JP3145483B2 - 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 - Google Patents
新規なセファロスポリン誘導体およびその塩Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なセファロスポリ
ン誘導体およびその塩、さらに詳しくは、一般式［１］
ン誘導体およびその塩、さらに詳しくは、一般式［１］
【化２】 「式中、Ｒ１は、保護されていてもよいアミノ基を；Ｒ
２は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルア
ルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ３は、置換基
を有していてもよいアルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルアルキルまたは複素環式メチル基を；Ｒ４は、
水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミ
ノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基または置換基
を有していてもよいアルキルもしくはアルケニル基を；
Ｒ５は、保護されていてもよいカルボキシル基またはカ
ルボキシラト基を；Ａは、ＣＨ、Ｃ-Ｘ（式中、Ｘは、
ハロゲン原子を示す。）または窒素原子を；
２は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルア
ルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ３は、置換基
を有していてもよいアルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルアルキルまたは複素環式メチル基を；Ｒ４は、
水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミ
ノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基または置換基
を有していてもよいアルキルもしくはアルケニル基を；
Ｒ５は、保護されていてもよいカルボキシル基またはカ
ルボキシラト基を；Ａは、ＣＨ、Ｃ-Ｘ（式中、Ｘは、
ハロゲン原子を示す。）または窒素原子を；
【外２】 は、シンもしくはアンチ異性体またはそれらの混合物
を；また、ｎは、０または１を、それぞれ示す。ただ
し、上記の複素環式基及び複素環式メチル基の複素環式
とは、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリニル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジ
ニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、１，２，３―チアジ
アゾリル、１，３，４―チアジアゾリル、１，２，４―
チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，
３，４―オキサジアゾリル、１，２，４―オキサジアゾ
リル、１，２ ，３―トリアゾリル、１，２，４―トリア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、
テトラヒドロピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、
チエタニル、チオラニル、テトラヒドロフラニル、１，
２，４―トリアジニル、ピロリジニル、モルホリニル、
イミダゾリジニル、ピペリジニル、キヌクリジニル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンズチアゾリルもしくはイミダゾ
［１，２―ｂ］［１，２，４］トリアジニル基を示
す。」で表わされるセファロスポリン誘導体およびその
塩に関する。本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトル
を有し、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含むグラ
ム陽性菌に対して強い抗菌活性を発揮するとともに、低
毒性で人および動物に対する医薬として有用な新規化合
物を提供することにある。
を；また、ｎは、０または１を、それぞれ示す。ただ
し、上記の複素環式基及び複素環式メチル基の複素環式
とは、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリニル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジ
ニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、１，２，３―チアジ
アゾリル、１，３，４―チアジアゾリル、１，２，４―
チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，
３，４―オキサジアゾリル、１，２，４―オキサジアゾ
リル、１，２ ，３―トリアゾリル、１，２，４―トリア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、
テトラヒドロピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、
チエタニル、チオラニル、テトラヒドロフラニル、１，
２，４―トリアジニル、ピロリジニル、モルホリニル、
イミダゾリジニル、ピペリジニル、キヌクリジニル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンズチアゾリルもしくはイミダゾ
［１，２―ｂ］［１，２，４］トリアジニル基を示
す。」で表わされるセファロスポリン誘導体およびその
塩に関する。本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトル
を有し、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含むグラ
ム陽性菌に対して強い抗菌活性を発揮するとともに、低
毒性で人および動物に対する医薬として有用な新規化合
物を提供することにある。
【０００２】
【従来の技術】従来、強い抗菌活性を発揮し、広範囲な
抗菌スペクトルを有する種々のセファロスポリン系抗生
剤が開発されている。しかし、メチシリン耐性黄色ブド
ウ球菌を含むグラム陽性菌に対して強い抗菌活性を発揮
する化合物は知られていない。
抗菌スペクトルを有する種々のセファロスポリン系抗生
剤が開発されている。しかし、メチシリン耐性黄色ブド
ウ球菌を含むグラム陽性菌に対して強い抗菌活性を発揮
する化合物は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このような状況下にお
いて、広範囲な抗菌スペクトルを有し、かつメチシリン
耐性黄色ブドウ球菌を含むグラム陽性菌に対して強い抗
菌活性を発揮するセファロスポリン誘導体の開発が望ま
れていた。
いて、広範囲な抗菌スペクトルを有し、かつメチシリン
耐性黄色ブドウ球菌を含むグラム陽性菌に対して強い抗
菌活性を発揮するセファロスポリン誘導体の開発が望ま
れていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するため、セファロスポリン誘導体について鋭意研
究した結果、セフェム環の３位エキソメチレン基に、置
換基を有しているチエノ［２,３−ｂ］ピリジニオ−７
−イル基が結合する一般式［１］で表わされる新規なセ
ファロスポリン誘導体およびその塩を見出し、本発明を
完成するに至った。
解決するため、セファロスポリン誘導体について鋭意研
究した結果、セフェム環の３位エキソメチレン基に、置
換基を有しているチエノ［２,３−ｂ］ピリジニオ−７
−イル基が結合する一般式［１］で表わされる新規なセ
ファロスポリン誘導体およびその塩を見出し、本発明を
完成するに至った。
【０００５】一般式［１］のセファロスポリン誘導体
は、広範囲な抗菌スペクトルを有し、従来公知の薬剤に
比べ、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対して強い
抗菌活性を発揮する。以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特に断らない限り、アルキル基と
は、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシルまたはウンデシルなどの直鎖状もしくは分枝
鎖状のＣ1〜12アルキル基を；低級アルキル基とは、Ｃ1
〜5アルキル基を；アルケニル基とは、たとえば、ビニ
ル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、
イソブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルなどの直鎖
状もしくは分枝鎖状のＣ2〜12アルケニル基を；低級ア
ルケニル基とは、Ｃ2〜5アルケニル基を；アルキニル基
とは、たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペ
ンチニルまたはヘキシニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖
状のＣ2〜12アルキニル基を；低級アルキニル基とは、
Ｃ2〜5アルキニル基を；シクロアルキル基とは、たとえ
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルなどのＣ3〜6シクロアルキル基
を；シクロアルケニル基とは、たとえば、シクロブテニ
ル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどのＣ4〜6
シクロアルケニル基を；ハロゲン原子とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；低級アル
コキシ基とは、低級アルキル−Ｏ−（低級アルキルは、
上記したと同様の意味を有する。）で表わされる基を；
アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチルもしく
はプロピオニルなどのＣ2〜5アルカノイル基、ベンゾイ
ルもしくはナフトイルなどのアロイル基またはニコチノ
イル、テノイル、ピロリジノカルボニルもしくはフロイ
ル基などの複素環カルボニル基などのアシル基を；アシ
ルオキシ基とは、アシル−Ｏ−（アシルは、上記したと
同様の意味を有する。）で表わされる基を；アリール基
とは、フェニルまたはナフチル基を；アリールオキシ基
とは、アリール−Ｏ−（アリールは、上記したと同様の
意味を有する。）で表わされる基を；アルアルキル基と
は、ベンジルまたはフェネチル基を；アルアルキルオキ
シカルボニル基とは、
は、広範囲な抗菌スペクトルを有し、従来公知の薬剤に
比べ、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対して強い
抗菌活性を発揮する。以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特に断らない限り、アルキル基と
は、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシルまたはウンデシルなどの直鎖状もしくは分枝
鎖状のＣ1〜12アルキル基を；低級アルキル基とは、Ｃ1
〜5アルキル基を；アルケニル基とは、たとえば、ビニ
ル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、
イソブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルなどの直鎖
状もしくは分枝鎖状のＣ2〜12アルケニル基を；低級ア
ルケニル基とは、Ｃ2〜5アルケニル基を；アルキニル基
とは、たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペ
ンチニルまたはヘキシニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖
状のＣ2〜12アルキニル基を；低級アルキニル基とは、
Ｃ2〜5アルキニル基を；シクロアルキル基とは、たとえ
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルなどのＣ3〜6シクロアルキル基
を；シクロアルケニル基とは、たとえば、シクロブテニ
ル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどのＣ4〜6
シクロアルケニル基を；ハロゲン原子とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；低級アル
コキシ基とは、低級アルキル−Ｏ−（低級アルキルは、
上記したと同様の意味を有する。）で表わされる基を；
アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチルもしく
はプロピオニルなどのＣ2〜5アルカノイル基、ベンゾイ
ルもしくはナフトイルなどのアロイル基またはニコチノ
イル、テノイル、ピロリジノカルボニルもしくはフロイ
ル基などの複素環カルボニル基などのアシル基を；アシ
ルオキシ基とは、アシル−Ｏ−（アシルは、上記したと
同様の意味を有する。）で表わされる基を；アリール基
とは、フェニルまたはナフチル基を；アリールオキシ基
とは、アリール−Ｏ−（アリールは、上記したと同様の
意味を有する。）で表わされる基を；アルアルキル基と
は、ベンジルまたはフェネチル基を；アルアルキルオキ
シカルボニル基とは、
【化３】 （アルアルキル基は、上記したと同様の意味を有す
る。）で表わされる基を；低級アルコキシカルボニル基
とは、
る。）で表わされる基を；低級アルコキシカルボニル基
とは、
【化４】 （低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）
で表わされる基を；低級アルコキシカルボニルオキシ基
とは、
で表わされる基を；低級アルコキシカルボニルオキシ基
とは、
【化５】 （低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）
で表わされる基を；低級アルコキシカルボニルアミノ基
とは、
で表わされる基を；低級アルコキシカルボニルアミノ基
とは、
【化６】 （低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）
で表わされる基を；ハロゲノ低級アルキル基とは、ハロ
ゲン原子で置換された低級アルキル基（ハロゲン原子お
よび低級アルキルは、それぞれ、上記したと同様の意味
を有する。）を；アミノ低級アルキル基とは、アミノ基
で置換された低級アルキル基（低級アルキルは、上記し
たと同様の意味を有する。）を；ヒドロキシ低級アルキ
ル基とは、ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基
（低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）
を；低級アルキルチオ基とは、低級アルキル−Ｓ−（低
級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）で表
わされる基を；アルケニルチオ基とは、アルケニル−Ｓ
−（アルケニルは、上記したと同様の意味を有する。）
で表わされる基を；シクロアルキルチオ基とは、シクロ
アルキル−Ｓ−（シクロアルキルは、上記したと同様の
意味を有する。）で表わされる基を；シクロアルケニル
チオ基とは、シクロアルケニル−Ｓ−（シクロアルケニ
ルは、上記したと同様の意味を有する。）で表わされる
基を；アリールチオ基とは、アリール−Ｓ−（アリール
は、上記したと同様の意味を有する。）で表わされる基
を；
で表わされる基を；ハロゲノ低級アルキル基とは、ハロ
ゲン原子で置換された低級アルキル基（ハロゲン原子お
よび低級アルキルは、それぞれ、上記したと同様の意味
を有する。）を；アミノ低級アルキル基とは、アミノ基
で置換された低級アルキル基（低級アルキルは、上記し
たと同様の意味を有する。）を；ヒドロキシ低級アルキ
ル基とは、ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基
（低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）
を；低級アルキルチオ基とは、低級アルキル−Ｓ−（低
級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）で表
わされる基を；アルケニルチオ基とは、アルケニル−Ｓ
−（アルケニルは、上記したと同様の意味を有する。）
で表わされる基を；シクロアルキルチオ基とは、シクロ
アルキル−Ｓ−（シクロアルキルは、上記したと同様の
意味を有する。）で表わされる基を；シクロアルケニル
チオ基とは、シクロアルケニル−Ｓ−（シクロアルケニ
ルは、上記したと同様の意味を有する。）で表わされる
基を；アリールチオ基とは、アリール−Ｓ−（アリール
は、上記したと同様の意味を有する。）で表わされる基
を；
【０００６】低級アルキルカルバモイル基とは、
【化７】 （低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）
で表わされるＮ−低級アルキルカルバモイル基および
で表わされるＮ−低級アルキルカルバモイル基および
【化８】 （低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）
で表わされるＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基
を；低級アルキルカルバモイルオキシ基とは、低級アル
キルカルバモイル−Ｏ−（低級アルキルカルバモイル
は、上記したと同様の意味を有する。）で表わされる基
を；低級アルキルウレイド基とは、
で表わされるＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基
を；低級アルキルカルバモイルオキシ基とは、低級アル
キルカルバモイル−Ｏ−（低級アルキルカルバモイル
は、上記したと同様の意味を有する。）で表わされる基
を；低級アルキルウレイド基とは、
【化９】 （低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）
もしくは
もしくは
【化１０】 （低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）
で表わされるＮ−低級アルキルウレイド基、
で表わされるＮ−低級アルキルウレイド基、
【化１１】 （低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）
で表わされるＮ’，Ｎ’−ジ低級アルキルウレイド基、
で表わされるＮ’，Ｎ’−ジ低級アルキルウレイド基、
【化１２】 （低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）
で表わされるＮ，Ｎ’−ジ低級アルキルウレイド基また
は
で表わされるＮ，Ｎ’−ジ低級アルキルウレイド基また
は
【化１３】 （低級アルキルは、上記したと同様の意味を有する。）
で表わされるＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ低級アルキルウレイ
ド基を；
で表わされるＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ低級アルキルウレイ
ド基を；
【０００７】低級アルキルスルホニルオキシ基とは、低
級アルキル−ＳＯ2−Ｏ−（低級アルキルは、上記した
と同様の意味を有する。）で表わされる基を；アリール
スルホニルオキシ基とは、アリール−ＳＯ2−Ｏ−（ア
リールは、上記したと同様の意味を有する。）で表わさ
れる基を；複素環式基とは、酸素原子、硫黄原子および
窒素原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含有する４
〜７員複素環式基、縮合複素環式基または架橋複素環式
基、たとえば、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリニ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チ
アゾリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダ
ゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、１，２，３―
チアジアゾリル、１，３，４―チアジアゾリル、１，
２，４―チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリ
ル、１，３，４―オキサジアゾリル、１，２，４―オキ
サジアゾリル、１，２，３―トリアゾリル、１，２，４
―トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ジヒドロピ
リジル、テトラヒドロピリジル、キノリル、イソキノリ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダ
ジニル、チエタニル、チオラニル、テトラヒドロフラニ
ル、１，２，４―トリアジニル、ピロリジニル、モルホ
リニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、キヌクリジ
ニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリルもしくは
イミダゾ［１，２―ｂ］［１，２，４］トリアジニルな
どを；複素環式メチル基とは、複素環式−ＣＨ2−（複
素環式基は、上記したと同様の意味を有する。）で表わ
される基を；そして、複素環式チオ基とは、複素環式−
Ｓ−（複素環式基は、上記したと同様の意味を有す
る。）で表わされる基を、それぞれ示す。なお、窒素原
子を含有する複素環式基は四級化されていてもよい。
級アルキル−ＳＯ2−Ｏ−（低級アルキルは、上記した
と同様の意味を有する。）で表わされる基を；アリール
スルホニルオキシ基とは、アリール−ＳＯ2−Ｏ−（ア
リールは、上記したと同様の意味を有する。）で表わさ
れる基を；複素環式基とは、酸素原子、硫黄原子および
窒素原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含有する４
〜７員複素環式基、縮合複素環式基または架橋複素環式
基、たとえば、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリニ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チ
アゾリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダ
ゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、１，２，３―
チアジアゾリル、１，３，４―チアジアゾリル、１，
２，４―チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリ
ル、１，３，４―オキサジアゾリル、１，２，４―オキ
サジアゾリル、１，２，３―トリアゾリル、１，２，４
―トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ジヒドロピ
リジル、テトラヒドロピリジル、キノリル、イソキノリ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダ
ジニル、チエタニル、チオラニル、テトラヒドロフラニ
ル、１，２，４―トリアジニル、ピロリジニル、モルホ
リニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、キヌクリジ
ニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリルもしくは
イミダゾ［１，２―ｂ］［１，２，４］トリアジニルな
どを；複素環式メチル基とは、複素環式−ＣＨ2−（複
素環式基は、上記したと同様の意味を有する。）で表わ
される基を；そして、複素環式チオ基とは、複素環式−
Ｓ−（複素環式基は、上記したと同様の意味を有す
る。）で表わされる基を、それぞれ示す。なお、窒素原
子を含有する複素環式基は四級化されていてもよい。
【０００８】以下、一般式［１］の化合物を詳細に説明
する。Ｒ1およびＲ4における保護されていてもよいアミ
ノ基の保護基、Ｒ4およびＲ5における保護されていても
よいカルボキシル基の保護基並びにＲ4における保護さ
れていてもよいヒドロキシル基の保護基としては、従
来、セファロスポリン分野で通常知られているアミノ保
護基、カルボキシル保護基およびヒドロキシル保護基が
挙げられ、具体的には、プロテクティブ・グループス・
イン・オーガニック・シンセシス［Protective Groups
in Organic Synthesis セオドラ・ダブリュー・グリー
ン（Theodora. W. Greene）著、（1981年）ジョン・ウ
ィリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, In
c.）］および特公昭60-52755号などに記載されている各
保護基が挙げられる。Ｒ2のアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、アルアルキル、アリールま
たは複素環式基の置換基としては、オキシム基にアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルア
ルキル、アリールまたは複素環式基を有するセファロス
ポリン分野で通常知られている該基の置換基を示し、た
とえば、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基、カルボキ
シル基、イミノ基、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ
ル基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルコキシ基、
アリールオキシ基、スルホ基、低級アルキルチオ基、ア
ルケニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケ
ニルチオ基、アリールチオ基、アルアルキルオキシカル
ボニル基、アミジノ基、ホルムアミジノ基、カルバモイ
ル基、ウレイド基、アジド基、カルバモイルオキシ基、
低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニル
オキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、アリール基、複素環式チオ基および複素環式基
などが挙げられ、上記した基はこれらの１つまたは２つ
以上の置換基で置換されていてもよい。これらの置換基
は、さらにヒドロキシル基、低級アルキル基、イミノ
基、ハロゲノ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、
アシル基、カルボキシル基、複素環式チオ基、低級アル
コキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ
カルボニルオキシ基およびシクロアルキル基などの１つ
または２つ以上の置換基で置換されていてもよい。これ
らＲ2の各基に、アミノ基、イミノ基、アミジノ基、ヒ
ドロキシル基またはカルボキシル基が存在している場
合、これらの基は、通常知られている保護基で保護され
ていてもよく、具体的には、アミノ基、イミノ基および
アミジノ基の保護基としては、たとえば、Ｒ1およびＲ4
で説明したと同様のアミノ保護基が挙げられ、また、ヒ
ドロキシル基の保護基としては、たとえば、Ｒ4で説明
したと同様のヒドロキシル保護基が挙げられ、さらにま
た、カルボキシル基の保護基としては、たとえば、Ｒ4
およびＲ5で説明したと同様のカルボキシル保護基が挙
げられる。Ｒ3のアルケニル、アルキニル、アリール、
アルアルキルまたは複素環式メチル基の置換基として
は、Ｒ2の置換基として説明したと同様の置換基が挙げ
られ、Ｒ3の各基は、これらの１つまたは２つ以上の置
換基で置換されていてもよい。さらにこれらの置換基
は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、
イミノ基、ハロゲノ低級アルキル基、アミノ低級アルキ
ル基、アシル基、カルボキシル基、複素環式チオ基、低
級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アル
コキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、低級アル
キルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、低級アル
キルカルバモイルオキシ基、ウレイド基、低級アルキル
ウレイド基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アシ
ルオキシ基、低級アルキルチオ基、複素環式基およびシ
クロアルキル基などの１つまたは２つ以上の置換基で置
換されていてもよい。また、Ｒ3の各基の置換基に、ア
ミノ基、イミノ基、アミジノ基、ヒドロキシル基または
カルボキシル基が存在している場合、それらの基は、Ｒ
2で説明したと同様の通常知られている保護基で保護さ
れていてもよい。Ｒ4のアルキルまたはアルケニル基の
置換基としては、Ｒ2の置換基として説明したと同様の
置換基が挙げられ、Ｒ4の各基は、それらの１つまたは
２つ以上の置換基で置換されていてもよい。また、Ｒ4
の各基の置換基に、アミノ基、イミノ基、アミジノ基、
ヒドロキシル基またはカルボキシル基が存在している場
合、それらの基は、Ｒ2で説明したと同様の通常知られ
ている保護基で保護されていてもよい。
する。Ｒ1およびＲ4における保護されていてもよいアミ
ノ基の保護基、Ｒ4およびＲ5における保護されていても
よいカルボキシル基の保護基並びにＲ4における保護さ
れていてもよいヒドロキシル基の保護基としては、従
来、セファロスポリン分野で通常知られているアミノ保
護基、カルボキシル保護基およびヒドロキシル保護基が
挙げられ、具体的には、プロテクティブ・グループス・
イン・オーガニック・シンセシス［Protective Groups
in Organic Synthesis セオドラ・ダブリュー・グリー
ン（Theodora. W. Greene）著、（1981年）ジョン・ウ
ィリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, In
c.）］および特公昭60-52755号などに記載されている各
保護基が挙げられる。Ｒ2のアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、アルアルキル、アリールま
たは複素環式基の置換基としては、オキシム基にアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルア
ルキル、アリールまたは複素環式基を有するセファロス
ポリン分野で通常知られている該基の置換基を示し、た
とえば、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基、カルボキ
シル基、イミノ基、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ
ル基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルコキシ基、
アリールオキシ基、スルホ基、低級アルキルチオ基、ア
ルケニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケ
ニルチオ基、アリールチオ基、アルアルキルオキシカル
ボニル基、アミジノ基、ホルムアミジノ基、カルバモイ
ル基、ウレイド基、アジド基、カルバモイルオキシ基、
低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニル
オキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、アリール基、複素環式チオ基および複素環式基
などが挙げられ、上記した基はこれらの１つまたは２つ
以上の置換基で置換されていてもよい。これらの置換基
は、さらにヒドロキシル基、低級アルキル基、イミノ
基、ハロゲノ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、
アシル基、カルボキシル基、複素環式チオ基、低級アル
コキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ
カルボニルオキシ基およびシクロアルキル基などの１つ
または２つ以上の置換基で置換されていてもよい。これ
らＲ2の各基に、アミノ基、イミノ基、アミジノ基、ヒ
ドロキシル基またはカルボキシル基が存在している場
合、これらの基は、通常知られている保護基で保護され
ていてもよく、具体的には、アミノ基、イミノ基および
アミジノ基の保護基としては、たとえば、Ｒ1およびＲ4
で説明したと同様のアミノ保護基が挙げられ、また、ヒ
ドロキシル基の保護基としては、たとえば、Ｒ4で説明
したと同様のヒドロキシル保護基が挙げられ、さらにま
た、カルボキシル基の保護基としては、たとえば、Ｒ4
およびＲ5で説明したと同様のカルボキシル保護基が挙
げられる。Ｒ3のアルケニル、アルキニル、アリール、
アルアルキルまたは複素環式メチル基の置換基として
は、Ｒ2の置換基として説明したと同様の置換基が挙げ
られ、Ｒ3の各基は、これらの１つまたは２つ以上の置
換基で置換されていてもよい。さらにこれらの置換基
は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、
イミノ基、ハロゲノ低級アルキル基、アミノ低級アルキ
ル基、アシル基、カルボキシル基、複素環式チオ基、低
級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アル
コキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、低級アル
キルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、低級アル
キルカルバモイルオキシ基、ウレイド基、低級アルキル
ウレイド基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アシ
ルオキシ基、低級アルキルチオ基、複素環式基およびシ
クロアルキル基などの１つまたは２つ以上の置換基で置
換されていてもよい。また、Ｒ3の各基の置換基に、ア
ミノ基、イミノ基、アミジノ基、ヒドロキシル基または
カルボキシル基が存在している場合、それらの基は、Ｒ
2で説明したと同様の通常知られている保護基で保護さ
れていてもよい。Ｒ4のアルキルまたはアルケニル基の
置換基としては、Ｒ2の置換基として説明したと同様の
置換基が挙げられ、Ｒ4の各基は、それらの１つまたは
２つ以上の置換基で置換されていてもよい。また、Ｒ4
の各基の置換基に、アミノ基、イミノ基、アミジノ基、
ヒドロキシル基またはカルボキシル基が存在している場
合、それらの基は、Ｒ2で説明したと同様の通常知られ
ている保護基で保護されていてもよい。
【０００９】一般式［１］の化合物の塩としては、通常
知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシ
ル、スルホもしくはヒドロキシル基などの酸性基におけ
る塩あるいは分子内塩が挙げられる。塩基性基における
塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸もしくは硫酸などの鉱酸類との塩；過塩素酸との塩；
ホウフッ化水素酸との塩；リン酸との塩；ギ酸、トリク
ロロ酢酸もしくはトルフルオロ酢酸などの有機カルボン
酸類との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフ
タレン―２―スルホン酸もしくはナフタレン―１，５―
ジスルホン酸などのスルホン酸類との塩；またはグルタ
ミン酸もしくはアスパラギン酸などの酸性アミノ酸類と
の塩などが挙げられる。また、酸性基における塩として
は、たとえば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアル
カリ金属との塩；カルシウムもしくはマグネシウムなど
のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリン、Ｎ―メチルピペリジ
ンもしくはＮ―メチルモルホリンなどの含窒素有機塩基
との塩；またはリジンもしくはアルギニンなどの塩基性
アミノ酸との塩などが挙げられる。さらに、一般式
［１］の化合物が分子内において、分子内のチエノピリ
ジニオ基並びにこの他にオニウム基を有する場合、該オ
ニウム基は、通常、前述したＲ5におけるカルボキシラ
ト基と分子内塩を形成していてもよく、ハロゲンアニオ
ン、低級アルキルスルホニルオキシアニオンまたは低級
アルキル基もしくはハロゲン原子などで置換されていて
もよいアリールスルホニルオキシアニオンなどと塩を形
成していてもよい。また、一般式［１］の化合物および
その塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何
異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明
は、それらすべての異性体を包含し、また、すべての水
和物、溶媒和物および種々の結晶形をも包含するもので
ある。
知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシ
ル、スルホもしくはヒドロキシル基などの酸性基におけ
る塩あるいは分子内塩が挙げられる。塩基性基における
塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸もしくは硫酸などの鉱酸類との塩；過塩素酸との塩；
ホウフッ化水素酸との塩；リン酸との塩；ギ酸、トリク
ロロ酢酸もしくはトルフルオロ酢酸などの有機カルボン
酸類との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフ
タレン―２―スルホン酸もしくはナフタレン―１，５―
ジスルホン酸などのスルホン酸類との塩；またはグルタ
ミン酸もしくはアスパラギン酸などの酸性アミノ酸類と
の塩などが挙げられる。また、酸性基における塩として
は、たとえば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアル
カリ金属との塩；カルシウムもしくはマグネシウムなど
のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリン、Ｎ―メチルピペリジ
ンもしくはＮ―メチルモルホリンなどの含窒素有機塩基
との塩；またはリジンもしくはアルギニンなどの塩基性
アミノ酸との塩などが挙げられる。さらに、一般式
［１］の化合物が分子内において、分子内のチエノピリ
ジニオ基並びにこの他にオニウム基を有する場合、該オ
ニウム基は、通常、前述したＲ5におけるカルボキシラ
ト基と分子内塩を形成していてもよく、ハロゲンアニオ
ン、低級アルキルスルホニルオキシアニオンまたは低級
アルキル基もしくはハロゲン原子などで置換されていて
もよいアリールスルホニルオキシアニオンなどと塩を形
成していてもよい。また、一般式［１］の化合物および
その塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何
異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明
は、それらすべての異性体を包含し、また、すべての水
和物、溶媒和物および種々の結晶形をも包含するもので
ある。
【００１０】本発明化合物中、好ましい化合物として
は、以下の化合物が挙げられる。 ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（Ｚ）―メトキシイミノアセトアミド］−３―＜７−
｛３−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−
ｂ］ピリジニオ｝メチル＞―３―セフェム―４―カルボ
キシレート ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（Ｚ）―メトキシイミノアセトアミド］−３―＜７−
｛３−（Ｚ）−２−（２−アミノエチルチオ）ビニルチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジニオ｝メチル＞―３―セフェ
ム―４―カルボキシレート ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（Ｚ）―メトキシイミノアセトアミド］−３―＜７−
｛３−（Ｚ）−２−（クロロビニル）チエノ［２，３−
ｂ］ピリジニオ｝メチル＞―３―セフェム―４―カルボ
キシレート
は、以下の化合物が挙げられる。 ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（Ｚ）―メトキシイミノアセトアミド］−３―＜７−
｛３−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−
ｂ］ピリジニオ｝メチル＞―３―セフェム―４―カルボ
キシレート ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（Ｚ）―メトキシイミノアセトアミド］−３―＜７−
｛３−（Ｚ）−２−（２−アミノエチルチオ）ビニルチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジニオ｝メチル＞―３―セフェ
ム―４―カルボキシレート ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（Ｚ）―メトキシイミノアセトアミド］−３―＜７−
｛３−（Ｚ）−２−（クロロビニル）チエノ［２，３−
ｂ］ピリジニオ｝メチル＞―３―セフェム―４―カルボ
キシレート
【００１１】つぎに、本発明化合物の製造法について説
明する。本発明化合物は、自体公知の方法で製造するこ
とができるが、たとえば、つぎに示す製造ル―トにした
がって合成することができる。
明する。本発明化合物は、自体公知の方法で製造するこ
とができるが、たとえば、つぎに示す製造ル―トにした
がって合成することができる。
【式１】
【式２】
【式３】 「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、
【外３】 およびｎは、それぞれ、前記したと同様の意味を；Ｒ5a
は、Ｒ5と同様の保護されていてもよいカルボキシル基
を；並びにＸは、脱離基を示す。」さらに、一般式［１
a］、［１b］、［２］、［３］、［４］、［５］および
［６］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の
塩で説明したと同様の塩が挙げられる。さらにまた、Ｘ
の脱離基としては、セファロスポリン分野で通常知られ
たアシルオキシ基、たとえば、アセトアセチルオキシの
ようなアシルアシルオキシ基、アセチルオキシのような
アシルオキシ基など、またセファロスポリン分野で通常
知られたカルバモイルオキシ基、ハロゲン原子、低級ア
ルキルスルホニルオキシ基またはアリ−ルスルホニルオ
キシ基などが挙げられる。
は、Ｒ5と同様の保護されていてもよいカルボキシル基
を；並びにＸは、脱離基を示す。」さらに、一般式［１
a］、［１b］、［２］、［３］、［４］、［５］および
［６］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の
塩で説明したと同様の塩が挙げられる。さらにまた、Ｘ
の脱離基としては、セファロスポリン分野で通常知られ
たアシルオキシ基、たとえば、アセトアセチルオキシの
ようなアシルアシルオキシ基、アセチルオキシのような
アシルオキシ基など、またセファロスポリン分野で通常
知られたカルバモイルオキシ基、ハロゲン原子、低級ア
ルキルスルホニルオキシ基またはアリ−ルスルホニルオ
キシ基などが挙げられる。
【００１２】また、一般式［５］の化合物またはその塩
の反応性誘導体としては、当該分野で通常知られた反応
性誘導体が挙げられ、たとえば、特開昭59-93085号など
に記載の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活
性酸アミド、活性エステル、活性チオロエステルもしく
は酸アジドまたは一般式［５］の化合物とビルスマイヤ
―試薬との反応性誘導体などが挙げられる。
の反応性誘導体としては、当該分野で通常知られた反応
性誘導体が挙げられ、たとえば、特開昭59-93085号など
に記載の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活
性酸アミド、活性エステル、活性チオロエステルもしく
は酸アジドまたは一般式［５］の化合物とビルスマイヤ
―試薬との反応性誘導体などが挙げられる。
【００１３】また、一般式［４］の化合物またはその塩
の反応性誘導体としては、当該分野で通常知られた反応
性誘導体が挙げられ、たとえば、トリメチルシラニル、
ジメチルシランジイル、イソプロピルジメチルシラニ
ル、トリメトキシシラニル、ジメトキシメチルシラニ
ル、ジメチルメトキシシラニルもしくはジメトキシシラ
ンジイルなどの有機シリル基またはジメトキシホスフィ
ニル、１,３,２―ジオキソホスホラン―２―イル、４―
メチル―１,３,２―ジオキソホスホラン―２―イルもし
くは１,３,２―ジオキソホスホリナン―２―イルなどの
有機リン基が反応部位であるアミノ基に結合した化合物
などが挙げられる。
の反応性誘導体としては、当該分野で通常知られた反応
性誘導体が挙げられ、たとえば、トリメチルシラニル、
ジメチルシランジイル、イソプロピルジメチルシラニ
ル、トリメトキシシラニル、ジメトキシメチルシラニ
ル、ジメチルメトキシシラニルもしくはジメトキシシラ
ンジイルなどの有機シリル基またはジメトキシホスフィ
ニル、１,３,２―ジオキソホスホラン―２―イル、４―
メチル―１,３,２―ジオキソホスホラン―２―イルもし
くは１,３,２―ジオキソホスホリナン―２―イルなどの
有機リン基が反応部位であるアミノ基に結合した化合物
などが挙げられる。
【００１４】つぎに、一般式［１］の化合物の製造法
を、前述の製造ルートにしたがって、さらに詳細に説明
する。 製造法１ 一般式［２］の化合物またはその塩を、塩基の存在下ま
たは不存在下、一般式［３］の化合物またはその塩と反
応させることによって、一般式［１］の化合物またはそ
の塩を得ることができる具体的には、脱離基Ｘが、セフ
ァロスポリン分野で通常知られたアシルオキシまたはカ
ルバモイルオキシ基である一般式［２］の化合物または
その塩を、たとえば、特公昭39-17936号、同46-13023号
および同49-45880号；特開昭48-10077号、同48-68593
号、同49-295号、同49-5987号、同49-24992号、同51-95
088号、同55-9048号および同56-92290号；並びにザ・ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー［J. Or
g. Chem.］第32卷、第500〜501頁（1967年）などに記載
の方法またはそれらに準じた方法に付すことによって、
一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができ
る。また、脱離基Ｘが、ハロゲン原子、低級アルキルス
ルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基で
ある一般式［２］の化合物またはその塩を、塩基もしく
は脱酸剤の存在下または不存在下、一般式［３］の化合
物またはその塩と反応させることによって、一般式
［１］の化合物またはその塩を得ることができる。さら
に、脱離基Ｘがヨウ素原子である一般式［２］の化合物
またはその塩を、たとえば、テトラヘドロン・レターズ
［Tetrahedron Letters］第22巻、第3915〜3918頁（198
1年）および米国特許第4336253号などに記載の方法また
はそれに準じた方法に付すことによって、一般式［１］
の化合物またはその塩を得ることができる。この反応で
用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であれば特に限定されないが、たとえば、水；テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジオキサンなど
のエーテル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素類；メタノールおよびエタノールな
どのアルコール類；Ｎ,Ｎ―ジメチルホルムアミドおよ
びＮ,Ｎ―ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ベン
ゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチ
ルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよび
メチルエチルケトンなどのケトン類；ギ酸および酢酸な
どの有機カルボン酸類；ジメチルスルホキシド；１,３
―ジメチルイミダゾリジノン；ヘキサメチルリン酸トリ
アミド並びにアセトニトリルおよびプロピオニトリルな
どのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒を１つま
たは２つ以上混合して使用してもよい。この反応で必要
に応じて用いられる塩基としては、たとえば、水酸化ア
ルカリ、炭酸水素アルカリ、ナトリウム メトキシド、
カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ
―メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、２,６
―ルチジン、テトラメチルグアニジン、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミ
ド、リチウムヘキサメチルジシリルアミド、水素化ナト
リウム、１,８―ジアザビシクロ［５.４.０］―７−ウ
ンデセン、１,５―ジアザビシクロ［４.３.０］―５―
ノネンまたはメチルマグネシウムブロミドなどが挙げら
れる。また、必要に応じて用いられる脱酸剤としては、
たとえば、モレキュラーシーブス、トリメチルシリルア
セトアミドおよびプロピレンオキシドなどが挙げられ
る。一般式［３］の化合物またはその塩の使用量は、一
般式［２］の化合物またはその塩に対して、等モル以上
である。また、必要に応じて用いられる塩基または脱酸
剤の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対
して、それぞれ、0.5〜2倍モルまたは等モル以上であ
る。また、反応温度および反応時間は、使用する原料お
よび溶媒などに応じて適宜選択でき、特に限定されない
が、通常、−20℃〜100 ℃で、５分〜50時間実施すれば
よい。
を、前述の製造ルートにしたがって、さらに詳細に説明
する。 製造法１ 一般式［２］の化合物またはその塩を、塩基の存在下ま
たは不存在下、一般式［３］の化合物またはその塩と反
応させることによって、一般式［１］の化合物またはそ
の塩を得ることができる具体的には、脱離基Ｘが、セフ
ァロスポリン分野で通常知られたアシルオキシまたはカ
ルバモイルオキシ基である一般式［２］の化合物または
その塩を、たとえば、特公昭39-17936号、同46-13023号
および同49-45880号；特開昭48-10077号、同48-68593
号、同49-295号、同49-5987号、同49-24992号、同51-95
088号、同55-9048号および同56-92290号；並びにザ・ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー［J. Or
g. Chem.］第32卷、第500〜501頁（1967年）などに記載
の方法またはそれらに準じた方法に付すことによって、
一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができ
る。また、脱離基Ｘが、ハロゲン原子、低級アルキルス
ルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基で
ある一般式［２］の化合物またはその塩を、塩基もしく
は脱酸剤の存在下または不存在下、一般式［３］の化合
物またはその塩と反応させることによって、一般式
［１］の化合物またはその塩を得ることができる。さら
に、脱離基Ｘがヨウ素原子である一般式［２］の化合物
またはその塩を、たとえば、テトラヘドロン・レターズ
［Tetrahedron Letters］第22巻、第3915〜3918頁（198
1年）および米国特許第4336253号などに記載の方法また
はそれに準じた方法に付すことによって、一般式［１］
の化合物またはその塩を得ることができる。この反応で
用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であれば特に限定されないが、たとえば、水；テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジオキサンなど
のエーテル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素類；メタノールおよびエタノールな
どのアルコール類；Ｎ,Ｎ―ジメチルホルムアミドおよ
びＮ,Ｎ―ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ベン
ゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチ
ルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよび
メチルエチルケトンなどのケトン類；ギ酸および酢酸な
どの有機カルボン酸類；ジメチルスルホキシド；１,３
―ジメチルイミダゾリジノン；ヘキサメチルリン酸トリ
アミド並びにアセトニトリルおよびプロピオニトリルな
どのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒を１つま
たは２つ以上混合して使用してもよい。この反応で必要
に応じて用いられる塩基としては、たとえば、水酸化ア
ルカリ、炭酸水素アルカリ、ナトリウム メトキシド、
カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ
―メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、２,６
―ルチジン、テトラメチルグアニジン、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミ
ド、リチウムヘキサメチルジシリルアミド、水素化ナト
リウム、１,８―ジアザビシクロ［５.４.０］―７−ウ
ンデセン、１,５―ジアザビシクロ［４.３.０］―５―
ノネンまたはメチルマグネシウムブロミドなどが挙げら
れる。また、必要に応じて用いられる脱酸剤としては、
たとえば、モレキュラーシーブス、トリメチルシリルア
セトアミドおよびプロピレンオキシドなどが挙げられ
る。一般式［３］の化合物またはその塩の使用量は、一
般式［２］の化合物またはその塩に対して、等モル以上
である。また、必要に応じて用いられる塩基または脱酸
剤の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対
して、それぞれ、0.5〜2倍モルまたは等モル以上であ
る。また、反応温度および反応時間は、使用する原料お
よび溶媒などに応じて適宜選択でき、特に限定されない
が、通常、−20℃〜100 ℃で、５分〜50時間実施すれば
よい。
【００１５】製造法２ 一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反
応性誘導体を、塩基の存在下または不存在下、一般式
［５］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘
導体と反応させることにより、一般式［１］の化合物ま
たはその塩を得ることができる。この反応で用いられる
溶媒としては、製造法１で説明したと同様の溶媒が挙げ
られる。この反応で必要に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ト
リエチルアミン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、１,８―ジア
ザビシクロ［５.４.０］―７―ウンデセンもしくは酢酸
ナトリウムなどの有機塩基；または炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムもしくは炭酸ナトリウムなどの無
機塩基などが挙げられる。一般式［５］の化合物を遊離
酸またはその塩の状態で使用するには、適切な縮合剤を
用いる。このような縮合剤としては、たとえば、Ｎ,Ｎ'
―ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなＮ,Ｎ'―ジ
置換カルボジイミドが挙げられる。一般式［５］の化合
物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体の使用量
は、一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれら
の反応性誘導体に対して、0.9倍モル以上、好ましく
は、0.9〜1.5倍モルである。また、反応温度および反応
時間は、使用する原料および溶媒などに応じて適宜選択
でき、特に限定されないが、通常、−50〜80℃で、５分
〜30時間実施すればよい。
応性誘導体を、塩基の存在下または不存在下、一般式
［５］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘
導体と反応させることにより、一般式［１］の化合物ま
たはその塩を得ることができる。この反応で用いられる
溶媒としては、製造法１で説明したと同様の溶媒が挙げ
られる。この反応で必要に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ト
リエチルアミン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、１,８―ジア
ザビシクロ［５.４.０］―７―ウンデセンもしくは酢酸
ナトリウムなどの有機塩基；または炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムもしくは炭酸ナトリウムなどの無
機塩基などが挙げられる。一般式［５］の化合物を遊離
酸またはその塩の状態で使用するには、適切な縮合剤を
用いる。このような縮合剤としては、たとえば、Ｎ,Ｎ'
―ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなＮ,Ｎ'―ジ
置換カルボジイミドが挙げられる。一般式［５］の化合
物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体の使用量
は、一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれら
の反応性誘導体に対して、0.9倍モル以上、好ましく
は、0.9〜1.5倍モルである。また、反応温度および反応
時間は、使用する原料および溶媒などに応じて適宜選択
でき、特に限定されないが、通常、−50〜80℃で、５分
〜30時間実施すればよい。
【００１６】製造法３ (1) 異性化 一般式［６］の化合物またはその塩を、塩基と反応させ
ることにより、一般式［１b］の化合物またはその塩を
得ることができる。この反応は、たとえば、ジャーナル
・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー［J.
Amer. Chem. Soc.］第88巻、第852〜853頁（1966年）
に記載の方法またはそれに準じた方法によって実施する
ことができる。 (2) 酸化・還元 また、別法として、一般式［６］の化合物またはその塩
を、酸化反応に付すことによって、一般式［１a］の化
合物またはその塩に誘導し、ついで一般式［１a］の化
合物またはその塩を、還元反応に付すことにより、一般
式［１b］の化合物またはその塩を得ることもできる。
これらの酸化・還元反応は、たとえば、ザ・ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー［J. Org. Che
m.］第35巻、第2430〜2433頁（1970年）、ジャーナル・
オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー［J. Chem. Soc.
(C)］第1142〜1151頁（1966年）および特開昭52-48683
号などに記載の方法またはそれらに準じた方法によって
実施することができる。
ることにより、一般式［１b］の化合物またはその塩を
得ることができる。この反応は、たとえば、ジャーナル
・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー［J.
Amer. Chem. Soc.］第88巻、第852〜853頁（1966年）
に記載の方法またはそれに準じた方法によって実施する
ことができる。 (2) 酸化・還元 また、別法として、一般式［６］の化合物またはその塩
を、酸化反応に付すことによって、一般式［１a］の化
合物またはその塩に誘導し、ついで一般式［１a］の化
合物またはその塩を、還元反応に付すことにより、一般
式［１b］の化合物またはその塩を得ることもできる。
これらの酸化・還元反応は、たとえば、ザ・ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー［J. Org. Che
m.］第35巻、第2430〜2433頁（1970年）、ジャーナル・
オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー［J. Chem. Soc.
(C)］第1142〜1151頁（1966年）および特開昭52-48683
号などに記載の方法またはそれらに準じた方法によって
実施することができる。
【００１７】なお、一般式［４］および［６］の化合物
並びにそれらの塩は、製造法１および自体公知の方法を
組み合わせて製造することができる。上で述べた製造法
における一般式［４］もしくは［５］の化合物またはそ
れらの塩あるいはそれらの反応性誘導体；および一般式
［２］、［３］もしくは［６］の化合物またはそれらの
塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性
体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべ
ての異性体を使用することができ、また、すべての水和
物、溶媒和物および種々の結晶形を使用することができ
る。このようにして得られた本発明の一般式［１］の化
合物またはその塩は、抽出、晶出、再結晶およびカラム
分離などの常法にしたがって単離精製することができ
る。
並びにそれらの塩は、製造法１および自体公知の方法を
組み合わせて製造することができる。上で述べた製造法
における一般式［４］もしくは［５］の化合物またはそ
れらの塩あるいはそれらの反応性誘導体；および一般式
［２］、［３］もしくは［６］の化合物またはそれらの
塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性
体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべ
ての異性体を使用することができ、また、すべての水和
物、溶媒和物および種々の結晶形を使用することができ
る。このようにして得られた本発明の一般式［１］の化
合物またはその塩は、抽出、晶出、再結晶およびカラム
分離などの常法にしたがって単離精製することができ
る。
【００１８】ついで、本発明の化合物を製造するための
原料である一般式［３］の化合物またはその塩の製造法
について説明する。製造法１における原料化合物である
一般式［３］の化合物またはその塩は、つぎに示す製造
ル―トにしたがって合成することができる。
原料である一般式［３］の化合物またはその塩の製造法
について説明する。製造法１における原料化合物である
一般式［３］の化合物またはその塩は、つぎに示す製造
ル―トにしたがって合成することができる。
【式４】
【式５】
【式６】
【式７】
【式８】
【００１９】「式中、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、それぞれ、
前記したと同様の意味を；Ｒ3aは、Ｒ3と同様の置換基
を有していてもよいアルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルアルキルまたは複素環式メチル基を；Ｒ6は、
低級アルキル基を；Ｒ7は、水素原子または保護されて
いてもよいカルボキシル基を；Ｒ7aは、保護されていて
もよいカルボキシル基を；Ｒ8およびＲ9は、それぞれ、
同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、アミノ、
オキソ、カルボキシル、イミノ、低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アシル、
アシルオキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アル
アルキルオキシカルボニル、アミジノ、ホルムアミジ
ノ、カルバモイル、ウレイド、カルバモイルオキシ、低
級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキ
シ、シアノ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、低級
アルキルチオ、アリール、複素環式チオまたは複素環式
基を；Ｒ9aは、ハロゲン原子、アシルオキシ、低級アル
キルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキ
シ基を；Ｒ10は、低級アルキル、アミノ低級アルキル、
アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリ
ールまたは複素環式基を；Ｙは、脱離基を、それぞれ示
す。」
前記したと同様の意味を；Ｒ3aは、Ｒ3と同様の置換基
を有していてもよいアルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルアルキルまたは複素環式メチル基を；Ｒ6は、
低級アルキル基を；Ｒ7は、水素原子または保護されて
いてもよいカルボキシル基を；Ｒ7aは、保護されていて
もよいカルボキシル基を；Ｒ8およびＲ9は、それぞれ、
同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、アミノ、
オキソ、カルボキシル、イミノ、低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アシル、
アシルオキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アル
アルキルオキシカルボニル、アミジノ、ホルムアミジ
ノ、カルバモイル、ウレイド、カルバモイルオキシ、低
級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキ
シ、シアノ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、低級
アルキルチオ、アリール、複素環式チオまたは複素環式
基を；Ｒ9aは、ハロゲン原子、アシルオキシ、低級アル
キルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキ
シ基を；Ｒ10は、低級アルキル、アミノ低級アルキル、
アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリ
ールまたは複素環式基を；Ｙは、脱離基を、それぞれ示
す。」
【００２０】これらのＲ8、Ｒ9、Ｒ9aおよびＲ10は、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、イミノ
基、ハロゲノ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、
アシル基、カルボキシル基、複素環式チオ基、低級アル
コキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ
カルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アル
キルカルバモイルオキシ基、ウレイド基、低級ウレイド
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アシルオキシ
基、低級アルキルチオ基、複素環式基およびシクロアル
キル基などの１つまたは２つ以上の置換基で置換されて
いてもよい。また、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ9aおよびＲ10の各基並
びにそれらの置換基に、アミノ基、イミノ基、アミジノ
基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基が存在してい
る場合、それらの基は、Ｒ2で説明したと同様の通常知
られている保護基で保護されていてもよい。Ｒ7および
Ｒ7aのカルボキシル保護基としては、Ｒ5で説明したと
同様のカルボキシル保護基を；Ｙの脱離基としては、Ｘ
で説明したと同様の脱離基を挙げることができる。さら
に、一般式［３a］、［３b］、［３c］、［３d］、［３
e］、［３f］、［７］、［９］、［１２］、［１４］、
［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、
［２０］、［２１］、［２２］および［２３］の化合物
の塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと
同様の塩が挙げられる。
ロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、イミノ
基、ハロゲノ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、
アシル基、カルボキシル基、複素環式チオ基、低級アル
コキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ
カルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アル
キルカルバモイルオキシ基、ウレイド基、低級ウレイド
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アシルオキシ
基、低級アルキルチオ基、複素環式基およびシクロアル
キル基などの１つまたは２つ以上の置換基で置換されて
いてもよい。また、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ9aおよびＲ10の各基並
びにそれらの置換基に、アミノ基、イミノ基、アミジノ
基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基が存在してい
る場合、それらの基は、Ｒ2で説明したと同様の通常知
られている保護基で保護されていてもよい。Ｒ7および
Ｒ7aのカルボキシル保護基としては、Ｒ5で説明したと
同様のカルボキシル保護基を；Ｙの脱離基としては、Ｘ
で説明したと同様の脱離基を挙げることができる。さら
に、一般式［３a］、［３b］、［３c］、［３d］、［３
e］、［３f］、［７］、［９］、［１２］、［１４］、
［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、
［２０］、［２１］、［２２］および［２３］の化合物
の塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと
同様の塩が挙げられる。
【００２１】方法１ 原料化合物である一般式［７］の化合物またはその塩
は、公知方法またはそれらに準じた方法に従って製造す
ることができるが、具体的には、ジャーナル・ヘテロサ
イクリック・ケミストリー［J. Heterocyclic Chem.］
第11卷、第205〜209頁(1974年)に記載の方法またはそれ
に準じた方法に従って得ることが出来る。 (1)一般式［７］の化合物またはその塩を、塩基の存在
下、一般式［１１］の有機錫化合物と反応させるか、ま
たは、塩基の存在下または不存在下およびパラジウム化
合物の存在下、一般式［１０］の有機錫化合物と反応さ
せることにより、一般式［１２］の化合物またはその塩
を得ることができる。一般式［１０］または［１１］の
有機錫化合物としては、たとえば、ビス（トリメチル
錫）、ビス（トリブチル錫）、塩化トリメチル錫、臭化
トリブチル錫、塩化トリブチル錫などが挙げられ、その
使用量は、一般式［７］の化合物またはその塩に対し
て、0.9倍モル以上である。この反応に用いられる溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に
限定されないが、たとえば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンおよびジグライムなどのエー
テル類；クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよ
びＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ヘキ
サンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；
酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエ
チルケトンなどのケトン類；アセトニトリルおよびプロ
ピルニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシ
ド；スルホラン；１,３−ジメチルイミダゾリジノン；
並びにヘキサメチルリン酸トリアミドなどが挙げられ、
これらの溶媒を１つまたは２つ以上混合して使用しても
よい。この反応で用いられる塩基としては、たとえば、
n-ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウムビ
ストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムヘキサメチルジシリルアミド、水素化ナ
トリウム、ナトリウム、リチウム、水酸化アルカリ、炭
酸アルカリ、トリエチルアミン、テトラメチルグアニジ
ン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデ
セン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネ
ンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［７］の化合
物またはその塩に対して、0.5〜２倍モルである。パラ
ジウム化合物としては、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデン−ア
セトニル）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビ
ス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）などが挙げら
れ、その使用量は、一般式［７］の化合物またはその塩
に対して、0.001〜0.1倍モルである。この反応における
反応温度および反応時間は、使用する原料および塩基な
どに応じて適宜選択でき、特に限定されないが、通常、
−78〜100℃で、５分〜10時間実施すればよい。
は、公知方法またはそれらに準じた方法に従って製造す
ることができるが、具体的には、ジャーナル・ヘテロサ
イクリック・ケミストリー［J. Heterocyclic Chem.］
第11卷、第205〜209頁(1974年)に記載の方法またはそれ
に準じた方法に従って得ることが出来る。 (1)一般式［７］の化合物またはその塩を、塩基の存在
下、一般式［１１］の有機錫化合物と反応させるか、ま
たは、塩基の存在下または不存在下およびパラジウム化
合物の存在下、一般式［１０］の有機錫化合物と反応さ
せることにより、一般式［１２］の化合物またはその塩
を得ることができる。一般式［１０］または［１１］の
有機錫化合物としては、たとえば、ビス（トリメチル
錫）、ビス（トリブチル錫）、塩化トリメチル錫、臭化
トリブチル錫、塩化トリブチル錫などが挙げられ、その
使用量は、一般式［７］の化合物またはその塩に対し
て、0.9倍モル以上である。この反応に用いられる溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に
限定されないが、たとえば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンおよびジグライムなどのエー
テル類；クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよ
びＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ヘキ
サンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；
酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエ
チルケトンなどのケトン類；アセトニトリルおよびプロ
ピルニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシ
ド；スルホラン；１,３−ジメチルイミダゾリジノン；
並びにヘキサメチルリン酸トリアミドなどが挙げられ、
これらの溶媒を１つまたは２つ以上混合して使用しても
よい。この反応で用いられる塩基としては、たとえば、
n-ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウムビ
ストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムヘキサメチルジシリルアミド、水素化ナ
トリウム、ナトリウム、リチウム、水酸化アルカリ、炭
酸アルカリ、トリエチルアミン、テトラメチルグアニジ
ン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデ
セン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネ
ンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［７］の化合
物またはその塩に対して、0.5〜２倍モルである。パラ
ジウム化合物としては、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデン−ア
セトニル）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビ
ス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）などが挙げら
れ、その使用量は、一般式［７］の化合物またはその塩
に対して、0.001〜0.1倍モルである。この反応における
反応温度および反応時間は、使用する原料および塩基な
どに応じて適宜選択でき、特に限定されないが、通常、
−78〜100℃で、５分〜10時間実施すればよい。
【００２２】(2)一般式［１２］の化合物またはその塩
を、パラジウム化合物の存在下、ハロゲン化金属の存在
下または不存在下およびパラジウムの配位子の存在下ま
たは不存在下、一般式［１３］の化合物またはその塩と
反応させることにより、一般式［９a］の化合物または
その塩を得ることができる。パラジウム化合物として
は、方法１(1)で説明したと同様のパラジウム化合物が
挙げられ、その使用量は、一般式［１２］の化合物また
はその塩に対して、0.001〜0.1倍モルである。一般式
［１３］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［１
２］の化合物またはその塩に対して、0.9倍モル以上で
ある。この反応で必要に応じて用いられるハロゲン化金
属としては、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチ
ウム、塩化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化マグネ
シウム、臭化マグネシム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化水
銀並びにホウ素、アルミニウムおよびカドミウムなどの
ハロゲン化物が挙げられ、その使用量は、一般式［１
２］の化合物またはその塩に対して、0.9倍モル以上で
ある。この反応で必要に応じて用いられるパラジウムの
配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−（２
−フリルホスフィン）、トリ−（２−チエニルホスフィ
ン）、ジフェニルメチルホスフィン並びにトリブチルホ
スフィンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１
２］の化合物またはその塩に対して、0.001〜0.1倍モル
である。この反応に用いられる溶媒としては、方法１
(1)で説明したと同様の溶媒が挙げられる。反応温度お
よび反応時間は、使用する原料および溶媒などに応じて
適宜選択でき、特に限定されないが、通常、室温〜200
℃で、５分〜50時間実施すればよい。
を、パラジウム化合物の存在下、ハロゲン化金属の存在
下または不存在下およびパラジウムの配位子の存在下ま
たは不存在下、一般式［１３］の化合物またはその塩と
反応させることにより、一般式［９a］の化合物または
その塩を得ることができる。パラジウム化合物として
は、方法１(1)で説明したと同様のパラジウム化合物が
挙げられ、その使用量は、一般式［１２］の化合物また
はその塩に対して、0.001〜0.1倍モルである。一般式
［１３］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［１
２］の化合物またはその塩に対して、0.9倍モル以上で
ある。この反応で必要に応じて用いられるハロゲン化金
属としては、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチ
ウム、塩化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化マグネ
シウム、臭化マグネシム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化水
銀並びにホウ素、アルミニウムおよびカドミウムなどの
ハロゲン化物が挙げられ、その使用量は、一般式［１
２］の化合物またはその塩に対して、0.9倍モル以上で
ある。この反応で必要に応じて用いられるパラジウムの
配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−（２
−フリルホスフィン）、トリ−（２−チエニルホスフィ
ン）、ジフェニルメチルホスフィン並びにトリブチルホ
スフィンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１
２］の化合物またはその塩に対して、0.001〜0.1倍モル
である。この反応に用いられる溶媒としては、方法１
(1)で説明したと同様の溶媒が挙げられる。反応温度お
よび反応時間は、使用する原料および溶媒などに応じて
適宜選択でき、特に限定されないが、通常、室温〜200
℃で、５分〜50時間実施すればよい。
【００２３】(3)一般式［７］の化合物またはその塩
を、パラジウム化合物の存在下、ハロゲン化金属の存在
下または不存在下並びにパラジウムの配位子の存在下ま
たは不存在下、一般式［８］の化合物と反応させること
により、一般式［９］の化合物またはその塩を得ること
ができる。一般式［８］の化合物の使用量は、一般式
［７］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であ
る。この反応は、方法１(2)で説明したと同様に実施す
ることができる。
を、パラジウム化合物の存在下、ハロゲン化金属の存在
下または不存在下並びにパラジウムの配位子の存在下ま
たは不存在下、一般式［８］の化合物と反応させること
により、一般式［９］の化合物またはその塩を得ること
ができる。一般式［８］の化合物の使用量は、一般式
［７］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であ
る。この反応は、方法１(2)で説明したと同様に実施す
ることができる。
【００２４】(4)一般式［９］の化合物またはその塩
を、溶媒の存在下または不存在下および銅粉などの存在
下または不存在下、脱炭酸反応に付すことにより、一般
式［３a］の化合物またはその塩を得ることができる。
脱炭酸反応における溶媒としては、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
水；テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジグライム
などのエーテル類；クロロホルムおよびジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素類；エタノール、ブタノー
ル、シクロヘキサノール、エチレングリコール、ジエチ
レングリコールおよびトリエチレングリコールなどのア
ルコール類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；シクロヘキサンなどの炭化水素類；ベンゼン、トル
エンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロ
ベンゼンなどの芳香族ハロゲン化炭化水素類；酢酸ブチ
ルなどのエステル類；メチルエチルケトンおよびメチル
イソブチルケトンなどのケトン類；ギ酸および酢酸など
の有機カルボン酸類；プロピルニトリルなどのニトリル
類；ジメチルスルホキシド；スルホラン；１,３−ジメ
チルイミダゾリジノン；ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド；キノリン並びにピリジン、ルチジンおよびコリジン
などのピリジン類などが挙げられ、これらの溶媒を１つ
または２つ以上混合して使用してもよい。反応温度およ
び反応時間は、使用する原料および溶媒などに応じて適
宜選択でき、特に限定されないが、通常、100〜300℃
で、５分〜５時間実施すればよい。
を、溶媒の存在下または不存在下および銅粉などの存在
下または不存在下、脱炭酸反応に付すことにより、一般
式［３a］の化合物またはその塩を得ることができる。
脱炭酸反応における溶媒としては、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
水；テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジグライム
などのエーテル類；クロロホルムおよびジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素類；エタノール、ブタノー
ル、シクロヘキサノール、エチレングリコール、ジエチ
レングリコールおよびトリエチレングリコールなどのア
ルコール類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；シクロヘキサンなどの炭化水素類；ベンゼン、トル
エンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロ
ベンゼンなどの芳香族ハロゲン化炭化水素類；酢酸ブチ
ルなどのエステル類；メチルエチルケトンおよびメチル
イソブチルケトンなどのケトン類；ギ酸および酢酸など
の有機カルボン酸類；プロピルニトリルなどのニトリル
類；ジメチルスルホキシド；スルホラン；１,３−ジメ
チルイミダゾリジノン；ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド；キノリン並びにピリジン、ルチジンおよびコリジン
などのピリジン類などが挙げられ、これらの溶媒を１つ
または２つ以上混合して使用してもよい。反応温度およ
び反応時間は、使用する原料および溶媒などに応じて適
宜選択でき、特に限定されないが、通常、100〜300℃
で、５分〜５時間実施すればよい。
【００２５】方法２ 原料化合物である一般式［１４］の化合物またはその塩
は、公知方法またはそれらに準じた方法に従って製造す
ることができるが、具体的には、ジャ−ナル・ヘテロサ
イクリック・ケミストリー［J. Heterocyclic Chem.］
第11卷、第355〜361頁(1974年)に記載の方法またはそれ
に準じた方法に従って得ることができる。 (1)一般式［１４］の化合物またはその塩を、ウィティ
ヒ(Wittig)反応などのオレフィン生成反応を用いること
により、一般式［３b］の化合物またはその塩を得るこ
とができる。また、一般式［３b］の化合物またはその
塩は、一般式［１４］の化合物またはその塩を、レフォ
ルマトスキー(Reformatsky)反応またはクライゼン(Clai
sen)縮合などの反応に付し、ついで、脱水反応に付すこ
とにより得ることもできる。
は、公知方法またはそれらに準じた方法に従って製造す
ることができるが、具体的には、ジャ−ナル・ヘテロサ
イクリック・ケミストリー［J. Heterocyclic Chem.］
第11卷、第355〜361頁(1974年)に記載の方法またはそれ
に準じた方法に従って得ることができる。 (1)一般式［１４］の化合物またはその塩を、ウィティ
ヒ(Wittig)反応などのオレフィン生成反応を用いること
により、一般式［３b］の化合物またはその塩を得るこ
とができる。また、一般式［３b］の化合物またはその
塩は、一般式［１４］の化合物またはその塩を、レフォ
ルマトスキー(Reformatsky)反応またはクライゼン(Clai
sen)縮合などの反応に付し、ついで、脱水反応に付すこ
とにより得ることもできる。
【００２６】方法３ (1)一般式［３c］の化合物またはその塩を、溶媒の存在
下または不存在下、塩基を作用させることにより、一般
式［３d］の化合物またはその塩を得ることができる。
この反応で用いられる溶媒としては、製造法１で説明し
たと同様の溶媒が挙げられる。この反応で用いられる塩
基としては、たとえば、水酸化アルカリ、炭酸アルカ
リ、炭酸水素アルカリ、ナトリウム メトキシド、カリ
ウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ピリジン、２,６−ルチジン、n-ブチ
ルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムビストリ
メチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムヘキサメチルジシリルアミド、水素化ナトリウ
ム、ナトリウム、リチウム、トリエチルアミン、テトラ
メチルグアニジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.
０］−７−ウンデセン、１,５−ジアザビシクロ［４.
３.０］−５−ノネンまたはメチルマグネシウムブロミ
ドなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３c］の化
合物またはその塩に対して、等モル以上である。また、
この反応における反応温度および反応時間は、使用する
原料および塩基などに応じて適宜選択でき、特に限定さ
れないが、通常、−78〜100℃で、５分〜５時間実施す
ればよい。
下または不存在下、塩基を作用させることにより、一般
式［３d］の化合物またはその塩を得ることができる。
この反応で用いられる溶媒としては、製造法１で説明し
たと同様の溶媒が挙げられる。この反応で用いられる塩
基としては、たとえば、水酸化アルカリ、炭酸アルカ
リ、炭酸水素アルカリ、ナトリウム メトキシド、カリ
ウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ピリジン、２,６−ルチジン、n-ブチ
ルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムビストリ
メチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムヘキサメチルジシリルアミド、水素化ナトリウ
ム、ナトリウム、リチウム、トリエチルアミン、テトラ
メチルグアニジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.
０］−７−ウンデセン、１,５−ジアザビシクロ［４.
３.０］−５−ノネンまたはメチルマグネシウムブロミ
ドなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３c］の化
合物またはその塩に対して、等モル以上である。また、
この反応における反応温度および反応時間は、使用する
原料および塩基などに応じて適宜選択でき、特に限定さ
れないが、通常、−78〜100℃で、５分〜５時間実施す
ればよい。
【００２７】(2)一般式［３d］の化合物またはその塩
を、塩基の存在下または不存在下、一般式［１５］の化
合物またはその塩を反応させることにより、一般式［３
e］の化合物またはその塩を得ることができる。一般式
［１５］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［３
d］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であ
る。この反応で用いられる溶媒並びに塩基としては、方
法３(1)で説明したと同様ものが挙げられ、塩基の使用
量は、一般式［３d］の化合物またはその塩に対して、
0.05倍〜等モルである。また、この反応における反応温
度および反応時間は、使用する原料および塩基などに応
じて適宜選択でき、特に限定されないが、通常、−10〜
100℃で、５分〜24時間実施すればよい。
を、塩基の存在下または不存在下、一般式［１５］の化
合物またはその塩を反応させることにより、一般式［３
e］の化合物またはその塩を得ることができる。一般式
［１５］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［３
d］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であ
る。この反応で用いられる溶媒並びに塩基としては、方
法３(1)で説明したと同様ものが挙げられ、塩基の使用
量は、一般式［３d］の化合物またはその塩に対して、
0.05倍〜等モルである。また、この反応における反応温
度および反応時間は、使用する原料および塩基などに応
じて適宜選択でき、特に限定されないが、通常、−10〜
100℃で、５分〜24時間実施すればよい。
【００２８】方法４ (1)一般式［１６］の化合物またはその塩に、塩基を作
用させた後、一般式［１７］の化合物もしくはその塩ま
たはその反応性誘導体を反応させることにより、一般式
［１９］の化合物またはその塩を得ることができる。一
般式［１７］の化合物もしくはその塩またはその反応性
誘導体としては、一般式［５］の化合物もしくはその塩
またはその反応性誘導体で説明したと同様のものが挙げ
られる。一般式［１７］の化合物の使用量は、一般式
［１６］の化合物またはその塩に対して、0.9〜10倍モ
ルである。この反応に用いられる溶媒としては、方法１
(1)で説明したと同様のものが挙げられる。この反応で
用いられる塩基としては、方法１(1)で説明したと同様
のものが挙げられ、その使用量は、一般式［１６］の化
合物またはその塩に対して、0.9〜２倍モルである。ま
た、この反応における反応温度および反応時間は、使用
する原料および塩基などに応じて適宜選択でき、特に限
定されないが、通常、−78〜20℃で、５分〜10時間実施
すればよい。また、一般式［１９］の化合物またはその
塩は、一般式［１６］の化合物またはその塩に、塩基を
作用させた後、一般式［１８］の化合物を反応させ、つ
いで通常知られた酸化反応に付すことによっても得るこ
とができる。
用させた後、一般式［１７］の化合物もしくはその塩ま
たはその反応性誘導体を反応させることにより、一般式
［１９］の化合物またはその塩を得ることができる。一
般式［１７］の化合物もしくはその塩またはその反応性
誘導体としては、一般式［５］の化合物もしくはその塩
またはその反応性誘導体で説明したと同様のものが挙げ
られる。一般式［１７］の化合物の使用量は、一般式
［１６］の化合物またはその塩に対して、0.9〜10倍モ
ルである。この反応に用いられる溶媒としては、方法１
(1)で説明したと同様のものが挙げられる。この反応で
用いられる塩基としては、方法１(1)で説明したと同様
のものが挙げられ、その使用量は、一般式［１６］の化
合物またはその塩に対して、0.9〜２倍モルである。ま
た、この反応における反応温度および反応時間は、使用
する原料および塩基などに応じて適宜選択でき、特に限
定されないが、通常、−78〜20℃で、５分〜10時間実施
すればよい。また、一般式［１９］の化合物またはその
塩は、一般式［１６］の化合物またはその塩に、塩基を
作用させた後、一般式［１８］の化合物を反応させ、つ
いで通常知られた酸化反応に付すことによっても得るこ
とができる。
【００２９】(2)一般式［１９］の化合物またはその塩
を、塩基の存在下または不存在下、一般式［２０］の化
合物またはその塩と反応させることにより、一般式［２
１］の化合物またはその塩を得ることができる。一般式
［２０］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［１
９］の化合物またはその塩に対して、0.9倍モル以上で
ある。この反応に用いられる溶媒としては、製造法１で
説明したと同様のものが挙げられる。この反応で、必要
に応じて用いられる塩基としては、方法３(1)で挙げた
と同様の塩基が挙げられ、その使用量は、一般式［１
９］の化合物またはその塩に対して、0.9〜５倍モルで
ある。また、この反応における反応温度および反応時間
は、使用する原料および塩基などに応じて適宜選択で
き、特に限定されないが、通常、−30〜200℃で、５分
〜10時間実施すればよい。
を、塩基の存在下または不存在下、一般式［２０］の化
合物またはその塩と反応させることにより、一般式［２
１］の化合物またはその塩を得ることができる。一般式
［２０］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［１
９］の化合物またはその塩に対して、0.9倍モル以上で
ある。この反応に用いられる溶媒としては、製造法１で
説明したと同様のものが挙げられる。この反応で、必要
に応じて用いられる塩基としては、方法３(1)で挙げた
と同様の塩基が挙げられ、その使用量は、一般式［１
９］の化合物またはその塩に対して、0.9〜５倍モルで
ある。また、この反応における反応温度および反応時間
は、使用する原料および塩基などに応じて適宜選択で
き、特に限定されないが、通常、−30〜200℃で、５分
〜10時間実施すればよい。
【００３０】(3)一般式［２１］の化合物またはその塩
を、塩基を用いて閉環させることにより、一般式［２
３］の化合物またはその塩を得ることができる。この反
応に用いられる溶媒および塩基としては、方法４(2)で
説明したと同様のものが挙げられるが、塩基の使用量
は、一般式［２１］の化合物またはその塩に対して、0.
1倍〜等モルである。この反応における反応温度および
反応時間は、使用する原料および塩基などに応じて適宜
選択でき、特に限定されないが、通常、−30〜200℃
で、５分〜10時間実施すればよい。また、一般式［２
３］の化合物またはその塩は、一般式［１９］の化合物
またはその塩を、過剰量の塩基を用い、一般式［２０］
の化合物またはその塩と反応させることにより、一般式
［２１］の化合物またはその塩を単離することなく得る
ことができる。さらに、一般式［２３］の化合物または
その塩は、一般式［２１］の化合物またはその塩を、上
記と同様に塩基を用いて閉環させることにより、一般式
［２２］の化合物またはその塩を得、ついで通常の脱水
反応に付すことにより得ることもできる。
を、塩基を用いて閉環させることにより、一般式［２
３］の化合物またはその塩を得ることができる。この反
応に用いられる溶媒および塩基としては、方法４(2)で
説明したと同様のものが挙げられるが、塩基の使用量
は、一般式［２１］の化合物またはその塩に対して、0.
1倍〜等モルである。この反応における反応温度および
反応時間は、使用する原料および塩基などに応じて適宜
選択でき、特に限定されないが、通常、−30〜200℃
で、５分〜10時間実施すればよい。また、一般式［２
３］の化合物またはその塩は、一般式［１９］の化合物
またはその塩を、過剰量の塩基を用い、一般式［２０］
の化合物またはその塩と反応させることにより、一般式
［２１］の化合物またはその塩を単離することなく得る
ことができる。さらに、一般式［２３］の化合物または
その塩は、一般式［２１］の化合物またはその塩を、上
記と同様に塩基を用いて閉環させることにより、一般式
［２２］の化合物またはその塩を得、ついで通常の脱水
反応に付すことにより得ることもできる。
【００３１】(4)一般式［２３］の化合物またはその塩
を、方法１(4)で説明したと同様の脱炭酸反応に付すこ
とにより、一般式［３f］の化合物またはその塩を得る
ことができる。
を、方法１(4)で説明したと同様の脱炭酸反応に付すこ
とにより、一般式［３f］の化合物またはその塩を得る
ことができる。
【００３２】以上、説明した本発明化合物の製造法およ
び原料化合物の製造法において、反応部位以外に、アミ
ノ基、イミノ基、アミジノ基、ヒドロキシル基、カルボ
キシル基およびメルカプト基などの活性基を有する場
合、予めこれらの基を常法にて保護しておき、反応後に
常法にて脱離してもよい。また、反応終了後、反応目的
物は単離することなく、そのままつぎの反応に用いるこ
ともでき、また、抽出、晶出、再結晶およびカラム分離
などの常法にしたがって単離精製することができる。
び原料化合物の製造法において、反応部位以外に、アミ
ノ基、イミノ基、アミジノ基、ヒドロキシル基、カルボ
キシル基およびメルカプト基などの活性基を有する場
合、予めこれらの基を常法にて保護しておき、反応後に
常法にて脱離してもよい。また、反応終了後、反応目的
物は単離することなく、そのままつぎの反応に用いるこ
ともでき、また、抽出、晶出、再結晶およびカラム分離
などの常法にしたがって単離精製することができる。
【００３３】本発明化合物を医薬として用いる場合、通
常製剤化に使用される賦形剤、通常の医薬担体および希
釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これら
は、常法にしたがって、錠剤、軟もしくは硬カプセル
剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、
液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または皮下、筋肉、静脈
内もしくは点滴注射剤などの形態で経口または非経口投
与することができる。また、投与方法、投与量および投
与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選
択することができ、通常成人に対しては、経口または非
経口（たとえば、注射、点滴または直腸部位への投与な
ど）投与により、１日当り0.1〜100mg／kgを１回から数
回に分割して投与すればよい。
常製剤化に使用される賦形剤、通常の医薬担体および希
釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これら
は、常法にしたがって、錠剤、軟もしくは硬カプセル
剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、
液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または皮下、筋肉、静脈
内もしくは点滴注射剤などの形態で経口または非経口投
与することができる。また、投与方法、投与量および投
与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選
択することができ、通常成人に対しては、経口または非
経口（たとえば、注射、点滴または直腸部位への投与な
ど）投与により、１日当り0.1〜100mg／kgを１回から数
回に分割して投与すればよい。
【００３４】つぎに、本発明の代表的化合物の抗菌作用
について説明する。 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー(CHEMOTHERAPY)
第29巻、第１号、第76〜79頁(1981年)]に準じ、増殖用
培地で一夜培養した試験菌を106cells／mlに調製し、そ
の１白金耳を、薬剤を含むハート インフュージョン
アガー(Heart Infusion agar) 培地（栄研化学社製）に
接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発育の有無を観
察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもってMIC(μg/
ml）とした。その結果を、表１に示す。なお、表１およ
び表２中の菌株の記号は、つぎの意味を示す。 菌株1:黄色ブドウ球菌(S.aureus)FDA209P 菌株2:黄色ブドウ球菌(S.aureus)F-137(β−ラクタマ−
ゼ産生菌) 菌株3:黄色ブドウ球菌(S.aureus)F-597(メチシリン耐性
黄色ブドウ球菌) 菌株4:大腸菌(E.coli)NIHJ JC-2 菌株5:緑膿菌(P.aeruginosa)IFO3445
について説明する。 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー(CHEMOTHERAPY)
第29巻、第１号、第76〜79頁(1981年)]に準じ、増殖用
培地で一夜培養した試験菌を106cells／mlに調製し、そ
の１白金耳を、薬剤を含むハート インフュージョン
アガー(Heart Infusion agar) 培地（栄研化学社製）に
接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発育の有無を観
察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもってMIC(μg/
ml）とした。その結果を、表１に示す。なお、表１およ
び表２中の菌株の記号は、つぎの意味を示す。 菌株1:黄色ブドウ球菌(S.aureus)FDA209P 菌株2:黄色ブドウ球菌(S.aureus)F-137(β−ラクタマ−
ゼ産生菌) 菌株3:黄色ブドウ球菌(S.aureus)F-597(メチシリン耐性
黄色ブドウ球菌) 菌株4:大腸菌(E.coli)NIHJ JC-2 菌株5:緑膿菌(P.aeruginosa)IFO3445
【００３５】
【表１】
【００３６】以上の試験結果から、本発明の一般式
［１］の化合物は、広範囲な抗菌スペクトルを有し、特
にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含むグラム陽性菌に
対して強い抗菌活性を発揮することが容易に理解でき
る。
［１］の化合物は、広範囲な抗菌スペクトルを有し、特
にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含むグラム陽性菌に
対して強い抗菌活性を発揮することが容易に理解でき
る。
【００３７】
【発明の効果】したがって、本発明化合物は、抗菌剤と
して極めて有用な化合物であることが明らかである。
して極めて有用な化合物であることが明らかである。
【００３８】
【実施例】つぎに、本発明化合物の製造法を、具体的に
参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明は、こ
れらに限定されるものではない。なお、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにおける担体は、キーゼルゲル6
0、アート.7734(Kieselgel 60、Art.7734)(メルク社
製）を、さらに逆相カラムクロマトグラフィ―における
担体は、LC-SORB SP-B-ODS 100G（ケムコ社製）を、そ
れぞれ用いた。また、溶離液における混合比は、すべて
容量比である。また、以下に使用される略号は、それぞ
れ、つぎの意味を有する。 Ｔｒ；トリフェニルメチル基、 ＰＭＢ；p-メトキシベンジル基 また、ＩＲの波数は、カルボニルの吸収を示す。
参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明は、こ
れらに限定されるものではない。なお、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにおける担体は、キーゼルゲル6
0、アート.7734(Kieselgel 60、Art.7734)(メルク社
製）を、さらに逆相カラムクロマトグラフィ―における
担体は、LC-SORB SP-B-ODS 100G（ケムコ社製）を、そ
れぞれ用いた。また、溶離液における混合比は、すべて
容量比である。また、以下に使用される略号は、それぞ
れ、つぎの意味を有する。 Ｔｒ；トリフェニルメチル基、 ＰＭＢ；p-メトキシベンジル基 また、ＩＲの波数は、カルボニルの吸収を示す。
【００３９】参考例１ (1) メトキシメチルトリフェニルホスホニウム クロラ
イド3.82gをテトラヒドロフラン20mlに懸濁させ、これ
に−40℃でn-ブチルリチウムの1.61Nヘキサン溶液7.2ml
を５分間を要して滴下し、さらに室温で30分間攪拌す
る。反応混合物を−20℃に冷却し、３−ホルミルチエノ
［２,３−ｂ］ピリジン1.3gおよびテトラヒドロフラン1
0mlの溶液を５分間を要して滴下し、室温まで昇温さ
せ、さらに30分間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル30
mlおよび水30mlを順次加え、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液;ヘキサン:酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、３−
（２−メトキシビニル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン
1.0gを（Ｅ）および（Ｚ）体の混合物として得る。 NMR(CDCl3)δ値；3.70(1.5H,s),3.80(1.5H,s),5.48(0.5
H,d,J=7Hz),5.90(0.5H,d,J=13Hz), 6.30(0.5H,d,J=7H
z),7.02(0.5H,d,J=13Hz),7.17(0.5H,s), 7.23(1H,dd,J=
4Hz,J=8Hz),7.87(0.5H,s),7.99(1H,dd,J=1Hz,J=8Hz),
8.53(1H,dd,J=1Hz,J=4Hz)
イド3.82gをテトラヒドロフラン20mlに懸濁させ、これ
に−40℃でn-ブチルリチウムの1.61Nヘキサン溶液7.2ml
を５分間を要して滴下し、さらに室温で30分間攪拌す
る。反応混合物を−20℃に冷却し、３−ホルミルチエノ
［２,３−ｂ］ピリジン1.3gおよびテトラヒドロフラン1
0mlの溶液を５分間を要して滴下し、室温まで昇温さ
せ、さらに30分間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル30
mlおよび水30mlを順次加え、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液;ヘキサン:酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、３−
（２−メトキシビニル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン
1.0gを（Ｅ）および（Ｚ）体の混合物として得る。 NMR(CDCl3)δ値；3.70(1.5H,s),3.80(1.5H,s),5.48(0.5
H,d,J=7Hz),5.90(0.5H,d,J=13Hz), 6.30(0.5H,d,J=7H
z),7.02(0.5H,d,J=13Hz),7.17(0.5H,s), 7.23(1H,dd,J=
4Hz,J=8Hz),7.87(0.5H,s),7.99(1H,dd,J=1Hz,J=8Hz),
8.53(1H,dd,J=1Hz,J=4Hz)
【００４０】同様にして、つぎの化合物を得る。 ３−［（Ｚ）−２−クロロビニル］チエノ［２,３−
ｂ］ピリジン NMR(CDCl3)δ値；6.44(1H,d,J=8Hz),6.85(1H,d,J=8Hz),
7.31(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),8.01(1H,dd,J=2Hz,J=8Hz),8.
23(1H,s),8.59(1H,dd,J=2Hz,J=5Hz) ３−［（Ｅ）−２−クロロビニル］チエノ［２,３−
ｂ］ピリジン NMR(CDCl3)δ値；6.68(1H,d,J=15Hz),6.95(1H,d,J=15H
z),7.18-7.63(1H,m),7.45(1H,s),7.90-8.38(1H,m),8.45
-8.85(1H,m)
ｂ］ピリジン NMR(CDCl3)δ値；6.44(1H,d,J=8Hz),6.85(1H,d,J=8Hz),
7.31(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),8.01(1H,dd,J=2Hz,J=8Hz),8.
23(1H,s),8.59(1H,dd,J=2Hz,J=5Hz) ３−［（Ｅ）−２−クロロビニル］チエノ［２,３−
ｂ］ピリジン NMR(CDCl3)δ値；6.68(1H,d,J=15Hz),6.95(1H,d,J=15H
z),7.18-7.63(1H,m),7.45(1H,s),7.90-8.38(1H,m),8.45
-8.85(1H,m)
【００４１】(2) ３−（２−メトキシビニル）チエノ
［２,３−ｂ］ピリジン1.0g、メタノール10mlおよび濃
硫酸1.25mlの混合溶液を30分間加熱還流する。反応混合
物を氷冷後、酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.0に調整する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、３
−（２，２−ジメトキシエチル）チエノ［２,３−ｂ］
ピリジン1.0gを得る。これをホルムアミド10mlに溶解さ
せ、この溶液にp-トルエンスルホン酸・１水和物1.7gを
加え、100℃で30分間攪拌する。氷冷後、酢酸エチル20m
lおよび水20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH6.0に調整する。有機層を分取し、水および飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液;トルエン:酢酸エ
チル＝1:1）で精製すれば、３−［（Ｚ）−２−ホルミ
ルアミノビニル］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン0.3gを
得る。 IR(neat)cm-1 ; 1690,1655 NMR(CDCl3+CD3OD)δ値；6.49(1H,d,J=16Hz),7.39(1H,d
d,J=5Hz,J=9Hz),7.49(1H,s), 7.54(1H,d,J=16Hz),8.16
(1H,s),8.23(1H,dd,J=1Hz,J=9Hz), 8.52(1H,dd,J=1Hz,J
=5Hz)
［２,３−ｂ］ピリジン1.0g、メタノール10mlおよび濃
硫酸1.25mlの混合溶液を30分間加熱還流する。反応混合
物を氷冷後、酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.0に調整する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、３
−（２，２−ジメトキシエチル）チエノ［２,３−ｂ］
ピリジン1.0gを得る。これをホルムアミド10mlに溶解さ
せ、この溶液にp-トルエンスルホン酸・１水和物1.7gを
加え、100℃で30分間攪拌する。氷冷後、酢酸エチル20m
lおよび水20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH6.0に調整する。有機層を分取し、水および飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液;トルエン:酢酸エ
チル＝1:1）で精製すれば、３−［（Ｚ）−２−ホルミ
ルアミノビニル］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン0.3gを
得る。 IR(neat)cm-1 ; 1690,1655 NMR(CDCl3+CD3OD)δ値；6.49(1H,d,J=16Hz),7.39(1H,d
d,J=5Hz,J=9Hz),7.49(1H,s), 7.54(1H,d,J=16Hz),8.16
(1H,s),8.23(1H,dd,J=1Hz,J=9Hz), 8.52(1H,dd,J=1Hz,J
=5Hz)
【００４２】参考例２ (1) 乾燥窒素雰囲気中、３−ブロモチエノ［２,３−
ｂ］ピリジン6.2gおよびトリ−n-ブチル（トリメチルシ
リルエチニル）スタナン10.9gをトルエン50mlに溶解さ
せ、この溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）0.17gを加え、２時間加熱還流する。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液;ヘキサン:酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、３−
（２−トリメチルシリルエチニル）チエノ［２,３−
ｂ］ピリジン3.8gを得る。これをテトラヒドロフラン60
mlに溶解させ、この溶液に、氷冷下、フッ化テトラ−n-
ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1mmol/
ml）３mlを加えた後、室温で30分間攪拌する。反応混合
物を酢酸エチル60mlおよび水60mlの混合液に投入し、有
機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液;ヘキサン:酢酸エチル＝
20:1）で精製すれば、３−エチニルチエノ［２,３−
ｂ］ピリジン3.16gを得る。 NMR(CDCl3)δ値；3.30(1H,s),7.36(1H,dd,J=5Hz,J=8H
z),7.75(1H,s),8.19(1H,dd,J=2Hz,J=8Hz),8.61(1H,dd,J
=2Hz,J=5Hz)
ｂ］ピリジン6.2gおよびトリ−n-ブチル（トリメチルシ
リルエチニル）スタナン10.9gをトルエン50mlに溶解さ
せ、この溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）0.17gを加え、２時間加熱還流する。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液;ヘキサン:酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、３−
（２−トリメチルシリルエチニル）チエノ［２,３−
ｂ］ピリジン3.8gを得る。これをテトラヒドロフラン60
mlに溶解させ、この溶液に、氷冷下、フッ化テトラ−n-
ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1mmol/
ml）３mlを加えた後、室温で30分間攪拌する。反応混合
物を酢酸エチル60mlおよび水60mlの混合液に投入し、有
機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液;ヘキサン:酢酸エチル＝
20:1）で精製すれば、３−エチニルチエノ［２,３−
ｂ］ピリジン3.16gを得る。 NMR(CDCl3)δ値；3.30(1H,s),7.36(1H,dd,J=5Hz,J=8H
z),7.75(1H,s),8.19(1H,dd,J=2Hz,J=8Hz),8.61(1H,dd,J
=2Hz,J=5Hz)
【００４３】(2) ３−エチニルチエノ［２,３−ｂ］ピ
リジン0.5g、２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
エチルメルカプタン0.61gおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド５mlの溶液に室温でtert-ブトキシカリウム40mg
を加え、50℃で30分間攪拌する。反応混合物を氷水20ml
および酢酸エチル20mlの混合液に投入し、2N塩酸でpH7.
0に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液;トルエン:酢酸エチル＝1
0:1）で精製すれば、３−｛（Ｚ）−２−［２−（tert-
ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ］ビニル｝チエ
ノ［２,３−ｂ］ピリジン0.6gを得る。 IR(KBr)cm-1;1675 NMR(CDCl3)δ値；1.45(9H,s),2.96(2H,t,J=7Hz),3.40(2
H,m),5.10(1H,bs),6.44(1H,d,J=11Hz),6.66(1H,d,J=11H
z),7.30(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),7.75(1H,s),8.05(1H,dd,J
=2Hz,J=8Hz),8.58(1H,dd,J=2Hz,J=5Hz)
リジン0.5g、２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）
エチルメルカプタン0.61gおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド５mlの溶液に室温でtert-ブトキシカリウム40mg
を加え、50℃で30分間攪拌する。反応混合物を氷水20ml
および酢酸エチル20mlの混合液に投入し、2N塩酸でpH7.
0に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液;トルエン:酢酸エチル＝1
0:1）で精製すれば、３−｛（Ｚ）−２−［２−（tert-
ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ］ビニル｝チエ
ノ［２,３−ｂ］ピリジン0.6gを得る。 IR(KBr)cm-1;1675 NMR(CDCl3)δ値；1.45(9H,s),2.96(2H,t,J=7Hz),3.40(2
H,m),5.10(1H,bs),6.44(1H,d,J=11Hz),6.66(1H,d,J=11H
z),7.30(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),7.75(1H,s),8.05(1H,dd,J
=2Hz,J=8Hz),8.58(1H,dd,J=2Hz,J=5Hz)
【００４４】同様にして、つぎの化合物を得る。 ３−［（Ｚ）−２−メチルチオビニル］チエノ［２,３
−ｂ］ピリジン NMR(CDCl3)δ値；2.44(3H,s),6.38(1H,d,J=11Hz),6.66
(1H,d,J=11Hz),7.28(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),7.74(1H,s),
8.02(1H,dd,J=2Hz,J=8Hz),8.57(1H,dd,J=2Hz,J=5Hz)
−ｂ］ピリジン NMR(CDCl3)δ値；2.44(3H,s),6.38(1H,d,J=11Hz),6.66
(1H,d,J=11Hz),7.28(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),7.74(1H,s),
8.02(1H,dd,J=2Hz,J=8Hz),8.57(1H,dd,J=2Hz,J=5Hz)
【００４５】参考例３ 乾燥窒素気流下、ジエチルエーテル75mlにn-ブチルリチ
ウムの1.6Nヘキサン溶液26mlを加え、−70℃に冷却し、
３−ブロモチエノ［２,３−ｂ］ピリジン6.50gおよびジ
エチルエーテル75mlの溶液を15分間を要して滴下し、同
温度で30分間攪拌する。ついで、同温度で塩化トリ-n-
ブチル錫9.5mlを添加し、さらに30分間攪拌する。反応
終了後、水50mlおよびヘキサン50mlを加え、6N塩酸でpH
7.0に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液;ヘキサン:酢酸エチル＝
4:1）で精製すれば、３−トリ-n-ブチル（チエノ［２,
３−ｂ］ピリジン−３−イル）スタンナン9.7gを得る。 NMR (CDCl3) δ値 ;0.80-1.60(27H,m),7.27(1H,dd,J=5H
z,J=8Hz),7.49(1H,s),8.01(1H,dd,J=1Hz,J=8Hz),8.55(1
H,dd,J=1Hz,J=4Hz)
ウムの1.6Nヘキサン溶液26mlを加え、−70℃に冷却し、
３−ブロモチエノ［２,３−ｂ］ピリジン6.50gおよびジ
エチルエーテル75mlの溶液を15分間を要して滴下し、同
温度で30分間攪拌する。ついで、同温度で塩化トリ-n-
ブチル錫9.5mlを添加し、さらに30分間攪拌する。反応
終了後、水50mlおよびヘキサン50mlを加え、6N塩酸でpH
7.0に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液;ヘキサン:酢酸エチル＝
4:1）で精製すれば、３−トリ-n-ブチル（チエノ［２,
３−ｂ］ピリジン−３−イル）スタンナン9.7gを得る。 NMR (CDCl3) δ値 ;0.80-1.60(27H,m),7.27(1H,dd,J=5H
z,J=8Hz),7.49(1H,s),8.01(1H,dd,J=1Hz,J=8Hz),8.55(1
H,dd,J=1Hz,J=4Hz)
【００４６】参考例４ トリ-n-ブチル（チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）スタンナン1.0gのトルエン溶液10mlに４−ブロモア
セトキシベンゼン0.51gおよびテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）0.027gを加え、５時間
加熱還流する。反応混合物をそのままシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液;ヘキサン:酢酸エチル＝4:
1）で精製すれば、３−（４−アセトキシフェニル）チ
エノ［２,３−ｂ］ピリジン0.45gを得る。 IR(KBr)cm-1;1750 NMR(CDCl3)δ値 ;2.35(3H,m),7.29(2H,d,J=9Hz),7.41(1
H,dd,J=5Hz,J=9Hz),7.54(1H,s),7.57(2H,d,J=9Hz),8.21
(1H,dd,J=1Hz,J=9Hz),8.67 (1H,dd,J=1Hz,J=4Hz)
ル）スタンナン1.0gのトルエン溶液10mlに４−ブロモア
セトキシベンゼン0.51gおよびテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）0.027gを加え、５時間
加熱還流する。反応混合物をそのままシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液;ヘキサン:酢酸エチル＝4:
1）で精製すれば、３−（４−アセトキシフェニル）チ
エノ［２,３−ｂ］ピリジン0.45gを得る。 IR(KBr)cm-1;1750 NMR(CDCl3)δ値 ;2.35(3H,m),7.29(2H,d,J=9Hz),7.41(1
H,dd,J=5Hz,J=9Hz),7.54(1H,s),7.57(2H,d,J=9Hz),8.21
(1H,dd,J=1Hz,J=9Hz),8.67 (1H,dd,J=1Hz,J=4Hz)
【００４７】同様にして、つぎの化合物を得る。 ３−（ベンジル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン NMR(CDCl3)δ値 ;4.19(2H,s),7.17(1H,s),7.30(5H,s),
7.43(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),7.95(1H,dd,J=1Hz,J=8Hz),8.
60(1H,dd,J=1Hz,J=5Hz) ３−［（１−トリチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン NMR(CDCl3)δ値 ;3.96(2H,s),7.12-7.72(19H,m),8.02(1
H,dd,J=2Hz,J=8Hz),8.62(1H,dd,J=2Hz,J=5Hz) ３−（２−アセトキシフェニル）チエノ［２,３−ｂ］
ピリジン
7.43(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),7.95(1H,dd,J=1Hz,J=8Hz),8.
60(1H,dd,J=1Hz,J=5Hz) ３−［（１−トリチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン NMR(CDCl3)δ値 ;3.96(2H,s),7.12-7.72(19H,m),8.02(1
H,dd,J=2Hz,J=8Hz),8.62(1H,dd,J=2Hz,J=5Hz) ３−（２−アセトキシフェニル）チエノ［２,３−ｂ］
ピリジン
【００４８】参考例５ ３−（４−アセトキシフェニル）チエノ［２,３−ｂ］
ピリジン0.45gをエタノール９mlに溶解させ、この溶液
に氷冷下、2.3N水酸化ナトリウム水溶液0.71mlを加えた
後、室温で30分間攪拌する。反応混合物に塩化メチレン
20mlおよび水20mlを加え、6N塩酸でpH7.0に調整し、有
機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエ
ーテル５mlを加え、析出晶を濾取すれば、３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン0.35g
を得る。 NMR(DMSO-d6)δ値 ;6.97(2H,d,J=8Hz),7.44(2H,d,J=8H
z),7.46(1H,dd,J=4Hz,J=9Hz),7.79(1H,s),8.26(1H,dd,J
=1Hz,J=9Hz),8.61(1H,dd,J=1Hz,J=4Hz)
ピリジン0.45gをエタノール９mlに溶解させ、この溶液
に氷冷下、2.3N水酸化ナトリウム水溶液0.71mlを加えた
後、室温で30分間攪拌する。反応混合物に塩化メチレン
20mlおよび水20mlを加え、6N塩酸でpH7.0に調整し、有
機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエ
ーテル５mlを加え、析出晶を濾取すれば、３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン0.35g
を得る。 NMR(DMSO-d6)δ値 ;6.97(2H,d,J=8Hz),7.44(2H,d,J=8H
z),7.46(1H,dd,J=4Hz,J=9Hz),7.79(1H,s),8.26(1H,dd,J
=1Hz,J=9Hz),8.61(1H,dd,J=1Hz,J=4Hz)
【００４９】同様にして、つぎの化合物を得る。 ３−（２−ヒドロキシフェニル）チエノ［２,３−ｂ］
ピリジン NMR(CDCl3)δ値 ;7.20-8.00(5H,m),8.20(1H,s),8.40(1
H,dd,J=1Hz,J=8Hz), 9.00(1H,dd,J=1Hz,J=5Hz),10.06(1
H,s)
ピリジン NMR(CDCl3)δ値 ;7.20-8.00(5H,m),8.20(1H,s),8.40(1
H,dd,J=1Hz,J=8Hz), 9.00(1H,dd,J=1Hz,J=5Hz),10.06(1
H,s)
【００５０】実施例１ p-メトキシベンジル＝３−ヨードメチル−７−［２−
（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
セフェム−４−カルボキシレート0.5gをＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド３mlに溶解させ、この溶液に３−
｛（Ｚ）−２−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ］ビニル｝チエノ［２,３−ｂ］ピリジ
ン0.21gを加え、室温で12時間攪拌する。反応混合物に
ジイソプロピルエーテル50mlを加え、10分間攪拌した
後、上澄みをデカンテーションで除去する。得られた油
状物にジエチルエーテル10mlを加え、析出物を濾取し、
減圧下に乾燥させれば、p-メトキシベンジル＝３−［７
−＜３−｛（Ｚ）−２−［２−（tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ）エチルチオ］ビニル｝チエノ［２,３−
ｂ］ピリジニオ＞メチル］−７−［２−（Ｚ）−メトキ
シイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボキシレート ヨージド0.55gを得る。 IR(KBr)cm-1; 1790,1715,1670
（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
セフェム−４−カルボキシレート0.5gをＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド３mlに溶解させ、この溶液に３−
｛（Ｚ）−２−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ］ビニル｝チエノ［２,３−ｂ］ピリジ
ン0.21gを加え、室温で12時間攪拌する。反応混合物に
ジイソプロピルエーテル50mlを加え、10分間攪拌した
後、上澄みをデカンテーションで除去する。得られた油
状物にジエチルエーテル10mlを加え、析出物を濾取し、
減圧下に乾燥させれば、p-メトキシベンジル＝３−［７
−＜３−｛（Ｚ）−２−［２−（tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ）エチルチオ］ビニル｝チエノ［２,３−
ｂ］ピリジニオ＞メチル］−７−［２−（Ｚ）−メトキ
シイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボキシレート ヨージド0.55gを得る。 IR(KBr)cm-1; 1790,1715,1670
【００５１】実施例２〜９ 実施例１と同様にして、表２に示す化合物を得る。な
お、表２におけるＲ2、Ｒ3およびＡは、それぞれ、つぎ
の式
お、表２におけるＲ2、Ｒ3およびＡは、それぞれ、つぎ
の式
【００５２】
【化１４】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００５３】
【表２】
【００５４】以下に、表２に示す化合物の物性を示す。 No.2:IR(KBr)cm-1;1790,1720,1670 No.3:IR(KBr)cm-1;1795,1725,1670 No.4:IR(KBr)cm-1;1795,1725,1670 No.5:IR(KBr)cm-1;1795,1725,1665 No.6:IR(KBr)cm-1;1785,1720,1665 No.7:IR(KBr)cm-1;1790,1720,1655 No.8:IR(KBr)cm-1;1790,1720,1665 No.9:IR(KBr)cm-1;1790,1720,1670
【００５５】実施例１０ p-メトキシベンジル＝３−［７−＜３−｛（Ｚ）−２−
［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチ
オ］ビニル｝チエノ［２,３−ｂ］ピリジニオ＞メチ
ル］−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート ヨ
ージド0.55gをアニソール５mlに溶解させ、この溶液に
氷冷下、トリフルオロ酢酸５mlを加え、室温で１時間攪
拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を塩化
メチレン５mlに溶解させ、この溶液に氷冷下トリフルオ
ロ酢酸５mlを加え、室温で１時間攪拌する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をテトラヒドロフラン５ml
に溶解させ、この溶液に50%ギ酸10mlを加え、50℃で30
分間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にジエチルエ−テル10mlを加え、析出物を濾取する。得
られた粗生成物を50%アセトニトリル水(v/v)10mlに溶解
させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整す
る。この溶液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離
液；50%アセトニトリル水）で精製すれば、７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−＜７−｛３−（２−
アミノエチルチオ）ビニルチエノ［２,３−ｂ］ピリジ
ニオ｝メチル＞−３−セフェム−４−カルボキシレート
0.14gを得る。 IR(KBr)cm-1;1775,1665,1615 NMR(D2O-CD3CN)δ値;3.10-3.85(6H,m),3.91(3H,s),5.12
(1H,d,J=5Hz),5.58-5.85(3H,m),6.74(1H,d,J=10Hz),6.8
5(1H,s),6.95(1H,d,J=10Hz),8.08(1H,dd,J=5Hz,J=8H
z,),8.10(1H,s),8.70-9.10)2H,m)
［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチ
オ］ビニル｝チエノ［２,３−ｂ］ピリジニオ＞メチ
ル］−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート ヨ
ージド0.55gをアニソール５mlに溶解させ、この溶液に
氷冷下、トリフルオロ酢酸５mlを加え、室温で１時間攪
拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を塩化
メチレン５mlに溶解させ、この溶液に氷冷下トリフルオ
ロ酢酸５mlを加え、室温で１時間攪拌する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をテトラヒドロフラン５ml
に溶解させ、この溶液に50%ギ酸10mlを加え、50℃で30
分間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にジエチルエ−テル10mlを加え、析出物を濾取する。得
られた粗生成物を50%アセトニトリル水(v/v)10mlに溶解
させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整す
る。この溶液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離
液；50%アセトニトリル水）で精製すれば、７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−＜７−｛３−（２−
アミノエチルチオ）ビニルチエノ［２,３−ｂ］ピリジ
ニオ｝メチル＞−３−セフェム−４−カルボキシレート
0.14gを得る。 IR(KBr)cm-1;1775,1665,1615 NMR(D2O-CD3CN)δ値;3.10-3.85(6H,m),3.91(3H,s),5.12
(1H,d,J=5Hz),5.58-5.85(3H,m),6.74(1H,d,J=10Hz),6.8
5(1H,s),6.95(1H,d,J=10Hz),8.08(1H,dd,J=5Hz,J=8H
z,),8.10(1H,s),8.70-9.10)2H,m)
【００５６】実施例１１〜１８ 実施例１０と同様にして、表３に示す化合物を得る。な
お、表３におけるＲ2、Ｒ3およびＡは、それぞれ、つぎ
の式
お、表３におけるＲ2、Ｒ3およびＡは、それぞれ、つぎ
の式
【００５７】
【化１５】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００５８】
【表３】
【００５９】以下に、表３に示す化合物の物性を示す。 No.11:IR(KBr)cm-1;1775,1670,1645,1610 NMR(D2O-CD3CN)δ値;3.20-3.40(2H,m),3.92(3H,s),5.15
(1H,d,J=5Hz),5.72(2H,s),5.80(1H,d,J=5Hz),6.68(1H,
d,J=16Hz),6.87(1H,s),7.50(1H,d,16Hz),7.98(1H,s),8.
00(1H,dd,J=6Hz,J=9Hz,),8.17(1H,s),8.95(1H,d,J=9H
z),9.07(1H,d,J=6Hz) No.12:IR(KBr)cm-1;1770,1670,1615 NMR(D2O-CD3CN)δ値;2.50(3H,s),3.15-3.45(2H,m),3.92
(3H,s),5.15(1H,d,J=5Hz),5.60-5.90(3H,m),6.59(1H,d,
J=11Hz),6.80(1H,d,J=11Hz),6.85(1H,s),8.05(1H,s),8.
10(1H,dd,J=5Hz,J=9Hz,),8.90(1H,d,J=9Hz),9.05(1H,d,
J=5Hz) No.13:IR(KBr)cm-1;1775,1665,1615 NMR(D2O-CD3CN)δ値;3.03-3.50(2H,m),3.92(3H,s),5.15
(1H,d,J=5Hz),5.58-5.90((3H,m),6.86(1H,s),6.63(1H,
d,J=9Hz),7.05(1H,d,J=9Hz),8.03(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),
8.58(1H,s),8.88(1H,d,J=8Hz),9.07(1H,d,J=5Hz)
(1H,d,J=5Hz),5.72(2H,s),5.80(1H,d,J=5Hz),6.68(1H,
d,J=16Hz),6.87(1H,s),7.50(1H,d,16Hz),7.98(1H,s),8.
00(1H,dd,J=6Hz,J=9Hz,),8.17(1H,s),8.95(1H,d,J=9H
z),9.07(1H,d,J=6Hz) No.12:IR(KBr)cm-1;1770,1670,1615 NMR(D2O-CD3CN)δ値;2.50(3H,s),3.15-3.45(2H,m),3.92
(3H,s),5.15(1H,d,J=5Hz),5.60-5.90(3H,m),6.59(1H,d,
J=11Hz),6.80(1H,d,J=11Hz),6.85(1H,s),8.05(1H,s),8.
10(1H,dd,J=5Hz,J=9Hz,),8.90(1H,d,J=9Hz),9.05(1H,d,
J=5Hz) No.13:IR(KBr)cm-1;1775,1665,1615 NMR(D2O-CD3CN)δ値;3.03-3.50(2H,m),3.92(3H,s),5.15
(1H,d,J=5Hz),5.58-5.90((3H,m),6.86(1H,s),6.63(1H,
d,J=9Hz),7.05(1H,d,J=9Hz),8.03(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),
8.58(1H,s),8.88(1H,d,J=8Hz),9.07(1H,d,J=5Hz)
【００６０】No.14:IR(KBr)cm-1;1775,1665,1615 NMR(D2O-CD3CN)δ値;3.15(1H,d,J=13Hz),3.45(1H,d,J=1
3Hz),3.91(3H,s),5.15(1H,d,J=5Hz),5.72(2H,s),5.79(1
H,d,J=5Hz),6.85(1H,s),6.92-7.35(2H,m),8.04(1H,dd,J
=5Hz,J=8Hz),8.05(1H,s),8.82-9.10(2H,m) No.15:IR(KBr)cm-1;1775,1675,1610 NMR(D2O-CD3CN)δ値;3.17(1H,d,J=13Hz),3.35(1H,d,J=1
3Hz),3.87(3H,s),5.15(1H,d,J=5Hz),5.72(2H,s),5.78(1
H,d,J=5Hz),6.80(1H,s),6.97(2H,d,J=8Hz),7.42(2H,d,J
=8Hz),7.85(1H,s),8.03(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),8.98(1H,
d,J=8Hz),9.03(1H,d,J=5Hz) No.16:IR(KBr)cm-1;1775,1670,1615 NMR(D2O-CD3CN)δ値;3.20(1H,d,J=15Hz),3.38(1H,d,J=1
5Hz),3.90(3H,s),5.14(1H,d,J=5Hz),5.70-5.83(3H,m),
6.85(1H,s),6.95-7.40(4H,m),7.82-8.07(2H,m),8.60(1
H,m),9.02(1H,m)
3Hz),3.91(3H,s),5.15(1H,d,J=5Hz),5.72(2H,s),5.79(1
H,d,J=5Hz),6.85(1H,s),6.92-7.35(2H,m),8.04(1H,dd,J
=5Hz,J=8Hz),8.05(1H,s),8.82-9.10(2H,m) No.15:IR(KBr)cm-1;1775,1675,1610 NMR(D2O-CD3CN)δ値;3.17(1H,d,J=13Hz),3.35(1H,d,J=1
3Hz),3.87(3H,s),5.15(1H,d,J=5Hz),5.72(2H,s),5.78(1
H,d,J=5Hz),6.80(1H,s),6.97(2H,d,J=8Hz),7.42(2H,d,J
=8Hz),7.85(1H,s),8.03(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),8.98(1H,
d,J=8Hz),9.03(1H,d,J=5Hz) No.16:IR(KBr)cm-1;1775,1670,1615 NMR(D2O-CD3CN)δ値;3.20(1H,d,J=15Hz),3.38(1H,d,J=1
5Hz),3.90(3H,s),5.14(1H,d,J=5Hz),5.70-5.83(3H,m),
6.85(1H,s),6.95-7.40(4H,m),7.82-8.07(2H,m),8.60(1
H,m),9.02(1H,m)
【００６１】No.17:IR(KBr)cm-1;1775,1670,1615 NMR(D2O-CD3CN)δ値;3.13(1H,d,J=12Hz),3.41(1H,d,J=1
2Hz),3.92(3H,s),4.34(2H,s),5.04(1H,d,J=5Hz),5.70(2
H,s),5.80(1H,d,J=5Hz),6.84(1H,s),7.32(5H,s),7.71(1
H,s),7.92(1H,dd,J=6Hz,J=8Hz),8.71(1H,d,J=8Hz),9.05
(1H,d,J=6Hz) No.18:IR(KBr)cm-1;1770,1670,1615 NMR(D2O-CD3CN)δ値;3.18(1H,d,J=13Hz),3.36(1H,d,J=1
3Hz),3.91(3H,s),4,05(2H,s),5.14(1H,d,J=5Hz),5.70(2
H,s),5.77(1H,d.J=5Hz),6.85(1H,s),7.45-7.55(2H,m),
7.70(1H,s),7.95(1H,m),8.70-9.03(2H,m)
2Hz),3.92(3H,s),4.34(2H,s),5.04(1H,d,J=5Hz),5.70(2
H,s),5.80(1H,d,J=5Hz),6.84(1H,s),7.32(5H,s),7.71(1
H,s),7.92(1H,dd,J=6Hz,J=8Hz),8.71(1H,d,J=8Hz),9.05
(1H,d,J=6Hz) No.18:IR(KBr)cm-1;1770,1670,1615 NMR(D2O-CD3CN)δ値;3.18(1H,d,J=13Hz),3.36(1H,d,J=1
3Hz),3.91(3H,s),4,05(2H,s),5.14(1H,d,J=5Hz),5.70(2
H,s),5.77(1H,d.J=5Hz),6.85(1H,s),7.45-7.55(2H,m),
7.70(1H,s),7.95(1H,m),8.70-9.03(2H,m)
フロントページの続き (72)発明者 林 一也 富山県魚津市住吉３区2764−４ (72)発明者 神名 寛 富山県射水郡小杉町手崎1367−４ (72)発明者 後藤 彩 富山県富山市鹿島町１−１−７ (72)発明者 南 新三郎 富山県富山市田畑627 (72)発明者 渡辺 泰雄 富山県富山市町村１丁目247 (56)参考文献 特開 昭58−57390（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 519/06 A61K 31/546 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】（１）一般式 【化１】 「式中、Ｒ１は、保護されていてもよいアミノ基を；Ｒ
２は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルア
ルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ３は、置換基
を有していてもよいアルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルアルキルまたは複素環式メチル基を；Ｒ４は、
水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミ
ノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基または置換基
を有していてもよいアルキルもしくはアルケニル基を；
Ｒ５は、保護されていてもよいカルボキシル基またはカ
ルボキシラト基を；Ａは、ＣＨ、Ｃ-Ｘ（式中、Ｘは、
ハロゲン原子を示す。）または窒素原子を； 【外１】 は、シンもしくはアンチ異性体またはそれらの混合物
を；また、ｎは、０または１を、それぞれ示す。ただ
し、上記の複素環式基及び複素環式メチル基の複素環式
とは、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリニル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジ
ニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、１，２，３―チアジ
アゾリル、１，３，４―チアジアゾリル、１，２，４―
チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，
３，４―オキサジアゾリル、１，２，４―オキサジアゾ
リル、１，２，３―トリアゾリル、１，２，４―トリア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、
テトラヒドロピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリ
ミジニ ル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、
チエタニル、チオラニル、テトラヒドロフラニル、１，
２，４―トリアジニル、ピロリジニル、モルホリニル、
イミダゾリジニル、ピペリジニル、キヌクリジニル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンズチアゾリルもしくはイミダゾ
［１，２―ｂ］［１，２，４］トリアジニル基を示
す。」で表わされるセファロスポリン誘導体およびその
塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15999492A JP3145483B2 (ja) | 1992-05-28 | 1992-05-28 | 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15999492A JP3145483B2 (ja) | 1992-05-28 | 1992-05-28 | 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05331175A JPH05331175A (ja) | 1993-12-14 |
| JP3145483B2 true JP3145483B2 (ja) | 2001-03-12 |
Family
ID=15705684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15999492A Expired - Fee Related JP3145483B2 (ja) | 1992-05-28 | 1992-05-28 | 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3145483B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
-
1992
- 1992-05-28 JP JP15999492A patent/JP3145483B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05331175A (ja) | 1993-12-14 |
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