JPH089627B2 - 新規なペナム誘導体またはその塩 - Google Patents
新規なペナム誘導体またはその塩Info
- Publication number
- JPH089627B2 JPH089627B2 JP61307125A JP30712586A JPH089627B2 JP H089627 B2 JPH089627 B2 JP H089627B2 JP 61307125 A JP61307125 A JP 61307125A JP 30712586 A JP30712586 A JP 30712586A JP H089627 B2 JPH089627 B2 JP H089627B2
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- JP
- Japan
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- group
- compound
- added
- lower alkyl
- solvent
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なペナム誘導体およびその塩、さらに
詳しくは、一般式 ［式中、R1は、水素原子、アミノ保護基またはアシル基
を；R2は、水素原子または低級アルキル基を；R3は、ハ
ロゲン原子または式−Ａ−R6（Ａは、−Ｏ−、 または結合手を；R6は、保護されていてもよいカルボキ
シル基またはハロゲン原子、ハロゲノ低級アルキル基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ低級アル
キルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アル
コキシイミノ基、アミノ低級アルキル基、カルボキシ低
級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、シアノ低級ア
ルキルアミノ低級アルキル基、N,N−ジ低級アルキルア
ミノ低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、スル
ファモイル低級アルキル基、アリール基、カルバモイル
基、アシル基、オキソ基、カルボキシル基、ニトロ基、
シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルファモイル
基、チオキソ基、メチレンジオキシ基および複素環式基
から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、アシル、アルアルキル、アリールもしく
は複素環式基を；R6aは、水素原子またはアミノ保護基
を表わす。）で表わされる基を；R4は、水素原子または
カルボキシル保護基を；R5は、水素原子、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオまたはホルムアミド基を；および
ｎは、０または１を、それぞれ示す。］ で表わされるペナム誘導体またはその塩に関する。
詳しくは、一般式 ［式中、R1は、水素原子、アミノ保護基またはアシル基
を；R2は、水素原子または低級アルキル基を；R3は、ハ
ロゲン原子または式−Ａ−R6（Ａは、−Ｏ−、 または結合手を；R6は、保護されていてもよいカルボキ
シル基またはハロゲン原子、ハロゲノ低級アルキル基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ低級アル
キルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アル
コキシイミノ基、アミノ低級アルキル基、カルボキシ低
級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、シアノ低級ア
ルキルアミノ低級アルキル基、N,N−ジ低級アルキルア
ミノ低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、スル
ファモイル低級アルキル基、アリール基、カルバモイル
基、アシル基、オキソ基、カルボキシル基、ニトロ基、
シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルファモイル
基、チオキソ基、メチレンジオキシ基および複素環式基
から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、アシル、アルアルキル、アリールもしく
は複素環式基を；R6aは、水素原子またはアミノ保護基
を表わす。）で表わされる基を；R4は、水素原子または
カルボキシル保護基を；R5は、水素原子、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオまたはホルムアミド基を；および
ｎは、０または１を、それぞれ示す。］ で表わされるペナム誘導体またはその塩に関する。
本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトル、すなわ
ち、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗
菌活性を発揮し、特にβ−ラクタマーゼに対し安定で、
耐性菌に対しても優れた抗菌活性を発揮するとともに、
人および動物に対する医薬として有用な新規化合物を提
供することにある。さらに、本発明の他の目的は、他の
ペナム誘導体の中間体として有用な化合物を提供するこ
とにある。
ち、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗
菌活性を発揮し、特にβ−ラクタマーゼに対し安定で、
耐性菌に対しても優れた抗菌活性を発揮するとともに、
人および動物に対する医薬として有用な新規化合物を提
供することにある。さらに、本発明の他の目的は、他の
ペナム誘導体の中間体として有用な化合物を提供するこ
とにある。
［従来の技術］ 従来知られているペナム誘導体は比較的広範囲な抗菌
スペクトルを有しているが、耐性菌に対する効果が弱
く、からなずしも満足すべきものではない。
スペクトルを有しているが、耐性菌に対する効果が弱
く、からなずしも満足すべきものではない。
［発明が解決しようとする問題点］ このような状況下において、広範囲な抗菌スペクトル
を有し、かつβ−ラクタマーゼに対し安定で、耐性菌に
対しても強い抗菌活性を発揮するペナム誘導体の開発が
望まれていた。
を有し、かつβ−ラクタマーゼに対し安定で、耐性菌に
対しても強い抗菌活性を発揮するペナム誘導体の開発が
望まれていた。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、上記問題点を解決するための化合物を
鋭意研究した結果、一般式［Ｉ］で表わされるペナム誘
導体またはその塩を見出し、本発明を完成するに至っ
た。
鋭意研究した結果、一般式［Ｉ］で表わされるペナム誘
導体またはその塩を見出し、本発明を完成するに至っ
た。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特にことわらないかぎり、低級ア
ルキルとは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチルなどの直鎖または分岐鎖
状C1〜5アルキルを；低級アルケニル基とは、たとえ
ば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、２−
ペンテニルなどのC2〜5アルケニルを；シクロアルキル
基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどのC3〜7シクロアル
キルを；シクロアルケニル基とは、たとえば、シクロペ
ンテニル、シクロヘキセニルなどのC5〜7シクロアルケ
ニルを；アシル基とは、たとえば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニルなどのC2〜5アルカノイル、アクリロ
イル、クロトノイルなどのC3〜5アルケノイル、ベンゾ
イル、ナフトイルなどのアロイル、テノイル、フロイ
ル、ニコチノイルなどの複素環カルボニルなどよりなる
アシルを；アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、
フェネチル、４−メチルベンジル、ナフチルメチルなど
を；アリール基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、
インダニルなどを；ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、
ヨウ素などを；複素環式基とは、たとえば、アゼチジニ
ル、チエニル、フリル、ピロリル、1,2,4−トリアゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリ
ル、テトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジ
ル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジ
ニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−オキサゾリニ
ル、イミダゾリニル、フラザニル、イソチアゾリル、4,
5−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロフリル、2,5−
ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、1,2,3−チアジ
アゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、３−ピロリニル、4,
5−ジヒドロピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、イソオ
キサゾリ、イソオキサゾリジニル、1,2,3−オキサジア
ゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、テトラヒドロピラジニル、モルホリニル、
ピリミジル、ピラジル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−
トリアジニル、パーヒドロピリミジニル、2H−3,4−ジ
ヒドロピラニル、2H−5,6−ジヒドロピラニル、1,4−オ
キサジニル、ピリダジニル、2H−チアジニル、パーヒド
ロオキサジニル、ジヒドロオキサジニル、クロメニル、
ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリジニル、イミダゾ
［1,2−ｂ］［1,2,4］−トリアジニル、ベンゾ［ｂ］チ
エニル、チエノ［3,2−ｂ］チエニル、ベンゾトリアゾ
リル、1,2,3−ベンゾチアジアゾリル、テトラゾロ［5,1
−ｂ］ピリダジニル、2,1,3−ベンゾオキサジアゾリ
ル、イミダゾ［1,2−ａ］ピリジル、イミダゾ［1,2−
ａ］ピリミジニル、イミダゾ［1,2−ｂ］［1,3］チアゾ
リル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピリ
ジル、イミダゾ［1,2−ａ］ピラジニル、1,4−ベンゾモ
ルホリニル、ベンゾチアゾリル、イソインドリニン、ベ
ンゾフラニル、1,4−ベンゾチオモルホリニル、1,3−ベ
ンゾオキサゾリジニル、トリアゾロ［1,5−ａ］ピリミ
ジニル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キノリニ
ル、イソキノリニル、1,8−ナフチリジニル、1,5−ナフ
チリジニル、1,1−ジオキソ−1,2−ベンゾイソチアゾリ
ジニル、1,2−ジヒドロ−4H−3,1−ベンゾオキサジニ
ル、1,2−ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、キナ
ゾリニル、シンノリニル、インドリルなどの酸素、窒素
および硫黄原子から選択された１〜５の異項原子を含有
する４員、５員、６員または縮合複素環式基を意味し、
また、低級とは炭素原子数が１〜５であることを意味す
る。なお、窒素原子を含有する複素環式基は４級化され
ていてもよい。
ルキルとは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチルなどの直鎖または分岐鎖
状C1〜5アルキルを；低級アルケニル基とは、たとえ
ば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、２−
ペンテニルなどのC2〜5アルケニルを；シクロアルキル
基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどのC3〜7シクロアル
キルを；シクロアルケニル基とは、たとえば、シクロペ
ンテニル、シクロヘキセニルなどのC5〜7シクロアルケ
ニルを；アシル基とは、たとえば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニルなどのC2〜5アルカノイル、アクリロ
イル、クロトノイルなどのC3〜5アルケノイル、ベンゾ
イル、ナフトイルなどのアロイル、テノイル、フロイ
ル、ニコチノイルなどの複素環カルボニルなどよりなる
アシルを；アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、
フェネチル、４−メチルベンジル、ナフチルメチルなど
を；アリール基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、
インダニルなどを；ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、
ヨウ素などを；複素環式基とは、たとえば、アゼチジニ
ル、チエニル、フリル、ピロリル、1,2,4−トリアゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリ
ル、テトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジ
ル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジ
ニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−オキサゾリニ
ル、イミダゾリニル、フラザニル、イソチアゾリル、4,
5−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロフリル、2,5−
ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、1,2,3−チアジ
アゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、３−ピロリニル、4,
5−ジヒドロピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、イソオ
キサゾリ、イソオキサゾリジニル、1,2,3−オキサジア
ゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、テトラヒドロピラジニル、モルホリニル、
ピリミジル、ピラジル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−
トリアジニル、パーヒドロピリミジニル、2H−3,4−ジ
ヒドロピラニル、2H−5,6−ジヒドロピラニル、1,4−オ
キサジニル、ピリダジニル、2H−チアジニル、パーヒド
ロオキサジニル、ジヒドロオキサジニル、クロメニル、
ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリジニル、イミダゾ
［1,2−ｂ］［1,2,4］−トリアジニル、ベンゾ［ｂ］チ
エニル、チエノ［3,2−ｂ］チエニル、ベンゾトリアゾ
リル、1,2,3−ベンゾチアジアゾリル、テトラゾロ［5,1
−ｂ］ピリダジニル、2,1,3−ベンゾオキサジアゾリ
ル、イミダゾ［1,2−ａ］ピリジル、イミダゾ［1,2−
ａ］ピリミジニル、イミダゾ［1,2−ｂ］［1,3］チアゾ
リル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ［1,2−ａ］ピリ
ジル、イミダゾ［1,2−ａ］ピラジニル、1,4−ベンゾモ
ルホリニル、ベンゾチアゾリル、イソインドリニン、ベ
ンゾフラニル、1,4−ベンゾチオモルホリニル、1,3−ベ
ンゾオキサゾリジニル、トリアゾロ［1,5−ａ］ピリミ
ジニル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キノリニ
ル、イソキノリニル、1,8−ナフチリジニル、1,5−ナフ
チリジニル、1,1−ジオキソ−1,2−ベンゾイソチアゾリ
ジニル、1,2−ジヒドロ−4H−3,1−ベンゾオキサジニ
ル、1,2−ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、キナ
ゾリニル、シンノリニル、インドリルなどの酸素、窒素
および硫黄原子から選択された１〜５の異項原子を含有
する４員、５員、６員または縮合複素環式基を意味し、
また、低級とは炭素原子数が１〜５であることを意味す
る。なお、窒素原子を含有する複素環式基は４級化され
ていてもよい。
R1におけるアミノ保護基としては、たとえば、ホルミ
ル、tert−ブトキシカルボニル、tert−アミルオキシカ
ルボニル、トリチル、トリメチルシリル、ベンジリデ
ン、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジリデンなどの通常知られたアミノ保護基が挙げ
られる。また、アシル基としては、ペニシリンおよびセ
ファロスポリン分野で通常知られているもの、たとえ
ば、ホルミル、2,6−ジメトキシフェニルカルボニル、
５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イルカ
ルボニルなどのアシル基、または ［式中、R7は置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アリールまたは複素環式基を；−Ｚ−は−Ｏ−、−
Ｓ−または結合手を；Y1は水素原子を；Y2は水素原子、
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スル
ホ基、アミノ基または式R8CONH−（R8は置換されていて
もよいアリール、アリールカルボニルアミノ、複素環ア
ミノまたは複素環式基を示す。）で表わされる基を；ま
たはY1とY2が共同して置換されていてもよいアルコキシ
イミノ、シクロアルキルオキシイミノ、アルキリデン、
アルケニリデン、アルコキシメチレン、ハロメチレンま
たは複素環オキシイミノ基を示す。］で表わされるアシ
ル基が挙げられる。R7の置換基としては、たとえば、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアルキ
ル基、カルボキシル基、シアノ基、スルホ基、複素環式
基などが、R8の置換基としては、たとえば、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、オキソ基、低級アルキル基、ハロ
−低級アルキル基、ヒドロキシ−低級アルキル基、低級
アルキルチオ−低級アルキル基、アリール基、ハローア
リール基、シクロアルキル基、アリールアミノ基、低級
アルキルスルホニル基、スルファモイルアリールアミノ
基などが、Y1とY2が共同してオキシイミノ基を形成する
場合の置換基としては、たとえば、ハロゲン原子または
カルボキシル基などが挙げられる。具体的には、４−ア
ミノメチルフェニルアセチル、ヒドロキシアセチル、フ
ェノキシアセチル、１−テトラゾリアセチル、シアノメ
チルチオアセチル、カルボキシエチルチオアセチル、２
−チエニルアセチル、α−ブロモ−２−チエニルアセチ
ル、５−メトキシ−２−チエニルアセチル、フェニルア
セチル、α−アミノフェニルアセチル、α−ヒドロキシ
フェニルアセチル、α−カルボキシフェニルアセチル、
α−スルホフェニルアセチル、３−ブロモフェニルアセ
チル、α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）フェニルアセチル、α−（４−エ
チル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル、α−（４−エ
チル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−3,4−ジヒドロキシフェニルアセチル、α−（４
−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）−3,4−ジアセトキシフェニルアセチル、α−
（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）−α−（3,4−ジアセトキシ−６−クロロフ
ェニル）アセチル、α−（４−エチル−2,3−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（3,4−ジア
セトキシ−６−フルオロフェニル）アセチル、α−（４
−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）−α−（６−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）アセチル、α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）−α−（６−フルオロ−
3,4−ジヒドロキシフェニル）アセチル、α−（４−シ
クロプロピル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）フェニルアセチル、α−（２−オキソ−１−
イミダゾリジン−カルボキサミド）−α−フェニルアセ
チル、α−［３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−
１−イミダゾリジンカルボキサミド］−α−フェニルア
セチル、α−［４−ヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−
３−カルボキサミド）−α−フェニルアセチル、α−
（４−フェニル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）フェニルアセチル、α−［４−（o,p−ジ
クロロフェニル）−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカ
ルボキサミド］フェニルアセチル、α−（４−オキソ−
4H−チオピラン−３−イルカルボキサミド）−α−フェ
ニルアセチルなどが挙げられる。
ル、tert−ブトキシカルボニル、tert−アミルオキシカ
ルボニル、トリチル、トリメチルシリル、ベンジリデ
ン、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジリデンなどの通常知られたアミノ保護基が挙げ
られる。また、アシル基としては、ペニシリンおよびセ
ファロスポリン分野で通常知られているもの、たとえ
ば、ホルミル、2,6−ジメトキシフェニルカルボニル、
５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イルカ
ルボニルなどのアシル基、または ［式中、R7は置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アリールまたは複素環式基を；−Ｚ−は−Ｏ−、−
Ｓ−または結合手を；Y1は水素原子を；Y2は水素原子、
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スル
ホ基、アミノ基または式R8CONH−（R8は置換されていて
もよいアリール、アリールカルボニルアミノ、複素環ア
ミノまたは複素環式基を示す。）で表わされる基を；ま
たはY1とY2が共同して置換されていてもよいアルコキシ
イミノ、シクロアルキルオキシイミノ、アルキリデン、
アルケニリデン、アルコキシメチレン、ハロメチレンま
たは複素環オキシイミノ基を示す。］で表わされるアシ
ル基が挙げられる。R7の置換基としては、たとえば、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアルキ
ル基、カルボキシル基、シアノ基、スルホ基、複素環式
基などが、R8の置換基としては、たとえば、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、オキソ基、低級アルキル基、ハロ
−低級アルキル基、ヒドロキシ−低級アルキル基、低級
アルキルチオ−低級アルキル基、アリール基、ハローア
リール基、シクロアルキル基、アリールアミノ基、低級
アルキルスルホニル基、スルファモイルアリールアミノ
基などが、Y1とY2が共同してオキシイミノ基を形成する
場合の置換基としては、たとえば、ハロゲン原子または
カルボキシル基などが挙げられる。具体的には、４−ア
ミノメチルフェニルアセチル、ヒドロキシアセチル、フ
ェノキシアセチル、１−テトラゾリアセチル、シアノメ
チルチオアセチル、カルボキシエチルチオアセチル、２
−チエニルアセチル、α−ブロモ−２−チエニルアセチ
ル、５−メトキシ−２−チエニルアセチル、フェニルア
セチル、α−アミノフェニルアセチル、α−ヒドロキシ
フェニルアセチル、α−カルボキシフェニルアセチル、
α−スルホフェニルアセチル、３−ブロモフェニルアセ
チル、α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）フェニルアセチル、α−（４−エ
チル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル、α−（４−エ
チル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−3,4−ジヒドロキシフェニルアセチル、α−（４
−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）−3,4−ジアセトキシフェニルアセチル、α−
（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）−α−（3,4−ジアセトキシ−６−クロロフ
ェニル）アセチル、α−（４−エチル−2,3−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（3,4−ジア
セトキシ−６−フルオロフェニル）アセチル、α−（４
−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）−α−（６−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）アセチル、α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）−α−（６−フルオロ−
3,4−ジヒドロキシフェニル）アセチル、α−（４−シ
クロプロピル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）フェニルアセチル、α−（２−オキソ−１−
イミダゾリジン−カルボキサミド）−α−フェニルアセ
チル、α−［３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−
１−イミダゾリジンカルボキサミド］−α−フェニルア
セチル、α−［４−ヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−
３−カルボキサミド）−α−フェニルアセチル、α−
（４−フェニル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）フェニルアセチル、α−［４−（o,p−ジ
クロロフェニル）−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカ
ルボキサミド］フェニルアセチル、α−（４−オキソ−
4H−チオピラン−３−イルカルボキサミド）−α−フェ
ニルアセチルなどが挙げられる。
R2は、水素原子または低級アルキル基を示す。
R6における保護されていてもよいカルボキシル基の保
護基としては、後述するR4のカルボキシル保護基と同様
のものが挙げられる。
護基としては、後述するR4のカルボキシル保護基と同様
のものが挙げられる。
また、R6aのアミノ保護基としては、−CO−Ｏ−低級
アルキルで表わされる低級アルコキシカルボニル基、ア
シル基などが挙げられる。
アルキルで表わされる低級アルコキシカルボニル基、ア
シル基などが挙げられる。
R6の置換基におけるハロゲノ低級アルキル基として
は、トリフルオロメチルなどが、低級アルコキシ基とし
ては、−Ｏ−低級アルキル基が、カルボキシ低級アルコ
キシ基としては、カルボキシメチルオキシなどが、低級
アルキルチオ基としては、−Ｓ−低級アルキル基が、カ
ルボキシ低級アルキルチオ基としては、カルボキシメチ
ルチオなどが、低級アルカノイルオキシ基としては、−
Ｏ−CO−低級アルキル基が、低級アルコキシカルボニル
基としては、−CO−Ｏ−低級アルキル基が、ヒドロキシ
低級アルキル基としては、ヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどが、低級ア
ルコキシイミノ基としては、メトキシイミノ、エトキシ
イミノなどが、アミノ低級アルキル基としては、アミノ
メチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルなど
が、カルボキシ低級アルキル基としては、カルボキシメ
チル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル
などが、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とし
ては、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル
メチル、２−エトキシカルボニルエチルなどが、低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基としては、メトキシカルボ
ニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどが、シアノ
低級アルキルアミノ低級アルキル基としては、シアノメ
チルアミノメチル、２−シアノエチルアミノメチルなど
が、N,N−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基として
は、N,N−ジメチルアミノエチル、２−（N,N−ジメチル
アミノ）エチルなどが、低級アルキルスルホニル基とし
ては、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが、ス
ルファモイル低級アルキル基としては、スファモイルメ
チル、２−スルファモイルエチルなどが挙げられる。
は、トリフルオロメチルなどが、低級アルコキシ基とし
ては、−Ｏ−低級アルキル基が、カルボキシ低級アルコ
キシ基としては、カルボキシメチルオキシなどが、低級
アルキルチオ基としては、−Ｓ−低級アルキル基が、カ
ルボキシ低級アルキルチオ基としては、カルボキシメチ
ルチオなどが、低級アルカノイルオキシ基としては、−
Ｏ−CO−低級アルキル基が、低級アルコキシカルボニル
基としては、−CO−Ｏ−低級アルキル基が、ヒドロキシ
低級アルキル基としては、ヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどが、低級ア
ルコキシイミノ基としては、メトキシイミノ、エトキシ
イミノなどが、アミノ低級アルキル基としては、アミノ
メチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルなど
が、カルボキシ低級アルキル基としては、カルボキシメ
チル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル
などが、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とし
ては、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル
メチル、２−エトキシカルボニルエチルなどが、低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基としては、メトキシカルボ
ニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどが、シアノ
低級アルキルアミノ低級アルキル基としては、シアノメ
チルアミノメチル、２−シアノエチルアミノメチルなど
が、N,N−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基として
は、N,N−ジメチルアミノエチル、２−（N,N−ジメチル
アミノ）エチルなどが、低級アルキルスルホニル基とし
ては、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが、ス
ルファモイル低級アルキル基としては、スファモイルメ
チル、２−スルファモイルエチルなどが挙げられる。
R4のカルボキシル基の保護基としては、従来ペニシリ
ンおよびセファロスポリン系化合物の分野で通常知られ
ているものが挙げられ、たとえば、接触還元、化学的還
元またはその他の緩和な条件で処理する事により脱離す
るエステル形成基、または、生体内において容易に脱離
するエステル形成基、または水もしくはアルコールで処
理することにより容易に脱離する有機シリル基、有機リ
ン基もしくは有機スズ基などのエステル形成基が挙げら
れる。これらの保護基のうち、好適な保護基としては、
具体的には、たとえば、メチル、プロピル、tert−ブチ
ルなどの低級アルキル基；アリール基；ベンジル、４−
メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、3,4−ジメト
キシベンジル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ（tert−ブチ
ル）ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチ
ル、ビス（メトキシフェニル）メチルなどのアルアルキ
ル基；フタリジル基;2−ヨードエチル、2,2,2−トリク
ロロエチルなどのハロ低級アルキル基；アセトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、バレリルオキシメチル、１−アセトキシエチル、１
−ピバロイルオキシエチル、１−アセトキシ−ｎ−プロ
ピル、１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピルなどのアシ
ルオキシ−低級アルキル基;5−メチル−２−オキソ−1,
3−ジオキソール−４−イル−メチルなどの低級アルキ
ル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル−低級
アルキル基；メトキシメチル、エトキシメチル、プロポ
キシメチル、イソプロポキシメチルなどのアルコキシ−
低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル、１
−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカル
ボニルオキシエチル、１−プロポキシカルボニルオキシ
エチルなどのアルコキシカルボニルオキシ−低級アルキ
ル基などが挙げられる。
ンおよびセファロスポリン系化合物の分野で通常知られ
ているものが挙げられ、たとえば、接触還元、化学的還
元またはその他の緩和な条件で処理する事により脱離す
るエステル形成基、または、生体内において容易に脱離
するエステル形成基、または水もしくはアルコールで処
理することにより容易に脱離する有機シリル基、有機リ
ン基もしくは有機スズ基などのエステル形成基が挙げら
れる。これらの保護基のうち、好適な保護基としては、
具体的には、たとえば、メチル、プロピル、tert−ブチ
ルなどの低級アルキル基；アリール基；ベンジル、４−
メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、3,4−ジメト
キシベンジル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ（tert−ブチ
ル）ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチ
ル、ビス（メトキシフェニル）メチルなどのアルアルキ
ル基；フタリジル基;2−ヨードエチル、2,2,2−トリク
ロロエチルなどのハロ低級アルキル基；アセトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、バレリルオキシメチル、１−アセトキシエチル、１
−ピバロイルオキシエチル、１−アセトキシ−ｎ−プロ
ピル、１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピルなどのアシ
ルオキシ−低級アルキル基;5−メチル−２−オキソ−1,
3−ジオキソール−４−イル−メチルなどの低級アルキ
ル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル−低級
アルキル基；メトキシメチル、エトキシメチル、プロポ
キシメチル、イソプロポキシメチルなどのアルコキシ−
低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル、１
−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカル
ボニルオキシエチル、１−プロポキシカルボニルオキシ
エチルなどのアルコキシカルボニルオキシ−低級アルキ
ル基などが挙げられる。
R5の低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基とし
ては、R6の置換基で説明したと同様の低級アルコキシお
よび低級アルキルチオ基が挙げられる。
ては、R6の置換基で説明したと同様の低級アルコキシお
よび低級アルキルチオ基が挙げられる。
これらR1〜R5の各基およびそれらの置換基が、アミノ
基、ヒドロキシル基、カルボキシル基などの基を有して
いる場合、これらの基は、通常知られている保護基で保
護されていてもよい。アミノ基の保護基としては、たと
えば、R1およびR6aで述べたと同様のアミノ基の保護基
が挙げられ、ヒドロキシル基の保護基としては、たとえ
ば、ホルミル、アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル基
などが挙げられる。また、カルボキシル保護基として
は、前述したR4のカルボキシル保護基と同様のものが挙
げられる。
基、ヒドロキシル基、カルボキシル基などの基を有して
いる場合、これらの基は、通常知られている保護基で保
護されていてもよい。アミノ基の保護基としては、たと
えば、R1およびR6aで述べたと同様のアミノ基の保護基
が挙げられ、ヒドロキシル基の保護基としては、たとえ
ば、ホルミル、アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル基
などが挙げられる。また、カルボキシル保護基として
は、前述したR4のカルボキシル保護基と同様のものが挙
げられる。
一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、通常知られてい
るアミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの
酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基にお
ける塩としては、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との
塩；ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホ酸類
との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえ
ば、ナトリウム、カリウムなどのアルキル金属との塩；
カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との
塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカ
イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチ
ルアミン、１−エフェナミン、N,N′−ジベンジルエチ
レンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げること
ができる。
るアミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの
酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基にお
ける塩としては、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との
塩；ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホ酸類
との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえ
ば、ナトリウム、カリウムなどのアルキル金属との塩；
カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との
塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカ
イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチ
ルアミン、１−エフェナミン、N,N′−ジベンジルエチ
レンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げること
ができる。
また、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩において、
異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性
体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異
性体を包含し、また、すべての結晶型および水和物にお
よぶものである。
異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性
体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異
性体を包含し、また、すべての結晶型および水和物にお
よぶものである。
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、たとえば、以
下の製造ルートに従って製造することができる。
下の製造ルートに従って製造することができる。
［式中、ＸおよびＹは同一または異なって塩素、臭素、
ヨウ素などのハロゲン原子を；R1aおよびRCOはR1のアシ
ル基を；R3aはR3の置換基を有していてもよい低級アル
キルまたはアルアルキル基を；R4aはR4のカルボキシル
保護基を示し、R2、R3、R4およびR5は前記したと同様の
意味を有する。］ （１）ヒドロキシアルキル基の導入 一般式［III］および［Ｖ］の化合物は、それぞれ一
般式［II］および［XVI］の化合物に、塩基の存在下ま
たは不存在下、一般式［XI］の化合物を反応させること
によって得ることができる。この反応を溶媒中で行う場
合、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に限定
されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホル
ムアミドなどの非プロトン性極性溶媒が好ましく、これ
らの溶媒は、２種類以上混合してもよい。また、本反応
で使用される塩基としては、水酸化アルカリ、炭酸水素
アルカリ、炭酸アルカリ、酢酸アルカリ、カリウム ter
t−ブトキシド、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピル
アミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ジシク
ロヘキシルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、テトラメチル
グアニジン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウン
デセン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エ
ン、メチルマグネシウムブロミド、2,4,6−トリメチル
フェニルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬
などが挙げられる。一般式［XI］の化合物の使用量は、
一般式［II］および［XVI］の化合物に対して１〜２倍
モル、好ましくは1.0〜1.1倍モル、また塩基の使用量
は、一般式［II］および［XVI］の化合物に対して0.01
〜1.0倍モルである。また、本反応は、−10〜50℃、好
ましくは室温で、５分〜５時間実施すればよい。
ヨウ素などのハロゲン原子を；R1aおよびRCOはR1のアシ
ル基を；R3aはR3の置換基を有していてもよい低級アル
キルまたはアルアルキル基を；R4aはR4のカルボキシル
保護基を示し、R2、R3、R4およびR5は前記したと同様の
意味を有する。］ （１）ヒドロキシアルキル基の導入 一般式［III］および［Ｖ］の化合物は、それぞれ一
般式［II］および［XVI］の化合物に、塩基の存在下ま
たは不存在下、一般式［XI］の化合物を反応させること
によって得ることができる。この反応を溶媒中で行う場
合、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に限定
されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホル
ムアミドなどの非プロトン性極性溶媒が好ましく、これ
らの溶媒は、２種類以上混合してもよい。また、本反応
で使用される塩基としては、水酸化アルカリ、炭酸水素
アルカリ、炭酸アルカリ、酢酸アルカリ、カリウム ter
t−ブトキシド、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピル
アミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ジシク
ロヘキシルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、テトラメチル
グアニジン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウン
デセン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エ
ン、メチルマグネシウムブロミド、2,4,6−トリメチル
フェニルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬
などが挙げられる。一般式［XI］の化合物の使用量は、
一般式［II］および［XVI］の化合物に対して１〜２倍
モル、好ましくは1.0〜1.1倍モル、また塩基の使用量
は、一般式［II］および［XVI］の化合物に対して0.01
〜1.0倍モルである。また、本反応は、−10〜50℃、好
ましくは室温で、５分〜５時間実施すればよい。
（２）開環 一般式［IV］および［XV］の化合物は、それぞれ一般
式［III］および［II］の化合物に、酸の存在下、水を
反応させることによって得ることができる。この反応を
溶媒中で行う場合、反応に悪影響をおよぼさないもので
あれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセト
ニトリルなどの親水性溶媒が好ましく、これらの溶媒は
２種類以上混合してもよい。また、本反応で使用される
酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、過塩素酸などの
無機酸;p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など
の有機酸などが挙げられる。酸の使用量は、一般式［II
I］および［II］の化合物に対して0.1〜１倍モル、好ま
しくは0.2〜0.5倍モルである。また、水の使用量は、一
般式［III］および［II］の化合物に対して1.0倍モル以
上である。また、本反応は、０〜50℃、好ましくは20〜
30℃で、30分〜５時間実施すればよい。
式［III］および［II］の化合物に、酸の存在下、水を
反応させることによって得ることができる。この反応を
溶媒中で行う場合、反応に悪影響をおよぼさないもので
あれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセト
ニトリルなどの親水性溶媒が好ましく、これらの溶媒は
２種類以上混合してもよい。また、本反応で使用される
酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、過塩素酸などの
無機酸;p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など
の有機酸などが挙げられる。酸の使用量は、一般式［II
I］および［II］の化合物に対して0.1〜１倍モル、好ま
しくは0.2〜0.5倍モルである。また、水の使用量は、一
般式［III］および［II］の化合物に対して1.0倍モル以
上である。また、本反応は、０〜50℃、好ましくは20〜
30℃で、30分〜５時間実施すればよい。
（３） （R3およびR4aは前記したと同様の意味を有する）で表
わされる基の導入 一般式［Ｖ］および［XVI］の化合物は、それぞれ一
般式［IV］および［XV］の化合物に、塩基の存在下また
は不存在下、一般式［XII］の化合物を反応させること
によって得ることができる。この反応を溶媒中で行う場
合、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に限定
されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒が好まし
く、これらの溶媒は、２種類以上混合してもよい。ま
た、本反応で使用される塩基としては、（１）で述べた
と同様の塩基が挙げられる。一般式［XII］の化合物お
よび塩基の使用量は、一般式［IV］および［XV］の化合
物に対して1.0〜1.5倍モル、好ましくは1.05〜1.10倍モ
ルである。また、本反応は、０〜50℃、好ましくは５〜
30℃で、５分〜10時間実施すればよい。
わされる基の導入 一般式［Ｖ］および［XVI］の化合物は、それぞれ一
般式［IV］および［XV］の化合物に、塩基の存在下また
は不存在下、一般式［XII］の化合物を反応させること
によって得ることができる。この反応を溶媒中で行う場
合、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に限定
されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒が好まし
く、これらの溶媒は、２種類以上混合してもよい。ま
た、本反応で使用される塩基としては、（１）で述べた
と同様の塩基が挙げられる。一般式［XII］の化合物お
よび塩基の使用量は、一般式［IV］および［XV］の化合
物に対して1.0〜1.5倍モル、好ましくは1.05〜1.10倍モ
ルである。また、本反応は、０〜50℃、好ましくは５〜
30℃で、５分〜10時間実施すればよい。
（４）ハロゲン化 ｉ）一般式［VI］の化合物は、一般式［Ｖ］の化合物
に、塩基の存在下または不存在下、ハロゲン化剤を反応
させることによって得ることができる。この反応は、無
水の条件下で行うのが好ましく、この反応を溶媒中で行
う場合、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に
限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメ
チルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなど非
プロトン性極性溶媒が挙げられ、これらの溶媒は２種類
以上混合してもよい。また、本反応で使用されるハロゲ
ン化剤としては、たとえば、塩化チオニル、臭化チオニ
ルなどが挙げられ、塩基としては、（１）で述べたと同
様の塩基が挙げられる。ハロゲン化剤および塩基の使用
量は、一般式［Ｖ］の化合物に対して１〜５倍モル、好
ましくは1.05〜1.20倍モルである。また、本反応は、０
〜50℃、好ましくは０〜10℃で、５分〜１時間実施すれ
ばよい。
に、塩基の存在下または不存在下、ハロゲン化剤を反応
させることによって得ることができる。この反応は、無
水の条件下で行うのが好ましく、この反応を溶媒中で行
う場合、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に
限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメ
チルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなど非
プロトン性極性溶媒が挙げられ、これらの溶媒は２種類
以上混合してもよい。また、本反応で使用されるハロゲ
ン化剤としては、たとえば、塩化チオニル、臭化チオニ
ルなどが挙げられ、塩基としては、（１）で述べたと同
様の塩基が挙げられる。ハロゲン化剤および塩基の使用
量は、一般式［Ｖ］の化合物に対して１〜５倍モル、好
ましくは1.05〜1.20倍モルである。また、本反応は、０
〜50℃、好ましくは０〜10℃で、５分〜１時間実施すれ
ばよい。
ii）一般式［Ie］の化合物は、たとえば、シンセシス
（Synthesis）の第89頁（1971年）に記載の方法または
それに準じた方法によって、一般式［Ｘ］の化合物をハ
ロゲン化することによって得ることができる。
（Synthesis）の第89頁（1971年）に記載の方法または
それに準じた方法によって、一般式［Ｘ］の化合物をハ
ロゲン化することによって得ることができる。
（５）閉環 一般式［Ic］の化合物は、塩基の存在下、一般式［V
I］の化合物を閉環反応に付すことによって得ることが
できる。この反応を溶媒中で行う場合、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒
が挙げられ、これらの溶媒は２種類以上混合してもよ
い。また、本反応で使用される塩基としては、（１）で
述べたと同様の塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一
般式［VI］の化合物に対して１〜２倍モル、好ましくは
1.0〜1.2倍モルである。また、本反応は、−50〜30℃、
好ましくは−30〜５℃で、５分〜１時間実施すればよ
い。本反応において使用される一般式［VI］の化合物
は、前述のハロゲン化において単離することなくそのま
ま使用することもできる。また、一般式［IX］の化合物
は、一般式［VIII］の化合物をハロゲン化し、ついで、
閉環反応に付すことによって得ることができる。かかる
ハロゲン化反応および閉環反応は、一般式［VI］の化合
物および一般式［Ic］の化合物の製法で述べたと同様に
実施することができる。
I］の化合物を閉環反応に付すことによって得ることが
できる。この反応を溶媒中で行う場合、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒
が挙げられ、これらの溶媒は２種類以上混合してもよ
い。また、本反応で使用される塩基としては、（１）で
述べたと同様の塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一
般式［VI］の化合物に対して１〜２倍モル、好ましくは
1.0〜1.2倍モルである。また、本反応は、−50〜30℃、
好ましくは−30〜５℃で、５分〜１時間実施すればよ
い。本反応において使用される一般式［VI］の化合物
は、前述のハロゲン化において単離することなくそのま
ま使用することもできる。また、一般式［IX］の化合物
は、一般式［VIII］の化合物をハロゲン化し、ついで、
閉環反応に付すことによって得ることができる。かかる
ハロゲン化反応および閉環反応は、一般式［VI］の化合
物および一般式［Ic］の化合物の製法で述べたと同様に
実施することができる。
（６）−R3a（R3aは前記したと同様の意味を有する。）
で表わされる基の導入 一般式［Ib］の化合物は、一般式［Ｘ］の化合物に、
塩基の存在下または不存在下、一般式［XIV］の化合物
を反応させることによって得ることができる。この反応
を溶媒中で行う場合、反応に悪影響をおよぼさないもの
であれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトニ
ル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性
極性溶媒が挙げられ、これらの溶媒は２種類以上混合し
てもよい。また、本反応で使用される塩基としては、
（１）で述べたと同様の塩基が挙げられる。一般式［XI
V］の化合物および塩基の使用量は、一般式［Ｘ］の化
合物に対して１〜５倍モルである。また、本反応は、０
〜50℃、好ましくは５〜10℃で、15分〜２時間実施すれ
ばよい。
で表わされる基の導入 一般式［Ib］の化合物は、一般式［Ｘ］の化合物に、
塩基の存在下または不存在下、一般式［XIV］の化合物
を反応させることによって得ることができる。この反応
を溶媒中で行う場合、反応に悪影響をおよぼさないもの
であれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトニ
ル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性
極性溶媒が挙げられ、これらの溶媒は２種類以上混合し
てもよい。また、本反応で使用される塩基としては、
（１）で述べたと同様の塩基が挙げられる。一般式［XI
V］の化合物および塩基の使用量は、一般式［Ｘ］の化
合物に対して１〜５倍モルである。また、本反応は、０
〜50℃、好ましくは５〜10℃で、15分〜２時間実施すれ
ばよい。
（７）還元 一般式［Ｉ］の化合物は、塩化第一スズ、チオ硫酸ナ
トリウム、チオ硫酸カリウム、アセチルクロリド、三塩
化リン、三臭化リン、五塩化リンなどを用いて、一般式
［Ib］または［Ie］の化合物を、通常の還元反応に付す
ことによって得ることができる。この還元反応として
は、通常ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用
いられる還元反応を用いることができ、具体的方法とし
ては、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ・
パーキン・トランザクションズ・１（J.Chem.Soc.Perki
n.Trans.1）第932頁（1973年）、特公昭56-24675号など
に記載の方法またはそれに準じた方法が挙げられる。
トリウム、チオ硫酸カリウム、アセチルクロリド、三塩
化リン、三臭化リン、五塩化リンなどを用いて、一般式
［Ib］または［Ie］の化合物を、通常の還元反応に付す
ことによって得ることができる。この還元反応として
は、通常ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用
いられる還元反応を用いることができ、具体的方法とし
ては、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ・
パーキン・トランザクションズ・１（J.Chem.Soc.Perki
n.Trans.1）第932頁（1973年）、特公昭56-24675号など
に記載の方法またはそれに準じた方法が挙げられる。
（８）脱アシル化 一般式［Id］の化合物またはその塩および一般式［VI
I］の化合物またはその塩は、それぞれ一般式［Ic］の
化合物および一般式［Ｖ］の化合物を、五塩化リンで処
理して、イミノクロリドとし、ついで、アルコールと反
応させてイミノエーテルとし、さらに加水分解する通常
の脱アシル化に付すことによって得ることができる。こ
の脱アシル化としては、通常ペニシリンおよびセファロ
スポリンの分野で用いられる脱アシル化を用いることが
でき、具体的方法としては、ラキュエ・デ・トラボ・シ
ミク・デ・ペイバ（Recl.Trav.Chim.Pays-Bas）第89
巻、第1081頁（1973年）、特公昭55-38954号などに記載
の方法またはそれに準じた方法が挙げられる。
I］の化合物またはその塩は、それぞれ一般式［Ic］の
化合物および一般式［Ｖ］の化合物を、五塩化リンで処
理して、イミノクロリドとし、ついで、アルコールと反
応させてイミノエーテルとし、さらに加水分解する通常
の脱アシル化に付すことによって得ることができる。こ
の脱アシル化としては、通常ペニシリンおよびセファロ
スポリンの分野で用いられる脱アシル化を用いることが
でき、具体的方法としては、ラキュエ・デ・トラボ・シ
ミク・デ・ペイバ（Recl.Trav.Chim.Pays-Bas）第89
巻、第1081頁（1973年）、特公昭55-38954号などに記載
の方法またはそれに準じた方法が挙げられる。
（９）アシル化 一般式［IX］、［Ｉ］の化合物および一般式［VIII］
の化合物は、一般式［Id］の化合物および一般式［VI
I］の化合物もしくはそれらの塩あるいはそれらのアミ
ノ基における反応性誘導体に、一般式［XIII］のカルボ
ン酸またはその反応性誘導体を反応させて得ることがで
きる。
の化合物は、一般式［Id］の化合物および一般式［VI
I］の化合物もしくはそれらの塩あるいはそれらのアミ
ノ基における反応性誘導体に、一般式［XIII］のカルボ
ン酸またはその反応性誘導体を反応させて得ることがで
きる。
また、一般式［Id］の化合物もしくはその塩または一
般式［VII］の化合物もしくはその塩のアミノ基におけ
る反応性誘導体としては、たとえば、イソシアネート、
一般式［Id］の化合物もしくはその塩または一般式［VI
I］の化合物もしくはその塩とアルデヒド、ケトンなど
のカルボニル化合物との反応により生成するシッフ塩基
（イミノ型もしくはそのエナミン型の異性体）、一般式
［Id］の化合物もしくはその塩または一般式［VII］の
化合物もしくはその塩とビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド、トリメチルシリルアセトアミド、トリメチル
シリルクロリドなどの有機シリル基； (CH3CH2O)2PCl、(CH3CH2)PCl、三塩化リンなどのリン化
合物または(C2H5)3SnClなどのスズ化合物との反応によ
り生成するシリル誘導体、リン誘導体またはスズ誘導体
などのアシル化において繁用されるものはすべて包含さ
れる。
般式［VII］の化合物もしくはその塩のアミノ基におけ
る反応性誘導体としては、たとえば、イソシアネート、
一般式［Id］の化合物もしくはその塩または一般式［VI
I］の化合物もしくはその塩とアルデヒド、ケトンなど
のカルボニル化合物との反応により生成するシッフ塩基
（イミノ型もしくはそのエナミン型の異性体）、一般式
［Id］の化合物もしくはその塩または一般式［VII］の
化合物もしくはその塩とビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド、トリメチルシリルアセトアミド、トリメチル
シリルクロリドなどの有機シリル基； (CH3CH2O)2PCl、(CH3CH2)PCl、三塩化リンなどのリン化
合物または(C2H5)3SnClなどのスズ化合物との反応によ
り生成するシリル誘導体、リン誘導体またはスズ誘導体
などのアシル化において繁用されるものはすべて包含さ
れる。
一般式［XIII］の化合物の反応性誘導体としては、具
体的には、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、
活性酸アミド、活性エステルならびに一般式［XIII］の
化合物のビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙
げられる。その混合酸無水物としては、たとえば、炭酸
モノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなど
の炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物、ピバリ
ン酸やトリクロロ酢酸などのハロゲンで置換されていて
もよい低級アルカン酸との混合酸無水物などが挙げられ
る。活性酸アミドとしては、たとえば、Ｎ−アシルイミ
ダゾール、Ｎ−アシルベンゾイルアミド、N,N′−ジシ
クロヘキシル−Ｎ−アシル尿素、Ｎ−アシルスルホンア
ミドなどが挙げられる。つぎに活性エステルとしては、
たとえば、シアノメチルエステル、置換フェニルエステ
ル、置換ベンジルエステル、置換チエニルエステルなど
が挙げられる。また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘
導体としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミドなどの酸アミドに、ホスゲン、塩化チ
オニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五
塩化リン、トリクロロメチル−クロロホルメート、塩化
オキサリルなどのハロゲン化剤を作用させて得られるビ
ルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。
一般式［XIII］の化合物を遊離酸の状態で使用する場合
は、適当な縮合剤を用いる。このような縮合剤として
は、たとえば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドのようなN,N′−ジ置換カルボジイミド；カルボニル
ジイミダゾール;N−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−1,2−ジヒドロキシキノリン、オキシ塩化リン、アル
コキシアセチレンのような脱水剤；および２−クロロピ
リジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニ
ウムメチルアイオダイドのような２−ハロゲノピリジニ
ウム塩などが挙げられる。
体的には、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、
活性酸アミド、活性エステルならびに一般式［XIII］の
化合物のビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙
げられる。その混合酸無水物としては、たとえば、炭酸
モノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなど
の炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物、ピバリ
ン酸やトリクロロ酢酸などのハロゲンで置換されていて
もよい低級アルカン酸との混合酸無水物などが挙げられ
る。活性酸アミドとしては、たとえば、Ｎ−アシルイミ
ダゾール、Ｎ−アシルベンゾイルアミド、N,N′−ジシ
クロヘキシル−Ｎ−アシル尿素、Ｎ−アシルスルホンア
ミドなどが挙げられる。つぎに活性エステルとしては、
たとえば、シアノメチルエステル、置換フェニルエステ
ル、置換ベンジルエステル、置換チエニルエステルなど
が挙げられる。また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘
導体としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミドなどの酸アミドに、ホスゲン、塩化チ
オニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五
塩化リン、トリクロロメチル−クロロホルメート、塩化
オキサリルなどのハロゲン化剤を作用させて得られるビ
ルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。
一般式［XIII］の化合物を遊離酸の状態で使用する場合
は、適当な縮合剤を用いる。このような縮合剤として
は、たとえば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドのようなN,N′−ジ置換カルボジイミド；カルボニル
ジイミダゾール;N−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−1,2−ジヒドロキシキノリン、オキシ塩化リン、アル
コキシアセチレンのような脱水剤；および２−クロロピ
リジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニ
ウムメチルアイオダイドのような２−ハロゲノピリジニ
ウム塩などが挙げられる。
このアシル化は、一般に適当な溶媒中、塩基の存在下
または不存在下で実施される。溶媒としては、たとえ
ば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、アセトン、水などが挙げられ、こ
れらの溶媒は２種類以上混合してもよい。本反応で使用
される塩基としては、（１）で述べたと同様の塩基が挙
げられる。一般式［XIII］の化合物の使用量は、一般式
［Id］または一般式［VII］の化合物に対して、1.0〜1.
5倍モルである。また、本反応は、−50〜40℃で、10分
〜48時間実施すればよい。
または不存在下で実施される。溶媒としては、たとえ
ば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、アセトン、水などが挙げられ、こ
れらの溶媒は２種類以上混合してもよい。本反応で使用
される塩基としては、（１）で述べたと同様の塩基が挙
げられる。一般式［XIII］の化合物の使用量は、一般式
［Id］または一般式［VII］の化合物に対して、1.0〜1.
5倍モルである。また、本反応は、−50〜40℃で、10分
〜48時間実施すればよい。
以上説明した各工程において得られる一般式［Id］、
［Ic］、［Id］、［Ｉ］、［III］、［Ｖ］、［VI］、
［VII］、［VIII］または［IX］の化合物もしくはそれ
らの塩に異性体などが存在する場合、通常の方法でそれ
ぞれ単離および精製することができる。
［Ic］、［Id］、［Ｉ］、［III］、［Ｖ］、［VI］、
［VII］、［VIII］または［IX］の化合物もしくはそれ
らの塩に異性体などが存在する場合、通常の方法でそれ
ぞれ単離および精製することができる。
さらに、R4がカルボキシル保護基である一般式［Ｉ］
の化合物またはその塩は、R4が水素原子である一般式
［Ｉ］の化合物またはその塩に、R4が水素原子である一
般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、R4がカルボキシル
保護基である一般式［Ｉ］の化合物またはその塩に、そ
れぞれ常法に従って変換することができる。
の化合物またはその塩は、R4が水素原子である一般式
［Ｉ］の化合物またはその塩に、R4が水素原子である一
般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、R4がカルボキシル
保護基である一般式［Ｉ］の化合物またはその塩に、そ
れぞれ常法に従って変換することができる。
また、R1がアミノ保護基である一般式［Ｉ］の化合物
またはその塩は、R1が水素原子である一般式［Ｉ］の化
合物またはその塩に、R1が水素原子である一般式［Ｉ］
の化合物またはその塩は、R1がアミノ保護基である一般
式［Ｉ］の化合物またはその塩に、それぞれ常法に従っ
て変換することができる。
またはその塩は、R1が水素原子である一般式［Ｉ］の化
合物またはその塩に、R1が水素原子である一般式［Ｉ］
の化合物またはその塩は、R1がアミノ保護基である一般
式［Ｉ］の化合物またはその塩に、それぞれ常法に従っ
て変換することができる。
また、脱アシル化またはアシル化において、R1a、R3
およびR4aの基中に反応に活性な基が存在するときは、
反応に際し、通常の保護基で保護しておくこともでき、
反応後常法によりその保護基を脱離させることもでき
る。
およびR4aの基中に反応に活性な基が存在するときは、
反応に際し、通常の保護基で保護しておくこともでき、
反応後常法によりその保護基を脱離させることもでき
る。
また、R5がアルコキシ基である一般式［Ｉ］の化合物
またはその塩は、常法に従って変換することができる。
R5が低級アルキルチオ基である一般式［Ｉ］の化合物ま
たはその塩は、一般式［Id］の化合物のアミノ基を、た
とえば、前述したアミノ基の保護基で保護した後、低級
アルキルチオ基を導入し、ついで、脱保護し、前述した
アシル化反応を行うことによって得ることができる。R5
がホルムアミド基である一般式［Ｉ］の化合物またはそ
の塩は、R5が低級アルキルチオ基である一般式［Ｉ］の
化合物またはその塩をホルムアミド化することによって
得ることができる。低級アキルチオ基の導入およびホル
ムアミド化の具体的な方法としては、たとえば、特開昭
58-38288号に記載の方法またはそれに準じた方法が挙げ
られる。
またはその塩は、常法に従って変換することができる。
R5が低級アルキルチオ基である一般式［Ｉ］の化合物ま
たはその塩は、一般式［Id］の化合物のアミノ基を、た
とえば、前述したアミノ基の保護基で保護した後、低級
アルキルチオ基を導入し、ついで、脱保護し、前述した
アシル化反応を行うことによって得ることができる。R5
がホルムアミド基である一般式［Ｉ］の化合物またはそ
の塩は、R5が低級アルキルチオ基である一般式［Ｉ］の
化合物またはその塩をホルムアミド化することによって
得ることができる。低級アキルチオ基の導入およびホル
ムアミド化の具体的な方法としては、たとえば、特開昭
58-38288号に記載の方法またはそれに準じた方法が挙げ
られる。
さらに、本発明化合物を、たとえば、エステル化、加
水分解、付加、アシル化、酸化、還元、環化、ハロゲン
化、アルキル化、アミド化またはウィッティヒ反応など
の通常知られた方法を講じることにより他の本発明化合
物へ誘導することもできる。
水分解、付加、アシル化、酸化、還元、環化、ハロゲン
化、アルキル化、アミド化またはウィッティヒ反応など
の通常知られた方法を講じることにより他の本発明化合
物へ誘導することもできる。
本発明化合物を製造するための原料である一般式［XI
I］の化合物は、自体公知の方法によって製造すること
ができ、たとえば、以下に示す製造ルートによって製造
される。
I］の化合物は、自体公知の方法によって製造すること
ができ、たとえば、以下に示す製造ルートによって製造
される。
［式中、R9はR6の置換されていてもよいシクロアルキ
ル、アリールまたは複素環式基を；R10はR6の置換され
ていてもよいアリールまたは複素環式基を；R11はR6の
置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたは
複素環式基を；R12はR6の置換基を有していてもよい低
級アルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、シク
ロアルキル、アリールまたは複素環式基を；R13は置換
基を有していてもよい含窒素複素環式基またはR3の を；R14はR6の置換されていてもよいアシル、アリール
または複素環式基または保護されていてもよいカルボキ
シル基またはR3の−Ｏ−R6を；R15はR6の置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル、アルアルキルまたはアリ
ール基を；R3、R4、R4aおよびＸは前記したと同様の意
味を有する。］ R13の置換基を有していてもよい含窒素複素環式基と
しては、たとえば、イミダゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリルもしくはテトラゾリル基またはオキソ基で置換さ
れたアゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラジニ
ル、ベイゾイソチアゾリジニル、ジヒドロピリジニル、
ジヒドロチアゾリルなどの窒素原子の他に酸素、窒素お
よび硫黄原子から選択された１〜２の異項原子を含有し
ていてもよい４員、５員、６員または縮合含窒素複素環
式基を示す。R13の含窒素複素環式基の置換基として
は、R6で述べたと同様の置換基が挙げられる。
ル、アリールまたは複素環式基を；R10はR6の置換され
ていてもよいアリールまたは複素環式基を；R11はR6の
置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたは
複素環式基を；R12はR6の置換基を有していてもよい低
級アルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、シク
ロアルキル、アリールまたは複素環式基を；R13は置換
基を有していてもよい含窒素複素環式基またはR3の を；R14はR6の置換されていてもよいアシル、アリール
または複素環式基または保護されていてもよいカルボキ
シル基またはR3の−Ｏ−R6を；R15はR6の置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル、アルアルキルまたはアリ
ール基を；R3、R4、R4aおよびＸは前記したと同様の意
味を有する。］ R13の置換基を有していてもよい含窒素複素環式基と
しては、たとえば、イミダゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリルもしくはテトラゾリル基またはオキソ基で置換さ
れたアゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラジニ
ル、ベイゾイソチアゾリジニル、ジヒドロピリジニル、
ジヒドロチアゾリルなどの窒素原子の他に酸素、窒素お
よび硫黄原子から選択された１〜２の異項原子を含有し
ていてもよい４員、５員、６員または縮合含窒素複素環
式基を示す。R13の含窒素複素環式基の置換基として
は、R6で述べたと同様の置換基が挙げられる。
1.一般式［XVII］の化合物 ｉ）一般式［XVII］の化合物は、それぞれ一般式［XX］
および［XXIII］の化合物を通常知られた酸化剤で酸化
して、一般式［XIX］の化合物を製造し、ついでこれを
通常知られた還元剤で還元することによって得ることが
できる。具体的には、たとえば、ジャーナ・オブ・メデ
シナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemist
ry）第16巻、第978頁（1973年）、コレクション・チェ
コスロブ・ケミ・コムン（Collection Czchoslov Chem.
Commun.）第40巻、第1038頁（1975年）およびジャーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサエティ（Journal of Chemica
l Society）第520頁（1954年）に記載の方法またはそれ
らに準じた方法によって製造することができる。
および［XXIII］の化合物を通常知られた酸化剤で酸化
して、一般式［XIX］の化合物を製造し、ついでこれを
通常知られた還元剤で還元することによって得ることが
できる。具体的には、たとえば、ジャーナ・オブ・メデ
シナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemist
ry）第16巻、第978頁（1973年）、コレクション・チェ
コスロブ・ケミ・コムン（Collection Czchoslov Chem.
Commun.）第40巻、第1038頁（1975年）およびジャーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサエティ（Journal of Chemica
l Society）第520頁（1954年）に記載の方法またはそれ
らに準じた方法によって製造することができる。
また、一般式［XVII］の化合物は、一般式［XVIII］
の化合物とグリオキシル酸またはそのエステル類を反応
させることによって製造することができる。具体的に
は、たとえば、ジャーナ・オブ・ケミカル・ソサエティ
（Journal of Chemical Society）第1077頁（1986年）
に記載の方法またはそれに準じた方法によって製造する
ことができる。
の化合物とグリオキシル酸またはそのエステル類を反応
させることによって製造することができる。具体的に
は、たとえば、ジャーナ・オブ・ケミカル・ソサエティ
（Journal of Chemical Society）第1077頁（1986年）
に記載の方法またはそれに準じた方法によって製造する
ことができる。
さらには、２−アセトキシアセト酢酸エチルを臭素な
どのハロゲン化剤でハロゲン化して製造される一般式
［XXII］の化合物に、たとえば、チオアセトアミド、チ
オ尿素または一般式［XXVII］の化合物 ［式中、環Ａはさらにアルキル基などで置換されていて
もよい窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる
少なくとも一つの異項原子を含有していてもよい５員ま
たは６員の複素環式基を示す。］ を反応させ環を形成させ（環化）た後、加水分解するこ
とによって製造することができる。具体的には、一般式
［XXVII］の化合物との反応は、たとえば、ジャーナル
・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.Hetero
cyclic Chemistry）第２巻、第287頁（1965年）または
プラクテカル・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Pr
actical Heterocyclic Chemistry）アカデミックプレス
（Academic Press）第132頁（1968年）に記載の方法ま
たはそれらに準じた方法によって行うことができる。
どのハロゲン化剤でハロゲン化して製造される一般式
［XXII］の化合物に、たとえば、チオアセトアミド、チ
オ尿素または一般式［XXVII］の化合物 ［式中、環Ａはさらにアルキル基などで置換されていて
もよい窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる
少なくとも一つの異項原子を含有していてもよい５員ま
たは６員の複素環式基を示す。］ を反応させ環を形成させ（環化）た後、加水分解するこ
とによって製造することができる。具体的には、一般式
［XXVII］の化合物との反応は、たとえば、ジャーナル
・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.Hetero
cyclic Chemistry）第２巻、第287頁（1965年）または
プラクテカル・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Pr
actical Heterocyclic Chemistry）アカデミックプレス
（Academic Press）第132頁（1968年）に記載の方法ま
たはそれらに準じた方法によって行うことができる。
ii）つぎに、一般式［XXI］の化合物とメチルメチルチ
オメチルスルホキシドとを反応させ、ついで通常知られ
た酸化剤で酸化した後、加水分解することによって一般
式［XIX］の化合物を製造すことができる。具体的に
は、たとえば、ザ・ジャーナ・オブ・アンチビオチクス
（The Journal of Antibiotics）第37巻、第532頁（198
4年）に記載の方法またはそれに準じた方法によって製
造することができる。そして一般式［XIX］の化合物を
上述したとおり還元することにより一般式［XVII］の化
合物へ導くことができる。
オメチルスルホキシドとを反応させ、ついで通常知られ
た酸化剤で酸化した後、加水分解することによって一般
式［XIX］の化合物を製造すことができる。具体的に
は、たとえば、ザ・ジャーナ・オブ・アンチビオチクス
（The Journal of Antibiotics）第37巻、第532頁（198
4年）に記載の方法またはそれに準じた方法によって製
造することができる。そして一般式［XIX］の化合物を
上述したとおり還元することにより一般式［XVII］の化
合物へ導くことができる。
iii）また、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサエティ（J.Amer.Chem.Soc.）第57巻、第1405頁
（1935年）に記載の方法またはそれに準じた方法によっ
て、一般式［XXV］の化合物より、一般式［XXVI］の化
合物を、ついで一般式［XVII］の化合物へと導くことも
できる。
・ソサエティ（J.Amer.Chem.Soc.）第57巻、第1405頁
（1935年）に記載の方法またはそれに準じた方法によっ
て、一般式［XXV］の化合物より、一般式［XXVI］の化
合物を、ついで一般式［XVII］の化合物へと導くことも
できる。
iv）また、たとえば、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー、第46巻、第211頁（1981年）およびシ
ンセティック・コミュニケーション、第11巻、第943頁
（1981年）に記載の方法またはそれらに準じた方法によ
って一般式［XVIII］の化合物から一般式［XIX］の化合
物を製造し、ついで、ｉ）で説明したと同様の還元反応
に付すことによって、一般式［XVII］の化合物を製造す
ることができる。
・ケミストリー、第46巻、第211頁（1981年）およびシ
ンセティック・コミュニケーション、第11巻、第943頁
（1981年）に記載の方法またはそれらに準じた方法によ
って一般式［XVIII］の化合物から一般式［XIX］の化合
物を製造し、ついで、ｉ）で説明したと同様の還元反応
に付すことによって、一般式［XVII］の化合物を製造す
ることができる。
ｖ）さらには、たとえば、ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー、第37巻、第943頁（1972年）およ
びジャーナ・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー
（J.Heterocyclic Chemistry）第18巻、第367頁（1981
年）などに記載の方法またはそれらに準じた方法によっ
て、一般式［XVII］の化合物を製造することもできる。
ック・ケミストリー、第37巻、第943頁（1972年）およ
びジャーナ・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー
（J.Heterocyclic Chemistry）第18巻、第367頁（1981
年）などに記載の方法またはそれらに準じた方法によっ
て、一般式［XVII］の化合物を製造することもできる。
2.一般式［XII］の化合物 ｉ）一般式［XII］の化合物は、一般式［XVII］の化合
物をハロゲン化することによって製造することができ
る。ハロゲン化剤としては、通常ヒドロキシル基をハロ
ゲンに変換しうるものであれば使用することができる
が、たとえば、チオニルクロリド、チオニルブロミド、
トリフェニルホスフィン−四臭化炭素およびトリフェニ
ルホスフィン−臭素などのハロゲン化剤が挙げられる。
具体的には、たとえば、ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティ（J.Amer.Chem.Soc.）第86巻、
第964頁（1964年）およびカナディアン・ジャーナル・
オブ・ケミストリー（Can.J.Chem.）第46巻、第86頁（1
968年）に記載の方法またはそれらに準じた方法によっ
て製造される。
物をハロゲン化することによって製造することができ
る。ハロゲン化剤としては、通常ヒドロキシル基をハロ
ゲンに変換しうるものであれば使用することができる
が、たとえば、チオニルクロリド、チオニルブロミド、
トリフェニルホスフィン−四臭化炭素およびトリフェニ
ルホスフィン−臭素などのハロゲン化剤が挙げられる。
具体的には、たとえば、ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティ（J.Amer.Chem.Soc.）第86巻、
第964頁（1964年）およびカナディアン・ジャーナル・
オブ・ケミストリー（Can.J.Chem.）第46巻、第86頁（1
968年）に記載の方法またはそれらに準じた方法によっ
て製造される。
ii）また、一般式［XXIV］の化合物をジアゾ化した後、
臭化カリウム等でハロゲン化することにより、一般式
［XII］の化合物を製造することができる。具体的に
は、たとえば、ブルチン・ケミカル・ソサエティー・オ
ブ・ジャパン（Bull.Chem.Soc.Jpn.）第26巻、第53頁
（1953年）に記載の方法またはそれに準じた方法によっ
て製造することができる。
臭化カリウム等でハロゲン化することにより、一般式
［XII］の化合物を製造することができる。具体的に
は、たとえば、ブルチン・ケミカル・ソサエティー・オ
ブ・ジャパン（Bull.Chem.Soc.Jpn.）第26巻、第53頁
（1953年）に記載の方法またはそれに準じた方法によっ
て製造することができる。
iii）さらに一般式［XII］の化合物は一般式［XXIII］
の化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導
体を臭素またはＮ−ブロモコハク酸イミド等のハロゲン
化剤でハロゲン化することにより製造することができ
る。具体的には、たとえば、オーガニック・シンセシス
（Organic Synthesis）第１巻、第115頁（1944年）およ
び同第３巻、第623頁（1955年）に記載の方法またはそ
れらに準じた方法によって製造することできる。
の化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導
体を臭素またはＮ−ブロモコハク酸イミド等のハロゲン
化剤でハロゲン化することにより製造することができ
る。具体的には、たとえば、オーガニック・シンセシス
（Organic Synthesis）第１巻、第115頁（1944年）およ
び同第３巻、第623頁（1955年）に記載の方法またはそ
れらに準じた方法によって製造することできる。
以上一般式［XII］の化合物を製造する方法におい
て、各原料化合物に異性体が存在する場合は、必要に応
じて通常の方法により単離および精製することもでき
る。また、各原料化合物にアミノ基、ヒドロキシル基ま
たはカルボキシル基などの基が存在する場合は、必要に
応じて通常の保護基により保護し反応を行うこともで
き、さらに通常の方法により保護基を脱離することもで
きる。さらに、一般式［XII］の化合物及び一般式［XI
I］の化合物を製造するための各原料化合物は単離また
は単離せずに次の反応に使用することができる。
て、各原料化合物に異性体が存在する場合は、必要に応
じて通常の方法により単離および精製することもでき
る。また、各原料化合物にアミノ基、ヒドロキシル基ま
たはカルボキシル基などの基が存在する場合は、必要に
応じて通常の保護基により保護し反応を行うこともで
き、さらに通常の方法により保護基を脱離することもで
きる。さらに、一般式［XII］の化合物及び一般式［XI
I］の化合物を製造するための各原料化合物は単離また
は単離せずに次の反応に使用することができる。
また、一般式［Ｘ］の化合物は、リースント・アドバ
ンシス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・ベータラクタ
ム・アンチバイオテックス（ザ・ケミカル・ソサエティ
・バーリントン・ハウス）［Resent Advances in the C
hemistry of β−lactam Antibiotics（The Chemical S
ociety Burlington House）］第214〜231頁（1977年）
に記載の化合物を前述した脱アシル化およびアシル化に
付した後、酸化、たとえば、テトラヘドロンレターズ
（Tetrahedron Letters）第381頁（1962年）に記載の方
法またはそれに準じた方法あるいは自体公知の方法を組
み合わせることによって製造することができる。
ンシス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・ベータラクタ
ム・アンチバイオテックス（ザ・ケミカル・ソサエティ
・バーリントン・ハウス）［Resent Advances in the C
hemistry of β−lactam Antibiotics（The Chemical S
ociety Burlington House）］第214〜231頁（1977年）
に記載の化合物を前述した脱アシル化およびアシル化に
付した後、酸化、たとえば、テトラヘドロンレターズ
（Tetrahedron Letters）第381頁（1962年）に記載の方
法またはそれに準じた方法あるいは自体公知の方法を組
み合わせることによって製造することができる。
以上のようにして得られた本発明の一般式［Ｉ］の化
合物またはその塩は、常法によって単離することができ
る。
合物またはその塩は、常法によって単離することができ
る。
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に
使用される担体を適宜用い、常法にしたがって、錠剤、
カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟膏
剤、注射剤などに調製する。また、投与方法、投与量お
よび投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することが
でき、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえ
ば、注射投与、点滴、直腸部位への投与など）的投与に
より、0.1〜100mg/kg/日を１〜数回に分割して投与すれ
ばよい。
使用される担体を適宜用い、常法にしたがって、錠剤、
カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟膏
剤、注射剤などに調製する。また、投与方法、投与量お
よび投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することが
でき、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえ
ば、注射投与、点滴、直腸部位への投与など）的投与に
より、0.1〜100mg/kg/日を１〜数回に分割して投与すれ
ばよい。
［発明の効果］ 次に、本発明の代表的化合物についての抗菌作用を示
す。
す。
1.抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモセラピー（Chemothera
py）第29巻、第１法、第76〜79頁（1981）］に従い、ペ
プトン ブロス（Peptone broth）（栄研化学社製）で3
7℃、20時間培養し、菌液を薬剤を含むハート インフ
ュージョン アガー（Heart Infusion agar）培地（栄
研化学社製）に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の
発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度を
もってMIC（μg/ml）とした。ただし、接種菌量は104個
／プレート（106個/ml）とした。その結果を表−１に示
す。また、表−１中の＊の記号は、β−ラクタマーゼ産
生株を意味する。
py）第29巻、第１法、第76〜79頁（1981）］に従い、ペ
プトン ブロス（Peptone broth）（栄研化学社製）で3
7℃、20時間培養し、菌液を薬剤を含むハート インフ
ュージョン アガー（Heart Infusion agar）培地（栄
研化学社製）に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の
発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度を
もってMIC（μg/ml）とした。ただし、接種菌量は104個
／プレート（106個/ml）とした。その結果を表−１に示
す。また、表−１中の＊の記号は、β−ラクタマーゼ産
生株を意味する。
［実施例］ 次に本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
が、本発明はこれに限定されるものではない。
なお、参考例および実施例で使用されている記号は、
次の意味を有する。Me;メチル基、Et;エチル基、iso-P
r;イソプロピル基、Ac;アセチル基、Ph;フェニル基、PN
B;p−ニトロベンジル基 また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、キ
ーゼルゲル60、アート7734（Kieselge160,Art.7734）
（メルク社製）を用いた。さらに混合溶媒における混合
比は、容量比による。
次の意味を有する。Me;メチル基、Et;エチル基、iso-P
r;イソプロピル基、Ac;アセチル基、Ph;フェニル基、PN
B;p−ニトロベンジル基 また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、キ
ーゼルゲル60、アート7734（Kieselge160,Art.7734）
（メルク社製）を用いた。さらに混合溶媒における混合
比は、容量比による。
なお、以下の実施例で得られる化合物の７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン骨格に
おける３位の立体配置は推定である。
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン骨格に
おける３位の立体配置は推定である。
参考例１ ｐ−メチルフェニル酢酸5.0gを無水ベンゼンに溶解さ
せ、塩化チオニル3.54mlを加え、２時間還流下に反応さ
せた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた油状物を30
mlの無水ベンゼンに溶解させ、臭素1.71mlを加え、６時
間還流下に反応させる。減圧下に溶媒を留去した後、得
られた残留物を50mlの塩化メチレンに溶解させ、氷冷
下、ｐ−ニトロベンジルアルコール3.57gおよびトリエ
チルアミン4.18mlを加え、30分間反応させる。反応液に
水100mlを加え、6N−塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分
取する。分取した有機層に水100mlを加え、2N−水酸化
ナトリム水溶液でpH9.0に調整し、有機層を分取する。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ベンゼン）で精製すれば、結晶状の２−ブ
ロモ−２−（ｐ−メチルフェニル）酢酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル3.2g（収率26.3％）を得る。
せ、塩化チオニル3.54mlを加え、２時間還流下に反応さ
せた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた油状物を30
mlの無水ベンゼンに溶解させ、臭素1.71mlを加え、６時
間還流下に反応させる。減圧下に溶媒を留去した後、得
られた残留物を50mlの塩化メチレンに溶解させ、氷冷
下、ｐ−ニトロベンジルアルコール3.57gおよびトリエ
チルアミン4.18mlを加え、30分間反応させる。反応液に
水100mlを加え、6N−塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分
取する。分取した有機層に水100mlを加え、2N−水酸化
ナトリム水溶液でpH9.0に調整し、有機層を分取する。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ベンゼン）で精製すれば、結晶状の２−ブ
ロモ−２−（ｐ−メチルフェニル）酢酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル3.2g（収率26.3％）を得る。
融点;79〜80℃（メタノールより再結晶） IR（KBr）cm-1;1740 NMR（CDCl3）δ値;2.35（3H,s）,5.28（2H,s）,5.43
（1H,s）,7.00〜7.60（6H,m）,8.13（2H,d,J＝8Hz） 同様にして、表−２の化合物を得る。
（1H,s）,7.00〜7.60（6H,m）,8.13（2H,d,J＝8Hz） 同様にして、表−２の化合物を得る。
参考例２ （１）o,p−ジクロロアセトフェノン5.0gをピリジン20m
lに溶解させ、二酸化セレン3.81gを加え、70〜80℃で２
時間反応させる。放冷後、不溶部を濾去し、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物に酢酸エチル100mlおよ
び水100mlの混合溶液を加え、6N−塩酸でpH1.5に調整
し、有機層を分取する。、次いで、得られた有機層に水
100mlを加え、2N−水酸化ナトリウム水溶液でpH9.0に調
整し、水層を分取した後、これに酢酸エチル100mlを加
え、6N−塩酸でpH1.5に調整し、有機層を分取する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をｎ−ヘキサンで処理し、結晶を濾取すれば、２−（o,
p−ジクロロフェニル）−２−オキソ酢酸4.10g（収率7
0.8％）を得る。
lに溶解させ、二酸化セレン3.81gを加え、70〜80℃で２
時間反応させる。放冷後、不溶部を濾去し、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物に酢酸エチル100mlおよ
び水100mlの混合溶液を加え、6N−塩酸でpH1.5に調整
し、有機層を分取する。、次いで、得られた有機層に水
100mlを加え、2N−水酸化ナトリウム水溶液でpH9.0に調
整し、水層を分取した後、これに酢酸エチル100mlを加
え、6N−塩酸でpH1.5に調整し、有機層を分取する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をｎ−ヘキサンで処理し、結晶を濾取すれば、２−（o,
p−ジクロロフェニル）−２−オキソ酢酸4.10g（収率7
0.8％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1720,1690 （２）２−（o,p−ジクロロフェニル）−２−オキソ酢
酸4.0gをテトラヒドロフラン40mlに溶解させ、氷冷下、
水素化ホウ素ナトリウム350mgを加え、30分間反応させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチ
ル100mlおよび水100mlの混合溶液を加え、6N−塩酸でpH
1.5に調整する。有機層を分取し、水100mlを加え、2N−
水酸化ナトリム水溶液でpH10に調整し、水層を分取す
る。さらに、酢酸エチル100mlを加え、6N−塩酸でpH1.5
に調整した後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をN,N−ジメチルホルム
アミド15mlに溶解させ、ｐ−ニトロベンジルブロミド3.
16gおよび炭酸カリウム1.11gを加え、室温で１時間反応
させる。反応液に水100mlおよび酢酸エチル100mlの混合
溶液を加え、3N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ベンゼン：酢酸エチル＝19:1〜15:1）で精製すれ
ば、結晶状の２−（o,p−ジクロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル3.42g（収率5
2.6％）を得る。
酸4.0gをテトラヒドロフラン40mlに溶解させ、氷冷下、
水素化ホウ素ナトリウム350mgを加え、30分間反応させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチ
ル100mlおよび水100mlの混合溶液を加え、6N−塩酸でpH
1.5に調整する。有機層を分取し、水100mlを加え、2N−
水酸化ナトリム水溶液でpH10に調整し、水層を分取す
る。さらに、酢酸エチル100mlを加え、6N−塩酸でpH1.5
に調整した後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をN,N−ジメチルホルム
アミド15mlに溶解させ、ｐ−ニトロベンジルブロミド3.
16gおよび炭酸カリウム1.11gを加え、室温で１時間反応
させる。反応液に水100mlおよび酢酸エチル100mlの混合
溶液を加え、3N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ベンゼン：酢酸エチル＝19:1〜15:1）で精製すれ
ば、結晶状の２−（o,p−ジクロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル3.42g（収率5
2.6％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1735 （３）２−（o,p−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキ
シ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル2.56gをテトラヒド
ロフラン25mlに溶解させ、氷冷下、塩化チオニル0.56ml
およびトリエチルアミン1.13mlを加え、室温で５時間反
応させる。不溶部を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合溶
液を加え、1N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分取
し、水で洗浄後、水50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリム
水溶液でpH7.5に調整する。有機層を分取し、水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：酢
酸エチル＝9:1）で精製すれば、結晶状の２−クロロ−
２−（o,p−ジクロロフェニル）酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル2.07g（収率76.9％）を得る。
シ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル2.56gをテトラヒド
ロフラン25mlに溶解させ、氷冷下、塩化チオニル0.56ml
およびトリエチルアミン1.13mlを加え、室温で５時間反
応させる。不溶部を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合溶
液を加え、1N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分取
し、水で洗浄後、水50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリム
水溶液でpH7.5に調整する。有機層を分取し、水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：酢
酸エチル＝9:1）で精製すれば、結晶状の２−クロロ−
２−（o,p−ジクロロフェニル）酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル2.07g（収率76.9％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1755 NMR（CDCl3）δ値;5.30（2H,s）,5.85（1H,s）,7.10
〜7.73（5H,m）,8.13（2H,d,J＝9Hz） 同様にして、表−３の化合物を得る。
〜7.73（5H,m）,8.13（2H,d,J＝9Hz） 同様にして、表−３の化合物を得る。
参考例３ （１）２−アセトキシアセト酢酸エチル20.0gをジエチ
ルエーテル200mlに溶解させ、氷冷下、臭素6.41mlを30
分間で滴下する。室温で１時間反応させた後、水100ml
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整
する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をメタノール100mlに溶
解させ、チオアセトアミド8.5gを加え、室温で一晩反応
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝5:1〜4:1）で精製すれば、油状の２−
アセトキシ−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）
酢酸エチル3.7g（収率13.4％）を得る。
ルエーテル200mlに溶解させ、氷冷下、臭素6.41mlを30
分間で滴下する。室温で１時間反応させた後、水100ml
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整
する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をメタノール100mlに溶
解させ、チオアセトアミド8.5gを加え、室温で一晩反応
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝5:1〜4:1）で精製すれば、油状の２−
アセトキシ−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）
酢酸エチル3.7g（収率13.4％）を得る。
IR（ニート）cm-1;1740 NMR（CDCl3）δ値;1.26（3H,t,J＝7Hz）,2.20（3H,
s）,2.72（3H,s）,4.25（2H,q,J＝7Hz）,6.11（1H,s）,
7.29（1H,s） （２）２−アセトキシ−２−（２−メチルチアゾール−
４−イル）酢酸エチル3.70gをエタノール37mlに溶解さ
せ、塩化水素−エタノール溶液（約3.4N）25mlを加え、
室温で３時間反応させる。次いで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水30mlの混
合溶液を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0
に調整する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝10:1〜
5:1）で精製すれば、油状の２−ヒドロキシ−２−（２
−メチルチアゾール−４−イル）酢酸エチル2.10g（収
率68.6％）を得る。
s）,2.72（3H,s）,4.25（2H,q,J＝7Hz）,6.11（1H,s）,
7.29（1H,s） （２）２−アセトキシ−２−（２−メチルチアゾール−
４−イル）酢酸エチル3.70gをエタノール37mlに溶解さ
せ、塩化水素−エタノール溶液（約3.4N）25mlを加え、
室温で３時間反応させる。次いで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水30mlの混
合溶液を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0
に調整する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝10:1〜
5:1）で精製すれば、油状の２−ヒドロキシ−２−（２
−メチルチアゾール−４−イル）酢酸エチル2.10g（収
率68.6％）を得る。
IR（ニート）cm-1;1735 NMR（CDCl3）δ値;1.23（3H,t,J＝7Hz）,2.67（3H,
s）,4.22（2H,q,J＝7Hz）,4.92（1H,bs）,5.36（1H,
s）,7.21（1H,s） （３）２−ヒドロキシ−２−（２−メチルチアゾール−
４−イル）酢酸エチル2.10gを無水テトラヒドロフラン4
2mlに溶解させ、氷冷下、2,6−ルチジン1.33mlおよび臭
化チオニル0.89mlを加え、同温度で１時間反応させる。
次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸
エチル42mlおよび水21mlの混合溶液を加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取
し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−
ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）で精製すれば、油状の２
−ブロモ−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）酢
酸エチル1.43g（収率52.0％）を得る。
s）,4.22（2H,q,J＝7Hz）,4.92（1H,bs）,5.36（1H,
s）,7.21（1H,s） （３）２−ヒドロキシ−２−（２−メチルチアゾール−
４−イル）酢酸エチル2.10gを無水テトラヒドロフラン4
2mlに溶解させ、氷冷下、2,6−ルチジン1.33mlおよび臭
化チオニル0.89mlを加え、同温度で１時間反応させる。
次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸
エチル42mlおよび水21mlの混合溶液を加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取
し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−
ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）で精製すれば、油状の２
−ブロモ−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）酢
酸エチル1.43g（収率52.0％）を得る。
IR（ニート）cm-1;1740 NMR（CDCl3）δ値;1.31（3H,t,J＝7Hz）,2.67（3H,
s）,4.25（2H,q,J＝7Hz）,5.56（1H,s）,7.42（1H,s） （４）２−ブロモ−２−（２−メチルチアゾール−４−
イル）酢酸エチル1.40gをエタノール14mlに溶解させ、
氷冷下、1N−水酸化ナトリウム水溶液5.83mlを加え、室
温で１時間反応させる。次いで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル30mlおよび水15mlの混
合溶液を加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を
分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、油状の２−ブロモ−２−（２−メチルチアゾール−
４−イル）酢酸900mg（収率72.0％）得る。
s）,4.25（2H,q,J＝7Hz）,5.56（1H,s）,7.42（1H,s） （４）２−ブロモ−２−（２−メチルチアゾール−４−
イル）酢酸エチル1.40gをエタノール14mlに溶解させ、
氷冷下、1N−水酸化ナトリウム水溶液5.83mlを加え、室
温で１時間反応させる。次いで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル30mlおよび水15mlの混
合溶液を加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を
分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、油状の２−ブロモ−２−（２−メチルチアゾール−
４−イル）酢酸900mg（収率72.0％）得る。
IR（ニート）cm-1;1720 （５）２−ブロモ−２−（２−メチルチアゾール−４−
イル）酢酸900mg、ｐ−ニトロベンジルアルコール580mg
および４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン50mgを塩
化メチレン15mlに溶解させ、氷冷下、N,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド780mgを加え、同温度で１時間
反応させる。次いで、不溶部を濾去し、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水20
mlの混合溶液を加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有
機層を分取し、水20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次い
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：酢酸エチル
＝4:1）で精製すれば、油状の２−ブロモ−２−（２−
メチルチアゾール−４−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル1.14g（収率81.0％）を得る。
イル）酢酸900mg、ｐ−ニトロベンジルアルコール580mg
および４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン50mgを塩
化メチレン15mlに溶解させ、氷冷下、N,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド780mgを加え、同温度で１時間
反応させる。次いで、不溶部を濾去し、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水20
mlの混合溶液を加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有
機層を分取し、水20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次い
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：酢酸エチル
＝4:1）で精製すれば、油状の２−ブロモ−２−（２−
メチルチアゾール−４−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル1.14g（収率81.0％）を得る。
IR（ニート）cm-1;1740 NMR（CDCl3）δ値;2.69（3H,s）,5.34（2H,s）,5.66
（1H,s）,7.42（1H,s）,7.49（2H,d,J＝9Hz）,8.14（2
H,d,J＝9Hz） 参考例４ α−ブロモフェニル酢酸20.6g、ｐ−ニトロベンジル
アルコール13.9gおよび４−（N,N−ジメチルアミノ）ピ
リジン1.2gを塩化メチレン300mlに懸濁させ、氷冷下、
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド18.7gを20分間
を要して添加する。次いで、室温で４時間反応させた
後、不溶部を濾去し、濾液を水200ml中に導入後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整する。有機層
を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベン
ゼン）で精製すれば、α−ブロモフェニル酢酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル27.0g（収率84.9％）を得る。
（1H,s）,7.42（1H,s）,7.49（2H,d,J＝9Hz）,8.14（2
H,d,J＝9Hz） 参考例４ α−ブロモフェニル酢酸20.6g、ｐ−ニトロベンジル
アルコール13.9gおよび４−（N,N−ジメチルアミノ）ピ
リジン1.2gを塩化メチレン300mlに懸濁させ、氷冷下、
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド18.7gを20分間
を要して添加する。次いで、室温で４時間反応させた
後、不溶部を濾去し、濾液を水200ml中に導入後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整する。有機層
を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベン
ゼン）で精製すれば、α−ブロモフェニル酢酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル27.0g（収率84.9％）を得る。
融点;62〜64℃（メタノールより再結晶） IR（KBr）cm-1;1750 NMR（CDCl3）δ値;5.26（2H,s）,5.45（1H,s）,7.20
〜7.70（7H,m）,8.12（2H,d,J＝9Hz） 参考例５ （3S,5R,6R）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−
チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン8.2gを塩化
メチレン600mlに懸濁させ、氷冷下、80％ｍ−クロル過
安息香酸4.0gを少量ずつ添加する。室温で40分間反応さ
せた後、反応液中に水200mlを加える。次いで、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH7.0に調整する。有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物を酢酸エチルで処理り、得られた結晶を濾
取すれば、（5R,6R）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド
−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−４
−オキシド5.4g（収率63.6％）を得る。
〜7.70（7H,m）,8.12（2H,d,J＝9Hz） 参考例５ （3S,5R,6R）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−
チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン8.2gを塩化
メチレン600mlに懸濁させ、氷冷下、80％ｍ−クロル過
安息香酸4.0gを少量ずつ添加する。室温で40分間反応さ
せた後、反応液中に水200mlを加える。次いで、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH7.0に調整する。有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物を酢酸エチルで処理り、得られた結晶を濾
取すれば、（5R,6R）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド
−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−４
−オキシド5.4g（収率63.6％）を得る。
融点;177〜178℃（分解） IR（KBr）cm-1;1770,1735,1650 NMR（d6−DMSO）δ値;3.50〜4.40（4H,m）,4.90〜5.4
5（4H,m）,5.60〜5.90（1H,m）,7.25（5H,s）,7.40〜8.
32（5H,m） 参考例６ 参考例２（２）または参考例２（１）、（２）または
参考例３（１）、（２）と同様に反応させ、表−４の化
合物を得る。
5（4H,m）,5.60〜5.90（1H,m）,7.25（5H,s）,7.40〜8.
32（5H,m） 参考例６ 参考例２（２）または参考例２（１）、（２）または
参考例３（１）、（２）と同様に反応させ、表−４の化
合物を得る。
参考例７ 参考例１または２と同様に反応させ、表−５の化合物
を得る。
を得る。
参考例８ ２−ヒドロキシ−３−ブテン酸ベンズヒドリルエステ
ル4.02g及び四臭化炭素5.96gをベンゼン40mlに溶解させ
る。氷冷下、この溶液にトリフェニルホスフィン4.72g
を、分割添加する。添加後、室温で30分間反応させる。
不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチル80ml、水40mlの混合
液に加える。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒;n−ヘキサン：ベンゼン＝5:1）で精製す
れば、油状の２−ブロモ−３−ブテン酸ベンズヒドリル
エステル4.04g（収率81.5％）を得る。
ル4.02g及び四臭化炭素5.96gをベンゼン40mlに溶解させ
る。氷冷下、この溶液にトリフェニルホスフィン4.72g
を、分割添加する。添加後、室温で30分間反応させる。
不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチル80ml、水40mlの混合
液に加える。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒;n−ヘキサン：ベンゼン＝5:1）で精製す
れば、油状の２−ブロモ−３−ブテン酸ベンズヒドリル
エステル4.04g（収率81.5％）を得る。
IR（ニート）cm-1;1735 NMR（CDCl3）δ値;4.85（1H,d,J＝9Hz）,5.10〜6.67
（3H,m）,6.91（1H,s）,7.36（10H,s） 同様にして、表−６の化合物を得る。
（3H,m）,6.91（1H,s）,7.36（10H,s） 同様にして、表−６の化合物を得る。
参考例９ ２−ヒドロキシ−（４−メチルチオフェニル）酢酸−
ｐ−ニトロベンジルエステル3.02g及びトリフェニルホ
スフィン2.62gを30mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶
解させ、室温で臭素0.52mlを加え、10分間撹拌する。反
応液に酢酸エチル100ml、水100mlを加え、有機層を分取
する。水層を酢酸エチル50mlで抽出し、先の有機層を合
わせ、pH2の水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にエタノールを加え、析出晶を濾取すれ
ば、２−ブロモ−（４−メチルチオフェニル）酢酸−ｐ
−ニトロベンジルエステル3.18g（収率88.6％）を得
る。
ｐ−ニトロベンジルエステル3.02g及びトリフェニルホ
スフィン2.62gを30mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶
解させ、室温で臭素0.52mlを加え、10分間撹拌する。反
応液に酢酸エチル100ml、水100mlを加え、有機層を分取
する。水層を酢酸エチル50mlで抽出し、先の有機層を合
わせ、pH2の水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にエタノールを加え、析出晶を濾取すれ
ば、２−ブロモ−（４−メチルチオフェニル）酢酸−ｐ
−ニトロベンジルエステル3.18g（収率88.6％）を得
る。
IR（KBr）cm-1:1730 NMR（CDCl3）δ値： 2.42（3H,s）,5.24（2H,s）,5.39（1H,s）,6.95〜7.60
（6H,m）,8.07（2H,d,J＝9Hz） 同様にして、表−７の化合物を得る。
（6H,m）,8.07（2H,d,J＝9Hz） 同様にして、表−７の化合物を得る。
参考例10 臭化カリウム44.6gを水75mlに溶解させ、氷冷下、濃
硫酸1.20mlを加える。この溶液に3,4−ジアセトキシフ
ェニルグリシン5.0gを溶解させ、氷冷下、30分間かけて
1.55gの亜硝酸ナトリウムを加え、10分間撹拌する。次
いで、上澄液を除き得られた残渣を酢酸エチル100mlに
溶解させ、pH2の水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた油状物を塩化メチレン30mlに溶解させ、ｐ−ニ
トロベンジルアルコール1.60g及びN,N−ジメチルアミノ
ピリジン150mgを加え、氷冷下N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.20gを添加し、同温度で１時間反応さ
せる。析出物を濾去し、濾液をpH2の水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝40:1）で
精製すれば、２−ブロモ−（3,4−ジアセトキシフェニ
ル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル3.90g（収率44.9
％）を得る。
硫酸1.20mlを加える。この溶液に3,4−ジアセトキシフ
ェニルグリシン5.0gを溶解させ、氷冷下、30分間かけて
1.55gの亜硝酸ナトリウムを加え、10分間撹拌する。次
いで、上澄液を除き得られた残渣を酢酸エチル100mlに
溶解させ、pH2の水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた油状物を塩化メチレン30mlに溶解させ、ｐ−ニ
トロベンジルアルコール1.60g及びN,N−ジメチルアミノ
ピリジン150mgを加え、氷冷下N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.20gを添加し、同温度で１時間反応さ
せる。析出物を濾去し、濾液をpH2の水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝40:1）で
精製すれば、２−ブロモ−（3,4−ジアセトキシフェニ
ル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル3.90g（収率44.9
％）を得る。
IR（ニート）cm-1:1740 NMR（CDCl3）δ値： 2.29（6H,s）,6.27（2H,s）,5.37（1H,s）,7.15〜7.60
（5H,m）,8.17（2H,d,J＝9Hz） 参考例11 （１）Ｎ−ベンジルオキシオキシカルボニル−グリシン
10.45gを塩化メチレン200mlに懸濁させ、Ｎ−メチルモ
リホリン6.04mlを加え、溶解させる。この溶液を−15℃
に冷却し、クロロ炭酸エチル5.25mlを−15〜−10℃で10
分間を要して滴下し、同温度で１時間反応させる。この
反応液にシクロプロピルアミン3.53mlを−15〜−10℃で
10分間を要して滴下し、同温度で１時間反応後室温まで
昇温する。この反応液に水100mlを加え、有機層を分取
する。これに水100mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次い
で減圧下に溶媒を留去しジエチルエーテルで処理すれ
ば、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−シクロ
プロピルアセタミド9.00g（収率72.6％）を得る。
（5H,m）,8.17（2H,d,J＝9Hz） 参考例11 （１）Ｎ−ベンジルオキシオキシカルボニル−グリシン
10.45gを塩化メチレン200mlに懸濁させ、Ｎ−メチルモ
リホリン6.04mlを加え、溶解させる。この溶液を−15℃
に冷却し、クロロ炭酸エチル5.25mlを−15〜−10℃で10
分間を要して滴下し、同温度で１時間反応させる。この
反応液にシクロプロピルアミン3.53mlを−15〜−10℃で
10分間を要して滴下し、同温度で１時間反応後室温まで
昇温する。この反応液に水100mlを加え、有機層を分取
する。これに水100mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次い
で減圧下に溶媒を留去しジエチルエーテルで処理すれ
ば、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−シクロ
プロピルアセタミド9.00g（収率72.6％）を得る。
（２）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−シク
ロプロピルアセタミド9.00gをメタノール180ml及びテト
ラヒドロフラン30mlに溶解させ、５％パラジウム炭素2.
00gを加え、水素雰囲気下室温で８時間反応させる。次
いで不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去すれば、油状
の２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアセタミド4.10g
（収率99.1％）を得る。
ロプロピルアセタミド9.00gをメタノール180ml及びテト
ラヒドロフラン30mlに溶解させ、５％パラジウム炭素2.
00gを加え、水素雰囲気下室温で８時間反応させる。次
いで不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去すれば、油状
の２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアセタミド4.10g
（収率99.1％）を得る。
（３）水素化ホウ素ナトリウム3.47gをテトラヒドロフ
ラン80mlに懸濁させた後、氷冷下、三フッ化ホウ素ジエ
チルエーテラート15.3mlを30分間を要して滴下し、同温
度で30分間反応させる。この反応液に２−アミノ−Ｎ−
シクロプロピルアセタミド3.10gをテトラヒドロフラン5
0mlに溶解させた溶液を氷冷下30分間を要して滴下す
る。滴下後、60〜65℃で４時間反応させる。次いで室温
でメタノール15mlをおよび3N−塩酸メタノール溶液25ml
を順次加え、60℃で１時間反応させる。次いで室温まで
冷却した後、不溶物を濾去し、減圧下に濾液を濃縮す
る。得られた残留物にエタノール30mlを加えた後水酸化
カリウム飽和エタノール溶液でpH14.0に調整する。不溶
物を濾去し、減圧下（120mmHg）に濾液を蒸留し、留出
温度90℃までの留分を分取すれば、Ｎ−シクロプロピル
エチレンジアミン2.20gを含むエタノール溶液を得る。
この溶液にシュウ酸ジエチル2.99mlを加え、室温で５時
間反応させる。次いでエタノールを常圧加熱留去した
後、120〜130℃でさらに２時間反応させる。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝50:1）で精製すれば、融点123〜125
℃を示す１−シクロプロピル−2,3−ジオキソピペラジ
ン1.80g（収率43.0％）を得る。
ラン80mlに懸濁させた後、氷冷下、三フッ化ホウ素ジエ
チルエーテラート15.3mlを30分間を要して滴下し、同温
度で30分間反応させる。この反応液に２−アミノ−Ｎ−
シクロプロピルアセタミド3.10gをテトラヒドロフラン5
0mlに溶解させた溶液を氷冷下30分間を要して滴下す
る。滴下後、60〜65℃で４時間反応させる。次いで室温
でメタノール15mlをおよび3N−塩酸メタノール溶液25ml
を順次加え、60℃で１時間反応させる。次いで室温まで
冷却した後、不溶物を濾去し、減圧下に濾液を濃縮す
る。得られた残留物にエタノール30mlを加えた後水酸化
カリウム飽和エタノール溶液でpH14.0に調整する。不溶
物を濾去し、減圧下（120mmHg）に濾液を蒸留し、留出
温度90℃までの留分を分取すれば、Ｎ−シクロプロピル
エチレンジアミン2.20gを含むエタノール溶液を得る。
この溶液にシュウ酸ジエチル2.99mlを加え、室温で５時
間反応させる。次いでエタノールを常圧加熱留去した
後、120〜130℃でさらに２時間反応させる。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝50:1）で精製すれば、融点123〜125
℃を示す１−シクロプロピル−2,3−ジオキソピペラジ
ン1.80g（収率43.0％）を得る。
（４）１−シクロプロピル−2,3−ジオキソピペラジン
1.00gを塩化メチレン10mlに溶解させ、氷冷下トリメチ
ルシリルクロリド0.91ml及びトリエチルアミン1.00mlを
加える。次いで室温下１時間反応させた後、この反応液
を−30℃に冷却し、トリクロロメチルクロロホルメート
0.43mlを滴下する。滴下後、室温で２時間反応させ、４
−シクロプロピル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジニル
カルボニルクロリドを含む塩化メチレン溶液（反応液
Ａ）を得る。一方、Ｄ−（−）フェニルグリシン0.98g
を塩化メチレン20mlに懸濁させ、氷冷下トリエチルアミ
ン1.90ml及びトリメチルシリルクロリド1.81mlを加えた
後、室温で1.5時間反応させる。次いでこの反応液に氷
冷下前記反応液Ａを10分間を要して滴下した後、室温で
30分間反応させる。この反応液に水20mlを加え、10分間
撹拌後有機層を分取する。次いで得られた有機層に水50
mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調
整し、水層を分取する。得られた水層に、酢酸エチル70
mlを加え、3N−塩酸でpH1.5に調整し、有機層を分取す
る。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。次いで減圧下に溶媒を留去
し得られた残留物をジエチルエーテルで処理し、結晶を
濾取すれば、融点102〜105℃を示すＤ−α−（４−シク
ロプロピル−2,3−ジオキシソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）フェニル酢酸1.79g（収率83.3％）を得る。
1.00gを塩化メチレン10mlに溶解させ、氷冷下トリメチ
ルシリルクロリド0.91ml及びトリエチルアミン1.00mlを
加える。次いで室温下１時間反応させた後、この反応液
を−30℃に冷却し、トリクロロメチルクロロホルメート
0.43mlを滴下する。滴下後、室温で２時間反応させ、４
−シクロプロピル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジニル
カルボニルクロリドを含む塩化メチレン溶液（反応液
Ａ）を得る。一方、Ｄ−（−）フェニルグリシン0.98g
を塩化メチレン20mlに懸濁させ、氷冷下トリエチルアミ
ン1.90ml及びトリメチルシリルクロリド1.81mlを加えた
後、室温で1.5時間反応させる。次いでこの反応液に氷
冷下前記反応液Ａを10分間を要して滴下した後、室温で
30分間反応させる。この反応液に水20mlを加え、10分間
撹拌後有機層を分取する。次いで得られた有機層に水50
mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調
整し、水層を分取する。得られた水層に、酢酸エチル70
mlを加え、3N−塩酸でpH1.5に調整し、有機層を分取す
る。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。次いで減圧下に溶媒を留去
し得られた残留物をジエチルエーテルで処理し、結晶を
濾取すれば、融点102〜105℃を示すＤ−α−（４−シク
ロプロピル−2,3−ジオキシソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）フェニル酢酸1.79g（収率83.3％）を得る。
参考例12 フェノキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル2.0g,N−
ブロモコハク酸イミド1.36g及びアゾビスイソブチロニ
トリル10mgを四塩化炭素20mlに加え、１時間加熱還流す
る。冷却後、不溶物を濾去し、溶媒を減圧下に留去し、
２−ブロモ−２−フェノキシ酢酸−ｐ−ニトロベンジル
エステルを得る。これを10mlのN,N−ジメチルホルムア
ミドに溶解させ、氷冷下（3R,4R）−１−ヒドロキシメ
チル−４−メルカプト−３−フェニルアセタミドアゼチ
ジン−２−オン1.76g及びトリエチルアミン1.02mlを加
え、10分間反応させる。反応液に酢酸エチル50ml、水50
mlを加え、3N−塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取す
る。水層を30mlの酢酸エチルで抽出し、先の有機層を合
わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝1/1〜1/2）で精製すれば、（3R,4R）−４
−［フェノキシ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）メチルチオ］−１−ヒドロキシメチル−３−フェニ
ルアセタミドアゼチジン−２−オン1.2g（収率31.3％）
を無定形晶として得る。
ブロモコハク酸イミド1.36g及びアゾビスイソブチロニ
トリル10mgを四塩化炭素20mlに加え、１時間加熱還流す
る。冷却後、不溶物を濾去し、溶媒を減圧下に留去し、
２−ブロモ−２−フェノキシ酢酸−ｐ−ニトロベンジル
エステルを得る。これを10mlのN,N−ジメチルホルムア
ミドに溶解させ、氷冷下（3R,4R）−１−ヒドロキシメ
チル−４−メルカプト−３−フェニルアセタミドアゼチ
ジン−２−オン1.76g及びトリエチルアミン1.02mlを加
え、10分間反応させる。反応液に酢酸エチル50ml、水50
mlを加え、3N−塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取す
る。水層を30mlの酢酸エチルで抽出し、先の有機層を合
わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝1/1〜1/2）で精製すれば、（3R,4R）−４
−［フェノキシ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）メチルチオ］−１−ヒドロキシメチル−３−フェニ
ルアセタミドアゼチジン−２−オン1.2g（収率31.3％）
を無定形晶として得る。
IR（KBr）cm-1:1745,1650 同様にして、表−８の化合物を得る。
参考例13 ２−ヒドロキシ−（３−ピリジン）酢酸ジフェニルメ
チルエステル2.05gおよびトリフェニルホスフィン1.96g
をN,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、室温で
臭素0.40mlを加え、10分間撹拌する。次いで反応液を０
〜５℃に冷却し、（3R,4R）−１−ヒドロキシメチル−
４−メルカプト−３−フェニルアセタミドアゼチジン−
２−オン1.70g及びトリエチルアミン0.99mlを加え、同
温度で10分間反応させる。反応液に酢酸エチル100ml、
水100mlを加え、3N−塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分
取する。水層を酢酸エチル50mlで抽出し、先の有機層と
合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝80:1〜40:1）で精製すれば、（3R,4
R）−４−［３−ピリジル−（ジフェニルメチルオキシ
カルボニル）メチルチオ］−１−ヒドロキシメチル−３
−フェニルアセタミドアゼチジン−２−オン1.72g（収
率45.0％）を無定形晶として得る。
チルエステル2.05gおよびトリフェニルホスフィン1.96g
をN,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、室温で
臭素0.40mlを加え、10分間撹拌する。次いで反応液を０
〜５℃に冷却し、（3R,4R）−１−ヒドロキシメチル−
４−メルカプト−３−フェニルアセタミドアゼチジン−
２−オン1.70g及びトリエチルアミン0.99mlを加え、同
温度で10分間反応させる。反応液に酢酸エチル100ml、
水100mlを加え、3N−塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分
取する。水層を酢酸エチル50mlで抽出し、先の有機層と
合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝80:1〜40:1）で精製すれば、（3R,4
R）−４−［３−ピリジル−（ジフェニルメチルオキシ
カルボニル）メチルチオ］−１−ヒドロキシメチル−３
−フェニルアセタミドアゼチジン−２−オン1.72g（収
率45.0％）を無定形晶として得る。
IR（KBr）cm-1:1750,1650 同様にして、表−９の化合物を得る。
参考例14 １−フェニル−2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒド
ロピラジン2.00g、グリオキシル酸ｐ−ニトロベンジル
エステル・１水和物2.41gを塩化メチレン48mlに懸濁さ
せ、モレキュラーシーブス（4A1/8）1.2gを加えた後室
温で1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］−７−ウンデセン0.
08mlを加え、18時間反応させる。次いでレモキュラーシ
ーブスを濾去し、減圧下に溶媒を留去すれば、２−ヒド
ロキシ−２−（４−フェニル−2,3−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピラジン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルを得る。これを精製することなく、無水
テトラヒドロフラン20mlに溶解させ、氷冷下、2,6−ル
チジン1.48ml、塩化チオニル0.83mlを加え、同温度で10
分間反応させる。次いで反応液に無水ベンゼン10mlを加
え、不溶部を濾去し、減圧下に溶媒を留去すれば、２−
クロロ−２−（４−フェニル−2,3−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピラジン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルを得る。これを精製することなく、N,N
−ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、この溶液に氷
冷下、（3R,4R）−１−ヒドロキシメチル−４−メルカ
プト−３−フェニルアセタミドアゼチジン−２−オン2.
83gを加え、次いでトリエチルアミン1.48mlを２分間を
要して滴下し、同温度で５分間反応させる。反応液を酢
酸エチル60mlおよび120mlの混合溶媒に導入し、3N−塩
酸でpH2に調整し、有機層を分取する。さらに水層を酢
酸エチル20mlで抽出し、抽出液を有機層と合わせpH2の
水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム：アセトン＝4:1〜1:1）で精製すれば、無定形晶の
（3R,4R）−４−［４−フェニル−2,3−ジオキソ−1,2,
3,4−テトラヒドロピラジン−１−イル−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）メチル］チオ−１−ヒドロ
キシメチル−３−フェニルアセタミドアゼチジン−２−
オン2.4g（収率35.0％；ジアステレオマー混合物）を得
る。
ロピラジン2.00g、グリオキシル酸ｐ−ニトロベンジル
エステル・１水和物2.41gを塩化メチレン48mlに懸濁さ
せ、モレキュラーシーブス（4A1/8）1.2gを加えた後室
温で1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］−７−ウンデセン0.
08mlを加え、18時間反応させる。次いでレモキュラーシ
ーブスを濾去し、減圧下に溶媒を留去すれば、２−ヒド
ロキシ−２−（４−フェニル−2,3−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピラジン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルを得る。これを精製することなく、無水
テトラヒドロフラン20mlに溶解させ、氷冷下、2,6−ル
チジン1.48ml、塩化チオニル0.83mlを加え、同温度で10
分間反応させる。次いで反応液に無水ベンゼン10mlを加
え、不溶部を濾去し、減圧下に溶媒を留去すれば、２−
クロロ−２−（４−フェニル−2,3−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピラジン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルを得る。これを精製することなく、N,N
−ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、この溶液に氷
冷下、（3R,4R）−１−ヒドロキシメチル−４−メルカ
プト−３−フェニルアセタミドアゼチジン−２−オン2.
83gを加え、次いでトリエチルアミン1.48mlを２分間を
要して滴下し、同温度で５分間反応させる。反応液を酢
酸エチル60mlおよび120mlの混合溶媒に導入し、3N−塩
酸でpH2に調整し、有機層を分取する。さらに水層を酢
酸エチル20mlで抽出し、抽出液を有機層と合わせpH2の
水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム：アセトン＝4:1〜1:1）で精製すれば、無定形晶の
（3R,4R）−４−［４−フェニル−2,3−ジオキソ−1,2,
3,4−テトラヒドロピラジン−１−イル−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）メチル］チオ−１−ヒドロ
キシメチル−３−フェニルアセタミドアゼチジン−２−
オン2.4g（収率35.0％；ジアステレオマー混合物）を得
る。
IR（KBr）cm-1:1745,1685,1645,1600 同様にして、表−10の化合物を得る。
参考例15 ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ、第146頁
（1980年）に記載の方法に準じて製造した（3R,4R）−
４−［フェニル−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）メチル］チオ−３−フェニルアセタミドアゼチジン
−２−オン0.46gを塩化メチレン7mlに懸濁させ、パラホ
ルムアルデヒド29mg及び1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］
−７−ウンデセン14μｌを加え、室温で30分間反応され
る。反応後、反応液をpH2.0の水5ml中へ導入し、導入後
pHを1.5に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸メチル＝2:1〜1:1）
で精製すれば、（3R,4R）−４−［フェニル−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）メチル］チオ−１−ヒ
ドロキシメチル−３−フェニルアセタミドアゼチジン−
２−オンのジオステレオマー体をそれぞれを得る。（合
計収量0.27g:合計収率55.4％）これらのものの物性（I
R,NMR）は実施例２で得られたものとそれぞれ一致し
た。
（1980年）に記載の方法に準じて製造した（3R,4R）−
４−［フェニル−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）メチル］チオ−３−フェニルアセタミドアゼチジン
−２−オン0.46gを塩化メチレン7mlに懸濁させ、パラホ
ルムアルデヒド29mg及び1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］
−７−ウンデセン14μｌを加え、室温で30分間反応され
る。反応後、反応液をpH2.0の水5ml中へ導入し、導入後
pHを1.5に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸メチル＝2:1〜1:1）
で精製すれば、（3R,4R）−４−［フェニル−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）メチル］チオ−１−ヒ
ドロキシメチル−３−フェニルアセタミドアゼチジン−
２−オンのジオステレオマー体をそれぞれを得る。（合
計収量0.27g:合計収率55.4％）これらのものの物性（I
R,NMR）は実施例２で得られたものとそれぞれ一致し
た。
実施例１ （１）（5R,6R）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−４−
オキシド13.0gをN,N−ジメチルホルムアミド65mlに懸濁
させ、ヨウ化メチル8.85mlを加えた後、氷冷下で1,8−
ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデセン4.9mlを滴下
する。次いで、同温度で15分間反応させた後、反応液を
水300mlおよび酢酸エチル120mlの混合液中に導入し、6N
−塩酸でpH2.0に調整する。析出晶を濾去後、有機層を
分取し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸
エチル＝5:1〜3:1）で精製すれば、無定形晶の（3R,5R,
6R）−３−メチル−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−４−オ
キシド3.0g（収率22.45％）を得る。
カルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−４−
オキシド13.0gをN,N−ジメチルホルムアミド65mlに懸濁
させ、ヨウ化メチル8.85mlを加えた後、氷冷下で1,8−
ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデセン4.9mlを滴下
する。次いで、同温度で15分間反応させた後、反応液を
水300mlおよび酢酸エチル120mlの混合液中に導入し、6N
−塩酸でpH2.0に調整する。析出晶を濾去後、有機層を
分取し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸
エチル＝5:1〜3:1）で精製すれば、無定形晶の（3R,5R,
6R）−３−メチル−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−４−オ
キシド3.0g（収率22.45％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1780,1735,1670 NMR（CDCl3）δ値;1.55（3H,s）,3.20（1H,d,J＝12H
z）,3.55（2H,s）,4.67（1H,d,J＝12Hz）,4.87（1H,d,J
＝4Hz）,5.32（2H,s）,5.95（1H,dd,J＝4Hz,J＝10Hz）,
7.08（1H,d,J＝10Hz）,7.23（5H,s）,7.46（2H,d,J＝9H
z）,8.16（2H,d,J＝9Hz） 同様にして、次の化合物を得る。
z）,3.55（2H,s）,4.67（1H,d,J＝12Hz）,4.87（1H,d,J
＝4Hz）,5.32（2H,s）,5.95（1H,dd,J＝4Hz,J＝10Hz）,
7.08（1H,d,J＝10Hz）,7.23（5H,s）,7.46（2H,d,J＝9H
z）,8.16（2H,d,J＝9Hz） 同様にして、次の化合物を得る。
＊（3R,5R,6R）−３−ベンジル−３−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニルア
セタミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
タン−４−オキシド IR（KBr）cm-1;3330,1770,1710,1660 NMR（CDCl3）δ値;3.00〜4.10（4H,m）,3.58（2H,
s）,4.72（1H,d,J＝4Hz）,5.10（2H,s）,5.90（1H,dd,J
＝4Hz,J＝10Hz）,6.80〜7.50（13H,m）,8.11（2H,d,J＝
9Hz） （２）（3R,5R,6R）−３−メチル−３−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニル
アセタミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プタン−４−オキシド3.0gをN,N−ジメチルホルムアミ
ド30mlに溶解させ、−30℃に冷却する。この中へ三臭化
リン1.8mlを含む塩化メチレン溶液2mlを−30〜−20℃に
保持しながら滴下し、−20〜−10℃で15分間反応させ
る。反応液を水300mlおよび酢酸エチル120mlの混合液中
に飽和炭酸水素ナトリム水溶液でpH2.0〜3.0に保持しな
がら導入する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をメタノールで
処理し、結晶を濾取すれば、（3R,5R,6R）−３−メチル
−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−
オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−１−アザ
ビシクロ［3.2.0］ヘプタン2.4g（収率82.8％）を得
る。
ジルオキシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニルア
セタミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
タン−４−オキシド IR（KBr）cm-1;3330,1770,1710,1660 NMR（CDCl3）δ値;3.00〜4.10（4H,m）,3.58（2H,
s）,4.72（1H,d,J＝4Hz）,5.10（2H,s）,5.90（1H,dd,J
＝4Hz,J＝10Hz）,6.80〜7.50（13H,m）,8.11（2H,d,J＝
9Hz） （２）（3R,5R,6R）−３−メチル−３−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニル
アセタミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プタン−４−オキシド3.0gをN,N−ジメチルホルムアミ
ド30mlに溶解させ、−30℃に冷却する。この中へ三臭化
リン1.8mlを含む塩化メチレン溶液2mlを−30〜−20℃に
保持しながら滴下し、−20〜−10℃で15分間反応させ
る。反応液を水300mlおよび酢酸エチル120mlの混合液中
に飽和炭酸水素ナトリム水溶液でpH2.0〜3.0に保持しな
がら導入する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をメタノールで
処理し、結晶を濾取すれば、（3R,5R,6R）−３−メチル
−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−
オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−１−アザ
ビシクロ［3.2.0］ヘプタン2.4g（収率82.8％）を得
る。
融点;139.0〜140.5℃ IR（KBr）cm-1;1780,1730,1670 NMR（CDCl3）δ値;1.70（3H,s）,2.81（1H,d,J＝13H
z）,3.58（2H,s）,4.40（1H,d,J＝13Hz）,5.04（2H,
s）,5.39（1H,d,J＝4Hz）,5.62（1H,dd,J＝4Hz,J＝9H
z）,6.81（1H,d,J＝9Hz）,7.25（5H,s）,7.46（2H,d,J
＝9Hz）,8.18（2H,d,J＝9Hz） 同様にして、次の化合物を得る。
z）,3.58（2H,s）,4.40（1H,d,J＝13Hz）,5.04（2H,
s）,5.39（1H,d,J＝4Hz）,5.62（1H,dd,J＝4Hz,J＝9H
z）,6.81（1H,d,J＝9Hz）,7.25（5H,s）,7.46（2H,d,J
＝9Hz）,8.18（2H,d,J＝9Hz） 同様にして、次の化合物を得る。
＊（3R,5R,6R）−３−ベンジル−３−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニルア
セタミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
タン IR（KBr）cm-1;1775,1720,1660 NMR（CDCl3）δ値;3.02（1H,d,J＝12Hz）,3.20,3.50
（2H,ABq,J＝13Hz）,3.56（2H,s）,4.50（1H,d,J＝12H
z）,5.02（2H,s）,5.28（1H,d,J＝4Hz）,5.65（1H,dd,J
＝4Hz,J＝10Hz）,6.85（1H,d,J＝10Hz）,6.90〜7.50（1
2H,m）,8.14（2H,d,J＝9Hz） 実施例２ （１）（1R,5R）−３−ベンジル−４−チア−2,6−ジア
ザビシクロ［3.2.0］−２−ヘプテン−７−オン1.00gを
塩化メチレン10mlに懸濁させ、無水パラホルムアルデヒ
ド140mgおよび1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウ
ンデセン0.14mlを順次加え、室温で30分間反応させる。
反応液を水10ml中に1N−塩酸でpHを3.0〜6.0に保持しな
がら導入し、導入後pHを3.0に調整する。有機層を分取
した後、水層を塩化メチレン10mlで２回抽出し、抽出液
を有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥され
る。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
ジエチルエーテルで処理し、結晶を濾取すれば、（1R,5
R）−３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−４−チア
−2,6−ジアザビシクロ［3.2.0］−２−ヘプテン−７−
オン1.00g（収率87.9％）を得る。
ジルオキシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニルア
セタミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
タン IR（KBr）cm-1;1775,1720,1660 NMR（CDCl3）δ値;3.02（1H,d,J＝12Hz）,3.20,3.50
（2H,ABq,J＝13Hz）,3.56（2H,s）,4.50（1H,d,J＝12H
z）,5.02（2H,s）,5.28（1H,d,J＝4Hz）,5.65（1H,dd,J
＝4Hz,J＝10Hz）,6.85（1H,d,J＝10Hz）,6.90〜7.50（1
2H,m）,8.14（2H,d,J＝9Hz） 実施例２ （１）（1R,5R）−３−ベンジル−４−チア−2,6−ジア
ザビシクロ［3.2.0］−２−ヘプテン−７−オン1.00gを
塩化メチレン10mlに懸濁させ、無水パラホルムアルデヒ
ド140mgおよび1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウ
ンデセン0.14mlを順次加え、室温で30分間反応させる。
反応液を水10ml中に1N−塩酸でpHを3.0〜6.0に保持しな
がら導入し、導入後pHを3.0に調整する。有機層を分取
した後、水層を塩化メチレン10mlで２回抽出し、抽出液
を有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥され
る。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
ジエチルエーテルで処理し、結晶を濾取すれば、（1R,5
R）−３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−４−チア
−2,6−ジアザビシクロ［3.2.0］−２−ヘプテン−７−
オン1.00g（収率87.9％）を得る。
融点;135〜136℃（イソプロピルアルコールから再結
晶） IR（KBr）cm-1;3460,1735 NMR（CDCl3）δ値;3.97（2H,s）,4.25〜5.10（3H,
m）,5.64（1H,d,J＝4Hz）,5.88（1H,d,J＝4Hz）,7.27
（5H,s） （２）（1R,5R）−３−ベンジル−６−ヒドロキシメチ
ル−４−チア−2,6−ジアザビシクロ［3.2.0］−２−ヘ
プテン−７−オン1.00gをイソプロピルアルコール7mlに
懸濁させ、1N−塩酸0.81mlを加え、室温で1.2時間反応
させる。析出晶を濾取し、イソプロピルアルコールで洗
浄し、乾燥すれば、（3R,4R）−１−ヒドロキシメチル
−４−メルカプト−３−フェニルアセタミドアゼチジン
−２−オン880mg（収率82.1％）を得る。
晶） IR（KBr）cm-1;3460,1735 NMR（CDCl3）δ値;3.97（2H,s）,4.25〜5.10（3H,
m）,5.64（1H,d,J＝4Hz）,5.88（1H,d,J＝4Hz）,7.27
（5H,s） （２）（1R,5R）−３−ベンジル−６−ヒドロキシメチ
ル−４−チア−2,6−ジアザビシクロ［3.2.0］−２−ヘ
プテン−７−オン1.00gをイソプロピルアルコール7mlに
懸濁させ、1N−塩酸0.81mlを加え、室温で1.2時間反応
させる。析出晶を濾取し、イソプロピルアルコールで洗
浄し、乾燥すれば、（3R,4R）−１−ヒドロキシメチル
−４−メルカプト−３−フェニルアセタミドアゼチジン
−２−オン880mg（収率82.1％）を得る。
融点;137〜138℃（分解） IR（KBr）cm-1;3450,3260,2540,1750,1650 NMR（d6−DMSO−D2Ｏ）δ値;3.56（2H,s）,4.38,4.72
（2H,ABq,J＝12Hz）,5.05〜5.42（2H,m）,7.26（5H,s） （３）（3R,4R）−１−ヒドロキシメチル−４−メルカ
プト−３−フェニルアセタミドアゼチジン−２−オン2.
00gおよび２−ブロモ−２−（ｐ−クロロフェニル）酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステル3.04gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン
1.05mlを３分間を要して滴下する。同温度で20分間反応
させた後、酢酸エチル70mlおよび水70mlを加え、3N−塩
酸でpH2.5に調整する。有機層を分取した後、水層を酢
酸エチル30mlで抽出し、抽出液を有機層と合わせ、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をクロロホルムで処理し、結晶を濾取すれば、（3R,4
R）−４−［ｐ−クロロフェニル−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）メチル］チオ−１−ヒドロキシメ
チル−３−フェニルアセタミドアゼチジン−２−オン
（化合物Ａ）1.72g（収率40.2％）を得る。
（2H,ABq,J＝12Hz）,5.05〜5.42（2H,m）,7.26（5H,s） （３）（3R,4R）−１−ヒドロキシメチル−４−メルカ
プト−３−フェニルアセタミドアゼチジン−２−オン2.
00gおよび２−ブロモ−２−（ｐ−クロロフェニル）酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステル3.04gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン
1.05mlを３分間を要して滴下する。同温度で20分間反応
させた後、酢酸エチル70mlおよび水70mlを加え、3N−塩
酸でpH2.5に調整する。有機層を分取した後、水層を酢
酸エチル30mlで抽出し、抽出液を有機層と合わせ、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をクロロホルムで処理し、結晶を濾取すれば、（3R,4
R）−４−［ｐ−クロロフェニル−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）メチル］チオ−１−ヒドロキシメ
チル−３−フェニルアセタミドアゼチジン−２−オン
（化合物Ａ）1.72g（収率40.2％）を得る。
融点;180〜181℃ IR（KBr）cm-1;1755,1740,1645 NMR（d6−DMSO−D2Ｏ）δ値;3.46（2H,s）,4.35,4.64
（2H,ABq,J＝12Hz）,4.90〜5.40（5H,m）,7.10〜7.70
（11H,m）,8.18（2H,d,J＝9Hz） 一方、減圧下に濾液を濃縮し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチ
ル＝2:1〜1:1）で精製すれば、無定形晶の（3R,4R）−
４−［ｐ−クロロフェニル−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）メチル］チオ−１−ヒドロキシメチル−
３−フェニルアセタミドアゼチジン−２−オン（化合物
Ｂ）1.92g（収率44.8％）を得る。
（2H,ABq,J＝12Hz）,4.90〜5.40（5H,m）,7.10〜7.70
（11H,m）,8.18（2H,d,J＝9Hz） 一方、減圧下に濾液を濃縮し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチ
ル＝2:1〜1:1）で精製すれば、無定形晶の（3R,4R）−
４−［ｐ−クロロフェニル−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）メチル］チオ−１−ヒドロキシメチル−
３−フェニルアセタミドアゼチジン−２−オン（化合物
Ｂ）1.92g（収率44.8％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1760,1740,1650 NMR（CDCl3−D2Ｏ）δ値;3.57（2H,s）,4.42,4.54（2
H,ABq,J＝12Hz）,4.75（1H,s）,4.96（1H,d,J＝4Hz）,
5.18（2H,s）,5.28（1H,d,J＝4Hz）,7.00〜7.48（11H,
m）,8.12（2H,d,J＝9Hz） 同様にして、表−11および表−12の化合物を得る。
H,ABq,J＝12Hz）,4.75（1H,s）,4.96（1H,d,J＝4Hz）,
5.18（2H,s）,5.28（1H,d,J＝4Hz）,7.00〜7.48（11H,
m）,8.12（2H,d,J＝9Hz） 同様にして、表−11および表−12の化合物を得る。
（４）（3R,4R）−４−［ｐ−クロロフェニル−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル］チオ−１−
ヒドロキシメチル−３−フェニルアセタミドアゼチジン
−２−オン（化合物Ａ）1.75gを無水テトラヒドロフラ
ン35mlに溶解させ、氷冷下、塩化チオニル0.24mlを加
え、０〜５℃でトリエチルアミン0.47mlを２分間を要し
て滴下し、同温度で30分間反応させる。次いで、反応液
に無水ベンゼン10mlを加え、不溶部を濾去し、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をN,N−ジメチルホル
ムアミド10mlに溶解させ、氷冷下、1,8−ジアザビシク
ロ［5.4.0］−７−ウンデセン0.44mlを２分間を要して
滴下する。同温度で10分間反応させた後、反応液を水50
mlおよび酢酸エチル50mlの混合溶液中に3N−塩酸でpHを
2.0〜7.0に保持しながら導入し、導入後pHを2.0に調整
する。有機層を分取した後、水層を酢酸エチル20mlで抽
出し、抽出液を有機層と合わせ、水、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：酢酸エチル＝3:
2〜2:3）で精製すれば、無定形晶の（3R,5R,6R）−３−
（ｐ−クロロフェニル）−３−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミ
ド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン1.2
6g（収率75.0％）を得る。
ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル］チオ−１−
ヒドロキシメチル−３−フェニルアセタミドアゼチジン
−２−オン（化合物Ａ）1.75gを無水テトラヒドロフラ
ン35mlに溶解させ、氷冷下、塩化チオニル0.24mlを加
え、０〜５℃でトリエチルアミン0.47mlを２分間を要し
て滴下し、同温度で30分間反応させる。次いで、反応液
に無水ベンゼン10mlを加え、不溶部を濾去し、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をN,N−ジメチルホル
ムアミド10mlに溶解させ、氷冷下、1,8−ジアザビシク
ロ［5.4.0］−７−ウンデセン0.44mlを２分間を要して
滴下する。同温度で10分間反応させた後、反応液を水50
mlおよび酢酸エチル50mlの混合溶液中に3N−塩酸でpHを
2.0〜7.0に保持しながら導入し、導入後pHを2.0に調整
する。有機層を分取した後、水層を酢酸エチル20mlで抽
出し、抽出液を有機層と合わせ、水、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：酢酸エチル＝3:
2〜2:3）で精製すれば、無定形晶の（3R,5R,6R）−３−
（ｐ−クロロフェニル）−３−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミ
ド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン1.2
6g（収率75.0％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1770,1725,1660 NMR（CDCl3）δ値;3.24（1H,d,J＝12Hz）,3.61（2H,
s）,4.93（1H,d,J＝12Hz）,5.05（2H,s）,5.41（1H,d,J
＝4Hz）,5.66（1H,dd,J＝4Hz,J＝10Hz）,6.60〜7.50（1
2H,m）,8.08（2H,d,J＝9Hz） 一方、化合物Ｂを用いて同様に反応を行っても同じ生
成物（収率71.0％）が得られる。
s）,4.93（1H,d,J＝12Hz）,5.05（2H,s）,5.41（1H,d,J
＝4Hz）,5.66（1H,dd,J＝4Hz,J＝10Hz）,6.60〜7.50（1
2H,m）,8.08（2H,d,J＝9Hz） 一方、化合物Ｂを用いて同様に反応を行っても同じ生
成物（収率71.0％）が得られる。
同様にして、表−13の化合物を得る。
（５）（ｉ）（3R,5R,6R）−３−（ｐ−クロロフェニ
ル）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン300mgを塩化メチレン5m
lに溶解させ、−70℃に冷却した後、N,N−ジメチルアニ
リン0.21mlおよび五塩化リン150mgを加える。−40〜−3
0℃で１時間反応させた後、−20℃まで昇温し、無水メ
タノール1.54mlを加え、氷冷下で30分間反応させる。次
いで、反応液に水3mlを加え、氷冷下で10分間反応さ
せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整す
る。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシムで乾燥させれば、（3R,5R,6R）−６−
アミノ−３−（ｐ−クロロフェニル）−３−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンの塩化メチレン
溶液を得る。
ル）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン300mgを塩化メチレン5m
lに溶解させ、−70℃に冷却した後、N,N−ジメチルアニ
リン0.21mlおよび五塩化リン150mgを加える。−40〜−3
0℃で１時間反応させた後、−20℃まで昇温し、無水メ
タノール1.54mlを加え、氷冷下で30分間反応させる。次
いで、反応液に水3mlを加え、氷冷下で10分間反応さ
せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整す
る。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシムで乾燥させれば、（3R,5R,6R）−６−
アミノ−３−（ｐ−クロロフェニル）−３−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンの塩化メチレン
溶液を得る。
同様にして、対応する原料を用いて反応させ、反応液か
らの析出物として次の化合物を得る。
らの析出物として次の化合物を得る。
＊（3R,5R,6R）−６−アミノ−３−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンの塩酸塩 融点;145〜147℃（分解） IR（KBr）cm-1;1770,1725 NMR（d6−DMSO−D2Ｏ）δ値;3.22（1H,d,J＝12Hz）,
4.99（1H,d,J＝4Hz）,5.02（1H,d,J＝12Hz）,5.23（2H,
s）,5.59（1H,d,J＝4Hz）,7.15〜7.50（7H,m）,8.02（2
H,d,J＝9Hz） ＊（3R,5R,6R）−６−アミノ−３−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−（２−チエニ
ル）−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン
の塩酸塩 融点;131〜134℃（分解） IR（KBr）cm-1;1770,1720 NMR（d6DMSO−D2Ｏ）δ値;3.33（1H,d,J＝12Hz）,4.9
5（1H,d,J＝12Hz）,4.99（1H,d,J＝4Hz）,5.29（2H,
s）,5.62（1H,d,J＝4Hz）,6.86〜7.61（5H,m）,8.10（2
H,d,J＝9Hz） （ii）一方、Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）フェニル酢酸140mgを
塩化メチレン3mlに溶解させ、氷冷下、N,N−ジメチルホ
ルムアミド触媒量および塩化オキサリル0.05mlを加え、
室温で30分間反応させる。次いで、減圧下に反応液を乾
固すれば、Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１
−ピペラジニルカルボキサミド）フェニル酢酸クロリド
を得る。これを塩化メチレン3mlに溶解させ、（ｉ）で
調製した溶液に−30〜−20℃で滴下する。同温度で15分
間、氷冷下で20分間反応させ、反応液を水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセト
ン＝9:1）で精製すれば、無定形晶の（3R,5R,6R）−３
−（ｐ−クロロフェニル）−６−［Ｄ−α−（４−エチ
ル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
フェニルアセタミド］−３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプタン300mg（収率75.0％）を得る。
ルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンの塩酸塩 融点;145〜147℃（分解） IR（KBr）cm-1;1770,1725 NMR（d6−DMSO−D2Ｏ）δ値;3.22（1H,d,J＝12Hz）,
4.99（1H,d,J＝4Hz）,5.02（1H,d,J＝12Hz）,5.23（2H,
s）,5.59（1H,d,J＝4Hz）,7.15〜7.50（7H,m）,8.02（2
H,d,J＝9Hz） ＊（3R,5R,6R）−６−アミノ−３−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−（２−チエニ
ル）−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン
の塩酸塩 融点;131〜134℃（分解） IR（KBr）cm-1;1770,1720 NMR（d6DMSO−D2Ｏ）δ値;3.33（1H,d,J＝12Hz）,4.9
5（1H,d,J＝12Hz）,4.99（1H,d,J＝4Hz）,5.29（2H,
s）,5.62（1H,d,J＝4Hz）,6.86〜7.61（5H,m）,8.10（2
H,d,J＝9Hz） （ii）一方、Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）フェニル酢酸140mgを
塩化メチレン3mlに溶解させ、氷冷下、N,N−ジメチルホ
ルムアミド触媒量および塩化オキサリル0.05mlを加え、
室温で30分間反応させる。次いで、減圧下に反応液を乾
固すれば、Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１
−ピペラジニルカルボキサミド）フェニル酢酸クロリド
を得る。これを塩化メチレン3mlに溶解させ、（ｉ）で
調製した溶液に−30〜−20℃で滴下する。同温度で15分
間、氷冷下で20分間反応させ、反応液を水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセト
ン＝9:1）で精製すれば、無定形晶の（3R,5R,6R）−３
−（ｐ−クロロフェニル）−６−［Ｄ−α−（４−エチ
ル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
フェニルアセタミド］−３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプタン300mg（収率75.0％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1775,1705,1675 NMR（CDCl3）δ値;1.16（3H,t,J＝7Hz）,3.10〜4.30
（7H,m）,4.80〜5.80（4H,m）,5.14（2H,s）,6.70〜7.7
5（12H,m）,8.10（2H,d,J＝9Hz）,9.98（1H,d,J＝7Hz） 同様にして、表−14の化合物を得る。
（7H,m）,4.80〜5.80（4H,m）,5.14（2H,s）,6.70〜7.7
5（12H,m）,8.10（2H,d,J＝9Hz）,9.98（1H,d,J＝7Hz） 同様にして、表−14の化合物を得る。
（６）（3R,5R,6R）−３−（ｐ−クロロフェニル）−６
−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）フェニルアセタミド］−３−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン300mg
および５％パラジウム炭素200mgを酢酸エチル10mlおよ
び水10mlの混合溶液中に加え、水素雰囲気下、室温で1.
5時間反応させる。次いで、不溶部を濾去し、濾液を1N
−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取し、水10mlを
加え、２〜３％炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調
整する。水層を分取し、凍結乾燥させれば、無定形晶の
（3R,5R,6R）−３−カルボキシ−３−（ｐ−クロロフェ
ニル）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセタミ
ド］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプタンのナトリウム塩170mg（収率67.1％）を得
る。
−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）フェニルアセタミド］−３−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン300mg
および５％パラジウム炭素200mgを酢酸エチル10mlおよ
び水10mlの混合溶液中に加え、水素雰囲気下、室温で1.
5時間反応させる。次いで、不溶部を濾去し、濾液を1N
−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取し、水10mlを
加え、２〜３％炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調
整する。水層を分取し、凍結乾燥させれば、無定形晶の
（3R,5R,6R）−３−カルボキシ−３−（ｐ−クロロフェ
ニル）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセタミ
ド］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプタンのナトリウム塩170mg（収率67.1％）を得
る。
IR（KBr）cm-1;1765,1710,1670,1600 NMR（D2Ｏ）δ値;1.15（3H,t,J＝7Hz）,3.20〜4.10
（7H,m）,5.17（1H,d,J＝4Hz）,5.40（1H,s）,5.50（1
H,d,J＝4Hz）,6.80〜7.50（9H,m） 同様にして、表−15の化合物を得る。
（7H,m）,5.17（1H,d,J＝4Hz）,5.40（1H,s）,5.50（1
H,d,J＝4Hz）,6.80〜7.50（9H,m） 同様にして、表−15の化合物を得る。
（７）（3R,5R,6R）−３−（ｍ−クロロフェニル）−６
−［DL−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）−α−（m,p−ジアセトキシフ
ェニル）アセタミド］−３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプタン300mgおよび５％パラジウム炭素
200mgを酢酸エチル10mlおよび水10mlの混合溶液中に加
え、水素雰囲気下、室温で1.5時間反応させる。次い
で、不溶物を濾去し、濾液を1N−塩酸でpH2.0に調整す
る。有機層を分取し、水10mlを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH7.0に調整する。水層を分取し、この
中に含まれる２成分を逆相カラムクロマトグラフィー
［（LC−SORB、40−63;ケムコ社製）（溶出溶媒；水：
アセトニトリル＝9:1）］で分離精製し、各々を凍結乾
燥させれば、次の化合物を得る。
−［DL−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）−α−（m,p−ジアセトキシフ
ェニル）アセタミド］−３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプタン300mgおよび５％パラジウム炭素
200mgを酢酸エチル10mlおよび水10mlの混合溶液中に加
え、水素雰囲気下、室温で1.5時間反応させる。次い
で、不溶物を濾去し、濾液を1N−塩酸でpH2.0に調整す
る。有機層を分取し、水10mlを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH7.0に調整する。水層を分取し、この
中に含まれる２成分を逆相カラムクロマトグラフィー
［（LC−SORB、40−63;ケムコ社製）（溶出溶媒；水：
アセトニトリル＝9:1）］で分離精製し、各々を凍結乾
燥させれば、次の化合物を得る。
＊（3R,5R,6R）−３−カルボキシ−３−（ｍ−クロロフ
ェニル）−６−［Ｌ−α−（４−エチル−2,3−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（m,p−ジ
アセトキシフェニル）アセタミド］−７−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンのナトリウ
ム塩53mg（無定形晶） IR（KBr）cm-1;1760,1705,1670,1600 NMR（D2Ｏ）δ値;1.15（3H,t,J＝7Hz）,2.32（6H,
s）,3.20〜4.10（7H,m）,5.40,5.48（2H,ABq,J＝4Hz）,
5.60（1H,s）,7.20〜7.50（7H,m） ＊（3R,5R,6R）−３−カルボキシ−３−（ｍ−クロロフ
ェニル）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（m,p−ジ
アセトキシフェニル）アセタミド］−７−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンのナトリウ
ム塩46mg（無定形晶） IR（KBr）cm-1;1765,1715,1675,1605 NMR（D2Ｏ）δ値;1.16（3H,t,J＝7Hz）,2.30（6H,
s）,3.20〜4.15（7H,m）,5.25（1H,d,J＝4Hz）,5.53（1
H,d,J＝4Hz）,5.60（1H,s）,7.15〜7.60（7H,m） なお、ＤおよびＬの表示は推定である。（以下表−16
も同様） 同様にして、表−16の化合物を得る。
ェニル）−６−［Ｌ−α−（４−エチル−2,3−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（m,p−ジ
アセトキシフェニル）アセタミド］−７−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンのナトリウ
ム塩53mg（無定形晶） IR（KBr）cm-1;1760,1705,1670,1600 NMR（D2Ｏ）δ値;1.15（3H,t,J＝7Hz）,2.32（6H,
s）,3.20〜4.10（7H,m）,5.40,5.48（2H,ABq,J＝4Hz）,
5.60（1H,s）,7.20〜7.50（7H,m） ＊（3R,5R,6R）−３−カルボキシ−３−（ｍ−クロロフ
ェニル）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（m,p−ジ
アセトキシフェニル）アセタミド］−７−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンのナトリウ
ム塩46mg（無定形晶） IR（KBr）cm-1;1765,1715,1675,1605 NMR（D2Ｏ）δ値;1.16（3H,t,J＝7Hz）,2.30（6H,
s）,3.20〜4.15（7H,m）,5.25（1H,d,J＝4Hz）,5.53（1
H,d,J＝4Hz）,5.60（1H,s）,7.15〜7.60（7H,m） なお、ＤおよびＬの表示は推定である。（以下表−16
も同様） 同様にして、表−16の化合物を得る。
実施例３ （１）（ｉ）（3R,4R）−１−ヒドロキシメチル−４−
［フェニル−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
メチル］チオ−３−フェニルアセタミドアゼチジン−２
−オン1.00gを塩化メチレン20mlに懸濁させ、N,O−ビス
トリメチルシリルアセタミド0.7mlを加え、20分間還流
下に反応させる。反応液を−40℃に冷却し、N,N−ジメ
チルアニリン0.83mlおよび五塩化リン1.17gを順次加
え、−30〜−20℃で45分間反応させた後、同温度で無水
メタノール5.7mlを加え、氷冷下で20分間反応させる。
次いで、反応液に水10mlを加え、氷冷下で10分間反応さ
せた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整
する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させれば、（3R,4R）−３
−アミノ−１−ヒドロキシメチル−４−［フェニル−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル］チオ
−アゼチジン−２−オンの塩化メチレン溶液を得る。
［フェニル−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
メチル］チオ−３−フェニルアセタミドアゼチジン−２
−オン1.00gを塩化メチレン20mlに懸濁させ、N,O−ビス
トリメチルシリルアセタミド0.7mlを加え、20分間還流
下に反応させる。反応液を−40℃に冷却し、N,N−ジメ
チルアニリン0.83mlおよび五塩化リン1.17gを順次加
え、−30〜−20℃で45分間反応させた後、同温度で無水
メタノール5.7mlを加え、氷冷下で20分間反応させる。
次いで、反応液に水10mlを加え、氷冷下で10分間反応さ
せた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整
する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させれば、（3R,4R）−３
−アミノ−１−ヒドロキシメチル−４−［フェニル−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル］チオ
−アゼチジン−２−オンの塩化メチレン溶液を得る。
（ii）一方、Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）フェニル酢酸510mgを
塩化メチレン10mlに溶解させ、氷冷下、N,N−ジメチル
ホルムアミド0.06mlおよび塩化オキサリル0.18mlを加
え、室温で30分間反応させる。次いで、減圧下に反応液
を乾固すれば、Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）酢酸クロリドを得
る。これを、塩化メチレン5mlに溶解させ、（ｉ）で調
製した溶液に−40〜−30℃で滴下する。−30〜−10℃で
10分間、次いで−10〜０℃で15分間反応させた後、水10
mlを加え、2N−塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取
し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ク
ロロホルム：アセトン＝3:1〜2:1）で精製すれば、無定
形晶の（3R,4R）−３−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−１−ヒドロキシメチル−４−［フェニル−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル］チオ
−アゼチジン−２−オン740mg（収率55.1％）を得る。
１−ピペラジンカルボキサミド）フェニル酢酸510mgを
塩化メチレン10mlに溶解させ、氷冷下、N,N−ジメチル
ホルムアミド0.06mlおよび塩化オキサリル0.18mlを加
え、室温で30分間反応させる。次いで、減圧下に反応液
を乾固すれば、Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）酢酸クロリドを得
る。これを、塩化メチレン5mlに溶解させ、（ｉ）で調
製した溶液に−40〜−30℃で滴下する。−30〜−10℃で
10分間、次いで−10〜０℃で15分間反応させた後、水10
mlを加え、2N−塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取
し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ク
ロロホルム：アセトン＝3:1〜2:1）で精製すれば、無定
形晶の（3R,4R）−３−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−１−ヒドロキシメチル−４−［フェニル−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル］チオ
−アゼチジン−２−オン740mg（収率55.1％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1760,1715,1675 （２）（3R,4R）−３−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−１−ヒドロキシメチル−４−［フェニル−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル］チオ
−アゼチジン−２−オン170mgを無水テトラヒドロフラ
ン2mlに溶解させ、トリエチルアミン0.037mlおよび塩化
チオニル0.019mlを順次加え、氷冷下で15分間、さらに
室温で15分間反応させる。次いで、不溶部を濾去し、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をN,N−ジメチル
ホルムアミド2mlに溶解させ、氷冷下、1,8−ジアザビシ
クロ［5.4.0］−７−ウンデセン0.035mlを加え、同温度
で10分間反応させる。反応液を水15mlおよび酢酸エチル
15mlの混合溶液中に1N−塩酸でpHを2.0〜2.5に保持しな
がら導入する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝5
0:1〜10:1）で精製すれば、無定形晶の（3R,5R,6R）−
６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサミド）フェニルアセタミド］−３−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ
−３−フェニル−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプタン63mg（収率38.0％）を得る。このものの物
性は実施例２（５）で得られたものと一致した。
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−１−ヒドロキシメチル−４−［フェニル−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル］チオ
−アゼチジン−２−オン170mgを無水テトラヒドロフラ
ン2mlに溶解させ、トリエチルアミン0.037mlおよび塩化
チオニル0.019mlを順次加え、氷冷下で15分間、さらに
室温で15分間反応させる。次いで、不溶部を濾去し、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をN,N−ジメチル
ホルムアミド2mlに溶解させ、氷冷下、1,8−ジアザビシ
クロ［5.4.0］−７−ウンデセン0.035mlを加え、同温度
で10分間反応させる。反応液を水15mlおよび酢酸エチル
15mlの混合溶液中に1N−塩酸でpHを2.0〜2.5に保持しな
がら導入する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝5
0:1〜10:1）で精製すれば、無定形晶の（3R,5R,6R）−
６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサミド）フェニルアセタミド］−３−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ
−３−フェニル−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプタン63mg（収率38.0％）を得る。このものの物
性は実施例２（５）で得られたものと一致した。
実施例４ （１）（3R,5R,6R）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,
3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニ
ルアセタミド］−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４−チア−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン760mgを塩化メチレン15
mlおよびメタノール0.3mlの混合溶液に溶解させ、−75
℃まで冷却し、tert−ブチルヒポクロライト0.147mlを
含む塩化メチレン溶液1mlおよびリチウムメトキシドの
メタノール溶液（3.11ミリモル/ml）0.83mlを−70℃以
下に保持しながら同時に滴下し、同温度で10分間反応さ
せる。反応液に酢酸0.2mlを加え、室温まで昇温後、水1
0mlを加え、1N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム：アセトン＝50:1〜10:1）で精製すれば、（3R,5R）
−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセタミド］−６
−メトキシ−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−７−オキソ−３−フェニル−４−チア−１−アザ
ビシクロ［3.2.0］ヘプタン160mg（収率20.2％）を得
る。
3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニ
ルアセタミド］−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４−チア−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン760mgを塩化メチレン15
mlおよびメタノール0.3mlの混合溶液に溶解させ、−75
℃まで冷却し、tert−ブチルヒポクロライト0.147mlを
含む塩化メチレン溶液1mlおよびリチウムメトキシドの
メタノール溶液（3.11ミリモル/ml）0.83mlを−70℃以
下に保持しながら同時に滴下し、同温度で10分間反応さ
せる。反応液に酢酸0.2mlを加え、室温まで昇温後、水1
0mlを加え、1N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム：アセトン＝50:1〜10:1）で精製すれば、（3R,5R）
−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセタミド］−６
−メトキシ−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−７−オキソ−３−フェニル−４−チア−１−アザ
ビシクロ［3.2.0］ヘプタン160mg（収率20.2％）を得
る。
融点;200℃以上（酢酸エチルより再結晶） IR（KBr）cm-1;1780,1710,1680 NMR（d6−DMSO）δ値;1.08（3H,t,J＝7Hz）,3.00（1
H,d,J＝13Hz）,3.10〜4.18（6H,m）,3.43（3H,s）,4.57
〜5.35（3H,m）,5.52（1H,s）,5.63（1H,d,J＝7Hz）,7.
00〜7.62（12H,m）,8.13（2H,d,J＝9Hz）,9.73（1H,d,J
＝7Hz）,10.1（1H,s） （２）（3R,5R）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−６−メトキシ−３−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４−
チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンを用いて実
施例２（６）と同様に反応させれば、（3R,5R）−３−
カルボキシ−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセタ
ミド］−６−メトキシ−７−オキソ−３−フェニル−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンのナトリ
ウム塩を得る。
H,d,J＝13Hz）,3.10〜4.18（6H,m）,3.43（3H,s）,4.57
〜5.35（3H,m）,5.52（1H,s）,5.63（1H,d,J＝7Hz）,7.
00〜7.62（12H,m）,8.13（2H,d,J＝9Hz）,9.73（1H,d,J
＝7Hz）,10.1（1H,s） （２）（3R,5R）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−６−メトキシ−３−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４−
チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンを用いて実
施例２（６）と同様に反応させれば、（3R,5R）−３−
カルボキシ−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセタ
ミド］−６−メトキシ−７−オキソ−３−フェニル−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンのナトリ
ウム塩を得る。
IR（KBr）cm-1;1765,1710,1670,1600 NMR（D2Ｏ）δ値;1.18（3H,t,J＝7Hz）,3.11（1H,d,J
＝12Hz）,3.43（3H,s）,3.20〜4.10（6H,m）,5.30（1H,
s）,5.60（1H,s）,7.20〜7.60（10H,m） 実施例５ （１）（3R,5R,6R）−６−アミノ−３−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル
−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンの塩
酸塩6.0gに酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合溶液を加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整し、
有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にメタノール50
mlおよびベンゼン50mlを加えて溶解させ、ｐ−ニトロベ
ンズアルデヒド2.40gを加えて溶解させた後、減圧下に
溶媒を留去する。次いで、得られた残留物にベンゼン10
0mlを加えて溶解させ、減圧下に溶媒を留去する操作を
３回繰り返した後、ジエチルエーテルで処理すれば、結
晶状の（3R,5R,6R）−６−（ｐ−ニトロベンジリデンア
ミノ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−７−オキソ−３−フェニル−４−チア−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプタン6.80g（収率91.4％）を得る。
＝12Hz）,3.43（3H,s）,3.20〜4.10（6H,m）,5.30（1H,
s）,5.60（1H,s）,7.20〜7.60（10H,m） 実施例５ （１）（3R,5R,6R）−６−アミノ−３−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル
−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンの塩
酸塩6.0gに酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合溶液を加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整し、
有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にメタノール50
mlおよびベンゼン50mlを加えて溶解させ、ｐ−ニトロベ
ンズアルデヒド2.40gを加えて溶解させた後、減圧下に
溶媒を留去する。次いで、得られた残留物にベンゼン10
0mlを加えて溶解させ、減圧下に溶媒を留去する操作を
３回繰り返した後、ジエチルエーテルで処理すれば、結
晶状の（3R,5R,6R）−６−（ｐ−ニトロベンジリデンア
ミノ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−７−オキソ−３−フェニル−４−チア−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプタン6.80g（収率91.4％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1780,1730 NMR（CDCl3）δ値;3.15（1H,d,J＝13Hz）,4.98（2H,
s）,5.09（1H,d,J＝13Hz）,5.3〜5.67（2H,m）,6.95〜
8.30（13H,m）,8.55〜8.67（1H,m） （２）（3R,5R,6R）−６−（ｐ−ニトロベンジリデンア
ミノ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−７−オキソ−３−フェニル−４−チア−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプタン5.80gおよびＳ−メチルチオメタ
ンスルホネート1.22mlを塩化メチレン60mlに溶解させ、
氷冷下、1,8−ジアザビビシクロ［5.4.0］−７−ウンデ
セン1.73mlを加え、20分間反応させる。次いで、水50ml
を加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取
し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベ
ンゼン：酢酸エチル＝30:1）で精製すれば、無定形晶の
（3R,5R）−６−メチルチオ−６−（ｐ−ニトロベンジ
リデンアミノ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４−チア−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン6.13g（収率96.8％）を
得る。
s）,5.09（1H,d,J＝13Hz）,5.3〜5.67（2H,m）,6.95〜
8.30（13H,m）,8.55〜8.67（1H,m） （２）（3R,5R,6R）−６−（ｐ−ニトロベンジリデンア
ミノ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−７−オキソ−３−フェニル−４−チア−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプタン5.80gおよびＳ−メチルチオメタ
ンスルホネート1.22mlを塩化メチレン60mlに溶解させ、
氷冷下、1,8−ジアザビビシクロ［5.4.0］−７−ウンデ
セン1.73mlを加え、20分間反応させる。次いで、水50ml
を加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取
し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベ
ンゼン：酢酸エチル＝30:1）で精製すれば、無定形晶の
（3R,5R）−６−メチルチオ−６−（ｐ−ニトロベンジ
リデンアミノ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４−チア−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン6.13g（収率96.8％）を
得る。
IR（KBr）cm-1;1760,1730 NMR（CDCl3）δ値;2.28（3H,s）,3.19（1H,d,J＝13H
z）,4.70〜5.37（3H,m）,5.47（1H,s）,6.75〜8.47（13
H,m）,8.65（1H,s） （３）（3R,5R）−６−メチルチオ−６−（ｐ−ニトロ
ベンジリデンアミノ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４−チア
−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン3.00gを酢酸エチ
ル15mlに溶解させ、氷冷下、ｐ−トルエンスルホン酸１
水和物1.36gを加え、３時間反応させる。次いで、析出
晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、酢酸エチル30
mlおよび水30mlの混合溶液に加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH7.5に調整する。有機層を分取し、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去すれば、無定形晶
の（3R,5R）−６−アミノ−６−メチルチオ−３−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−３
−フェニル−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プタン960mg（収率42.5％）を得る。
z）,4.70〜5.37（3H,m）,5.47（1H,s）,6.75〜8.47（13
H,m）,8.65（1H,s） （３）（3R,5R）−６−メチルチオ−６−（ｐ−ニトロ
ベンジリデンアミノ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４−チア
−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン3.00gを酢酸エチ
ル15mlに溶解させ、氷冷下、ｐ−トルエンスルホン酸１
水和物1.36gを加え、３時間反応させる。次いで、析出
晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、酢酸エチル30
mlおよび水30mlの混合溶液に加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH7.5に調整する。有機層を分取し、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去すれば、無定形晶
の（3R,5R）−６−アミノ−６−メチルチオ−３−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−３
−フェニル−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プタン960mg（収率42.5％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1760,1730 NMR（CDCl3）δ値;2.20（5H,s）,2.83（1H,d,J＝13H
z）,5.11（1H,s）,5.12（1H,d,J＝13Hz）,5.19（2H,
s）,7.30（5H,s）,7.31（2H,d,J＝9Hz）,8.06（2H,d,J
＝9Hz） （４）Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサミド）フェニル酢酸420mgを塩化メ
チレン4mlに溶解させ、氷冷下、N,N−ジメチルホルムア
ミド0.03mlおよび塩化オキサリル0.15mlを加え、室温で
30分間反応させる。次いで、無水ベンゼン5mlを加え、
減圧下に溶媒を留去すれば、Ｄ−α−（４−エチル−2,
3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）酢酸ク
ロリドを得る。これを塩化メチレン5mlに溶解させる。
一方、（3R,5R）−６−アミノ−６−メチルチオ−３−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ
−３−フェニル−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプタン500mgを塩化メチレン5mlに溶解させ、ピリ
ジン0.11mlを加え、−30℃に冷却する。これに、先に調
製したＤ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサミド）酢酸クロリドの塩化メチレン
溶液を２分間を要して滴下する。次いで、１時間を要し
て０℃まで昇温し、水10mlを加え、1N−塩酸でpH2.0に
調整する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝7:1〜
5:1）で精製すれば、無定形晶の（3R,5R）−６−［Ｄ−
α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカ
ルボキサミド）フェニルアセタミド］−６−メチルチオ
−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−
オキソ−３−フェニル−４−チア−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプタン760mg（収率88.0％）を得る。
z）,5.11（1H,s）,5.12（1H,d,J＝13Hz）,5.19（2H,
s）,7.30（5H,s）,7.31（2H,d,J＝9Hz）,8.06（2H,d,J
＝9Hz） （４）Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサミド）フェニル酢酸420mgを塩化メ
チレン4mlに溶解させ、氷冷下、N,N−ジメチルホルムア
ミド0.03mlおよび塩化オキサリル0.15mlを加え、室温で
30分間反応させる。次いで、無水ベンゼン5mlを加え、
減圧下に溶媒を留去すれば、Ｄ−α−（４−エチル−2,
3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）酢酸ク
ロリドを得る。これを塩化メチレン5mlに溶解させる。
一方、（3R,5R）−６−アミノ−６−メチルチオ−３−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ
−３−フェニル−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプタン500mgを塩化メチレン5mlに溶解させ、ピリ
ジン0.11mlを加え、−30℃に冷却する。これに、先に調
製したＤ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサミド）酢酸クロリドの塩化メチレン
溶液を２分間を要して滴下する。次いで、１時間を要し
て０℃まで昇温し、水10mlを加え、1N−塩酸でpH2.0に
調整する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝7:1〜
5:1）で精製すれば、無定形晶の（3R,5R）−６−［Ｄ−
α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカ
ルボキサミド）フェニルアセタミド］−６−メチルチオ
−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−
オキソ−３−フェニル−４−チア−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプタン760mg（収率88.0％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1770,1710,1670 NMR（CDCl3）δ値;1.20（3H,t,J＝7Hz）,1.80（3H,
s）,2.75（1H,d,J＝13Hz）,3.30〜4.20（6H,m）,5.07
（1H,d,J＝13Hz）,5.16（2H,s）,5.40（1H,s）,5.54（1
H,d,J＝7Hz）,7.10〜7.60（13H,m）,8.10（2H,d,J＝9H
z）,9.92（1H,d,J＝7Hz） （５）（3R,5R）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−６−メチルチオ−３−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン400mgをN,
N−ジメチルホルムアミド2mlに溶解させ、−45℃に冷却
し、酢酸第二水銀180mgを加えた後、５分間反応させ
る。次いで、アンモニアのN,N−ジメチルホルムアミド
溶液（1.34N）0.54mlを加えた後、40分間を要して０℃
まで昇温させる。酢酸エチル30mlおよび水30mlの混合溶
液を加え、不溶部を濾去し、1N−塩酸でpH2.0に調整す
る。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物を塩化メチレン5mlに溶解
させ、氷冷下、ピリジン0.45mlおよび酢酸−ギ酸無水物
0.21mlを加える。室温で２時間反応させた後、水10mlを
加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。次いで、有機層を
分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロ
ホルム：アセトン＝2:1〜1:1）で精製すれば、無定形晶
の（3R,5R）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセタ
ミド］−６−ホルムアミド−３−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４−
チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン150mg（収率
37.7g）を得る。
s）,2.75（1H,d,J＝13Hz）,3.30〜4.20（6H,m）,5.07
（1H,d,J＝13Hz）,5.16（2H,s）,5.40（1H,s）,5.54（1
H,d,J＝7Hz）,7.10〜7.60（13H,m）,8.10（2H,d,J＝9H
z）,9.92（1H,d,J＝7Hz） （５）（3R,5R）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−６−メチルチオ−３−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン400mgをN,
N−ジメチルホルムアミド2mlに溶解させ、−45℃に冷却
し、酢酸第二水銀180mgを加えた後、５分間反応させ
る。次いで、アンモニアのN,N−ジメチルホルムアミド
溶液（1.34N）0.54mlを加えた後、40分間を要して０℃
まで昇温させる。酢酸エチル30mlおよび水30mlの混合溶
液を加え、不溶部を濾去し、1N−塩酸でpH2.0に調整す
る。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物を塩化メチレン5mlに溶解
させ、氷冷下、ピリジン0.45mlおよび酢酸−ギ酸無水物
0.21mlを加える。室温で２時間反応させた後、水10mlを
加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。次いで、有機層を
分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロ
ホルム：アセトン＝2:1〜1:1）で精製すれば、無定形晶
の（3R,5R）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセタ
ミド］−６−ホルムアミド−３−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−４−
チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン150mg（収率
37.7g）を得る。
IR（KBr）cm-1;1785,1710,1670 NMR（CDCl3）δ値;1.20（3H,t,J＝7Hz）,3.07（1H,d,
J＝13Hz）,3.20〜4.20（6H,m）,4.50（1H,d,J＝13Hz）,
4.90〜5.25（2H,m）,5.55（1H,d,J＝7Hz）,5.67（1H,
s）,6.80〜8.40（17H,m）,9.95（1H,d,J＝7Hz） （６）（3R,5R）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−６−ホルムアミド−３−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンを用い
て実施例２（６）と同様に反応させれば、（3R,5R）−
３−カルボキシ−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−６−ホルムアミド−７−オキソ−３−フェ
ニル−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン
のナトリウム塩を得る。
J＝13Hz）,3.20〜4.20（6H,m）,4.50（1H,d,J＝13Hz）,
4.90〜5.25（2H,m）,5.55（1H,d,J＝7Hz）,5.67（1H,
s）,6.80〜8.40（17H,m）,9.95（1H,d,J＝7Hz） （６）（3R,5R）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−６−ホルムアミド−３−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−フェニル−
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンを用い
て実施例２（６）と同様に反応させれば、（3R,5R）−
３−カルボキシ−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−６−ホルムアミド−７−オキソ−３−フェ
ニル−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン
のナトリウム塩を得る。
IR（KBr）cm-1;1775,1710,1670,1600 NMR（D2Ｏ）δ値； 1.18（3H,t,J＝7Hz）,3.13（1H,d,J＝12Hz）,3.25〜4.1
3（6H,m）,5.43（1H,s）,5.60（1H,s）,7.20〜7.60（10
H,m）,8.06（1H.s） 実施例６ （ｉ）（3R,5R,6R）−３−（ｐ−クロロフェニル）−３
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキ
ソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプタン380mgを塩化メチレン8mlに溶解
させ、−70℃に冷却した後、N,N−ジメチルアニリン0.2
6mlおよび五塩化リン220mgを加える。−40〜−30℃で１
時間反応させた後、−20℃まで昇温し、無水メタノール
1.8mlを加え、氷冷下で30分間反応させる。次いで、反
応液に水5mlを加え、氷冷下で10分間反応させた後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整する。有機
層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させれば、（3R,5R,6R）−６−アミノ
−３−（ｐ−クロロフェニル）−３−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンの塩化メチレン溶液を
得る。
3（6H,m）,5.43（1H,s）,5.60（1H,s）,7.20〜7.60（10
H,m）,8.06（1H.s） 実施例６ （ｉ）（3R,5R,6R）−３−（ｐ−クロロフェニル）−３
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキ
ソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプタン380mgを塩化メチレン8mlに溶解
させ、−70℃に冷却した後、N,N−ジメチルアニリン0.2
6mlおよび五塩化リン220mgを加える。−40〜−30℃で１
時間反応させた後、−20℃まで昇温し、無水メタノール
1.8mlを加え、氷冷下で30分間反応させる。次いで、反
応液に水5mlを加え、氷冷下で10分間反応させた後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整する。有機
層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させれば、（3R,5R,6R）−６−アミノ
−３−（ｐ−クロロフェニル）−３−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンの塩化メチレン溶液を
得る。
（ii）一方、DL−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（２−クロロ−
4,5−ジヒドロキシフェニル）酢酸295mgを塩化メチレン
5mlに懸濁させ、Ｎ−メチルモルホリン0.083mlおよびN,
N−ジメチルホルムアミド3mlを加えて溶解させる。−15
℃に冷却した後、クロル炭酸エチル0.072mlを加え、−1
5〜−10℃で１時間反応させれば、DL−α−（４−エチ
ル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
−α−（２−クロロ−4,5−ジヒドロキシフェニル）酢
酸と炭酸モノエチルエステルの混合酸無水物を得る。こ
れを−30℃まで冷却し、（ｉ）で調製した溶液を−30〜
−20℃で滴下する。同温度で30分間、氷冷下で30分間反
応させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物に酢酸エチル15mlおよび水10mlを加え、1N−塩酸で
pHを2.0に調整する。有機層を分取し、水15mlを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。有
機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：アセトン＝6:1）で精製すれ
ば、無定形晶の（3R,5R,6R）−３−（ｐ−クロロフェニ
ル）−６−［DL−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（２−クロロ−
4,5−ジヒドロキシフェニル）アセタミド］−３−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン220mg（収
率37.2％）を得る。
１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（２−クロロ−
4,5−ジヒドロキシフェニル）酢酸295mgを塩化メチレン
5mlに懸濁させ、Ｎ−メチルモルホリン0.083mlおよびN,
N−ジメチルホルムアミド3mlを加えて溶解させる。−15
℃に冷却した後、クロル炭酸エチル0.072mlを加え、−1
5〜−10℃で１時間反応させれば、DL−α−（４−エチ
ル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
−α−（２−クロロ−4,5−ジヒドロキシフェニル）酢
酸と炭酸モノエチルエステルの混合酸無水物を得る。こ
れを−30℃まで冷却し、（ｉ）で調製した溶液を−30〜
−20℃で滴下する。同温度で30分間、氷冷下で30分間反
応させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物に酢酸エチル15mlおよび水10mlを加え、1N−塩酸で
pHを2.0に調整する。有機層を分取し、水15mlを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。有
機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：アセトン＝6:1）で精製すれ
ば、無定形晶の（3R,5R,6R）−３−（ｐ−クロロフェニ
ル）−６−［DL−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（２−クロロ−
4,5−ジヒドロキシフェニル）アセタミド］−３−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン220mg（収
率37.2％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1775,1710,1675 実施例７ 実施例２（４）と同様にして、表−17の化合物を得
る。
る。
実施例８ 実施例２（５）または実施例６と同様の方法またはジ
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC）法により表−1
8、表−19、表−20および表−21の化合物を得る。
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC）法により表−1
8、表−19、表−20および表−21の化合物を得る。
実施例９ 実施例２（６）と同様にして、表−22および表−23の
化合物を得る。
化合物を得る。
実施例10 実施例２（７）と同様にして、表−24の化合物を得
る。
る。
実施例11 （１）（3R,5R,6R）−３−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−３−ビニル−７−オキソ−６−フェニルアセタ
ミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン
1.60gを塩化メチレン30ml及びメタノール10mlの混合溶
液に溶解させ、−70〜−60℃で１時間オゾンを吹き込み
酸化を行う。反応後、反応液に窒素ガスを導入し、過剰
のオゾンを除去した後、ジメチルスルフィド0.48mlを加
え、室温まで昇温する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物に酢酸エチル30ml及び水15mlを加え、1N−塩酸
でpH2.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去すれば、（3S,5R,6R）−３−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−３−ホルミル−７−オキソ−６−フェ
ニルアセタミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプタン1.60gを得る。
ボニル−３−ビニル−７−オキソ−６−フェニルアセタ
ミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン
1.60gを塩化メチレン30ml及びメタノール10mlの混合溶
液に溶解させ、−70〜−60℃で１時間オゾンを吹き込み
酸化を行う。反応後、反応液に窒素ガスを導入し、過剰
のオゾンを除去した後、ジメチルスルフィド0.48mlを加
え、室温まで昇温する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物に酢酸エチル30ml及び水15mlを加え、1N−塩酸
でpH2.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去すれば、（3S,5R,6R）−３−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−３−ホルミル−７−オキソ−６−フェ
ニルアセタミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプタン1.60gを得る。
IR（KBr）νＣ＝0;1765,1720,1645 （２）上記化合物を精製することなく、テトラヒドロフ
ラン20mlに溶解させる。氷冷下、エチルトリフェニルホ
スホラニリデンアセテート1.12gを加え、反応液を室温
まで昇温する。室温で４時間反応後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物を酢酸エチル30ml及び水15mlの
混合溶液に溶解させ、有機層を分取する。飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−
ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）で精製すれば、（3R,5R,6
R）−３−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３−
（２−エトキシカルボニルビニル）−７−オキソ−６−
フェニルアセタミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプタン0.46gを得る（粗生成物）。
ラン20mlに溶解させる。氷冷下、エチルトリフェニルホ
スホラニリデンアセテート1.12gを加え、反応液を室温
まで昇温する。室温で４時間反応後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物を酢酸エチル30ml及び水15mlの
混合溶液に溶解させ、有機層を分取する。飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−
ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）で精製すれば、（3R,5R,6
R）−３−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３−
（２−エトキシカルボニルビニル）−７−オキソ−６−
フェニルアセタミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプタン0.46gを得る（粗生成物）。
（３）（２）で得た化合物を塩化メチレン10mlに溶解さ
せ、−70℃に冷却し、N,N−ジメチルアニリン0.30ml及
び五塩化リン0.24gを加え、−40〜−30℃で１時間反応
させる。次いで−20℃まで昇温し、無水メタノール2.2m
lを加え、氷冷下30分間反応させる。この反応液を塩化
メチレン10ml及び水10mlの混合溶液に導入し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。ついで有機
層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する（Ａ液）。
せ、−70℃に冷却し、N,N−ジメチルアニリン0.30ml及
び五塩化リン0.24gを加え、−40〜−30℃で１時間反応
させる。次いで−20℃まで昇温し、無水メタノール2.2m
lを加え、氷冷下30分間反応させる。この反応液を塩化
メチレン10ml及び水10mlの混合溶液に導入し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。ついで有機
層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する（Ａ液）。
一方、Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）−フェニル酢酸0.26g及び
塩化オキサリル0.09mlより合成したＤ−α−（４−エチ
ル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
フェニル酢酸クロリドの塩化メチレン溶液5mlを−30℃
で、上で得られたＡ液に10分間を要して滴下する。同温
度で30分間反応させた後、10℃まで昇温する。この反応
液に水10mlを加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有機
層を分取し、水10mlを加えた後、炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝50:1）で
精製すれば、（3R,5R,6R）−３−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル−３−（２−エトキシカルボニルビニル）
−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）−フェニルアセタミド］−
７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プタン0.08g（収率3.3％）を得る。
ピペラジンカルボキサミド）−フェニル酢酸0.26g及び
塩化オキサリル0.09mlより合成したＤ−α−（４−エチ
ル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
フェニル酢酸クロリドの塩化メチレン溶液5mlを−30℃
で、上で得られたＡ液に10分間を要して滴下する。同温
度で30分間反応させた後、10℃まで昇温する。この反応
液に水10mlを加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有機
層を分取し、水10mlを加えた後、炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝50:1）で
精製すれば、（3R,5R,6R）−３−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル−３−（２−エトキシカルボニルビニル）
−６−［Ｄ−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）−フェニルアセタミド］−
７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プタン0.08g（収率3.3％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1770,1720,1715,1670,1605 実施例12 （１）（3R,5R,6R）−３−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チ
ア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン2.4gを塩化メ
チレン40mlに溶解させ、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸1.
15gを少量ずつ添加する。室温で30分間反応させた後、
反応液に水20mlを加える。次いで撹拌下に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、pH7.0に調整する。有機層を
分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。次いで減圧下に溶媒を留去すれば、（5R,6
R）−３−ジフェニルメチルオキシカルボニル−７−オ
キソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプタン−４−オキシドのジアステレ
オマー混合物を得る。これを分離することなく塩化メチ
レン40mlに溶解させ、ピリジン0.82ml及びＮ−クロルス
クシンイミド0.68gを加える。室温で２時間反応させた
後、反応液を水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。次いで減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢
酸エチル＝ ）で精製すれば、（5R,6R）−３−クロル−３−ジフェ
ニルメチルオキシカルボニル−７−オキソ−６−フェニ
ルアセタミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］
ヘプタン−４−オキシドのジアステレオマーを各々得
る。
ボニル−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チ
ア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン2.4gを塩化メ
チレン40mlに溶解させ、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸1.
15gを少量ずつ添加する。室温で30分間反応させた後、
反応液に水20mlを加える。次いで撹拌下に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、pH7.0に調整する。有機層を
分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。次いで減圧下に溶媒を留去すれば、（5R,6
R）−３−ジフェニルメチルオキシカルボニル−７−オ
キソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプタン−４−オキシドのジアステレ
オマー混合物を得る。これを分離することなく塩化メチ
レン40mlに溶解させ、ピリジン0.82ml及びＮ−クロルス
クシンイミド0.68gを加える。室温で２時間反応させた
後、反応液を水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。次いで減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢
酸エチル＝ ）で精製すれば、（5R,6R）−３−クロル−３−ジフェ
ニルメチルオキシカルボニル−７−オキソ−６−フェニ
ルアセタミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］
ヘプタン−４−オキシドのジアステレオマーを各々得
る。
上部スポット Rf＝0.53（収量560mg） ［TLC（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝2:1）］ アモルファス IR（KBr）cm-1;1790,1740,1680 NMR（CDCl3）δ値;3.49（2H,s）,3.61（1H,d,J＝13H
z）,4.87（1H,d,J＝13Hz）,5.06（1H,d,J＝4Hz）,5.93
（1H,dd,J＝4Hz,J＝9.5Hz）,6.87（1H,s）,6.80〜7.50
（16H,m） 下部スポット Rf＝0.27（収量1.22g） ［TLC（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝2:1）］ 結晶 m.p114〜122℃ IR（KBr）cm-1;1790,1740,1670 NMR（CDCl3）δ値;5.56（2H,s）,4.11（1H,d,J＝14.5
Hz）,4.50（1H,d,J＝14.5Hz）,4.81（1H,d,J＝4Hz）,5.
15〜5.41（1H,m）,6.84（1H,s）,7.00〜7.50（15H,m）,
8.72（1H,d,J＝4Hz） （２）上記（１）で得られた（5R,6R）−３−クロル−
３−ジフェニルメチルオキシカルボニル−７−オキソ−
６−フェニルアセタミド−４−チア−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプタン−４−オキシド下部スポット0.3gを
N,N−ジメチルホルムアミド3mlに溶解させ、−20℃に冷
却する。この溶液に三臭化リン0.43mlを加え、同温度で
60分間反応させる。次いで反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH2.0〜7.0に保持しながら、水30ml及び酢
酸エチル20mlの混合溶液中に加え、最終的にpH2.5にな
るように調整する。有機層を分取し水で２回、飽和食塩
水で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝5:1）
で精製すれば、（5R,6R）−３−クロル−３−ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル−７−オキソ−６−フェニル
アセタミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プタン0.1g（収率34.5％）を得る。
z）,4.87（1H,d,J＝13Hz）,5.06（1H,d,J＝4Hz）,5.93
（1H,dd,J＝4Hz,J＝9.5Hz）,6.87（1H,s）,6.80〜7.50
（16H,m） 下部スポット Rf＝0.27（収量1.22g） ［TLC（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝2:1）］ 結晶 m.p114〜122℃ IR（KBr）cm-1;1790,1740,1670 NMR（CDCl3）δ値;5.56（2H,s）,4.11（1H,d,J＝14.5
Hz）,4.50（1H,d,J＝14.5Hz）,4.81（1H,d,J＝4Hz）,5.
15〜5.41（1H,m）,6.84（1H,s）,7.00〜7.50（15H,m）,
8.72（1H,d,J＝4Hz） （２）上記（１）で得られた（5R,6R）−３−クロル−
３−ジフェニルメチルオキシカルボニル−７−オキソ−
６−フェニルアセタミド−４−チア−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプタン−４−オキシド下部スポット0.3gを
N,N−ジメチルホルムアミド3mlに溶解させ、−20℃に冷
却する。この溶液に三臭化リン0.43mlを加え、同温度で
60分間反応させる。次いで反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH2.0〜7.0に保持しながら、水30ml及び酢
酸エチル20mlの混合溶液中に加え、最終的にpH2.5にな
るように調整する。有機層を分取し水で２回、飽和食塩
水で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝5:1）
で精製すれば、（5R,6R）−３−クロル−３−ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル−７−オキソ−６−フェニル
アセタミド−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プタン0.1g（収率34.5％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1780,1740,1665 NMR（CDCl3）δ値;3.60（2H,s）,3.60（1H,d,J＝14H
z）,5.36（1H,d,J＝4Hz）,5.52（1H,dd,J＝4Hz,J＝9H
z）,6.30（1H,d,J＝9Hz）,7.10〜7.50（15H,m）
z）,5.36（1H,d,J＝4Hz）,5.52（1H,dd,J＝4Hz,J＝9H
z）,6.30（1H,d,J＝9Hz）,7.10〜7.50（15H,m）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 31/495 31/505 31/53 31/535 Ｃ０７Ｄ 519/06 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７−52 審査官 星野 紹英
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 ［式中、R1は、水素原子、アミノ保護基またはアシル基
を；R2は、水素原子または低級アルキル基を；R3は、ハ
ロゲン原子または式−Ａ−R6（Ａは、−Ｏ−、 または結合手を；R6は、保護されていてもよいカルボキ
シル基またはハロゲン原子、ハロゲノ低級アルキル基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ低級アル
キルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アル
コキシイミノ基、アミノ低級アルキル基、カルボキシ低
級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、シアノ低級ア
ルキルアミノ低級アルキル基、N,N−ジ低級アルキルア
ミノ低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、スル
ファモイル低級アルキル基、アリール基、カルバモイル
基、アシル基、オキソ基、カルボキシル基、ニトロ基、
シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルファモイル
基、チオキソ基、メチレンジオキシ基および複素環式基
から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、アシル、アルアルキル、アリールもしく
は複素環式基を；R6aは、水素原子またはアミノ保護基
を表わす。）で表わされる基を；R4は、水素原子または
カルボキシル保護基を；R5は、水素原子、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオまたはホルムアミド基を；および
ｎは、０または１を、それぞれ示す。］ で表わされるペナム誘導体またはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61307125A JPH089627B2 (ja) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | 新規なペナム誘導体またはその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61307125A JPH089627B2 (ja) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | 新規なペナム誘導体またはその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63183588A JPS63183588A (ja) | 1988-07-28 |
| JPH089627B2 true JPH089627B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=17965332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61307125A Expired - Lifetime JPH089627B2 (ja) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | 新規なペナム誘導体またはその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH089627B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2973126B2 (ja) * | 1989-06-22 | 1999-11-08 | 富山化学工業株式会社 | 新規なペナム誘導体およびその塩 |
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| TWI795549B (zh) * | 2018-04-06 | 2023-03-11 | 日商富士軟片股份有限公司 | 新穎青黴烷衍生物或其鹽、醫藥組成物及其應用 |
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-
1986
- 1986-12-23 JP JP61307125A patent/JPH089627B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63183588A (ja) | 1988-07-28 |
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