NL8402871A - Werkwijze voor de bereiding van cefalosporinen. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van cefalosporinen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8402871A NL8402871A NL8402871A NL8402871A NL8402871A NL 8402871 A NL8402871 A NL 8402871A NL 8402871 A NL8402871 A NL 8402871A NL 8402871 A NL8402871 A NL 8402871A NL 8402871 A NL8402871 A NL 8402871A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- acid
- aryl
- syn
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- -1 carbamoyloxy Chemical group 0.000 claims description 103
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- AYKWRIKJKZHJJM-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 4-bromo-3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)CC(=O)CBr AYKWRIKJKZHJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEFPSZBXWITPNS-UHFFFAOYSA-N s-methyl 2-methoxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CON=C(C(C)=O)C(=O)SC YEFPSZBXWITPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- HQTGMQNBTLDKRM-UHFFFAOYSA-N s-methyl 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CON=C(C(=O)CBr)C(=O)SC HQTGMQNBTLDKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC=CC1=O DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKWMDGAWXCECN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LIKWMDGAWXCECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYPZWDELZKIOY-UHFFFAOYSA-O 2-carboxyethyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 FLYPZWDELZKIOY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFHHXXRRFHXQJZ-UHFFFAOYSA-N NONON Chemical compound NONON MFHHXXRRFHXQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N S-Ethyl thioacetate Chemical compound CCSC(C)=O APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPRXZLNGZYVONV-UHFFFAOYSA-N S-ethyl 2-methoxyiminoethanethioate Chemical compound C(C)SC(C=NOC)=O QPRXZLNGZYVONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WRUAHXANJKHFIL-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 WRUAHXANJKHFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N isothiazolinone Chemical compound O=C1C=CSN1 MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 108010050062 mutacin GS-5 Proteins 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- INMHJULHWVWVFN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 INMHJULHWVWVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N nitrosyl bromide Chemical compound BrN=O BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- GODBGZRSTLNCRR-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 2-hydroxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)C(=NO)C(C)=O GODBGZRSTLNCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOAVQDZQDVNPTE-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 2-methoxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)C(C(C)=O)=NOC DOAVQDZQDVNPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMERQNHZTBWLMZ-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)CC(C)=O OMERQNHZTBWLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVQXWFFHGAPAM-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutanethioate Chemical compound CCSC(=O)C(=NOC)C(=O)CBr ZNVQXWFFHGAPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLHONWKLNDJBRX-UHFFFAOYSA-N s-methyl 3-oxobutanethioate Chemical compound CSC(=O)CC(C)=O ZLHONWKLNDJBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXOMETKMHQLOHH-UHFFFAOYSA-N s-tert-butyl 3-oxobutanethioate Chemical compound CC(=O)CC(=O)SC(C)(C)C FXOMETKMHQLOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLELAFFGVGZNOD-UHFFFAOYSA-N s-tert-butyl 4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutanethioate Chemical class CON=C(C(=O)CBr)C(=O)SC(C)(C)C QLELAFFGVGZNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZGHJOHFYSACVRZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(1-ethylsulfanyl-1,3-dioxobutan-2-ylidene)amino]oxyacetate Chemical compound CCSC(=O)C(C(C)=O)=NOCC(=O)OC(C)(C)C ZGHJOHFYSACVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
< i - i -
Werkwijze voor de bereiding van cefalosporinen.
Deze uitvinding betreft een nieuwe werkwijze voor het bereiden van cefalosporinen.
Hoewel reeds diverse condensaties van thiol-esters met 7-aminocefalosporinen bekend zijn betreffen die 5 alle reacties van het 7-aminocefalosporine met een actieve thiol-ester die een heterocyclische groep draagt (zie de ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvragen 154.980/80, 152.488/81 en 73.086/81. Maar van de volgens die uitvindingen gebruikte verbindingen volgens formule 1, waarin een al dan niet ge-10 substitueerde alkyl-, aralkyl- of aryl-groep is en waarin -A- een methyleen-groep of een groep volgens formule 2 is, waarbij R2 een waterstofatoom, een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cycloalkyl-, cycloalkenyl-, aralkyl-, aryl- of heterocyclische groep, een hydroxy-bescher-15 mende groep of een groep volgens formule 3 voorstelt (waarbij en onafhankelijk van elkaar hydroxy, alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkyloxy of aryloxy zijn) en waarbij de binding aangeeft dat het een syn- of een anti-isomeer of een mengsel daarvan kan zijn is de reactiviteit gering, en daarom 20 is het in wezen ónmogelijk bepaalde beoogde verbindingen te verkrijgen met de werkwijzen die in de genoemde Japanse octrooiaanvragen beschreven zijn.
Deze uitvinding beoogt een werkwijze te verschaffen voor het bereiden van nuttige cefalosporinen die 25 door formule 4 voorgesteld worden en de zouten daarvan, door reactie van een verbinding volgens formule 1 met een verbinding volgens formule 5 in aanwezigheid van boortrifluoride of j een complex daarvan. Verder beoogt deze uitvinding het in hoge opbrengst en hoge zuiverheid bereiden van nuttige cefalospori-30 nen, en uit uitgangsstoffen die niet duur en gemakkelijk te verkrijgen zijn. De voordelen van deze uitvinding zullen uit de beschrijving blijken.
8402871 <r * - 2 -
Volgens de uitvinding bereidt men een cefalospo-rine volgens formule 1 of een zout daarvan, waarbij een waterstofatoom of een carboxyl beschermende groep is, Rg een waterstofatoom, een halogeenatoom, een lagere alkyl-groep of 5 een groep volgens de formule -CE^R^ voorstelt, waarbij R_, een hydroxy-groep of een al dan niet gesubstitueerde acyloxy-, carbamoyloxy-, acylamino-, aryl-, heterocyclische thio- of al dan niet aromatische heterocyclische groep voorstelt, waarbij die aromatisch heterocyclische groep door een koolstof-kool-10 stof-binding en de niet-aromatisch heterocyclische groep door een stikstof-koolstof-binding aan de exomethyleen-groep op de 3-plaats van de cefem-ring zit, en waarin -A- een methyleen-groep of een groep volgens formule 2 voorstelt, waarbij R^ een waterstofatoom, een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, 15 alkenyl-, alkynyl-, cycloalkyl-, cycloalkynyl-, aralkyl-, aryl- of heterocyclische groep of een hydroxy beschermende groep of een groep volgens formule 3 voorstelt (waarbij R^ en onafhankelijk van elkaar hydroxy, alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkyloxy of acyloxy zijn) en waarbij de binding 20 μ*» aangeeft dat het een syn- of een anti-isomeer of een mengsel daarvan kan zijn, doordat men een verbinding volgens formule 1, waarin -A- de hierboven gegeven betekenis heeft en R^ een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, aralkyl- of aryl-groep voorstelt, in aan-25 wezigheid van boortrifluoride of een complex daarvan laat reageren met een verbinding volgens formule 3 waarin R,. een carboxyl beschermende groep voorstelt en Rg de eerder gegeven betekenis heeft, waarna men desgewenst de carboxyl beschermende groep verwijdert en het produkt in een zout omzet.
30 De cefalosporinen volgens formule 4 en de zouten daarvan, die met de werkwijze volgens de uitvinding te bereiden zijn, hebben een breed antibacterieel spectrum en vertonen uitstekende werking tegen gram-positieve en gram-negatieve bacteriën, en ze hebben een goede stabiliteit tegen door bacteriën 35 afgescheiden $-lactamasen. De verbindingen volgens deze uitvinding vertonen dan ook uitstekende therapeutische effecten op 84 0 28 7 1 - 3 - « i ziekten bij mens en dier en na orale of parenterale toediening.
In deze beschrijving staat, tenzij anders aangegeven, "alkyl" steeds voor een vertakte of onvertakte c^_^~ alkyl-groep, bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 5 n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, dodecyl e.d. staat "alkenyl" voor een C2-1Q~ alkenyl-groep, bijv. vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, 2-pen-tenyl,'e.d., "alkynyl" voor een C2g-alkynyl-groep, bijv. ethynyl, 2-propynyl e.d., "cycloalkyl" voor een C^^-cyclo-10 alkyl-groep, bijv. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, e.d., "cycloalkenyl" voor een cycloalkenyl-groep, bijv. cyclopentenyl, cvclohexenyl, cyclo-heptenyl e.d., "aryl" bijvoorbeeld voor fenyl, tolyl, naftyl, indanyl e.d., "aralkyl" voor bijvoorbeeld benzyl, fenethyl, 15 4-methylbenzyl, naftylmethyl,e.d., "acyl" voor een C^^-acyl-groep, bijv. formyl, acetyl, propionyl , butyryl, pivaloyl, cyclopentaancarbonyl, cyclohexaancafbonyl, benzoyl, naftoyl, furoyl, thenoyl, e.d., "heterocyclische groep" voor een heterocyclische groep met ten minste één hetero-atoom 20 (zuurstof, stikstof of zwavel) in de ring, bijv. furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, iso-thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolinyl, thiatriazolyl, 25 oxatriazolyl, indolyl, pyridyl, pyrimidinyi, pyridazinyl, pyrazinyl, pyranyl, piperazinyl, piperidyl, hexamethyleenimino, morfolino, triazino, benzothienyl, benzofuryl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, purinyl, isobenzofuryl, isoindolyl, indazolyl, chinolizinyl, chinolyl, isochinolyl, e.d., en "halogeen-30 atoom" voor fluor, chloor, broom, jodium e.d. Verder betekent "lager" dat het om groepen met 1 tot 5 koolstofatomen gaat.
Bij de hierboven gegeven definitie van de groep -A- staat "hydroxy beschermde groep" voor alle groepen die gewoonlijk voor het beschermen van hydroxy-groepen dienen, 35 bijvoorbeeld de gemakkelijk verwijderbare acyl-groepen zoals benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-broombenzyloxy- 84 0 28 7 1 > - 4 - 4 . · carbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbony1, 3,4-dimethoxybenzyloxy-carbony1, 4-(fenylazo)benzyloxycarbony1, 4-(4-methoxyfeny1-azo)benzyloxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, 1,1-dimethyl-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, difenylmethoxycarbonyl, 5 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl, 2,2,2-tribroomethoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbony1, 1-adamantyloxycarbonyl, 1-cyclo-propylethoxycarbonyl, 8-chinolyloxycarbonyl, formyl, acetyl, (mono-, di- of tri-)chlooracetyl, benzoyl, trifluoracetyl e.d., alkylsulfonyl-groepen zoals methaansulfonyl, ethaansul-10 fonyl e.d., arylsulfonyl-groepen zoals fenylsulfonyl, tolueen-sulfonyl e.d., de benzyl- of trityl-groep; de methoxymethyl-groep; de 2-nitrofenylthio-, de 2,4-dinitrofenylthio-, tetrahydropyranyl- of tetrahydrofuranyl-groep, e.d.
Verder omvatten de eventueel aan voorkomende 15 substituenten halogeenatomen, een zuurstofatoom, een cyaan- groep, een hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino- of dialkyl-amino-groep of een heterocyclische groep of een groep volgens een der formules -COORg, -C0NRgRg, -NRgR^R^, -NHCORg of -P(O)(0Rg)0Rg, waarbij Rg de eerder gegeven beteke-20 nis heeft, Rg, Rg en R^g onafhankelijk van elkaar waterstofatomen of alkyl-, aralkyl- of aryl-groepen zijn. Van deze substituenten kunnen de hydroxy- en amino-groep beschermd zijn door één der hierboven hydroxy beschermende groepen of één der hierna te noemen amino beschermende groepen.
25 Onder de amino beschermende groepen vallen alle groepen die gewoonlijk daarvoor gebruikt worden, bijvoorbeeld de gemakkelijk verwijderbare acyl-groepen, zoals 2,2,2-tri-chloorethoxycarbonyl, 2,2,2-tribroomethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-tolueensulfonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 30 4-broombenzyloxycarbony1, (mono-, di- of tri-)chlooracetyl, trifluoracetyl, formyl, tert,-amyloxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxy-carbonyl, 4-(fenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-methoxyfenyl-azo)benzyloxycarbonyl, (1-oxypyridyl-2)methoxycarbonyl, 2-fur-35 furyloxycarbonyl, difenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxy-carbonyl, isopropoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, 84 0 28 7 1
♦ -V
- 5 - ftaloyl, succinyl, 1 -adamantyloxycarbonyl, 8-chinolyloxy-carbonyl e.d., gemakkelijk te verwijderen groepen zoals trityl, 2-nitrofenylthio, 2,4-dinitrofenylthio, 2-hydroxy-benzylideen, 2-hydroxy-5-chloorbenzylideen, (2-hydroxynaftyl-1)-5 methyl, (3-hydroxypyridyl-4)methyl, l-methoxycarbonyl-2-propy-lideen, l-ethóxycarbonyl-2-propylideen, 3-ethoxycarbonyl-2-butylideen, l-acetyl-2-propylideen, 1-benzoyl-2-propylideen, 1-/ N-(2-methoxyfenyl)carbamoyl_/-2-propylideen, 1-/N-(4-methoxyfenyl)carbamoyl_/-2-propylideen, 2-ethoxycarbonyl-10 cyclohexylideen, 2-ethoxycarbonylcyclopentylideen, 2-acetyl- cyclohexylideen, 3,3-dimethyl-5-oxocyclohexylideen e.d., een di-of tri-alkylsilyl-groep, e.d.
De substituent en aan kunnen halogeenatomen, nitro-groepen, een zuurstofatoom en een alkyl-, aralkyl-, 15 aryl- en alkenyl-groepen, hydroxyl-, alkoxy-, alkylthio-, cyaan-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, acylamino-, acyl-. acyloxy-, acylalkyl-, carboxyl-, alkoxycarbonyl-, alkoxy-carbonylalkyl-, carbamoyl-, aminoalkyl-, Ν’-alkylaminoalkyl-, N ,N-dialkylaminoalkyl-, hydroxyalkyl-, hydroxyiminoalkyl-, 20 alkoxyalkyl-, carboxyalkyl-, sulfoalkyl-, sulfo-, sulfamoyl-alkyl-, sulfamoyl-, carbamoylalkyl-, carbamoylalkenyl- en N-hydroxycarbamoylalkyl-groep e.d. zijn. Van deze substituen-ten kunnen de hydroxy-groep en de amino-groep beschermd zijn door één der hierboven genoemde resp. hydroxy en amino bescher-25 mende groepen, en de carboxyl-groep kan met een daarvoor géb-bruikelijke groep beschermd worden, zoals de hierna bij de bespreking van Rg en Rga te noemen groepen.
De als Rg en Rga optredende carboxyl beschermende groepen zijn die die in de penicilline- en cefalosporine-30 chemie daarvoor gebruikelijk zijn, en daaronder vallen ester-groepen die gemakkelijk door katalytische hydrogenering, chemische reductie of behandeling onder milde omstandigheden te verwijderen zijn, of anders ester-groepen die in het levende organisme gemakkelijk af te splitsen is.
35 Onder deze bevoorkeurde beschermende groepen kunnen de volgende met name genoemd worden: \ 84 0 28 7 1 i * * - 6 - (a) alkyl-groepen, (b) gesubstitueerde lagere alkyl-groepen waarvan ten minste één der substituenten halogeen, nitro, acyl, alkoxy, oxo, cyano, cycloalkyl, aryl, alkaansulfonyl, alkoxycarbonyl, 5-alkyl-2- 5 oxo-1,3-dioxolyl-4, 1-indanyl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4- imidazolyl, ftaalimido, succinimido, azetidino, aziridino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, thiomorfolino, N-lager-alkyl-piperazino, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, 10 thiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, chinolyl, fenazinyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzo-thiazolyl, coumarinyl, 2,5-dimethylpyrrolidino, 1,4,5,6-tetra-hydropyrimidinyl, 4-methyl-piperidino, 2,6-dimethylpiperidino, 5- methylpyrrolinyl-2, pyrrolinyl-2, N-methylpiperidino, 1,3-15 benzod,ioxolanyl, alkylamino, dialkylamino, acyloxy, acyl- thio, acylamino, dialkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, alkenyloxy, aryloxy, aralkyloxy, cycloalkyloxy, cycloalkenyl-oxy, heterocyclyloxy, alkoxycarbonyloxy, alkenyloxycarbonyl-oxy, aryloxycarbonyloxy, aralkyloxycarbonyloxy, heterocyclyl-« 20 oxycarbonyloxy, alkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxy- carbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, cycloalkenyloxycarbonyl, hete-rocyclyloxycarbonyl, alkylanilino en alkylanilino die weer door halogeen, lager alkyl en lager alkoxy gesubstitueerd kunnen zijn, 25 (c) cycloalkyl-groepen, lagere met alkyl gesubstitueerde cycloalkyl-groepen en (2,2-di-lager alkyl-1,3-dioxolyl-4)-methyl-groepen, (d) alkenyl-groepen, (e) alkynyl-groepen, 30 (f) de fenyl-groep, eventueel gesubstitueerd door één der onder (b) genoemde groepen, of aryl-groepen volgens formule 6, waarin voor -CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -CE^C^S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -C0-CH=CH-C0- of -C0-C0-CHCH-staat, eventueel weer met substituenten die onder de bij (b) 35 genoemde groepen gekozen kunnen zijn, of groepen volgens de formule 7 waarin een la0ere alkyleen-groep zoals -(CH^) 8402871 A- \ -Ι- Οί -(CE^)of iets dergelijks voorstelt, eventueel ook met substituenten die onder de bij (b) genoemde groepen gekozen kunnen zijn, (g) aralkyl-groepen zoals benzyl dat eventueel één of meer 5 der onder (b) genoemde groepen als substituenten draagt, (h) heterocyclische groepen, eventueel met één of meer der onder (b) genoemde groepen als substituenten, (i) alicyclische groepen zoals indanyl,. ftalidyl en tetra-hydronaftyl die eventueel met methyl en/of halogeen gesubsti- 10 tueerd kunnen zijn, trityl, cholesteryl, bicyclo/ 4,4,0_/decyl e.d., en (j) alkyl-groepen met daaraan een alicyclische groep zoals ftalidylideen met daaraan eventueel halogeen en/of lagere alkyl-substituenten.
15 De bijzonder bevoorkeurde carboxyl beschermende groepen daaronder zijn alkyl, aralkyl, difenylmethyl, ftalidyl, acyloxyalkyl, acyloxyaralkyl e.d. Als acyloxyalkyl- en acyloxyaralkyl-groepen worden met name acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, 20 isobutyryloxymethyl, valeryloxymethyl, 1-acetoxyethyl, 1-acetoxy-n-propyl, l-pivaloyloxyethyl, 1-pivaloyloxy-n-propyl, benzoyloxymethyl, 1-benzoyloxyethyl, a-pivaloyloxybenzyl, α-acetoxybenzyl e,d, genoemd.
Zoals gezegd kan Rg een waterstofatoom, een halo-25 geenatoom, een lagere alkyl-groep of een groep volgens de formule -CH^R-, zijn, waarbij een hydroxy-groep of een al dan niet gesubstitueerde acyloxy-, carbamoyloxy-, acylamino-, i i aryl- of heterocyclylthio-groep of een al dan niet gesubsti- | j tueerde aromatische of niet-aromatische heterocyclische groep j 30 aan de exomethyleen-groep op de 3-plaats van de cefem-ring voorstelt. Die aromatisch heterocyclische groep kan bijvoorbeeld thienyl, furyl, e.d. zijn, en de niet-aromatisch heterocyclische groep kan bijvoorbeeld tetrazolyl, triazolyl, di-hydro- of tetrahydropyrazinyl, dihydro of tetrahydropyridazi-35 nyl, dihydropyrimidinyl of een vijfring of zes-ring volgens formule 8 zijn, waarin W een tweewaardige groep is, bijvoor- i 8402871 - 8 - 0 'ut beeld. 1,1-dioxy-1,2,6-thiadiazinyl-2, 1,1-dioxyisothia-zolidinyl-2, of iets dergelijks. Meer in het bijzonder vallen onder die heterocyclische groepen 1—(1,2,3,4-tetrazolyl) , 2-(l,2,3,4-tetrazolyl), l-(l,2,3-triazolyl), 2—(1,2,3-triazolyl), 5 l-(l,2,4-triazolyl), 4-(l,2,4-triazolyl), 2,3-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrazinyl , 3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyridazinyl, 6-oxo-1,6-dihydropyridaziny1, 2-oxo-1,2-dihydropyraziny1, 6-oxo-l ,6-dihydropyrimidinyl, 2-oxo-l,2-dihydropyrimidinyl, 1,1-dioxy-l,2,6-thiadiazinyl-2, 1,l-dioxy-isothiazolidinyl-2 10 e.d.
De substituenten aan de acyloxy-, carbamoyl-oxy-, acylamino-, aryl- en heterocyclylthio-groepen en aan de al dan niet aromatisch heterocyclische groepen die aan de exomethyleen-groep op de 3-plaats van de cefem-ring zitten . 15 kunnen alkyl-, aralkyl- en aryl-groepen zijn, zoals toegelicht bij , en ook de voor R-, genoemde groepen. Hydroxy- en amino-groepen kunnen met de daarvoor gebruikelijke groepen beschermd zijn, zoals toegelicht bij R , en een carboxyl-groep kan beschermd zijn zoals toegelicht bij R,- en R^.
20 Verbindingen volgens formule 4 kunnen zowel aan hun basische als aan hun zure groepen zoutvorming ondergaan, zoals op het gebied van penicillinen en cefalosporinen bekend is. Zouten aan basische groepen zijn die met anorganische zuren zoals zoutzuur, salpeterzuur, zwavelzuur, e.d., zouten met 25 organische carbonzurén zoals oxaalzuur, bamsteenzuur, mierenzuur, trichloorazijnzuur, trifluorazijnzuur e.d., zouten met sulfonzuren zoals methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeen-sulfonzuur, o- en p-tolueensulfonzuur, mesityleensulfonzuur, et- en β-naftaleensulfonzuur, fenylmethaansulfonzuur, benzeen-30 1,3-disulfonzuur, tolueen-3,5-disulfonzuur, naftaleen-1,5- 2,6- en -2,7-disulfonzuur, benzeen-1,3,5- en -1,2,4-trisulfonzuur, naftaleen-1,3,5-trisulfonzuur e.d. De zouten aan zure groepen omvatten onder meer die met alkalimetalen zoals natrium, kalium e.d., met aardalkalimetalen zoals calcium, magnesium 35 e.d., ammonium-zouten en zouten met organische stikstofbasen zoals procaine, dibenzylamine, N-benzyl-B-fenethylamine, \ 8402871 > _ * - 9 - efeenamine, N ,N-dibenzylethyleendiamine, triethylamine, trimethylamine, tributylamine, pyridine, N,Ν-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorfbline, diethylamine, dicyclohexylamine, e.d.
5 Volgens de uitvinding gebeurt de reactie van de verbinding volgens formule 1 met de verbinding volgens formule 5 in aanwezigheid van boortrifluoride of een complex daarvan.
Complexen van boortrifluoride zijn bijvoorbeeld die met dialkylethers zoals diethylether, di-n-propylether, 10 di-n-butylether e.d., die met carbonzuuresters zoals ethyl- formiaat, ethylacetaat e.d., die met vetzuren zoals azijnzuur, propionzuur e.d., die met fenolen zoals fenol e.d., en die met nitrillen zoals acetonitril, propionitril e.d. Bijzonder be-voorkeurde complexen zijn die van boortrifluoride met dialkyl-15 ethers.
Bij deze reactie verdient de aanwezigheid van een organisch oplosmiddel de voorkeur. Dit kan ieder organisch oplosmiddel zijn zo lang het de reactie niet ongunstig beïnvloedt, en dus bijvoorbeeld een nitroalkaan zoals nitro-20 methaan, nitroethaan, nitrppropaan e.d., een organisch cafbon-zuur, zoals mierenzuur, azijnzuur, trifluorazijnzuur, dichloor-azijnzuur, propionzuur e.d., een ether zoals diethylether, diisopropylether, dioxaan, tetrahydrofuran, dimethoxyethaan, anisool, e.d., een ester zoals ethylformiaat, diethylcarbonaat, 25 methylacetaat, ethylacetaat, diethyloxalaat, ethylchloorace-taat, butylacetaat e.d., een halogeenkoolwaterstof zoals methyleenchloride, chloroform, 1,2-dichloorethaan e.d. en sul-folaan, enz.; hieronder verdienen de halogeenkoolwaterstoffen de voorkeur. Ook kunnen mengsels van twee of meer oplosmidde-30 len gebruikt worden. Bovendien kunnen de complexen van boortrifluoride met deze organische vloeistoffen bij de reactie als oplosmiddel dienen. Het is voldoende dat er per mol verbinding volgens formule 5 meer dan 1 mol en bij voorkeur 1-5 mol aan verbinding volgens formule 1 en aan boortrifluoride of 35 complex daarvan aanwezig is.
De volgorde waarin de verbindingen volgens for- 84 0 28 7 1 - 10 - i * mules 1 en 5 en boortrifluoride of complex daarvan bij elkaar gebracht worden is niet wezenlijk, maar bij voorkeur mengt men de verbinding volgens formule 1 met boortrifluoride of complex daarvan en voegt men dan de verbinding volgens formule 5 toe.
5 De reactie wordt gewoonlijk bij een temperatuur tussen 0° en 100°C uitgevoerd, en voor een volledig aflopen zijn dan enkele tientallenminuten tot enkele tientallen uren voldoende. De aanwezigheid van water in het reactiemengsel kan tot ongewenste bijreacties zoals opening van de β-lactam-ring 10 e.d. leiden, zodat het wenselijk is het reactiemengsel water-vrij te houden. Om daaraan te voldoen kan een geschikt ontwatering smiddel zoals watervrij magnesiumsulfaat, esn molecuul-zeef of iets dergelijks aan het systeem toegevoegd worden.
Bij deze reactie is de groep -A- bij voorkeur 15 een groep volgens formule 2.
Een verkregen verbinding volgens formule 4 waarin R,-a een carboxyl beschermende groep is kan gèmakkelijk op bekende wijze omgezet worden in een verbinding volgens formule 4 waarin Rr een waterstofatoom is, of in een zout daarvan.
5a ^ ' 20 In ieder geval kan deze verbinding volgens formule 4 op bekende wijze geïsoleerd en gezuiverd worden, wat de betekenis van R- ook is.
5a
Verder omvat deze uitvinding alle isomeren en de racematen daarvan en alle kristalvormen en hydraten van ver-25 bindingen die door formule 1 voorgesteld kunnen worden.
Nu komt een beschrijving van de bereiding van de thiol-esters volgens formule 1. Die bereiding kan verlopen volgens het hierbij behorende reactieschema. In dit schema stelt X een halogeenatoom voor en hebben , R£ en het teken 30 <ww»~de eerder gegeven betekenissen.
(a) Bereiding van de thiol-esters volgens formules 9 en 14.
Die kan men verkrijgen uit diketeen, zoals beschreven is in het Bulletin of The Chemical Society of Japan 42 (1969) 1322-24. Deze reactie gebeurt al dan niet in aanwe-35 zigheid van een oplosmiddel en in aanwezigheid van een zuurweg-vanger, bijvoorbeeld een anorganische base zoals een alkali- 84 0 28 7 1 * * - 11 - metaalcarbonaat, een alkalimetaalbicarbonaat e.d. of een organische base zoals triethylamine, pyridine, N,N-dimethylamino-pyridine e.d-, of van propyleenoxyde e.d. De reactie gebeurt gewoonlijk onder koeling tot kamertemperatuur of onder ver-5 warming, en loopt in 1 tot 10 uur af.
De verbinding volgens de algemene formule 14 kan verkregen worden door reactie van een thiol met een 4-halogeen-3-oxoboterzuurhalogenide volgens formule 13, welke weer xrer-kregen wordt door reactie van diketeen met een halogeen zoals 10 chloor, broom of iets dergelijks (zie het Journal of The Chemical Society 97_ (1910) 1987) .
(b) Nitrosering
De nitroso-verbindingen volgens formules 10 en 15 kunnen verkregen worden door reactie van een verbinding vol-15 gens formule 9 of 14 met een nitroseringsmiddel- Die reactie gebeurt gewoonlijk in een oplosmiddel, en als zodanig kunnen water, azijnzuur, benzeen, methanol, ethanol, tetrahydrofuran e.d. dienen. Bevoorkeurde nitroseringsmiddelen zijn salpeterig zuur en de derivaten daarvan, bijvoorbeeld nitrosylhalogeniden 20 zoals nitrosylchloride, nitrosylbromide e.d., alkalimetaal-.
nitrieten zoals natriumnitriet, kaliuianitriet e.d., alkylnitrie-ten zoals butylnitriet, pentylnitriet e.d. Als een alkalime-taalnitriet gebruikt wordt verdient het de voorkeur de reactie uit te voeren in aanwezigheid van een organisch of anorganisch 25 2uur zoals zoutzuur, zwavelzuur, mierenzuur, azijnzuur e.d.
Als een alkylnitriet gebruikt wordt verdient het de voorkeur in aanwezigheid van een sterke base zoals een alkalimetaal-alkoxyde uit te voeren. De reactie gebeurt gewoonlijk onder koeling tot kamertemperatuur en is in 10 minuten tot 10 uur 30 afgelopen.
(c) Veretherlng en fosforylering.
Om een verbinding volgens formule 11 of formule 12 te verkrijgen kan men een verbinding volgens formule 10 of ! formule 15 aan verethering of f osf orylering onderwerpen. Dit 35 kan gebeuren met de methoden beschreven in de Japanse octrooiaanvragen 137-988/78, 105.689/80, 149.295/80 e.d. Alkylering 84028 7 1 ί % - 12 - wat representatief voor de verethering is, wordt hieronder meer in detail beschreven.
De alkylering kan op gebruikelijke wijze gebeuren, gewoonlijk bij een temperatuur tussen -20° en +60°C, en 5 die reactie is in 5 minuten tot 10 uur voltooid. Daarbij kan elk oplosmiddel gebruikt worden dat de reactie niet ongunstig beïnvloedt, bijvoorbeeld diethylether, tetrahydrofuran, dioxaan, methanol, ethanol, chloroform, methyleenchloride, ethylacetaat,. butylacetaat, dimethylformamide, dimethylaceetamide, water e.d., 10 en ook mengsels daarvan.
Als alkyleringsmiddel kunnen bijvoorbeeld lagere alkylhalogeniden zoals methyljodide, methylbromide, ethyljodide en ethylbromide, dimethylsulfaat en diethylsulfaat, diazomethaan en diazoethaan, tert-butylchlooracetaat en methyl-p-tolueen-15 sulfonaat dienen. Als een ander alkyleringsmiddel dan diazomethaan of diazoethaan gebruikt wordt gebeurt de reactie gewoonlijk in aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld een alkali-metaalcarbonaat zoals / K^CO^ e.d., een alkalimetaal- hydroxyde zoals NaOH, KOH e.d., een trialkylamine, pyridine, 20 dimethylaniline of iets.dergelijks.
(d) Halogenering.
Een verbinding volgens formule 12 kan men verkrijgen door halogeneren van een verbinding volgens formule 11. Als halogeneringsmiddel kan men bijvoorbeeld een halogeen 25 zoals broom of chloor, een sulfurylhalogenide zoals sulfuryl-chloride, een hypohalogenigzuur of alkalimetaal-zout daarvan zoals hypochlorigzuur of natriumhypochloriet, een N-halogeen-imide zoals N-broomsuccinimide, N-chloorsuccinimide en N-broomftaalimide, een perbromide zoals pyridiniumbromide-30 perbromide en 2-carboxyethyltrifenylfosfoniumperbromide gebruiken, enz.
' De reactie gebeurt gewoonlijk in een oplosmid del, en als zodanig kan iedere vloeistof dienen die de reactie niet ongunstig beïnvloedt, bijvoorbeeld een halogeenkoolwater-35 stof zoals methyleenchloride, chloroform e.d., een organisch carbonzuur zoals azijnzuur, propionzuur e.d., en een ether 840 28 7 1 i i - ƒ - 13 - zoals tetrahydrofuran of dioxaan e.d. De reactie gebeurt gewoonlijk onder koeling tot kamertemperatuur of onder verwarming, en is in 30 minuten tot 24 uur voltooid.
(e) Ringsluiting.
5 Een verbinding volgens formule la of lb wordt verkregen door reactie van thioureum met respectievelijk een verbinding volgens formule 12 of formule 14. Deze reactie gebeurt gewoonlijk in een oplosmiddel, en als zodanig kan iedere vloeistof dienen die de reactie niet ongunstig beïnvloedt, 10 bijvoorbeeld water, methanol, ethanol, aceton, tetrahydrofuran, dioxaan, dimethylformamide, dimethylaceetamide, N-methyl-pyridon e.d., en ook mengsels van twee of meer daarvan.
Hoewel het toevoegen van een zuurwegvanger niet wezenlijk is is dat wel gunstig voor een vlotte reactie. Als 15 zuurwegvanger kunnen anorganische en organische basen dienen, zoals alkalimetaalhydroxyden, alkalimetaaldicarbonaten, tri-alkylaminen, pyridine, dimethylaniline, e.d.
Gewoonlijk gebruikt men per mol verbinding volgens formule 12 of formule 14 één tot meerdere molen thioureum.
20 De reactie gebeurt gewoonlijk bij temperaturen tussen 0° en 100°C en loopt dan in 1 tot 48 uur af, meestal tussen 1 en 10 uur.
De op de hierboven geschetste wijzen verkregen verbindingen kunnen op gebruikelijke wijzen geïsoleerd en ge-25 zuiverd worden, maar veelal kunnen de reactiemengsels ook zonder opwerken voor de volgende reacties gebruikt worden.
Een verbinding volgens formule 5 kan men bijvoorbeeld verkrijgen door op gebruikelijke wijze in aanwezigheid van zuur een cefalosporaanzuur aan omzetting op de 3-plaats te 30 onderwerpen, zoals beschreven in de ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvragen 93.085/84, 98.089/84, 67.871/83, 113.565/83 en 114.313/83, en dan een beschermende groep aan de carboxyl-groep op de 4-plaats te hechten.
De uitvinding wordt nu op niet beperkende wijze 35 nader toegelicht door de volgende voorbeelden en verwijzings-voorbeelden.
8402871 * - 14 -
Verwijzingsvoorbeeld I
(1) Bij een oplossing van 38,0 g natriumnitriet en 66,1 g 3-oxothioboterzuur-S-methylester in 330 ml water druppelde men over 30 minuten onder roeren bij 5-8 °C 210 ml 4N zwavel- 5 zuur» Toen alles toegevoegd was liet men dit mengsel nog 30 minuten op die temperatuur en mengde men het met 500 ml ethyl-acetaat. De organische laag werd afgescheiden, met 500 ml water gewassen en op MgSO^ gedroogd, waarna het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd werd. Het residu werd opgenomen 10 in 650 ml water dat 106 g Na^O^ bevatte, en toen werd 150 ml methanol toegevoegd.
Aan deze oplossing werd bij 15-20°C druppelsgewijs 75,7 g dimethylsulfaat toegevoegd en dat mengsel liet men 2 uur op die temperatuur. Toen werd het reactiemengsel met 15 1 liter ethylacetaat gemengd, en de organische laag werd afge scheiden, met 300 ml water gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu onder vacuum gedestilleerd, wat 60,4 g (68,9 %) 2-methoxyimino-3-oxothioboterzuur-S-methylester gaf (mengsel 20 van syn- en anti-isomeren) met kp. 80-86°/2 torr.
Dit mengsel werd gescheiden en gezuiverd door kolomchromatografie met n-hexaan/benzeen over Wako Silica Gel C-2Q0, waardoor men beide isomeren gescheiden verkreeg,, beide als olie.
25 2- (syn) -methoxyimino-3-oxothioboterzuur-S-methylester IR cm"1: vc_0 1720, 1690, 1670 NMR (CDC13) δ = 2,42 (3H, s), 2,48 (3H, s), 4,18 (3H, s) 2- (anti)-methoxyimino-3-oxothioboterzuur-S-methylester IR cm"1: y)„ Λ 1750, 1680 C=0 30 NMR (CDC13) δ - 2,41 (3H, s), 2,42 (3H, s), 4,16 (3H, s).
(2) Aan een oplossing van 10,0 g 2-methoxyimino- 3- oxothioboterzuur-S-methylester (het bij (1) verkregen mengsel van syn- en anti-isomeren) in 150 ml water werd 20,1 g pyridiniumbromideperbromide toegevoegd, waarna men het mengsel 35 4 uur op kamertemperatuur liet staan. Toen werd het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd en werden 100 ml ethyl- 840 28 7 1 * - 15 - acetaat en 100 ml water toegevoegd- De organische laag werd afgescheiden, met 100 ml 5 % NaHSO^-oplossing, 100 ml. water en 100 ml verzadigde NaCl-oplossing, en tenslotte op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedes-5 tilleerd, wat 11,6 g (80,0 %) 4-broom-2-methoxyimino-3-oxo-thioboterzuur-S-methylester gaf (mengsel van syn- en anti-isomeren).
Het mengsel werd door kolomchromatografie (over
Wako silicagel C-200 met n-hexaan/benzeen) gezuiverd en ge- 10 scheiden, waardoor beide isomeren als olie verkregen werden» 4-broom-2- (syn) -methoxyimino-3-oxothioboterzuur-S-methylester .
IR cm-1: v ^ 1705, 1665 C=0 NMR (CDC13) δ = 2,52 (3H, s, -SCHj), 4,21 (3H, s, -OCH3), 4,42 (2H, s, BrCH2).
15 4-broom-2-(anti)-methoxyimino-3-oxothioboterzuur-S-methylester IR cm"1: 1720, 1655 C=0 NMR (CDC13) δ - 2,41 (3H, s, -SCH^ , 4,21 (3H, s, -OCH^ , 4,23 (2H, s, BrCB2).
(3) Aan een oplossing van 3,3 g thioureum in 50 ml 20 dimethylaceetamide werd onder koeling met water 10,0 g 4-broom-2-methoxyimino-3-oxothioboterzuur-S-methylester (het bij (2) verkregen mengsel van syn- en anti-isomeren) toegevoegd, waarna men het mengsel 1 uur op kamertemperatuur liet staan. Nu werd het rea ctiemengsel in 150 ml ethylacetaat en 100 ml water 25 gebracht, en werd de pH met NaHCO^ op 7,0 gebracht. De organische laag werd afgescheiden, met 100 ml water en met 100 ml verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu door kolomchromatografie gescheiden en gezuiverd (over 30 Wako silicagel C-200 met benzeen/ethylacetaat). Dit gaf 4,6 g (50,5 %) syn-2-(2-aminothiazolyl-4)-2-methoxyiminothioazijn-zuur-S-methylester met smp. 178-179°C en 1,6 g (17,6 %) van het overeenkomstige anti-isomeer met smp. >200°C.
(syn) -2- (2-aminothiazolyl-4) -2 -methoxy iminothioazi jnzuur-S-35 methylester IR (in KBr) cm 1: v 1725, 1660
C —O
8402871 ‘ - 16 - NMR (dg-DMSO) <5 = 2,48 (3H, s, -SCH3), 3,98 (3H, s, -OCH-j), 7,07 (1H, s, formule 16), 7,11 (2H, bs,-NH2) anti-2-(2-aminothiazolyl-4) -2-methoxyiminothioazijnzuur-S-methylester -1 5 IR (in KBr) cm : v 1660 NMR (d -DMSO) δ = 2,40 (3H, s, -SCHj , 4,25 (3H, s, o · 3 -0CH3), 7,78 (1H, s,. formule 16), 9,50 (2H, bs, -NH2).
Verwijzingsvoorbeeld II
10 (1) Aan een oplossing van 10,2 g 3-oxothioboterzuur- S-ethylester in 60 ml azijnzuur werd over 10 minuten 5,8 g natriumnitriet toegevoegd terwijl de temperatuur op 15-20°C gehouden werd. Daarna liet men het reactiemengsel nog 50 minuten op die temperatuur staan en mengde het toen met 300 ml ethyl- 15 acetaat en 100 ml water. De organische laag werd afgescheiden, met 50 ml verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het verkregen residu opgenomen in 200 ml water dat 14,8 g Na2C03 bevatte en hieraan werd 70 ml methanol toegevoegd.
20 Aan deze oplossing werd bij 5-10°C druppelsgewijs 9,7 g di-methylsulfaat toegevoegd, en dat mengsel liet men nog 1 uur op kamertemperatuur staan. Nu mengde men het met 150 ml ethyl-acetaat, en de organische laag werd afgescheiden, met 50 ml water en 30 ml verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ 25 gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu onder vacuum gedestilleerd, wat 7,0 g (53,0 %) 2-methoxyimino-3-oxothioboterzuur-S-ethylester (mengsel van syn- en anti-isomeren) met kp. 95-100°C/1 torr gaf.
30 Dit mengsel werd gescheiden en gezuiverd door kolomchromatografie (n-hexaan/benzeen over Wako silicagel C-200) waardoor men syn- en anti-isomeren gescheiden van elkaar kreeg, beide als olie.
(syn)-2-methoxyimino-3-oxothioboterzuur-S-ethylester -1 35 IR cm : vc=0 1700, 1670 NMR (CDC13) <5 = 1,33 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3) , 2,41 (3H, S, 84 0 2 8 7 1 “s00-' ~ - 17 - 3/10 (2H, q, J=*7 Hz, -CH2CH3) , 4,13 (3H, s, -OCH3) (anti)-2-methoxyimino-3-oxothioboterzuur-S-ethylester IR cm"1: v 1730, 1675, 1660 NMR (CDC13) δ = 1,29 (3H, t, J=7 Hz, -CH2CB3), 2,36 (3H, s, 5 CH3CO-), 2,99 (2H, q, jvTiz, -CH2CH3), 4,11 (3H, S, -OCH3> . ~“ (2) 4-Broom-2-methoxyimino-3-oxothioboterzuur-S- ethylester (mengsel van syn- en anti-isomeren) werd overeenkomstig verwijzingsvoorbeeld I (2) in 76,5 % verkregen, behalve 10 dat in plaats van de 2-methoxyimino-3-oxothioboterzuur-S-methylester nu de S-ethylester gebruikt werd. Toen men dit overeenkomstig verwijzingsvoorbeeld I (3) met thioureum liet reageren verkreeg men in 49,0 % opbrengst het syn-isomeer en in 16,5 % opbrengst het anti-isomeer van 2-(2-aminothiazolyl-15 4)-2-methoxyiminoazijnzuur-S-ethylester. De kengetallen van beide isomeren waren als volgt: syn-4-broom-2-methoxyimino~3-oxothioboterzuur-S-ethylester, een olie IR cm"1: v Λ 1700, 1665 C=0 20 NMR (dg-DMSO) δ = 1,31 (3H, t, J=7 Hz, -CH^CH^ , 3.14 (2H,.q, J=7 Hz, -CH2c5“) , 4,20 (3H, s, -OCH^ , 4,69 (2H, s, BrCH2~) anti-4-broom-2 -methoxyimino-3-oxothioboterzuur-S-ethylester, 25 een olie IR cm"1: v,, 1720, 1660 C=0 NMR (dg-DMSO) θ = 1,25 (3H, t, J=7 HZ, -CH2CH3), 3,01 (2H, q, J=7 Hz, -CH2ChJ) , ! 4.14 (3H, s, -0CH3), 30 4,59 (2H, s, BrCH2~) syn-2-(2-aminothiazolyl-4)-2-methoxyiminothioazijnzuur-S-ethylester,
Smeltpunt: 152-153°C IR (in KBr) cm"1: vc=0 1725, 1655 35 NMR (dg-DMSO) δ = 1,29 (3H, t, J=7 Hz, -CH2CH3), 3,12 (2H, q, J-7 Hz, -C^CËJ) , 84 0 28 7 1 — 4 c - 18 - 3,95 (3H, s, -OCH3), 6,98 (1H, s, formule 16), 7,40 (2H, bs, -NH2) anti-2-(2-arainothiazolyl-4) -2-methoxyiminothioazij nzuur-S-ethylester
5 Smeltpunt: 102-103°C
IR (in KBr) cm ^: v_ _ 1660 C=0 NMR (d--DMSO) ί = 1,25 (3H, t, J=7 Hz, -CH0CH,), O 2£ 3,00 (2H, q, J=7 Hz, -CH2CH3), 4,10 (3H, s, -OCH3) , i~/ïï (1H, s, 10 formule 16), 7,49 (2H, bs, -NH2).
Verwijzingsvoorbeeld III
(1) Aan een oplossing van 1,74 g 3-oxothioboter-zuur-S-tert-butylester in 10 ml azijnzuur werd over 10 minuten 0,81 g natriumnitriet toegevoegd, waarbij de temperatuur op 15 15-20°C gehouden werd. Daarna liet men het mengsel nog 50 minu ten bij kamertemperatuur reageren en mengde het toen met 50 ml ethylacetaat en 30 ml water. De organische laag werd afgescheiden, met 20 ml verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd, en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk 20 afgedestilleerd. Aan dit residu werd 13 ml 6,8 % diazomethaan- oplossing in diethylether toegevoegd, en dat mengsel liet men 1 uur op kamertemperatuur reageren. Vervolgens werd het reac-tiemengsel onder verlaagde druk geconcentreerd en het verkregen residu door kolomchromatografie gezuiverd (over Wako 25 silicagel C-200 met n-hexaan/ethylacetaat). Dit gaf 1,08 g (49,7 %) syn-2-methoxyimino-3-oxothioboterzuur-S-tert-butylester als olie.
IR cm-1: vc=0 1695, 1665, 1580 NMR (CDClj) <$ » 1,59 (9H, s, -0(03.^), 30 2,40 (3H, s, CH CO-) , 4,15 (3H, s, CH30-) .
(2) Door de bij (lj verkregen 2-(methoxyimino-3-oxo-thioboterzuur-S-tert-butylester op de in verwijzingsvoorbeeld I—(2) beschreven wijze te laten reageren werd in 82,0 % opbrengst de broom-verbinding (mengsel van syn- en anti-isomeren) 35 verkregen. Deze 4-broom-2-methoxyimino-3-oxothioboterzuur-S-tert-butylester (mengsel van syn- en anti-isomeren) liet men 840 28 7 1 4 - 19 - op de wijze van verwijzingsvoorbeeld 1-(3) met thioureum verkregen, waardoor men in 54,2 % opbrengst het syn-isomeer en 20,3 % het anti-isomeer van 2-(2-aminothiazolyl-4)-2-methoxy-iminothioazijnzuur-S-tert-butylester verkreeg. De kenmerken 5 van de verschillende isomeren zijn de volgende: syn-4-broom-2-methoxyimino-3-oxothioboterzuur-S-tert-butylester, een olie IR cm v 1705, 1660 C=0 NMR (CDC1 ) δ =1,58 (9H, s, -C(CH3)3), 10 4,21 (3H, s, -OCEj) , 4,42 (2H, s, BrCH2-} anti-4-broom-2-methoxyimino-3-oxothioboterzuur-S-tert-butylester, een olie IR cm"1: v 1730, 1655 15 NMR (CDCLj) $ = 1,54 (9H, s, -CiCH^), 4,18 (3H, s, -OCH3), 4,22 (2H, s, BrCH2-) syn-2-(2-aminothiazolyl-4)-2-methoxyiminothioazijnzuur-S-tert-bütylester 20 IR (in KBr) cm"1: v_ _ 1660
C^O
NMR (CDC13) S = 1,60 (9H, s, -C(CH3)3), 4,01 (3H, s, -OCH3) , 6.12 (2H, bs, -NH2) , 6,72 (1H, s, formule 16) 25 anti-2-(2-aminothiazolyl-4)-2-methoxyiminothioazijnzuur-S-tert-butylester IR cm"1: 1725, 1660 c=o NMR (CDC13) δ = 1,53 (9H, s, -C(CH3)3> , 4.12 (3H, s, -0CH3) , 30 5,85 (2H, bs, -NHj), 7,35 (1H, s, formule 16).
Verwijzingsvoorfaeeld IV
(1) Aan een tot -40°C afgekoelde oplossing van 8,4 g diketeen in 40 ml droog methyleenchloride werd druppelsgewijs 35 over 1 uur 14,4 g broom toegevoegd, waarbij de temperatuur tussen -40° en -35°C gehouden werd, waarna men nog 30 minuten % 8402871 - 20 - op temperaturen tussen -30° en -20°C liet reageren. Ondertussen waren 7,48 g ethaanthiol en 5,84g propyleenoxyde in 60 ml droog methyleenchloride opgelost en was die oplossing tot -40°C gekoeld. Deze oplossing werd met het bovengenoemde reactiemeng-5 sel gecombineerd, waarna men het geheel over 1 uur tot kamertemperatuur liet opwarmen en men het mengsel nog een uur op die temperatuur liet reageren. Nu werd het reactiemengsel gecombineerd met 100 ml water van 5°C en werd de pH met NaHCO^ op 6,0 ingesteld. De organische laag werd afgescheiden, met 30 ml 10 verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu onder vacuum gedestilleerd, wat 11,8 g (58,0 %) 4-broom-3-oxothioboterzuur-S-ethylester met kp. 110-120°C/4 torr gaf.
IR cm"1: v 1725, 1675, 1625
L“U
15 NMR (CDClg) δ =1,33 (3H, t, J=7 Hz, -CH2CH3), 3,05 (2H, q, J=7 Hz, -C^ChJ) , 3,95 (2Hx j, s, BrCH2~ 4,04 (2H x j, s, -C0CH2C0-), 4,21 (2H x J., s, BrCH2-) , 20 5,83 (1H x -L s, >C=CH—) J 12 (Bij de duidingen der δ-waarden zijn de cijfers y en — gebruikt omdat hier keto- en enol-tautomeren naast elkaar aanwezig waren, in een verhouding dicht bij 2:1).
(2) Aan een oplossing van 1,13 g 4-broom-3-oxo- 25 thioboterzuur-S-ethylester (het bij (1) verkregen produkt) in 6 ml azijnzuur werd over 10 minuten 0,41 g natriumnitriet toegevoegd, waarbij de temperatuur op 15-20°C gehouden werd.
Daarna liet men nog 50 minuten op kamertemperatuur reageren en mengde het reactiemengsel toen met 30 ml ethylacetaat en 30 20 ml water. De organische laag werd afgescheiden, met 10 ml verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het verkregen residu in 10 ml diethyl ether opgenomen, waarna 6 ml 6,8 gew.% diazomethaan-oplossing in diethylether toegevoegd 35 werd. Dit mengsel liet men 1 uur op kamertemperatuur reageren en het werd toen onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu 8402871 - 21 - werd door kolomchromatografie gezuiverd (over Wako silicagei C-2QQ met n-hexaan/ethylacetaat). Dit gaf 0,53 g (39,0 %) syn-4-broom-2-methoxyimino-3-oxothioboterzuur-S-ethylester, een olie. De kenmerken van dit produkt waren identiek aan die 5 van het bij verwijzingsvoorbeeld II-(2) verkregen produkt.
(3) Op dezelfde wijze als bij verwijzingsvcorbeeld I- (3) werd er uit de syn-4-broom-2-methoxyimino-3-oxothioboter-zuur-S-ethylester de syn-2-(2-aminothiazolyl-4)-2-methoxyimino-thioazijnzuur-S-ethylester verkregen. De kenmerken van dit 10 produkt (smeltpunt, IR en NMR) waren identiek aan die van het bij verwijzingsvoorbeeld II-(2) verkregen produkt.
(4) Bovendien werd op dezelfde wijze in stappen (1) , (2) en (3) het volgende produkt verkregen: syn-2-(2-aminothiazolyl-4)-2-methoxyiminothioazijnzuur-S-15 fenylester
Smeltpunt; 130-134°C
IR (in KBr) cm v 1670, 1605 NMR (d_-DMSO) S = 3,93 (3H, s, -OCH,), 6,97 (1H, s, 6 3 formule 16), 7,41 (2H, bs, -NH^), 20 7,58 (5H, s, fenyl).
Verwijzingsvoorbeeld V
(1) Aan een oplossing van 1,75 g 2-hydroxyimino-3- oxothioboterzuur-S-ethylester in 10 ml dimethylformamide werd 1,38 g toegevoegd, en vervolgens onder koeling met ijs 25 1,81 g t-butylchlooracetaat. Dit mengsel liet men 2 uur op kamertemperatuur reageren en toen bracht men het in 30 ml ethylacetaat en 30 ml water. De organische laag werd afgescheiden, met 2 x 30 ml water en met 20 ml verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd 30 onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu door kolomchromatografie gezuiverd (over Wako silicagei C-200 met n-hexaan/ benzeen). Dit gaf 2,11 g (72,9 %) syn-2-(tert-butoxycarbonyl-methoxyimino)-3-oxothioboterzuur-S-ethylester, een olie.
IR cm-1; v 1750, 1660, 1600 35 NMR (CDC13) δ — 1,34 (3H, t, J=7 Hz, -CH2CH3), 1,50 (9H, s, -C(CH3)3), 2,39 (3H, s, άζ00-) , 3,12 (2H, q, Λ 8402871 • -22- J=7 Hz, -CH2CH3) , 4,69 (2H, s, -OC^CO-) .
(2) Aan een oplossing van 2,89 g syn-2-(tert-butoxy- carbonylmethoxyimino)-3-oxothioboterzuur-S-ethylester in 45 ml 1,4-dioxaan werd 3,20 g pyridiniumbromideperbromide toegevoegd, 5 waarna men het mengsel 4 uur bij kamertemperatuur liet reageren. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en aan het residu werden 50 ml ethylacetaat en 50 ml water toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, met 50 ml 5 % NaHSO^-oplossing, 50 ml water en 50 ml verzadigde NaCl-oplos-10 sing gewassen en op MgSC>4 gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu door kolomchroma-tografie gezuiverd (over Wako silicagel C-200 met n-hexaan/ benzeen). Dit gaf 2,05 g (55,8 %) syn-4-broom-2-(tert-butoxy-carbonylmethoxy imino)-3-oxothioboterzuur-S-ethylester, een 15 olie.
IR cm“^: v „ 1730, 1660
CO
NMR (CDC13) θ = 1,42 (3H, t, J=7 Hz, -CH^^) , 1,58 (9H, S, -C(CH3)3), 3,21 (2H, q, J~Hz, -CH2CH3) , 4,43 (2H, s, BrCH2-), 4,99 (2H, s, -OCH2CO-).
20 (3) Aan een oplossing van 3,68 g syn-4-broom-2-
(tert-butoxycarbonylmethoxy imino) -3 -oxothioboterzuur-S-ethyl-ester in 15 ml dimethylacetaatamide werd onder koeling met ijs 0,84 g thioureum toegevoegd, waarna men het mengsel 1 uur op kamertemperatuur liet staan. Daarna werd het mengsel gecom-25 bineerd met 50 ml ethylacetaat en 50 ml water en werd de pH
met NaHCC>3 op 5,0 ingesteld. De organische laag werd afgescheiden, met 2 X 50 ml water en 30 ml verzadigde NaCl-oplossing gewassen, op MgSO^ gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt.
Aan het residu werd diethylether toegevoegd. Deze suspensie 30 werd gefiltreerd, wat 1,10 g (31,8 %) syn-2-(2-aminothiazolyl-4)-2- (tert-butoxycarbonylmethoxyimino) thioazijnzuur-S-ethylester met smp. 168-169°C gaf.
Het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd en dat residu werd met benzeen/ethylacetaat over Wako 35 silicagel C-200 gechromatografeerd. Aldus verkreeg men 0,44 g (12,8 %) anti-2-(2-aminothiazolyl-4)-2-(tert-butoxycarbonyl- \ 84 0 28 7 1 -23- methoxyimino)thioazijnzuur-S-ethylester met smp. 78-79°C, met de volgende kenmerken: IR (in KBr) cm vc=0 1720, 1660 NMR (CDC13) δ = 1,38 (3H, t, J=7 Hz, -GH2CH3) , 5 1,53 (9H, s, -C(CH3)3) , 3,17 (2H, q, J=7 Hz, -CH2CH3), 4,66 (2H, s, -CX:H2C0-)" 6,58 (2H, bs, H2N-), 6,76 (1H, s, formule 16).
10 anti-2- (2-aminothiazolyl-4) -2- (tert-butoxycarbonylmethoxy- imino)thioazijnzuur-S-ethylester
IR (in KBr) cm V 1740, 1670 C^O
NMR (CDC13) 5 = 1,30 (3H, t, J=7 Hz, -CH2CH ) , 1,51 89H, s, -C(CH3)3), 15 2,99 (2H, q, J=7 Hz, -CH2CH3),
4,72 (2H, s, -0CH2C0-)T
6,00 (2H, be, H2N-) , 7,50 (1H, s, formule 16).
Verwijzingsvoorbeeld VI
15 In 7,0 ml dimethylaceetamide werd 2,25 g van de in verwijzingsvoorbeeld IV-(1) verkregen 4-broom-3-oxo-thioboterzuur-S-ethylester opgelost, en hieraan werd onder koeling met ijs 1,14 g thioureum toegevoegd, waarna men het mengsel 1 uur op kamertemperatuur liet staan. Nu werd het 20 reactiemengsel met 50 ml ethylacetaat en 50 ml water gecombineerd en werd de pH met NaHC03 op 6,0 ingesteld. De organische laag werd afgescheiden, met 2 x 50 ml water en met 50 ml verzadigde NaCl-oplossing gewassen, op MgSO^ gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu werd uit 20 ml ethyl-25 acetaat gekristalliseerd, wat 1,32 g (65,5 %) 2-(2-amino-
thiazolyl-4)-thioazijnzuur-S-ethylester met smp. 76-77°c gaf. I
IR (in KBr) cm”1: 1655 NMR (CDCLj) δ - 1,22 (3H, t, J-7 Hz, -CH2CH3) , 2,89 (2H, q, J=7 Hz, -C^CHj}, 30 3,74 (2h, bs, formule 17), 5,76 (2H, bs, Η N-), 6,29 (1H, s, formule 16) .
V
8402871 - 24 -
Voorbeeld I
Aan een suspensie van 6,94 g syn-2-(2-amino-thiazolyl-4) -2-methoxyimiuothioazijnzuur~S-methylester in 50 ml droog methyleenchloride werd onder koeling met ijs 4,26 5 g boortrifluoride-diethylether toegevoegd, waarbij een oplossing ontstond. Hieraan werd een oplossing van 4,10 g pivaloyl-oxymethyl-7-amino-3-/ 2- (5-methyl-l ,2,3 ,4-tetrazolyl) _7methyl- 3 Δ -cefem-4-carboxylaat toegevoegd, en dat mengsel liet men 7 uur op kamertemperatuur staan. Daarna werd 50 ml water toe-10 gevoegd en werd de organische laag afgescheiden. Aan de afgescheiden organische laag werd 50 ml water toegevoegd en de pH daarvan werd met 6N zoutzuur op 0,5 ingesteld. Na schudden en ontmengen werd de organische laag afgescheiden en hieraan werd weer 50 ml water toegevoegd, maar nu werd de pH met NaHCO^ op 15 5,0 ingesteld. De organische laag werd weer afgescheiden, met 50 ml verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO. ge-droogd. Na verwijdering van het oplosmiddel door destillatie onder verlaagde druk werd het residu in 80 ml ethylacetaat opgenomen. Hieraan werd 2,36 g mesityleensulfonzuur-dihydraat 20 toegevoegd en na 30 minuten roeren werden de neergeslagen kristallen afgefiltreerd. Dit gaf 7,05 g (88,8 %) mesityleen-sulfonzuur-zout van syn-pivaloyloxymethyl-7-/ 2-(2-aminothiazo-lyl-4)-2-methoxyiminoaceetamido /-3-/ 2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) /methyl-A^-cefem-4-carboxylaat met smp. 218-220°C 25 " (ontl.).
-1 IR (in KBr) cm : v„ Λ 1782, 1745, 1680 C=0 NMR (dg-DMSO) δ - 1,15 (9H, S, -C(CH3)3), 2,14 (3H, s, CH^ mesityleen), 2,43 (3H, s, methyl-protonen van 30 2-methylimidazolyl) , 2,53 (6H, s, methyl-protonen van de mesityleen-kern), 3,52 (2H, bs, c2-H) , 3,93 (3H, s, -0CH3) , 35 5,20 (1H, d, J=5 Hz, C -H), 6 5,56 (2h, bs, methyleen-protonen van 8402871 - 25 - de exomerhyleen-groep) , 5,78 (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz, C7-H), 5,85 (2H, s, -0CH20-), 6,75 (2H, s, aromatische protonen van de 5 mes ityleen-kem), 6,94 (1H, s, formule 16).
Toen de reactie op de zelfde wijze uitgevoerd werd, maar onder de in tabel A genoemde omstandigheden, werd het mesityleensulfonzuur-zout van syn-pivaloyloxymethyl-7-10 / 2-{2-aminothiazolyl-4)-2-methoxyiminoaceetamido /-3-/ 2— (5— -3 methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)_/methyl-4 -cefem-4-carboxylaat verkregen. De kenmerken (smeltpunt, IR en NMR) van dit produkt waren identiek aan die van het zo juist genoemde produkt.
15 1 84 Ü 28 7 1 - 26 - \ 4-1.....
ω
Ui o Ή LD
d O 00 CO
3 ~ \ ^ \ M S <x> ijo n m o U p- r-
Qi n "
0 O' <d< CQ CO
u 3 1 S I - 030 n •H η -Η u 4J tU 4-1 3 ü 04 ü Ό ~ 3 S 3 -n φ φ φ ·γ4 4-1 4-1 4-1 fS-PPS-PWcoxicoWco d-
CM
1 r-4 CM CM S
ω tu r-ί r—i ü 0 ό α u cm H fl CM CM m
Οι -H ffl 33 O
OS O O H
1 O r» cm co
ΓΟ CM CM 1» CM
tl 4-1 1 - CQ M CM m ^
I I
I H f\ H !>-) ·—»
>1 Λ H
h 4-1 >( 5 «H I Φ s o s S I N 0) >113 ld n-i 4-1 X - O Φ 3 O 1 4-1 O 3
r-i iCM φ 1 iH
>1^ +J CO >4 —- 0 I I < K 01
Hrn^flO'-'OOO
,-1 li I ΉΟ «Ί »H rH
dl > c> d >4 i4 - - 1- .Q -rl c 13 Ιί -3< "Φ ·=ί1
(ö OrH CM 44 U
En i s - gj i r- id 1-> S ^ <5f I I o <—I Ö
Ss
0 -iH I
N >4 W
3 X! I
•H. o W-
Λ A 3 44 44 3 H
0 CU N CU
c S fi +> σι ^ -ri i ·η tn cr> o σ S . ·Η CU - - 1 id C N h cm in co 1 >t 3 c-i ω o Λ ---- -H +4
I I. Α <Ά CM CM +j S
/ M-4
/ CU
/ o · i-ι cm η / no / ft Ö \ 840 28 7 1 ί i - 27 -
Dezelfde reactie werd nog tweemaal uitgevoerd, met dit verschil dat in plaats van de S-methylester de S-ethyl-ester of de S-fenylester als uitgangsstof gébruikt werd bij de bereiding van het mesityleensulfonzuur-zout van pivaloyloxy-5 methyl-syn-7-/ 2- (2-aminothiazolyl-4) -2-(methoxyimino) aceet-amido 7—3—/ 2-(5-metïiyl-l,2,3,4-tetrazolyl)_7methyl-A -cefem- 4-carboxylaat, en wel in opbrengsten van respectievelijk 85,0 % en 75,2 %. De fysieke kenmerken (smeltpunt, IR en NMR} van de aldus verkregen produkten waren identiek met die van de hier-10 boven reeds genoemde verbinding.
Voorbeeld II
(1) Aan een suspensie van 1,39 g syn-2-(2-aminothia- zolyl-4)-2-(methoxyimino)thioazijnzuur-S-methylester in 10 ml droog methyleenchloride werd onder koeling met ijs 0,85 g 15 boortrifluoride-diethylether-complex toegevoegd, waarbij een oplossing ontstond. Daarna werd een oplossing van 0,76 g 3 difenylmethyl-7-amino-3-methyl-Δ -cefem-4-carboxylaat in 10 ml droog methyleenchloride toegevoegd, en het geheel werd 4 uur op kamertemperatuur gehouden en vervolgens in 20 ml water uit-20 geschonken. De organische laag werd afgescheiden, en daaraan werd 20 ml water toegevoegd, en nu werd de pH met 6N zoutzuur op 0,5 ingesteld. De organische laag werd afgescheiden en daaraan werd 20 ml water toegevoegd, waarna de pH met NaHCO^ op 5,0 ingesteld werd. Weer werd de organische laag afgescheiden 25 en die werd met 10 ml verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgS04 gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu werd door kolomchromatografie gezuiverd (over Wako silicagel C-200 met chloroform/methanol).
Dit gaf 0,95 g (84,0 %} syn-difenylmethyl-7-/'2-(2-amino- _ 3 30 thiazolyl-4)-2-(methoxyimino)aceetamido_/-3-methyl-Δ -cefem-4- carboxylaat met smp. 104-106°C (ontl.).
IR (in KBr) cm'1: vc=Q 1770, 1720, 1670, 1610 NMR (CDC13) δ = 2,10 (3H, s, -CH3) , 3,35 (2H, bs, cy-H) , 4,06 (3H, s, -OCH3), 5,11 (1H, d, J=5 Hz, 35 Cc-H) , 6,04 (1Ξ, dd, J=5 Hz, J=8 Hz,
O
Cy-H) , 6,78 (1H, s, formule 16) , 840 28 7 1 <· - 28 - 7,03 (1H, s, -CH<), 7,19-7,78 (10H, m, 2 x fenyl), 8,40 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-).
Dezelfde reactie werd nog 5 maal herhaald, behal- 3 ve dat in plaats van het dif enylmethy1-7-amino-3-methy1-Δ -5 cefem-4-carboxylaat de in tabel B genoemde uitgangsstoffen gebruikt werden, waarmee de eveneens in tabel B genoemde eindprodukten verkregen werden.
Vervolgens werd die zelfde reactie nog 3 maal uitgevoerd, met dit verschil dat in plaats van de syn-2-(2-10 aminothiazolyl-4) -2- (methoxy imino) thioazi jnzuur-S-methy tester en het difenylmethyl-7-amino-3-methyl-A^-cefem-4-carboxylaat de in tabel C genoemde uitgangsstoffen gebruikt werden. De reactieduur, opbrengst en welk produkt men kreeg staan ook in tabel C.
15 8402871 - 29 - Οι *
•5 (J 4 ffl O Q H
OS
G
•H
fi-----:-:- ai > ü G -P Φ (U 01 $
Φ C~ O o m ' rt “1 S
J3 ge j <* o? - o Ή Λ COCO ^^^ 3 Φ o, ü ^ O rt __________£ 1 ..... '" r—i i m <Ü a <u ü x 1 -rl <ü l\ M 1-1 1 O. ft H 5 0 * * £ S ? 3 cn § £ »
<M · *· -P g * o S
8 S S 5 | ? -3 ? £ t 5 , ' . h «8
Μ n sc S I ' * ^ M
Ϋ § S «8 ° 8 g s s r " £ *· - 2 - 1 - -l " "I i £ 3 * ^ <3 η1 ^ ^ Im
m i cm i i J, ' £* _ 5 H
H o Η I 3 >1 8 ‘H M o
® 3 A ffl 5 5 5 M G m O
£ f I f s ? v | | ^ s % sf S Si M ? 5 £ A S A 3 $ « O A | | G -p I V I V $ ? f I 1 *
§ <n O- cv g n <? » 7 ' § | S
Ji ! π ί l'v_ i I J I f0 G *> [O
+? o'moio o rr o < ï m> Ή G (ö G — G Sa SA ^ .2 01 D s ? s 3 s g i s 3 » -p 3 fTf-S ? ? « ? S o |g i i Λ 3 T 7 V TI 5 2 3 r-i im ι-i M w -P h tn H l\ m ma
>t0) >i >i >t «3 >i -f >< 1 £» Q.S
3 J O 4-)r-4 -P r-i 4Jr-4 m co ai m a> >i g >i g >< * % S<stJ SxHiSH * HIH>1-HOH-PHO >1 ^ ïM fG >1 Λ >i g >1^ c>i GG GM GS 5® a3 <um φ«3 ai o <um
(HM n-l-l-l (MO <H 'H <m -P
•Η φ Ή <D ·Η 1 ·Η A ·Μ g
QgQ-PQ"ï Q-PQ-P
/1W
/ ® s o · / μ o cm m «31 id
r ft G
\ 8402871 - 30 - *
0 (¾ C3 B
a p
P UI
X cn 3 G λ »· <0 d) ck> m m o OM'— i> in P· 5
Qj Qi i φ
♦H
+j —.
ü Ό M VO C"
3 -p 3 p CM
0) Ή d B P ~
II II II
I Η \ I P \ I H '-v t" >,« r> ix-v r» >,
I B P < I B P I I B P I
P P >1 m)· P P ίΡ μ|< P P >t Ml<
>4 CU r-4 I >4 Φ P I >1 5! rl I
Λ SOS B S 0 S B 6 O S
p I N 0) P I N d> P I N d>
d) in 3 p ® m nj m d) m 3 P
S'- MO) S ^ P <U P'-M(U1 >, I P O P >ι I P ü P Ep I P O P
X CM d) I 3 X cm d) I 3 X cm d) I iti 0 ^ P m id O^+Jcn id o \ Pen id
p I I <3 r—I i—t I 1 <3 P r—II I "3 P
^ l tp m mt l ;p Sp m -er i sp G OI'HX O I ' P X Ol-rPX «
o) η on >,0 η ο η >ιθ ri on >iO Q
lp 3 G ' B Λ 3 G - B Λ 0 C 'i! Λ lp > rl CM 5 iJ > p CM P P > p CM P P i-l o -P S * d) 3 P Θ - d) 3 p S - ® 3 Φ
P ft dn a a ft id S u ft «η g u B
O cn <d
in P
a H* -------fi ή g, 61 Ü s O I 3 CM I p 1 I cm I i cn
P I >,H
-d· 3 ~ £ iP P Ö 13 Mf O B Φ ®
P N IBP P X
tp ö rp p o) i ω p H n >1 2 1 ® φ
0‘P P S CO d P S
N N O Η I I >1 C
33 N £p P PB Φ
•PO 3 G 2 ÏP P X
B -P -P O 3 P Φ P B B Λ N ΟΙ ®
OP PPG NW B
3 λ O 3 m 3 1 Φ
•PO G O P -PP -P
Söp p sp n i 3 ί? 3 -Pd) S X 3 P 3 >i I S P 300 ON üi
cm P 03 I P *P G G
— 5p 0) cm 3 B -p -o I X H — Λ p S-P *
cm O >i I I Λ 3 N
I B B cm P O P 13
PPP I P G Φ CM O
P 0) O) Gd) -PP — -P
G S I . tpP S ω I B
3 — CO M'-Pd) CM P
/® / O · p cm cn
/ PO
y Λ g 8402871 - 31 - _ — _ ^ ....... . . cn......«* as
33 OJ O
O * O » X w | —pH OQ.- .. ^ I -P Ol — a « «I (n ► sl - oo X vo r» ]
33 * ü I * A
cn n* I vo - \V
- I — S 2 —
vo » / \^ w v O
co .—ca —. 3: - cn
II r. 53 X Q M Q
cn i * i I - i t-o vo N r- » X cn * O X O ra rH r-4
. - vo "* ’ Q
O 33 N iH N - X iH Q
ca i x - II x *- r» o S cm in t-j inw *· α o II - II CN £3 1 » fj O' 4 θ' Ή co a * e * » *
Ό ÜTSC'C'Ö—' G
>—* s K v s CN QJ
X X X X X - X -P
S « H N H α,Α I
Z ~ ~ w ^ , Kl fo| § ο σ\ τη vo U ov cn σ\ -N· a\ H — * «* «* 1 CO ^ vo cn n* in in z co X «_____ . ca V— 8 **
\ / O X ·· O iH in CN
V _Z « r-l II CO CN r-
I ' I QJ Γ"* Γ** VO
_L X S > «Η r-f 1-t \ H o_______ X o Z · C* 0 in ~ V i u ? 53 .
< h +)o tn a (us—· in o
α i §. W
1 V ---~ ' -------- a) ' \ __ Λ XX Π-2
^ V vo X U
z 1 u
CN CN
X X
CJ
CN
« +
m I
X X
u cn
U
I I ^.o Ö < o — Z^ >1
I 1 M
/0 <
X
840 28 7 1 - 32 - w *· m K - » I- — O va - 's.-'ffil
- o a — T
er i - K *> - - N I El -η* Ό ** K ra -. K r*· ffl *>
Λ CN - N UT O N Λ K
fflt « R S II - K Γ» r-t B ut en ut n n va l w
O C" ~ rH - ®|| LD-H
N I» O II ^0 CO 4 r-» CO
K en ar tra - il · ** ~ 0 <> *R4 ff »N® 1 «—en er r4 «» co — - - (B w ^ < KJ ·· ·» n K «· < va. k -/--- —
ts I — - <M UT - ~\ V CN
r- cm en K ** ii K cnKX — ii O K cm ut i-> cm O i ^ - O'- r- - s i foi 5 -ra cm cm - Ό in - » 3
U ja k o — 13 va ra ra T O
- - o «* | — rs— — O
B IB i in cmIKvo KK'I
00 CN * K rH iHi-tS-
w — fj * ü I w - WW - N
CO Λ B Η I r4 CN CO Γ» K K
r-t ui c^> >3· _J o in co o o oo - ^ II - ,;f\v ·* * »-*· Η «-t en t-jj ·μ* va va va r> ^ t*3 H:· *
OOOO
CO CM CO -3* r- t-' va va
i—I t—I «H rH
Γ» va r-ί ' H Ia 0 10 0 > va o m «h - · (D ___;______ £ vn s
Q CM
0 m ° 1 1 »
O CM
K
ü
CN
K
0 en
K
u
1 -O CS
^ = 2 % 1 ra
K
8402871 - 33 - ’ HfH· ^ - 01 >*· — — s — * rr m tn t-< cc en r ' * ,q r- - w σ> - U ^ k ^ " ~ Λ r- — k ui - 3 in /\
3 r o «s· σ' --^1- LOJ
CM CMf «* !3\ ® 2 ®' γΓ" 5 S '“en Η » ΰ v N en 3 1¾ N- en S ^ 0-1 = 1 [O] — ^ ~ 1 ^ 2 8 «► 1 N vo I - 1 en CC Π r-i o —» - 3 U W T 3 ^ nr-lw-'-'l cncnin - o - -2 — ·η* ^ —L,, ® ^ 3 - .HM - 3 ε O 3 2 5 17* * 2. h
OS ii 3 N ih - O l -en ‘nU/'^Z
0 en 1-3 m 3 -- 3 l ni — ^ ü f) ^ ® O'-'-lloor-fO - O co in 1-3 I en l li i LO er 11 I—I T—» 03 - 3 ' 3 -O'S -1-3 ts—'3 en O - ¾ 01 «'CO - Γ- oo Λ O — T3 οι - T3 .. en - - n co II - I 1 . ^ J· S 3 3 3 --1½ s - CM 3 S 3 en ·. cm r-i m . r- - <N m S H - ή ^ w w ii r »i 1 ^ ~ « o I 'r r” ~ rr CM |C \ö' Is 6 1 / VO *· *3* CJ CH <7\ V Cn o l o <n - K CM 3 CO I /-A o co S 03 « cm« ► ό I en λ r-i ** Z oi " ** · V ' cm O in ιη Ό 2 r- — en λ vocoicft «. - - 0 o o o o o 03 en r- co cm r- r> r- vo p* 2 e-f .-i r-l «-< r-t r-4 , σ> - ! ”— 1 S 5 - s T3 Τΰ > co 3 « g CM C <"1 0.
Q H 0 Ή C"1 >'....... ™ .1 I ! .. I. III·. 'I ''»" - " Γ_“ ' : ' Φ en I »" l\~>-s
§ ”T
8 i _« s· — 3
V V
CM
J I
V V
— - — JP
3 3 u o U=2^ >1 VeZ 2? 1 01 I 01
U Q
8402871 ~ - 34 -
- >- I
·. S2 n ·. * teen cm 33 —- CO Z
pQ — in K | Λ O
- CM · II _/ U
02 un t-3 - I
CM ·* ·* UJ 03' *·
'X ID TJ 2 Ο N
m —». ΰ » η b M* m ·» - co— co
** 03" —. 03 - CM II
en O S3 IH 53 D h Ο I r-r ^ ·» ^ O O' eo n id * » r>* * 5ί· 53 - N ID «* λ H — 0 03. 32 ιο V "-· 1 cn id ·· 03- *3· ^ II —> ' (J W3 2 2 -3· B I — I * «.CO «. CM Ut. - O' CO "ΌΒ I to » m «· u p· ··· *· EC 33 | U 32 -* ~ ~ '-'cn N N w m 03 σν as r-t •μ· I cm - co σι |Ol ^ cm ^ co ||
CM o ID Λ B CO T
•te·.»*' ^
CO Ο Ο o ID ID
p* CM VO CO «3* Γ"
P*· P* VO P· P* VO
rH i-H rH tH rH rH
(“I O
0 rH ·
> I H
Μ Λ1 «Ρ ¢) ™ fi > 2 § ^ rH w · Q ' (T) rH cn 03 Φ 32 Ό 1 n~ro nr 2 2 \ / \ / 2
2 CM
cm 03
32 U
0 I
1 _
CM
--. I m fr^l Ü — LOJ O cd O 32
T O CJ
32 32
0 O
1 I
m 32 O cn
I ^ O G I 32 -H
0== 2^ >i U= 2«^ Ü +j
I CO I ^-o C
(3 H (¾ 8402871 - 35 - as - - *i Γ-+ -» . ' 01 . —. - 01 01 - O' - —* l VO_ - *» J*
3 fOl - CM I 3 E
as S CO 3 r~ r-f <*> ^ S ' ιΛ-Α “ t t ^ - a k - r-t so 01 ^ vo B i cm cm m as μ I m ^ » vo *» * 3 E O ^ 2 *5 -01 ~ CQ 3 «· I 3 ' ' ' *% £ ' 3 _ *«a* «. I —. - O —* to ‘ «Λ ® ® Ο m a a vo I oi O m * I I " ' p
—. in - cm ο Ο Λ I ~*® -f* S 10 5 L
k n* » cn cm 3 I m m '
am 3 in MBS N B — Ο i * v ΓΓ S
0 m i cm E y cm 3 O m I ιλ --. cm 3 — λ tM « in O v as '— in P\ E ? u CM CJ in II i VO il O *" J,w X Λ 1 X ^ - cn ι-o i m z —. r-vo^ «. ». m «. ·. B ** - “ »i—vJ ' tQ —. ,Q —. Ό I Γ- Ό 01 ** 01 I ' - Φ „ ro ·. I - p. . «.—.•.vol—»' B —-BOBU - E B ml — O cm I — as m cm O m ^ —* τΗ λ B n * 3 Q m ~ a - CM — £ |E|- -01- N O CM -
«Η Ü σ\ B r*· L/ ^ 1/1 l « B I S
CM — in O m B f\ t'* r-4 \ so *> O CM^ r-t I m I m — 3 as m 3 3 m bM , lov - ** - in 0 0 cm 0 0 go in co ® £ £ r~ r- vo £ £*; ® t—* t—! rH - m r-l r-t
CO
—. "«* -.
ö» r» m J
!. ?; i$ w m 0 2 5- 5 ^ S ^ — >, m J™_ “ ?-ts ψχ
§ CM CM
m rj 0 v 1 J_ £7 m 'm ~m a as.
0 u .
O m Ο
O — O
0 m Ο
Q B O
cm ο -Γ1 B — *
ο ο V
1 0 1 0 ______________ - (j --—η- CM ,
m I
LU * 0 «
0= 3-^ >1 V
Ο H3 ® u 0 ^_ a to________ 840 28 7 1 t · - 36 - * ’ (2) In een mengsel van 35 ml trifluorazijnzuur en 10 ml anisool werd 6,65 g difenylmethyl-syn-7-/ 2-(2-amino-thlazolyl-4)-2-(methoxyimino)aceetamido_/-3-/ 1-(5-chloor-l,2,4-triazolyl) /-methyl-A^-cefem-4-carboxylaat opgelost, en die 5 oplossing liet men 1 uur op kamertemperatuur staan. Daarna werd het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd en werd het residu in ether opgenomen. De ontstane kristallen werden afgefiltreerd, ruimschoots met diethylether uitgewassen en gedroogd. Dit gaf 5,71 g (93,2 %) trifluoracetaat van syn-7-10 /~2-(2-aminothiazolyl-4)-2-(methoxyimino)aceetamido_/-3-/ 1- 3 (5-chloor-l,2,4-triazolyl)_/methyl-A -cefem-4-carbonzuur met smp. 162° (ontl.).
IR (in KBr) cm S vc_0 1778, 1715, 1670, 1630 NMR (dg-DMSO) δ 3,48 (2H, bs, C2-H), 15 3,93 (3H, s, -0CH3), 4,98-5,42 (3H, m, exo-methyleen), 5,78 (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz, C7~H), 6,91 (1H, s, formule 16), 8,02 (1H, s, (H op de 2-plaats van 20 imidazool), 9,74 (1H, d, J=8 Hz, -C0NH-) .
Voorbeeld III
Overeenkomstig voorbeelden I en II werden de in tabel E te noemen verbindingen in opbrengsten van 70-90 % . bereid.
8402871 - 37 - Ό
- S
- - 5 co ~ d « d τ ~ « (Tt ™ I r· ^
O CN rH
„ 32 ~ CM
_ O I m o 11 m N _/ ~ — 33 /\ - vo .
ft jo now'' —.1 m S rf tn a I ~ O I! * B ^
0 O -1-3 6 O
ra ω o O »n •H SI'·' 1 1 α σ' 32 i i * pa μ - «-* fcL vo ra f< w ras | 3 . .. CM . \o
33 E ^ SO
r» OS o\ cm « <ί S s w w ~ '
cm S I N
ns «i m - β co tn s o ΙΛ rH co ΙΛ σ\ ΙΛ
Jr “bs *v ~ ii —S o η cn tn n 1-3 / N\ O_______ ca V-‘ü Λ
>—s II
I — O
u > O O O
[ ffl ·· co Tr r» \ S»-» r· ό O | Η H rt
s SS
S HO
O cn { - -——-— ........—— O S · ^ O cn Η I o , —‘ ™ „ 1 o τ’ ‘ φ 0= S rt +j β 1-7»
o o c — er» *J
g I δ 3 1 r^v--:- zl cn s 9 en ro « g -¾ -
O
O
o o
CM
s 0 84 0 28 7 1 - 38 -
SOT % *· ** r·i *- *· LH
KT3 B — O' K B O
co B »* >-4 <n ·» *x g tu ^ '—' i vo va·· —»· —*· ^ co va
33’ cn η· I - S (η I
«►, Η OY O *> CN CO ·—· BV I «s O CN
cn —' co ld in co: ja |: —k . -5T cn m ia <n λ v | r. L | *·\ CJ I n *\ - m cn tn mm ιο Λ B n a* ia vo 33 co Λ co- ΖΉ 3 *-oo 1-4' *X· *» *N v *·' O * CQ ** *· ^ cn —* - N< — *· U Λ - ·~; cn 33 33 33 ciï I cn 33 33.
CN » Λ CS - I I —► ** * I I
<n Λ m -*· λ vo. a* *· *· co B **» vo a- ~ ^ S w Q CJ B N B cn cn CJ ü va U va 33 H 33 O — 33 ΙΛΛΙ ia O * * '— co O * -
^ T o ·* O I l ll O cn O I I
— —. i cn i cn O o in l La i cn O
33. - I B cn co ·* 33 cn I cq B ·» <* - U S “ * * cn >► O 33 r- 33 3. ra — ra ,—k u a- Ό ra 01 r-d ΰ
O O . cn /n> O * ' \\ O
- o - 33 «. cn I ·» - *·—»«» cn I
- 33 I 33 Q I 33 —» , 33 S cn 33 I ia enk cn - * . B Η- <n B <n * »" o ~ ~ Λ ~ ε B \=ζ ~ o — s s cn n Γ\ en 33 i-4 33 va 3 S co * - 2 to cf a I en ·* -
O CN . 00 i-4 00 B B t"-r4 en B B
Q *.|| <v CO CO ·.«*.·* **·*. co en i a- η h ra m ^ ^ ra en r4 ia n - - *. *. «» « o ia o ia ia cn oo N- vo co 'T a t». r" va a* a» va
Η Η Η H rl H
r4 ' o va a» > en _ H _j —1
£ I H | H
> 4 inti π * § « 0 W r-4 w fH w 1—4 <ü " ......... 1 .......... .....'........ .......................«......
% * * en
ro B
B CJ
O CQ
Vjr V?
I I
en en «n en B ® o u o o o o
o O
O o
CN CN
B · B
,__Ϋ_ V
8402871 , - 39 - % ^ - 1 Ψ £ ^ . ' sT è cn A - - » ^ M ¥ £ * &2 ^ ‘cs 3 - - O -/Hg.1- . ~ 5 O - - B - T Μ B O ^
ml·* —— O r-i —- ** I
K r-4 I ^ ° ^ ? S n S
*•21 W CM O ** ® * 2* * S *· l*^11 •β. o - Λ S «·*νο νο2:0 0·* οη Sr
5 u — u I m I vo I ου-.— ** JTL
I cn ·* _I co** B 1 on B**3B
—. ffi /-¾ *. *cr vo . -* Z —om B
O^onCMW — S 1 Μ hT ^ W 2' m in n E - η ιλ * Λ n B _ 01 ce « w «S g ö - B - Ê CO ^ m * j:
son? o — I β II U - ~ σ B
- >1 « ** t B cm ** B 1 ςτ ,,Γ d -* on E l Ü — E «If ÏT? Ϊ ^ *k CM *► VO r-{ ^ I CO * J=f « » ' “ a o - « - « a J» «. S «
Btn a a' a" 3 a « °« rT § a a «0 » ** Η σι O ** on E E «\ r-i σι OT - m *— *— o *3* - o ^ °? '— A ^ ^ * o VO V Λ ο B I B1 co in r-4 *. B ® ® m CQ (-4 VO 00 U l> «*· CM S U ‘ * C- η M <n on T3 g ZW > σι ^ w 1 OCJ‘ o o o o ® 10 J2 CO -3* CO Λ CM ?? !? 2 C-st^VO^ VO O'* r-· vo
Η H r-4 r-i r4 Η H
"θ>----:........................— ' -- 0 cn om > on —· - on *7 M _j * r-i j
Φ , r-l I H
> I O * -M
*>· on c 2 S
cn o on o H r-4 ~ ^
H
<u -h .....— ...... - - .....— —--- 1 rj
5 V
? i cn on _ cn on B «
u H
u Ö ο 9 o ^ o o
CM OM
B ®
__V_ V
8402871 .
---— ^ * * - 40 - * ^ It ^ 01 · μ
BI . σ\ A
1 . -· Η S gr co -- ec οι N - - a a m 5 —* —* r-i- Λ 33 — , H co in λ ™ - a —*- tn . ,B| w ^ m* -- 01 I' io I - II — L/ Λ Λ - — "=3* B μ· N οι IS 4 in Γλ m h cm B. co in - g *« Q H CM- 12 tQ. m NS* B o cm «vws. s λ - - -* O . w H-o - in Ίΰ B - σ* , — o w I « in οι Φ cm cn co ι co oo i Λ ja - in — - ~ a B m· — [*» s. co- «— ·* - - <— ^ 0-0 ** — in
ro N a - co m B: λ B n 33 1 m en I
«* a O 33 33 HCOH 33-— Ο ισ CO CO 0—0 CM O - w S' w Ψ ’ 7T J"' “ -Γ v
HO —'O'— 10 I B Ο N — B
- ι-D ι I33 CO σι 3 l B co co - — cm - I r- - vo - O in a - n al- ·* in - co *· οι o - · o 33 ι Ό- in ·* in o m 33. 10 42 i tn m t cm- in A co I II oo If 2 2 * s- - - Γ- - - - * b 2 Z Λ 4 a 33 -B N·— -ο — 33NB co - h co —=coa ι ι cm 33 σι -- - in—·—· co — m cm - o w ® w Ό tn - t? a ii a n cm ii —* - VO © o CM Ο ο B 33 CM 1-3 ^ --33-
B H 1 03. I 03 Ο Η H a B I B
H *- ' * /% — - 1% II Ο «V- Λ Γ0 CO CM H
— ei cm 2 2 n ii oi to I r- Ό H —’ —· O w — — — — o in ο ο o in CO M· !> 01 Ί1 Is η* r- iq η- r- vo
H H Η H H H
O'
H
ft Μ* O
Z ι—ι - h -:
I H 1 H
SJ H 4J C" +J
CM g CM Ö H ««*0 pmJ 0 i —-------
Eh co 33. co o a « Π z—r< 3 3 II Π V / 3 2 3 \ / I n3 co
CO
co a a o o — o o o o o o
CM O CO
a a a 0 0-0
1 I
8402871 - 41 - * * * —«.
- en , »1 „ 33 a. * * U' χ Ν 04 Ο 3 Ν. Γ\ 04 JB .. -* ο Η 3 3 W ^ I_fj Ν ** Ο ** ^ '"Γ^ Β 1 m Ο ΜΗ ^ * co hn Μ·ΙΛ 04 CC LO I CO· A *"3 C3 ® ΙΠ ^ ® S ^ 04 g ^ - - m 3 Ο m ^ J* ~ J” ~ £ m a 33 » ι CJ ca in 33 2 S Ο fl r-4 Ο I - £i ^ d ^ ** - to -* cn 3 —> *> Λ T -Γ* s cn σ λ ns «η -T-d 5 £ μ F>
«η ιο so ?ί ^ C 5 V
*-* «S >> » CO L U rv -—· '•CO L
103333 || As H O m ^iL
ro H 04 ►a 3 S co l ^ I-3ZS
— „ w w ^ “* CO
^ Λ - r> * —* Λ — *► *-
m ΚόΗ Ό cq uiMin 31¾ M
! co i-i ** 1 ·. £>. «\ ·» » λ ** VO *» f" * _* Λ üior- 3 33 K 33 CJ ~ o X X ..
ι <-i co l m I Η n CM- - - ---- - 04 -^--
B n Λ CJ N 3 N
OS 311 co iö co io 3 O 3 co H
! co L/ 31 3 m -=1* Γ Λ ï* /4 °? °° ^ /NS. II F\ CJ-CJ *~ ^ OJ " II / A II »* »>· W 4 S 3 1 <n 04 J3 co ó cn öos cn *» »· mom co en m
>r* lO
-— Η Η H
O' r—i O __ > ..........— ......................
u - .
> . -
H. £ S
H ^0 0) Λ s -—---- 4e en 3
CJ
?*nr 3 3 co 3
CJ
840287! -42- - κ x ' κι - cn 13 K <n ί I λ ._, CO. rrt - O rH - CN Γ-
ro K ·\ - 03 K CJ n* 3 S
33 in - i-t- A cm ja O cn U 33 — O o in - _1 - ·> - O’ -· r-4 v/ co *· — ·— / v n r— 03 ι Λ co Λ * hk <n 03 Ki 33 co ΚI 03 cn K co r— — ·. I co * - * CJ - II ον K .
03 CO Γ— CO - - O K t"3 Λ H
O λ ra — η n· ll O '—· - cn v ·— m 'ö - 33 - λ — JO] cn — - O n - n* cn n - K K K ro .„cn K — , cn K — I H - —. · CJ - m.Kl·' in l r- —' g I —' - S II U co cn il. cn O K CJ ·— K Ι-3ΓΛ <n b K CN - s II CO· ro 3 03 - o - co κ o sa · κ — κ - <n - _i n *" CJ - o— O η Ό - t en 13 Γ \ Kt- — 103 1. CN — Τ303Κ|Κ - 03 co σ\ cj—ü
A - || - o - — — «'O - - I
33. 33 - 1-3 — o N K N cn in K K
I —I 03 , KI ·* Κ <Λ K ^ rH H - cn —' J2 - K co co - co - in —’ w g O n Γλ I II II l αν - K 3 w r— t-a r— t-o K co i m
- Η Κ ΙΩ co Η I 03 CO 00 K
03 «— CN ll — λ — t' - CN *v * rH
J3 m — b 03 r-tSHTS U n* inco'-' m m m o cn o Γ- Η Ό 00 Ν' f- r— Ko r- r- co
Ö> H H H i—I rH rH
H
£ CU ——— > co r- U3 Ν'
rH ~ rH
W I iH * vo +j in i 3I 3 I ---- ?-ƒ r-f * ? z\ Aö xe/ z
I I
co O <n
O <n K K
CJ-CJ
I _ \ 84 0 28 7 1 - 43 - ^ · « - -" - K s - s - ~ ~ 32 cO O cm cn — - ® co ffi cv U B N - » «1 ^ ^_,, zL 2 53 V o tn π a; O tn - KI — 'tf u —A y I — cm O cn O ~ w !={ J" 9 j) ? B (M 33 CM co I —» tn o fn I CQ ! 2f S U SS ** . «- I - 2 cn vo O O cm U co - I co B Λ ,^ηγΓ «Γ n '—· 32 cn m vo r- cm - o' —.mb « t I CJ E - o^wra 00 „ ‘ ‘
«•«.BI co K co - — Jp % V U
NNÜ B CO N - CO E CM m « B B I - ü w ® — »N r4 B — o w -
So £ g i m I ^ ~ X ± P _> s s HU — Λ in II CM ΙΒΟγ4 ►, „ s - sa « ” g 3 s . § 1 * X η _ £J - cn - _i Β ·* ffl U - cnm cn -0 -P E 2* m «ο ΓΛ l vo Λ t w w ~ rp cn r- " , „
_ _ «. CJ -- -- — H CQ
B B in®®®** ^ 33 JS 5* ? “^1 Ί £ £ r- ~ m i rH m - I cm ffi σν I «- C " CM CM - Λ g Ο ~ o* — « in vo .
r-i I O CM II ϋ I f • co r*. i *n in o - - B co - T- ev co *a·
“raocM^p - CM® BOH. H - O' VO
iv r- r- <- *- M «'CM H O Γ ÏÏ ^ „ o'OHcMCM^m-'-' —' I r- φ Η Λ ^ in w w -- o o o o m o co vo r- co -n* r- 3 c-r-vo
r-ι Μ Η Η Η Η H
0 >
M
<D____________________________ _>
_ . CO CM
® - o 2 ~ <“ 1 4,+)
£ Γ- 5 S
§ a Ho ** (Η H ~ m ® i s s s Jl , \a/ Ns^'a
i. I
cn
B
a co cn -— _ cn cm ® B £ Η o
° R
o y O o CM · _f< >Ή 2j
J_8_ V
8402871 - 44 - * ai Λ co-μ ·. «\ 33 σν ΜΗ· 331 A « μ 3 S I 33 + tz —W O' • . WI - V K as
2 CO. H
N
- 33 cn h co .
Η II
«» «V
33 co H ^
"·* - rQ
Μ M -
co 33 EG ~ 3 H
«3 I --- in in in in in ο ο o un noun oo rr m co ^ co co -^r r- ον^γ- μ m co μ m co p- m co to
r-l Η H iH I—I r“f r—i Η Η Η Η H
rf—*· ------------- ..__.
cn ' 1 -:- " ”
0 MM O
f> ^sj4 /—n. LO <—s «—s ifl <-“<· H H «-» · in * -i ·
Q) I H i rH ro r-4 I H
> JL -p ‘ 4J *J+J «-Ρ ~ ®- CJ ^ g H g O Ö Ί1 o mo o m o W H-"*- Η - ,-ι ^ f~1 ............. ..... - -_ I ----- _______ Φ r * CO CO co co 33 33 33 33 0,00 o 5~t f-i S-tf f—li 3 3 3 3 3 3 3 3 'z'' \zx \s'
III I
’ CO CO CO
co co cn 33 33 S3
Η H fQ) S
O O I o o o o p o o o o O M- cn O o co O co
S-S-S S-<g> S-S 3-S
\ 8402871 - 45 - * *> ja η* - cn
cn co cm - O1 W
w o - .as s * ^ ^ *n m r-i co *1 n
-3· M —· tn — 'S' ** 3 . _ W
m s - «* — r-l - — t? ~ - ( - — ι-t cd \W 1 ~ « i on j -.-ia: cmoict» V Λ * ""l ^ en o n» cm ** * JL . ^* 5 Γ° - - - W cn — Ακ| o - O o- -
Λ - rj* O S* ·* 3* UCJO
cn o tn _J - I ·* r^· cm 1 7Γ — cn Λ ΓΑ — M —1 ü w en «- — cn WO® - ** 1 5
Wen -en i co -v, 'O *> - en q WW - co - II . ®| CM ®s — - CM O N ü n fa L/ « « _.
π _. '—OW W ΓΝ r- il - cm Y Γ m t ïï - co - Sen OWtn i a n· w N !i o» - <n Γ*
- n_o m -11 Sta® ~ ^ H
l ” h’-'1' "iff’3 .. - - ON- -O— O - 0> — S N - W -0* S W SI « η ", ervS —en® - m cm Ή »“t f jE ’ — in cn'-sC 'O"'”' "" ^YHm- ll W ta N I ™ σιΟ Oco - - o oW m1 o w
.π I co W W - co co un r-mO
fs «. 2 «'CM HO** Λ II *· *"· Z
H <0 /\ en — — o co co O oo/\ %> »* o o o o 00 ^ Ov'i
Γ— P- CO CO
.-I ι-l i—I H
"5__^____ l 2 j» CM ~ £ i h
CO -P
B3 O S
H 'S
<ü I -. : en
W
u
°xS
ΌΓ^'ΖΓ cn en H*
M
U
U
O
o 0 «η w w CJ—o 8402871 s ‘ * - 46 - C, ” ^ ui. - m vo· - Λ — co fs. JU- ^ ·* CO *\ •n co cc h - - o os - ca h co « m w· fl S λ (M n O I co λ'-» rö cn r- -- CC •^rfun *. co r-+ —* co «-» O «v
— «3* CN - CN II CN Λ H
CC «► O Λ CC r-* —. CN Pj 33 1-f | — *» LD I-+ VO CCI *· O - CN coin —’«vL/fv. - w ' — 0 CC - co R' Ό 2 — co ' v O * — r- Zül ' Λ n s
*» CN CO l 00 - — - -—O
ui S n cn ·* —» -I, co K » co co λ ü « s ui sa ml a h. n ca <-*
2^0 I ü — ü CC U CN
- λ _1 - o- - I t— —· CEJ
K /x /Λ —* O K P- II ü O
CN .COCC r-l - CO P) I —
—· N CO I **- —N »* CN
ES ' id N. CC cn - - K
cn p» O n O K co m +) u U
in II . O CC co > II - 2 ** l~3 l LD »11 ^ t“D - -Λ
co HNiavo cn K K
- * II CC - K -> CO <n *·
- Q1 ra O in - - O1 2 ) — -— S
II N —. IK
1 co - - ** t-o k v cal - 2 p- coca cc ca ca σ m CC - O co Η K
O—O cn co CQ — il JJv <—I U) O Λ ~ co I —” w < Ό ^ KI — Λ I o Η — «· t» ^ o o o o co <3· co ^ r- r- co co
rH iH rH rI
σ
H
£ —— ' « s
t H
H CO
H ^ ® Ή |--
CO
K
U
CN
ffi
U
co co
K
U
CJ
O
O
0 co
K CC
u—-o 8402871 > ί - 47 - ------ * - 65 » » -»»' Β ν ^ΚΙ » Ν -» co Ε - «Λ ff ο* ® ™· ® « «ί·· .» »11 XI 03 EU'' CS Ν » . «ϋ . S "^ΕΙ » Η·· Ο- ^ _ ~ S co - ^ ~ £ r» σ' » » » r-t — “> <s\ « - % a 2 ~ _r -f1 g ^ in S S < Ή *d Λ Ό ί| s cn » ^ » » » o *-* ™ 4J s cd s s “5 ^ g "Τ*, » r—1 CM CM i—1 C5 Γ» iH A ^01 I co b ^ in » * 7\ co BS <n co co cm m —ν,. £J_. ,2 » n 0—0 w o w o\ vo öl co ® e- 5d Y U .. <v ^ * ·% U Λ s Τ'
cm ~» un 1 in vo r\ cn 11 U
.. r» co cm 3 c/i S _, 1
μ « b » B » » - B
B (ή n ifl ü —· » -» ** 00 T
5 co M* _J SS MI ^ +1-'M
It »- —* «v / V, 1 i Sl <λ* A Λ CM cn o r» * o—a ' £ » ^ « >*. u o si sr»s IQ»» ^ -r « J* 2 T3 05 w Λ 65 - “ w * A , o CM co S Μ N N g ‘ .. B E in EE inS g r- co co E » Ο Ο Ή in CO E lf) p CO O r-i m 01 s Ο II A A ~ A V a M rt J3 Λ I S SS CO S 1 ο Ή r4 ^ ^ co ο ο o CO Ο* 03 O' Γ» Γ» CO CO p-t r-4 r-i r-1 3 5 8 h 2 n I 7l 8 ; Q. CO o r-1 ~ H ______
Oj CO
S S
Λ rï (0 U · &* O*
CM
s
U
T) o ^"zr I _____
CO
CO
S
O
a o o
0 co E S O—O
840 28 7 1 - 48 -
** *·. V
Ν· λ. * * β \>wi - Ν in if ö* Β· co - - ii II oo Βατ - a a s\ a I - ii ü ** Λ w ·» B B i— » a
Cji * *· «* Η >-* co - - * Η B a w w * cm —.· *>
® N- B < H a Λ a B co B
cm a co *— co o a co —» N ^ 01¾ *·· ''"O ' ii a m a a. *» a- a ~ 0 1*2 O CM CM H CM M3 Η Λ U « CO *— im ψ+ η Λ y") *» v *-s
CO ' +J CO C\ O CO —* LTl. N * H
o *· σι co I a I p·* as >c ^ r* λ r> L-/ ** CQ ** —* B — m I m co n, <r> ii ·» —.
1 co cm co cm 3 a a B co a a -- a *· a - h a 0 —-o ο η o ^ . » cm o 1 CN'3,’3*_JB B Μ I CO -M —' U3 r-. — ·» r\s ii Bi a -*
- ». CM M* a co Γ- - u-O - CO CM
n co a uoai a ^ a
53 O *· H rH CO «ν O
CO *>- — —. N - ** — - I — Ή —1 II —. CM PO B NN N B I CM . ‘ a a a a m a a cm a a co cm a
I U O h m co com O co ο O
·* cm a o ii ii ii *>n o *>· *- a a o a I a a a m a ι ο η λ σ o m m
' CO M· CO V Γ*» [*"“ CO CO Η Η Η H
Η O
o m —.
t ? H
Ϊ W £ W Μ· o
H
W
m ~~ ~ ’ IF" a a tö o ^ in
CM
a o °Ιέ) ι
CO
CO
a o o o o 0 co a a o—o \ 840 28 7 1 - 49 - , «» '*» ' N —* , 2 . s' - s v* σ i s 8 = S i ^I* f < ^ i . _ tF <n 3 g. . * 2 - « i s ^ ~ J' S d. 10 Λ Ο Λ Z cm B I cn « rt £* · * ~ - o a o b b
^ m ' Si S > i& ϋ O ' Ο O
co ~ a ® 1 B I *?· o i «. -* M CM «Η CM £* 1 fl m B ·Η ·* w ^ ^ .. A 1 „
® > - “ 5 S u/1 m b B S « B
^ ° ^ ~ ~ K - « t- If? - ;, 5 m " A 5 g s * g -* g j: ~ ~ - - S - - Γ CO Ho « f w i. aT 10 ^ ~ CO 10 O-S J -i® ^ cT B r° B B 5 ^ H ..
OB - · 3 h -J2 * ^ 2 £ „? ? S Sens o' oA~a 5 O M ίη S co m r- co o co m *? z - η π ii - 11 - - Γ· g J*
1½ A01^ O' OMOM
^ H
o o o o CO ·Μ* CO "Μ* t" MO «5 r—f r—I r-t r-t tJl
(¾ CM
o r·* u ? 2 * ki M 0 pa M w ________ rH "" ' Ί"”—"*™™" 0) Λ cn
Λ B
^ O
r~
CM
B
a 'p O^Zv, oX.3
J
cn
Cl
B
a o o o 0 cn B B 0—0 8402871 -i ι * - 50 - 01 [*»«► ,Q.
CO - S3 H - - I—1
-••S3 1-4 - - o S3 — -O
S3 co· cm - Ό S3 " H S3- —- *· cm — OcMr* '-' - I co in — - o — cn cm S3 — co cm - - in — CJ CJ -
O fO- O » K' ® <- IQ CO CM O I
r- S3 - m H in , 33| « S3 - S3 <o CM
- O in — - \~Γ ον CJ üi CJ - S3
co o - ujin —' j2 2 rp U
H - — in 3 cn O A r-k
- —» co I co - — I - - / W
λ cm n cm *--*--! co Μ - -v cn S3 S3 ** S3 ld S3 oi 331 S3' - cm n co I U "3* U I ü—O — S — 33 33 ^
cm '—· , 1 - t— - I I c*» CJ N
O cm /Λ — O S3 S3 - r- II O S3 S3 — cn S3 H - 3 S3 1-3 I m
- CJ co | ' N Q CM ·- H
01233 - id N S3 CJ H co - - II
Λ A ü N CJ S3 m in I— σ οι^
' \ O. 33 co Γ- II
- - i * m - ii «* in - ld « - - - S3 N H Nbvfl N CO CO S3 S3 Ö1
cm 33 - II S3 - S3 * S3 cm cn (B
r- oi Co ld - — o» co H O —' — <3
II II N — II I CM
co b i-3 S3 w33i - Si Η ® o oo - m S3D1 m ΪΓ S3 OQp-r-S! - co 03 - II- IL H - *· z ·* *· cm cn +i — <3 Ό 1-3 κ33| w Ό h /\ co cn — ·» * >» — *· — o m m o o o ld o CO Η Γ- O* 00 4* 1— 41 r· r- ιο ιο r-r-covo
r| Η Η H rl i4 rl H
01
H
0 ___- _
m . T
0) 00 Γ— > in , ^
"" H
W ' rH ,L
CO ijr Ul η in 0 o*
0 HO H
rQ — g — ----
CO
S3
CJ
H · CO
H S3
Λ O
CM JM
S3 S3
cj O
Ίτ I
oX) oX)
I I
CO
co —
—> CO
co S3 5! ü O —
— O
O o o o 0 o
O CO CM
S3 'S3 S3 U —CJ o
1 I
8402871 - 51 - - » i »
Λ 03 CN —- S V,B I
?rf E S3 1 jl^ ® cn T - -- » Ο I Γ" JJL O r-i F- 3 — — B 'B _l vo O BI - ** U ,h cm ® cn m / ¾ Ο ί"* °p· — 22 Λ ju —- —' U3 - - i
- 210 » N N - CO
__ I Ο 1 S3 CN H C\ *· N E S3 *—* ® 2 O r- s- S3 CO <n g 53®^ m **
I CM - - Ο O ** ** ID II II - ΓΙΟ E VO 01023®®*· Ul-D ^ O
Ο Ο Λ I Λ B B x - ,. j «» — — .— —“· — N 01 B I m Ν V B1 B N N B ® OL B ffl y 52 - V p* ® K 1 B η £\n ° in g I — co r- cn Ο Ή » Ü ' ' -2 w v II ^E| it II O CM - B 4 * * .
^ cn ι-a ^ B in Ή B - , 33|
32-h *· Ο I —' - cn w W
- ® 03 - » » CI3 S Γ- 2W Λ\η
•o — Λ F ^ Λ /\ H CN*0 ^ g 2W
-. vo -. - - - - - T -- Γ- in»
HaB— BB S3N in E **oi
r-i-CN , SI η η οι B S
—" vo ' tv P- — - - I Γ' ii ® —. - S3 «♦c-in 2 cn cn r-ι r- co E ®®σ» mm S vo m mcNio Ο _ E co m σ\ - .».. .- - - - - - 0(+)2 - -o m m vo οιο\ί-4®+3ΐ i m vo vo *— v w o o o 00 00 N* C" vo vo
y— Η Η H
Ijv
rH
0 ..............
> 1 1 ......... ...............—
H
<a _ > o — o
m CN
H A
<u ____—-- &« .- — — * ^
* B O
CN
B
:ö * *
Q
3402871 3 *' 4 ' * - 52 - cn *·
E . -U
O - — CN
» CN --* »· · I <J\ *» " G - E B -* B *· CM * - B — O I cn cm σ\ B «*> —· H cm - cm cm- B <n O B' ^ S —« B B U O " —I - I 3 1 H O CM O -51* / \i —> Γ" cn 13 — cn - E cn W BCJCO 3
B W U Λ - I * *· O
u Λ 3 n* — co - ca cn O
co O i\ m n o n Λ I
•N I * ' » 3 B E * σν B' ** <*"» O in *► oo «»*» » -
^ cm N en <N H N_ ii \ E| B n k g '—· B B B II E 03 cm B
—* Γ- U U CO m ]I , w CO
- m II O CM II /'BI II
n BI —» B m i"J I B - i-3 n co 1-3
S I BI I o - O D1 B - CM
BHCO - CN B ' ΙΛ 03 ·>· *» n Tol 3 w G» Μ B rtj tJliXJ r- Ό .0* 0 i-3 J\ I B| (J ill ^ * * O ** - * *·
jT<l ' Bl 1 co η B B I B B * SB —» B «' ECMCn CM iH Ό cn BI H
g ·* iH- CJ w T3 U/ ^ N I CN N “\ *. E m E no on E cn m « co 2 M en B 00 ιβ O Γ- CO ’ Γ" rH cn B vo P-
If) II Λ 3 iS Λ II * *» iH s ^ hiio/\rnm^Ln tn^vo cn l' *«.»*·* / o o o o
CO CM CO M1 p· p co iö H rl Η H
>-s O' ---1— ------- £ 2 u ^ ~ d) rH *
> 1 H
^ a\ +J
« 2 Ί
rH
a> ..~........ —............ ........ - .......-.......... —......- _ t en
B
0
CN
B
X) oxzr cn
B
O
cn
CM
B
0 84 0 28 7 1 - 53 - ► % «Γ Γ - ~ - X σι £ Ο — 251 ^ - £ ° 2 ~ ~ . aT J*1 W - ~ 'a ~ ιλ t cn a - Ν υ Κ ' a £ 1 “> w 'f mONS Ο 2W - ^ rt. rv * * η η I in ii -53 ο» ^ Η ι-α - w m σι -ο Μ Λ - - α S II m * 5 ~ 3? w - * Λ ca ι-3 - ^ η fc η ' « . . « -'3 - “ ,Γ - - Α ~ “ *^1 a Ο* "* in'-'O’ "* -tl Jp ® “TL 05 *? rT* a cn a a w 2 c-, 21 g ™ a1 \o ° o - « a eo S 0 f Ö - 3 « 0° - rj \n - TJI «~ - /\ Q O O O B l ?0Bin - Ξ 3 T ° ‘ ^ Η N ^ «-o4<m^ γ ^cs ^ic «.m - ii aa (B to « ~ M§-ri01.tn^tuo -LfJ- <Tl CN Ο O t!ii a" a ^ - «Γ § ^ a V a" ^ a" w e '« 10 n - ‘ ^ i * J ~ S ~ § -s e.
π*υοα a a ^ cn a § «* A <5 * ·* H
oj - r^_i I I m mco ajCNia ^555 ^ m « r^v. «5tv«* -ii σ - ' J' Ü i !! Μ Λ «co ο Ο i> co a w >-i oin— « V ^
000 0 rC 2 S
£S3~3 S£S
rlrlrl ft r-i r-ir-i H t- « § ^ -7 2 "7 S ? ΰ ‘id > <* £ * £ a 2 § h£ a i~l -,i — 11
(U
O ^ 1 ÜH~>° 3-3 t cn g § O g o 9 O n o ° CN ™ a g _V_^_v 8402871 f - 54 - - a i N «5 - O O g - - - a . — p- a a o1· oo . a - - co H ffl ιι r- i in in - B co —'
--,311-3 CN CN - — CN T
- q - ,-, - i — — »s in r- - - its cn I O El co co
r- a ό - o cn a CN VO f «V
r, CN - U1 - E I a CN J\ - CO
vo -— — — Λ ino vo Ο Λ — a CO .-4 ’ U O r- 3 co * ^ H ·*·» - - / v I —* —* c>j — co a —a - - - co cn <sj r. am cn n - —» w be
B r- h* O'-' E - 33“ a , Ml OS
3 m U n in I L{ - w i
I Oin O a ιι r- r\ E O
vo σ\ ico I m iöjOScqh i - — CO <- rH — a
o)*·» -co -ii --- -I
J3 ίο. Λ to cni-3 <d S » oo « cn
SI.831 - σι O
«» *. w V ^ ·*. «V «i a — ' ' a co mi a cr a e e r- a - cm SI- — σ» a K coa <—ιοοη σ» co ·· ·— U/ Μ I —' Ο Ο w st| — w — - 43 r\ a s \sJ ~- i-l· 3 W O 3 σ / \ VO - Ο Ν' H CN Γ- - p- Iη θΗ/λ co a cn i—I co a ή a rv K || O ° * « CN - a -a* vo oib I h cn ro'— m vo vo I H- —* «. w m ο ο o r- o· r-^ n* r- p- vo ^vo
Η H H rH
σ Η ΟΜΡββΜβΒβΗ—ΜΜΒββ—Βββββββ»,» > Μ Λ» ai * co > η
-- rH
Η *
M VO
h cn
a> rH
f--- co g-, O—£ >=o coV-a s/ i o co co
S
O
o o o o
CN
e 0 8402871 il .-3 « - 55 - - B ^ ^ N m
CT w - S ® ^ -sp-iN
ffl Ό 00 ' ^ —i S 11 ncn ' « ^ ^ s tn * ^ <Λ 7 "9 -Γ Ξ - Q1 *· Ι-Γ CS CM m /\ —
d. 32 § Ό & O KW CS
i e 5 ^ ~ O I
_J )5 V. 32 S3 cn oo ω 1 £j o °lfr'?£™i 'Ίη Ί- Λ * * in ó ~ g ™ — h 05 g *. <0 V0 Ol C* O HU iiL5 J ίο ^ i"D tn r-tv» wT! il
Irt. I ιλ fc, r» ·» O -“>· * Λ “> 1 u' _ _ irm cn ^ *s % aN * T ^ m 1 i a r- - O’ ^ /ik ,.T « co BI BI ^ ” ®Λ .
^ W <j° o «Γ V={ B M ' rt g -3 ..
Sn - - £ i ~ va aT - ^ * iin s k pi o Sco*·? U 01 ^ .- ifiSi ?:-,· / f :· :- SSi lil H rfr-i r-( rl *Ö> _____ ·. -----— *-4 5 cn £ 6 m ~ ^ 7 Φ tH * I ^ b» I *"·ί μ h 3 § S -2.
i—l 0) n ....-' --------------- 1 --- i oO s-<==>° § i s—is' M 1 j m Ίο « O "n w ΪΠ
O B
O n O o ° 8 *** * O rn O CS 53 V o—o .____I _ S-· 3 2 8 71
_ I
> f 4 * ’ - 56 -
* V
® E '-o iJRl .
I E cn cn h ' f=(
P- H H- — CN * E
rj* '—* *· »- *» ·* U") r—I m S E
«* b η n — in -—η· » r>» 10 m E ' * -
P4 ij\ n. *« » I ' > CN VO CO
aj^«E r-i E cNinlo co m ιο H co O p·* cn *\ ' *· ii <j\ •'Ε'ώ — E.
b ·>..*, — ' N* U ΕΉ ΙΟ —. -sf <n i-4 W _i * 1 — - El El i" — ro Λ / V ~ r» n «, \_/ «v cn «* — E S O vo E — f \ cn E cn ' ._ cn I as in El ' - ' O E E - vo-·' II L/ N - — <N O N O N U3
b ΓΛ E — O — O E E
ZWO I m — l I cn I in - oo *»- η e I E I SJ. E cn H N ll — , b .. 11 O·—O E - O—U in - ll Eb El b w b i s cn r Λ cn b e \ O cn ll Q^A, v .. o - ·> b n ^r^· E E O1 N IE. n 'EO1 E1 Η H W E σ\ E — m E ' m —» - io *» ·— m m ·— <j b ii cn II n ii E b co cn *· b E cn b O m - -
oo σι E co cn I o E E - E
·» »» CN *· 11 <Λ Λ CN r-l Ό r-i m vo *— o1 b h b en·'- ' b w o o o 00 N io
Γ'· P- IO H r4 H
*—» t7> - ..—η· - I . ...................1,.........................., - ,, ......... — .....
rH
ο ο U * b —.
® ? J
> · d ~ - 2 ö W H 3
H
o -1- M I .............. "- — ......... — 9 ' m
E
υ on <n
E
U
O
o o 0 cn E E Ü—Ü 840 28 7 1 - 57 - N ** - JT * B 33 ^ _ „ - ·* I o “2 £ ·* 01 M» (Ml
- « ® Λ * g 40 B B
® « “I w ~ V - i 3 - ^ M 53 SB £> ~ ""
,. \a cm E CQ 53 O
Bf af* H ^ ^ O - 'va - o-
??l_S d en re en I N O N
V ° ” CM - en SB- 53 Vö
(ff «* *» Lf) - CO
« en « « ™ Λ -ra ΐ B ^ -
« J- d ~ * . . b n KI
*n 03 o n _ b il - O. t ^ „ 8 l t co ~ ^ E 33 53 ^ Ö* 33 1 * x 5 »v~u X s s * s * ~ 25 3 g b n Z(nK5«2·· s I . i g ar- o-o
2 „-§23” Y ïShbS
2s d O ·» - - A» nj ·* - (-4 r*. dl η Ό Z Z om in ^ ^ ** *» o o o oo η· vo t— r- U3 Λ t—{ iH r-t O'
H
£ ----------'-:- g η > CM ^ ^ H ·
SJ J, -P
H 2 g
S
§ -—i— ' "——-- * «n 53 ! A..-
O Z ^CJ
en en
SS
O
O
O
O
0 en E B 0 — 0 8402871 - 58 - ι - ~ , ·
Μ . a in , ESI
3' cn ^ cn rH L/ O ^ s CM ·* B CM ΓΛ -
- ο I ** in in cn 3 οι E
N I P'CNin -- - h f- - HJ. £M O - VO «. ·— «3* 01 in - ^ *. — co cn ^ II N CN ' 05 I ffl - M* cn *
Ê E' cn vo. cm ·* —· - r- B
co - Λ ·* B m I E ·* - en *11 —*3* CJ <N rH CO —* w 0* hi η ·*-!-®'-' on —* 'B - 7\v -— 3 - ~ h -- <n cm —* w B vo— — co co B T3 B — ro I — E— _BS I. cn B * H (J B-'^i^'l -* H U cn — - - co O n U O <n /\- I Ü - B OM’O® cm / \v e α o -
M«H J ·*·|ιη-Ε- 333υ ΙΟ— cn iHNO— Ο B
** - - II E O BI O C - 1 r-r- cn-cnhsmi--[cn i-h cn cm o . — ii Hv/v o — CO BBBO1 EB B N § B ’ - B| cn ocnffl-l - Η E- +> <λ cn --
k- —- J —' < 1¾ . r- cn ooaj — A
— Ο 11 I
3 οι I cn co ' 3 co - - "3* B S, co -
El B cm σνΕ Ε- Εη* w Η B
- U-O «* - »> CM H 01 r-t ** - «CM
03 I rl (ϋΟ- '-Λ-ΟΟ fd H —' o in ο o co -n* oo r-r- r·* vo vo
i—I i—I iH iH
O'
H
0 —— I . -————— ...... ........-.............. , ................- > ι-i in
Ϊ CM
t * ~
1 H
m ^ +j CM fi
H “JO
¢) f-1 w t--:-- cn
E
u & cn cn
B
U
U
o o o
CM
B
U
I__________________________________________________ 3 8402871 - 59 - ss ®~
w CO CO CO
* £ - h -¾ w » - * r-
rri Β*“Π3 . O B N
_ ^ „ II £ m JL co B ^
^ ^ Ï3 CM /M. w m ~ c-f CM
O1 * « H «. !7- II FT* CM * 95 cm z s o, £ b ~ » ^ — e af n - o rtjvo .. o ~ l/ p- o » w Λ * ,1
K CO r-tva KcOVO — ^ ^ S T
5 3 - t 3cn i - a - - ® - ó m i co - o " ί2 ς ^ ~ Μ* σ' , ** m ~ * 5 - - ? i vo - o m l Λ * B - U M< O cn · I 1 _ a * i w I a t cm - ^ B * r_| η I —. O CM rH a 2 10 ,Γ 8 5 m Jr B cm m B‘ w 3 ω - Λ ^ J * *- Γ* 1 B t>* 3 ο **· ^ rC\ ^ W O O^O - r- i ^ - - I rn m ol· a W - ' —»n > ^ Λ co * A y w * .
a * a a 31 - cm K rr y3 m 1 B m J- 5 _, ml I a m1 co cm co i. t-i μ
Si ,1 || r*. A. ni **11 P- ·» rv ·» M3 II CO
? £ .½ <T A - ω Π ^ Μ π cnoa - mom °®° 2 - «S3 5?S^3 O' r**P*lO .Li_i_i
η HrIH HHH H
>
M
at -------
t . ' H
* 5- 5 - ® «1 9 S § «ο 1 3 - c4 w ro
• B
U
Jp - 4¾ *> co ^ ro °o
— B
O 3 u u o 8 U ro
O - O
CM ™ a 3 Ϊ._ Jf_ 34028 7 1 .1 - 60 - ______________
- CM
- K . if) —. VO Η - - 351 ,-t —"· - <— cn
LV - - ! ΒI I
r\ cn m m O L/ <λ 33 cn
SB in Λ as n Π αν vo cm B
— cm - "v B iSW ^ η»· —' Ο
- I Λ - — in Ο I - <-4 O
cm. 33. cn B m o - EC H in I
B cm B - I W Z -vo - o --0- o - — --
350 ' — O S3 -- O — cn <·η M
hi η η» I I cn Β i cn B
>— —» vo ,Q H —* O - -
_ . eo - - o " - ·— cn I —* B
m m cn B cn cn - N cn Β B cn· I m
oo · b HU .- B cn B -YH U ϋ B B
-So — - I mr-ooo —· /\ CJ—O
co it Q O — B CM»' -II Q O' CM in
h Ο I cm cn B vo h Ο I BO
- - Ο VO NQ- —, - £ - cn _I σι -· - G - B cm -m*
33| 'ö h cn B r- /Λ - — h -H cn r- . B
O l Ο Φ Ώ m cm II O
- - I - B- -hi —
133 B cn - -SB B B
-η σ» - cn — I η σ - - i tn ·— - cn -Λ si ^ w Φ £ jm - o 'ü* - B - //Μ B H cn - - B vo cmBI B I·^ cmB B - r_i»» — vo cm cn - r- — *- cn in cn
— co H'-'Ow cn O 03 Hw w A
sis sss, 5 55S --2
H
j> .____ <D rrt i - H · , m i h 7 VO -I-1 J,
H _j 0 CM
CD 7 0 H
9 H ~ H
8 ________ cn
cn B
33 O
Λ o.Vi
O 4—W 11 cn J
f cn cn cn cn
B B
O U
o o o o o o o o
CM CM
B B
__V_V
•k 8402871
- 61 -I
° Λ
(M SI
- S3 L·/ n o r\ a o 2« -
m c I
u - s
b ^ co S
s o - - u *Ü - K I' S ή * in —' - —* B —► N cn r-i n B r-i
σ\ η» αο O
cn ll Q
co - να fo O
rH «3 ·» I - — Ü m o —*· Φ ή
CO CM
» ** b ”* c — m s E o|
'.'OS
s —* *·· § U . S B cr\ Cn -I I I CM ^
/Λ vo i 03 <J O CO
3 0 > u a> _> m fi 0> 1 --
--, <D M
Ό <U •rl a) M S 0 0 H OJ £ 5-1
ϋ <D
P +> M CO Ό « & a
* * R
840 28 7 1
Claims (7)
1. Werkwijze voor de bereiding van een cefalo-sporine volgens formule 4 of zout daarvan, in welke formule
2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij R^ een niet-gesubstitueerde alkyl-groep is.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij R^ een niet gesubstitueerde aryl-groep is. 8402871 " -i - Μ- r\
4. Werkwijze volgens een der voorafgaande conclusies, waarbij een groep volgens formule 2 is, waarbij R2 en de binding /wv^-de hierboven gegeven betekenissen hebben.
5. Werkwijze volgens een der voorafgaande con-5 clusies, met het kenmerk, dat de reactie bij aanwezigheid van een organisch oplosmiddel gebeurt.
5 R_ een waterstofatoom of een carboxyl beschermende groep is, bd. Rg een waterstofatoom, een halogeenatoom, een lagere alkyl-groep of een groep volgens de formule -CI^R^ voorstelt, waarbij R^ een hydroxy-groep of een al dan niet gesubstitueerde acyl-oxy-, carbamoyloxy-, acylamino-, aryl-, of heterocyclylthio-10 groep is of een aromatisch heterocyclische groep die door een koolstof-koolstof-binding aan de exomethyleen-groep op de 3-plaats van de cefem-ring zit of een niet-aromatisch heterocyclische groep die door een stikstof-koolstof-binding aan de exomethyleen-groep op de 3-plaats aan de cefem-ring zit, 15 en waarin -A- een methyleengroep of een groep volgens formule 2 is, waarbij Rg een waterstofatoom of een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, alkényl-, alkynyl-, cycloalkyl-, cycloalkenyl- , aralkyl-, aryl- of heterocyclische groep of een hydroxy beschermende groep of een groep volgens formule 3 20 voorstelt, waarbij R^ en R^ onafhankelijk van elkaar hydroxy, alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkyloxy of aryloxy zijn, en waarbij de binding /wvw aangeeft dat het een syn-isomeer en een anti-isomeer en een mengsel daarvan kan zijn, doordat men een verbinding volgens formule 1, waarin -A- de 25 hierboven gegeven betekenis heeft en een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, aralkyl- of aryl-groep is, laat reageren met een verbinding volgens formule 5, waarin Rg een carboxyl beschermende groep is en Rg de hierboven gegeven betekenis heeft, waarna men desgewenst de carboxylbeschermende 30 groep verwijdert en/of het produkt in een zout omzet, met het kenmerk, dat de reactie in aanwezigheid van boor-trifluoride of een complex daarvan gebeurt.
6. Werkwijze volgens een der voorafgaande conclusies, waarbij de reactie bij een temperatuur tussen 0° en 100°C gebeurt. 10 1 8402871 .5* *· V— X UI o O <M I X 0=2^0 Y\ « X' «/) cc γ s "T X -1- o “ * cn I_ -Ω ^ cn- / \ £ £~ z co g Y c cc’, I φ co z £ O «·· (M | y=2~g~ «? °/sA & I o y u \s o CC X CT).CX o X ld (Λ ? <D=Z^O C = (_)=X—O <Z~ tl · = o ? 'C« o O .t:. CJ <U X O Y, D Q> .jr* -C w Λ) — c X n X V & SS o ®-S υ X 5 ? C~ . ‘-UI . . \ X.c 1¾ ‘C^ Jt Q O X \ --- vC £ 5¾ A &) .£ \ X C <D o φ ^ O >*«- K </> o (Λ J5 O O A) O t- <M 2. o x o xx *-» cj=x^o ·— c o ^ υ o o «- <o <-> 4. 4i -r X * „ 5 £ cn x i A i*‘ 8 4 O X c. ^ ce ω ° 3 53 « * o-f x™ . 5 „ 4, -iJ -" S 2 t* H O O X1 O O Ο X £ >< 8402871° , ^ TOYAMA CHEMICAL CO.,LTD., te Tokio, Jaoan * __ o , ,/1 V- A-C— SR, S ^ HjN—<ζ O |I 1 N — P-Rj ° i i | or2 2 r4 3 xv C OORj,. , O | R4 —_ I y £ C O O R<· ^ JLJ1 5 6 -ÜL>
\ / ^7 A NX — N w c'^^u — N-CH,— ' s ü J 8 16 s 17 84 0 28 7 J TOYAMA. CHEMICAL CO· ,LTD., te Tokio,' Japan
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17225483 | 1983-09-20 | ||
| JP58172254A JPS6064986A (ja) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | セファロスポリン類の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8402871A true NL8402871A (nl) | 1985-04-16 |
Family
ID=15938478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8402871A NL8402871A (nl) | 1983-09-20 | 1984-09-19 | Werkwijze voor de bereiding van cefalosporinen. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614819A (nl) |
| JP (1) | JPS6064986A (nl) |
| KR (1) | KR870001291B1 (nl) |
| AR (1) | AR240823A1 (nl) |
| AT (1) | AT385757B (nl) |
| AU (1) | AU566674B2 (nl) |
| BE (1) | BE900636A (nl) |
| CA (1) | CA1229847A (nl) |
| CH (1) | CH662120A5 (nl) |
| CS (1) | CS249522B2 (nl) |
| DD (1) | DD226894A5 (nl) |
| DE (1) | DE3434096A1 (nl) |
| DK (1) | DK445984A (nl) |
| EG (1) | EG16497A (nl) |
| ES (1) | ES8506728A1 (nl) |
| FI (1) | FI77039C (nl) |
| FR (1) | FR2552088B1 (nl) |
| GB (1) | GB2148282B (nl) |
| HU (1) | HU192449B (nl) |
| IL (1) | IL72965A (nl) |
| IN (1) | IN160019B (nl) |
| IT (1) | IT1178434B (nl) |
| LU (1) | LU85543A1 (nl) |
| MX (1) | MX157789A (nl) |
| NL (1) | NL8402871A (nl) |
| NO (1) | NO164903C (nl) |
| NZ (1) | NZ209605A (nl) |
| PH (1) | PH20463A (nl) |
| PL (1) | PL145900B1 (nl) |
| PT (1) | PT79233A (nl) |
| RO (1) | RO89362A (nl) |
| SE (1) | SE463421B (nl) |
| ZA (1) | ZA847276B (nl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| US4618606A (en) * | 1982-11-17 | 1986-10-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Antibiotic 7-(thiazolyl)-3-(pyrazinylmethyl) or (pyridazinylmethyl) cephalosporins |
| EP0156771A3 (en) * | 1984-03-29 | 1986-03-19 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Cephalosporins |
| DK500285A (da) * | 1984-11-02 | 1986-05-03 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinantibiotika |
| US4675398A (en) * | 1985-08-16 | 1987-06-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Copper-mediated oximation reaction |
| IE862850L (en) * | 1985-11-21 | 1987-05-21 | Inst Animal Health Ltd | Intermediates for the preparation of beta-lactam antibiotics |
| US4728733A (en) * | 1985-11-25 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | C-3' thiadiazinyl cephalosporin analogs |
| US4728734A (en) * | 1985-11-25 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | C-3'thioiminosulfonyl cephalosporin analogs |
| US4728732A (en) * | 1985-11-25 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | C-3'acylsulfonamido cephalosporin analogs |
| JPH064643B2 (ja) * | 1985-12-20 | 1994-01-19 | ファイザー製薬株式会社 | セフアロスポリン化合物 |
| ZA877987B (en) * | 1986-11-12 | 1988-08-31 | Ici Pharma | Antibiotic compounds |
| EP0269298B1 (en) * | 1986-11-21 | 1994-10-19 | Ici Pharma | Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions |
| DE3750673T2 (de) * | 1986-11-21 | 1995-03-16 | Ici Pharma | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate. |
| US5232918A (en) * | 1987-07-23 | 1993-08-03 | Imperial Chemical Industries Plc | Cephalosporin derivatives |
| GB8816519D0 (en) * | 1987-07-23 | 1988-08-17 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| JPH02191285A (ja) * | 1988-06-28 | 1990-07-27 | Ajinomoto Co Inc | アミド化合物の製造方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5533719B2 (nl) | 1973-01-13 | 1980-09-02 | ||
| US4299829A (en) * | 1976-03-12 | 1981-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds |
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| EP0004570B1 (en) * | 1978-03-09 | 1982-04-14 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Thiol esters, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a process for preparing cephalosporin compounds using the same |
| IT1148830B (it) * | 1979-05-23 | 1986-12-03 | Rhone Poulenc Ind | Tiovinil-3 cefalosporine, loro preparazione e composizioni che le contengono |
| NL8100539A (nl) * | 1980-02-12 | 1981-09-01 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thiolesters, de bereiding daarvan en hun gebruik bij syntheses. |
| JPS56135488A (en) * | 1980-03-26 | 1981-10-22 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Novel preparative method of cephalosporanic acid derivative |
| DE3165922D1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-10-18 | Biochemie Gmbh | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| EP0061234A3 (en) * | 1981-03-05 | 1983-11-16 | Beecham Group Plc | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| DK521883A (da) * | 1982-11-17 | 1984-05-18 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og fremgangsmaade til fremstilling af mellemprodukter herfor |
-
1983
- 1983-09-20 JP JP58172254A patent/JPS6064986A/ja active Granted
-
1984
- 1984-09-11 IN IN628/CAL/84A patent/IN160019B/en unknown
- 1984-09-11 AU AU32911/84A patent/AU566674B2/en not_active Ceased
- 1984-09-13 GB GB08423158A patent/GB2148282B/en not_active Expired
- 1984-09-14 CS CS846928A patent/CS249522B2/cs unknown
- 1984-09-14 ZA ZA847276A patent/ZA847276B/xx unknown
- 1984-09-14 CA CA000463203A patent/CA1229847A/en not_active Expired
- 1984-09-16 IL IL72965A patent/IL72965A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 DE DE19843434096 patent/DE3434096A1/de not_active Ceased
- 1984-09-17 FI FI843622A patent/FI77039C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 HU HU843522A patent/HU192449B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 AR AR298009A patent/AR240823A1/es active
- 1984-09-19 IT IT48880/84A patent/IT1178434B/it active
- 1984-09-19 KR KR1019840005717A patent/KR870001291B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 AT AT0297584A patent/AT385757B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 NL NL8402871A patent/NL8402871A/nl active Search and Examination
- 1984-09-19 CH CH4492/84A patent/CH662120A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 EG EG586/84A patent/EG16497A/xx active
- 1984-09-19 LU LU85543A patent/LU85543A1/fr unknown
- 1984-09-19 US US06/652,012 patent/US4614819A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-19 MX MX160982A patent/MX157789A/es unknown
- 1984-09-19 ES ES536070A patent/ES8506728A1/es not_active Expired
- 1984-09-19 FR FR8414353A patent/FR2552088B1/fr not_active Expired
- 1984-09-19 PT PT79233A patent/PT79233A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 DD DD84267417A patent/DD226894A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 NO NO843732A patent/NO164903C/no unknown
- 1984-09-19 SE SE8404700A patent/SE463421B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 DK DK445984A patent/DK445984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-09-19 NZ NZ209605A patent/NZ209605A/en unknown
- 1984-09-20 PL PL1984249671A patent/PL145900B1/pl unknown
- 1984-09-20 BE BE0/213690A patent/BE900636A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 PH PH31251A patent/PH20463A/en unknown
- 1984-09-20 RO RO84115755A patent/RO89362A/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8402871A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van cefalosporinen. | |
| US4520022A (en) | Substituted vinyl cephalosporins | |
| FI91760C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi | |
| IE41918B1 (en) | 3-thio-substituted cephalosporin antibiotics | |
| GB2157293A (en) | Chemical compounds | |
| GB1583039A (en) | Oxazolidine compounds | |
| KR870002181B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| EP0329785A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4112088A (en) | 7-Acyl-3-(sulfoalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins | |
| US4151352A (en) | 7-Amino-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| JP2936404B2 (ja) | ペナム−３−カルボン酸誘導体の製造法およびペナム−２，３−ジカルボン酸誘導体 | |
| JPS62158289A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
| JP3145483B2 (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 | |
| JP3141041B2 (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 | |
| JP3061911B2 (ja) | 新規なセフェム化合物、その製造法及び抗菌剤 | |
| JPH0544468B2 (nl) | ||
| JP3141040B2 (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 | |
| IE44794B1 (en) | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins | |
| JP2787683B2 (ja) | 新規なペナム誘導体およびその塩 | |
| HU201946B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH0613528B2 (ja) | セフエム化合物のメトキシ化法 | |
| JPH04112891A (ja) | 新規オキシム誘導体及び該誘導体を含有する抗菌剤 | |
| JPH0867684A (ja) | 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤 | |
| JPS62158287A (ja) | 新規なセフアロスポリン類およびその塩 | |
| JPH0359073B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |