JPH0735384B2 - 新規なペナム誘導体またはその塩 - Google Patents

新規なペナム誘導体またはその塩

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JPH0735384B2
JPH0735384B2 JP61034813A JP3481386A JPH0735384B2 JP H0735384 B2 JPH0735384 B2 JP H0735384B2 JP 61034813 A JP61034813 A JP 61034813A JP 3481386 A JP3481386 A JP 3481386A JP H0735384 B2 JPH0735384 B2 JP H0735384B2
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なペナム誘導体およびその塩、さらに詳
しくは、一般式 ［式中、R1は、水素原子、アミノ保護基またはアシル基
を;R2は、水素原子または低級アルキル基を;R3は、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ
低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アル
コキシカルボニル−低級アルキル基、シアノ低級アルキ
ルアミノ低級アルキル基、N,N−ジ低級アルキルアミノ
低級アルキル基、スルファモイル低級アルキル基、カル
ボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびメチ
レンジオキシ基から選ばれる１つ以上の置換基で置換さ
れていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロ
アルキル、アルアルキル、アリールまたは複素環式基
を;R4は、水素原子またはカルボキシル保護基を;R5は、
水素原子、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはホ
ルムアミド基を；およびｎは、０または１を、それぞれ
示す。］ で表わされるペナム誘導体またはその塩に関する。
本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトル、すなわち、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗菌活
性を発揮し、特にβ−ラクタマーゼに対し安定で、耐性
菌に対しても優れた抗菌活性を発揮するとともに、人お
よび動物に対する医薬として有用な新規化合物を提供す
ることにある。さらに、本発明の他の目的は、他のペナ
ム誘導体の中間体として有用な化合物を提供することに
ある。
［従来の技術］ 従来知られているペナム誘導体は比較的広範囲な抗菌ス
ペクトルを有しているが、耐性菌に対する効果が弱く、
かならずしも満足すべきものではない。
［発明が解決しようとする問題点］ このような状況下において、広範囲な抗菌スペクトルを
有し、かつβ−ラクタマーゼに対し安定で、耐性菌に対
しても強い抗菌活性を発揮するペナム誘導体の開発が望
まれていた。
［問題点を解決する手段］ 本発明者らは、上記問題点を解決するための化合物を鋭
意研究した結果、一般式［Ｉ］で表わされるペナム誘導
体またはその塩を見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特にことわらないかぎり、低級アル
キルとは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチルなどの直鎖または分岐鎖状
Ｃ１〜５アルキルを；低級アルケニル基とは、たとえ
ば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、２−
ペンテニルなどのＣ２〜５アルケニルを；シクロアルキ
ル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３〜７シクロ
アルキルを；アルアルキル基とは、たとえば、ベンジ
ル、フェネチル、４−メチルベンジル、ナフチルメチル
などを；アリール基とは、たとえば、フェニル、ナフチ
ル、インダニルなど；複素環式基とは、たとえばチエニ
ル、フリル、ピロリル、1,2,4−トリアゾリル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、テトラ
ゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミ
ジル、ピラジル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾ［ｂ］
チエニルなどの酸素、窒素および硫黄原子から選択され
た１〜４の異項原子を含有する５員、６員または縮合複
素環式基を意味し、また、低級とは炭素原子数が１〜５
であることを意味する。
R1におけるアミノ保護基としては、たとえば、ホルミ
ル、tert−ブトキシカルボニル、tert−アミルオキシカ
ルボニル、トリチル、トリメチルシリル、ベンジリデ
ン、ｐ−ニトロベンジリデンなどの通常知られたアミノ
保護基が挙げられ、また、アシル基としては、ペニシリ
ンおよびセファロスポリン分野で通常知られているも
の、たとえば、ホルミル、４−アミノメチルフェニルア
セチル、ヒドロキシアセチル、フェノキシアセチル、１
−テトラゾリルアセチル、シアノメチルチオアセチル、
カルボキシエチルチオアセチル、２−チエニルアセチ
ル、α−ブロモ−２−チエニルアセチル、５−メトキシ
−２−チエニルアセチル、フェニルアセチル、α−アミ
ノフェニルアセチル、α−ヒドロキシフェニルアセチ
ル、α−カルボキシフェニルアセチル、α−スルホフェ
ニルアセチル、３−ブロモフェニルアセチル、α−（４
−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）フェニルアセチル、α−（４−エチル−2,3−ジ
オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−ｐ−ヒドロ
キシフェニルアセチル、α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−3,4−ジヒド
ロキシフェニルアセチル、α−（４−エチル−2,3−ジ
オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−3,4−ジア
セトキシフェニルアセチル、α−（４−フェニル−2,3
−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニル
アセチル、α−［４−（o,p−ジクロロフェニル）−2,3
−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド］フェニル
アセチル、α−（４−オキソ−4H−チオピラン−３−イ
ルカルボキサミド）−α−フェニルアセチルなどが挙げ
られる。
上述のアシル基が、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボ
キシル基などの活性な基を有している場合、これらの基
は、通常知られている保護基で保護されていてもよい。
アミノ基の保護基としては、たとえば、前述したアミノ
基の保護基が挙げられ、ヒドロキシル基の保護基として
は、たとえば、テトラヒドロピラニル、ベンジルオキシ
カルボニル、トリメチルシリル基などが挙げられる。ま
た、カルボキシル保護基としては、後述するR4のカルボ
キシル保護基と同様のものが挙げられる。
R2は、水素原子または低級アルキル基を示す。
R3の置換基におけるハロゲン原子としては、フッ素、塩
素、ヨウ素などが、低級アルコキシ基としては、−Ｏ−
低級アルキル基が、低級アルキルチオ基としては、−Ｓ
−低級アルキル基が、低級アルカノイルオキシ基として
は、−OCO−低級アルキル基が、低級アルコキシカルボ
ニル基としては、−COO−低級アルキル基が、ヒドロキ
シ低級アルキル基としては、ヒドロキシメチル、２−ヒ
ドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどが、アミ
ノ低級アルキル基としては、アミノメチル、２−アミノ
エチル、３−アミノプロピルなどが、カルボキシ低級ア
ルキル基としては、カルボキシメチル、２−カルボキシ
エチル、３−カルボキシプロピルなどが、低級アルコキ
シカルボニル−低級アルキル基としては、メトキシカル
ボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキ
シカルボニルエチルなどが、シアノ低級アルキルアミノ
低級アルキル基としては、シアノメチルアミノメチル、
２−シアノエチルアミノメチルなどが、N,N−ジ低級ア
ルキルアミノ低級アルキル基としては、N,N−ジメチル
アミノエチル、２−（N,N−ジメチルアミノ）エチルな
どが、スルファモイル低級アルキル基としては、スルフ
ァモイルメチル、２−スルファモイルエチルなどが挙げ
られる。
R4のカルボキシル基の保護基としては、従来ペニシリン
およびセファロスポリン系化合物の分野で通常知られて
いるものが挙げられ、たとえば、接触還元、化学的還元
またはその他の緩和な条件で処理する事により脱離する
エステル形成基、または、生体内において容易に脱離す
るエステル形成基、または水もしくはアルコールで処理
することにより容易に脱離する有機シリル基、有機リン
基もしくは有機スズ基などのエステル形成基があげられ
る。これらの保護基のうち、好適な保護基としては、具
体的には、たとえば、メチル、プロピル、tert−ブチル
などの低級アルキル基；ベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、
４−ヒドロキシ−3,5−ジ（tert−ブチル）ベンジル、
フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル、ビス（メトキ
シフェニル）メチルなどのアルアルキル基；フタリジル
基;2−ヨードエチル、2,2,2−トリクロロエチルなどの
ハロ低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシ
メチル、１−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシ
エチル、１−アセトキシ−ｎ−プロピル、１−ピバロイ
ルオキシ−ｎ−プロピルなどのアシルオキシ−低級アル
キル基;5−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−
４−イル−メチルなどの低級アルキル−２−オキソ−1,
3−ジオキソール−４−イル−低級アルキル基；メトキ
シメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプ
ロポキシメチルなどのアルコキシ−低級アルキル基；メ
トキシカルボニルオキシメチル、１−メトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−プロポキシカルボニルオキシエチルなどのアル
コキシカルボニルオキシ−低級アルキル基などがあげら
れる。
R5の低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基として
は、R3の置換基で説明したと同様の低級アルコキシおよ
び低級アルキルチオ基が挙げられる。
一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、通常知られている
アミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸
性基における塩を挙げることができる。塩基性基におけ
る塩としては、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との
塩；ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸
類との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえ
ば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；
カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との
塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカ
イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチ
ルアミン、１−エフェナミン、N,N′−ジベンジルエチ
レンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げること
ができる。
本発明の一般式［Ｉ］の化合物において、好ましいもの
としては、一般式 ［式中、R1,R2,R3およびR4は前記と同じ意味を有す
る。］ で表わされる立体配置を有する化合物およびその塩があ
げられ、さらに、［Ia］の化合物において、R3は、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ
低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アル
コキシカルボニル−低級アルキル基、シアノ低級アルキ
ルアミノ低級アルキル基、N,N−ジ低級アルキルアミノ
低級アルキル基、スルファモイル低級アルキル基、カル
ボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびメチ
レンジオキシ基から選ばれる１つ以上の置換基で置換さ
れていてもよいアリールまたは複素環式基のものが好ま
しい。
また、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、また、すべての結晶型および水和物におよ
ぶものである。
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
一般式［Ｉ］の化合物およびその塩は、たとえば、以下
の製造ルートに従って製造することができる。
［式中、ＸおよびＹは同一または異なって塩素、臭素、
ヨウ素などのハロゲン原子を;Rはベンジルまたはフェノ
キシメチル基を;R1aはR1のアシル基を;R3aは、R3と同様
のハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
アミノ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低
級アルコキシカルボニル−低級アルキル基、シアノ低級
アルキルアミノ低級アルキル基、N,N−ジ低級アルキル
アミノ低級アルキル基、スルファモイル低級アルキル
基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基お
よびメチレンジオキシ基から選ばれる１つ以上の置換基
で置換されていてもよい低級アルキルまたはアルアルキ
ル基を;R4aはR4のカルボキシル保護基を示し、R2,R3,R4
およびR5は前記したと同様の意味を有する。］ （１）ヒドロキシアルキル基の導入 一般式［III］の化合物は、一般式［II］の化合物に、
塩基の存在下または不存在下、一般式［XI］の化合物を
反応させることによって得ることができる。この反応を
溶媒中で行う場合、反応に悪影響をおよぼさないもので
あれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N
−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒が
好ましく、これらの溶媒は、２種類以上混合してもよ
い。また、本反応で使用される塩基としては、1,8−ジ
アザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデセン、1,5−ジアザ
ビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドな
どが挙げられる。一般式［XI］の化合物および塩基の使
用量は、それぞれ一般式［II］の化合物に対して１〜２
倍モル、好ましくは1.0〜1.1倍モルである。また、本反
応は、０〜50℃、好ましくは室温で、30分〜５時間実施
すればよい。
（２）開環 一般式［IV］の化合物は、一般式［III］の化合物に、
水の存在下、酸を反応させることによって得ることがで
きる。この反応を溶媒中で行う場合、反応に悪影響をお
よぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、アセトン、アセトニトリルなどの親水性溶媒が好ま
しく、これらの溶媒は２種類以上混合してもよい。ま
た、本反応で使用される酸としては、塩酸、臭化水素
酸、過塩素酸などの無機酸;p−トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸などの有機酸などが挙げられる。酸の使
用量は、一般式［III］の化合物に対して0.1〜１倍モ
ル、好ましくは0.2〜0.5倍モルである。また、本反応
は、０〜50℃、好ましくは20〜30℃で、30分〜５時間実
施すればよい。
（R3およびR4aは前記したと同様の意味を有する）で表
わされる基の導入 一般式［Ｖ］の化合物は、一般式［IV］の化合物に、塩
基の存在下または不存在下、一般式［XII］の化合物を
反応させることによって得ることができる。この反応を
溶媒中で行う場合、反応に悪影響をおよぼさないもので
あれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
どの非プロトン性極性溶媒が好ましく、これらの溶媒
は、２種類以上混合してもよい。また、本反応で使用さ
れる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、1,8
−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデセン、1,5−ジ
アザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エンなどが挙げられ
る。一般式［XII］の化合物および塩基の使用量は、一
般式［IV］の化合物に対して1.0〜1.5倍モル、好ましく
は1.05〜1.10倍モルである。また、本反応は、０〜50
℃、好ましくは５〜10℃で、５分〜２時間実施すればよ
い。
（４）ハロゲン化 一般式［VI］の化合物は、一般式［Ｖ］の化合物に、塩
基の存在下または不存在下、ハロゲン化剤を反応させる
ことによって得ることができる。この反応は、無水の条
件下で行うのが好ましく、この反応を溶媒中で行う場
合、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に限定
されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチル
ホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのよう
な非プロトン性極性溶媒が挙げられ、これらの溶媒は２
種類以上混合してもよい。また、本反応で使用されるハ
ロゲン化剤としては、たとえば、塩化チオニン、臭化チ
オニルなどが挙げられ、塩基としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウ
ンデセン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エ
ンなどが挙げられる。ハロゲン化剤および塩基の使用量
は、一般式［Ｖ］の化合物に対して１〜５倍モル、好ま
しくは1.05〜1.20倍モルである。また、本反応は、０〜
50℃、好ましくは０〜10℃で、５分〜１時間実施すれば
よい。
（５）閉環 一般式［Ic］の化合物は、塩基の存在下、一般式［VI］
の化合物を閉環反応に付すことによって得ることができ
る。この反応を溶媒中で行う場合、反応に悪影響をおよ
ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、
塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロ
トン性極性溶媒が挙げられ、これらの溶媒は２種類以上
混合してもよい。また、本反応で使用される塩基として
は、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデセン、
1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン、カリウ
ム tert−ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチ
ルシリルアミドなどが挙げられる。塩基の使用量は、一
般式［VI］の化合物に対して１〜２倍モル、好ましくは
1.0〜1.2倍モルである。また、本反応は、−50〜30℃、
好ましくは−10〜５℃で、５分〜１時間実施すればよ
い。本反応において使用される一般式［VI］の化合物
は、前述のハロゲン化において単離することなくそのま
ま使用することもできる。また、一般式［IX］の化合物
は、一般式［VIII］の化合物をハロゲン化し、次いで、
閉環反応に付すことによって得ることができる。かかる
ハロゲン化反応および閉環反応は、一般式［VI］の化合
物および一般式［Ic］の化合物の製法で述べたと同様に
実施することができる。
（６）−R3a（R3aは前記したと同様の意味を有する。）
で表わされる基の導入 一般式［Ib］の化合物は、一般式［Ｘ］の化合物に、塩
基の存在下または不存在下、一般式［XIV］の化合物を
反応させることによって得ることができる。この反応を
溶媒中で行う場合、反応に悪影響をおよぼさないもので
あれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルスルホキシ
ドなどの非プロトン性極性溶媒が挙げられ、これらの溶
媒は２種類以上混合してもよい。また、本反応で使用さ
れる塩基としては、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−７
−ウンデセン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５
−エン、テトラメチルグアニジン、リチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなど
が挙げられる。一般式［XIV］の化合物および塩基の使
用量は、一般式［Ｘ］の化合物に対して１〜５倍モルで
ある。また、本反応は、０〜50℃、好ましくは５〜10℃
で、15分〜２時間実施すればよい。
（７）還元 一般式［Ｉ］の化合物は、塩化第一スズ、チオ硫酸ナト
リウム、チオ硫酸カリウム、アセチルクロリド、三塩化
リン、三臭化リン、五塩化リンなどを用いて、一般式
［Ib］の化合物を、通常の還元反応に付すことによって
得ることができる。この還元反応としては、通常ペニシ
リンおよびセファロスポリンの分野で用いられる還元反
応を用いることができ、具体的方法としては、ジャーナ
ル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ・パーキン・トラ
ンザクションズ・１（J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1）第9
32頁（1973年）、特公昭56−24675号などに記載の方法
またはそれに準じた方法が挙げられる。
（８）脱アシル化 一般式［Id］の化合物またはその塩および一般式［VI
I］の化合物またはその塩は、一般式［Ic］の化合物お
よび一般式［Ｖ］の化合物を、五塩化リンで処理して、
イミノクロリドとし、次いで、アルコールと反応させて
イミノエーテルとし、さらに加水分解する通常の脱アシ
ル化に付すことによって得ることができる。この脱アシ
ル化としては、通常ペニシリンおよびセファロスポリン
の分野で用いられる脱アシル化を用いることができ、具
体的方法としては、ラキュエ・デ・トラボ・シミク・デ
・ペイバ（Recl.Trav.Chim.Pays−Bas）第89巻、第1081
頁（1973年）、特公昭55−38954号などに記載の方法ま
たはそれに準じた方法が挙げられる。
（９）アシル化 一般式［IX］，［Ｉ］の化合物および一般式［VIII］の
化合物は、一般式［Id］の化合物および一般式［VII］
の化合物もしくはそれらの塩あるいはそれらのアミノ基
における反応性誘導体に、一般式［XIII］のカルボン酸
またはその反応性誘導体を反応させて得ることができ
る。
また、一般式［Id］の化合物もしくはその塩または一般
式［VII］の化合物もしくはその塩のアミノ基における
反応性誘導体としては、たとえば、イソシアネート、一
般式［Id］の化合物もしくはその塩または一般式［VI
I］の化合物もしくはその塩とアルデヒド、ケトンなど
のカルボニル化合物との反応により生成するシッフ塩基
（イミノ型もしくはそのエナミン型の異性体）、一般式
［Id］の化合物もしくはその塩または一般式［VII］の
化合物もしくはその塩とビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド、トリメチルシリルアセトアミド、トリメチル
シリルクロリドなどの有機シリル基； （CH3CH2O）2PCl、（CH3CH2）2PCl、三塩化リンなどの
リン化合物または（C2H5）3SnClなどのスズ化合物との
反応により生成するシリル誘導体、リン誘導体またはス
ズ誘導体などのアシル化において繁用されるものはすべ
て包含される。
一般式［XIII］の化合物の反応性誘導体としては、具体
的には、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活
性酸アミド、活性エステルならびに一般式［XIII］の化
合物のビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げ
られる。その混合酸無水物としては、たとえば、炭酸モ
ノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなどの
炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物、ピバリン
酸やトリクロロ酢酸などのハロゲンで置換されていても
よい低級アルカン酸との混合酸無水物などが挙げられ
る。活性酸アミドとしては、たとえば、Ｎ−アシルイミ
ダゾール、Ｎ−アシルベンゾイルアミド、N,N′−ジシ
クロヘキシル−Ｎ−アシル尿素、Ｎ−アシルスルホンア
ミドなどが挙げられる。次に活性エステルとしては、た
とえば、シアノメチルエステル、置換フェニルエステ
ル、置換ベンジルエステル、置換チエニルエステルなど
が挙げられる。また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘
導体としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミドなどの酸アミドに、ホスゲン、塩化チ
オニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五
塩化リン、トリクロロメチル−クロロホルメート、塩化
オキサリルなどのハロゲン化剤を作用させて得られるビ
ルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。
一般式［XIII］の化合物を遊離酸の状態で使用する場合
は、適当な縮合剤を用いる。このような縮合剤として
は、たとえば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドのようなN,N′−ジ置換カルボジイミド；カルボニル
ジイミダゾール;N−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−1,2−ジヒドロキシキノリン、オキシ塩化リン、アル
コキシアセチレンのような脱水剤；および２−クロロピ
リジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニ
ウムメチルアイオダイドのような２−ハロゲノピリジニ
ウム塩などが挙げられる。
このアシル化は、一般に適当な溶媒中、塩基の存在下ま
たは不存在下で実施される。溶媒としては、たとえば、
塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミド、アセトン、水などがあげられ、これらの
溶媒は２種類以上混合してもよい。本反応で使用される
塩基としては、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭
酸アルカリ、酢酸アルカリ、トリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ル
チジン、コリジン、ジシクロヘキシルアミン、ジエチル
アミンなどが挙げられる。一般式［XIII］の化合物の使
用量は、一般式［Id］または一般式［VII］の化合物に
対して、1.0〜1.5倍モルである。また、本反応は、−50
〜40℃で10分〜48時間実施すればよい。
以上説明した各工程において得られる［Ib］，［Ic］，
［Id］，［Ｉ］，［III］．［Ｖ］，［VI］［VII］，
［VIII］または［IX］の化合物もしくはそれらの塩に異
性体などが存在する場合、通常の方法でそれぞれ単離お
よび精製することができる。さらに、R4がカルボキシル
保護基である一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、R4
が水素原子である一般式［Ｉ］の化合物またはその塩
に、R4が水素原子である一般式［Ｉ］の化合物またはそ
の塩は、R4がカルボキシル保護基である一般式［Ｉ］の
化合物またはその塩に、それぞれ常法に従って変換する
ことができる。
また、R1がアミノ保護基である一般式［Ｉ］の化合物ま
たはその塩は、R1が水素原子である一般式［Ｉ］の化合
物またはその塩に、R1が水素原子である一般式［Ｉ］の
化合物またはその塩は、R1がアミノ保護基である一般式
［Ｉ］の化合物またはその塩に、それぞれ常法に従って
変換することができる。
また、脱アシル化またはアシル化において、R1a,R3およ
びR4aの基中に反応に活性な基が存在するときは、反応
に際し、通常の保護基で保護しておくこともでき、反応
後常法によりその保護基を脱離させることもできる。
また、R5がアルコキシ基である一般式［Ｉ］の化合物ま
たはその塩は、常法に従って変換することができる。R5
が低級アルキルチオ基である一般式［Ｉ］の化合物また
はその塩は、一般式［Id］の化合のアミノ基を、たとえ
ば、前述したアミノ基の保護基で保護した後、低級アル
キルチオ基を導入し、次いで、脱保護し、前述したアシ
ル化反応を行うことによって得ることができる。R5がホ
ルムアミド基である一般式［Ｉ］の化合物またはその塩
は、R5が低級アルキルチオ基である一般式［Ｉ］の化合
物またはその塩をホルムアミド化することによって得る
ことができる。低級アルキルチオ基の導入およびホルム
アミド化の具体的な方法としては、たとえば、特開昭58
−38288号に記載の方法またはそれに準じた方法が挙げ
られる。
本発明化合物を製造するための原料である一般式［XI
I］の化合は、それぞれ対応する保護されていてもよい
カルボン酸またはケトンをハロゲン化、たとえば、オー
ガニックシンセシス（Organic Synthses）第１巻、第11
5頁（1944年）および第３巻、第623頁（1955年）に記載
の方法またはそれに準じた方法など；酸化、たとえば、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Jour
nal of Medicinal Chemistry）第16巻、第978頁（1973
年）に記載の方法またはそれに準じた方法など；エステ
ル化、たとえば、テトラヘドロン レターズ（Tetrahed
ron Letters）第4475頁（1978年）に記載の方法または
それに準じた方法など；還元、たとえば、ジャーナル・
オブ・ケミカル・ソサエティ（Journal of Chemical So
ciety）第520頁（1954年）に記載の方法またはそれに準
じた方法あるいは自体公知の方法を組み合わせることに
よって製造することができる。
また、一般式［Ｘ］の化合物は、リースント・アドバン
シス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・ベータラクタム
・アンチバイオテックス（ザ・ケミカル・ソサエティ・
バーリントン・ハウス）［Resent Advances in the Che
mistry of β−lactam Antibiotics（The Chemical Soc
iety Burlington House）］第214〜231頁（1977年）に
記載の化合物を前述した脱アシル化およびアシル化に付
した後、酸化、たとえば、テトラヘドロンレターズ（Te
trahedron Letters）第381頁（1962年）に記載の方法ま
たはそれに準じた方法あるいは自体公知の方法を組み合
わせることによって製造することができる。
以上のようにして得られた本発明の一般式［Ｉ］の化合
物またはその塩は、常法によって単離することができ
る。
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使
用される担体を適宜用い、常法にしたがって、錠剤、カ
プセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、
注射剤などに調製する。また、投与方法、投与量および
投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することがで
き、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえ
ば、注射投与、点滴、直腸部位への投与など）的投与に
より、0.1〜100mg/kg/日を１〜数回に分割して投与すれ
ばよい。
［発明の効果］ 次に、本発明の代表的化合物についての抗菌作用を示
す。
1.抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモセラピー（Chemotherap
y）第29巻、第１号、第76〜79頁（198）］に従い、ペプ
トン ブロス（Peptone broth）（栄研化学社製）で37
℃、20時間培養し、菌液を薬剤を含むハート インフュ
ージョン アガー（Heart Infusion agar）培地（栄研
化学社製）に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発
育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をも
ってMIC（μg/ml）とした。但し、接種菌量は104個／プ
レート（106個/ml）とした。その結果を表−１に示す。
なお、試験化合物で使用されている記号は下記の意味を
有する。
Me;メチル基、Et;エチル基、Ac;アセチル基、Ph;フェニ
ル基。また、表−１中の※の記号は、β−ラクタマーゼ
産生株を意味する。
［実施例］ 次に本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、
本発明はこれに限定されるものでない。
なお、参考例および実施例で使用されている記号は、次
の意味を有する。Me;メチル基、Et;エチル基、iso−Pr;
イソプロピル基、Ac;アセチル基、Ph;フェニル基、PNB;
p−ニトロベンジル基 また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、キー
ゼルゲル60、アート7734（Kieselgel60,Art.7734）（メ
ルク社製）を用いた。さらに混合溶媒における混合比
は、容量比による。
参考例１ ｐ−メチルフェニル酢酸5.0gを無水ベンゼンに溶解さ
せ、塩化チオニル3.54mlを加え、２時間還流下に反応さ
せた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた油状物を30
mlの無水ベンゼンに溶解させ、臭素1.71mlを加え、６時
間還流下に反応させる。減圧下に溶媒を留去した後、得
られた残留物を50mlの塩化メチレンに溶解させ、氷冷
下、ｐ−ニトロベンジルアルコール3.57gおよびトリエ
チルアミン4.18mlを加え、30分間反応させる。反応液に
水100mlを加え、6N−塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分
取する。分取した有機層に水100mlを加え、2N−水酸化
ナトリウム水溶液でpH9.0に調整し、有機層を分取す
る。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；ベンゼン）で精製すれば、結晶状の２
−ブロモ−２−（ｐ−メチルフェニル）酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル3.2g（収率26.3％）を得る。
融点;79〜80℃（メタノールより再結晶） IR（KBr）cm-1;1740 NMR（CDCl3）δ値;2.35（3H,s）,5.28（2H,s）,5.43（1
H,s）,7.00〜7.60（6H,m）,8.13（2H,d,J＝8Hz） 同様にして、表−２の化合物を得る。
参考例２ （１）o,p−ジクロロアセトフェノン5.0gをピリジン20m
lに溶解させ、二酸化セレン3.81gを加え、70〜80℃で２
時間反応させる。放冷後、不溶部を濾去し、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物に酢酸エチル100mlおよ
び水100mlの混合溶液を加え、6N−塩酸でpH1.5に調整
し、有機層を分取する。、次いで、得られた有機層に水
100mlを加え、2N−水酸化ナトリウム水溶液でpH9.0に調
整し、水層を分取した後、これに酢酸エチル100mlを加
え、6N−塩酸でpH1.5に調整し、有機層を分取する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をｎ−ヘキサンで処理し、結晶を濾取すれば、２−（o,
p−ジクロロフェニル）−２−オキソ酢酸4.10g（収率7
0.8％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1720,1690 （２）２−（o,p−ジクロロフェニル）−２−オキソ酢
酸4.0gをテトラヒドロフラン40mlに溶解させ、氷冷下、
水素化ホウ素ナトリウム350mgを加え、30分間反応させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチ
ル100mlおよび水100mlの混合溶液を加え、6N−塩酸でpH
1.5に調整する。有機層を分取し、水100mlを加え、2N−
水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整し、水層を分取す
る。さらに、酢酸エチル100mlを加え、6N−塩酸でpH1.5
に調整した後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をN,N−ジメチルホルム
アミド15mlに溶解させ、ｐ−ニトロベンジルブロミド3.
16gおよび炭酸カリウム1.11gを加え、室温で１時間反応
させる。反応液に水100mlおよび酢酸エチル100mlの混合
溶液を加え、3N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ベンゼン：酢酸エチル＝19:1〜15:1）で精製すれ
ば、結晶状の２−（o,p−ジクロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル3.42g（収率5
2.6％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1735 （３）２−（o,p−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキ
シ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル2.56gをテトラヒド
ロフラン25mlに溶解させ、氷冷下、塩化チオニル0.56ml
およびトリエチルアミン1.13mlを加え、室温で５時間反
応させる。不溶部を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合溶
液を加え、1N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分取
し、水で洗浄後、水50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でpH7.5に調整する。有機層を分取し、水、飽
和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：
酢酸エチル＝9:1）で精製すれば、結晶状の２−クロロ
−２−（o,p−ジクロロフェニル）酢酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル2.07g（収率76.9％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1755 NMR（CDCl3）δ値;5.30（2H,s）,5.85（1H,s）,7.10〜
7.73（5H,m）,8.13（2H,d,J＝9Hz） 同様にして、表−３の化合物を得る。
参考例３ （１）２−アセトキシアセト酢酸エチル20.0gをジエチ
ルエーテル200mlに溶解させ、氷冷下、臭素6.41mlを30
分間で滴下する。室温で１時間反応させた後、水100ml
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整
する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をメタノール100mlに溶
解させ、チオアセトアミド8.5gを加え、室温で一晩反応
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝5:1〜4:1）で精製すれば、油状の２−
アセトキシ−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）
酢酸エチル3.7g（収率13.4％）を得る。
IR（ニート）cm-1;1740 NMR（CDCl3）δ値;1.26（3H,t,J＝7Hz）,2.20（3H,s）,
2.72（3H,s）,4.25（2H,q,J＝7Hz）,6.11（1H,s）,7.29
（1H,s） （２）２−アセトキシ−２−（２−メチルチアゾール−
４−イル）酢酸エチル3.70gをエタノール37mlに溶解さ
せ、塩化水素−エタノール溶液（約3.4N）25mlを加え、
室温で３時間反応させる。次いで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水30mlの混
合溶液を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0
に調整する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝10:1〜
5:1）で精製すれば、油状の２−ヒドロキシ−２−（２
−メチルチアゾール−４−イル）酢酸エチル2.10g（収
率68.6％）を得る。
IR（ニート）cm-1;1735 NMR（CDCl3）δ値;1.23（3H,t,J＝7Hz）,2.67（3H,s）,
4.22（2H,q,J＝7Hz）,4.92（1H,bs）,5.36（1H,s）,7.2
1（1H,s） （３）２−ヒドロキシ−２−（２−メチルチアゾール−
４−イル）酢酸エチル2.10gを無水テトラヒドロフラン4
2mlに溶解させ、氷冷下、2,6−ルチジン1.33mlおよび臭
化チオニル0.89mlを加え、同温度で１時間反応させる。
次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸
エチル42mlおよび水21mlの混合溶液を加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取
し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−
ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）で精製すれば、油状の２
−ブロモ−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）酢
酸エチル1.43g（収率52.0％）を得る。
IR（ニート）cm-1;1740 NMR（CDCl3）δ値;1.31（3H,t,J＝7Hz）,2.67（3H,s）,
4.25（2H,q,J＝7Hz）,5.56（1H,s）,7.42（1H,s） （４）２−ブロモ−２−（２−メチルチアゾール−４−
イル）酢酸エチル1.40gをエタノール14mlに溶解させ、
氷冷下、1N−水酸化ナトリウム水溶液5.83mlを加え、室
温で１時間反応させる。次いで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル30mlおよび水15mlの混
合溶液を加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を
分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、油状の２−ブロモ−２−（２−メチルチアゾール−
４−イル）酢酸900mg（収率72.0％）を得る。
IR（ニート）cm-1;1720 （５）２−ブロモ−２−（２−メチルチアゾール−４−
イル）酢酸900mg、ｐ−ニトロベンジルアルコール580mg
および４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン50mgを塩
化メチレン15mlに溶解させ、氷冷水、N,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド780mgを加え、同温度で１時間
反応させる。次いで、不溶部を濾去し、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水20
mlの混合溶液を加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有
機層を分取し、水20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マゲネシウムで乾燥させる。次い
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：酢酸エチル
＝4:1）で精製すれば、油状の２−ブロモ−２−（２−
メチルチアゾール−４−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル1.14g（収率81.0％）を得る。
IR（ニート）cm-1;1740 NMR（CDCl3）δ値;2.69（3H,s）,5.34（2H,s）,5.66（1
H,s）,7.42（1H,s）,7.49（2H,d,J＝9Hz）,8.14（2H,d,
J＝9Hz） 参考例４ α−ブロモフェニル酢酸20.6g、ｐ−ニトロベンジルア
ルコール13.9gおよび４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリ
ジン1.2gを塩化メチレン300mlに懸濁させ、氷冷下、N,
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド18.7gを20分間を
要して添加する。次いで、室温で４時間反応させた後、
不溶部を濾去し、瀘液を水200ml中に導入後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整する。有機層を分
取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼ
ン）で精製すれば、α−ブロモフェニル酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル27.0g（収率84.9％）を得る。
融点;62〜64℃（メタノールより再結晶） IR（KBr）cm-1;1750 NMR（CDCl3）δ値;5.26（2H,S）,5.45（1H,S）,7.20〜
7.70（7H,m）,8.12（2H,d,J＝9Hz） 参考例５ （3S,5R,6R）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チ
ア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン8.2gを塩化メ
チレン600mlに懸濁させ、氷冷下、80％ｍ−クロロ過安
息香酸4.0gを小量ずつ添加する。室温で40分間反応させ
た後、反応液中に水200mlを加える。次いで、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、pH7.0に調整する。有機
層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶楳を留去し、得ら
れた残留物を酢酸エチルで処理し、得られた結晶を濾取
すれば、（5R,6R）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−４−
オキシド5.4g（収率63.6％）を得る。
融点;177〜178℃（分解） IR（KBr）cm-1;1770,1735,1650 NMR（d6 -DMSO）δ値;3.50〜4.40（4H,m）,4.90〜5.45
（4H,m）,5.60〜5.90（1H,m）,7.25（5H,s）,7.40〜8.3
2（5H,m） 実施例１ （１）（5R,6R）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−４−オ
キシド13.0gをN,N−ジメチルホルムアミド65mlに懸濁さ
せ、ヨウ化メチル8.85mlを加えた後、氷冷下で1,8−ジ
アザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデセン4.9mlを滴下す
る。次いで、同温度で15分間反応させた後、反応液を水
300mlおよび酢酸エチル120mlの混合液中に導入し、6N−
塩酸でpH2.0に調整する。析出晶を濾去後、有機層を分
取し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸
エチル＝5:1〜3:1）で精製すれば、無定形晶の（3R,5R,
6R）−３−メチル−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−４−オ
キシド3.0g（収率22.4％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1780,1735,1670 NMR（CDCl3）δ値;1.55（3H,s）,3.20（1H,d,J＝12H
z）,3.55（2H,s）,4,67（1H,d,J＝12Hz）,4.87（1H,d,J
＝4Hz）,5.32（2H,s）,5.95（1H,dd,J＝4Hz,J＝10Hz）,
7.08（1H,d,J＝10Hz）,7.23（5H,s）,7.46（2H,d,J＝9
H）,8.16（2H,d,J＝9Hz） 同様にして、次の化合物を得る。
＊（3R,5R,6R）−３−ベンジル−３−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニルア
セタミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
タン−４−オキシド IR（KBr）cm-1;3330,1700,1710,1660 NMR（CDCl3）δ値:3.00〜4.10（4H,m）,3.58（2H,s）,
4.72（1H,d,J＝4Hz）,5.10（2H,s）,5.90（1H,dd,J＝4H
z,J＝10Hz）,6.80〜7.50（13H,m）,8.11（2H,d,J＝9H
z） （２）（3R,5R,6R）−３−メチル−３−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニル
アセタミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プタン−４−オキシド3.0gをN,N−ジメチルホルムアミ
ド30mlに溶解させ、−30℃に冷却する。この中へ三臭化
リン1.8mlを含む塩化メチレン溶液2mlを−30〜−20℃に
保持しながら滴下し、−20〜−10℃で15分間反応させ
る。反応液を水300mlおよび酢酸エチル120mlの混合溶液
中に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH2.0〜3.0に保持
しながら導入する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次い
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をメタノー
ルで処理し、結晶を濾取すれば、（3R,5R,6R）−３−メ
チル３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７
−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプタン2.4g（収率82.8％）を得
る。
融点;139.0〜140.5 IR（KBr）cm-1;1780,1730,1670 NMR（CDCl3）δ値;1.70（3H,s）,2.81（1H,d,J＝13H
z）,3.58（2H,s）,4.40（1H,d,J＝13Hz）,5.04（2H,
s）,5.39（1H,d,J＝4Hz）,5.62（1H,dd,J＝4Hz,J＝9H
z）,6.81（1H,d,J＝9Hz）,7.25（5H,s）,7.46（2H,d,J
＝9Hz）,8.18（2H,d,J＝9Hz） 同様にして、次の化合物を得る。
＊（3R,5R,6R）−３−ベンジル−３−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニルア
セタミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
タン IR（KBr）cm-1;1775,1720,1660 NMR（CDCl3）δ値;3.02（1H,d,J＝12Hz）,3.20,3.50（2
H,ABq,J＝13Hz）,3.56（2H,s）,4.50（1H,d,J＝12Hz）,
5.02（2H,s）,5.28（1H,d,J＝4Hz）,565（1H,dd,J＝4H
z,J＝10Hz）,6.85（1H,d,J＝10Hz）,6.90〜7.50（12H,
m）,8.14（2H,d,J＝9Hz） 実施例２ （１）（1R,5R）−３−ベンジル−４−チア−2,6−ジア
ザビシクロ［3.2.0］−２−ヘプテン−７−オン1.00gを
塩化メチレン10mlに懸濁させ、無水パラホルムアルデヒ
ド140mgおよび1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウ
ンデセン0.14mlを順次加え、室温で30分間反応させる。
反応液を水10ml中に1N−塩酸でpHを3.0〜6.0に保持しな
がら導入し、導入後pHを3.0.に調整する。有機層を分取
した後、水層を塩化メチレン10mlで２回抽出し、抽出液
を有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
ジエチルエーテルで処理し、結晶を濾取すれば、（1R,5
R）−３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−４−チア
−2,6−ジアザビシクロ［3.2.0］−２−ヘプテン−７−
オン1.00g（収率87.9％）を得る。
融点;135〜136℃（イソプロピルアルコールから再結
晶） IR（KBr）cm-1;3460,1735 NMR（CDCl3）δ値;3.97（2H,s）,4.25〜5.10（3H,m）,
5.64（1H,d,J＝4Hz）,5.88（1H,d,J＝4Hz）,7.27（5H,
s） （２）（1R,5R）−３−ベンジル−６−ヒドロキシメチ
ル−４−チア−2,6−ジアザビシクロ［3.2.0］−２−ヘ
プテン−７−オン1.00gをイソプロピルアルコール7mlに
懸濁させ、1N−塩酸0.81mlを加え、室温で1.2時間反応
させる。析出晶を濾取し、イソプロピルアルコールで洗
浄し、乾燥すれば、（3R,4R）−１−ヒドロキシメチル
−４−メルカプト−３−フェニルアセタミドアゼチジン
−２−オン880mg（収率82.1％）を得る。
融点;137〜138℃（分解） IR（KBr）cm-1;3450,3260,2540,1750,1650 NMR（d6−DMSO−D2O）δ値;3.56（2H,s）,4.38,4.72,
（2H,ABq,J＝12Hz）,5.05〜5.42（2H,m）,7.26（5H,s） （３）（3R,4R）−１−ヒドロキシメチル−４−メルカ
プト−３−フェニルアセタミドアゼチジン−２−オン2.
00gおよび２−ブロモ−２−（ｐ−クロロフェニル）酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステル3.04gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン
1.05mlを３分間を要して滴下する。同温度で20分間反応
させた後、酢酸エチル70mlおよび水70mlを加え、3N−塩
酸でpH2.5に調整する。有機層を分取した後、水層を酢
酸エチル30mlで抽出し、抽出液を有機層を合わせ、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をクロロホルムで処理し、結晶を濾取すれば、（3R,4
R）−４−［ｐ−クロロフェニル−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）メチル］チオ−１−ヒドロキシメ
チル−３−フェニルアセタミドアゼチジン−２−オン
（化合物Ａ）1.72g（収率40.2％）を得る。
融点;180〜181℃ IR（KBr）cm-1;1755,1740,1645 NMR（d6−DMSO−D2O）δ値;3,46（2H,4）,4.35,4.64（2
H,ABq,J＝12Hz）,4.90〜5.40（5H,m）,7.10〜7.70（11
H,m）,8.18（2H,d,J＝9Hz） 一方、減圧下に瀘液を濃縮し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：ベンゼン：酢酸エチル
＝2:1〜1:1）で精製すれば、無定形晶の（3R,4R）−４
−［ｐ−クロロフェニル−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）メチル］チオ−１−ヒドロキシメチル−３
−フェニルアセタミドアゼチジン−２−オン（化合物
Ｂ）1.92g（収率44.8％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1760,1740,1650 NMR（CDCl3−D2O）δ値;3.57（2H,s）,4.42,4.54（2H,A
Bq,J＝12Hz）,4.75（1H,s）,4.96（1H,d,J＝4Hz）,5.18
（2H,s）,5.28（1H,d,J＝4Hz）,7.00〜7.48（11H,m）,
8.12（2H,d,J＝9Hz） 同様にして、表−４の化合物を得る。
（４）（3R,4R）−４−［ｐ−クロロフェニル−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル］チオ−１−
ヒドロキシメチル−３−フェニルアセタミドアゼチジン
−２−オン（化合物Ａ）1.75gを無水テトラヒドロフラ
ン35mlに溶解させ、氷冷下、塩化チオニル0.24mlを加
え、0.5℃でトリエチルアミン0.47mlを２分間を要して
滴下し、同温度で30分間反応させる。次いで、反応液に
無水ベンゼン10mlを加え、不溶部を濾去し、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をN,N−ジメチルホルム
アミド10mlに溶解させ、氷冷下、1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］−７−ウンデセン0.44mlを２分間を要して滴
下する。同温度で10分間反応させた後、反応液を水50ml
および酢酸エチル50mlの混合溶液中に3N−塩酸でpHを2.
0〜7.0に保持しながら導入し、導入後pHを2.0に調整す
る。有機層を分取した後、水層を酢酸エチル20mlで抽出
し、抽出液を有機層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン；酢酸エチル＝3:2
〜2:3）で精製すれば、無定形晶の（3R,5R,6R）−３−
（ｐ−クロロフェニル）−３−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド
−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン1.26g
（収率75.0％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1770,1725,1660 NMR（CDCl3）δ値;3.24（1H,d,J＝12Hz）,3.61（2H,
s）,4.93（1H,d,J＝12Hz）,5.05（2H,s）,5.41（1H,d,J
＝4Hz）,5.66（1H,dd,J＝4Hz,J＝10Hz）,6.60〜7.50（1
2H,m）,8.08（2H,d,J＝9Hz） 一方、化合物Ｂを用いて同様に反応を行っても同じ生成
物（収率71.0％）が得られる。
同様にして、表−５の化合物を得る。
（５）（ｉ）（3R,5R,6R）−３−（ｐ−クロロフェニ
ル）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン300mgを塩化メチレン5m
lに溶解させ、−70℃に冷却した後、N,N−ジメチルアニ
リン0.21mlおよび五塩化リン150mgを加える。−40〜−3
0℃で１時間反応させた後、−20℃まで昇温し、無水メ
タノールー1.54mlを加え、氷冷下で30分間反応させる。
次いで、反応液に水3mlを加え、氷冷下で10分間反応さ
せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整す
る。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させれば、（3R,5R,6R）−６
−アミノ−３−（ｐ−クロロフェニル）−３−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンの塩化メチレ
ン溶液を得る。
同様にして、対応する原料を用いて反応させ、反応液か
らの析出物として次の化合物を得る。
＊（3R,5R,6R）−６−アミノ−３−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンの塩酸塩 融点;145〜147℃（分解） IR（KBr）cm-1;1770,1725 NMR（d6−DMSO−D2O）δ値;3.22（1H,d,J＝12Hz）,4.99
（1H,d,J＝4Hz）,5.02（1H,d,J＝12Hz）,5.23（2H,s）,
5.59（1H,d,J＝4Hz）,7.15〜7.50（7H,m）,8.02（2H,d,
J＝9Hz） ＊（3R,5R,6R）−６−アミノ−３−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−（２−チエニ
ル）−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン
の塩酸塩 融点;131〜134℃（分解） IR（KBr）cm-1;1770,1720 NMR（d6DMSO−D2O）δ値;3.33（1H,d,J＝12Hz）,4.95
（1H,d,J＝12Hz）,4.99（1H,d,J＝4Hz）,5.29（2H,s）,
5.62（1H,d,J＝4Hz）,6.86〜7.61（5H,m）,8.10（2H,d,
J＝9Hz） （ii）一方、Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）フェニル酢酸140mgを
塩化メチレン3mlに溶解させ、氷冷下、N,N−ジメチルホ
ルムアミド触媒量および塩化オキサリル0.05mlを加え、
室温で30分間反応させる。次いで、減圧下に反応液を乾
固すれば、Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）フェニル酢酸クロリドを
得る。これを塩化メチレン3mlに溶解させ、（ｉ）で調
製した溶液に−30〜−20℃で滴下する。同温度で15分
間、氷冷下で20分間反応させ、反応液を水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセト
ン＝9:1）で精製すれば、無定形晶の（3R,5R,6R）−３
−（ｐ−クロロフェニル）−６−［Ｄ−α−（４−エチ
ル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
フェニルアセタミド］−３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプタン300mg（収率75.0％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1775,1705,1675 NMR（CDCl3）δ値;1.16（3H,t,J＝7Hz）,3.10〜4.30（7
H,m）,4.80〜5.80（4H,m）,5.14（2H,s）,6.70〜7.75
（12H,m）,8.10（2H,d,J＝9Hz）,9.98（1H,d,J＝7Hz） 同様にして、表−６の化合物を得る。
（６）（3R,5R,6R）−３−（ｐ−クロロフェニル）−６
−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）フェニルアセタミド］−３−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン300mg
および５％パラジウム炭素200mgを酢酸エチル10mlおよ
び水10mlの混合溶液中に加え、水素雰囲気下、室温で1.
5時間反応させる。次いで、不溶物を濾去し、瀘液を1N
−塩酸でpH2.0に調製する。有機層を分取し、水10mlを
加え、２〜３％炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調
整する。水層を分取し、凍結乾燥させれば、無定形晶の
（3R,5R,6R）−３−カルボキシ−３−（ｐ−クロロフェ
ニル）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセタミ
ド］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプタンのナトリウム塩170mg（収率67.1％）を得
る。
IR（KBr）cm-1;1765,1710,1670,1600 NMR（D2O）δ値;1.15（3H,t,J＝7Hz）,3.20〜4.10（7H,
m）,5.17（1H,d,J＝4Hz）,5.40（1H,s）,5.50（1H,d,J
＝4Hz）,6.80〜7.50（9H,m） 同様にして、表−７の化合物を得る。
（７）（3R,5R,6R）−３−（ｍ−クロロフェニル）−６
−［DL−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）−α−（m,p−ジアセトキシフ
ェニル）アセタミド］−３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプタン300mgおよび５％パラジウム炭素
200mgを酢酸エチル10mlおよび水100mlの混合溶液中に加
え、水素雰囲気下、室温で1.5時間反応させる。次い
で、不溶物を濾去し、瀘液を1N−塩酸でpH2.0に調整す
る。有機層を分取し、水10mlを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH7.0に調整する。水層を分取し、この
中に含まれる２成分を逆相カラムクロマトグラフィー
［（LC−SORB（ODS）、40−63μ；ケムコ社製）（溶出
溶媒；水：アセトニトリル＝9:1）］で分離精製し、各
々を凍結乾燥させれば、次の化合物を得る。
＊（3R,5R,6R）−３−カルボキシ−３−（ｍ−クロロフ
ェニル）−６−［Ｌ−α−（４−エチル−2,3−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（m,p−ジ
アセトキシフェニル）アセタミド］−７−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンのナトリウ
ム塩53mg（無定形晶） IR（KBr）cm−1;1760,1705,1670,1600 NMR（D2O）δ値;1.15（3H,t,J＝7Hz）,2.32（6H,s）,3.
20〜4.10（7H,m）,5.40,5.48（2H,ABq,J＝4Hz）,5.60
（1H,s）,7.20〜7.50（7H,m） ＊（3R,5R,6R）−３−カルボキシ−３−（ｍ−クロロフ
ェニル）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（m,p−ジ
アセトキシフェニル）アセタミド］−７−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンのナトリウ
ム塩46mg（無定形晶） IR（KBr）cm-1;1765,1715,1675,1605 NMR（D2O）δ値;1.16（3H,t,J＝12Hz）,2.30（6H,s）,
3.20〜4.15（7H,m）,5.25（1H,d,J＝4Hz）,5.53（1H,d,
J＝4Hz）,5.60（1H,s）,7.15〜7.60（7H,m） 同様にして、表−８の化合物を得る。
実施例３ （１）（ｉ）（3R,4R）−１−ヒドロキシメチル−４−
［フェニル−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
メチル］チオ−３−フェニルアセタミドアゼチジン−２
−オン1.00gを塩化メチレン20mlに懸濁させ、N,O−ビス
トリメチルシリルアセタミド0.7mlを加え、20分間還流
下に反応させる。反応液を−40℃に冷却し、N,N−ジメ
チルアニリン0.83mlおよび五塩下リン1.17gを順次加
え、−30〜−20℃で45分間反応させた後、同温度で無水
メタノール5.7mlを加え、氷冷下で20分間反応させる。
次いで、反応液に水10mlを加え、氷冷下で10分間反応さ
せた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整
する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させれば、（3R,4R）−３
−アミノ−１−ヒドロキシメチル−４−［フェニル−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル］チオ
−アゼチジン−２−オンの塩化メチレン溶液を得る。
（ii）−方、Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）フェニル酢酸510mgを
塩化メチレン10mlに溶解させ、氷冷下、N,N−ジメチル
ホルムアミド0.06mlおよび塩化オキサリル0.18mlを加
え、室温で30分間反応させる。次いで、減圧下に反応液
を乾固すれば、Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ
−４−ピペラジンカルボキサミド）酢酸クロリドを得
る。これを、塩化メチレン5mlに溶解させ、（ｉ）で調
製した溶液に−40〜−30℃で滴下する。−30〜−10℃で
10分間、次いで、−10〜０℃で15分間反応させた後、水
10mlを加え、2N−塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分
取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
クロロホルム：アセトン＝3:1〜2:1）で精製すれば、無
定形晶の（3R,4R）−３−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3
−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニル
アセタミド］−１−ヒドロキシメチル−４−［フェニル
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル］チ
オ−アゼチジン−２−オン740mg（収率55.1％）を得
る。
IR（KBr）cm-1;1760,1715,1675 （２）（3R,4R）−３−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−１−ヒドロキシメチル−４−［フェニル−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル］チオ
−アゼチジン−２−オン170mgを無水テトラヒドロフラ
ン2mlに溶解させ、トリエチルアミン0.037mlおよび塩化
チオニル0.019mlを順次加え、氷冷下で15分間、さらに
室温で15分間反応させる。次いで、不溶部を濾去し、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をN,N−ジメチル
ホルムアミド2mlに溶解させ、氷冷下、1,8−ジアザビシ
クロ［5.4.0］−７−ウンデセン0.035mlを加え、同温度
で10分間反応させる。反応液を水15mlおよび酢酸エチル
15mlの混合溶液中に1N−塩酸でpHを2.0〜2.5に保持しな
がら導入する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝5
0:1〜10:1）で精製すれば、無定形晶の（3R,5R,6R）−
６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサミド）フェニルアセタミド］−３−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ
−３−フェニル−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプタン63mg（収率38.0％）を得る。このものの物
性は実施例２（５）で得られたものと一致した。
実施例４ （１）（3R,5R,6R）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,
3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニ
ルアセタミド］−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４−チア−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン760mgを塩化メチレン15
mlおよびメタノール0.3mlの混合溶液に溶解させ、−75
℃まで冷却し、tert−ブチルヒポクロライト0.147mlを
含む塩化メチレン溶液1mlおよびリチウムメトキシドの
メタノール溶液（3.11ミリモル/ml）0.83mlを−70℃以
下に保持しながら同時に滴下し、同温度で10分間反応さ
せる。反応液に酢酸0.2mlを加え、室温まで昇温後、水1
0mlを加え、1N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム：アセトン＝50:1〜10:1）で精製すれば、（3R,5R）
−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセタミド］−６
−メトキシ−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−７−オキソ−３−フェニル−４−チア−１−アザ
ビシクロ［3.2.0］ヘプタン160mg（収率20.2％）を得
る。
融点;200℃以上（酢酸エチルより再結晶） IR（KBr）cm-1;1780,1710,1680 NMR（d6−DMSO）δ値;1.08（3H,t,J＝7Hz）,3.00（1H,
d,J＝13Hz）,3.10〜4.18（6H,m）,3.43（3H,s）,4.57〜
5.35（3H,m）,5.52（1H,s）,5.63（1H,d,J＝7Hz）7.00
〜7.62.（12H,m）,8.13（2H,d,J＝9Hz）,9.73（1H,d,J
＝7Hz）,10.1（1H,s） （２）（3R,5R）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−６−メトキシ−３−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４−
チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンを用いて実
施例２（６）と同様に反応させれば、（3R,5R）−３−
カルボキシ−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセタ
ミド］−６−メトキシ−７−オキソ−３−フェニル−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンのナトリ
ウム塩を得る。
IR（KBr）cm-1;1765,1710,1670,1600 NMR（D2O）δ値;1.18（3H,t,J＝7Hz）,3.11（1H,d,J＝1
2Hz）,3.43（3H,s）,3.20〜4.10（6H,m）,5.30（1H,
s）,5.60（1H,s）,7.20〜7.60（10H,m） 実施例５ （１）（3R,5R,6R）−６−アミノ−３−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル
−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンの塩
酸塩6.0gに酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合溶液を加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整し、
有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にメタノール50
mlおよびベンゼン50mlを加えて溶解させ、ｐ−ニトロベ
ンズアルデヒド2.40応を加えて反多させた後、減圧下に
溶媒を留去する。次いで、得られた残留物にベンゼン10
0mlを加えて溶解させ、減圧下に溶媒を留去する操作を
３回繰り返した後、ジエチルエーテルで処理すれば、結
晶状の（3R,5R,6R）−６−（ｐ−ニトロベンジリデンア
ミノ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−７−オキソ−３−フェニル−４−チア−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプタン6.80g（収率91.4％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1780,1730 NMR（CDCl3）δ値;3.15（1H,d,J＝13Hz）,4.98（2H,
s）,5.09（1H,d,J＝13Hz）,5.3〜5.67（2H,m）,6.95〜
8.30（13H,m）,8.55〜8.67（1H,m） （２）（3R,5R,6R）−６−（ｐ−ニトロベンジリデンア
ミノ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−７−オキソ−３−フェニル−４−チア−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプタン5.80gおよびメチルチオメタンス
ルホネート1.22mlを塩化メチレン60mlに溶解させ、氷冷
下、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデセン1.
73mlを加え、20分間反応させる。次いで水、50mlを加
え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取し、
水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼ
ン：酢酸エチル＝30:1）で精製すれば、無定形晶の（3
R,5R）−６−メチルチオ−６−（ｐ−ニトロベンジリデ
ンアミノ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−７−オキソ−３−フェニル−４−チア−１−アザ
ビシクロ［3.2.0］ヘプタン6.13g（収率96.8％）を得
る。
IR（KBr）cm-1;1760,1730 NMR（CDCl3）δ値;2.28（3H,s）,3.19（1H,d,J＝13H
z）,4.70〜5.37（3H,m）,5.47（1H,s）,6.75〜8.47（13
H,m）,8.65（1H,s） （３）（3R,5R）−６−メチルチオ−６−（ｐ−ニトロ
ベンジリデンアミノ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４−チア
−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン3.00gを酢酸エチ
ル15mlに溶解させ、氷冷下、ｐ−トルエンスルホン酸１
水和物1.36gを加え、３時間反応させる。次いで、析出
晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、酢酸エチル30
mlおよび水30mlの混合溶液に加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH7.5に調整する。有機層を分取し、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去すれば、無定形晶
の（3R,5R）−６−アミノ−６−メチルチオ−３−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−３
−フェニル−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プタン960mg（収率42.5％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1760,1730 NMR（CDCl3）δ値:2.20（5H,s）,2.83（1H,d,J＝13H
z）,5.11（1H,s）,5.12（1H,d,J＝13Hz）,5.19（2H,
s）,7.30（5H,s）,7.31（2H,d,J＝9Hz）,8.06（2H,d,J
＝9Hz） （４）Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサミド）フェニル酢酸420mgを塩化メ
チレン4mlに溶解させ、氷冷下、N,N−ジメチルホルムア
ミド0.03mlおよび塩化オキサリル0.15mlを加え、室温で
30分間反応させる。次いで、無水ベンゼン5mlを加え、
減圧下に溶媒を留去すれば、Ｄ−α−（４−エチル−2,
3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）酢酸ク
ロリドを得る。これを塩化メチレン5mlに溶解させる。
一方、（3R,5R）−６−アミノ−６−メチルチオ−３−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ
−３−フェニル−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプタン500mgを塩化メチレン5mlに溶解させ、ピリ
ジン0.11mlを加え、−30℃に冷却する。これに、先に調
製したＤ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサミド）酢酸クロリドの塩化メチレン
溶液を２分間を要して滴下する。次いで、１時間を要し
て０℃まて昇温し、水10mlを加え、1N−塩酸でpH2.に調
整する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝7:1〜
5:1）で精製すれば、無定形晶の（3R,5R）−６−［Ｄ−
α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカ
ルボサミド）フェニルアセタミド］−６−メチルチオ−
３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オ
キソ−３−フェニル−４−チア−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプタン760mg（収率88.0％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1770,1710,1670 NMR（CDCl3）δ値;1.20（3H,t,J＝7Hz）,1.80（3H,s）,
2.75（1H,d,J＝13Hz）,3.30〜4.20（6H,m）,5.07（1H,
d,J＝13Hz）,5.16（2H,s）,5.40（1H,s）,5.54（1H,d,J
＝7Hz）,7.10〜7.60（13H,m）,8.10（2H,d,J＝9Hz）,9.
92（1H,d,J＝7Hz） （５）（3R,5R）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−６−メチルチオ−３−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン400mgをN,
N−ジメチルホルムアミド2mlに溶解させ、−45℃に冷却
し、酢酸第二水銀180mgを加えた後、５分間反応させ
る。次いで、、アンモニアのN,N−ジメチルホルムアミ
ド溶液（1.34N）0.54mlを加えた後、40分間を要して０
℃まで昇温させる。酢酸エチル30mlおよび水30mlの混合
溶液を加え、不溶部を濾去し、1N−塩酸でpH2.0に調整
する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物を塩化メチレン5mlに溶
解させ、氷冷下、ピリジン0.45mlおよび酢酸−ギ酸無水
物0.21mlを加える。室温で２時間反応させた後、水10ml
を加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。次いで、有機層
を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ
ロホルム：アセトン＝2:1〜1:1）で精製すれば、無定形
晶の（3R,5R）−６−［Ｄ−α−（４−エチル）−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−６−ホルムアミド−３−（ｐ−ニトロベジ
ルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン150mg（収
率37.7％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1785,1710,1670 NMR（CDCl3）δ値;1.20（3H,t,J＝7Hz）,3.07（1H,d,J
＝13Hz）,3.20〜4.20（6H,m）,4.50（1H,d,J＝13Hz）,
4.90〜5.25（2H,m）,5.55（1H,d,J＝7Hz）,5.67（1H,
s）,6.80〜8.40（17H,m）,9.95（1H,d,J＝7Hz） （６）（3R,5R）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−６−ホルムアミド−３−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンを用い
て実施例２（６）と同様に反応させれば、（3R,5R）−
３−カルボキシ−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−６−ホルムアミド−７−オキソ−３−フェ
ニル−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン
のナトリウム塩を得る。
IR（KBr）cm-1:1775,1710,1670,1600 NMR（D2O）δ値;1.18（3H,t,J＝7Hz）,3.13（1H,d,J＝1
2Hz）,3.25〜4.13（6H,m）,5.43（1H,s）,5.60（1H,
s）,7.20〜7.60（10H,m）,8.06（1H,s） 実施例６ （ｉ）（3R,5R,6R）−３−（ｐ−クロロフェニル）−３
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキ
ソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプタン380mgを塩化メチレン8mlに溶解
させ、−70℃に冷却した後、N,N−ジメチルアニリン0.2
6mlおよび五塩化リン220mgを加える。−40〜−30℃で１
時間反応させた後、−20℃まで昇温し、無水メタノール
1.8mlを加え、氷冷下で30分間反応させる。次いで、反
応液に水5mlを加え、氷冷下で10分間反応させた後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整する。有機
層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させれば、（3R,5R,6R）−６−アミノ
−３−（ｐ−クロロフェニル）−３−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンの塩化メチレン溶液を
得る。
（ii）一方、DL−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（２−クロロ−
4,5−ジヒドロキシフェニル）酢酸295mgを塩化メチレン
5mlに懸濁させ、Ｎ−メチルモルホリン0.083mlおよびN,
N−ジメチルホルムアミド3mlを加えて溶解させる。−15
℃に冷却した後、クロロ炭酸エチル0.072mlを加え、−1
5〜−10℃で１時間反応させれば、DL−α−（４−エチ
ル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
−α−（２−クロロ−4,5−ジヒドロキシフェニル）酢
酸と炭酸モノエチルエステルの混合酸無水物を得る。こ
れを−30℃まで冷却し、（ｉ）で調製した溶液を−30〜
−20℃で滴下する。同温度で30分間、氷冷下で30分間反
応させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物に酢酸エチル15mlおよび水mlを加え、1N−塩酸でpH
を2.0に調整する。有機層を分取し、水15mlを加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。有機
層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。次にで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：アセトン＝6:1）で精製すれば、
無定形晶の（3R,5R,6R）−３−（ｐ−クロロフェニル）
−６−［DL−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）−α−（２−クロロ−4,5
−ジヒドロキシフェニル）アセタミド］−３−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン220mg（収率3
7.2％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1775,1710,1675
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７−52 審査官 星野 紹英

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ［式中、R1は、水素原子、アミノ保護基またはアシル基
    を;R2は、水素原子または低級アルキル基を;R3は、ハロ
    ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
    ルキルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコ
    キシカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ
    低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アル
    コキシカルボニル−低級アルキル基、シアノ低級アルキ
    ルアミノ低級アルキル基、N,N−ジ低級アルキルアミノ
    低級アルキル基、スルファモイル低級アルキル基、カル
    ボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびメチ
    レンジオキシ基から選ばれる１つ以上の置換基で置換さ
    れていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロ
    アルキル、アルアルキル、アリールまたは複素環式基
    を;R4は、水素原子またはカルボキシル保護基を;R5は、
    水素原子、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはホ
    ルムアミド基を；およびｎは、０または１を、それぞれ
    示す。］ で表わされるペナム誘導体またはその塩。
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