HU192449B - New process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives - Google Patents
New process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU192449B HU192449B HU843522A HU352284A HU192449B HU 192449 B HU192449 B HU 192449B HU 843522 A HU843522 A HU 843522A HU 352284 A HU352284 A HU 352284A HU 192449 B HU192449 B HU 192449B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- alkyl
- formula
- reaction
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- -1 thiolester compound Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XPPWLXNXHSNMKC-UHFFFAOYSA-N phenylboron Chemical compound [B]C1=CC=CC=C1 XPPWLXNXHSNMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 11
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 4
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- NSBNSZAXNUGWDJ-UHFFFAOYSA-O monopyridin-1-ium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C1=CC=[NH+]C=C1 NSBNSZAXNUGWDJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- AYKWRIKJKZHJJM-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 4-bromo-3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)CC(=O)CBr AYKWRIKJKZHJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEFPSZBXWITPNS-UHFFFAOYSA-N s-methyl 2-methoxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CON=C(C(C)=O)C(=O)SC YEFPSZBXWITPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIKWMDGAWXCECN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LIKWMDGAWXCECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical class ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N S-Ethyl thioacetate Chemical compound CCSC(C)=O APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- DOAVQDZQDVNPTE-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 2-methoxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)C(C(C)=O)=NOC DOAVQDZQDVNPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQTGMQNBTLDKRM-UHFFFAOYSA-N s-methyl 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CON=C(C(=O)CBr)C(=O)SC HQTGMQNBTLDKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC=CC1=O DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYPZWDELZKIOY-UHFFFAOYSA-O 2-carboxyethyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 FLYPZWDELZKIOY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZMWOTDSKFFYKGL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyiminoethanethioic S-acid Chemical compound CON=CC(S)=O ZMWOTDSKFFYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIZNNYSYHSZKQC-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanethioic s-acid Chemical compound CCC(=O)C(S)=O KIZNNYSYHSZKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYQXVZMJYYPITE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutanethioic S-acid Chemical compound BrCC(C(C(=S)O)=NOC)=O HYQXVZMJYYPITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGFJZLVSCZRDOC-UHFFFAOYSA-N 4-methylmorpholine;1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1.CN1CCOCC1 RGFJZLVSCZRDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000052343 Dares Species 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000632319 Homo sapiens Septin-7 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIJKJWJQBWIVRL-UHFFFAOYSA-N S-phenyl 2-methoxyiminoethanethioate Chemical compound CON=CC(=O)SC1=CC=CC=C1 CIJKJWJQBWIVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027981 Septin-7 Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYNPVFHVZRNRQD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;benzene Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=CC=C1 BYNPVFHVZRNRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- PSRFOBQQWDICLU-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,4-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(S(O)(=O)=O)=C1 PSRFOBQQWDICLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBUBFLVZIXNHTE-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3,5-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1 RBUBFLVZIXNHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTSDIPYLHUQCKW-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BTSDIPYLHUQCKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHOCAKCKESHZJJ-OTOKDRCRSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N2C(C1N)=O)CC(C)=C2C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RHOCAKCKESHZJJ-OTOKDRCRSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N bromous acid Chemical compound OBr=O DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007813 chromatographic assay Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- DUISVSAURJNICA-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylbutan-1-amine;n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)C.CCCCN(CCCC)CCCC DUISVSAURJNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBDOMBUEUPDIT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylaniline;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=C1 UJBDOMBUEUPDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INMHJULHWVWVFN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 INMHJULHWVWVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILFVXYKHXVYAB-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 VILFVXYKHXVYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N nitrosyl bromide Chemical compound BrN=O BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- VJDRXXZWPXDISK-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)ethanethioate Chemical compound CCSC(=O)CC1=CSC(N)=N1 VJDRXXZWPXDISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GODBGZRSTLNCRR-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 2-hydroxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)C(=NO)C(C)=O GODBGZRSTLNCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMERQNHZTBWLMZ-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)CC(C)=O OMERQNHZTBWLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVQXWFFHGAPAM-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)C(=NOC)C(=O)CBr ZNVQXWFFHGAPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLHONWKLNDJBRX-UHFFFAOYSA-N s-methyl 3-oxobutanethioate Chemical compound CSC(=O)CC(C)=O ZLHONWKLNDJBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVGCVXKIGAIFQZ-UHFFFAOYSA-N s-tert-butyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoethanethioate Chemical compound CC(C)(C)SC(=O)C(=NOC)C1=CSC(N)=N1 SVGCVXKIGAIFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXOMETKMHQLOHH-UHFFFAOYSA-N s-tert-butyl 3-oxobutanethioate Chemical compound CC(=O)CC(=O)SC(C)(C)C FXOMETKMHQLOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLELAFFGVGZNOD-UHFFFAOYSA-N s-tert-butyl 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CON=C(C(=O)CBr)C(=O)SC(C)(C)C QLELAFFGVGZNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVMZYBZGPGIIQF-UHFFFAOYSA-N s-tert-butyl butanethioate Chemical compound CCCC(=O)SC(C)(C)C BVMZYBZGPGIIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás cefalosporinok előállítására.
Ezideig ugyan különböző kondenzációs reakciók váltak ismeretessé tiolészter-vegyületek és 7-amino-cefalosporinok között, ezek mindegyike azonban olyan reakció, amely egy 7-amino-cefalosporin és egy heterociklusos tiocsoportot tartalmazó aktív tiolésztervegyület között megy végbe (154,980/ 80 152 488/81 és 73,086/81. stb. számú japán nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentés).
Másrészt a találmány szerinti eljárásban alkalmazott (II) általános képletű vegyület - a képletben R* 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és -A- meíiléncsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-metilén vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-)l4-szénatomos alkoxi)-imino-metilén-csoport — igen kevéssé reaktív és ezért a cél szerinti vegyületet a fenti japán bejelentésekben ismertetett eljárások bármelyikével lényegileg lehetetlen előállítani,
A találmány célja eljárás kidolgozása az (I) általános képletű hatásos cefalosporinok vagy sóik előállítására. oly módon hogy egy (II) általános képletű vegyületet bór-trifluorid vagy ennek egy komplex vegyülete jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A találmány célja továbbá olyan eljárás kidolgozása. amellyel hatásos cefalosporinok nagy tisztaságban és nagy kitermeléssel állíthatók elő.
A találmány következő célja olyan eljárás kidolgozása, amellyel hatásos cefalosporinok nem költséges és könnyen beszerezhető kiindulási vegyületekből előállíthatók.
A találmány egyéb céljai és előnyei a következő leírásból nyilvánvalóak lesznek
A találmány tárgya új eljárás az (1) általános képletű cefalosporinok vagy sóik előállítására - a képletben
Rsa hidrogénatom (1-5 szénatomos alkanoiloxi)-(1-4 szénatomos alkil)-, difenil-metil-, ftalidil-vagy alfa-(l-5 szénatomos alkanoiloxi)-benzilcsoport R6 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy -CH2R7 általános képletű csoport, amelyben R7 (1-4 szénatomos aikil)-tetrazolil-, halogén-triazolil-, (1-12 szénatomos alkil)-dioxo-tetrahidropirazinil-. kevés szénatomos alkanoiloxi-, (1-4 szénatomos alkil)-triazolil-. (1-4 szénatomos alkil-tio)-triazolil- vagy pirimidinil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy oxocsoporttal szubsztituált piridazinil-, vagy piperazinilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1,2,6-tiadiazidin-l, 1 -dioxid-2-il- vagy izotiazolidin-l,l-dioxid-2-il-csoport, és az említett tctrazolil-, triazolil-, tetrahidropirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, piperazinil·, 1,2,6-tiadiazin-l ,1 -dioxid-2-il- vagy izotiazolidin-l,l-dioxid-2-il-csoport a cefémgyűrű 3-helyzetű exometiléncsoportjához szén-nitrogén kötéssel kapcsolódik és
A mctilén-, (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-metilénvagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil41-4 szénatomos alkoxi)-imino-metilén-csoport, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben -A- jelentése a fenti és R1 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport - bór-trifluorid vagy ennek egy komplex vegyülete jelenlétében egy (111) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 (1-5 szénatomos alkanoiloxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, difenil-metil-, alfa-(l-5 szénatomos alkanoiloxí)-benzil-, benzoiloxi-(l-4 szénatomos alkil)-l-6 szénatomos alkil-, vagy ftalídilcsoport és Rs a fenti jelentésű - reagáltatunk, majd kívánt esetben a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk vagy a terméket sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű cefalosporinok vagy sóik széles baktériumellenes spektrummal rendelkeznek. A vegyületek kiváló baktériumellenes hatással rendelkeznek mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumok ellen és jó stabilitással a baktériumok által termelt (3-laktamáz ellen. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló terápiás hatást gyakorolnak emberi és állati megbetegedésekre orálisan és parenterálisan beadva.
A találmány szerinti eljárást az alábbi részletek közelebbről megvilágítják
Az (1) általános képletű vegyületek sói a penicillinek és cefalosporinok területén jól ismert, a bázisos csoportokon és a savas csoportokon képezett sók. A bázisos csoportokon képezett sók például az ásványi savakkal így a sósavval, salétromsavval, kénsavval és hasonlókkal képezett sók, a szerves karbonsavakkal így az oxálsawal, borostyánkősavval, hangyasavval,, triklór-ecetsawal, trifluor-ecetsawal és hasonlókkal képezett sók a szulfonsavakkal képezett sók ilyen szulfonsavak például a metánszulfonsav, etánszulfonsav benzolszulfonsav, toluol-2-szulfonsav, toluol-4-szulfonsav, mezitilén-szulfonsav, (2,4,6-trimetil-benzolszulfonsav), naftalin-1-szulfonsav, naftalin-2-szulfonsav, fenil-metánszulfonsav, benzol-1,3-diszulfonsav toluol-3,5-diszulfonsav, naftalin-1,5-diszulfonsav, naftalin-1 6-diszulfonsav, naftalin-2,7-diszulfonsav, benzol-1,3,5-triszulfonsav, benzol-1,-2,4-triszulfonsav, naftalin-1,3,5-triszulfonsav és hasonlók. A savas csoportokon képezett sók például az alkálifémekkel, így a nátriummal, káliummal és hasonlókkal képezett sók, az alkáliföldfémekkel, így a kalciummal magnéziummal és hasonlókkal képezett sók, az ammóniumsók, és a nitrogéntartalmú szerves bázisokkal képezett sók, ilyen bázisok a prokain, dibenzil-amin, N-benzil-(3-fenetil-amin, efenamin Ν,Ν-dibenzil-etilén-diamin, trietil-amin, trimetíl-amin tributil-amin, piridin, Ν,Ν-dimetil-anilin-, N-metil-piperidin. N-metil-morfolin, dietil-amin, diciklohexil-amin és hasonlók.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módjait az alábbiakban részletezzük.
A találmány tárgya - mint már említettük — eljárás az (I) általános képletű cefalosporinok vagy sóik előállítására, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet bórtrifluorid vagy ennek egy komplex vegyülete jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk vagy a terméket sóvá alakítjuk.
A bórtrifluorid komplex vegyületei például a bórtrifluorid dialkil-éterekkel, így dietil-éterrel, di-n\ -propil éterrel, di-n-butil-éterrel és hasonlókkal képezett komplex vegyületei. a bórtrifluorid karbonsav-észterekkel, így etil-formiáttal, etil-acetáttal és hasonlókkal képezett komplex vegyületei, a bórtrifluorid zsírsavakkal, így ecetsavval propionsawal és hasonlókkal képezett komplex vegyületei, a bórtrifluorid fenolokkal, így fenollal képezett komplex vegyületei, vagy a bórtrifluorid nitrilekkel, így acetonitrillel. propiontrillel és hasonlókkal képezett komplex vegyületei. Kiváltképpen előnyös komplex vegyületek a bórtrifluorid dialkil-éterekkel képezett vegyületei.
A reakcióhoz előnyösen szerves oldószert használunk. A szerves oldószer lehet bármely szerves oldószer, amely a reakciót nem befolyásolja károsan, például nitroalkánok, így nitrometán, nitroetán, nitropropán és hasonlók, szerves karbonsavak, így hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, diklór-ecetsav, propionsav és hasonlók, éterek, így dietil-éter, diizoprópil-éter dioxán, tetrahidrofurán, etilénglikol-dimetiléter, anizol és hasonlók, észerek, így etil-formiát, dietil-karbonát, metil-acetát, etil-acetát, dietil-oxalát, etil-klóracetát butil-acetát és hasonlók, halogénezett szénhidrogének, így metilén-diklorid, kloroform, 1,2-diklór-etán és hasonlók, szulfolán, stb. Ezek közül előnyösek a halogénezett szénhidrogének. A fenti oldószerek közül kettőnek vagy többnek a keveréke is használható. A bórtrifluorid és a fenti szerves oldószerek komplex vegyületei is használhatók oldószerekként a reakcióhoz. Elegendő, ha 1 mól (III) általános képletű vegyületre a bórtrifluoridnak vagy komplex vegyületének és a (II) általános képletű vegyületnek a mennyisége 1 mól vagy ennél több, előnyösen 1-5 mól.
A (II) és (III) általános képletű vegyületnek és a bórtrifluoridnak vagy komplex vegyületének beviteli sorrendje nem kritikus a reakcióban, előnyösen azonban összekeverjük a (II) általános képletű vegyületet a bórtrifluoriddal vagy komplex vegyületével és a fenti keverékhez ezután adjuk a (III) általános képletű vegyületet.
A reakciót általában 0—100°C hőmérsékleten végezzük és az végbemegy többször 10 perc és többször 10 óra közötti időtartam alatt. Víz jelenléte a reakciórendszerben előidézhet nem-kívánt mellékreakciókat. így a 0-Iaktámgyűrű gyűrűhasadását vagy hasonlókat, ezért a reakciórendszert célszerűen vízmentes állapotban tartjuk. A fenti feltételek kielégítése céljából megfelelő víztelenítő szert, így vízmentes magnézium-szulfátot, molekulaszitát vagy hasonlót adhatunk a reakciórendszerhez.
Nemcsak az így előállított (I) általános képletű cefalosporinok vagy sóik izolálhatok és tisztíthatok a szokásos módon, de azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rsa karboxi-védőcsoport, szintén könnyen átalakíthatok a szokásos módon olyan (I) általános képletű vegyületekké vagy sóikká, amelyek képletében Rsa hidrogénatom.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az (1) általános képletű vegyületek és sóik valamennyi optikai izomerének, racém vegyületének, valamennyi kristályformájának és hidrátjának az előállítása is.
A (II) általános képletű tiolészter-vegyületek előállítási eljárását az alábbiakban ismertetjük. A vegyületek előállíthatók például az (A) reakcióvázlat szerint, amelynek képletében X halogénatom és R1, R2 és a hullámvonal a fenti jelentésűek.
a) A (IV) és (IX) általános képletű tiolészterek előállítása
A (IV) általános képletű tiolészterek diketénből előállíthatók a szakirodalomban ismertetett eljárással (Bulletin of The Chemical Society of Japan,
42, 1322-1324 (1969) vegy ehhez hasonló eljárások).
A reakciót adott esetben oldószerben végezzük, savelvonó szerek, például egy szervetlen bázis, így egy alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát vagy hasonlók, szerves bázis, így trialkil-amin, piridin Ν,Ν-dimetil-amino-piridin vagy hasonlók, propilén-oxid vagy hasonlók jelenlétében.
A reakciót általában hűtéssel, szobahőmérsékleten vagy melegítéssel végezzük és az 1 — 10 óra alatt végbemegy.
A (IX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy tiolt egy (VIII) általános képletű
4-halogén-3-oxobutiril-halogeniddel reagáltatunk, mely utóbbi vegyület előállítható diketén és egy halogén így klór- bróm vagy hasonlók reakciójával (Journal of The Chemical Society, 97, 1987 (1910)).
b) Nitrozálás
Az (V) vagy (X) általános képletű nitrozovegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (IV), illetve (IX) általános képletű vegyületet nitrozálószerrel kezelünk.
A reakciót általában oldószerben végezzük. Oldószerként a reakció során iners oldószer, például víz, ecetsav benzol metanol, etanol, tetrahidrofurán vagy hasonlók használhatók. Előnyös nitrozálószerek például a salétromossav és származékai, például a nitrozil-halogenidek így a nitrozil-klorid, nitrozil-bromid és hasonlók, alkil-nitritek, így butil-nitrit, pentil-nitrit és hasonlók, stb. Ha nitrozálószerként alkálifém-nitritet használunk, akkor a reakciót előnyösen egy szervetlen sav vagy szerves sav jelenlétében végezzük, ez lehet sósav, kénsav, hangyasav, ecetsav vagy hasonlók. Ha nitrozálószerként alkil-nitritet használunk, akkor a reakciót előnyösen erős bázis így alkálifém-alkoxid jelenlétében végezzük.
A reakciót általában hűtéssel vagy szobahőmérsékleten végezzük és az 10 perc és 10 óra között végbemegy.
c) Éterezés és foszforilezés
Abból a célból, hogy az (V), illetve (X) általános képletű vegyületekből előállítsuk a (VI), illetve (VII) általános képletű vegyületeket az (V) vagy (X) általános képletű vegyületet éterezésnek vagy foszforilezésnek alávetjük.
Az éterezést és foszforilezést elvégezhetjük a 137 988/78 105,689/80, 149/80 számú japán nyilvánosságra hozott szabadalmi leírásokban ismertetett és más, hasonló eljárások szerint.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek és sóik valamennyi optikai izomerjének, racém vegyületének, valamennyi kristályformájának és hidrátjának az előállítása is.
A (II) általános képletű tiolészter-vegyületek előállítási eljárását az alábbiakban ismertetjük. A vegyületek előállíthatok például az (A) reakcióvázlat szerint, amelynek képletében X halogénatom, és R1, R2 és a hullámvonal a fenti jelentésűek.
a) A (IV) és (IX) általános képletű tiolészterek előállítása
A (IX) általános képletű tiolészterek diketénből előállíthatók a szakirodalomban ismertetett eljárással (Bulletin of The Chemical Society of Japan, 42, 1322-1324 (1969), vagy ehhez hasonló eljárások).
A reakciót adott esetben oldószerben végezzük, savelvonó szerek, például egy szervetlen bázis, igy egy alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát vagy hasonlók, szerves bázis, így trialkil-amin, piridin, N-N-dimctil-amino-piridin vagy hasonlók, propilén-oxid vagy hasonlók jelenlétében.
A reakciót általában hűtéssel, szobahőmérsékleten vagy melegítéssel végezzük és az 1-10 óra alatt végbemegy.
A (IX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy hogy egy tiolt egy (VIII) általános képletű 4-halogén-3-oxo-butiril-halogeniddel mely utóbbi vegyület előállítható diketén és egy halogén így klór-, bróm-, vagy hasonlók reakciójával (Journal of The Chemical Society, 97, 1987 /1910/). b) Nitrozálás
Az (V) vagy (X) általános képletű nitrozovegyületeket előállíthatjuk úgy. hogy egy (IV) illetve (IX) általános képletű vegyületet nitrozálószerrel kezelünk,
Az alkilezést amely az éterezésnek egy tipikus példája, az alábbiakban részletesen ismertetjük.
Az alkilezést a szokásos módon végezhetjük. A reakciót általában —20 -60°C között végezzük és az 5 perc és 10 óra között végbemegy.
Bármely oldószer alkalmazható, amennyiben a reakciót nem befolyásolja hátrányosan. Így használható például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, metanol, etanol, kloroform, metilén-diklorid, etil-acetát, butil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, N,Nmetil-acetamid. víz vagy hasonlók vagy a fenti oldószerek keverékei.
A reakcióhoz alkilezőszerként használhatók például a rövidszénláncú alkil-halogenidek, így metil-jodid, metil-bromid, etil-jodid, etil-bromid és hasonlók dimetil-szulfát, dietil-szulfát, diazometán, diazoetán, terc-butil-klór-acetát, metil-p-toluolszulfonát és hasonlók. Ha más alkilezőszert használunk, mint diazometánt vagy diazoetánt, akkor a reakciót általában bázis, például alkálifém-karbonát, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy hasonlók, fém-hidroxid így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy hasonlók, trialkil-aminok piridin, N,N-dimetil-anilin vagy hasonlók jelenlétében végezzük.
d) Halogénezés
A (VII) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel reagáltatjuk. Halogénezőszerként használható például halogén, így bróm, klór vagy hasonlók, szulfuril-halogenid, így szulfuril-klorid vagy hasonlók hipohalogénessav vagy alkálifém-hipohalogenit, így hipoklórossav, hipobrómossav, nátrium-hipoklorid vagy hasonlók, N-halogénezett imidvegyület, így N-bróm-szukcinimid, N-klór-szukcinimid, N-bróm-ftálimid vagy hasonlók, perbromid-vegyület, így piridínium-hidrobromid-perbromid, 2-karboxetil-trifenil-foszfonium-perbromid vagy hasonlók stb.
A reakciót általában oldószerben végezzük. Oldószerként olyan oldószer használható, amely a reakciót nem befolyásolja károsan, például egy halogénezett szénhidrogén, így metilén-diklorid, kloroform vagy hasonlók egy szerves karbonsav, így ecetsav, propionsav vagy hasonlók, egy éter, így tetrahidrofurán, dioxán vagy hasonlók stb.
A reakciót általában hűtéssel, szobahőmérsékleten vagy melegítéssel végezzük és az 30 perc és 24 óra között végbemegy.
e) Gyűrűzárás
A (Ila), illetve (Ilb) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő hogy a (VII), illetve (IX) általános képletű vegyületet tiokarbamíddal reagáltatjuk. A reakciót általában oldószerben végezzük. Bármely oldószer alkalmazható, amennyiben nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, ilyen például a víz, metanol, etanol, aceton, tetrahidrofurán, dioxán, N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, N-metil-piridon és hasonlók vagy két vagy több fenti oldószer keveréke.
Savelvonószer alkalmazása ugyan nem lényeges, de a reakció olykor könnyebben megy végbe savelvonószer hozzáadásával. Savelvonószerként használható egy szervetlen vagy szerves bázis, így alkálifém-hidroxid alkáli-hidrogén-karbonát, trialkil-aminok, piridin N.N-dimetil-aniiin vagy hasonlók.
A tiokarbamidból általában 1 mól és több mól közötti mennyiséget használunk l mól (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületre. A reakciót rendszerint 0—100°C hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő általában 1-48 óra, előnyösen 1-10 óra.
A fentemlített, megfelelő reakciókkal előállított vegyületek a hagyományos módszerekkel izolálhatok, vagy szétválaszthatok (izomerek, így szín-, és anti-ízomerek és hasonlók esetében) vagy alternatív módon a reakciókeverék izolálás vagy szétválasztás nélkül használható fel a következő reakciókhoz.
A (III) általános képletű vegyületek előállíthatók például egy 7-amino-cefalosporánsavból egy szokásos átalakítási reakcióval a 3-helyzetben sav jelenlétében (93 085/84 98,089/84 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentések és a 67,871/83, 113, 565/83,. 114.313/83 számú japán szabadalmi bejelentések és hasonló eljárások szerint), majd a 4-helyzetű karboxiesoportba egy védőcsoportot bevezetve.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. Ezek mellett hivatkozási példákat is közlünk.
1. Hivatkozási példa
1) 330 ml vízhez 38,0 g nátrium-nitritet és 66,1 g 3 oxo-tiovajsav-S-metilésztert adunk, és az így kapott keverékhez' 5—8°C hőmérsékleten keverés közben, 30 perc alatt 210 ml 4 n kénsavat csepegtetünk. A csepegtetés befejezése után a kapott keveréket a fenti hőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk, majd a reakciókeveréket 500 ml etil-acetátba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 500 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk Az így kapott maradékot 106 g nátrium-karbonátot tartalmazó 650 ml vizes oldatban feloldjuk és az így kapott oldathoz 150 ml metanolt adunk. Ehhez az oldathoz 15—20°C- -on 75,7 g dimetil-szulfátot csepegtetünk majd az Így kapott keveréket a fenti hőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket 1 liter etil-acetátba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, 300 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. így 60,4 g (68,9%) 2-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav S-metilésztert kapunk (amely a szín- és antiizomerek keveréke), fonáspontja 8Ó-86°C/2 mmHg.
Ezt a keveréket oszlopkromatográfiával (Wako
Silica C.el C-200, eluens: n-hexán-benzol) szétválasztjuk és tisztítjuk így 2-szin-metoxi-ímíno-3-oxo-tiovajsav-S-metilésztert és ?,r.ti-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilésztert kapunk, mindegyiket olajos termék formájában
2-szin-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilészter
ÍR spektrum (tisztán) cm’\ r-r> 1720, 1690,
1670 L
MMR spektrum (CDCU) & érték,- 2,42 (3H, s),
2<48 (3H,s), 4,18 (3H,s) 2-anti-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilészter
IR spektrum (tisztán) cm‘1: v p_p, 1750, 1680.
MMR spektrum (CDCk) 5-érVe% 2,41 (3H, s),
2,42 (3H,s),4 16 (3H,s).
2) 150 ml 1,4-dioxánban feloldunk 10,0 g 2-metoxi-imino 3-oxo-tiovajsav-S-metilésztert (a szín és anti-izomerek keverékét), amint az 1) rész szerint állítottunk elő, az oldathoz 2,10 g píridínium-hidrobromid-perbromidot adunk, és az igy kapott keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át reagáltatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz 100 ml etil-acetátot és 100 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml 5 súly%-os vizes nátrium hidrogén-szulfit-oldattal, majd 100 ml vízzel és ezt követően 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 11 6 g (80%- kitermelés) 4 bróm-2-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilésztert (a szín- és anti-izomerek keveréke) kapunk.
A keveréket oszlopkromatográfiával (Wako Silica Gél C-200 eluens: n-hexán-benzol) szétválasztjuk, és tisztítjuk így 4-bróm-2-szin-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilésztert és 4-bróm-2-anti-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilésztert kapunk, mindkettőt olajos termék formájában.
4-Bróm-2-szin-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilészter .
IR spektrum (tisztán) cm' : pp-n 1705, 1665,
MMR spektrum (CDCU) ő-értélc, 2,52 (3H, s,
-CH3-, 4 21 (3H, s.-OCHj), 4,42 (2H, s, BrCHp4 Bróm-2-anti-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilészter
IR-spektrum (tsztán) cm . % r=n> 1720, 1655,
MMR spektrum (CDCl->) ^-erteK, 2,41 (3H, s,
-SCHJ, 4 21 (3H, s, -OCHJ, 4,23 (2H, s, Brch2-X 3
3) 50 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban feloldunk 3,3 g tiokarbamidot, és az. így kapott oldathoz vízhűtés közben a 2) rész szerint előállított 10,0 g 4-bróm-2-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilésztert (szín- és anti-izomerek keveréke) adunk, majd a keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket 150 ml etil-acetátot és 100 ml vizet tartalmazó oldószerkeverékbe öntjük, és a pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,0-re beállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott maradékot oszlopkromatográfiával (Wako Silica Gél C-200, eluens: benzol-etil-acetát) szétválasztjuk és tisztítjuk. A kitermelés 4,6 g (50,5%) 2-(2-amino tiazol-4-il)2-szin-metoxi-imino-tioecetsav-S-metilészter, olvadáspontja: 178-179°C és 1,6 g (17 6%) 2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-anti-metoxi-imino-tioecetsav-S-metilészter, olvadáspontja 200°C felett. 2 (2 Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-tioecetsavS-metilészter .
ÍR spektrum (KBr) cm : 1725, 1660,
MMR spektrum (dx-DMSOj -érték: 2,48 (3H, s, -SCH3), 3 98 (3H, s.-OCHJ, 7,07 (1H, s, (0 csoport), 7,11 (2H, széles s, -Nf^)·
2-(2-Amino-tiazol-4il)-2-anti-metoxi-imino-tioecetsav-S-metilészter
ÍR spektrum (KBr) cm'1 v C=CE 1660,
MMR spektrum (d,--DMSO) θ -érték, 2,40 (3H, s CHj, 4 25 (3fr( s, OCHJ, 7,78 (1H, s, (f) csoport), 9 50 (2H, széles s, -NF^)·
2. Hivatkozási példa
1) 60 ml ecetsavban feloldunk 10,2 g 3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert, és az így kapott oldathoz 10 perc alatt az oldat hőmérsékletét 15-20°C-on tartva,
5.8 g nátrium-nitritet adunk. Az így kapott keveréket a fenti hőmérsékleten 50 percig reagáltatjuk, majd a reakciókeveréket 300 ml etil-acetátot és 100 ml vizet tartalmazó oldószerkeverékbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk Az így kapott maradékot
14.8 g nátrium-karbonátot tartalmazó 200 ml vizes oldatban feldőljük és az oldathoz 70 ml metanolt adunk. Ehhez az oldathoz 5-109°C hőmérsékleten
9,7 g dimetilszulfátot csepegtetünk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket 150 ml etil-acetátba öntjük a szerves fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel, majd 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 7,0 g (53,0%) 2-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert (szín- és anti-izomerek jceveréke) kapunk amelynek forráspontja 95-100°C/ 1 mmHg
Ezt a keveréket oszlopkromatográfiával (Wako Silica Gél C-200, eluens: n-hexán-benzol) szétválasztjuk és tisztítjuk, így 2-szin-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etil-észtert és 2-anti-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert kapunk, mindkettőt olajos termék formájában.
2-szin-metoxi-imino-3-oxo-tiovmsav-S-etilészter
IR spektrum (tisztán) cm , v p-rp 1700, 1670,
MMR spektrum (CDCU) Ő'érték, 1,33 (3H, t,
J = 7Hz, -CH.CHJ, 2,41 (3H, s, CH.-C-), 3,10 (2H, q J = 7Hz, -CH9CH3), 4,13 ö (3H,s -OCH3)
2-anti-metoxi-irmno-3-oxo-tiovmsav-S-etilészter
IR spektrum (tisztán) cm1 v r_p» 1730, 1675,
1660
MMR spektrum (CDC1-,) δ -érték, 1,29 (3H, t,
J = 7Hz. -CH.CH J, 2,36 (3H, s, CH.C-), 2,99 (2H,q, J = 7Hz tH.CHJ,
4,11(3^8,-00¾).2
2) 4-Bróm-2-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert (szín-, és anti-izomerek keveréke, a kitermelés 76,5%) állítunk elő az 1, hivatkozási példa 2) része szerint eljárva, azzal az eltéréssel, hogy a 2-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-metilészter helyett 2-metoxi-ímino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert (szin-, és anti-izo-51
192 449 merek keveréke) alkalmazunk. Azután a 4-bróm-2-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert (szín- és antHzonierek keveréke) az 1. hivatkozási példa 3) része szerint tiokarbamiddal reagáltatjuk. így 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-tioecetsav-S-etilésztert (szín izomer kitermelés 49,0%, anti-izomer kitermelés 16,5%) kapunk. A szétválasztott izomerek fizikai jellemzői a következők:
4-bróm-2-szin-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-e tilészter olajos termék,
IR spektrum (tisztán) cm’1, v.p~o> 1700, 1665, MMR spektrum (cb-DMSO) öberték: 1,31 (3H, t, J = 7Hz, -CH^CH,), 3,14 (2H, q, J = 7Hz, -CHqCH-,), 4 20 73117 s, -OCH,), 4,69 (2H, s, BrCHj-), 3
4-bróm-íanti-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-e tilészter, olajos termék, .
IR spektrum (tisztán) cm1, v C=O 1720, 1660 MMR spektrum (d^-DMOS) δ.érték: 1,25 (3H, t, J = 7Hz, -CH..CH,), 3,01 (2H, q, J = 7Hz, -CH^CH3) 4,14 (3H; s, -OCH3), 4,59 (2H, s, )
12'
2-(2-amino-tiazol-4 il)-2-szin-metoxi-Ímino-tioecetsav-S-e tilészter, olvadáspont: 152—153°C,
ÍR spektrum (KBr) cm-1 v C=O 1725,1655, MMR spektrum (d.-DSMO) δ -érték: 1,29 (3H, t. J = 7Hz, -CH7CH,), 3,12 (2H, q, J = 7Hz, -CH7CH3), 3,95 pH7 s, -0CHA 6,98 (1H, s, (0 csoport) 7,40 (2H, széles s, -NH?),
2-(2 amino tiazol-4-il)-2-anti-metoxi-imino-tioecetsav-S-e tilészter, olvadáspont·. 102— 103°C,
IR spektrum (KBr) cm’1 vr-Cí. 1660,
MMR spektrum (d DMSCr) ro -érték: 1,25 (3H, t, J = 7Hz, -CH7CH,), 3,00 (2H, q, J = 7Hz, -CH2CH ), 4 10 (2H, s, -OCH3), 7,21 (1H, s, (0 csoport)? 7 49 (2H, széles s, -NH2).
3,Hivatkozási példa
1) 10 ml ecetsavban feloldunk 1,74 g 3-oxo-tiovajsav-S-terc-butilésztert, és az így kapott oldathoz 10 perc alatt, miközben a keverék hőmérsékletét 1520°C-on tartjuk, 0 81 g nátrium-nitritet adagolunk. A keveréket szobahőmérsékleten 50 percig reagáltatjuk^ majd 50 ml etil-acetát és 30 ml víz oldószerkeverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékhoz 13 ml 6,8 súly%-os dietil-éteres diazo-metán-oldatot adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott maradékot oszlopkromatográfiával (Wako Silica Gél C-200, elucns n-hexán-etilacetát) tisztítjuk, 1 08 g (39,7% kitermelés) 2-szin-metoxi-imino-3 oxo-tiovajsav-S-terc-butilésztert kapunk olajos termék formájában.
IR spektrum (tisztán) cm’1; V C=O, 1695, 1665 1580
MMR spektrum (CDCU) δ -érték, 1,59 (9H, s, -C(CH,),), 2,40 (3H, s.CH.C-), 4,15 (3H, s, CH,0V JO
2) A Drómvegyületet (szín- és anti-izomerek keveréke, kitermelés 82,0%) a fenti 1) rész szerinti 2-szin-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-terc-butilészterből az 1, hivatkozási példa 2) rész szerint reagáltatva állít35 juk elő. Az így kapott 4-bróm-2-metoxi-imino-3· -oxo-tiovajsav-S-terc-butilésztert (szín- és anti-izomerek keveréke) ezután az 1. hivatkozási példa 3) része szerint tiokarbamiddal reagáltatjuk, így kapjuk a 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-tioecetsav-S-terc-butilésztert (szin-izomer kitermelése, anti-lzomer kitermelés 20,3%). A szétválasztott izomerek fizikai tulajdonságai a következők: 4-bróm-2-szin-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-terc-butilészter olajos termék. .
IR spektrum (tisztán) cm'1,’' C=O, 1705, 1660, MMR spektrum (CDCU) δ -érték: 1,58 (9H, s, -C(CH3)3). 4,21 (3H, s, OCH3), 4,42 (2H, s, BrCH7-),
4-bróm-2íanti-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-terc-butilészter, olajos termék 1
IR spektrum (tisztán) cm'1 v C=O, 1730,1655, MMR spektrum (CDCU) & -érték: 1,54 (9H, s, -C(CHqh), 4,18 (3H, s.-OCHJ, 4,22 (2H, s, BrCHpr
2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szln-metoxi-imino-tioecetsav-S-terc-butilészter .
IR spektrum (KBr) cm . 0 C=O, 1660,
MMR spektrum (CDCU), δ -érték: 1,60 (9H, s, -C(CH,),, 4,01 (3H, s, -OCH.), 6,12 (2H, széles s -NH2); 6,72 (1H, s, (0 csoport).
2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-anti-metoxi-imino-tioecetsav-S-terc-butilészter
IR spektrum (tisztán) cm ,v CO, 1725, 1660, MMR spektrum (CDC0), férték: 1,53 (9H, s, C(CH4)4), 4,12 (3H, sf -OCH.), 5,85 (2H, széles s, -NH2)7 7,35 (1H, s, (0 csoport).
Hivatkozási példa
1) 40 ml vízmentes metilén-dikloridban feloldunk
8,4 g diketént, és az így kapott oldatot -40°C-ra lehűtjük. Ezután -40 és -25°C közötti hőmérsékleten tartva 1 óra alatt 14,4 g brómot csepegtetünk az oldathoz. Az így kapott keveréket 30 percig —30°C és —20°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Másrészt 7,48 g etántiolt és 5,84 g propilénoxidot 60 ml vízmentes metilén-dikloridban feloldunk, és az így kapott oldatot -40°C-ra lehűtjük. Ebbe az oldatba beleöntjük a fenti reakciókeveréket. Ezután a reakclókeverék hőmérsékletét 1 óra alatt szobahőfokra emeljük be és a keveréket ezen a hőmérsékleten még 1 órán át reagáltatjuk. A reakciókeveréket 5°C-on vízbe öntjük és a pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 6,0-ra beállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk. 30 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és az így kapott maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. így 11,8 g (59,0% kitermelés) 4-bróm-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert kapunk, amelynek forráspontja ll)-120°C/ 4 mmHg. .
ÍR spektrum (tisztán) cm'1: v C=O, 1725, 1675, 1625
MMR spektrum (CDCk) δ -érték: 1,33 (3H, t, J = 7Hz, -C10CHJ, 3Í)5 (2H, q, J = 7Hz, -CH2-CH3), 3 95 (211 x 1/3, s, BrCHy), 4,04 (2H\ 2/3 s, -COCH^CO ), 4,21 (2H, x 2/3, s, BrCík-), 5,83 (lHx 1/3 s, C=CH-). z (Ennél a vegyületnél a fenti kifejezést alkalmaztuk, mivel a keton-típus és az enol-típus közel 2 :1 arány-61 bán volt jelen).
2) 6 r ' ecetsavban feloldunk az 1) rész szerint előállított 1,13 g 4-bróm-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert, és az így kapott oldathoz 10 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 15 -20°C-on tartjuk, 0,41 g nátrium.nitritet adagolunk. Ezután a keveréket szobahőmérsékleten 50 percig reagáltatjuk, majd 30 ml etil-acetátot és 20 ml vizet tartalmazó oldószerkeverékbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk és az így kapott maradékot 10 ml dietil-éterben feloldjuk. Az oldathoz 6 ml súly%-os dietil-éteres diazo-metán-oldatot adunk és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiával (Wako Sílica Gél C-200, eluens·. n-hexán-etilacetát) tisztítjuk. így 0,53 g (39.9%- kitermelés) 4-bróm-2-szin-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert kapunk olajos termék formájában. A termék fizikai tulajdonságai (IR, MMR spektrum) a 2. hivatkozási példa 2) része szerint előállított vegyületével azonosak.
3) 2-(2-Amino tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-tioecetsav-S-etilésztert állítunk elő, 4-bróm-2-szin-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert az 1. hivatkozási példa 3) része szerint reagáltatva. Ennek a vegyületnek a fizikai tulajdonságai (olvadáspont, IR, MMR spektrum) a 2. hivatkozási példa 2) része szerint előállított vegyületével azonosak.
4) Előállítjuk továbbá a következő vegyületet, a reakciókat a fenti 1), 2) és 3) részek szerint végezve 2-(2amino-tiazol-4-il)2-szin-metoxi-imino-tioecetsav-S-fenilészter olvadáspont 130 134°C,,
IR spektrum (KBr) cm’ , v C=O, 1670, 1605, MMR spektrum (dz-DMSO) θ -érték: 3,93 (3H, s -OCHo), 6 97 (ftl, s, (Ó csoport), 7,41 (2H, széles s, Wlj). 7,58 (5H, s, -C^H^),
5. Hivatkozási példa
1) 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 1,75 g 2-hidroxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert, és az így kapott oldathoz 1,38 g kálium-karbonátot adunk. Ezután a keverékhez jeges hűtés közben 1,81 g terc-butil-klóracetátot adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk. A reakciókeveréket 30 ml etil-acetátot és 30 ml vizet tartalmazó oldószerkeverékbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 2x30 ml vízzel és 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulíáton szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott maradékot oszlopkromatográfiával (Wako Silica Gél C-200 eluens n-hexán-benzol) tisztítjuk. 2,11 g (72,9% kitermelés 2-szin-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilcsztert kapunk olajos termék formájában .
IR spektrum (tisztán) cm’1, v C=O, 1750, 1660, 1600 x
MMR spektrum (CDC1J 5 -érték: 1,34 (3H, t, J = 7Hz, -CIKCH-J, 1,50 (9H, s, -C(CH,k, 2.39 (311, s, CHÍCO-), 3,12 (2H, q, J % 7HÍ, -CH2CH3), 4,69 (2H, s, -OCH-CO).
2) 45 ml 1 4-dloxánban feloldunk 2,89 g 2-szin-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert, az így kapott oldathoz 3,20 g piridinium-hidrobromid-perbromidot adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át reagáltatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk, és az így kapott maradékhoz 50 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adunk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, 50 ml 5 súly% os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd 50 ml vízzel, és végül 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. és az így kapott maradékot oszlopkromatográfiával (Wako Silica Gél C-200 eluens: n-hexán benzol) tisztítjuk. 2,05 g (55,8% kitermelés) 4-bróm-2-szin-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-3oxo tiovajsav-S-etilésztert kapunk olajos termék formájában. .
IR spektrum (tisztán) cm . v C=O, 1730, 1660. MMR spektrum (CDCl-j) δ-érték: 1,42 (3H, t, J = 7Hz -CH.CH,), 1$8 (9H, s, -C(CHJ,, 3,21 (2H, q, J -- 7ITz, -CH-jCIk), 4,43 (2H, s,tfCH?-),
4.99 (2H, s. -OCIKCO ).
3) 15 ml Ν,Ν-dimeiil-acetamidban feloldunk 3,68 g 4bróm-2-szin4erc-butoxí-karbonil-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert, és az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 0,84 g tiokarbamidot adunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk. A reakciókcvercket 50 ml etil-acetátot és 50 ml vizet tartalmazó oldószerkeverékbe öntjük és a pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal, 5,0re beállítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, 2x50 ml vízzel és 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. és az így kapott maradékhoz dietil-étert adunk. A keveréket megszűrjük, így 1,10 g (31,8% kitermelés) 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-tioecetsav-S-etilésztert kapunk amelynek olvadáspontja 168—169°C. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és az így kapott maradékot oszlopkromatográfiával (Wako Silica Gél C-200, eluens, benzol-etilacetát) tisztítjuk. így 0,44 g (12.8% kitermelés) 2-(2-amino-tiazol-4 il)-1 -anti-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-tioecetsav-S-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 78-79°C.
2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-terc-butoxi-karbonil-metoxi imino-tioecetsav-S-etilészter IR spektrum (KBr) cm’ . v C=O, 1720, 1660,
MMR spektrum (CDClo) δ -érték: 1,38 (3H, t, J % 7Hz, -CH,CH,),J1,53 (9H, s, -C(CH,)J, 3 17 (2H, q. J = 7Hz, GH2CHq), 4,66 (2H, s, -OCH2CO-), 6,58 (2H, széles s, H2N-), 6,76 (IH, s (f) csoport).
2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-anti-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino tioecetsav-S-etilészter
IR spektrum (KBr) cm’1^ C=O 1740,1670 MMR spektrum (CDCU) δ -érték: 1,30 (3H, t, J % 7Hz, -CH-CH,), 1,51 (9H, s, G(CH.k,
2.99 (2H, q 1 = 7Hz, -CH.CHJ, 4,72 (21f, s, -ÓCH~CO-), 6,00 (2H, széles Js, H2N ), 7,50 (IH s, (f) csoport).
6. Hivatkozási példa
7,0 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban feloldunk a 4. hivatkozási példa 1) része szerint előállított 2,25
192 449 g 4 bróm-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert, és az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 1,14 g tiokarbamidot adunk majd a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán 5 át reagáltatjuk. A reakciókeveréket 50 ml etil-acetátot és 50 ml vizet tartalmazó oldószerkeverékbe öntjük, és a pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 6,0-ra beállítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk,
2x50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot 20 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. A kitermelés 1,32 g (65 5%) 2-(2-amino-tiazol-4-il)-tioecetsav-S-etilészter, amelynek olvadáspontja 76—77°C. ig
ÍR spektrum (KBr) cm’1: C=O, 1655,
MMR-spektrum (CDClo) V -érték: 1,22 (3H, t,
J = 7Hz, -CH9CHJ, 2789 (2H, q, J = 7Hz, -CH2CHo), 3 74 J2H, széles s, (g) csoport), 5,76 (2H, széles s, H9N-), 6,29 (1H, s (f) csoport).
1. példa ml vízmentes metilén-kloridban 6,94 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-tioecetsav-S-metilésztert szuszpendálunk, és az így kapott szuszpenzióhoz jeges hűtés közben 4,26 g bórtrifluorid-dietiléter-komplexet adunk, így oldat képződik. 25 Ezután 40 ml vízmentes metilén-dikloridban oldva 4,10 g pivaloiloxi-iaetil-7-amino-3-(2-/5-metil-l,2,3,4-tetrazolil/)-metil-ú-cefém-4-karboxilátot adunk az oldathoz, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 7 órán át reagáltatjuk. Az így kapott reakciókeveréket 50 ml vízbe öntjük és a szerves fázist '3U elválasztjuk Ezután a szerves fázishoz 50 ml vizet adunk és a pH-értékét 6 π sósavval 0,5-ra beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük 50 ml vizet adunk hozzá és a pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 5 0-re állítjuk be. A szerves fázist ismét elválasztjuk, 50 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk, és az így kapott maradékot 80 ml etil-acetátban feloldjuk. Az oldathoz 2,36 g mezitilénszulfonsav-díhidrátot adunk 30 percig keverjük és a kivált kristályokat kiszűrjük, 7,05 g (88,8%- kitermelés) pivaloiloxi-metil-7-(2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-szin-metoxi-Ímino-acetamido)-3-{2-/5 metil-1 2,3,4-tetrazoliI/)-metil-As -cefém-4-karboxilát-mezitilénszulfonsav-sót kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 218—22O°C. IR spektrum (KBr) cm’1w C=O, 1782,1745,1680, MMR spektrum (dx-DMSO)ő -érték: 1,15 (9H, s,
-C(CH3)3), 2,14 (3H, s (h) csoport), 2,43 (3H, s, (i) csoport, 2 53 (6H, s, (j) csoport), 3,52 (2H, széles s, C9H), 3,93 (3H, s, -OCHJ, 5,20 (1H, d, J = 5Hz, t%-H), 5,56 (2H, széles s, (k) csoport), 5,78 (1H, ad J = 5Hz, J = 8Hz, CrH),
58 (2H, s -OCH-,0-). 6,75 (2H, s, (1) csoport),
94 (1H, s, (f) csoport).
Ha a reakciókat a fenti módon, de az 1. táblázatban feltüntetett reakciókörülmények között végezzük akkor a táblázat szerinti kitermeléssel kapjuk a pivaloiloxi-metil-7-(2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-szin-metoxi-imino-acetamido)-3-(2-/5-metil-l,2,3,4-tetrazolÍl/)-metil-Á3-cefém-4-karboxi]át-mezitilén-szulfonsavsót. A termékek fizikai tulajdonságai (olvadáspont IR- és MMR-spektrum) az 1. példa szerint előállított vegyületével azonosak.
1. táblázat
| No. | 2-(2-Amino tiazol- -4-il)-2-szin-metoxi- -imino-tioecetsav-S- -metilészter (g) | PivaloiloximetiI-7- -amino-3-(2-/5-metil-1,2,3,4-te trazolil/)-metil-Á3-cefém-4-karboxilát (g) | Bfy Et2O (g) | Oldószer | Reakcióhő- mérséklet Reakcióidő (óra) | Kitermelés (g)/ kitermelés (%) |
| 1 | 2,54 | 4,10 | 2,27 | CH2C12 | szobahőfok | 4,76/60 |
| 2 | 5,09 | 4,10 | 3,12 | ch2ci2 | 8 szobahőfok | 6,43/81 |
| 3 | 6,94 | 4,10 | 4,26 | cich2- | 8 | 6,75/85 |
| ch2ci |
Ugyanezt a reakciót végezzük el mint fent, azzal az eltéréssel, hogy a 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin· -metoxi-imino-tioecetsav-S-metilészter helyett a 2. táblázat szerinti kiindulási anyagokat használjuk és igy állítjuk elő a pivaloiloxi-metil-7-(2-/2-amino-tiazol-4-iV-2-szin-metoxi-imino-acetamido)-3-(2-/5-metil-1,2,3>4-tetrazolil/)-metil-Á3 -cefém-4-karboxilát-mezitilén-szulfonsav-sót. Az így kapott termék fizikai tulajdonságai (olvadáspont, IR spektrum, MMR spektrum) a fentiekben előállított vegyületével azonosak voltak.
| 2. táblázat | |
| No Kiindulási anyag | Kitermelés . (%) |
| 1. 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino tioecetsav-S-etilészter | 85,0 |
| 2. 2-(2 Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxl-imino-tioecetsav-S-fenilészter | 75,2 |
192 449
2. példa
1) 10 ml vízmentes metilén-dikloridban 1,39 g 2-(2-aniino-tiazol-4il)-2-s7in-metoxi-imino-tio- 5 ecetsav-S-metilésztert szuszpendálunk, és az így kapott szuszpenzióhoz jeges hűtés közben 0,85 g bórtrifluorid-dietiléter-komplexet adunk, így oldat képződik. Ezután 0,76 g difenil-metil-7-amino-3-metil-A3-cefém4-karboxilátot oldatban tartalmazó 10 ml vízmentes metilén-dikloridot adunk a fenti 10 oldathoz, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át reagáltatjuk A reakciókeveréket 20 ml vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és 20 ml vizet adunk hozzá, majd a pH-értékét 6 n sósavval 0 5-re beállítjuk. A szerves fázist ismét elválasztjuk, 20 ml vizet adunk hozzá és a pH-értékét 15 nátrium-hidrogén-karbonáttal 5,0-re beállítjuk. A szerves fázist újra elválasztjuk, 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott maradé- «η kot oszlopkromatográfiával (Wako Silica Gél C-200, eluens- kloroform-metanol) tisztítjuk. így 0,95 g (84 0% kitermelés) difenil-metil-7-(2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-szin-metoxi-imino-acetamido)-3-metilΔ3-cefém-4-karboxilátot kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 104—106°C.
IR spektrum (KBr) cm'l: V c=O, 1770, 1720,
1670 1610,
MMR spektrum (CDC1-,) δ -érték. 2,10 (3H, s -CH}), 3 35 (2H, széles s, CVH), 4,06 (3H, s, -OCIíA 5,11 (1H, d, J = 5Hz,zCz-H), 6,04 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz. C7-H), 6,78 (1H, s, (f) csoport), 7,03 (1H, s. CH ), 7,19-7,78 (10H, m, C6H5x2), 8 40 (1H, d J = 8Hz, -C0NH-). Ha ugyanazt a reakciót végezzük el mint fent, de a difenil-metil-7-amino-3-nietiI-A3-cefém-4-karboxilát helyett a 3. táblázat szerinti kiindulási anyagokat használjuk, akkor a 3. táblázat szerinti megfelelő célvegyületet kapjuk.
| 3. táblázat | |||
| No. | Kiindulási anyag | Célvegyület | |
| Kitermelés | No.+ | ||
| (%) | |||
| 1 | Difenil-me til-7-amino-3 41-/5 -klór-1,2,4 -tri azolil/)-metíI-Δ-cefém-4-karboxilát | 86,0 | A |
| 2. | Difenil-me til-7-amino-3-(Í-/4-etil-2,3-dioxo-1,2,3,4-te ti ahidropiranizil/)-metil-A3-ceféni-4-karboxilát | 84,0 | B |
| 3. | 3 Difenil-metil-7-amino-3-acetoxi-metil-A -cefém-4-karboxilát | 72,5 | C |
| 4. | Difenil-me til-7-amino-3-(5-/l-metil-1,2,3,4-te trazolil/)-fiometil□ -Δ-cefém4-karboxilát | 71,3 | D |
| 5. | Difenil-metil-7-amino-3-(2-/5-metil'l,2,3,4-tetrazolil/)-metil-A^-cefém-4-karboxilát * ** | 70,5 | E |
Megjegyzés + a vegyületek fizikai tulajdonságait az 5. táblázat szemlélteti ** a reakciót bórtrifluorid-dietiléter-komplex helyett 1 mól bórtrifluoriddal végeztük 1 mól tiolészterre.
Ugyanazt a reakciót végezzül el mint fent, azzal az eltéréssel, hogy a 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-tioecetsav-S-metilészter és a difenil-metil-7-amino-3-metil-A3 -cefém-4-karboxilát helyett a 4. táblázat szerinti kiindulási anyagokat használjuk, és így állítjuk elő a 4. táblázat szerinti célve gyületeket
4, táblázat
| No | Kiindulási vegyületek | Reakcióidő (óra) | Célvegyület kitér- No.+ lés (%) | ||
| 1. | 2-(2-Amino-tiazoI-4-il)-2-anti-metoxi- -imino4ioecetsav-S-etilészter | Pivaloiloximetil-7-amino-3-(2-/5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil/)-metil-A^-cefém-4-karboxilát | 16 | 75 | F |
| 2. | 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-terc- -butoxi-karbonil-metoxi-imino-tio- ecetsav-S-etilészter | Pivaloilox íme til-7-amino-3 - -(2-í5-metil-l,2,3,4-tetrazolil/)- -metil-A3-cefém-4-karboxilát | 7 | 55,4 | G |
| 3 | 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-tioecetsav-S- -etilészter | Pivaloiloximetil-7-amino-3-(2-/5-metil-l,2,3,4-tetrazolil/)-metil-Δ3 -cefém-4-karboxilát | 24 | 40 | H |
Megjegyzés ♦ a vegyületek fizikai tulajdonságait az 5. táblázat szemlélteti.
192 449
5. táblázat
-101
192 449
-111
-121
192 449
2) 35 ml trifluor-ecetsavat és 10 ml anizolt tartalmazó oldószerkeverékben feloldunk 6,65 g difenil-metil-7-(2-/2-amÍno-ti?-’'!4-il/-2-szin-metoxi-imino-acetamido)-3-( l-/5-klór-l ,2,4-triazolil/)-metil-A3-cefém 4 karboxilátot, és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz dietil-étert adunk, majd az így kapott kristályokat kiszűrjük. A kristályokat dietil-éterrel megfelelő módon átmossuk és szárítjuk. 5,71 g (93,2% kitermelés) 7-(2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-szin-metoxi-imino-ace tamido)-3 -(1-/5-klór-1,2,4-triazolil/)-metihA3 -cefém-4-karbonsav-trifluoracetátot kapunk amelynek olvadáspontja: bomlás közben 162 C.
ÍR spektrum (KBr) cm'1 C=O, 1778, 1715,
1670, 1630,
MMR spektrum (dx.DMSO) δ -érték 3,48 (2H, széles s. Co-H), 3,93 (3H s, -OCHJ, 4,985,42 (3H m, (k) csoport, CA-H), 5,78* (IH, dd, J = 5Hz J = 8Hz. C7-H), 6,91 (IH, s, (f) csoport), 8.02 (IH, s (m) csoport), 9,74 (IH, d, J = 8Hz, -C0NH-).
3. példa
Ugyanazokat a reakciókat végezzük el, mint az 1. vagy 2. példában, így kapjuk a 6. táblázat szerinti vegyületeket 70-90%-os kitermeléssel.
-131
192 449
6. táblázat
-141
192 449
-151
192 449
-161
192 449
J-8HZ, -CONH-
-171
192.449
.74 (1Η, d, J»8Hx, -COMB18
-181
192.449
-CONH19
-191
192.449 —μ m SS «ΜΙ a. «η a 1 θ' ** u I «ν
ΙΛ *— —* ΓΜ
C* ffl”
3Ή· AJ
K m Γ1 IN
0» ® * n a rH •σ ®
Λ » • a « r-l
I
Γ* w w <*> B* »
- a ’
- a a h ni — a
in
H ,al tr ‘«i a (M
8, ?
K: —
S-.S
I
JE * X * * δ 3 ~ — ?· τ a, £ in
S 3 t- \£ o
00 r- 'O i '1 -8 ir> q M Tt O 5O 5 ,X> J4
T) o^z' m
X &
g m
X rc° sd»L
N
D EB S in λ m r\ Λ
Z M » Γ . 8'S '
II © © 00 00 r- \O rJ
Γ· ©
Γco «*»
I ja s
CM
I Λ
K ί ’ in r*
a in «
►J
8t5
9.70 UH, d, J-8HZ «λ r{3 í -8 ö N O :O X> A4
-201
192.449
-CHOCOC(CH3)3
-211
192.449
<1H, d, J=5Hz
-221
192.449 .54, 7.70 <2H, ABq, J«5Bz
-231
192.449
dd, J-5HZ, J«8Hz
-5Hz, C,-H), 5.60-6.08 <3Η
-241
192.449
-251
192,449
-261
192.449
!2 α>
•ο •8 'C
Ö a I ο S a « ο £ SS
É2 <υ a
ο
S
-271
A találmány szerinti eljárást olyan eljárással hasonlítottuk össze, amelyben bór-trifluoridot vagy komplexét nem használtuk.
(I) A találmány szerinti eljárás
1. Kísérlet ml vízmentes metilén-klorídban 6,94 g 2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(szin)-metoxi-imino-tioecetsav-S-metilésztert szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz jeges hűtés közben 4,26 g bór-trifluorid-dietiléter komplexet adva oldat képződik. Az oldathoz 4,10 g pivaloiloxi-metil-7-amino-3-(2-/5-metil-l,2,3,4-tetrazolil)--metil-cef-3-ém-4-karboxilát 40 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát adjuk és 7 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A kapott reakcióelegyet 50 ml vízhez adjuk és a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteghez 50 ml vizet adunk és 6 n sósavval 0,5 pH-értékre állítjuk. Ezután a szerves réteget elválasztjuk és hozzáadunk 50 ml vizet, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal 5,0 pH-értékre állítjuk. A szerves réteget ismét elválasztjuk, 50 ml telített, vizes nátrium-kloriddal mossuk majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Miután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot 80 ml etil acetátben oldjuk. A kapott oldathoz 2,36 g mezitilén-szulfonsav-dihidrátot adunk, 30 percig keverjük és a kivált kristályokat kiszűrve 7,05 g (88,8%) pivaloiloxi-metil-7-(2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-(szin)-metoxi imIno-acetamido)-3-(2-/5-metil-l,2,3,4-tetrazoli]/)-metil-cef-3-ém-4-kaΓboxilát-mezitilénszulfonsavsót kapunk, amely bomlás közben 218220°C-on olvad. ,
Infravörös spektruma (KBr) cm'1; v ¢=0 1782,
1745, 1680.
NMR-spektruma (d-DMSO) ? értékek:
15 (9H, s -C(CH,k), 2,14 (3H, s, (h) csoport)
2,43 (2H, s (i) csoport) 2,53 (6H, s (j) csoport),
3,52 (2H bs Co-H), 3,93 (3H, s, -OCI13), 5,20 (lh d J = 5Hz C.-H) 5 56 (2H, bs, (k) csoport),
5.78 (IH. dd J =5Hz. J = 8Hz, C7-H), 5,85 (2H, s, -OCH2O-), 6,75 (2H, s, (1) csoport), 6,94 (IH, s (g) csoport).
Kísérlet
8.79 g 2-(2 amino tiazol-4-il)-2-(szin)-metoxi-imino-ecetsav-S-fenilésztert feloldunk 50 ml vízmentes metilén-klorídban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 4,26 g bór-trifluorid-dietiléter komplexet. Ezután az oldathoz adjuk 4,94 g difenil-metiI-7-amino 3 (5-i1 -metil-1,2.3,4-te trazol-4-il/)-tiome til-cef-3-ém-4-karboxilát 40 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát, és 7 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A kapott reakcióelegyet 50 ml vízhez adjuk, és a szerves réteget elválasztjuk. Ezután a szerves réteghez 50 ml vizet adunk és 6 n sósavval 0,5 pH-értékre állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és 50 ml vizet adunk hozzá, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal 5 0 pH-értékre állítjuk. A szerves réteget ismét elválasztjuk, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldíttal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Miután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot oszlopkromatografálással (Wako szilikagél C-200, benzol és etilacetát eluens) tisztítjuk. 4,79 g (70,8 %) difenil-melil-7-(2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-(szin)-metoxi imino acetamido)-3-5-/1 -metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil-cef-3-ém-4-karboxilátot kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 115-117°c. Infravörös spektruma (KBr) cm'1 V c=o( 1780,1720,1670. NMR-spektruma (46-DMSO) 8 -értékek
3,84 (2H, bs C;-H), 3.93 (6H, s, N-CIk, -OCHL) 437 (2H, bs, (R) csoport), 5,32 (IH, tf, J = 5Ηέ, Cx-H) 6 03 (IH, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, CrH), 6%9 (IH, s, (f) csoport). 7.03 (IH, s,-CH), 7,167 80 (10H m, 2. fenil), 9,82 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-).
(II) Az 1. és 2, kísérletek ismétlése, de bór-trifluori(|-dietiléter komplex alkalmazása nélkül.
A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat előregyártott kovasavgél 60 F254 (5715 számú, Merch gyártmány) lemezeken végeztük, kifejlesztőszerként benzol és etil-acetát 1 ; 1 tf. arányú elegyét használtuk, a vegyületeket 253 A hullámhosszúságú ultraibolya fényben azonosítottuk
3. kísérlet
694 mg 2^2-amino-tiazol-4-il)-2-(szin)-metoxi-imino-tioecetsav-S-metilésztert 5 ml vízmentes metilén•kloridban szuszpendálunk, majd hozzáadjuk 410 míg pivaloiloxi-metil-7-amino-3-(2-/5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil/)-metil-cef-3-ém-4-karboxilát 4 ml vízmentes metilén kloriddal készült oldatát, és a kapott szuszpenzíót 7 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció befejeződése után vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végeztünk. Termék jelenlétét nem tapasztaltuk.
4. kísérlet
A 3. kísérletben leírtakkal azonosan jártunk el, de a reagáltatást 1,2-díklór-etánban visszafolyatás közben való forralással végeztük. Oldat képződött.
A reakció befejeződése után vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végeztünk.
Termék jelenlétét nem tapasztaltuk.
5. kísérlet
879 mg 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szin)-metoxi-imino-tioecetsav-S-fenil-észtert 5 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk, majd hozzáadjuk 494 mg difenil-7-amino-3-(5-/l-metil-1,2,3,4-tetrazolil/)-tiometil cef-3-ém-4 karboxilát 4 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát, majd a kapott oldatot 7 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk.
A reakció befejeződése után vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végeztünk. Termék jelenlétét nem tapasztaltuk.
6. kísérlet
Az 5. kísérletben leírtakkal azonosan jártunk el, de a reagáltatást 1,2-diklór-metánban visszafolyatás közben való forralással végeztük. Oldat képződött.
A reakció befejeződése után vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végeztünk. Termék jelenlétét nem tapasztaltuk.
Claims (3)
192.449
SZABADALMI igénypontok
1. Eljárás az (I) általános képletű cefalosporinok 5 yagv sóik előállítására - a képletben Rs“ hidrogénatom, (1-5 szénatomos alkanoiloxi)-(14 szénatomos alkil)-, difenil-metil-, ftalidil-, vagy alfa-(l-5 szénatomos alkanoiloxi-benzilcsoport, R6 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ezy -CH2R7 általános képletű csoport, amelyben R7 (14 szén- ’θ atomos alkil)-tetrazolil-, halogén-triazolil-, (1-12 szénatomos alkil)-dioxo-tetrahidropirazinil-, kevés szénatomos alkanoiloxi-, (14 szénatomos alkil)-tetrazol-5-il-tio-, fenil-, (14 szénatomos alkil)· -triazolil, (1*4 szénatomos alkil-tio)-triazolil-, .g (14 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, triazolilvagy pirimidinil-csoport, adott esetben 14 szénatomos alkil- vagy oxocsoporttal szubsztituált piridazinil- vagy piperazinilcsoport, adott esetben 14 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1,2,6-tiadizin-l,l-dioxid 2-il- vagy izotiazolidin-l.l-dio- 20 xid*2-il-csoport, és az említett tetrazolil-, triazolil-, -tetrahidropirazinil- pirimidinil-, piridazinil-, piperazinil-, l,2,6-tiadiazin-l,l-dioxid-2-il-, vagy izotia zolidin-1 l-dioxid-2-il-csoport a cefémgyűrű 3-helyzetű exometiléncsoportjához szén-nitrogén kötéssel kapcsolódik és
A metilén-(14 szénatomos alkoxi)-imino-metilénvagy (14 szénatomos alkoxi)-karbonil-(14 szénatomos alkoxi)-imino-metilén-csoport -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben -A- jelentése a fenti és R1 14 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport bórtrifluorid vagy ennek komplex vegyülete jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Rs (1-5 szénatomos alkanoiloxi-(14 szénatomos alkil)-, difenil-metil-, alfa-(l -5 szénatomos alkanoiloxi-benzil-, benzoil-oxi-(14 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, vagy ftalidilcsoport és R6 a fenti jelentésű reagáltatunk. majd kívánt esetben a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk, majd a terméket önmagában ismert módon sóvá alakítjuk.
2. Az 1 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószer jelenlétében végezzük.
3. Az 1 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy a reakciót 0-100°C hőmérsékleten végezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58172254A JPS6064986A (ja) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | セファロスポリン類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT35686A HUT35686A (en) | 1985-07-29 |
| HU192449B true HU192449B (en) | 1987-06-29 |
Family
ID=15938478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU843522A HU192449B (en) | 1983-09-20 | 1984-09-19 | New process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614819A (hu) |
| JP (1) | JPS6064986A (hu) |
| KR (1) | KR870001291B1 (hu) |
| AR (1) | AR240823A1 (hu) |
| AT (1) | AT385757B (hu) |
| AU (1) | AU566674B2 (hu) |
| BE (1) | BE900636A (hu) |
| CA (1) | CA1229847A (hu) |
| CH (1) | CH662120A5 (hu) |
| CS (1) | CS249522B2 (hu) |
| DD (1) | DD226894A5 (hu) |
| DE (1) | DE3434096A1 (hu) |
| DK (1) | DK445984A (hu) |
| EG (1) | EG16497A (hu) |
| ES (1) | ES8506728A1 (hu) |
| FI (1) | FI77039C (hu) |
| FR (1) | FR2552088B1 (hu) |
| GB (1) | GB2148282B (hu) |
| HU (1) | HU192449B (hu) |
| IL (1) | IL72965A (hu) |
| IN (1) | IN160019B (hu) |
| IT (1) | IT1178434B (hu) |
| LU (1) | LU85543A1 (hu) |
| MX (1) | MX157789A (hu) |
| NL (1) | NL8402871A (hu) |
| NO (1) | NO164903C (hu) |
| NZ (1) | NZ209605A (hu) |
| PH (1) | PH20463A (hu) |
| PL (1) | PL145900B1 (hu) |
| PT (1) | PT79233A (hu) |
| RO (1) | RO89362A (hu) |
| SE (1) | SE463421B (hu) |
| ZA (1) | ZA847276B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| US4618606A (en) * | 1982-11-17 | 1986-10-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Antibiotic 7-(thiazolyl)-3-(pyrazinylmethyl) or (pyridazinylmethyl) cephalosporins |
| EP0156771A3 (en) * | 1984-03-29 | 1986-03-19 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Cephalosporins |
| DK500285A (da) * | 1984-11-02 | 1986-05-03 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinantibiotika |
| US4675398A (en) * | 1985-08-16 | 1987-06-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Copper-mediated oximation reaction |
| IE862850L (en) * | 1985-11-21 | 1987-05-21 | Inst Animal Health Ltd | Intermediates for the preparation of beta-lactam antibiotics |
| US4728733A (en) * | 1985-11-25 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | C-3' thiadiazinyl cephalosporin analogs |
| US4728734A (en) * | 1985-11-25 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | C-3'thioiminosulfonyl cephalosporin analogs |
| US4728732A (en) * | 1985-11-25 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | C-3'acylsulfonamido cephalosporin analogs |
| JPH064643B2 (ja) * | 1985-12-20 | 1994-01-19 | ファイザー製薬株式会社 | セフアロスポリン化合物 |
| ZA877987B (en) * | 1986-11-12 | 1988-08-31 | Ici Pharma | Antibiotic compounds |
| EP0269298B1 (en) * | 1986-11-21 | 1994-10-19 | Ici Pharma | Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions |
| DE3750673T2 (de) * | 1986-11-21 | 1995-03-16 | Ici Pharma | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate. |
| US5232918A (en) * | 1987-07-23 | 1993-08-03 | Imperial Chemical Industries Plc | Cephalosporin derivatives |
| GB8816519D0 (en) * | 1987-07-23 | 1988-08-17 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| JPH02191285A (ja) * | 1988-06-28 | 1990-07-27 | Ajinomoto Co Inc | アミド化合物の製造方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5533719B2 (hu) | 1973-01-13 | 1980-09-02 | ||
| US4299829A (en) * | 1976-03-12 | 1981-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds |
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| EP0004570B1 (en) * | 1978-03-09 | 1982-04-14 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Thiol esters, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a process for preparing cephalosporin compounds using the same |
| IT1148830B (it) * | 1979-05-23 | 1986-12-03 | Rhone Poulenc Ind | Tiovinil-3 cefalosporine, loro preparazione e composizioni che le contengono |
| NL8100539A (nl) * | 1980-02-12 | 1981-09-01 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thiolesters, de bereiding daarvan en hun gebruik bij syntheses. |
| JPS56135488A (en) * | 1980-03-26 | 1981-10-22 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Novel preparative method of cephalosporanic acid derivative |
| DE3165922D1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-10-18 | Biochemie Gmbh | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| EP0061234A3 (en) * | 1981-03-05 | 1983-11-16 | Beecham Group Plc | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| DK521883A (da) * | 1982-11-17 | 1984-05-18 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og fremgangsmaade til fremstilling af mellemprodukter herfor |
-
1983
- 1983-09-20 JP JP58172254A patent/JPS6064986A/ja active Granted
-
1984
- 1984-09-11 IN IN628/CAL/84A patent/IN160019B/en unknown
- 1984-09-11 AU AU32911/84A patent/AU566674B2/en not_active Ceased
- 1984-09-13 GB GB08423158A patent/GB2148282B/en not_active Expired
- 1984-09-14 CS CS846928A patent/CS249522B2/cs unknown
- 1984-09-14 ZA ZA847276A patent/ZA847276B/xx unknown
- 1984-09-14 CA CA000463203A patent/CA1229847A/en not_active Expired
- 1984-09-16 IL IL72965A patent/IL72965A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 DE DE19843434096 patent/DE3434096A1/de not_active Ceased
- 1984-09-17 FI FI843622A patent/FI77039C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 HU HU843522A patent/HU192449B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 AR AR298009A patent/AR240823A1/es active
- 1984-09-19 IT IT48880/84A patent/IT1178434B/it active
- 1984-09-19 KR KR1019840005717A patent/KR870001291B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 AT AT0297584A patent/AT385757B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 NL NL8402871A patent/NL8402871A/nl active Search and Examination
- 1984-09-19 CH CH4492/84A patent/CH662120A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 EG EG586/84A patent/EG16497A/xx active
- 1984-09-19 LU LU85543A patent/LU85543A1/fr unknown
- 1984-09-19 US US06/652,012 patent/US4614819A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-19 MX MX160982A patent/MX157789A/es unknown
- 1984-09-19 ES ES536070A patent/ES8506728A1/es not_active Expired
- 1984-09-19 FR FR8414353A patent/FR2552088B1/fr not_active Expired
- 1984-09-19 PT PT79233A patent/PT79233A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 DD DD84267417A patent/DD226894A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 NO NO843732A patent/NO164903C/no unknown
- 1984-09-19 SE SE8404700A patent/SE463421B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 DK DK445984A patent/DK445984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-09-19 NZ NZ209605A patent/NZ209605A/en unknown
- 1984-09-20 PL PL1984249671A patent/PL145900B1/pl unknown
- 1984-09-20 BE BE0/213690A patent/BE900636A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 PH PH31251A patent/PH20463A/en unknown
- 1984-09-20 RO RO84115755A patent/RO89362A/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU192449B (en) | New process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| EP0175610A2 (en) | New cephalosporin compounds and the production thereof | |
| EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
| HU202538B (en) | Process for producing new beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| KR910000035B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| US4369312A (en) | Method of producing oxo-containing azetidinone compounds | |
| FI63586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| US5202315A (en) | Cephalosporin compounds | |
| JP2600878B2 (ja) | ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―ヒドロキシイミノアセトアミド］―３―セフェム化合物の製造法 | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| FI80886C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-substituerad oximinoacetamido/cefalosporin. | |
| HU221429B (en) | 7-acyl-3-(substituted carbamoyloxy)-methyl-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| AU690482B2 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| HU203356B (en) | Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH08183789A (ja) | 新規なセフェム化合物の製造法 | |
| JPH0527638B2 (hu) | ||
| HU185977B (en) | Process for producing 7-amino-cepheme-compounds | |
| JPS6341914B2 (hu) | ||
| FI86184C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporin. | |
| JPS60248691A (ja) | セファロスポリン類の新規製造法 | |
| JPH0613528B2 (ja) | セフエム化合物のメトキシ化法 | |
| JPH029029B2 (hu) | ||
| JPH0662635B2 (ja) | セフアロスポリン類の新規製造法 | |
| HU188021B (en) | Process for preparing 7-amino-3-substituted methyl-cef-3-em-carboxylic acids | |
| JPH024227B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |