein Hydrolyse-oder Zersetzungsrisiko während Herstellung, Isolierung und bei der bei den bekannten Verfahren erforderlichen Entfernung von anhaftendem Wasser vermieden wird. Die Salze der Carbonsäuren der Formel (I) werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren stets mit hoher Ausbeute und guter, zum Teil sehr hoher Reinheit erhalten.
Dies ist um so überraschender, als es sich bei dem erfindungsgemässen Verfahren um den ersten Weg überhaupt handelt (auch unabhängig von dem Gebiet der Verbindung der Formel (I)), in dem aus dem Ester einer Carbonsäure ein Salz hergestellt wird, ohne dass intermediär eine Verseifung des Esters zur freien Säure erfolgt.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 : 3, 5 g Benzylpenicillin (Penicillin V) (freie Säure) wurden in 30 ml absolutem Äther suspendiert und dann wurden 1, 75 g N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid zugesetzt, wobei eine klare Lösung resultierte. Nach 1 h wurde diese Lösung in die wasserfreie Lösung von 0, 01Mol des Natriumsalzes der 2-Äthylhexansäure in einem Gemisch aus 5 ml Tetrahydrofuran und 35 ml Äther (die durch Zugabe einer dem nach Karl-Fischer bestimmten Wassergehalt entsprechenden Menge an N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid wasserfrei gemacht worden war), eingegossen. Es bildete sich spontan ein Niederschlag, der aus dem Natriumsalz des Penicillin-C bestand. Dieser wurde unter Feuchtigkeitsausschluss abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschen.
Man erhielt so (nach Trocknen im Vakuum) 3,8 g = 102% der Theorie des Produktes mit einem jodometrisch bestimmten Penicillingehalt von 97%.
Beispiel 2 : 4, 32 g 6-Aminopenicillansäure wurden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt und in an sich bekannter Weise durch Zugabe von 5,6 ml Triäthylamin und 5,2 ml Trimethylchlorsilan in das Disilylderivat der 6-Aminopenicillansäure übergeführt. Nach Zugabe von weiteren 2,8 ml Triäthylamin wurde das Reaktionsgemisch und 3, 4 g Phenoxyessigsäurechlorid behandelt. Man lässt noch einige Zeit nachreagieren und saugt dann unter Feuchtigkeitsausschluss das Triäthylaminhydrochlorid ab, welches dreimal mit je 30 ml absolutem Tetrahydrofuran gewaschen wird. Die vereinigten klaren Filtrate werden im Vakuum auf ein Volumen von zirka 50 ml eingeengt. (Lösung I).
Aus 3,5g des Natriumsalzes der 2-Äthylhexansäure, 5 ml absolutem Tetrahydrofuran und 95 ml absolutem Äther wird eine Lösung bereitet und eine ihrem nach Karl-Fischer bestimmten Wassergehalt entsprechende Menge N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid zugefügt. Man erhält so die"Lösung II".
Unter gutem Rühren wird die Lösung I mit der Lösung II vereinigt, dabei beginnt sofort die Ausfällung des Natriumsalzes des Penicillin V. Nach 1 h wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 5,2 g = 80% der Theorie. Jodometrisch bestimmter Penicillingehalt 96%.
Beim Versetzen der Mutterlauge mit Äther werden weitere Mengen des Produktes in allerdings etwas ver-
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unreinigterer Form erhalten, u. zw. 1, 5 g mit einem jodometrisch bestimmten Penicillingehalt von 91% der Theorie.
Beispiel 3 : a) 5, l g 6-Aminopenicillansäure wurden in 50 ml wasser-, alkohol- bzw. essigsäurefreiem Äthylacetat in an sich bekannter Weise durch Versetzen mit 6,5 ml Triäthylamin und 5,9 ml Trimethylchlorsilan in das Disilylderivat übergeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2,8 ml Chinolin und anschliessend mit 4,6 g a-Phenoxybuttersäurechlorid versetzt. Es wurde noch 1 h nachgerührt, dann unter striktem
Feuchtigkeitsausschluss filtriert und der Rückstand dreimal mit je 15 ml absolutem Essigsäureäthylester gewaschen.
Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum auf zirka 125 ml eingedampft. b) 0, 02 Mol des Natriumsalzes der 2-Äthylhexansäure werden in einem Gemisch aus 5 ml absolutem
Tetrahydrofuran und 45 ml absolutem Äther gelöst und nach Bestimmung des Wassergehaltes durch
Zugabe der äquivalenten Menge N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid wasserfrei gemacht. Die so er- haltene Lösung wird zu der im Abschnitt a) erhaltenen Lösung gegeben und dann wird unter Rühren mit
220 ml absolutem Petroläther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und einige Stunden stehen gelassen. Der Niederschlag ist das Natriumsalz der 6- (a-Phenoxybutyramido) -penicillansäure. Das
Produkt wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 7, 2 g bis 90% der
Theorie mit einem jodometrisch bestimmten Penicillingehalt von 90%.
Beispiel 4: Man stellt eine Lösung wie nach Beispiel 3a her und versetzt diese mit einer Lösung des Kaliumsalzes der 2-Äthylhexansäure in Tetrahydrofuran (diese letztere Lösung wurde aus 1, 23 g Kaliumhydroxyd und 3, 17 g 2-Äthylhexansäure in Tetrahydrofuran hergestellt und nach Vortrocknen mit Natriumsulfat durch Versetzen mit N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid entsprechend dem ermittelten Wassergehalt wasserfrei gemacht). Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren mit 200 ml absolutem Petroläther versetzt und dann gekühlt.
Der beim Stehen auskristallisierende Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so das Kaliumsalz der 6- (a-Phenoxybutyramido) -penicillansäure in einer Ausbeute von 7,8 g = 93, 5% der Theorie, und mit einem jodometrisch bestimmten Penicillingehalt von 97% der Theorie.
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und in an sich bekannter Weise durch Versetzen mit 14 ml Triäthylamin und 13 ml Trimethylchlorsilan in das Disilylderivat der 6-Aminopenicillansäure übergeführt. Der ausgefallene Niederschlag von Triäthylaminhydrochlorid wird durch Filtration unter striktem Feuchtigkeitsausschluss entfernt und zweimal mit je 30 ml absolutem Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden auf zirka 40 ml im Vakuum eingeengt (Lösung I).
Aus 2,2 g Natriumhydroxyd, 7,9 g 2-Äthylhexansäure und 30 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung bereitet, die nach Trocknung mit wasserfreiem Natriumsulfat im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 90 ml absolutem Äther gelöst. Nach Karl-Fischer wurde der Wassergehalt zu 0,7 mg/ml bestimmt. Zur Entfernung des Wassers wurde die Lösung mit 1, 45 g N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid versetzt und dann mit der Lösung I vereinigt. Es trat spontan eine Niederschlagsbildung ein und nach 30 min wurde unter Feuchtigkeitsausschluss abgesaugt. Der Rückstand wurde mit (nicht getrocknetem handelsüblichen) Äther gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält so das Natriumsalz der 6-Aminopenicillansäure in einer Ausbeute von 12, 1 g = 101% der Theorie.
Der 6-Aminopenicillansäuregehalt wurde jodometrisch zu 89% bestimmt.
Beispiel 6 : Eine Lösung von 0, 005Mol desSilylderivates der 7- (Thienyl-21-acetamido) -cephalosporan- säure in 50 ml absolutem Äther (erhalten aus einem Salz dieses Cephalosporins durch Versetzen mit 0,5 ml Bis-Trimethylsilylacetamid und 0,65 ml Trimethylchlorsilan und anschliessende Filtration) wurde portionsweise mit einer Lösung von 0,9 g des Natriumsalzes der 2-Äthylhexansäure in einem Gemisch aus 1 ml Tetrahydrofuran und 20 ml absolutem Äther (der zur Entfernung jeglicher Wasserspuren eine dem Wassergehalt entsprechende Menge von Bis-Trimethylsilylacetamid zugesetzt worden war) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und nach einigem Stehen wurde unter striktem Feuchtigkeitsausschluss abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschen.
Nach Trocknen erhielt man 1, 4 g = 700/0 der Theorie des Natriumsalzes der 7- (Thienyl-21- acetamido)-cephalosporansäure, das sich als identisch mit authentischem Material erwies.
Beispiel 7 : a) 7 g Penicillin V (freie Säure) wurden mit 2, 07 g Bis-Trimethylsilylacetamid behandelt und dann mit absolutem Petroläther auf ein Volumen von 50 ml aufgefüllt (Lösung I). b) 21,5 ml einer Lösung von 0, 01 Mol des Calciumsalzes der 2-Äthylhexansäure (erhalten durch Umset- zung von Calciumoxyd mit 2 Mol 2-Äthylhexansäure in absolutem Tetrahydrofuran und anschliessendes
Trocknen mit Natriumsulfat) werden zur Entfernung restlichen Wassers mit 1 ml N-Methyl-N- tri- methylsilylacetamid versetzt. Die so erhaltene Lösung gibt man zu der Lösung I, wobei spontan ein
Niederschlag auftritt, der beim Aufbewahren des Reaktionsgemisches unter Kühlung kristallin wird. Er wird abgesaugt, mit absolutem Äther, dann mit absolutem Petroläther gewaschen und schliesslich im
Vakuum getrocknet.
Man erhält so das Calciumsalz des Penicillin V in einer Ausbeute von
7,7 g = 104% der Theorie mit einer jodometrisch bestimmten Reinheit von 89%.
Beispiel 8 : Zirka 3 g Natriumdraht werden mit 200 ml absolutem Tetrahydrofuran übergossen, und
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dann gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 0, 1 Mol Phenol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird die Lösung filtriert und im Vakuum eingedampft. 2,32 g des Rückstandes werden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 1 ml N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid versetzt. Die so erhaltene Lösung wird zu einer gemäss Beispiel 7a hergestellten Lösung gegeben und der entstehende Niederschlag nach 2 h abgesaugt. Dieser wird mit absolutem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält so das Natriumsalz des Penicillin V in einer Ausbeute von 7,0 g = 94ufo der Theorie mit einem jodometrisch bestimmten Penicillingehalt von 95No.
Beispiel 9 : Man übergiesst zirka 3 g Natriumdraht mit 200 ml absolutem Tetrahydrofuran und gibt dann tropfenweise eine Lösung von 0, 1 Mol Triphenylsilanol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. 7,2 g des Rückstandes (Natriumtriphenylsilanolat) werden in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und dann mit 20 ml absolutem Äther versetzt.
7 g Penicillin V (freie Säure) werden in einem Gemisch aus 30 ml absolutem Äther und 30 ml absolutem Petroläther aufgeschlämmt. Durch Zugabe von 5 g N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid erhält man eine klare Lösung, die nach 1 h bei Raumtemperatur mit der Lösung des Natriumtriphenylsilanolats versetzt wird. Dabei tritt spontan Bildung eines Niederschlages auf, der abgesaugt, dreimal mit 50 ml absolutem Äther gewaschen und dann im Vakuum bei 600C getrocknet wird. Die Ausbeute an Penicillin-V-Natrium beträgt 7, 5 g = 100% der Theorie. Jodometrisch bestimmter Penicillingehalt 94%.
Beispiel 10 : a) 21,6 g 6-Aminopenicillansäure werden wie in Beispiel 2 in Gegenwart von absolutem Tetrahydrofuran mit 0,2 Mol Triäthylamin und 0, 2 Mol Trimethylchlorsilan in das Silylderivat der 6-Aminopenicillan- säure übergeführt. Das entstandene Triäthylaminhydrochlorid wird unter striktem Feuchtigkeitsaus- schluss abfiltriert, und dann wird das Filtrat auf 500 ml mit absolutem Tetrahydrofuran aufgefüllt.
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wieder unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit das entstandene Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Das
Filtrat wird nachstehend als"Lösung I"bezeichnet.
3,52 g des Natriumsalzes der 2-Äthylhexansäure werden in einem Gemisch aus 5 ml absolutem Tetra- hydrofuran und 35 ml absolutem Äther gelöst (in Paralleluntersuchungen wurde festgestellt, dass diese
Lösung noch 12,5 mg Wasser enthält). Die so erhaltene Lösung wurde dann zu der Lösung I gegeben und das Gemisch 3 h stehen gelassen. Der dabei gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, dreimal mit je 50 ml Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an Penicillin-G-Natrium beträgt
5,9 g = 83% der Theorie mit einem jodometrisch bestimmten Reinheitsgrad von 100%.
Beispiel 11 : Durch Versetzen von Calciumoxyd mit 2 Mol Äthylhexansäure in Gegenwart von absolutem Tetrahydrofuran stellt man eine Lösung her, die (nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Waschen mit absolutem Tetrahydrofuran) in 21,5 ml 0,01 Mol des Calciumsalzes der 2-Äthylhexansäure enthält (21, 5 ml dieser Lösung enthalten noch 23 mg Wasser).
21, 5 ml der wie vorstehend hergestellten Lösung werden mit 100 ml einer nach Beispiel 10a erhaltenen Lösung versetzt. Dabei tritt spontan ein Niederschlag auf, der nach 1 h abgesaugt, dreimal mit je 30 ml Äther gewaschen und dann im Vakuum getrocknet wird. Man erhält so das Calciumsalz der 6-Aminopenicillansäure in einer Ausbeute von 4,9 g = 101, 8% der Theorie und mit einem jodometrisch bestimmten Reinheitsgrad von 92%.
Bei s pie 1 12 : 7 g Penicillin V (freie Säure) werden mit 2, 07 g Bis-Trimethylsilylacetamid behandelt und dann mit absolutem Petroläther versetzt, bis die resultierende Lösung ein Volumen von 50 ml hat. Diese Lösung wird dann mit 21,5 ml einer Lösung von 0,01 Mol des Calciumsalzes der Äthylhexansäure (hergestellt wie im Beispiel 11 beschrieben) versetzt. Es erfolgt spontane Niederschlagsbildung. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlung für einige Zeit stehen gelassen. Dann wird der Niederschlag abgesaugt und nach Waschen mit absolutem Äther und absolutem Petroläther im Vakuum getrocknet. Man erhält das Calciumsalz des Penicillin V in einer Ausbeute von 7,5 g = 100% der Theorie mit einem jodometrisch bestimmten Reinheitsgrad von 92%.
Beispiel 13 : Eine Lösung von 0, 01 Mol des Trimethylsilylesters der 6- (a-Phenoxybutyramido) -peni- cillansäure (erhalten durch Aufschlämmen der entsprechenden Menge des Kaliumsalzes des Penicillins in 50 ml absolutem Äther, Versetzen mit 1 ml N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid und 1, 3 ml Trimethylchlorsilan und Filtration unter striktem Ausschluss von Luftfeuchtigkeit nach 2-stündigem Stehen) wird mit 10, 8 ml einer Lö-
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versetzt. Es fällt spontan ein Niederschlag aus, der abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Man erhält das Calciumsalz der 6- (a-Phenoxybutyramido) -penicillansäure in einer Ausbeute von 3,7 g = 93% der Theorie mit einem jodometrisch bestimmten Reinheitsgrad von 96, 5%.
Beispiel 14 : Ein Gemisch aus 6,5 g 6-Aminopenicillansäure, 75 ml trockenem Methylenchlorid und 4. 1 ml Triäthylamin wird bei zirka 0 C für 30 min gerührt und dann unter Rühren langsam mit einer Lösung von 1, 83 ml Dichlordimethylsilan in 15 ml Methylenchlorid versetzt, wobei die Temperatur unter 200C ge-
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halten wird. Bei Raumtemperatur wird dann noch 2 h lang gerührt. Dann wird das Gemisch mit einer Lösung von 4, 2 ml Triäthylamin in 15 ml Methylenchlorid versetzt und auf 10 bis 150C gekühlt.
Bei dieser Temperatur gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 5, 6 g a-Phenoxypropionylchlorid in 50 ml Methylenchlorid zu und rührt dann noch 90 min bei 10 bis 200C. Nach Zugabe von 250 ml trockenem Petroläther wird noch 10 min gerührt und dann unter Feuchtigkeitsausschluss filtriert. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 5, 5 g Kaliumäthylhexanoat in 50 ml Tetrahydrofuran (in Paralleluntersuchungen wurde festgestellt, dass diese
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dem Filtrat fiel beim Versetzen mit Äther eine weitere Menge des Penicillinsalzes (0, 5 g = 4, 2% der Theorie) an.
Beispiel 15 : 6. 5g 6-Aminopenicillansäure werden in 65 ml Methylenchlorid suspendiert und unter Rühren bei 10 bis 15 C mit 8, 4 ml Triäthylamin und anschliessend mit 3, 7 ml Dichlordimethylsilan versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren für 2 h gelinde unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und noch eine 1/2 h bei 5 bis 100C gerührt. Unter Feuchtigkeitsabschluss wird filtriert. Das Filtrat wird mit 4, 2 ml trockenem N. N-Dimethylanilin und dann bei 00Cunter Rühren langsam mit einer Lösung von 5,5g (x-Phenoxypropionyl- chlorid in 15 ml Methylenchlorid versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und rührt bei dieser Temperatur noch 1 h. Dann wird mit 250 ml trockenem Petroläther versetzt und nach 10-minütigem Rühren unter Feuchtigkeitsausschluss filtriert.
Das Filtrat wird mit einer Lösung von 5, 5 g Kaliumäthylhexanoat in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt und das entstandene Kaliumsalz des Penicillins nach 2-stündigem Stehen abfiltriert. Nach Waschen mit Methylenchlorid und Äther wird es im Vakuum getrocknet. Ausbeute 9,2 g = 76, 1% der
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trimethylsilylacetamid versetzt und unter Rühren auf 40 bis 500C erwärmt, bis eine (fast) klare Lösung entstanden ist. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 100 ml wasser- und alkoholfreiem Essigsäureäthylester versetzt und die entstandene Lösung von den sehr geringen Mengen ungelöster Substanz durch Filtrieren befreit.
Eine aus 0,4 g Natriumhydroxyd und 1, 44 g 2-Äthylhexansäure in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran hergestellte Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 5 ml absolutem Tetrahydrofuran und 80 ml absolutem Äther gelöst und dann in einem aliquoten Teil dieser Lösung nach Karl-Fischer das Wasser bestimmt (Gehalt der Lösung 0, 0081 Mol Wasser). Zur Bildung der ermittelten Wassermenge werden l, 5g N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid zugesetzt. Nach etwa 10 min wird in das so erhaltene Gemisch dann die zunächst hergestellte Lösung des silylierten Penicillins schnell eingegossen. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur unter gelegentlichem Schütteln aufbewahrt. Dabei scheidet sich das Natriumsalz des eingesetzten Penicillins ab.
Es wird unter Feuchtigkeitsausschluss abgesaugt und dreimal mit je 50 ml absolutem Äther gewaschen. Schliesslich wird es im Vakuum bei 50 bis 600C getrocknet. Ausbeute 2, 6 g = 72% der Theorie. Jodometrisch ermittelter Penicillingehalt 94ja.
Beispiel 17 : Es wird wie im Beispiel 16 vorgegangen, jedoch wird das Silylderivat des (l-Amino- cyclohexyl-l)-penicillins statt in Essigsäureäthylester in 100 ml absolutem Äther gelöst. Auf diese Weise wird das Natriumsalz des Penicillins in einer Ausbeute von 3, 2 g = 89% der Theorie mit einem jodometrisch bestimmten Penicillingehalt von 83% erhalten.
Beispiel 18 : Eine Suspension von 34, 1g (l-Aminocyclohexyl-l)-penicillin in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Feuchtigkeitsausschluss mit 28 ml trockenem Triäthylamin und dann langsam mit 26 ml Trimethylchlorsilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden gerührt und dann wird das entstandene Triäthylaminhydrochlorid unter sorgfältigem Feuchtigkeitsausschluss durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt und dann mit 500 ml absolutem Äther versetzt.
(Lösung I).
Aus 4, 4 g Natriumhydroxyd und 15, 8 g 2-Äthylhexansäure wird in absolutem Tetrahydrofuran eine Lösung hergestellt, die mit Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand liefert bei der Behandlung mit einem Gemisch aus 50 ml absolutem Tetrahydrofuran und 300 ml absolutem Äther eine Lösung, die nach einer Wasserbestimmung 0, 01 Mol Wasser enthält. Zu dieser Lösung wird die Lösung I gegeben und das Reaktionsgemisch für 1 h aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt. Zweimal mit je 200 ml Äther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält so das Natriumsalz des (l-Aminocyclohexyl-l)-penicillins in einer Ausbeute von 37 g = 103% der Theorie mit einem jodometrischen Gehalt von 90%.
Beispiel 19 : 4 ?, 2 g 6-Aminopenicillansäure werden gemäss dem Prinzip des Beispiels 3ader deutschen Offenlegungsschrift 1800698 in Methylenchlorid durch Versetzen mit 56, 5 ml Triäthylamin, 17 ml Pyridin (an Stelle des in der erwähnten Literaturstelle benutzten Dimethylanilins) und 51 ml Trimethylchlorsilan zum Disilylderivat der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt. Dann wird gekühlt und unter gutem Rühren werden 39, 7 g des Hydrochlorids des l-Aminocyc1ohexan-1-carbonsäurechlorids protionsweise zugefügt, wobei die Temperatur bei etwa 00C gehalten wird.
Nach 2-stündigem Rühren (während dieser Zeit lässt man das Gemisch
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Raumtemperatur annehmen) werden 600 ml Petroläther (Siedebereich 50 bis 600C) zugegeben, und dann wird das Gemisch mit 28 ml trockenem Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde noch einige Zeit gerührt, dann wird unter striktem Feuchtigkeitsausschluss filtriert. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und dann werden die vereinigten Filtrate im Vakuum von der Hauptmenge Methylenchlorid befreit. Man erhält so eine Lösung des silylierten (l-Aminocyclohexyl-l)-penicillins (Lösung I).
Eine Lösung von 34 g 2-äthylhexansaurem Natrium in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran und 100 ml absolutem Petroläther (die wie in den vorangegangenen Beispielen hergestellt wurde und insgesamt 574 mg Wasser enthält) wird unter Rühren mit der Lösung I versetzt. Der Niederschlag wird nach 2 h abgesaugt und mit Äther gewaschen. Nach Trocknen bei 800C im Vakuum erhält man so das Natriumsalz des (1-Aminocyclohexyl-l)-
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gehalt von 84%.
Beispiel 20 : 3, 5g D (-)-ot-Aminobenzylpenicillin werdeninl, 75gN-Methyl-N-trimethylsilylacet- amid unter Rühren und Erwärmen auf 40 bis 500C gelöst. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und versetzt mit 50 ml absolutem Essigsäureäthylester. Die erhaltene klare Lösung wird mit einer trockenen Lösung von 1, 7 g des Natriumsalzes der 2-Äthylhexansäure in Essigsäureäthylester (die von jeglichem Wasser durch Zusatz von N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid befreit worden ist) versetzt. Der Niederschlag wird nach einiger Zeit abgesaugt, mit absolutem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so das Natriumsalz des
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wie in Beispiel 21 umgesetzt und das erhaltene Produkt wird dann in 100 ml absolutem Äther gelöst.
Diese Lösung wird zu einer trockenen Lösung von 0,02 Mol des Kaliumsalzes der 2-Äthylhexansäure in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 h wird der Niederschlag abgesaugt, mit absolutem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so das Kaliumsalz des D (-)-a-Aminobenzylpenicillins in einer Ausbeute von 7, 8 g und einem jodometrisch bestimmten Gehalt von 90% der Theorie.
Beispiel 22 : 3, 41g (l-Aminocyclohexyl-l)-penicillin werden mit 1, 75gN-Methyl-N-trimethylsilylacetamid unter Rühren und Erwärmen auf 40 bis 50 C behandelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 100 ml absolutem Äther versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht (Lösung I).
Eine wasserfreie Lösung von 0,005 Mol des Calciumsalzes der 2-Äthylhexansäure in 10 ml Tetrahydrofuran (erhalten durch Umsetzen von Calciumoxyd mit 2 Mol 2-Äthylhexansäure in Tetrahydrofuran und Entfernung des in der Lösung enthaltenen Wassers durch Zusatz von N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid) wird unter Rühren mit der Lösung I versetzt. Es tritt spontan eine Niederschlagsbildung auf. Nach einer 1/2 h wird abgesaugt und dreimal mit je 30 ml Äther gewaschen. Das so erhaltene Calciumsalz des Penicillins hat eine jodometrisch bestimmte Reinheit von 97, 6%. Die Ausbeute beträgt 3, 6 g = 99, 3%.
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silylacetamid versetzt.
Die entstandene klare Lösung wird nach 60 min unter Rühren mit einer wasserfreien Lösung von 0, 011 Mol des Kaliumsalzes der a-Äthylhexansäure in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt.
Dabei wird spontan ein Niederschlag gebildet, der abgesaugt und mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Äther, dann mit einem Gemisch aus Aceton und Äther gewaschen und schliesslich im Vakuum getrocknet wird. Man erhält so in einer Ausbeute von 3,95 g = 92% der Theorie das in Wasser leicht lösliche Kaliumsalz des Benzylpenicillinsulfoxyds.
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