DE2237549B2 - Mycophenolsäureester-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Mycophenolsäureester-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE2237549B2 DE2237549B2 DE19722237549 DE2237549A DE2237549B2 DE 2237549 B2 DE2237549 B2 DE 2237549B2 DE 19722237549 DE19722237549 DE 19722237549 DE 2237549 A DE2237549 A DE 2237549A DE 2237549 B2 DE2237549 B2 DE 2237549B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- methoxy
- pentene
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Description
Die Erfindung betrifft neue Mycophenolsäureesterderivate der allgemeinen Formel I
CH3
ROOC
CH3O
10
CH3
in der R einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, R' einen
-NH2
20
-NH
und
X2
-NH-CH2-^f
-Rest bedeutet, wobei X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfamoyl-, Nitro-,
Cyan- oder die Phenylgruppe, oder einen Ci -4-Alkyl-,
Ci_4-Alkoxy-, C2-5-Acyl-, C2_5-Alkoxycarbonyl-, C2-5-Acylamino-,
Dialkylaminoäthoxycarbonylrest mit 5 bis 7 C-Atomen oder C2-8-Dialkylaminorest darstellt, X1
und Y' eine Hydroxyl-, Carbonyl- oder Nitrogruppe oder einen Ci-4-Alkylrest bedeuten und X2 ein Wasserstoff-
oder Halogenatom oder einen C2-e-Dialkylaminorest darstellt und Verfahren zu deren Herstellung
sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Mycophenolsäure ist ein Antibiotikum, das in Kulturbrühen
von Penicillium brevicompactum vorkommt. Sie besitzt eine schwache wachstumshemmende Wirkung
gegen gram-positive Mikroorganismen, Schimmelpilze und Hefen. Erst in letzter Zeit wurde die cancerostatische
Aktivität von Mycophenolsäure entdeckt, die sich auf implantierte Tumoren bei den verschiedensten
Tierarten erstreckt.
Weiterhin sind verschiedene Derivate der Mycophenolsäure bekannt, die jedoch eine geringere tumorhemmende
Wirkung besitzen, vgl. Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 14 (1971), S. 305 bis 311.
Obwohl die Mycophenolsäure stark tumorhemmend wirkt, kann sie jedoch im Hinblick auf den therapeutischen
Index nicht zufriedenstellen.
Es wurde nun gefunden, daß die Mycophenolsäureesterderivate der oben angegebenen Formel I stark
cancerostatisch und tumorhemmend wirken und gleichzeitig einen für die Therapie günstigen therapeutischen
index aufweisen und in der Wirkung der Mycophenolsäure überlegen sind, wie aus den nachstehenden Versuchen
hervorgeht
Versuch 1
Aktivität gegen L-1210-Leukämie-Tumorzellen
Aktivität gegen L-1210-Leukämie-Tumorzellen
Jeweils 1 χ ΙΟ6 L-1210-Leukämie-Tumorzellen werden
in Mäuse des BDFi-Stammes mit einem Körpergewicht von 20±2g intraperitoneal implantiert. 20
Stunden nach der Implantation werden die Testverbindungen einzeln in einer Dosis von 150 mg/kg einmal
täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen intraperitoneal den Mäusen verabfolgt. Hierauf wird die Überlebenszeit
der Testmäuse in Tagen bestimmt Die Aktivität der Testverbindungen ist als B/K-Wert angegeben (durchschnittliche
Überlebenszeit der behandelten Mäuse [Tage]/durchschnittliche Überlebenszeit der Kontrolltiere
[Tage]).
Aktivität gegen subeutan implantierte Ehrlich-Tumoren
Jeweils 5 χ 106 Ehrlich-ascites-Tumorzellen werden in
vier männliche Mäuse des CS-Stammes mit einem Körpergewicht von 20±2g subeutan implantiert. 20
Stunden nach der Impfung werden die Testverbindungen einzeln in einer Dosis von 150 mg/kg einmal
täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen intraperitoneal den Mäusen verabreicht. 10 Tage nach der Implantation
wird das Tumorgewicht der getöteten Mäuse bestimmt; die Aktivität der Testverbindungen ist als B/K-Wert
J5 angegeben (durchschnittliches Tumorgewicht der behandelten
Mäuse/durchschnittliches Tumorgewicht der Kontrolltiere).
In den vorstehenden Versuchen werden die Testverbindungen in destilliertem Wasser gelöst oder in destilliertem
Wasser suspendiert, das 0,5 Prozent Carboxymethylcellulose enthält und so verabfolgt.
Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
4-, Tabelle I
Tumorhemmende Wirkung von Mycophenolisäure-Verbindungen
25
JO Geprüfte Verbindung
b0
br> B/K bei
L-1210-Tumorzellen
L-1210-Tumorzellen
B/K bei
Ehrlich-Tumoren
Ehrlich-Tumoren
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Beispiel 5
Beispiel 6
Beispiel 7
Beispiel 8
Beispiel 9
Beispiel 10
Beispiel 11
Beispiel 12
Beispiel 13
Beispiel 14
Beispiel 15
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Beispiel 5
Beispiel 6
Beispiel 7
Beispiel 8
Beispiel 9
Beispiel 10
Beispiel 11
Beispiel 12
Beispiel 13
Beispiel 14
Beispiel 15
Fortsetzung Aktivitätscode
B/K bei 1.-1210-Tumorzellen
B/K bei Ehrlich-Tumoren
Geprüfte Verbindung
B/K bei L-1210-Tumorzellen
B/K bei Ehrlich-Tumoren
Beispiel 16 Beispiel 17 Beispiel 18 Beispiel 19 Beispiel 20 Beispiel 21
Beispiel 22 Beispiel 23 Beispiel 24 Beispiel 25 Beispiel 26 Beispiel 27 Beispiel 28
Beispiel 29 Beispiel 30 Beispiel 31 Beispiel 32 Beispiel 33 Beispiel 34 Beispiel 35
Mycophenolsäure
höher als 1,5
1,4-1,5
1.3-1,4
U-1,3
1,4-1,5
1.3-1,4
U-1,3
niedriger als 0,1
0,1 -0,2
0,2-03
0,3-0,4
0,1 -0,2
0,2-03
0,3-0,4
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemaßen Verbindungen gegenüber L-1210-Leukämie-Tumorzellen
stärker tumorhemmend sind als Mycophenolsäure. Ferner geht aus der Tabelle hervor, daß die
meisten der erfindungsgemäßen Verbindungen der Mycophenolsäure in der tumorhemmenden Wirkung
gegenüber subcutan implantierten Ehrlich-Tumorzellen überlegen sind.
Versuch 2
Ausgehend von den vorstehend beschriebenen, dosisbestimmenden Experimenten mit L-1210-Leukämie-Tumorzellen
werden die prozentuale Verlängerung der maximalen Überlebenstage (Max. ILS), die zur maximalen
Verlängerung der Überlebenstage erforderliche Dosis (optimale Dosis) und die zur Verlängerung der
Überlebenstage um 30 Prozent erforderliche Dosis (ILS30) anhand der Verbindungen aus den Beispielen 1
und 3 bestimmt. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
Verbindung
Verabreichungsweise
Max. ILS
(B/K) Optimale
Dosis
Dosis
(mg/kg)
ILS3U
(mg/kg)
(mg/kg)
Therapeutischer
Index
Index
Beispiel 1 Beispiel 1
Beispiel 3 Beispiel 3
Mitomycin C
i.p. p.o.
p.o. i.p.
1,65 1.63
1,72 1,64
1,77 300
900
900
150
500
500
38
340
340
18
160
160
2,0
0,62
7,9
2.6
2.6
3,1
3,1
3,1
3,2
Arzneimittel mit einem Gehalt an erfindungsgemäßen Verbindungen der Erfindung sind beispielsweise
gegen L-1210-Leukämie-Tumorzellen und subcutan
plantierte Ehrlich-Tumoren hervorragend therapeutisch wirksam.
Die Myconhenolsäurederivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß
man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH3
ROOC
O (II)
CH3O
H H
CH,
in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X3 ein Halogenatom darstellt mit einem Amin der allgemeinen
Formel III
HR' (HD
in der R' die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
und/oder eines tertiären Amins umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man
Mycophenolsäure auf übliche Weise entsprechend verestert und hierauf mit Phosgen umsetzt. Als Amine der
allgemeinen Formel 111 eignen sich speziell
Ammoniak, Äthylenimin, Anilin, m-Toluidin,
p-Toluidin, p-Methoxyanilin, p-Aminophenol,
p-Aminobenzoesäure, p-Aminoacetophenon,
m-Chloranilin, p-Chloranilin,
p-Aminobenzoesäureäthylester,
p-Acetylaminoanilin, p-Aminobiphenyl,
p-Diäthylaminoanilin,
p-(2'-Diäthylaminoäthoxycarbonyl)-jnilin,
3-Nitro-4-methylanilin, 2,4-Dimcthylanilin,
2-Hydroxy-4-aminobenzoesäure, Benzylamin,
m-Chlorbenzylamin, Sulfanylamid,
p-(Diäthylaminobenzyl)-amin und Cyclohexylamin.
p-Toluidin, p-Methoxyanilin, p-Aminophenol,
p-Aminobenzoesäure, p-Aminoacetophenon,
m-Chloranilin, p-Chloranilin,
p-Aminobenzoesäureäthylester,
p-Acetylaminoanilin, p-Aminobiphenyl,
p-Diäthylaminoanilin,
p-(2'-Diäthylaminoäthoxycarbonyl)-jnilin,
3-Nitro-4-methylanilin, 2,4-Dimcthylanilin,
2-Hydroxy-4-aminobenzoesäure, Benzylamin,
m-Chlorbenzylamin, Sulfanylamid,
p-(Diäthylaminobenzyl)-amin und Cyclohexylamin.
Für die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ii mit dem Amin der allgemeinen Formel 111
eignen sich vorzugsweise organische inerte Lösungsmittel, wie Benzol, Diäthyläthertetrahydrofuran, Dioxan,
Chloroform, Melhylenchlorid, Äthylacetat oder Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktionstemperatur unter-
liegt keinen engen Grenzen, vorzugsweise liegt sie im
Bereich von -10 bis +500C; besonders bevorzugt ist der Bereich von 0 bis 300C. Die Umsetzung wird
üblicherweise 1 bis 5 Stunden durchgeführt.
Da im Verlauf der Reaktion eine Säure der allgemeinen
Formel HX3 freigesetzt wird, führt man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären
Amins, wie Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethy!anilin, N-Methylpyrrolidin oder N-Methylpiperidin, bzw. einer
organischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, durch. Es kann jedoch auch so verfahren werden, daß
man anstelle eines tertiären Amins oder einer anorganischen Base die Umsetzung mit mehr als 2 Mol des
Amins der allgemeinen Formel III pro 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel Il durchführt. Falls das
Amin außer der für die Umsetzung erforderlichen Aminogruppe eine weitere reaktive Gruppe trägt, so
empfiehlt es sich, diese reaktiven Gruppen auf übliche Weise zu schützen.
Die Mycophenolsäureesterderivate der allgemeinen Formel I, in der R' die Aminogruppe bedeutet, werden
auch dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise einen Mycophenolsäureester der allgemeinen
Formel IV
OH
CH
ROOC
(IV)
CH1O
H H
CH3
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Alkalimetallcyanat, gegebenenfalls in Gegenwart eines
inerten organischen Lösungsmittels und/oder einer Säure, umsetzt.
Bei dieser Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrahydrofuran,
Benzol. Methylenchlorid, Essigsäure, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, Äthylacetat oder Dioxan.
und ebenfalls vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure. Schwefelsäure oder Trihalogenessigsäure,
gearbeitet. Speziell geeignet sind Natrium- und Kaliumcyanat. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich
im Bereich von O bis 6O0C. vorzugsweise bei 20
bis 6O0C. Man setzt vorzugsweise überschüssiges Alkalimetallcyanat
ein. wobei die Umsetzung gewöhnlich nach eta 5 bis 20 Stunden beendet ist.
Bei beiden Herstellungsmethoden wird das Verfahrensprodukt auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert, z. B. durch Filtration und Einengen des
Filtrats oder durch Extraktion des Reaktionsgemisches mit einem organischen Lösungsmittel und Einengen des
Extrakts. Die erhaltene Verbindung kann man hierauf auf übliche Weise reinigen, z. B. durch Umkristallisieren
aus einem entsprechenden Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelsystem.
5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-1 -carbonsäuremethylester
40 g roher 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phtha!anyl)-3-methy]-3-penten-1
-carbonsäuremethylester werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird innerhalb von 30 bis 60 Minuten
bei 0 bis 5°C tropfenweise unter Rühren mit 400 ml einer Lösung von Ammoniak in Tetrahydrofuran
(0,5 Mol/Liter) derart versetzt, daß die Reaktionstemperatur nicht über 5°C ansteigt. Hierauf wird weitere
30 Minuten gerührt, das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand
mit Chloroform extrahiert. Beim Einengen der getrockneten organischen Phase bleibt ein Pulver zurück,
das aus Benzol umkristallisiert wird. Man erhält 23 g der Titelverbindung vom F. 147°C.
Der oben als Ausgangsmaterial verwendete 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-S'-phthalanylJ-S-methyl-S-penten-l-carbonsäuremethylester
ist wie folgt hergestellt worden.
Etwa 100 g Phosgen werden in 200 ml wasserfreies Benzol eingeleitet, und die erhaltene Lösung wird hierauf
innerhalb von 2 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 50C zu einer Lösung von 33,4 g
Mycophenolsäuremethylester und 7,91 g Pyridin in 100ml Benzol getropft. Nach weiterem lOstündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird das entstandene Pyridin-hydrochlorid
aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt, wobei 40 g roher
5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-S'-phthalanylJ-S-methyl-S-penten-l-carbonsäuremethylester
als gelblich gefärbtes Pulver erhalten werden, das durch Umkristallisieren aus Äther die reine Verbindung
vom F. 80,5 bis 81,5° C ergibt.
5-[4'-(N,N-Äthyiencarbamoyloxy)-6'-methoxy-
7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyl-3-penten-
1 -carbonsäuremethylester
3,96 g 5-(4'-Chloriormyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-S'-oxo-S'-phthalanylJ-S-methyl-S-penten-l-carbonsäu-
remeihylester werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird innerhalb von 30 Minuten bei 0°C
unter Rühren tropfenweise mit einem Gemisch aus 0,41 g Äthylenimin, 0,98 g Triäthylamin und 5 ml Tetrahydrofuran
versetzt. Nach weiterem 1 stündigem Rühren werden 50 ml Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen,
Trocknen und Einengen des Benzolextrakts unter vermindertem Druck wird ein Rückstand erhalten,
der zunächst aus Methanol/Wasser (3 : 1) und hierauf
so aus Benzol/Hexan (2:1) umkristallisiert wird, wobei 2.9 g der Titelverbindung vom F. 84 bis 85°C in reiner
Form erhalten werden.
5-(4'-Carbamoyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-
S'-phthalanyiJ-S-methyl-S-penten-l-carbonsäure-
äthylester
5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-l-carbonsäureäthyl-
ester (F. 79,5 bis 80,5° C), der nach der im Beispiel 1 erläuterten
Methode durch Umsetzung von Mycophenoli,5 säureäthylester mit Phosgen erhalten worden ist, wird
gemäß Beispiel 1 mit Ammoniak umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung vom F. 142 bis
143° C. Die Ausbeute beträgt 65% d.Th.
5-[4'-(N,N-Äthylencarbamoyloxy)-6'-methoxy-
7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyl-3-penten-
1 -carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 2 wird 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyI)-3-methyl-3-penten-
1-carbonsäureäthylester mit Äthylenimin umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung vom
F. 78 bis 79°C in einer Ausbeute von 63% d.Th.
5-(4'-Carbamoyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-1
-carbonsäure-
n-butylester
Roher 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-1
-carbonsäure-n-butylester, der nach der in Beispiel 1 erläuterten Methode durch Umsetzung von Mycophenolsäurebutylester
mit Phosgen erhalten worden ist, wird gemäß Beispiel 1 mit Ammoniak umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält die Titelverbindung vom F. 135,5 bis 136,50C. Die Ausbeute beträgt 70% d.Th.
S-^'-IN-ip-AcetylphenylJ-carbamoyloxyJ-ö'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyl-3-penten-
1 -carbonsäureäthylester
2 g 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-
3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-l -carbonsäureäthylester werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst,
und die Lösung wird innerhalb von 30 Minuten bei 00C tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 1,51 g
p-Aminoacetophenon in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach weiterem 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur
werden 50 ml Wasser zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die
organische Phase wird zunächst mit 1 η Salzsäure und hierauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Der erhaltene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,5 g der Titel verbindung vom F. 159
bis 160°C erhalten werden.
5-[4'-(N-Phenylcarbamoyloxy)-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methy!-3-penten-1
-carbon-
säuremethylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-Chiorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalany!)-3-rnethyi-3-penten-l-carbonsäuremethylester
mit Anilin umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung
vom F. 115 bis 116° C. Die Ausbeute beträgt 74% d. Th.
5-[4'-{N-(p-MethyIphenyl)-carbamoyloxy)-6'-methoxy-7'-methyI-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyl-3-penten-
1 -carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-
3-penten-i-carbonsäureäthylester mit p-Toluidin umgesetzt
und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung vom F. 98,5 bis 99,5° C. Die Ausbeute beträgt 66% d. Th.
5-[4'-{N-(p-Methoxyphenyl)-carbamoyloxy)-
6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyl-
3-penten-l-carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalany])-3-methyl-
3-penten-l-carbonsäureäthylester mit p-Methoxyanilin
umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung vom F. 118 bis 1190C. Die Ausbeute beträgt
68% d. Th.
5-[4'-|N-(p-Hydroxyphenyl)-carbamoyloxy(-
6'-methoxy-7'-methyi-3'-oxo-5'-phthaianyl]-3-methyi-
3-penten-l-carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-
3-penten-l-carbonsäureäthylester mit p-Aminophenol umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung
vom F. 186 bis 188° C. Die Ausbeute beträgt
710/0 d. Th.
B e i s ρ i el 11
5-[4'-)N-(p-Carboxyphenyl)-carbamoyloxy(-
6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyl-
3-penten-l-carbonsäureäthylester
jo 2,5 g 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-1
-carbonsäureäthylester werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird innerhalb von 20 Minuten unter
Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,7 g p-Aminobenzoesäure in 10 ml Tetrahydrofuran
versetzt. Nach weiterem 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 100 ml 0,1 η Salzsäure zugesetzt.
Die hierbei abgeschiedenen Kristalle werden abfi'triert,
mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das erhaltene Produkt wird aus
Äthanol/Benzol/Hexan (1:1:2) umkristallisiert. Es werden 2,4 g der Titelverbindung vom F. 185 bis 186°C
(Zersetzung) erhalten. Der Schmelzpunkt hängt etwas von der Heizgeschwindigkeit ab.
7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyI-3-penten-1-carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-Chiorformyioxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-1-carbonsäureäthylester
mit p-Chloranilin umgesetzt und aufgearbeitet Man erhält die Titelverbindung
vom F. 116,5 bis 117,5°C. Die Ausbeute beträgt
73% d.Th.
5-[4'-{N-(p-ÄthoxycarbonylphenyI)-carbamoyloxy)-6'-methoxy-7'-metnyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyl-
3-penten-l-carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyI)-3-methyl-
3-penten-l-carbonsäureäthylester mit p-Aminobenzoesäureäthylester umgesetzt und aufgearbeitet Man erhält
die Titelverbindung vom F. 148 bis 1500C. Die Ausbeute
beträgt 73% d. Th.
IO
15
20
25
5-[4'-(N-(p-Acetylaminophenyl)-carbamoyloxy[-
6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]=3-methyl-3-penten-l-carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-meihyl-3-penten-l-carbonsäureäthylester
mit p-Acetylaminoanilin umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält die
Titelverbindung vom F. 175 bis 177°C. Die Ausbeute beträgt
74% d.Th.
5-[4'-{N-(p-Sulfamoylphenyl)-carbamoyloxy}-
6f-methoxy-7'-methyl-3/-oxo-5'-phthaianyl]-3-methyl-3-penten-1
-carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-
3-penten-l-carbonsäureäthylester mit p-Aminobenzolsulfonamid
umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung vom F. 150 bis 153°C. Die Ausbeute beträgt
72% d.Th.
5-[4'-{N-(p-Diphenyl)-carbamoyloxy}-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyl-3-penten-
1 -carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-Chlorformyloxy- jo 6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-l-carbonsäureäthylester
mit p-Aminobiphenyl umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung
vom F. 110 bis 112° C. Die Ausbeute beträgt 72% d. Th. J5
5-[4'-{N-(p-Diäthylaminophenyl)-carbamoyloxy[-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyl-3-penten-1
-carbonsaureäthylester-hydrochlorid 4<)
2,1 g 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-l
-carbonsäureäthylester werden in 30 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird innerhalb von 30 Minuten bei O0C tropfenweise
unter Rühren mit einer Lösung von 0,82 g p-Diäthylaminoanilin in 10 ml Chloroform versetzt. Nach weiterem
30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt
und der erhaltene Rückstand aus Äthanol umkristallisiert Hierbei wird die erhaltene freie Base mit
einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol umgesetzt und aufgearbeitet Man erhält 2,3 g der Titelverbindung
vom F. 187 bis 189° C (Zers.).
5-[4'-{N-(p-(j3-Diäthylaminoäthoxycarbonyl)-phenyl)-
carbamoyloxyJ-e'-methoxy^'-methyl-S'-oxo-S'-phtha-
lanyl]-3-methyl-3-penten-1 -carbonsäureäthylester-
hydrochlorid
Beispiel 17 wird mit 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthaIanyl)-3-methyl-3-penten-
1-carbonsäureäthylester und p-(j3-Diäthylaminoäthoxycarbonyl)-anilin
wiederholt Man erhält die Titelverbindung vom F. 146 bis 148°C (Zers.). Die Ausbeute beträgt
69% d. Th.
5-[4'-(N-(p-Dimethylaminophenyl)-carbamoyloxy[-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyI]-3-methyl-
3-penten-l-carbonsäureäthylester-hydrochlorid
Beispiel 17 wird mit 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-3-pen-
ten-1-carbonsäureäthylester und N,N-Dimethyl-p-ph?- nylendiamin wiederholt. Man erhält die Titelverbindung
vom F. 171 bis 173° C (Zers.). Die Ausbeute beträgt 70%
d.Th.
5-[4'-(N-(p-Diäthylaminobenzyl)-carbamoyloxy)-
6'-methoxy-7'-melhyl-3'-oxo-5'-phtha!anyl]-3-meihyl-3-penten-1
-carbonsäureäthylester-hydrochlorid
Beispiel 17 wird mit 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-1-carbonsäureäthylester
und p-Diäthylaminobenzylamin wiederholt. Man erhält die Titelverbindung vom F.
136 bis 1390C (Zers.). Die Ausbeute beträgt 71% d.Th.
5-[4'-jN-(p-Dirnethylaminobenzyl)-carbamoyloxy}-
6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyl-3-penten-1
-carbonsäureäthylester-hydrochlorid
Beispiel 17 wird mit 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-
1-carbonsäureäthylester und p-Dimethylaminobenzylamin
wiederholt. Man erhält die Titelverbindung vom F. 123 bis 125°C (Zers.). Die Ausbeute beträgt 70% d.Th.
B e i s ρ i e 1 22
S-^'-IN-ip-Carboxyphenyrj-carbamoyloxy^ö'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyl-3-penten-
1 -carbonsäure-n-butylester
Beispiel 11 wird mit 5-(4'-Chlorformvloxy)-6'-methoxy-7'-methy!-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-
1-carbonsäure-n-butylester und p-Aminobenzoesäure wiederholt. Man erhält die Titelverbindung vom F. 177
bis 180°C (Zers.). Die Ausbeute beträgt 68% d.Th.
5-[4'-(N-Phenylcarbamoyloxy)-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyl-3-penten-1-carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-ChIorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-
3-p8nter.-!-carbor.säureäthy!ester mit Anilin umgesetzt
und aufgearbeitet Man erhält die Titelverbindung vom F. 117 bis 119°C. Die Ausbeute beträgt 67% d.Th.
5-[4MN"(m"'s'itrophenyl)-carbamoyloxy}-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-metnyl-3-pentencarbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-ChIorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-l-carbonsäureäthylester
mit m-Nitroanilin umgesetzt und aufgearbeitet Man erhält die Titelverbindung
vom F. 149 bis 150° Q Die Ausbeute beträgt
69%d.Th.
45
b0
S-^'-jN-ip-CyanphenylJ-carbamoyloxyl-e'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyI]-3-methyl-3-penten-
1 -carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-
3-penten-l -carbonsäureäthylester mit p-Cyananilin umgesetzt
und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung vom F. 143 bis 145° C. Die Ausbeute beträgt
68%d.Th.
S-^'-IN-im-MethylphenylJ-carbamoyloxyl-e'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyI]-3-methyl-3-penten-
1 -carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-
3-penten-l-carbonsäureäthylester mit m-Toluidin umgesetzt
und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung vom F. 98 bis 1000C. Die Ausbeute beträgt 67%
d.Th.
S-^'-jN-im-ChlorphenylJ-carbarnoyloxyl-e'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyl-3-penten-
1 -carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phtlialanyl)-3-methyl-3-penten-l-carbonsäureäthylester
mit m-Chloranilin umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung
vom F. 102 bis 103° C. Die Ausbeute beträgt
72% d.Th.
5-[4'-{N-(3"-Nitro-4"-methylphenyl)-carbamoyloxy}-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyl-
3-penten-1 -carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-rnethoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-l-carbonsäureäthylester
mit 3-Nitro-4-methylanilin umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung vom F. 142 bis 143° C. Die Ausbeute beträgt
71% d.Th.
5-[4'-{N-(2",4"-Dimethylphenyl)-carbamoyloxy}-
6'-methoxy-7'-rnethyl-3'-oxo-5'-phthalany!]-3-methyl-3-pent en-1 -carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-
3-penten-l-carbonsäureäthylester mit 2,4-Dimethylanilin
umgesetzt und aufgearbeitet Man erhält die Titelverbindung vom F. 86 bis 88° C. Die Ausbeute beträgt
73% d. Th.
5-[4'-JN-(3"-Hydroxy-4"-carboxyphenyl)-carbarnoyloxy}-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-
3-methyl-3-penten-1 -carbonsäureäthylester
2,1 g 5-(4'-ChIorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-S'-oxo-S'-phthalanylJ-S-methyl-S-penten-l-carbonsäureäthylester
werden in 3OmI Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird mit 1,53 g 2-Hydroxy-4-aminobenzoesäure
versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in einem verschlossenen Gefäß bei Raumtemperatur
gerührt. Nach 3stündiger Umsetzung werden 100 ml Wasser zugegeben, und anschließend wird das
Reaktionsgemisch mit 150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit 1 η Salzsäure und hierauf
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende gelbe öl wird mit 15 ml Äther versetzt.
Aus der Ätherlösung scheiden sich beim Stehenlassen 1,9 g der Titelverbindung vom F. 183 bis 185"C
(Zers.) als weiße Kristalle ab.
5-[4'-(N-Benzylcarbamoyloxy)-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyl-3-penten-1
-carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-
3-penten-l-carbonsäureäthylester mit Benzylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung
vom F. 102 bis 103°C. Die Ausbeute beträgt 67% d.Th.
S-^'-jN-im-ChlorbenzyiJ-carbamoyloxyl-ö'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyl-3-penten-
1 -carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-Chlorformyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-l-carbonsäureäthylester
mit m-Chlorbenzylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung
vom F. 122 bis 123°C. Die Ausbeute beträgt
71% d.Th.
S-^'-iN-CyclohexylcarbamoyloxyJ-ö'-methoxy-
7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl]-3-methyl-3-penten-
1 -carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 6 wird 5-(4'-Chlorformvloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-l-carbonsaureathylester
mit Cyclohexylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung
vom F. 143 bis 144CC. Die Ausbeute beträgt 68% d.Th.
B e i s ρ i e 1 34
5-(4'-Carbamoyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-l-carbonsäurearylester
Ein Rückstand, der dadurch erhalten worden ist, daß man zu einer Lösung von 10,8 g Mycophenolsäureallylester
und 2,37 g Pyridin in 20 ml Benzol innerhalb von 1 Stunde bei —5 bis 0°C unter Rühren 80 ml eine
50prozentige Lösung von Phosgen in Benzol zutropft, nach 16- bis lSstündigem Rühren bei Raumtemperatur
den unlöslichen Niederschlag abfiltriert und das Filtrat einengt wird in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und die
Lösung wird bei 0°C unter Rühren auf einmal mit 2,9 g 28prozentiger wäßriger Ammoniaklösung versetzt
Nach weiterem lOminütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch
mit Wasser versetzt und hierauf mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt. Nach Umkristallisation des orhaltenen Rückstands
aus Benzol werden 4,2 bis 5,8 g der Titelverbindung vom F. 122 bis 123°C erhalten.
5-(4'-CarbamoyIoxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-
5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-1 -carbonsäure-
isopropylester
Gemäß Beispiel 34 ist durch Umsetzung von Mycophenolsäureisopropylcster
mit Phosgen die entsprechende Verbindung der Formel II hergestellt worden
und die dann gemäß Beispiel 34 mit Ammoniak umgesetzt und aufgearbeitet wurde. Man erhält die Titelverbindung
vom F. 147 bis 148° C. Die Ausbeute beträgt 62% d. Th.
5-(4-Carbamoyloxy-6':methoxy-7'-methyl-3'-oxo-
5'-phthaIanyl)-3-methyI-3-penten-1 -carbonsäure-
methylester
30 g pulverförmiges Natriumcyanat werden innerhalb von 1 Stunde in kleinen Portionen zu einem Gemisch
aus 33.4 g Mycophenolsäuremethylester und 30 ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 15 Stunden gerührt, hierauf mit 500 ml Wasser versetzt und schließlich zweimal mit Chloroform
extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
und wieder mit Wasser extrahiert, über jo
15
20 Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der erhalten
feste Rückstand wird zweimal mii kaltem Benzol ge waschen und die unlöslichen Bestandteile werden au
Benzol umkristallisiert, wobei man 8 g der Titelverbin dung vom F. 1470C erhielt Die Verbindung ist mit der
jenigen des Beispiels 1 identisch.
5-(4'-Carbamoyloxy-6'-methoxy-7'-methyl-3'-oxo-
5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penten-1 -carbonsäure-
äthylester
34,8 g Mycophenolsäureäthylester werden gemäl Beispiel 36 mit Natriumcyanat umgesetzt und aufge
arbeitet Man erhält die Titelverbindung vom F. 142 bi: 143° C. Die Ausbeute beträgt 65% d.Th.
5-(4'-CarbamoyIoxy-6'-methoxy-7'-methyI-3'-oxo-
5'-phthalanyl)-3-methyl-3-penien-1 -carbonsäure-
n-butylester
47,6 g Mycophenolsäure-n-butylester werden gemäC
Beispiel 36 mit Natrii.ncyanat umgesetzt und aufge· arbeitet. Beim Einengen der organischen Phase verbleibt
ein halbfester Rückstand, der zweimal mii Benzol/Hexan (5 :2) gewaschen wird. Nach dem Um
kristallisieren der unlöslichen Bestandteile aus Benzo werden 6 g der Titelverbindung vom F. 135,5 bi:
136,50C erhalten.
030 110/12
Claims (4)
1. Mycophenolsäureesterderivate der allgemeinen Formel I
OCOR'
CH3 ! O
CH3 ! O
ROOC
(D
H H
fn der R einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R' einen
— NH-CH2
-Rest bedeutet, wobei X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfamoyl-,
Nitro-, Cyan- oder die Phenylgruppe oder einen Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, C2-5-Acyl-, C2_5-Alkoxycarbonyl-,
C2-5-Acylamino-, Dialkylaminoäthoxycarbonylrest
mit 5 bis 7 C-Atomen oder C2_8-Dialkylaminorest darstellt, X1 und Y1 eine
Hydroxyl-, Carboxyl- oder Nitrogruppe oder einen Ci-4-Alkylrest bedeuten, und X2 ein Wasserstoffoder
Halogenatom oder einen C2 «-Dialkylaminorest
darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von Mycophenolsäureesterderivaten
der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß mail in an sich bekannter Weise eine Verbindung der
allgemeinen Formel II
OCOX3
O
O
CH
ROOC
(Π)
CH3O
H H
CH3
in der X3 ein Halogenatom bedeutet und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit einem
Amin der allgemeinen Formel III
HR'
(ΙΠ)
in der R' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
und/oder eines tertiären Amins umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von Mycophenolsäureesterderivaten
der allgemeinen Formel
CH3
OCONH2
O
O
ROOC
CH3O
H H
CH3
in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
bekannter Weise einen Mycophenolsäureester der allgemeinen Formel IV
CHj
ROOC
O (IV)
CH1O
H H
in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkalimetallcyanat, gegebenenfalls
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und/oder einer Säure, umsetzt.
4. Arzneimittel mit einem Gehalt an Mycophenolsäureesterderivaten der im Anspruch 1 angegebenen
allgemeinen Formel I neben üblichen inerter. Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5714271A JPS5542994B1 (de) | 1971-07-31 | 1971-07-31 | |
JP5714171A JPS5542993B1 (de) | 1971-07-31 | 1971-07-31 | |
JP1844772A JPS5542995B2 (de) | 1972-02-24 | 1972-02-24 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2237549A1 DE2237549A1 (de) | 1973-02-08 |
DE2237549B2 true DE2237549B2 (de) | 1980-03-06 |
DE2237549C3 DE2237549C3 (de) | 1980-10-30 |
Family
ID=27282210
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19722237549 Expired DE2237549C3 (de) | 1971-07-31 | 1972-07-31 | Mycophenolsäureester-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2237549C3 (de) |
FR (1) | FR2148113B1 (de) |
GB (1) | GB1368896A (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4686234A (en) * | 1985-11-27 | 1987-08-11 | Syntex (U.S.A) Inc. | Mycophenolic acid derivatives in the treatment of inflammatory diseases, in particular rheumatoid arthritis |
US4725622A (en) * | 1986-01-23 | 1988-02-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Mycophenolic acid derivatives in the treatment of rheumatoid arthritis |
-
1972
- 1972-07-28 GB GB3553872A patent/GB1368896A/en not_active Expired
- 1972-07-31 FR FR7227513A patent/FR2148113B1/fr not_active Expired
- 1972-07-31 DE DE19722237549 patent/DE2237549C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1368896A (en) | 1974-10-02 |
DE2237549A1 (de) | 1973-02-08 |
DE2237549C3 (de) | 1980-10-30 |
FR2148113B1 (de) | 1976-04-16 |
FR2148113A1 (de) | 1973-03-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH570989A5 (de) | ||
DE1960748B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von alpha- Aminoacylpenicillansäuren | |
DE2237549B2 (de) | Mycophenolsäureester-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2618853A1 (de) | Verfahren zur herstellung von karbamat- und harnstoff-derivaten | |
DE949742C (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Allylnormorphin aus Normorphin und Allylhalogenid | |
DE2822876C2 (de) | ||
EP0002735A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Piperonylidencrotonsäureamiden | |
DE2065698C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon | |
DE2627985B2 (de) | 4-Homoisotwistan-3-carbonsäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2438077A1 (de) | Verfahren zur herstellung von propanolaminderivaten und nach dem verfahren hergestellte propanolaminderivate | |
DE2627709C2 (de) | Malonsäure-pentachlorphenylester und deren Herstellung | |
CH642617A5 (de) | Verfahren zur herstellung von bromhexin. | |
DE3411202C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-s-triazinen | |
AT258953B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Bis(hydroxymethyl)pyridindicarbamat-Derivate | |
DE2062296C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-lsocyanato-cephalosporansäurederivaten | |
DE2747121A1 (de) | 6-(m-aminophenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
EP0233571A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyridinolcarbamat | |
DE1768787C3 (de) | (o-Carboxy-phenyl)-acetamidine, Verfahren zu deren Herstellung und (o-CarboxyphenyO-acetamidine enthaltende Präparate | |
DE3120450A1 (de) | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden | |
AT236979B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen beispielsweise als Schädlingsbekämpfungsmittel verwendbaren Carbaminsäureestern | |
DE1288589B (de) | N-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-N'-methylharnstoff und Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE2518516C3 (de) | 2-(3,45-Trimethoxybenzyl)-3,4-dimethylpyridin | |
DE2160673C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Cyanoimidazol-5-carboxyamid bzw. S-Cyanoimidazol-4-carboxyamid | |
DE2556039C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N,N-Dialkylaminophenyl-chlorformiat-hydrochloriden | |
DE2402231B2 (de) | Verfahren zur herstellung von 4- acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |