JPH089627B2 - 新規なペナム誘導体またはその塩 - Google Patents
新規なペナム誘導体またはその塩Info
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- JPH089627B2 JPH089627B2 JP61307125A JP30712586A JPH089627B2 JP H089627 B2 JPH089627 B2 JP H089627B2 JP 61307125 A JP61307125 A JP 61307125A JP 30712586 A JP30712586 A JP 30712586A JP H089627 B2 JPH089627 B2 JP H089627B2
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- JP
- Japan
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- group
- compound
- added
- lower alkyl
- solvent
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は、新規なペナム誘導体およびその塩、さらに
詳しくは、一般式 [式中、R1は、水素原子、アミノ保護基またはアシル基
を;R2は、水素原子または低級アルキル基を;R3は、ハ
ロゲン原子または式−A−R6(Aは、−O−、 または結合手を;R6は、保護されていてもよいカルボキ
シル基またはハロゲン原子、ハロゲノ低級アルキル基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ低級アル
キルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アル
コキシイミノ基、アミノ低級アルキル基、カルボキシ低
級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、シアノ低級ア
ルキルアミノ低級アルキル基、N,N−ジ低級アルキルア
ミノ低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、スル
ファモイル低級アルキル基、アリール基、カルバモイル
基、アシル基、オキソ基、カルボキシル基、ニトロ基、
シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルファモイル
基、チオキソ基、メチレンジオキシ基および複素環式基
から選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、アシル、アルアルキル、アリールもしく
は複素環式基を;R6aは、水素原子またはアミノ保護基
を表わす。)で表わされる基を;R4は、水素原子または
カルボキシル保護基を;R5は、水素原子、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオまたはホルムアミド基を;および
nは、0または1を、それぞれ示す。] で表わされるペナム誘導体またはその塩に関する。
詳しくは、一般式 [式中、R1は、水素原子、アミノ保護基またはアシル基
を;R2は、水素原子または低級アルキル基を;R3は、ハ
ロゲン原子または式−A−R6(Aは、−O−、 または結合手を;R6は、保護されていてもよいカルボキ
シル基またはハロゲン原子、ハロゲノ低級アルキル基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ低級アル
キルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アル
コキシイミノ基、アミノ低級アルキル基、カルボキシ低
級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、シアノ低級ア
ルキルアミノ低級アルキル基、N,N−ジ低級アルキルア
ミノ低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、スル
ファモイル低級アルキル基、アリール基、カルバモイル
基、アシル基、オキソ基、カルボキシル基、ニトロ基、
シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルファモイル
基、チオキソ基、メチレンジオキシ基および複素環式基
から選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、アシル、アルアルキル、アリールもしく
は複素環式基を;R6aは、水素原子またはアミノ保護基
を表わす。)で表わされる基を;R4は、水素原子または
カルボキシル保護基を;R5は、水素原子、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオまたはホルムアミド基を;および
nは、0または1を、それぞれ示す。] で表わされるペナム誘導体またはその塩に関する。
本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトル、すなわ
ち、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗
菌活性を発揮し、特にβ−ラクタマーゼに対し安定で、
耐性菌に対しても優れた抗菌活性を発揮するとともに、
人および動物に対する医薬として有用な新規化合物を提
供することにある。さらに、本発明の他の目的は、他の
ペナム誘導体の中間体として有用な化合物を提供するこ
とにある。
ち、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗
菌活性を発揮し、特にβ−ラクタマーゼに対し安定で、
耐性菌に対しても優れた抗菌活性を発揮するとともに、
人および動物に対する医薬として有用な新規化合物を提
供することにある。さらに、本発明の他の目的は、他の
ペナム誘導体の中間体として有用な化合物を提供するこ
とにある。
[従来の技術] 従来知られているペナム誘導体は比較的広範囲な抗菌
スペクトルを有しているが、耐性菌に対する効果が弱
く、からなずしも満足すべきものではない。
スペクトルを有しているが、耐性菌に対する効果が弱
く、からなずしも満足すべきものではない。
[発明が解決しようとする問題点] このような状況下において、広範囲な抗菌スペクトル
を有し、かつβ−ラクタマーゼに対し安定で、耐性菌に
対しても強い抗菌活性を発揮するペナム誘導体の開発が
望まれていた。
を有し、かつβ−ラクタマーゼに対し安定で、耐性菌に
対しても強い抗菌活性を発揮するペナム誘導体の開発が
望まれていた。
[問題点を解決するための手段] 本発明者らは、上記問題点を解決するための化合物を
鋭意研究した結果、一般式[I]で表わされるペナム誘
導体またはその塩を見出し、本発明を完成するに至っ
た。
鋭意研究した結果、一般式[I]で表わされるペナム誘
導体またはその塩を見出し、本発明を完成するに至っ
た。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特にことわらないかぎり、低級ア
ルキルとは、たとえば、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチルなどの直鎖または分岐鎖
状C1〜5アルキルを;低級アルケニル基とは、たとえ
ば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、2−
ペンテニルなどのC2〜5アルケニルを;シクロアルキル
基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどのC3〜7シクロアル
キルを;シクロアルケニル基とは、たとえば、シクロペ
ンテニル、シクロヘキセニルなどのC5〜7シクロアルケ
ニルを;アシル基とは、たとえば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニルなどのC2〜5アルカノイル、アクリロ
イル、クロトノイルなどのC3〜5アルケノイル、ベンゾ
イル、ナフトイルなどのアロイル、テノイル、フロイ
ル、ニコチノイルなどの複素環カルボニルなどよりなる
アシルを;アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、
フェネチル、4−メチルベンジル、ナフチルメチルなど
を;アリール基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、
インダニルなどを;ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、
ヨウ素などを;複素環式基とは、たとえば、アゼチジニ
ル、チエニル、フリル、ピロリル、1,2,4−トリアゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリ
ル、テトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジ
ル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジ
ニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、2−オキサゾリニ
ル、イミダゾリニル、フラザニル、イソチアゾリル、4,
5−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロフリル、2,5−
ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、1,2,3−チアジ
アゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、3−ピロリニル、4,
5−ジヒドロピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、イソオ
キサゾリ、イソオキサゾリジニル、1,2,3−オキサジア
ゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、テトラヒドロピラジニル、モルホリニル、
ピリミジル、ピラジル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−
トリアジニル、パーヒドロピリミジニル、2H−3,4−ジ
ヒドロピラニル、2H−5,6−ジヒドロピラニル、1,4−オ
キサジニル、ピリダジニル、2H−チアジニル、パーヒド
ロオキサジニル、ジヒドロオキサジニル、クロメニル、
ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリジニル、イミダゾ
[1,2−b][1,2,4]−トリアジニル、ベンゾ[b]チ
エニル、チエノ[3,2−b]チエニル、ベンゾトリアゾ
リル、1,2,3−ベンゾチアジアゾリル、テトラゾロ[5,1
−b]ピリダジニル、2,1,3−ベンゾオキサジアゾリ
ル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−
a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b][1,3]チアゾ
リル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリ
ジル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、1,4−ベンゾモ
ルホリニル、ベンゾチアゾリル、イソインドリニン、ベ
ンゾフラニル、1,4−ベンゾチオモルホリニル、1,3−ベ
ンゾオキサゾリジニル、トリアゾロ[1,5−a]ピリミ
ジニル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キノリニ
ル、イソキノリニル、1,8−ナフチリジニル、1,5−ナフ
チリジニル、1,1−ジオキソ−1,2−ベンゾイソチアゾリ
ジニル、1,2−ジヒドロ−4H−3,1−ベンゾオキサジニ
ル、1,2−ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、キナ
ゾリニル、シンノリニル、インドリルなどの酸素、窒素
および硫黄原子から選択された1〜5の異項原子を含有
する4員、5員、6員または縮合複素環式基を意味し、
また、低級とは炭素原子数が1〜5であることを意味す
る。なお、窒素原子を含有する複素環式基は4級化され
ていてもよい。
ルキルとは、たとえば、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチルなどの直鎖または分岐鎖
状C1〜5アルキルを;低級アルケニル基とは、たとえ
ば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、2−
ペンテニルなどのC2〜5アルケニルを;シクロアルキル
基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどのC3〜7シクロアル
キルを;シクロアルケニル基とは、たとえば、シクロペ
ンテニル、シクロヘキセニルなどのC5〜7シクロアルケ
ニルを;アシル基とは、たとえば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニルなどのC2〜5アルカノイル、アクリロ
イル、クロトノイルなどのC3〜5アルケノイル、ベンゾ
イル、ナフトイルなどのアロイル、テノイル、フロイ
ル、ニコチノイルなどの複素環カルボニルなどよりなる
アシルを;アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、
フェネチル、4−メチルベンジル、ナフチルメチルなど
を;アリール基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、
インダニルなどを;ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、
ヨウ素などを;複素環式基とは、たとえば、アゼチジニ
ル、チエニル、フリル、ピロリル、1,2,4−トリアゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリ
ル、テトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジ
ル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジ
ニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、2−オキサゾリニ
ル、イミダゾリニル、フラザニル、イソチアゾリル、4,
5−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロフリル、2,5−
ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、1,2,3−チアジ
アゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、3−ピロリニル、4,
5−ジヒドロピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、イソオ
キサゾリ、イソオキサゾリジニル、1,2,3−オキサジア
ゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、テトラヒドロピラジニル、モルホリニル、
ピリミジル、ピラジル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−
トリアジニル、パーヒドロピリミジニル、2H−3,4−ジ
ヒドロピラニル、2H−5,6−ジヒドロピラニル、1,4−オ
キサジニル、ピリダジニル、2H−チアジニル、パーヒド
ロオキサジニル、ジヒドロオキサジニル、クロメニル、
ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリジニル、イミダゾ
[1,2−b][1,2,4]−トリアジニル、ベンゾ[b]チ
エニル、チエノ[3,2−b]チエニル、ベンゾトリアゾ
リル、1,2,3−ベンゾチアジアゾリル、テトラゾロ[5,1
−b]ピリダジニル、2,1,3−ベンゾオキサジアゾリ
ル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−
a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b][1,3]チアゾ
リル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリ
ジル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、1,4−ベンゾモ
ルホリニル、ベンゾチアゾリル、イソインドリニン、ベ
ンゾフラニル、1,4−ベンゾチオモルホリニル、1,3−ベ
ンゾオキサゾリジニル、トリアゾロ[1,5−a]ピリミ
ジニル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キノリニ
ル、イソキノリニル、1,8−ナフチリジニル、1,5−ナフ
チリジニル、1,1−ジオキソ−1,2−ベンゾイソチアゾリ
ジニル、1,2−ジヒドロ−4H−3,1−ベンゾオキサジニ
ル、1,2−ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、キナ
ゾリニル、シンノリニル、インドリルなどの酸素、窒素
および硫黄原子から選択された1〜5の異項原子を含有
する4員、5員、6員または縮合複素環式基を意味し、
また、低級とは炭素原子数が1〜5であることを意味す
る。なお、窒素原子を含有する複素環式基は4級化され
ていてもよい。
R1におけるアミノ保護基としては、たとえば、ホルミ
ル、tert−ブトキシカルボニル、tert−アミルオキシカ
ルボニル、トリチル、トリメチルシリル、ベンジリデ
ン、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、p−ニト
ロベンジリデンなどの通常知られたアミノ保護基が挙げ
られる。また、アシル基としては、ペニシリンおよびセ
ファロスポリン分野で通常知られているもの、たとえ
ば、ホルミル、2,6−ジメトキシフェニルカルボニル、
5−メチル−3−フェニルイソキサゾール−4−イルカ
ルボニルなどのアシル基、または [式中、R7は置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アリールまたは複素環式基を;−Z−は−O−、−
S−または結合手を;Y1は水素原子を;Y2は水素原子、
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スル
ホ基、アミノ基または式R8CONH−(R8は置換されていて
もよいアリール、アリールカルボニルアミノ、複素環ア
ミノまたは複素環式基を示す。)で表わされる基を;ま
たはY1とY2が共同して置換されていてもよいアルコキシ
イミノ、シクロアルキルオキシイミノ、アルキリデン、
アルケニリデン、アルコキシメチレン、ハロメチレンま
たは複素環オキシイミノ基を示す。]で表わされるアシ
ル基が挙げられる。R7の置換基としては、たとえば、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアルキ
ル基、カルボキシル基、シアノ基、スルホ基、複素環式
基などが、R8の置換基としては、たとえば、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、オキソ基、低級アルキル基、ハロ
−低級アルキル基、ヒドロキシ−低級アルキル基、低級
アルキルチオ−低級アルキル基、アリール基、ハローア
リール基、シクロアルキル基、アリールアミノ基、低級
アルキルスルホニル基、スルファモイルアリールアミノ
基などが、Y1とY2が共同してオキシイミノ基を形成する
場合の置換基としては、たとえば、ハロゲン原子または
カルボキシル基などが挙げられる。具体的には、4−ア
ミノメチルフェニルアセチル、ヒドロキシアセチル、フ
ェノキシアセチル、1−テトラゾリアセチル、シアノメ
チルチオアセチル、カルボキシエチルチオアセチル、2
−チエニルアセチル、α−ブロモ−2−チエニルアセチ
ル、5−メトキシ−2−チエニルアセチル、フェニルア
セチル、α−アミノフェニルアセチル、α−ヒドロキシ
フェニルアセチル、α−カルボキシフェニルアセチル、
α−スルホフェニルアセチル、3−ブロモフェニルアセ
チル、α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラ
ジンカルボキサミド)フェニルアセチル、α−(4−エ
チル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミ
ド)−p−ヒドロキシフェニルアセチル、α−(4−エ
チル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミ
ド)−3,4−ジヒドロキシフェニルアセチル、α−(4
−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサ
ミド)−3,4−ジアセトキシフェニルアセチル、α−
(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボ
キサミド)−α−(3,4−ジアセトキシ−6−クロロフ
ェニル)アセチル、α−(4−エチル−2,3−ジオキソ
−1−ピペラジンカルボキサミド)−α−(3,4−ジア
セトキシ−6−フルオロフェニル)アセチル、α−(4
−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサ
ミド)−α−(6−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)アセチル、α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1
−ピペラジンカルボキサミド)−α−(6−フルオロ−
3,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル、α−(4−シ
クロプロピル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボ
キサミド)フェニルアセチル、α−(2−オキソ−1−
イミダゾリジン−カルボキサミド)−α−フェニルアセ
チル、α−[3−(メチルスルホニル)−2−オキソ−
1−イミダゾリジンカルボキサミド]−α−フェニルア
セチル、α−[4−ヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−
3−カルボキサミド)−α−フェニルアセチル、α−
(4−フェニル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカル
ボキサミド)フェニルアセチル、α−[4−(o,p−ジ
クロロフェニル)−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカ
ルボキサミド]フェニルアセチル、α−(4−オキソ−
4H−チオピラン−3−イルカルボキサミド)−α−フェ
ニルアセチルなどが挙げられる。
ル、tert−ブトキシカルボニル、tert−アミルオキシカ
ルボニル、トリチル、トリメチルシリル、ベンジリデ
ン、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、p−ニト
ロベンジリデンなどの通常知られたアミノ保護基が挙げ
られる。また、アシル基としては、ペニシリンおよびセ
ファロスポリン分野で通常知られているもの、たとえ
ば、ホルミル、2,6−ジメトキシフェニルカルボニル、
5−メチル−3−フェニルイソキサゾール−4−イルカ
ルボニルなどのアシル基、または [式中、R7は置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アリールまたは複素環式基を;−Z−は−O−、−
S−または結合手を;Y1は水素原子を;Y2は水素原子、
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スル
ホ基、アミノ基または式R8CONH−(R8は置換されていて
もよいアリール、アリールカルボニルアミノ、複素環ア
ミノまたは複素環式基を示す。)で表わされる基を;ま
たはY1とY2が共同して置換されていてもよいアルコキシ
イミノ、シクロアルキルオキシイミノ、アルキリデン、
アルケニリデン、アルコキシメチレン、ハロメチレンま
たは複素環オキシイミノ基を示す。]で表わされるアシ
ル基が挙げられる。R7の置換基としては、たとえば、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアルキ
ル基、カルボキシル基、シアノ基、スルホ基、複素環式
基などが、R8の置換基としては、たとえば、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、オキソ基、低級アルキル基、ハロ
−低級アルキル基、ヒドロキシ−低級アルキル基、低級
アルキルチオ−低級アルキル基、アリール基、ハローア
リール基、シクロアルキル基、アリールアミノ基、低級
アルキルスルホニル基、スルファモイルアリールアミノ
基などが、Y1とY2が共同してオキシイミノ基を形成する
場合の置換基としては、たとえば、ハロゲン原子または
カルボキシル基などが挙げられる。具体的には、4−ア
ミノメチルフェニルアセチル、ヒドロキシアセチル、フ
ェノキシアセチル、1−テトラゾリアセチル、シアノメ
チルチオアセチル、カルボキシエチルチオアセチル、2
−チエニルアセチル、α−ブロモ−2−チエニルアセチ
ル、5−メトキシ−2−チエニルアセチル、フェニルア
セチル、α−アミノフェニルアセチル、α−ヒドロキシ
フェニルアセチル、α−カルボキシフェニルアセチル、
α−スルホフェニルアセチル、3−ブロモフェニルアセ
チル、α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラ
ジンカルボキサミド)フェニルアセチル、α−(4−エ
チル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミ
ド)−p−ヒドロキシフェニルアセチル、α−(4−エ
チル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミ
ド)−3,4−ジヒドロキシフェニルアセチル、α−(4
−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサ
ミド)−3,4−ジアセトキシフェニルアセチル、α−
(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボ
キサミド)−α−(3,4−ジアセトキシ−6−クロロフ
ェニル)アセチル、α−(4−エチル−2,3−ジオキソ
−1−ピペラジンカルボキサミド)−α−(3,4−ジア
セトキシ−6−フルオロフェニル)アセチル、α−(4
−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサ
ミド)−α−(6−クロロ−3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)アセチル、α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1
−ピペラジンカルボキサミド)−α−(6−フルオロ−
3,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル、α−(4−シ
クロプロピル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボ
キサミド)フェニルアセチル、α−(2−オキソ−1−
イミダゾリジン−カルボキサミド)−α−フェニルアセ
チル、α−[3−(メチルスルホニル)−2−オキソ−
1−イミダゾリジンカルボキサミド]−α−フェニルア
セチル、α−[4−ヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−
3−カルボキサミド)−α−フェニルアセチル、α−
(4−フェニル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカル
ボキサミド)フェニルアセチル、α−[4−(o,p−ジ
クロロフェニル)−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカ
ルボキサミド]フェニルアセチル、α−(4−オキソ−
4H−チオピラン−3−イルカルボキサミド)−α−フェ
ニルアセチルなどが挙げられる。
R2は、水素原子または低級アルキル基を示す。
R6における保護されていてもよいカルボキシル基の保
護基としては、後述するR4のカルボキシル保護基と同様
のものが挙げられる。
護基としては、後述するR4のカルボキシル保護基と同様
のものが挙げられる。
また、R6aのアミノ保護基としては、−CO−O−低級
アルキルで表わされる低級アルコキシカルボニル基、ア
シル基などが挙げられる。
アルキルで表わされる低級アルコキシカルボニル基、ア
シル基などが挙げられる。
R6の置換基におけるハロゲノ低級アルキル基として
は、トリフルオロメチルなどが、低級アルコキシ基とし
ては、−O−低級アルキル基が、カルボキシ低級アルコ
キシ基としては、カルボキシメチルオキシなどが、低級
アルキルチオ基としては、−S−低級アルキル基が、カ
ルボキシ低級アルキルチオ基としては、カルボキシメチ
ルチオなどが、低級アルカノイルオキシ基としては、−
O−CO−低級アルキル基が、低級アルコキシカルボニル
基としては、−CO−O−低級アルキル基が、ヒドロキシ
低級アルキル基としては、ヒドロキシメチル、2−ヒド
ロキシエチル、3−ヒドロキシプロピルなどが、低級ア
ルコキシイミノ基としては、メトキシイミノ、エトキシ
イミノなどが、アミノ低級アルキル基としては、アミノ
メチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピルなど
が、カルボキシ低級アルキル基としては、カルボキシメ
チル、2−カルボキシエチル、3−カルボキシプロピル
などが、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とし
ては、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル
メチル、2−エトキシカルボニルエチルなどが、低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基としては、メトキシカルボ
ニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどが、シアノ
低級アルキルアミノ低級アルキル基としては、シアノメ
チルアミノメチル、2−シアノエチルアミノメチルなど
が、N,N−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基として
は、N,N−ジメチルアミノエチル、2−(N,N−ジメチル
アミノ)エチルなどが、低級アルキルスルホニル基とし
ては、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが、ス
ルファモイル低級アルキル基としては、スファモイルメ
チル、2−スルファモイルエチルなどが挙げられる。
は、トリフルオロメチルなどが、低級アルコキシ基とし
ては、−O−低級アルキル基が、カルボキシ低級アルコ
キシ基としては、カルボキシメチルオキシなどが、低級
アルキルチオ基としては、−S−低級アルキル基が、カ
ルボキシ低級アルキルチオ基としては、カルボキシメチ
ルチオなどが、低級アルカノイルオキシ基としては、−
O−CO−低級アルキル基が、低級アルコキシカルボニル
基としては、−CO−O−低級アルキル基が、ヒドロキシ
低級アルキル基としては、ヒドロキシメチル、2−ヒド
ロキシエチル、3−ヒドロキシプロピルなどが、低級ア
ルコキシイミノ基としては、メトキシイミノ、エトキシ
イミノなどが、アミノ低級アルキル基としては、アミノ
メチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピルなど
が、カルボキシ低級アルキル基としては、カルボキシメ
チル、2−カルボキシエチル、3−カルボキシプロピル
などが、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とし
ては、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル
メチル、2−エトキシカルボニルエチルなどが、低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基としては、メトキシカルボ
ニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどが、シアノ
低級アルキルアミノ低級アルキル基としては、シアノメ
チルアミノメチル、2−シアノエチルアミノメチルなど
が、N,N−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基として
は、N,N−ジメチルアミノエチル、2−(N,N−ジメチル
アミノ)エチルなどが、低級アルキルスルホニル基とし
ては、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが、ス
ルファモイル低級アルキル基としては、スファモイルメ
チル、2−スルファモイルエチルなどが挙げられる。
R4のカルボキシル基の保護基としては、従来ペニシリ
ンおよびセファロスポリン系化合物の分野で通常知られ
ているものが挙げられ、たとえば、接触還元、化学的還
元またはその他の緩和な条件で処理する事により脱離す
るエステル形成基、または、生体内において容易に脱離
するエステル形成基、または水もしくはアルコールで処
理することにより容易に脱離する有機シリル基、有機リ
ン基もしくは有機スズ基などのエステル形成基が挙げら
れる。これらの保護基のうち、好適な保護基としては、
具体的には、たとえば、メチル、プロピル、tert−ブチ
ルなどの低級アルキル基;アリール基;ベンジル、4−
メトキシベンジル、4−ニトロベンジル、3,4−ジメト
キシベンジル、4−ヒドロキシ−3,5−ジ(tert−ブチ
ル)ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチ
ル、ビス(メトキシフェニル)メチルなどのアルアルキ
ル基;フタリジル基;2−ヨードエチル、2,2,2−トリク
ロロエチルなどのハロ低級アルキル基;アセトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、バレリルオキシメチル、1−アセトキシエチル、1
−ピバロイルオキシエチル、1−アセトキシ−n−プロ
ピル、1−ピバロイルオキシ−n−プロピルなどのアシ
ルオキシ−低級アルキル基;5−メチル−2−オキソ−1,
3−ジオキソール−4−イル−メチルなどの低級アルキ
ル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル−低級
アルキル基;メトキシメチル、エトキシメチル、プロポ
キシメチル、イソプロポキシメチルなどのアルコキシ−
低級アルキル基;メトキシカルボニルオキシメチル、1
−メトキシカルボニルオキシエチル、1−エトキシカル
ボニルオキシエチル、1−プロポキシカルボニルオキシ
エチルなどのアルコキシカルボニルオキシ−低級アルキ
ル基などが挙げられる。
ンおよびセファロスポリン系化合物の分野で通常知られ
ているものが挙げられ、たとえば、接触還元、化学的還
元またはその他の緩和な条件で処理する事により脱離す
るエステル形成基、または、生体内において容易に脱離
するエステル形成基、または水もしくはアルコールで処
理することにより容易に脱離する有機シリル基、有機リ
ン基もしくは有機スズ基などのエステル形成基が挙げら
れる。これらの保護基のうち、好適な保護基としては、
具体的には、たとえば、メチル、プロピル、tert−ブチ
ルなどの低級アルキル基;アリール基;ベンジル、4−
メトキシベンジル、4−ニトロベンジル、3,4−ジメト
キシベンジル、4−ヒドロキシ−3,5−ジ(tert−ブチ
ル)ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチ
ル、ビス(メトキシフェニル)メチルなどのアルアルキ
ル基;フタリジル基;2−ヨードエチル、2,2,2−トリク
ロロエチルなどのハロ低級アルキル基;アセトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、バレリルオキシメチル、1−アセトキシエチル、1
−ピバロイルオキシエチル、1−アセトキシ−n−プロ
ピル、1−ピバロイルオキシ−n−プロピルなどのアシ
ルオキシ−低級アルキル基;5−メチル−2−オキソ−1,
3−ジオキソール−4−イル−メチルなどの低級アルキ
ル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル−低級
アルキル基;メトキシメチル、エトキシメチル、プロポ
キシメチル、イソプロポキシメチルなどのアルコキシ−
低級アルキル基;メトキシカルボニルオキシメチル、1
−メトキシカルボニルオキシエチル、1−エトキシカル
ボニルオキシエチル、1−プロポキシカルボニルオキシ
エチルなどのアルコキシカルボニルオキシ−低級アルキ
ル基などが挙げられる。
R5の低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基とし
ては、R6の置換基で説明したと同様の低級アルコキシお
よび低級アルキルチオ基が挙げられる。
ては、R6の置換基で説明したと同様の低級アルコキシお
よび低級アルキルチオ基が挙げられる。
これらR1〜R5の各基およびそれらの置換基が、アミノ
基、ヒドロキシル基、カルボキシル基などの基を有して
いる場合、これらの基は、通常知られている保護基で保
護されていてもよい。アミノ基の保護基としては、たと
えば、R1およびR6aで述べたと同様のアミノ基の保護基
が挙げられ、ヒドロキシル基の保護基としては、たとえ
ば、ホルミル、アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル基
などが挙げられる。また、カルボキシル保護基として
は、前述したR4のカルボキシル保護基と同様のものが挙
げられる。
基、ヒドロキシル基、カルボキシル基などの基を有して
いる場合、これらの基は、通常知られている保護基で保
護されていてもよい。アミノ基の保護基としては、たと
えば、R1およびR6aで述べたと同様のアミノ基の保護基
が挙げられ、ヒドロキシル基の保護基としては、たとえ
ば、ホルミル、アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル基
などが挙げられる。また、カルボキシル保護基として
は、前述したR4のカルボキシル保護基と同様のものが挙
げられる。
一般式[I]の化合物の塩としては、通常知られてい
るアミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの
酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基にお
ける塩としては、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との
塩;ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸などの有機カルボン酸との塩;メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホ酸類
との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえ
ば、ナトリウム、カリウムなどのアルキル金属との塩;
カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との
塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルア
ニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリ
ン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカ
イン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチ
ルアミン、1−エフェナミン、N,N′−ジベンジルエチ
レンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げること
ができる。
るアミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの
酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基にお
ける塩としては、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との
塩;ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸などの有機カルボン酸との塩;メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホ酸類
との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえ
ば、ナトリウム、カリウムなどのアルキル金属との塩;
カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との
塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルア
ニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリ
ン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカ
イン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチ
ルアミン、1−エフェナミン、N,N′−ジベンジルエチ
レンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げること
ができる。
また、一般式[I]の化合物またはその塩において、
異性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性
体など)が存在する場合、本発明は、それらすべての異
性体を包含し、また、すべての結晶型および水和物にお
よぶものである。
異性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性
体など)が存在する場合、本発明は、それらすべての異
性体を包含し、また、すべての結晶型および水和物にお
よぶものである。
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
一般式[I]の化合物またはその塩は、たとえば、以
下の製造ルートに従って製造することができる。
下の製造ルートに従って製造することができる。
[式中、XおよびYは同一または異なって塩素、臭素、
ヨウ素などのハロゲン原子を;R1aおよびRCOはR1のアシ
ル基を;R3aはR3の置換基を有していてもよい低級アル
キルまたはアルアルキル基を;R4aはR4のカルボキシル
保護基を示し、R2、R3、R4およびR5は前記したと同様の
意味を有する。] (1)ヒドロキシアルキル基の導入 一般式[III]および[V]の化合物は、それぞれ一
般式[II]および[XVI]の化合物に、塩基の存在下ま
たは不存在下、一般式[XI]の化合物を反応させること
によって得ることができる。この反応を溶媒中で行う場
合、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に限定
されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホル
ムアミドなどの非プロトン性極性溶媒が好ましく、これ
らの溶媒は、2種類以上混合してもよい。また、本反応
で使用される塩基としては、水酸化アルカリ、炭酸水素
アルカリ、炭酸アルカリ、酢酸アルカリ、カリウム ter
t−ブトキシド、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピル
アミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ジシク
ロヘキシルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、N−メ
チルピペリジン、N−メチルモルホリン、テトラメチル
グアニジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウン
デセン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エ
ン、メチルマグネシウムブロミド、2,4,6−トリメチル
フェニルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬
などが挙げられる。一般式[XI]の化合物の使用量は、
一般式[II]および[XVI]の化合物に対して1〜2倍
モル、好ましくは1.0〜1.1倍モル、また塩基の使用量
は、一般式[II]および[XVI]の化合物に対して0.01
〜1.0倍モルである。また、本反応は、−10〜50℃、好
ましくは室温で、5分〜5時間実施すればよい。
ヨウ素などのハロゲン原子を;R1aおよびRCOはR1のアシ
ル基を;R3aはR3の置換基を有していてもよい低級アル
キルまたはアルアルキル基を;R4aはR4のカルボキシル
保護基を示し、R2、R3、R4およびR5は前記したと同様の
意味を有する。] (1)ヒドロキシアルキル基の導入 一般式[III]および[V]の化合物は、それぞれ一
般式[II]および[XVI]の化合物に、塩基の存在下ま
たは不存在下、一般式[XI]の化合物を反応させること
によって得ることができる。この反応を溶媒中で行う場
合、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に限定
されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホル
ムアミドなどの非プロトン性極性溶媒が好ましく、これ
らの溶媒は、2種類以上混合してもよい。また、本反応
で使用される塩基としては、水酸化アルカリ、炭酸水素
アルカリ、炭酸アルカリ、酢酸アルカリ、カリウム ter
t−ブトキシド、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピル
アミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ジシク
ロヘキシルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、N−メ
チルピペリジン、N−メチルモルホリン、テトラメチル
グアニジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウン
デセン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エ
ン、メチルマグネシウムブロミド、2,4,6−トリメチル
フェニルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬
などが挙げられる。一般式[XI]の化合物の使用量は、
一般式[II]および[XVI]の化合物に対して1〜2倍
モル、好ましくは1.0〜1.1倍モル、また塩基の使用量
は、一般式[II]および[XVI]の化合物に対して0.01
〜1.0倍モルである。また、本反応は、−10〜50℃、好
ましくは室温で、5分〜5時間実施すればよい。
(2)開環 一般式[IV]および[XV]の化合物は、それぞれ一般
式[III]および[II]の化合物に、酸の存在下、水を
反応させることによって得ることができる。この反応を
溶媒中で行う場合、反応に悪影響をおよぼさないもので
あれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセト
ニトリルなどの親水性溶媒が好ましく、これらの溶媒は
2種類以上混合してもよい。また、本反応で使用される
酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、過塩素酸などの
無機酸;p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など
の有機酸などが挙げられる。酸の使用量は、一般式[II
I]および[II]の化合物に対して0.1〜1倍モル、好ま
しくは0.2〜0.5倍モルである。また、水の使用量は、一
般式[III]および[II]の化合物に対して1.0倍モル以
上である。また、本反応は、0〜50℃、好ましくは20〜
30℃で、30分〜5時間実施すればよい。
式[III]および[II]の化合物に、酸の存在下、水を
反応させることによって得ることができる。この反応を
溶媒中で行う場合、反応に悪影響をおよぼさないもので
あれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセト
ニトリルなどの親水性溶媒が好ましく、これらの溶媒は
2種類以上混合してもよい。また、本反応で使用される
酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、過塩素酸などの
無機酸;p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など
の有機酸などが挙げられる。酸の使用量は、一般式[II
I]および[II]の化合物に対して0.1〜1倍モル、好ま
しくは0.2〜0.5倍モルである。また、水の使用量は、一
般式[III]および[II]の化合物に対して1.0倍モル以
上である。また、本反応は、0〜50℃、好ましくは20〜
30℃で、30分〜5時間実施すればよい。
(3) (R3およびR4aは前記したと同様の意味を有する)で表
わされる基の導入 一般式[V]および[XVI]の化合物は、それぞれ一
般式[IV]および[XV]の化合物に、塩基の存在下また
は不存在下、一般式[XII]の化合物を反応させること
によって得ることができる。この反応を溶媒中で行う場
合、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に限定
されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒が好まし
く、これらの溶媒は、2種類以上混合してもよい。ま
た、本反応で使用される塩基としては、(1)で述べた
と同様の塩基が挙げられる。一般式[XII]の化合物お
よび塩基の使用量は、一般式[IV]および[XV]の化合
物に対して1.0〜1.5倍モル、好ましくは1.05〜1.10倍モ
ルである。また、本反応は、0〜50℃、好ましくは5〜
30℃で、5分〜10時間実施すればよい。
わされる基の導入 一般式[V]および[XVI]の化合物は、それぞれ一
般式[IV]および[XV]の化合物に、塩基の存在下また
は不存在下、一般式[XII]の化合物を反応させること
によって得ることができる。この反応を溶媒中で行う場
合、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に限定
されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒が好まし
く、これらの溶媒は、2種類以上混合してもよい。ま
た、本反応で使用される塩基としては、(1)で述べた
と同様の塩基が挙げられる。一般式[XII]の化合物お
よび塩基の使用量は、一般式[IV]および[XV]の化合
物に対して1.0〜1.5倍モル、好ましくは1.05〜1.10倍モ
ルである。また、本反応は、0〜50℃、好ましくは5〜
30℃で、5分〜10時間実施すればよい。
(4)ハロゲン化 i)一般式[VI]の化合物は、一般式[V]の化合物
に、塩基の存在下または不存在下、ハロゲン化剤を反応
させることによって得ることができる。この反応は、無
水の条件下で行うのが好ましく、この反応を溶媒中で行
う場合、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に
限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメ
チルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなど非
プロトン性極性溶媒が挙げられ、これらの溶媒は2種類
以上混合してもよい。また、本反応で使用されるハロゲ
ン化剤としては、たとえば、塩化チオニル、臭化チオニ
ルなどが挙げられ、塩基としては、(1)で述べたと同
様の塩基が挙げられる。ハロゲン化剤および塩基の使用
量は、一般式[V]の化合物に対して1〜5倍モル、好
ましくは1.05〜1.20倍モルである。また、本反応は、0
〜50℃、好ましくは0〜10℃で、5分〜1時間実施すれ
ばよい。
に、塩基の存在下または不存在下、ハロゲン化剤を反応
させることによって得ることができる。この反応は、無
水の条件下で行うのが好ましく、この反応を溶媒中で行
う場合、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に
限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメ
チルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなど非
プロトン性極性溶媒が挙げられ、これらの溶媒は2種類
以上混合してもよい。また、本反応で使用されるハロゲ
ン化剤としては、たとえば、塩化チオニル、臭化チオニ
ルなどが挙げられ、塩基としては、(1)で述べたと同
様の塩基が挙げられる。ハロゲン化剤および塩基の使用
量は、一般式[V]の化合物に対して1〜5倍モル、好
ましくは1.05〜1.20倍モルである。また、本反応は、0
〜50℃、好ましくは0〜10℃で、5分〜1時間実施すれ
ばよい。
ii)一般式[Ie]の化合物は、たとえば、シンセシス
(Synthesis)の第89頁(1971年)に記載の方法または
それに準じた方法によって、一般式[X]の化合物をハ
ロゲン化することによって得ることができる。
(Synthesis)の第89頁(1971年)に記載の方法または
それに準じた方法によって、一般式[X]の化合物をハ
ロゲン化することによって得ることができる。
(5)閉環 一般式[Ic]の化合物は、塩基の存在下、一般式[V
I]の化合物を閉環反応に付すことによって得ることが
できる。この反応を溶媒中で行う場合、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒
が挙げられ、これらの溶媒は2種類以上混合してもよ
い。また、本反応で使用される塩基としては、(1)で
述べたと同様の塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一
般式[VI]の化合物に対して1〜2倍モル、好ましくは
1.0〜1.2倍モルである。また、本反応は、−50〜30℃、
好ましくは−30〜5℃で、5分〜1時間実施すればよ
い。本反応において使用される一般式[VI]の化合物
は、前述のハロゲン化において単離することなくそのま
ま使用することもできる。また、一般式[IX]の化合物
は、一般式[VIII]の化合物をハロゲン化し、ついで、
閉環反応に付すことによって得ることができる。かかる
ハロゲン化反応および閉環反応は、一般式[VI]の化合
物および一般式[Ic]の化合物の製法で述べたと同様に
実施することができる。
I]の化合物を閉環反応に付すことによって得ることが
できる。この反応を溶媒中で行う場合、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒
が挙げられ、これらの溶媒は2種類以上混合してもよ
い。また、本反応で使用される塩基としては、(1)で
述べたと同様の塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一
般式[VI]の化合物に対して1〜2倍モル、好ましくは
1.0〜1.2倍モルである。また、本反応は、−50〜30℃、
好ましくは−30〜5℃で、5分〜1時間実施すればよ
い。本反応において使用される一般式[VI]の化合物
は、前述のハロゲン化において単離することなくそのま
ま使用することもできる。また、一般式[IX]の化合物
は、一般式[VIII]の化合物をハロゲン化し、ついで、
閉環反応に付すことによって得ることができる。かかる
ハロゲン化反応および閉環反応は、一般式[VI]の化合
物および一般式[Ic]の化合物の製法で述べたと同様に
実施することができる。
(6)−R3a(R3aは前記したと同様の意味を有する。)
で表わされる基の導入 一般式[Ib]の化合物は、一般式[X]の化合物に、
塩基の存在下または不存在下、一般式[XIV]の化合物
を反応させることによって得ることができる。この反応
を溶媒中で行う場合、反応に悪影響をおよぼさないもの
であれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトニ
ル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性
極性溶媒が挙げられ、これらの溶媒は2種類以上混合し
てもよい。また、本反応で使用される塩基としては、
(1)で述べたと同様の塩基が挙げられる。一般式[XI
V]の化合物および塩基の使用量は、一般式[X]の化
合物に対して1〜5倍モルである。また、本反応は、0
〜50℃、好ましくは5〜10℃で、15分〜2時間実施すれ
ばよい。
で表わされる基の導入 一般式[Ib]の化合物は、一般式[X]の化合物に、
塩基の存在下または不存在下、一般式[XIV]の化合物
を反応させることによって得ることができる。この反応
を溶媒中で行う場合、反応に悪影響をおよぼさないもの
であれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトニ
ル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性
極性溶媒が挙げられ、これらの溶媒は2種類以上混合し
てもよい。また、本反応で使用される塩基としては、
(1)で述べたと同様の塩基が挙げられる。一般式[XI
V]の化合物および塩基の使用量は、一般式[X]の化
合物に対して1〜5倍モルである。また、本反応は、0
〜50℃、好ましくは5〜10℃で、15分〜2時間実施すれ
ばよい。
(7)還元 一般式[I]の化合物は、塩化第一スズ、チオ硫酸ナ
トリウム、チオ硫酸カリウム、アセチルクロリド、三塩
化リン、三臭化リン、五塩化リンなどを用いて、一般式
[Ib]または[Ie]の化合物を、通常の還元反応に付す
ことによって得ることができる。この還元反応として
は、通常ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用
いられる還元反応を用いることができ、具体的方法とし
ては、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ・
パーキン・トランザクションズ・1(J.Chem.Soc.Perki
n.Trans.1)第932頁(1973年)、特公昭56-24675号など
に記載の方法またはそれに準じた方法が挙げられる。
トリウム、チオ硫酸カリウム、アセチルクロリド、三塩
化リン、三臭化リン、五塩化リンなどを用いて、一般式
[Ib]または[Ie]の化合物を、通常の還元反応に付す
ことによって得ることができる。この還元反応として
は、通常ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用
いられる還元反応を用いることができ、具体的方法とし
ては、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ・
パーキン・トランザクションズ・1(J.Chem.Soc.Perki
n.Trans.1)第932頁(1973年)、特公昭56-24675号など
に記載の方法またはそれに準じた方法が挙げられる。
(8)脱アシル化 一般式[Id]の化合物またはその塩および一般式[VI
I]の化合物またはその塩は、それぞれ一般式[Ic]の
化合物および一般式[V]の化合物を、五塩化リンで処
理して、イミノクロリドとし、ついで、アルコールと反
応させてイミノエーテルとし、さらに加水分解する通常
の脱アシル化に付すことによって得ることができる。こ
の脱アシル化としては、通常ペニシリンおよびセファロ
スポリンの分野で用いられる脱アシル化を用いることが
でき、具体的方法としては、ラキュエ・デ・トラボ・シ
ミク・デ・ペイバ(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas)第89
巻、第1081頁(1973年)、特公昭55-38954号などに記載
の方法またはそれに準じた方法が挙げられる。
I]の化合物またはその塩は、それぞれ一般式[Ic]の
化合物および一般式[V]の化合物を、五塩化リンで処
理して、イミノクロリドとし、ついで、アルコールと反
応させてイミノエーテルとし、さらに加水分解する通常
の脱アシル化に付すことによって得ることができる。こ
の脱アシル化としては、通常ペニシリンおよびセファロ
スポリンの分野で用いられる脱アシル化を用いることが
でき、具体的方法としては、ラキュエ・デ・トラボ・シ
ミク・デ・ペイバ(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas)第89
巻、第1081頁(1973年)、特公昭55-38954号などに記載
の方法またはそれに準じた方法が挙げられる。
(9)アシル化 一般式[IX]、[I]の化合物および一般式[VIII]
の化合物は、一般式[Id]の化合物および一般式[VI
I]の化合物もしくはそれらの塩あるいはそれらのアミ
ノ基における反応性誘導体に、一般式[XIII]のカルボ
ン酸またはその反応性誘導体を反応させて得ることがで
きる。
の化合物は、一般式[Id]の化合物および一般式[VI
I]の化合物もしくはそれらの塩あるいはそれらのアミ
ノ基における反応性誘導体に、一般式[XIII]のカルボ
ン酸またはその反応性誘導体を反応させて得ることがで
きる。
また、一般式[Id]の化合物もしくはその塩または一
般式[VII]の化合物もしくはその塩のアミノ基におけ
る反応性誘導体としては、たとえば、イソシアネート、
一般式[Id]の化合物もしくはその塩または一般式[VI
I]の化合物もしくはその塩とアルデヒド、ケトンなど
のカルボニル化合物との反応により生成するシッフ塩基
(イミノ型もしくはそのエナミン型の異性体)、一般式
[Id]の化合物もしくはその塩または一般式[VII]の
化合物もしくはその塩とビス(トリメチルシリル)アセ
トアミド、トリメチルシリルアセトアミド、トリメチル
シリルクロリドなどの有機シリル基; (CH3CH2O)2PCl、(CH3CH2)PCl、三塩化リンなどのリン化
合物または(C2H5)3SnClなどのスズ化合物との反応によ
り生成するシリル誘導体、リン誘導体またはスズ誘導体
などのアシル化において繁用されるものはすべて包含さ
れる。
般式[VII]の化合物もしくはその塩のアミノ基におけ
る反応性誘導体としては、たとえば、イソシアネート、
一般式[Id]の化合物もしくはその塩または一般式[VI
I]の化合物もしくはその塩とアルデヒド、ケトンなど
のカルボニル化合物との反応により生成するシッフ塩基
(イミノ型もしくはそのエナミン型の異性体)、一般式
[Id]の化合物もしくはその塩または一般式[VII]の
化合物もしくはその塩とビス(トリメチルシリル)アセ
トアミド、トリメチルシリルアセトアミド、トリメチル
シリルクロリドなどの有機シリル基; (CH3CH2O)2PCl、(CH3CH2)PCl、三塩化リンなどのリン化
合物または(C2H5)3SnClなどのスズ化合物との反応によ
り生成するシリル誘導体、リン誘導体またはスズ誘導体
などのアシル化において繁用されるものはすべて包含さ
れる。
一般式[XIII]の化合物の反応性誘導体としては、具
体的には、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、
活性酸アミド、活性エステルならびに一般式[XIII]の
化合物のビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙
げられる。その混合酸無水物としては、たとえば、炭酸
モノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなど
の炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物、ピバリ
ン酸やトリクロロ酢酸などのハロゲンで置換されていて
もよい低級アルカン酸との混合酸無水物などが挙げられ
る。活性酸アミドとしては、たとえば、N−アシルイミ
ダゾール、N−アシルベンゾイルアミド、N,N′−ジシ
クロヘキシル−N−アシル尿素、N−アシルスルホンア
ミドなどが挙げられる。つぎに活性エステルとしては、
たとえば、シアノメチルエステル、置換フェニルエステ
ル、置換ベンジルエステル、置換チエニルエステルなど
が挙げられる。また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘
導体としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミドなどの酸アミドに、ホスゲン、塩化チ
オニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五
塩化リン、トリクロロメチル−クロロホルメート、塩化
オキサリルなどのハロゲン化剤を作用させて得られるビ
ルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。
一般式[XIII]の化合物を遊離酸の状態で使用する場合
は、適当な縮合剤を用いる。このような縮合剤として
は、たとえば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドのようなN,N′−ジ置換カルボジイミド;カルボニル
ジイミダゾール;N−エトキシカルボニル−2−エトキシ
−1,2−ジヒドロキシキノリン、オキシ塩化リン、アル
コキシアセチレンのような脱水剤;および2−クロロピ
リジニウムメチルアイオダイド、2−フルオロピリジニ
ウムメチルアイオダイドのような2−ハロゲノピリジニ
ウム塩などが挙げられる。
体的には、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、
活性酸アミド、活性エステルならびに一般式[XIII]の
化合物のビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙
げられる。その混合酸無水物としては、たとえば、炭酸
モノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなど
の炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物、ピバリ
ン酸やトリクロロ酢酸などのハロゲンで置換されていて
もよい低級アルカン酸との混合酸無水物などが挙げられ
る。活性酸アミドとしては、たとえば、N−アシルイミ
ダゾール、N−アシルベンゾイルアミド、N,N′−ジシ
クロヘキシル−N−アシル尿素、N−アシルスルホンア
ミドなどが挙げられる。つぎに活性エステルとしては、
たとえば、シアノメチルエステル、置換フェニルエステ
ル、置換ベンジルエステル、置換チエニルエステルなど
が挙げられる。また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘
導体としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミドなどの酸アミドに、ホスゲン、塩化チ
オニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五
塩化リン、トリクロロメチル−クロロホルメート、塩化
オキサリルなどのハロゲン化剤を作用させて得られるビ
ルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。
一般式[XIII]の化合物を遊離酸の状態で使用する場合
は、適当な縮合剤を用いる。このような縮合剤として
は、たとえば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドのようなN,N′−ジ置換カルボジイミド;カルボニル
ジイミダゾール;N−エトキシカルボニル−2−エトキシ
−1,2−ジヒドロキシキノリン、オキシ塩化リン、アル
コキシアセチレンのような脱水剤;および2−クロロピ
リジニウムメチルアイオダイド、2−フルオロピリジニ
ウムメチルアイオダイドのような2−ハロゲノピリジニ
ウム塩などが挙げられる。
このアシル化は、一般に適当な溶媒中、塩基の存在下
または不存在下で実施される。溶媒としては、たとえ
ば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、アセトン、水などが挙げられ、こ
れらの溶媒は2種類以上混合してもよい。本反応で使用
される塩基としては、(1)で述べたと同様の塩基が挙
げられる。一般式[XIII]の化合物の使用量は、一般式
[Id]または一般式[VII]の化合物に対して、1.0〜1.
5倍モルである。また、本反応は、−50〜40℃で、10分
〜48時間実施すればよい。
または不存在下で実施される。溶媒としては、たとえ
ば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、アセトン、水などが挙げられ、こ
れらの溶媒は2種類以上混合してもよい。本反応で使用
される塩基としては、(1)で述べたと同様の塩基が挙
げられる。一般式[XIII]の化合物の使用量は、一般式
[Id]または一般式[VII]の化合物に対して、1.0〜1.
5倍モルである。また、本反応は、−50〜40℃で、10分
〜48時間実施すればよい。
以上説明した各工程において得られる一般式[Id]、
[Ic]、[Id]、[I]、[III]、[V]、[VI]、
[VII]、[VIII]または[IX]の化合物もしくはそれ
らの塩に異性体などが存在する場合、通常の方法でそれ
ぞれ単離および精製することができる。
[Ic]、[Id]、[I]、[III]、[V]、[VI]、
[VII]、[VIII]または[IX]の化合物もしくはそれ
らの塩に異性体などが存在する場合、通常の方法でそれ
ぞれ単離および精製することができる。
さらに、R4がカルボキシル保護基である一般式[I]
の化合物またはその塩は、R4が水素原子である一般式
[I]の化合物またはその塩に、R4が水素原子である一
般式[I]の化合物またはその塩は、R4がカルボキシル
保護基である一般式[I]の化合物またはその塩に、そ
れぞれ常法に従って変換することができる。
の化合物またはその塩は、R4が水素原子である一般式
[I]の化合物またはその塩に、R4が水素原子である一
般式[I]の化合物またはその塩は、R4がカルボキシル
保護基である一般式[I]の化合物またはその塩に、そ
れぞれ常法に従って変換することができる。
また、R1がアミノ保護基である一般式[I]の化合物
またはその塩は、R1が水素原子である一般式[I]の化
合物またはその塩に、R1が水素原子である一般式[I]
の化合物またはその塩は、R1がアミノ保護基である一般
式[I]の化合物またはその塩に、それぞれ常法に従っ
て変換することができる。
またはその塩は、R1が水素原子である一般式[I]の化
合物またはその塩に、R1が水素原子である一般式[I]
の化合物またはその塩は、R1がアミノ保護基である一般
式[I]の化合物またはその塩に、それぞれ常法に従っ
て変換することができる。
また、脱アシル化またはアシル化において、R1a、R3
およびR4aの基中に反応に活性な基が存在するときは、
反応に際し、通常の保護基で保護しておくこともでき、
反応後常法によりその保護基を脱離させることもでき
る。
およびR4aの基中に反応に活性な基が存在するときは、
反応に際し、通常の保護基で保護しておくこともでき、
反応後常法によりその保護基を脱離させることもでき
る。
また、R5がアルコキシ基である一般式[I]の化合物
またはその塩は、常法に従って変換することができる。
R5が低級アルキルチオ基である一般式[I]の化合物ま
たはその塩は、一般式[Id]の化合物のアミノ基を、た
とえば、前述したアミノ基の保護基で保護した後、低級
アルキルチオ基を導入し、ついで、脱保護し、前述した
アシル化反応を行うことによって得ることができる。R5
がホルムアミド基である一般式[I]の化合物またはそ
の塩は、R5が低級アルキルチオ基である一般式[I]の
化合物またはその塩をホルムアミド化することによって
得ることができる。低級アキルチオ基の導入およびホル
ムアミド化の具体的な方法としては、たとえば、特開昭
58-38288号に記載の方法またはそれに準じた方法が挙げ
られる。
またはその塩は、常法に従って変換することができる。
R5が低級アルキルチオ基である一般式[I]の化合物ま
たはその塩は、一般式[Id]の化合物のアミノ基を、た
とえば、前述したアミノ基の保護基で保護した後、低級
アルキルチオ基を導入し、ついで、脱保護し、前述した
アシル化反応を行うことによって得ることができる。R5
がホルムアミド基である一般式[I]の化合物またはそ
の塩は、R5が低級アルキルチオ基である一般式[I]の
化合物またはその塩をホルムアミド化することによって
得ることができる。低級アキルチオ基の導入およびホル
ムアミド化の具体的な方法としては、たとえば、特開昭
58-38288号に記載の方法またはそれに準じた方法が挙げ
られる。
さらに、本発明化合物を、たとえば、エステル化、加
水分解、付加、アシル化、酸化、還元、環化、ハロゲン
化、アルキル化、アミド化またはウィッティヒ反応など
の通常知られた方法を講じることにより他の本発明化合
物へ誘導することもできる。
水分解、付加、アシル化、酸化、還元、環化、ハロゲン
化、アルキル化、アミド化またはウィッティヒ反応など
の通常知られた方法を講じることにより他の本発明化合
物へ誘導することもできる。
本発明化合物を製造するための原料である一般式[XI
I]の化合物は、自体公知の方法によって製造すること
ができ、たとえば、以下に示す製造ルートによって製造
される。
I]の化合物は、自体公知の方法によって製造すること
ができ、たとえば、以下に示す製造ルートによって製造
される。
[式中、R9はR6の置換されていてもよいシクロアルキ
ル、アリールまたは複素環式基を;R10はR6の置換され
ていてもよいアリールまたは複素環式基を;R11はR6の
置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたは
複素環式基を;R12はR6の置換基を有していてもよい低
級アルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、シク
ロアルキル、アリールまたは複素環式基を;R13は置換
基を有していてもよい含窒素複素環式基またはR3の を;R14はR6の置換されていてもよいアシル、アリール
または複素環式基または保護されていてもよいカルボキ
シル基またはR3の−O−R6を;R15はR6の置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル、アルアルキルまたはアリ
ール基を;R3、R4、R4aおよびXは前記したと同様の意
味を有する。] R13の置換基を有していてもよい含窒素複素環式基と
しては、たとえば、イミダゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリルもしくはテトラゾリル基またはオキソ基で置換さ
れたアゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラジニ
ル、ベイゾイソチアゾリジニル、ジヒドロピリジニル、
ジヒドロチアゾリルなどの窒素原子の他に酸素、窒素お
よび硫黄原子から選択された1〜2の異項原子を含有し
ていてもよい4員、5員、6員または縮合含窒素複素環
式基を示す。R13の含窒素複素環式基の置換基として
は、R6で述べたと同様の置換基が挙げられる。
ル、アリールまたは複素環式基を;R10はR6の置換され
ていてもよいアリールまたは複素環式基を;R11はR6の
置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたは
複素環式基を;R12はR6の置換基を有していてもよい低
級アルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、シク
ロアルキル、アリールまたは複素環式基を;R13は置換
基を有していてもよい含窒素複素環式基またはR3の を;R14はR6の置換されていてもよいアシル、アリール
または複素環式基または保護されていてもよいカルボキ
シル基またはR3の−O−R6を;R15はR6の置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル、アルアルキルまたはアリ
ール基を;R3、R4、R4aおよびXは前記したと同様の意
味を有する。] R13の置換基を有していてもよい含窒素複素環式基と
しては、たとえば、イミダゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリルもしくはテトラゾリル基またはオキソ基で置換さ
れたアゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラジニ
ル、ベイゾイソチアゾリジニル、ジヒドロピリジニル、
ジヒドロチアゾリルなどの窒素原子の他に酸素、窒素お
よび硫黄原子から選択された1〜2の異項原子を含有し
ていてもよい4員、5員、6員または縮合含窒素複素環
式基を示す。R13の含窒素複素環式基の置換基として
は、R6で述べたと同様の置換基が挙げられる。
1.一般式[XVII]の化合物 i)一般式[XVII]の化合物は、それぞれ一般式[XX]
および[XXIII]の化合物を通常知られた酸化剤で酸化
して、一般式[XIX]の化合物を製造し、ついでこれを
通常知られた還元剤で還元することによって得ることが
できる。具体的には、たとえば、ジャーナ・オブ・メデ
シナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemist
ry)第16巻、第978頁(1973年)、コレクション・チェ
コスロブ・ケミ・コムン(Collection Czchoslov Chem.
Commun.)第40巻、第1038頁(1975年)およびジャーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサエティ(Journal of Chemica
l Society)第520頁(1954年)に記載の方法またはそれ
らに準じた方法によって製造することができる。
および[XXIII]の化合物を通常知られた酸化剤で酸化
して、一般式[XIX]の化合物を製造し、ついでこれを
通常知られた還元剤で還元することによって得ることが
できる。具体的には、たとえば、ジャーナ・オブ・メデ
シナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemist
ry)第16巻、第978頁(1973年)、コレクション・チェ
コスロブ・ケミ・コムン(Collection Czchoslov Chem.
Commun.)第40巻、第1038頁(1975年)およびジャーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサエティ(Journal of Chemica
l Society)第520頁(1954年)に記載の方法またはそれ
らに準じた方法によって製造することができる。
また、一般式[XVII]の化合物は、一般式[XVIII]
の化合物とグリオキシル酸またはそのエステル類を反応
させることによって製造することができる。具体的に
は、たとえば、ジャーナ・オブ・ケミカル・ソサエティ
(Journal of Chemical Society)第1077頁(1986年)
に記載の方法またはそれに準じた方法によって製造する
ことができる。
の化合物とグリオキシル酸またはそのエステル類を反応
させることによって製造することができる。具体的に
は、たとえば、ジャーナ・オブ・ケミカル・ソサエティ
(Journal of Chemical Society)第1077頁(1986年)
に記載の方法またはそれに準じた方法によって製造する
ことができる。
さらには、2−アセトキシアセト酢酸エチルを臭素な
どのハロゲン化剤でハロゲン化して製造される一般式
[XXII]の化合物に、たとえば、チオアセトアミド、チ
オ尿素または一般式[XXVII]の化合物 [式中、環Aはさらにアルキル基などで置換されていて
もよい窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる
少なくとも一つの異項原子を含有していてもよい5員ま
たは6員の複素環式基を示す。] を反応させ環を形成させ(環化)た後、加水分解するこ
とによって製造することができる。具体的には、一般式
[XXVII]の化合物との反応は、たとえば、ジャーナル
・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J.Hetero
cyclic Chemistry)第2巻、第287頁(1965年)または
プラクテカル・ヘテロサイクリック・ケミストリー(Pr
actical Heterocyclic Chemistry)アカデミックプレス
(Academic Press)第132頁(1968年)に記載の方法ま
たはそれらに準じた方法によって行うことができる。
どのハロゲン化剤でハロゲン化して製造される一般式
[XXII]の化合物に、たとえば、チオアセトアミド、チ
オ尿素または一般式[XXVII]の化合物 [式中、環Aはさらにアルキル基などで置換されていて
もよい窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる
少なくとも一つの異項原子を含有していてもよい5員ま
たは6員の複素環式基を示す。] を反応させ環を形成させ(環化)た後、加水分解するこ
とによって製造することができる。具体的には、一般式
[XXVII]の化合物との反応は、たとえば、ジャーナル
・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J.Hetero
cyclic Chemistry)第2巻、第287頁(1965年)または
プラクテカル・ヘテロサイクリック・ケミストリー(Pr
actical Heterocyclic Chemistry)アカデミックプレス
(Academic Press)第132頁(1968年)に記載の方法ま
たはそれらに準じた方法によって行うことができる。
ii)つぎに、一般式[XXI]の化合物とメチルメチルチ
オメチルスルホキシドとを反応させ、ついで通常知られ
た酸化剤で酸化した後、加水分解することによって一般
式[XIX]の化合物を製造すことができる。具体的に
は、たとえば、ザ・ジャーナ・オブ・アンチビオチクス
(The Journal of Antibiotics)第37巻、第532頁(198
4年)に記載の方法またはそれに準じた方法によって製
造することができる。そして一般式[XIX]の化合物を
上述したとおり還元することにより一般式[XVII]の化
合物へ導くことができる。
オメチルスルホキシドとを反応させ、ついで通常知られ
た酸化剤で酸化した後、加水分解することによって一般
式[XIX]の化合物を製造すことができる。具体的に
は、たとえば、ザ・ジャーナ・オブ・アンチビオチクス
(The Journal of Antibiotics)第37巻、第532頁(198
4年)に記載の方法またはそれに準じた方法によって製
造することができる。そして一般式[XIX]の化合物を
上述したとおり還元することにより一般式[XVII]の化
合物へ導くことができる。
iii)また、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサエティ(J.Amer.Chem.Soc.)第57巻、第1405頁
(1935年)に記載の方法またはそれに準じた方法によっ
て、一般式[XXV]の化合物より、一般式[XXVI]の化
合物を、ついで一般式[XVII]の化合物へと導くことも
できる。
・ソサエティ(J.Amer.Chem.Soc.)第57巻、第1405頁
(1935年)に記載の方法またはそれに準じた方法によっ
て、一般式[XXV]の化合物より、一般式[XXVI]の化
合物を、ついで一般式[XVII]の化合物へと導くことも
できる。
iv)また、たとえば、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー、第46巻、第211頁(1981年)およびシ
ンセティック・コミュニケーション、第11巻、第943頁
(1981年)に記載の方法またはそれらに準じた方法によ
って一般式[XVIII]の化合物から一般式[XIX]の化合
物を製造し、ついで、i)で説明したと同様の還元反応
に付すことによって、一般式[XVII]の化合物を製造す
ることができる。
・ケミストリー、第46巻、第211頁(1981年)およびシ
ンセティック・コミュニケーション、第11巻、第943頁
(1981年)に記載の方法またはそれらに準じた方法によ
って一般式[XVIII]の化合物から一般式[XIX]の化合
物を製造し、ついで、i)で説明したと同様の還元反応
に付すことによって、一般式[XVII]の化合物を製造す
ることができる。
v)さらには、たとえば、ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー、第37巻、第943頁(1972年)およ
びジャーナ・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー
(J.Heterocyclic Chemistry)第18巻、第367頁(1981
年)などに記載の方法またはそれらに準じた方法によっ
て、一般式[XVII]の化合物を製造することもできる。
ック・ケミストリー、第37巻、第943頁(1972年)およ
びジャーナ・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー
(J.Heterocyclic Chemistry)第18巻、第367頁(1981
年)などに記載の方法またはそれらに準じた方法によっ
て、一般式[XVII]の化合物を製造することもできる。
2.一般式[XII]の化合物 i)一般式[XII]の化合物は、一般式[XVII]の化合
物をハロゲン化することによって製造することができ
る。ハロゲン化剤としては、通常ヒドロキシル基をハロ
ゲンに変換しうるものであれば使用することができる
が、たとえば、チオニルクロリド、チオニルブロミド、
トリフェニルホスフィン−四臭化炭素およびトリフェニ
ルホスフィン−臭素などのハロゲン化剤が挙げられる。
具体的には、たとえば、ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティ(J.Amer.Chem.Soc.)第86巻、
第964頁(1964年)およびカナディアン・ジャーナル・
オブ・ケミストリー(Can.J.Chem.)第46巻、第86頁(1
968年)に記載の方法またはそれらに準じた方法によっ
て製造される。
物をハロゲン化することによって製造することができ
る。ハロゲン化剤としては、通常ヒドロキシル基をハロ
ゲンに変換しうるものであれば使用することができる
が、たとえば、チオニルクロリド、チオニルブロミド、
トリフェニルホスフィン−四臭化炭素およびトリフェニ
ルホスフィン−臭素などのハロゲン化剤が挙げられる。
具体的には、たとえば、ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティ(J.Amer.Chem.Soc.)第86巻、
第964頁(1964年)およびカナディアン・ジャーナル・
オブ・ケミストリー(Can.J.Chem.)第46巻、第86頁(1
968年)に記載の方法またはそれらに準じた方法によっ
て製造される。
ii)また、一般式[XXIV]の化合物をジアゾ化した後、
臭化カリウム等でハロゲン化することにより、一般式
[XII]の化合物を製造することができる。具体的に
は、たとえば、ブルチン・ケミカル・ソサエティー・オ
ブ・ジャパン(Bull.Chem.Soc.Jpn.)第26巻、第53頁
(1953年)に記載の方法またはそれに準じた方法によっ
て製造することができる。
臭化カリウム等でハロゲン化することにより、一般式
[XII]の化合物を製造することができる。具体的に
は、たとえば、ブルチン・ケミカル・ソサエティー・オ
ブ・ジャパン(Bull.Chem.Soc.Jpn.)第26巻、第53頁
(1953年)に記載の方法またはそれに準じた方法によっ
て製造することができる。
iii)さらに一般式[XII]の化合物は一般式[XXIII]
の化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導
体を臭素またはN−ブロモコハク酸イミド等のハロゲン
化剤でハロゲン化することにより製造することができ
る。具体的には、たとえば、オーガニック・シンセシス
(Organic Synthesis)第1巻、第115頁(1944年)およ
び同第3巻、第623頁(1955年)に記載の方法またはそ
れらに準じた方法によって製造することできる。
の化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導
体を臭素またはN−ブロモコハク酸イミド等のハロゲン
化剤でハロゲン化することにより製造することができ
る。具体的には、たとえば、オーガニック・シンセシス
(Organic Synthesis)第1巻、第115頁(1944年)およ
び同第3巻、第623頁(1955年)に記載の方法またはそ
れらに準じた方法によって製造することできる。
以上一般式[XII]の化合物を製造する方法におい
て、各原料化合物に異性体が存在する場合は、必要に応
じて通常の方法により単離および精製することもでき
る。また、各原料化合物にアミノ基、ヒドロキシル基ま
たはカルボキシル基などの基が存在する場合は、必要に
応じて通常の保護基により保護し反応を行うこともで
き、さらに通常の方法により保護基を脱離することもで
きる。さらに、一般式[XII]の化合物及び一般式[XI
I]の化合物を製造するための各原料化合物は単離また
は単離せずに次の反応に使用することができる。
て、各原料化合物に異性体が存在する場合は、必要に応
じて通常の方法により単離および精製することもでき
る。また、各原料化合物にアミノ基、ヒドロキシル基ま
たはカルボキシル基などの基が存在する場合は、必要に
応じて通常の保護基により保護し反応を行うこともで
き、さらに通常の方法により保護基を脱離することもで
きる。さらに、一般式[XII]の化合物及び一般式[XI
I]の化合物を製造するための各原料化合物は単離また
は単離せずに次の反応に使用することができる。
また、一般式[X]の化合物は、リースント・アドバ
ンシス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・ベータラクタ
ム・アンチバイオテックス(ザ・ケミカル・ソサエティ
・バーリントン・ハウス)[Resent Advances in the C
hemistry of β−lactam Antibiotics(The Chemical S
ociety Burlington House)]第214〜231頁(1977年)
に記載の化合物を前述した脱アシル化およびアシル化に
付した後、酸化、たとえば、テトラヘドロンレターズ
(Tetrahedron Letters)第381頁(1962年)に記載の方
法またはそれに準じた方法あるいは自体公知の方法を組
み合わせることによって製造することができる。
ンシス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・ベータラクタ
ム・アンチバイオテックス(ザ・ケミカル・ソサエティ
・バーリントン・ハウス)[Resent Advances in the C
hemistry of β−lactam Antibiotics(The Chemical S
ociety Burlington House)]第214〜231頁(1977年)
に記載の化合物を前述した脱アシル化およびアシル化に
付した後、酸化、たとえば、テトラヘドロンレターズ
(Tetrahedron Letters)第381頁(1962年)に記載の方
法またはそれに準じた方法あるいは自体公知の方法を組
み合わせることによって製造することができる。
以上のようにして得られた本発明の一般式[I]の化
合物またはその塩は、常法によって単離することができ
る。
合物またはその塩は、常法によって単離することができ
る。
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に
使用される担体を適宜用い、常法にしたがって、錠剤、
カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟膏
剤、注射剤などに調製する。また、投与方法、投与量お
よび投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することが
でき、通常成人に対しては、経口または非経口(たとえ
ば、注射投与、点滴、直腸部位への投与など)的投与に
より、0.1〜100mg/kg/日を1〜数回に分割して投与すれ
ばよい。
使用される担体を適宜用い、常法にしたがって、錠剤、
カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟膏
剤、注射剤などに調製する。また、投与方法、投与量お
よび投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することが
でき、通常成人に対しては、経口または非経口(たとえ
ば、注射投与、点滴、直腸部位への投与など)的投与に
より、0.1〜100mg/kg/日を1〜数回に分割して投与すれ
ばよい。
[発明の効果] 次に、本発明の代表的化合物についての抗菌作用を示
す。
す。
1.抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法[ケモセラピー(Chemothera
py)第29巻、第1法、第76〜79頁(1981)]に従い、ペ
プトン ブロス(Peptone broth)(栄研化学社製)で3
7℃、20時間培養し、菌液を薬剤を含むハート インフ
ュージョン アガー(Heart Infusion agar)培地(栄
研化学社製)に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の
発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度を
もってMIC(μg/ml)とした。ただし、接種菌量は104個
/プレート(106個/ml)とした。その結果を表−1に示
す。また、表−1中の*の記号は、β−ラクタマーゼ産
生株を意味する。
py)第29巻、第1法、第76〜79頁(1981)]に従い、ペ
プトン ブロス(Peptone broth)(栄研化学社製)で3
7℃、20時間培養し、菌液を薬剤を含むハート インフ
ュージョン アガー(Heart Infusion agar)培地(栄
研化学社製)に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の
発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度を
もってMIC(μg/ml)とした。ただし、接種菌量は104個
/プレート(106個/ml)とした。その結果を表−1に示
す。また、表−1中の*の記号は、β−ラクタマーゼ産
生株を意味する。
[実施例] 次に本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
が、本発明はこれに限定されるものではない。
なお、参考例および実施例で使用されている記号は、
次の意味を有する。Me;メチル基、Et;エチル基、iso-P
r;イソプロピル基、Ac;アセチル基、Ph;フェニル基、PN
B;p−ニトロベンジル基 また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、キ
ーゼルゲル60、アート7734(Kieselge160,Art.7734)
(メルク社製)を用いた。さらに混合溶媒における混合
比は、容量比による。
次の意味を有する。Me;メチル基、Et;エチル基、iso-P
r;イソプロピル基、Ac;アセチル基、Ph;フェニル基、PN
B;p−ニトロベンジル基 また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、キ
ーゼルゲル60、アート7734(Kieselge160,Art.7734)
(メルク社製)を用いた。さらに混合溶媒における混合
比は、容量比による。
なお、以下の実施例で得られる化合物の7−オキソ−
4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン骨格に
おける3位の立体配置は推定である。
4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン骨格に
おける3位の立体配置は推定である。
参考例1 p−メチルフェニル酢酸5.0gを無水ベンゼンに溶解さ
せ、塩化チオニル3.54mlを加え、2時間還流下に反応さ
せた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた油状物を30
mlの無水ベンゼンに溶解させ、臭素1.71mlを加え、6時
間還流下に反応させる。減圧下に溶媒を留去した後、得
られた残留物を50mlの塩化メチレンに溶解させ、氷冷
下、p−ニトロベンジルアルコール3.57gおよびトリエ
チルアミン4.18mlを加え、30分間反応させる。反応液に
水100mlを加え、6N−塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分
取する。分取した有機層に水100mlを加え、2N−水酸化
ナトリム水溶液でpH9.0に調整し、有機層を分取する。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒;ベンゼン)で精製すれば、結晶状の2−ブ
ロモ−2−(p−メチルフェニル)酢酸p−ニトロベン
ジルエステル3.2g(収率26.3%)を得る。
せ、塩化チオニル3.54mlを加え、2時間還流下に反応さ
せた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた油状物を30
mlの無水ベンゼンに溶解させ、臭素1.71mlを加え、6時
間還流下に反応させる。減圧下に溶媒を留去した後、得
られた残留物を50mlの塩化メチレンに溶解させ、氷冷
下、p−ニトロベンジルアルコール3.57gおよびトリエ
チルアミン4.18mlを加え、30分間反応させる。反応液に
水100mlを加え、6N−塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分
取する。分取した有機層に水100mlを加え、2N−水酸化
ナトリム水溶液でpH9.0に調整し、有機層を分取する。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒;ベンゼン)で精製すれば、結晶状の2−ブ
ロモ−2−(p−メチルフェニル)酢酸p−ニトロベン
ジルエステル3.2g(収率26.3%)を得る。
融点;79〜80℃(メタノールより再結晶) IR(KBr)cm-1;1740 NMR(CDCl3)δ値;2.35(3H,s),5.28(2H,s),5.43
(1H,s),7.00〜7.60(6H,m),8.13(2H,d,J=8Hz) 同様にして、表−2の化合物を得る。
(1H,s),7.00〜7.60(6H,m),8.13(2H,d,J=8Hz) 同様にして、表−2の化合物を得る。
参考例2 (1)o,p−ジクロロアセトフェノン5.0gをピリジン20m
lに溶解させ、二酸化セレン3.81gを加え、70〜80℃で2
時間反応させる。放冷後、不溶部を濾去し、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物に酢酸エチル100mlおよ
び水100mlの混合溶液を加え、6N−塩酸でpH1.5に調整
し、有機層を分取する。、次いで、得られた有機層に水
100mlを加え、2N−水酸化ナトリウム水溶液でpH9.0に調
整し、水層を分取した後、これに酢酸エチル100mlを加
え、6N−塩酸でpH1.5に調整し、有機層を分取する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をn−ヘキサンで処理し、結晶を濾取すれば、2−(o,
p−ジクロロフェニル)−2−オキソ酢酸4.10g(収率7
0.8%)を得る。
lに溶解させ、二酸化セレン3.81gを加え、70〜80℃で2
時間反応させる。放冷後、不溶部を濾去し、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物に酢酸エチル100mlおよ
び水100mlの混合溶液を加え、6N−塩酸でpH1.5に調整
し、有機層を分取する。、次いで、得られた有機層に水
100mlを加え、2N−水酸化ナトリウム水溶液でpH9.0に調
整し、水層を分取した後、これに酢酸エチル100mlを加
え、6N−塩酸でpH1.5に調整し、有機層を分取する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をn−ヘキサンで処理し、結晶を濾取すれば、2−(o,
p−ジクロロフェニル)−2−オキソ酢酸4.10g(収率7
0.8%)を得る。
IR(KBr)cm-1;1720,1690 (2)2−(o,p−ジクロロフェニル)−2−オキソ酢
酸4.0gをテトラヒドロフラン40mlに溶解させ、氷冷下、
水素化ホウ素ナトリウム350mgを加え、30分間反応させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチ
ル100mlおよび水100mlの混合溶液を加え、6N−塩酸でpH
1.5に調整する。有機層を分取し、水100mlを加え、2N−
水酸化ナトリム水溶液でpH10に調整し、水層を分取す
る。さらに、酢酸エチル100mlを加え、6N−塩酸でpH1.5
に調整した後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をN,N−ジメチルホルム
アミド15mlに溶解させ、p−ニトロベンジルブロミド3.
16gおよび炭酸カリウム1.11gを加え、室温で1時間反応
させる。反応液に水100mlおよび酢酸エチル100mlの混合
溶液を加え、3N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒;ベンゼン:酢酸エチル=19:1〜15:1)で精製すれ
ば、結晶状の2−(o,p−ジクロロフェニル)−2−ヒ
ドロキシ酢酸p−ニトロベンジルエステル3.42g(収率5
2.6%)を得る。
酸4.0gをテトラヒドロフラン40mlに溶解させ、氷冷下、
水素化ホウ素ナトリウム350mgを加え、30分間反応させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチ
ル100mlおよび水100mlの混合溶液を加え、6N−塩酸でpH
1.5に調整する。有機層を分取し、水100mlを加え、2N−
水酸化ナトリム水溶液でpH10に調整し、水層を分取す
る。さらに、酢酸エチル100mlを加え、6N−塩酸でpH1.5
に調整した後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をN,N−ジメチルホルム
アミド15mlに溶解させ、p−ニトロベンジルブロミド3.
16gおよび炭酸カリウム1.11gを加え、室温で1時間反応
させる。反応液に水100mlおよび酢酸エチル100mlの混合
溶液を加え、3N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒;ベンゼン:酢酸エチル=19:1〜15:1)で精製すれ
ば、結晶状の2−(o,p−ジクロロフェニル)−2−ヒ
ドロキシ酢酸p−ニトロベンジルエステル3.42g(収率5
2.6%)を得る。
IR(KBr)cm-1;1735 (3)2−(o,p−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキ
シ酢酸p−ニトロベンジルエステル2.56gをテトラヒド
ロフラン25mlに溶解させ、氷冷下、塩化チオニル0.56ml
およびトリエチルアミン1.13mlを加え、室温で5時間反
応させる。不溶部を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合溶
液を加え、1N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分取
し、水で洗浄後、水50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリム
水溶液でpH7.5に調整する。有機層を分取し、水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢
酸エチル=9:1)で精製すれば、結晶状の2−クロロ−
2−(o,p−ジクロロフェニル)酢酸p−ニトロベンジ
ルエステル2.07g(収率76.9%)を得る。
シ酢酸p−ニトロベンジルエステル2.56gをテトラヒド
ロフラン25mlに溶解させ、氷冷下、塩化チオニル0.56ml
およびトリエチルアミン1.13mlを加え、室温で5時間反
応させる。不溶部を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合溶
液を加え、1N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分取
し、水で洗浄後、水50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリム
水溶液でpH7.5に調整する。有機層を分取し、水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢
酸エチル=9:1)で精製すれば、結晶状の2−クロロ−
2−(o,p−ジクロロフェニル)酢酸p−ニトロベンジ
ルエステル2.07g(収率76.9%)を得る。
IR(KBr)cm-1;1755 NMR(CDCl3)δ値;5.30(2H,s),5.85(1H,s),7.10
〜7.73(5H,m),8.13(2H,d,J=9Hz) 同様にして、表−3の化合物を得る。
〜7.73(5H,m),8.13(2H,d,J=9Hz) 同様にして、表−3の化合物を得る。
参考例3 (1)2−アセトキシアセト酢酸エチル20.0gをジエチ
ルエーテル200mlに溶解させ、氷冷下、臭素6.41mlを30
分間で滴下する。室温で1時間反応させた後、水100ml
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整
する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をメタノール100mlに溶
解させ、チオアセトアミド8.5gを加え、室温で一晩反応
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサ
ン:酢酸エチル=5:1〜4:1)で精製すれば、油状の2−
アセトキシ−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)
酢酸エチル3.7g(収率13.4%)を得る。
ルエーテル200mlに溶解させ、氷冷下、臭素6.41mlを30
分間で滴下する。室温で1時間反応させた後、水100ml
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整
する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をメタノール100mlに溶
解させ、チオアセトアミド8.5gを加え、室温で一晩反応
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサ
ン:酢酸エチル=5:1〜4:1)で精製すれば、油状の2−
アセトキシ−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)
酢酸エチル3.7g(収率13.4%)を得る。
IR(ニート)cm-1;1740 NMR(CDCl3)δ値;1.26(3H,t,J=7Hz),2.20(3H,
s),2.72(3H,s),4.25(2H,q,J=7Hz),6.11(1H,s),
7.29(1H,s) (2)2−アセトキシ−2−(2−メチルチアゾール−
4−イル)酢酸エチル3.70gをエタノール37mlに溶解さ
せ、塩化水素−エタノール溶液(約3.4N)25mlを加え、
室温で3時間反応させる。次いで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水30mlの混
合溶液を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0
に調整する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:酢酸エチル=10:1〜
5:1)で精製すれば、油状の2−ヒドロキシ−2−(2
−メチルチアゾール−4−イル)酢酸エチル2.10g(収
率68.6%)を得る。
s),2.72(3H,s),4.25(2H,q,J=7Hz),6.11(1H,s),
7.29(1H,s) (2)2−アセトキシ−2−(2−メチルチアゾール−
4−イル)酢酸エチル3.70gをエタノール37mlに溶解さ
せ、塩化水素−エタノール溶液(約3.4N)25mlを加え、
室温で3時間反応させる。次いで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水30mlの混
合溶液を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0
に調整する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:酢酸エチル=10:1〜
5:1)で精製すれば、油状の2−ヒドロキシ−2−(2
−メチルチアゾール−4−イル)酢酸エチル2.10g(収
率68.6%)を得る。
IR(ニート)cm-1;1735 NMR(CDCl3)δ値;1.23(3H,t,J=7Hz),2.67(3H,
s),4.22(2H,q,J=7Hz),4.92(1H,bs),5.36(1H,
s),7.21(1H,s) (3)2−ヒドロキシ−2−(2−メチルチアゾール−
4−イル)酢酸エチル2.10gを無水テトラヒドロフラン4
2mlに溶解させ、氷冷下、2,6−ルチジン1.33mlおよび臭
化チオニル0.89mlを加え、同温度で1時間反応させる。
次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸
エチル42mlおよび水21mlの混合溶液を加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取
し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−
ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製すれば、油状の2
−ブロモ−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)酢
酸エチル1.43g(収率52.0%)を得る。
s),4.22(2H,q,J=7Hz),4.92(1H,bs),5.36(1H,
s),7.21(1H,s) (3)2−ヒドロキシ−2−(2−メチルチアゾール−
4−イル)酢酸エチル2.10gを無水テトラヒドロフラン4
2mlに溶解させ、氷冷下、2,6−ルチジン1.33mlおよび臭
化チオニル0.89mlを加え、同温度で1時間反応させる。
次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸
エチル42mlおよび水21mlの混合溶液を加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取
し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−
ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製すれば、油状の2
−ブロモ−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)酢
酸エチル1.43g(収率52.0%)を得る。
IR(ニート)cm-1;1740 NMR(CDCl3)δ値;1.31(3H,t,J=7Hz),2.67(3H,
s),4.25(2H,q,J=7Hz),5.56(1H,s),7.42(1H,s) (4)2−ブロモ−2−(2−メチルチアゾール−4−
イル)酢酸エチル1.40gをエタノール14mlに溶解させ、
氷冷下、1N−水酸化ナトリウム水溶液5.83mlを加え、室
温で1時間反応させる。次いで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル30mlおよび水15mlの混
合溶液を加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を
分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、油状の2−ブロモ−2−(2−メチルチアゾール−
4−イル)酢酸900mg(収率72.0%)得る。
s),4.25(2H,q,J=7Hz),5.56(1H,s),7.42(1H,s) (4)2−ブロモ−2−(2−メチルチアゾール−4−
イル)酢酸エチル1.40gをエタノール14mlに溶解させ、
氷冷下、1N−水酸化ナトリウム水溶液5.83mlを加え、室
温で1時間反応させる。次いで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル30mlおよび水15mlの混
合溶液を加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を
分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、油状の2−ブロモ−2−(2−メチルチアゾール−
4−イル)酢酸900mg(収率72.0%)得る。
IR(ニート)cm-1;1720 (5)2−ブロモ−2−(2−メチルチアゾール−4−
イル)酢酸900mg、p−ニトロベンジルアルコール580mg
および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン50mgを塩
化メチレン15mlに溶解させ、氷冷下、N,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド780mgを加え、同温度で1時間
反応させる。次いで、不溶部を濾去し、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水20
mlの混合溶液を加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有
機層を分取し、水20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次い
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル
=4:1)で精製すれば、油状の2−ブロモ−2−(2−
メチルチアゾール−4−イル)酢酸p−ニトロベンジル
エステル1.14g(収率81.0%)を得る。
イル)酢酸900mg、p−ニトロベンジルアルコール580mg
および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン50mgを塩
化メチレン15mlに溶解させ、氷冷下、N,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド780mgを加え、同温度で1時間
反応させる。次いで、不溶部を濾去し、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水20
mlの混合溶液を加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有
機層を分取し、水20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次い
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル
=4:1)で精製すれば、油状の2−ブロモ−2−(2−
メチルチアゾール−4−イル)酢酸p−ニトロベンジル
エステル1.14g(収率81.0%)を得る。
IR(ニート)cm-1;1740 NMR(CDCl3)δ値;2.69(3H,s),5.34(2H,s),5.66
(1H,s),7.42(1H,s),7.49(2H,d,J=9Hz),8.14(2
H,d,J=9Hz) 参考例4 α−ブロモフェニル酢酸20.6g、p−ニトロベンジル
アルコール13.9gおよび4−(N,N−ジメチルアミノ)ピ
リジン1.2gを塩化メチレン300mlに懸濁させ、氷冷下、
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド18.7gを20分間
を要して添加する。次いで、室温で4時間反応させた
後、不溶部を濾去し、濾液を水200ml中に導入後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整する。有機層
を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ベン
ゼン)で精製すれば、α−ブロモフェニル酢酸p−ニト
ロベンジルエステル27.0g(収率84.9%)を得る。
(1H,s),7.42(1H,s),7.49(2H,d,J=9Hz),8.14(2
H,d,J=9Hz) 参考例4 α−ブロモフェニル酢酸20.6g、p−ニトロベンジル
アルコール13.9gおよび4−(N,N−ジメチルアミノ)ピ
リジン1.2gを塩化メチレン300mlに懸濁させ、氷冷下、
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド18.7gを20分間
を要して添加する。次いで、室温で4時間反応させた
後、不溶部を濾去し、濾液を水200ml中に導入後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整する。有機層
を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ベン
ゼン)で精製すれば、α−ブロモフェニル酢酸p−ニト
ロベンジルエステル27.0g(収率84.9%)を得る。
融点;62〜64℃(メタノールより再結晶) IR(KBr)cm-1;1750 NMR(CDCl3)δ値;5.26(2H,s),5.45(1H,s),7.20
〜7.70(7H,m),8.12(2H,d,J=9Hz) 参考例5 (3S,5R,6R)−3−(p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−7−オキソ−6−フェニルアセタミド−4−
チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン8.2gを塩化
メチレン600mlに懸濁させ、氷冷下、80%m−クロル過
安息香酸4.0gを少量ずつ添加する。室温で40分間反応さ
せた後、反応液中に水200mlを加える。次いで、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH7.0に調整する。有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物を酢酸エチルで処理り、得られた結晶を濾
取すれば、(5R,6R)−3−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)−7−オキソ−6−フェニルアセタミド
−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−4
−オキシド5.4g(収率63.6%)を得る。
〜7.70(7H,m),8.12(2H,d,J=9Hz) 参考例5 (3S,5R,6R)−3−(p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−7−オキソ−6−フェニルアセタミド−4−
チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン8.2gを塩化
メチレン600mlに懸濁させ、氷冷下、80%m−クロル過
安息香酸4.0gを少量ずつ添加する。室温で40分間反応さ
せた後、反応液中に水200mlを加える。次いで、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH7.0に調整する。有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物を酢酸エチルで処理り、得られた結晶を濾
取すれば、(5R,6R)−3−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)−7−オキソ−6−フェニルアセタミド
−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−4
−オキシド5.4g(収率63.6%)を得る。
融点;177〜178℃(分解) IR(KBr)cm-1;1770,1735,1650 NMR(d6−DMSO)δ値;3.50〜4.40(4H,m),4.90〜5.4
5(4H,m),5.60〜5.90(1H,m),7.25(5H,s),7.40〜8.
32(5H,m) 参考例6 参考例2(2)または参考例2(1)、(2)または
参考例3(1)、(2)と同様に反応させ、表−4の化
合物を得る。
5(4H,m),5.60〜5.90(1H,m),7.25(5H,s),7.40〜8.
32(5H,m) 参考例6 参考例2(2)または参考例2(1)、(2)または
参考例3(1)、(2)と同様に反応させ、表−4の化
合物を得る。
参考例7 参考例1または2と同様に反応させ、表−5の化合物
を得る。
を得る。
参考例8 2−ヒドロキシ−3−ブテン酸ベンズヒドリルエステ
ル4.02g及び四臭化炭素5.96gをベンゼン40mlに溶解させ
る。氷冷下、この溶液にトリフェニルホスフィン4.72g
を、分割添加する。添加後、室温で30分間反応させる。
不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチル80ml、水40mlの混合
液に加える。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒;n−ヘキサン:ベンゼン=5:1)で精製す
れば、油状の2−ブロモ−3−ブテン酸ベンズヒドリル
エステル4.04g(収率81.5%)を得る。
ル4.02g及び四臭化炭素5.96gをベンゼン40mlに溶解させ
る。氷冷下、この溶液にトリフェニルホスフィン4.72g
を、分割添加する。添加後、室温で30分間反応させる。
不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチル80ml、水40mlの混合
液に加える。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒;n−ヘキサン:ベンゼン=5:1)で精製す
れば、油状の2−ブロモ−3−ブテン酸ベンズヒドリル
エステル4.04g(収率81.5%)を得る。
IR(ニート)cm-1;1735 NMR(CDCl3)δ値;4.85(1H,d,J=9Hz),5.10〜6.67
(3H,m),6.91(1H,s),7.36(10H,s) 同様にして、表−6の化合物を得る。
(3H,m),6.91(1H,s),7.36(10H,s) 同様にして、表−6の化合物を得る。
参考例9 2−ヒドロキシ−(4−メチルチオフェニル)酢酸−
p−ニトロベンジルエステル3.02g及びトリフェニルホ
スフィン2.62gを30mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶
解させ、室温で臭素0.52mlを加え、10分間撹拌する。反
応液に酢酸エチル100ml、水100mlを加え、有機層を分取
する。水層を酢酸エチル50mlで抽出し、先の有機層を合
わせ、pH2の水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にエタノールを加え、析出晶を濾取すれ
ば、2−ブロモ−(4−メチルチオフェニル)酢酸−p
−ニトロベンジルエステル3.18g(収率88.6%)を得
る。
p−ニトロベンジルエステル3.02g及びトリフェニルホ
スフィン2.62gを30mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶
解させ、室温で臭素0.52mlを加え、10分間撹拌する。反
応液に酢酸エチル100ml、水100mlを加え、有機層を分取
する。水層を酢酸エチル50mlで抽出し、先の有機層を合
わせ、pH2の水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にエタノールを加え、析出晶を濾取すれ
ば、2−ブロモ−(4−メチルチオフェニル)酢酸−p
−ニトロベンジルエステル3.18g(収率88.6%)を得
る。
IR(KBr)cm-1:1730 NMR(CDCl3)δ値: 2.42(3H,s),5.24(2H,s),5.39(1H,s),6.95〜7.60
(6H,m),8.07(2H,d,J=9Hz) 同様にして、表−7の化合物を得る。
(6H,m),8.07(2H,d,J=9Hz) 同様にして、表−7の化合物を得る。
参考例10 臭化カリウム44.6gを水75mlに溶解させ、氷冷下、濃
硫酸1.20mlを加える。この溶液に3,4−ジアセトキシフ
ェニルグリシン5.0gを溶解させ、氷冷下、30分間かけて
1.55gの亜硝酸ナトリウムを加え、10分間撹拌する。次
いで、上澄液を除き得られた残渣を酢酸エチル100mlに
溶解させ、pH2の水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた油状物を塩化メチレン30mlに溶解させ、p−ニ
トロベンジルアルコール1.60g及びN,N−ジメチルアミノ
ピリジン150mgを加え、氷冷下N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.20gを添加し、同温度で1時間反応さ
せる。析出物を濾去し、濾液をpH2の水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:酢酸エチル=40:1)で
精製すれば、2−ブロモ−(3,4−ジアセトキシフェニ
ル)酢酸p−ニトロベンジルエステル3.90g(収率44.9
%)を得る。
硫酸1.20mlを加える。この溶液に3,4−ジアセトキシフ
ェニルグリシン5.0gを溶解させ、氷冷下、30分間かけて
1.55gの亜硝酸ナトリウムを加え、10分間撹拌する。次
いで、上澄液を除き得られた残渣を酢酸エチル100mlに
溶解させ、pH2の水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた油状物を塩化メチレン30mlに溶解させ、p−ニ
トロベンジルアルコール1.60g及びN,N−ジメチルアミノ
ピリジン150mgを加え、氷冷下N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.20gを添加し、同温度で1時間反応さ
せる。析出物を濾去し、濾液をpH2の水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:酢酸エチル=40:1)で
精製すれば、2−ブロモ−(3,4−ジアセトキシフェニ
ル)酢酸p−ニトロベンジルエステル3.90g(収率44.9
%)を得る。
IR(ニート)cm-1:1740 NMR(CDCl3)δ値: 2.29(6H,s),6.27(2H,s),5.37(1H,s),7.15〜7.60
(5H,m),8.17(2H,d,J=9Hz) 参考例11 (1)N−ベンジルオキシオキシカルボニル−グリシン
10.45gを塩化メチレン200mlに懸濁させ、N−メチルモ
リホリン6.04mlを加え、溶解させる。この溶液を−15℃
に冷却し、クロロ炭酸エチル5.25mlを−15〜−10℃で10
分間を要して滴下し、同温度で1時間反応させる。この
反応液にシクロプロピルアミン3.53mlを−15〜−10℃で
10分間を要して滴下し、同温度で1時間反応後室温まで
昇温する。この反応液に水100mlを加え、有機層を分取
する。これに水100mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次い
で減圧下に溶媒を留去しジエチルエーテルで処理すれ
ば、2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−N−シクロ
プロピルアセタミド9.00g(収率72.6%)を得る。
(5H,m),8.17(2H,d,J=9Hz) 参考例11 (1)N−ベンジルオキシオキシカルボニル−グリシン
10.45gを塩化メチレン200mlに懸濁させ、N−メチルモ
リホリン6.04mlを加え、溶解させる。この溶液を−15℃
に冷却し、クロロ炭酸エチル5.25mlを−15〜−10℃で10
分間を要して滴下し、同温度で1時間反応させる。この
反応液にシクロプロピルアミン3.53mlを−15〜−10℃で
10分間を要して滴下し、同温度で1時間反応後室温まで
昇温する。この反応液に水100mlを加え、有機層を分取
する。これに水100mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次い
で減圧下に溶媒を留去しジエチルエーテルで処理すれ
ば、2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−N−シクロ
プロピルアセタミド9.00g(収率72.6%)を得る。
(2)2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−N−シク
ロプロピルアセタミド9.00gをメタノール180ml及びテト
ラヒドロフラン30mlに溶解させ、5%パラジウム炭素2.
00gを加え、水素雰囲気下室温で8時間反応させる。次
いで不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去すれば、油状
の2−アミノ−N−シクロプロピルアセタミド4.10g
(収率99.1%)を得る。
ロプロピルアセタミド9.00gをメタノール180ml及びテト
ラヒドロフラン30mlに溶解させ、5%パラジウム炭素2.
00gを加え、水素雰囲気下室温で8時間反応させる。次
いで不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去すれば、油状
の2−アミノ−N−シクロプロピルアセタミド4.10g
(収率99.1%)を得る。
(3)水素化ホウ素ナトリウム3.47gをテトラヒドロフ
ラン80mlに懸濁させた後、氷冷下、三フッ化ホウ素ジエ
チルエーテラート15.3mlを30分間を要して滴下し、同温
度で30分間反応させる。この反応液に2−アミノ−N−
シクロプロピルアセタミド3.10gをテトラヒドロフラン5
0mlに溶解させた溶液を氷冷下30分間を要して滴下す
る。滴下後、60〜65℃で4時間反応させる。次いで室温
でメタノール15mlをおよび3N−塩酸メタノール溶液25ml
を順次加え、60℃で1時間反応させる。次いで室温まで
冷却した後、不溶物を濾去し、減圧下に濾液を濃縮す
る。得られた残留物にエタノール30mlを加えた後水酸化
カリウム飽和エタノール溶液でpH14.0に調整する。不溶
物を濾去し、減圧下(120mmHg)に濾液を蒸留し、留出
温度90℃までの留分を分取すれば、N−シクロプロピル
エチレンジアミン2.20gを含むエタノール溶液を得る。
この溶液にシュウ酸ジエチル2.99mlを加え、室温で5時
間反応させる。次いでエタノールを常圧加熱留去した
後、120〜130℃でさらに2時間反応させる。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホ
ルム:メタノール=50:1)で精製すれば、融点123〜125
℃を示す1−シクロプロピル−2,3−ジオキソピペラジ
ン1.80g(収率43.0%)を得る。
ラン80mlに懸濁させた後、氷冷下、三フッ化ホウ素ジエ
チルエーテラート15.3mlを30分間を要して滴下し、同温
度で30分間反応させる。この反応液に2−アミノ−N−
シクロプロピルアセタミド3.10gをテトラヒドロフラン5
0mlに溶解させた溶液を氷冷下30分間を要して滴下す
る。滴下後、60〜65℃で4時間反応させる。次いで室温
でメタノール15mlをおよび3N−塩酸メタノール溶液25ml
を順次加え、60℃で1時間反応させる。次いで室温まで
冷却した後、不溶物を濾去し、減圧下に濾液を濃縮す
る。得られた残留物にエタノール30mlを加えた後水酸化
カリウム飽和エタノール溶液でpH14.0に調整する。不溶
物を濾去し、減圧下(120mmHg)に濾液を蒸留し、留出
温度90℃までの留分を分取すれば、N−シクロプロピル
エチレンジアミン2.20gを含むエタノール溶液を得る。
この溶液にシュウ酸ジエチル2.99mlを加え、室温で5時
間反応させる。次いでエタノールを常圧加熱留去した
後、120〜130℃でさらに2時間反応させる。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホ
ルム:メタノール=50:1)で精製すれば、融点123〜125
℃を示す1−シクロプロピル−2,3−ジオキソピペラジ
ン1.80g(収率43.0%)を得る。
(4)1−シクロプロピル−2,3−ジオキソピペラジン
1.00gを塩化メチレン10mlに溶解させ、氷冷下トリメチ
ルシリルクロリド0.91ml及びトリエチルアミン1.00mlを
加える。次いで室温下1時間反応させた後、この反応液
を−30℃に冷却し、トリクロロメチルクロロホルメート
0.43mlを滴下する。滴下後、室温で2時間反応させ、4
−シクロプロピル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニル
カルボニルクロリドを含む塩化メチレン溶液(反応液
A)を得る。一方、D−(−)フェニルグリシン0.98g
を塩化メチレン20mlに懸濁させ、氷冷下トリエチルアミ
ン1.90ml及びトリメチルシリルクロリド1.81mlを加えた
後、室温で1.5時間反応させる。次いでこの反応液に氷
冷下前記反応液Aを10分間を要して滴下した後、室温で
30分間反応させる。この反応液に水20mlを加え、10分間
撹拌後有機層を分取する。次いで得られた有機層に水50
mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調
整し、水層を分取する。得られた水層に、酢酸エチル70
mlを加え、3N−塩酸でpH1.5に調整し、有機層を分取す
る。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。次いで減圧下に溶媒を留去
し得られた残留物をジエチルエーテルで処理し、結晶を
濾取すれば、融点102〜105℃を示すD−α−(4−シク
ロプロピル−2,3−ジオキシソ−1−ピペラジンカルボ
キサミド)フェニル酢酸1.79g(収率83.3%)を得る。
1.00gを塩化メチレン10mlに溶解させ、氷冷下トリメチ
ルシリルクロリド0.91ml及びトリエチルアミン1.00mlを
加える。次いで室温下1時間反応させた後、この反応液
を−30℃に冷却し、トリクロロメチルクロロホルメート
0.43mlを滴下する。滴下後、室温で2時間反応させ、4
−シクロプロピル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニル
カルボニルクロリドを含む塩化メチレン溶液(反応液
A)を得る。一方、D−(−)フェニルグリシン0.98g
を塩化メチレン20mlに懸濁させ、氷冷下トリエチルアミ
ン1.90ml及びトリメチルシリルクロリド1.81mlを加えた
後、室温で1.5時間反応させる。次いでこの反応液に氷
冷下前記反応液Aを10分間を要して滴下した後、室温で
30分間反応させる。この反応液に水20mlを加え、10分間
撹拌後有機層を分取する。次いで得られた有機層に水50
mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調
整し、水層を分取する。得られた水層に、酢酸エチル70
mlを加え、3N−塩酸でpH1.5に調整し、有機層を分取す
る。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。次いで減圧下に溶媒を留去
し得られた残留物をジエチルエーテルで処理し、結晶を
濾取すれば、融点102〜105℃を示すD−α−(4−シク
ロプロピル−2,3−ジオキシソ−1−ピペラジンカルボ
キサミド)フェニル酢酸1.79g(収率83.3%)を得る。
参考例12 フェノキシ酢酸p−ニトロベンジルエステル2.0g,N−
ブロモコハク酸イミド1.36g及びアゾビスイソブチロニ
トリル10mgを四塩化炭素20mlに加え、1時間加熱還流す
る。冷却後、不溶物を濾去し、溶媒を減圧下に留去し、
2−ブロモ−2−フェノキシ酢酸−p−ニトロベンジル
エステルを得る。これを10mlのN,N−ジメチルホルムア
ミドに溶解させ、氷冷下(3R,4R)−1−ヒドロキシメ
チル−4−メルカプト−3−フェニルアセタミドアゼチ
ジン−2−オン1.76g及びトリエチルアミン1.02mlを加
え、10分間反応させる。反応液に酢酸エチル50ml、水50
mlを加え、3N−塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取す
る。水層を30mlの酢酸エチルで抽出し、先の有機層を合
わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:
酢酸エチル=1/1〜1/2)で精製すれば、(3R,4R)−4
−[フェノキシ−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)メチルチオ]−1−ヒドロキシメチル−3−フェニ
ルアセタミドアゼチジン−2−オン1.2g(収率31.3%)
を無定形晶として得る。
ブロモコハク酸イミド1.36g及びアゾビスイソブチロニ
トリル10mgを四塩化炭素20mlに加え、1時間加熱還流す
る。冷却後、不溶物を濾去し、溶媒を減圧下に留去し、
2−ブロモ−2−フェノキシ酢酸−p−ニトロベンジル
エステルを得る。これを10mlのN,N−ジメチルホルムア
ミドに溶解させ、氷冷下(3R,4R)−1−ヒドロキシメ
チル−4−メルカプト−3−フェニルアセタミドアゼチ
ジン−2−オン1.76g及びトリエチルアミン1.02mlを加
え、10分間反応させる。反応液に酢酸エチル50ml、水50
mlを加え、3N−塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取す
る。水層を30mlの酢酸エチルで抽出し、先の有機層を合
わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:
酢酸エチル=1/1〜1/2)で精製すれば、(3R,4R)−4
−[フェノキシ−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)メチルチオ]−1−ヒドロキシメチル−3−フェニ
ルアセタミドアゼチジン−2−オン1.2g(収率31.3%)
を無定形晶として得る。
IR(KBr)cm-1:1745,1650 同様にして、表−8の化合物を得る。
参考例13 2−ヒドロキシ−(3−ピリジン)酢酸ジフェニルメ
チルエステル2.05gおよびトリフェニルホスフィン1.96g
をN,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、室温で
臭素0.40mlを加え、10分間撹拌する。次いで反応液を0
〜5℃に冷却し、(3R,4R)−1−ヒドロキシメチル−
4−メルカプト−3−フェニルアセタミドアゼチジン−
2−オン1.70g及びトリエチルアミン0.99mlを加え、同
温度で10分間反応させる。反応液に酢酸エチル100ml、
水100mlを加え、3N−塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分
取する。水層を酢酸エチル50mlで抽出し、先の有機層と
合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホ
ルム:メタノール=80:1〜40:1)で精製すれば、(3R,4
R)−4−[3−ピリジル−(ジフェニルメチルオキシ
カルボニル)メチルチオ]−1−ヒドロキシメチル−3
−フェニルアセタミドアゼチジン−2−オン1.72g(収
率45.0%)を無定形晶として得る。
チルエステル2.05gおよびトリフェニルホスフィン1.96g
をN,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、室温で
臭素0.40mlを加え、10分間撹拌する。次いで反応液を0
〜5℃に冷却し、(3R,4R)−1−ヒドロキシメチル−
4−メルカプト−3−フェニルアセタミドアゼチジン−
2−オン1.70g及びトリエチルアミン0.99mlを加え、同
温度で10分間反応させる。反応液に酢酸エチル100ml、
水100mlを加え、3N−塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分
取する。水層を酢酸エチル50mlで抽出し、先の有機層と
合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホ
ルム:メタノール=80:1〜40:1)で精製すれば、(3R,4
R)−4−[3−ピリジル−(ジフェニルメチルオキシ
カルボニル)メチルチオ]−1−ヒドロキシメチル−3
−フェニルアセタミドアゼチジン−2−オン1.72g(収
率45.0%)を無定形晶として得る。
IR(KBr)cm-1:1750,1650 同様にして、表−9の化合物を得る。
参考例14 1−フェニル−2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒド
ロピラジン2.00g、グリオキシル酸p−ニトロベンジル
エステル・1水和物2.41gを塩化メチレン48mlに懸濁さ
せ、モレキュラーシーブス(4A1/8)1.2gを加えた後室
温で1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセン0.
08mlを加え、18時間反応させる。次いでレモキュラーシ
ーブスを濾去し、減圧下に溶媒を留去すれば、2−ヒド
ロキシ−2−(4−フェニル−2,3−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピラジン−1−イル)酢酸p−ニトロベ
ンジルエステルを得る。これを精製することなく、無水
テトラヒドロフラン20mlに溶解させ、氷冷下、2,6−ル
チジン1.48ml、塩化チオニル0.83mlを加え、同温度で10
分間反応させる。次いで反応液に無水ベンゼン10mlを加
え、不溶部を濾去し、減圧下に溶媒を留去すれば、2−
クロロ−2−(4−フェニル−2,3−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピラジン−1−イル)酢酸p−ニトロベ
ンジルエステルを得る。これを精製することなく、N,N
−ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、この溶液に氷
冷下、(3R,4R)−1−ヒドロキシメチル−4−メルカ
プト−3−フェニルアセタミドアゼチジン−2−オン2.
83gを加え、次いでトリエチルアミン1.48mlを2分間を
要して滴下し、同温度で5分間反応させる。反応液を酢
酸エチル60mlおよび120mlの混合溶媒に導入し、3N−塩
酸でpH2に調整し、有機層を分取する。さらに水層を酢
酸エチル20mlで抽出し、抽出液を有機層と合わせpH2の
水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホル
ム:アセトン=4:1〜1:1)で精製すれば、無定形晶の
(3R,4R)−4−[4−フェニル−2,3−ジオキソ−1,2,
3,4−テトラヒドロピラジン−1−イル−(p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)メチル]チオ−1−ヒドロ
キシメチル−3−フェニルアセタミドアゼチジン−2−
オン2.4g(収率35.0%;ジアステレオマー混合物)を得
る。
ロピラジン2.00g、グリオキシル酸p−ニトロベンジル
エステル・1水和物2.41gを塩化メチレン48mlに懸濁さ
せ、モレキュラーシーブス(4A1/8)1.2gを加えた後室
温で1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセン0.
08mlを加え、18時間反応させる。次いでレモキュラーシ
ーブスを濾去し、減圧下に溶媒を留去すれば、2−ヒド
ロキシ−2−(4−フェニル−2,3−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピラジン−1−イル)酢酸p−ニトロベ
ンジルエステルを得る。これを精製することなく、無水
テトラヒドロフラン20mlに溶解させ、氷冷下、2,6−ル
チジン1.48ml、塩化チオニル0.83mlを加え、同温度で10
分間反応させる。次いで反応液に無水ベンゼン10mlを加
え、不溶部を濾去し、減圧下に溶媒を留去すれば、2−
クロロ−2−(4−フェニル−2,3−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピラジン−1−イル)酢酸p−ニトロベ
ンジルエステルを得る。これを精製することなく、N,N
−ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、この溶液に氷
冷下、(3R,4R)−1−ヒドロキシメチル−4−メルカ
プト−3−フェニルアセタミドアゼチジン−2−オン2.
83gを加え、次いでトリエチルアミン1.48mlを2分間を
要して滴下し、同温度で5分間反応させる。反応液を酢
酸エチル60mlおよび120mlの混合溶媒に導入し、3N−塩
酸でpH2に調整し、有機層を分取する。さらに水層を酢
酸エチル20mlで抽出し、抽出液を有機層と合わせpH2の
水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホル
ム:アセトン=4:1〜1:1)で精製すれば、無定形晶の
(3R,4R)−4−[4−フェニル−2,3−ジオキソ−1,2,
3,4−テトラヒドロピラジン−1−イル−(p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)メチル]チオ−1−ヒドロ
キシメチル−3−フェニルアセタミドアゼチジン−2−
オン2.4g(収率35.0%;ジアステレオマー混合物)を得
る。
IR(KBr)cm-1:1745,1685,1645,1600 同様にして、表−10の化合物を得る。
参考例15 ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ、第146頁
(1980年)に記載の方法に準じて製造した(3R,4R)−
4−[フェニル−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)メチル]チオ−3−フェニルアセタミドアゼチジン
−2−オン0.46gを塩化メチレン7mlに懸濁させ、パラホ
ルムアルデヒド29mg及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]
−7−ウンデセン14μlを加え、室温で30分間反応され
る。反応後、反応液をpH2.0の水5ml中へ導入し、導入後
pHを1.5に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒;ベンゼン:酢酸メチル=2:1〜1:1)
で精製すれば、(3R,4R)−4−[フェニル−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)メチル]チオ−1−ヒ
ドロキシメチル−3−フェニルアセタミドアゼチジン−
2−オンのジオステレオマー体をそれぞれを得る。(合
計収量0.27g:合計収率55.4%)これらのものの物性(I
R,NMR)は実施例2で得られたものとそれぞれ一致し
た。
(1980年)に記載の方法に準じて製造した(3R,4R)−
4−[フェニル−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)メチル]チオ−3−フェニルアセタミドアゼチジン
−2−オン0.46gを塩化メチレン7mlに懸濁させ、パラホ
ルムアルデヒド29mg及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]
−7−ウンデセン14μlを加え、室温で30分間反応され
る。反応後、反応液をpH2.0の水5ml中へ導入し、導入後
pHを1.5に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒;ベンゼン:酢酸メチル=2:1〜1:1)
で精製すれば、(3R,4R)−4−[フェニル−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)メチル]チオ−1−ヒ
ドロキシメチル−3−フェニルアセタミドアゼチジン−
2−オンのジオステレオマー体をそれぞれを得る。(合
計収量0.27g:合計収率55.4%)これらのものの物性(I
R,NMR)は実施例2で得られたものとそれぞれ一致し
た。
実施例1 (1)(5R,6R)−3−(p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)−7−オキソ−6−フェニルアセタミド−
4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−4−
オキシド13.0gをN,N−ジメチルホルムアミド65mlに懸濁
させ、ヨウ化メチル8.85mlを加えた後、氷冷下で1,8−
ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン4.9mlを滴下
する。次いで、同温度で15分間反応させた後、反応液を
水300mlおよび酢酸エチル120mlの混合液中に導入し、6N
−塩酸でpH2.0に調整する。析出晶を濾去後、有機層を
分取し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:酢酸
エチル=5:1〜3:1)で精製すれば、無定形晶の(3R,5R,
6R)−3−メチル−3−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)−7−オキソ−6−フェニルアセタミド−4
−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−4−オ
キシド3.0g(収率22.45%)を得る。
カルボニル)−7−オキソ−6−フェニルアセタミド−
4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−4−
オキシド13.0gをN,N−ジメチルホルムアミド65mlに懸濁
させ、ヨウ化メチル8.85mlを加えた後、氷冷下で1,8−
ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン4.9mlを滴下
する。次いで、同温度で15分間反応させた後、反応液を
水300mlおよび酢酸エチル120mlの混合液中に導入し、6N
−塩酸でpH2.0に調整する。析出晶を濾去後、有機層を
分取し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:酢酸
エチル=5:1〜3:1)で精製すれば、無定形晶の(3R,5R,
6R)−3−メチル−3−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)−7−オキソ−6−フェニルアセタミド−4
−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−4−オ
キシド3.0g(収率22.45%)を得る。
IR(KBr)cm-1;1780,1735,1670 NMR(CDCl3)δ値;1.55(3H,s),3.20(1H,d,J=12H
z),3.55(2H,s),4.67(1H,d,J=12Hz),4.87(1H,d,J
=4Hz),5.32(2H,s),5.95(1H,dd,J=4Hz,J=10Hz),
7.08(1H,d,J=10Hz),7.23(5H,s),7.46(2H,d,J=9H
z),8.16(2H,d,J=9Hz) 同様にして、次の化合物を得る。
z),3.55(2H,s),4.67(1H,d,J=12Hz),4.87(1H,d,J
=4Hz),5.32(2H,s),5.95(1H,dd,J=4Hz,J=10Hz),
7.08(1H,d,J=10Hz),7.23(5H,s),7.46(2H,d,J=9H
z),8.16(2H,d,J=9Hz) 同様にして、次の化合物を得る。
*(3R,5R,6R)−3−ベンジル−3−(p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−7−オキソ−6−フェニルア
セタミド−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン−4−オキシド IR(KBr)cm-1;3330,1770,1710,1660 NMR(CDCl3)δ値;3.00〜4.10(4H,m),3.58(2H,
s),4.72(1H,d,J=4Hz),5.10(2H,s),5.90(1H,dd,J
=4Hz,J=10Hz),6.80〜7.50(13H,m),8.11(2H,d,J=
9Hz) (2)(3R,5R,6R)−3−メチル−3−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−7−オキソ−6−フェニル
アセタミド−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン−4−オキシド3.0gをN,N−ジメチルホルムアミ
ド30mlに溶解させ、−30℃に冷却する。この中へ三臭化
リン1.8mlを含む塩化メチレン溶液2mlを−30〜−20℃に
保持しながら滴下し、−20〜−10℃で15分間反応させ
る。反応液を水300mlおよび酢酸エチル120mlの混合液中
に飽和炭酸水素ナトリム水溶液でpH2.0〜3.0に保持しな
がら導入する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をメタノールで
処理し、結晶を濾取すれば、(3R,5R,6R)−3−メチル
−3−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−7−
オキソ−6−フェニルアセタミド−4−チア−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプタン2.4g(収率82.8%)を得
る。
ジルオキシカルボニル)−7−オキソ−6−フェニルア
セタミド−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン−4−オキシド IR(KBr)cm-1;3330,1770,1710,1660 NMR(CDCl3)δ値;3.00〜4.10(4H,m),3.58(2H,
s),4.72(1H,d,J=4Hz),5.10(2H,s),5.90(1H,dd,J
=4Hz,J=10Hz),6.80〜7.50(13H,m),8.11(2H,d,J=
9Hz) (2)(3R,5R,6R)−3−メチル−3−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−7−オキソ−6−フェニル
アセタミド−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン−4−オキシド3.0gをN,N−ジメチルホルムアミ
ド30mlに溶解させ、−30℃に冷却する。この中へ三臭化
リン1.8mlを含む塩化メチレン溶液2mlを−30〜−20℃に
保持しながら滴下し、−20〜−10℃で15分間反応させ
る。反応液を水300mlおよび酢酸エチル120mlの混合液中
に飽和炭酸水素ナトリム水溶液でpH2.0〜3.0に保持しな
がら導入する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をメタノールで
処理し、結晶を濾取すれば、(3R,5R,6R)−3−メチル
−3−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−7−
オキソ−6−フェニルアセタミド−4−チア−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプタン2.4g(収率82.8%)を得
る。
融点;139.0〜140.5℃ IR(KBr)cm-1;1780,1730,1670 NMR(CDCl3)δ値;1.70(3H,s),2.81(1H,d,J=13H
z),3.58(2H,s),4.40(1H,d,J=13Hz),5.04(2H,
s),5.39(1H,d,J=4Hz),5.62(1H,dd,J=4Hz,J=9H
z),6.81(1H,d,J=9Hz),7.25(5H,s),7.46(2H,d,J
=9Hz),8.18(2H,d,J=9Hz) 同様にして、次の化合物を得る。
z),3.58(2H,s),4.40(1H,d,J=13Hz),5.04(2H,
s),5.39(1H,d,J=4Hz),5.62(1H,dd,J=4Hz,J=9H
z),6.81(1H,d,J=9Hz),7.25(5H,s),7.46(2H,d,J
=9Hz),8.18(2H,d,J=9Hz) 同様にして、次の化合物を得る。
*(3R,5R,6R)−3−ベンジル−3−(p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−7−オキソ−6−フェニルア
セタミド−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン IR(KBr)cm-1;1775,1720,1660 NMR(CDCl3)δ値;3.02(1H,d,J=12Hz),3.20,3.50
(2H,ABq,J=13Hz),3.56(2H,s),4.50(1H,d,J=12H
z),5.02(2H,s),5.28(1H,d,J=4Hz),5.65(1H,dd,J
=4Hz,J=10Hz),6.85(1H,d,J=10Hz),6.90〜7.50(1
2H,m),8.14(2H,d,J=9Hz) 実施例2 (1)(1R,5R)−3−ベンジル−4−チア−2,6−ジア
ザビシクロ[3.2.0]−2−ヘプテン−7−オン1.00gを
塩化メチレン10mlに懸濁させ、無水パラホルムアルデヒ
ド140mgおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウ
ンデセン0.14mlを順次加え、室温で30分間反応させる。
反応液を水10ml中に1N−塩酸でpHを3.0〜6.0に保持しな
がら導入し、導入後pHを3.0に調整する。有機層を分取
した後、水層を塩化メチレン10mlで2回抽出し、抽出液
を有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥され
る。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
ジエチルエーテルで処理し、結晶を濾取すれば、(1R,5
R)−3−ベンジル−6−ヒドロキシメチル−4−チア
−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]−2−ヘプテン−7−
オン1.00g(収率87.9%)を得る。
ジルオキシカルボニル)−7−オキソ−6−フェニルア
セタミド−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン IR(KBr)cm-1;1775,1720,1660 NMR(CDCl3)δ値;3.02(1H,d,J=12Hz),3.20,3.50
(2H,ABq,J=13Hz),3.56(2H,s),4.50(1H,d,J=12H
z),5.02(2H,s),5.28(1H,d,J=4Hz),5.65(1H,dd,J
=4Hz,J=10Hz),6.85(1H,d,J=10Hz),6.90〜7.50(1
2H,m),8.14(2H,d,J=9Hz) 実施例2 (1)(1R,5R)−3−ベンジル−4−チア−2,6−ジア
ザビシクロ[3.2.0]−2−ヘプテン−7−オン1.00gを
塩化メチレン10mlに懸濁させ、無水パラホルムアルデヒ
ド140mgおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウ
ンデセン0.14mlを順次加え、室温で30分間反応させる。
反応液を水10ml中に1N−塩酸でpHを3.0〜6.0に保持しな
がら導入し、導入後pHを3.0に調整する。有機層を分取
した後、水層を塩化メチレン10mlで2回抽出し、抽出液
を有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥され
る。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
ジエチルエーテルで処理し、結晶を濾取すれば、(1R,5
R)−3−ベンジル−6−ヒドロキシメチル−4−チア
−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]−2−ヘプテン−7−
オン1.00g(収率87.9%)を得る。
融点;135〜136℃(イソプロピルアルコールから再結
晶) IR(KBr)cm-1;3460,1735 NMR(CDCl3)δ値;3.97(2H,s),4.25〜5.10(3H,
m),5.64(1H,d,J=4Hz),5.88(1H,d,J=4Hz),7.27
(5H,s) (2)(1R,5R)−3−ベンジル−6−ヒドロキシメチ
ル−4−チア−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]−2−ヘ
プテン−7−オン1.00gをイソプロピルアルコール7mlに
懸濁させ、1N−塩酸0.81mlを加え、室温で1.2時間反応
させる。析出晶を濾取し、イソプロピルアルコールで洗
浄し、乾燥すれば、(3R,4R)−1−ヒドロキシメチル
−4−メルカプト−3−フェニルアセタミドアゼチジン
−2−オン880mg(収率82.1%)を得る。
晶) IR(KBr)cm-1;3460,1735 NMR(CDCl3)δ値;3.97(2H,s),4.25〜5.10(3H,
m),5.64(1H,d,J=4Hz),5.88(1H,d,J=4Hz),7.27
(5H,s) (2)(1R,5R)−3−ベンジル−6−ヒドロキシメチ
ル−4−チア−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]−2−ヘ
プテン−7−オン1.00gをイソプロピルアルコール7mlに
懸濁させ、1N−塩酸0.81mlを加え、室温で1.2時間反応
させる。析出晶を濾取し、イソプロピルアルコールで洗
浄し、乾燥すれば、(3R,4R)−1−ヒドロキシメチル
−4−メルカプト−3−フェニルアセタミドアゼチジン
−2−オン880mg(収率82.1%)を得る。
融点;137〜138℃(分解) IR(KBr)cm-1;3450,3260,2540,1750,1650 NMR(d6−DMSO−D2O)δ値;3.56(2H,s),4.38,4.72
(2H,ABq,J=12Hz),5.05〜5.42(2H,m),7.26(5H,s) (3)(3R,4R)−1−ヒドロキシメチル−4−メルカ
プト−3−フェニルアセタミドアゼチジン−2−オン2.
00gおよび2−ブロモ−2−(p−クロロフェニル)酢
酸p−ニトロベンジルエステル3.04gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン
1.05mlを3分間を要して滴下する。同温度で20分間反応
させた後、酢酸エチル70mlおよび水70mlを加え、3N−塩
酸でpH2.5に調整する。有機層を分取した後、水層を酢
酸エチル30mlで抽出し、抽出液を有機層と合わせ、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をクロロホルムで処理し、結晶を濾取すれば、(3R,4
R)−4−[p−クロロフェニル−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)メチル]チオ−1−ヒドロキシメ
チル−3−フェニルアセタミドアゼチジン−2−オン
(化合物A)1.72g(収率40.2%)を得る。
(2H,ABq,J=12Hz),5.05〜5.42(2H,m),7.26(5H,s) (3)(3R,4R)−1−ヒドロキシメチル−4−メルカ
プト−3−フェニルアセタミドアゼチジン−2−オン2.
00gおよび2−ブロモ−2−(p−クロロフェニル)酢
酸p−ニトロベンジルエステル3.04gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン
1.05mlを3分間を要して滴下する。同温度で20分間反応
させた後、酢酸エチル70mlおよび水70mlを加え、3N−塩
酸でpH2.5に調整する。有機層を分取した後、水層を酢
酸エチル30mlで抽出し、抽出液を有機層と合わせ、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をクロロホルムで処理し、結晶を濾取すれば、(3R,4
R)−4−[p−クロロフェニル−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)メチル]チオ−1−ヒドロキシメ
チル−3−フェニルアセタミドアゼチジン−2−オン
(化合物A)1.72g(収率40.2%)を得る。
融点;180〜181℃ IR(KBr)cm-1;1755,1740,1645 NMR(d6−DMSO−D2O)δ値;3.46(2H,s),4.35,4.64
(2H,ABq,J=12Hz),4.90〜5.40(5H,m),7.10〜7.70
(11H,m),8.18(2H,d,J=9Hz) 一方、減圧下に濾液を濃縮し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:酢酸エチ
ル=2:1〜1:1)で精製すれば、無定形晶の(3R,4R)−
4−[p−クロロフェニル−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)メチル]チオ−1−ヒドロキシメチル−
3−フェニルアセタミドアゼチジン−2−オン(化合物
B)1.92g(収率44.8%)を得る。
(2H,ABq,J=12Hz),4.90〜5.40(5H,m),7.10〜7.70
(11H,m),8.18(2H,d,J=9Hz) 一方、減圧下に濾液を濃縮し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:酢酸エチ
ル=2:1〜1:1)で精製すれば、無定形晶の(3R,4R)−
4−[p−クロロフェニル−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)メチル]チオ−1−ヒドロキシメチル−
3−フェニルアセタミドアゼチジン−2−オン(化合物
B)1.92g(収率44.8%)を得る。
IR(KBr)cm-1;1760,1740,1650 NMR(CDCl3−D2O)δ値;3.57(2H,s),4.42,4.54(2
H,ABq,J=12Hz),4.75(1H,s),4.96(1H,d,J=4Hz),
5.18(2H,s),5.28(1H,d,J=4Hz),7.00〜7.48(11H,
m),8.12(2H,d,J=9Hz) 同様にして、表−11および表−12の化合物を得る。
H,ABq,J=12Hz),4.75(1H,s),4.96(1H,d,J=4Hz),
5.18(2H,s),5.28(1H,d,J=4Hz),7.00〜7.48(11H,
m),8.12(2H,d,J=9Hz) 同様にして、表−11および表−12の化合物を得る。
(4)(3R,4R)−4−[p−クロロフェニル−(p−
ニトロベンジルオキシカルボニル)メチル]チオ−1−
ヒドロキシメチル−3−フェニルアセタミドアゼチジン
−2−オン(化合物A)1.75gを無水テトラヒドロフラ
ン35mlに溶解させ、氷冷下、塩化チオニル0.24mlを加
え、0〜5℃でトリエチルアミン0.47mlを2分間を要し
て滴下し、同温度で30分間反応させる。次いで、反応液
に無水ベンゼン10mlを加え、不溶部を濾去し、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をN,N−ジメチルホル
ムアミド10mlに溶解させ、氷冷下、1,8−ジアザビシク
ロ[5.4.0]−7−ウンデセン0.44mlを2分間を要して
滴下する。同温度で10分間反応させた後、反応液を水50
mlおよび酢酸エチル50mlの混合溶液中に3N−塩酸でpHを
2.0〜7.0に保持しながら導入し、導入後pHを2.0に調整
する。有機層を分取した後、水層を酢酸エチル20mlで抽
出し、抽出液を有機層と合わせ、水、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:
2〜2:3)で精製すれば、無定形晶の(3R,5R,6R)−3−
(p−クロロフェニル)−3−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−7−オキソ−6−フェニルアセタミ
ド−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン1.2
6g(収率75.0%)を得る。
ニトロベンジルオキシカルボニル)メチル]チオ−1−
ヒドロキシメチル−3−フェニルアセタミドアゼチジン
−2−オン(化合物A)1.75gを無水テトラヒドロフラ
ン35mlに溶解させ、氷冷下、塩化チオニル0.24mlを加
え、0〜5℃でトリエチルアミン0.47mlを2分間を要し
て滴下し、同温度で30分間反応させる。次いで、反応液
に無水ベンゼン10mlを加え、不溶部を濾去し、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をN,N−ジメチルホル
ムアミド10mlに溶解させ、氷冷下、1,8−ジアザビシク
ロ[5.4.0]−7−ウンデセン0.44mlを2分間を要して
滴下する。同温度で10分間反応させた後、反応液を水50
mlおよび酢酸エチル50mlの混合溶液中に3N−塩酸でpHを
2.0〜7.0に保持しながら導入し、導入後pHを2.0に調整
する。有機層を分取した後、水層を酢酸エチル20mlで抽
出し、抽出液を有機層と合わせ、水、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:
2〜2:3)で精製すれば、無定形晶の(3R,5R,6R)−3−
(p−クロロフェニル)−3−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−7−オキソ−6−フェニルアセタミ
ド−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン1.2
6g(収率75.0%)を得る。
IR(KBr)cm-1;1770,1725,1660 NMR(CDCl3)δ値;3.24(1H,d,J=12Hz),3.61(2H,
s),4.93(1H,d,J=12Hz),5.05(2H,s),5.41(1H,d,J
=4Hz),5.66(1H,dd,J=4Hz,J=10Hz),6.60〜7.50(1
2H,m),8.08(2H,d,J=9Hz) 一方、化合物Bを用いて同様に反応を行っても同じ生
成物(収率71.0%)が得られる。
s),4.93(1H,d,J=12Hz),5.05(2H,s),5.41(1H,d,J
=4Hz),5.66(1H,dd,J=4Hz,J=10Hz),6.60〜7.50(1
2H,m),8.08(2H,d,J=9Hz) 一方、化合物Bを用いて同様に反応を行っても同じ生
成物(収率71.0%)が得られる。
同様にして、表−13の化合物を得る。
(5)(i)(3R,5R,6R)−3−(p−クロロフェニ
ル)−3−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
7−オキソ−6−フェニルアセタミド−4−チア−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン300mgを塩化メチレン5m
lに溶解させ、−70℃に冷却した後、N,N−ジメチルアニ
リン0.21mlおよび五塩化リン150mgを加える。−40〜−3
0℃で1時間反応させた後、−20℃まで昇温し、無水メ
タノール1.54mlを加え、氷冷下で30分間反応させる。次
いで、反応液に水3mlを加え、氷冷下で10分間反応さ
せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整す
る。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシムで乾燥させれば、(3R,5R,6R)−6−
アミノ−3−(p−クロロフェニル)−3−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)−7−オキソ−4−チア
−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの塩化メチレン
溶液を得る。
ル)−3−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
7−オキソ−6−フェニルアセタミド−4−チア−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン300mgを塩化メチレン5m
lに溶解させ、−70℃に冷却した後、N,N−ジメチルアニ
リン0.21mlおよび五塩化リン150mgを加える。−40〜−3
0℃で1時間反応させた後、−20℃まで昇温し、無水メ
タノール1.54mlを加え、氷冷下で30分間反応させる。次
いで、反応液に水3mlを加え、氷冷下で10分間反応さ
せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整す
る。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシムで乾燥させれば、(3R,5R,6R)−6−
アミノ−3−(p−クロロフェニル)−3−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)−7−オキソ−4−チア
−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの塩化メチレン
溶液を得る。
同様にして、対応する原料を用いて反応させ、反応液か
らの析出物として次の化合物を得る。
らの析出物として次の化合物を得る。
*(3R,5R,6R)−6−アミノ−3−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)−7−オキソ−3−フェニル−4
−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの塩酸塩 融点;145〜147℃(分解) IR(KBr)cm-1;1770,1725 NMR(d6−DMSO−D2O)δ値;3.22(1H,d,J=12Hz),
4.99(1H,d,J=4Hz),5.02(1H,d,J=12Hz),5.23(2H,
s),5.59(1H,d,J=4Hz),7.15〜7.50(7H,m),8.02(2
H,d,J=9Hz) *(3R,5R,6R)−6−アミノ−3−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)−7−オキソ−3−(2−チエニ
ル)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
の塩酸塩 融点;131〜134℃(分解) IR(KBr)cm-1;1770,1720 NMR(d6DMSO−D2O)δ値;3.33(1H,d,J=12Hz),4.9
5(1H,d,J=12Hz),4.99(1H,d,J=4Hz),5.29(2H,
s),5.62(1H,d,J=4Hz),6.86〜7.61(5H,m),8.10(2
H,d,J=9Hz) (ii)一方、D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−
1−ピペラジンカルボキサミド)フェニル酢酸140mgを
塩化メチレン3mlに溶解させ、氷冷下、N,N−ジメチルホ
ルムアミド触媒量および塩化オキサリル0.05mlを加え、
室温で30分間反応させる。次いで、減圧下に反応液を乾
固すれば、D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1
−ピペラジニルカルボキサミド)フェニル酢酸クロリド
を得る。これを塩化メチレン3mlに溶解させ、(i)で
調製した溶液に−30〜−20℃で滴下する。同温度で15分
間、氷冷下で20分間反応させ、反応液を水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:アセト
ン=9:1)で精製すれば、無定形晶の(3R,5R,6R)−3
−(p−クロロフェニル)−6−[D−α−(4−エチ
ル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)
フェニルアセタミド]−3−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプタン300mg(収率75.0%)を得る。
ルオキシカルボニル)−7−オキソ−3−フェニル−4
−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの塩酸塩 融点;145〜147℃(分解) IR(KBr)cm-1;1770,1725 NMR(d6−DMSO−D2O)δ値;3.22(1H,d,J=12Hz),
4.99(1H,d,J=4Hz),5.02(1H,d,J=12Hz),5.23(2H,
s),5.59(1H,d,J=4Hz),7.15〜7.50(7H,m),8.02(2
H,d,J=9Hz) *(3R,5R,6R)−6−アミノ−3−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)−7−オキソ−3−(2−チエニ
ル)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
の塩酸塩 融点;131〜134℃(分解) IR(KBr)cm-1;1770,1720 NMR(d6DMSO−D2O)δ値;3.33(1H,d,J=12Hz),4.9
5(1H,d,J=12Hz),4.99(1H,d,J=4Hz),5.29(2H,
s),5.62(1H,d,J=4Hz),6.86〜7.61(5H,m),8.10(2
H,d,J=9Hz) (ii)一方、D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−
1−ピペラジンカルボキサミド)フェニル酢酸140mgを
塩化メチレン3mlに溶解させ、氷冷下、N,N−ジメチルホ
ルムアミド触媒量および塩化オキサリル0.05mlを加え、
室温で30分間反応させる。次いで、減圧下に反応液を乾
固すれば、D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1
−ピペラジニルカルボキサミド)フェニル酢酸クロリド
を得る。これを塩化メチレン3mlに溶解させ、(i)で
調製した溶液に−30〜−20℃で滴下する。同温度で15分
間、氷冷下で20分間反応させ、反応液を水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:アセト
ン=9:1)で精製すれば、無定形晶の(3R,5R,6R)−3
−(p−クロロフェニル)−6−[D−α−(4−エチ
ル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)
フェニルアセタミド]−3−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプタン300mg(収率75.0%)を得る。
IR(KBr)cm-1;1775,1705,1675 NMR(CDCl3)δ値;1.16(3H,t,J=7Hz),3.10〜4.30
(7H,m),4.80〜5.80(4H,m),5.14(2H,s),6.70〜7.7
5(12H,m),8.10(2H,d,J=9Hz),9.98(1H,d,J=7Hz) 同様にして、表−14の化合物を得る。
(7H,m),4.80〜5.80(4H,m),5.14(2H,s),6.70〜7.7
5(12H,m),8.10(2H,d,J=9Hz),9.98(1H,d,J=7Hz) 同様にして、表−14の化合物を得る。
(6)(3R,5R,6R)−3−(p−クロロフェニル)−6
−[D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペ
ラジンカルボキサミド)フェニルアセタミド]−3−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−7−オキソ
−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン300mg
および5%パラジウム炭素200mgを酢酸エチル10mlおよ
び水10mlの混合溶液中に加え、水素雰囲気下、室温で1.
5時間反応させる。次いで、不溶部を濾去し、濾液を1N
−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取し、水10mlを
加え、2〜3%炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調
整する。水層を分取し、凍結乾燥させれば、無定形晶の
(3R,5R,6R)−3−カルボキシ−3−(p−クロロフェ
ニル)−6−[D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ
−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルアセタミ
ド]−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプタンのナトリウム塩170mg(収率67.1%)を得
る。
−[D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペ
ラジンカルボキサミド)フェニルアセタミド]−3−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−7−オキソ
−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン300mg
および5%パラジウム炭素200mgを酢酸エチル10mlおよ
び水10mlの混合溶液中に加え、水素雰囲気下、室温で1.
5時間反応させる。次いで、不溶部を濾去し、濾液を1N
−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取し、水10mlを
加え、2〜3%炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調
整する。水層を分取し、凍結乾燥させれば、無定形晶の
(3R,5R,6R)−3−カルボキシ−3−(p−クロロフェ
ニル)−6−[D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ
−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルアセタミ
ド]−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプタンのナトリウム塩170mg(収率67.1%)を得
る。
IR(KBr)cm-1;1765,1710,1670,1600 NMR(D2O)δ値;1.15(3H,t,J=7Hz),3.20〜4.10
(7H,m),5.17(1H,d,J=4Hz),5.40(1H,s),5.50(1
H,d,J=4Hz),6.80〜7.50(9H,m) 同様にして、表−15の化合物を得る。
(7H,m),5.17(1H,d,J=4Hz),5.40(1H,s),5.50(1
H,d,J=4Hz),6.80〜7.50(9H,m) 同様にして、表−15の化合物を得る。
(7)(3R,5R,6R)−3−(m−クロロフェニル)−6
−[DL−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペ
ラジンカルボキサミド)−α−(m,p−ジアセトキシフ
ェニル)アセタミド]−3−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプタン300mgおよび5%パラジウム炭素
200mgを酢酸エチル10mlおよび水10mlの混合溶液中に加
え、水素雰囲気下、室温で1.5時間反応させる。次い
で、不溶物を濾去し、濾液を1N−塩酸でpH2.0に調整す
る。有機層を分取し、水10mlを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH7.0に調整する。水層を分取し、この
中に含まれる2成分を逆相カラムクロマトグラフィー
[(LC−SORB、40−63;ケムコ社製)(溶出溶媒;水:
アセトニトリル=9:1)]で分離精製し、各々を凍結乾
燥させれば、次の化合物を得る。
−[DL−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペ
ラジンカルボキサミド)−α−(m,p−ジアセトキシフ
ェニル)アセタミド]−3−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプタン300mgおよび5%パラジウム炭素
200mgを酢酸エチル10mlおよび水10mlの混合溶液中に加
え、水素雰囲気下、室温で1.5時間反応させる。次い
で、不溶物を濾去し、濾液を1N−塩酸でpH2.0に調整す
る。有機層を分取し、水10mlを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH7.0に調整する。水層を分取し、この
中に含まれる2成分を逆相カラムクロマトグラフィー
[(LC−SORB、40−63;ケムコ社製)(溶出溶媒;水:
アセトニトリル=9:1)]で分離精製し、各々を凍結乾
燥させれば、次の化合物を得る。
*(3R,5R,6R)−3−カルボキシ−3−(m−クロロフ
ェニル)−6−[L−α−(4−エチル−2,3−ジオキ
ソ−1−ピペラジンカルボキサミド)−α−(m,p−ジ
アセトキシフェニル)アセタミド]−7−オキソ−4−
チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンのナトリウ
ム塩53mg(無定形晶) IR(KBr)cm-1;1760,1705,1670,1600 NMR(D2O)δ値;1.15(3H,t,J=7Hz),2.32(6H,
s),3.20〜4.10(7H,m),5.40,5.48(2H,ABq,J=4Hz),
5.60(1H,s),7.20〜7.50(7H,m) *(3R,5R,6R)−3−カルボキシ−3−(m−クロロフ
ェニル)−6−[D−α−(4−エチル−2,3−ジオキ
ソ−1−ピペラジンカルボキサミド)−α−(m,p−ジ
アセトキシフェニル)アセタミド]−7−オキソ−4−
チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンのナトリウ
ム塩46mg(無定形晶) IR(KBr)cm-1;1765,1715,1675,1605 NMR(D2O)δ値;1.16(3H,t,J=7Hz),2.30(6H,
s),3.20〜4.15(7H,m),5.25(1H,d,J=4Hz),5.53(1
H,d,J=4Hz),5.60(1H,s),7.15〜7.60(7H,m) なお、DおよびLの表示は推定である。(以下表−16
も同様) 同様にして、表−16の化合物を得る。
ェニル)−6−[L−α−(4−エチル−2,3−ジオキ
ソ−1−ピペラジンカルボキサミド)−α−(m,p−ジ
アセトキシフェニル)アセタミド]−7−オキソ−4−
チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンのナトリウ
ム塩53mg(無定形晶) IR(KBr)cm-1;1760,1705,1670,1600 NMR(D2O)δ値;1.15(3H,t,J=7Hz),2.32(6H,
s),3.20〜4.10(7H,m),5.40,5.48(2H,ABq,J=4Hz),
5.60(1H,s),7.20〜7.50(7H,m) *(3R,5R,6R)−3−カルボキシ−3−(m−クロロフ
ェニル)−6−[D−α−(4−エチル−2,3−ジオキ
ソ−1−ピペラジンカルボキサミド)−α−(m,p−ジ
アセトキシフェニル)アセタミド]−7−オキソ−4−
チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンのナトリウ
ム塩46mg(無定形晶) IR(KBr)cm-1;1765,1715,1675,1605 NMR(D2O)δ値;1.16(3H,t,J=7Hz),2.30(6H,
s),3.20〜4.15(7H,m),5.25(1H,d,J=4Hz),5.53(1
H,d,J=4Hz),5.60(1H,s),7.15〜7.60(7H,m) なお、DおよびLの表示は推定である。(以下表−16
も同様) 同様にして、表−16の化合物を得る。
実施例3 (1)(i)(3R,4R)−1−ヒドロキシメチル−4−
[フェニル−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
メチル]チオ−3−フェニルアセタミドアゼチジン−2
−オン1.00gを塩化メチレン20mlに懸濁させ、N,O−ビス
トリメチルシリルアセタミド0.7mlを加え、20分間還流
下に反応させる。反応液を−40℃に冷却し、N,N−ジメ
チルアニリン0.83mlおよび五塩化リン1.17gを順次加
え、−30〜−20℃で45分間反応させた後、同温度で無水
メタノール5.7mlを加え、氷冷下で20分間反応させる。
次いで、反応液に水10mlを加え、氷冷下で10分間反応さ
せた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整
する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させれば、(3R,4R)−3
−アミノ−1−ヒドロキシメチル−4−[フェニル−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)メチル]チオ
−アゼチジン−2−オンの塩化メチレン溶液を得る。
[フェニル−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
メチル]チオ−3−フェニルアセタミドアゼチジン−2
−オン1.00gを塩化メチレン20mlに懸濁させ、N,O−ビス
トリメチルシリルアセタミド0.7mlを加え、20分間還流
下に反応させる。反応液を−40℃に冷却し、N,N−ジメ
チルアニリン0.83mlおよび五塩化リン1.17gを順次加
え、−30〜−20℃で45分間反応させた後、同温度で無水
メタノール5.7mlを加え、氷冷下で20分間反応させる。
次いで、反応液に水10mlを加え、氷冷下で10分間反応さ
せた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整
する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させれば、(3R,4R)−3
−アミノ−1−ヒドロキシメチル−4−[フェニル−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)メチル]チオ
−アゼチジン−2−オンの塩化メチレン溶液を得る。
(ii)一方、D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−
1−ピペラジンカルボキサミド)フェニル酢酸510mgを
塩化メチレン10mlに溶解させ、氷冷下、N,N−ジメチル
ホルムアミド0.06mlおよび塩化オキサリル0.18mlを加
え、室温で30分間反応させる。次いで、減圧下に反応液
を乾固すれば、D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ
−1−ピペラジンカルボキサミド)酢酸クロリドを得
る。これを、塩化メチレン5mlに溶解させ、(i)で調
製した溶液に−40〜−30℃で滴下する。−30〜−10℃で
10分間、次いで−10〜0℃で15分間反応させた後、水10
mlを加え、2N−塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取
し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ク
ロロホルム:アセトン=3:1〜2:1)で精製すれば、無定
形晶の(3R,4R)−3−[D−α−(4−エチル−2,3−
ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルア
セタミド]−1−ヒドロキシメチル−4−[フェニル−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)メチル]チオ
−アゼチジン−2−オン740mg(収率55.1%)を得る。
1−ピペラジンカルボキサミド)フェニル酢酸510mgを
塩化メチレン10mlに溶解させ、氷冷下、N,N−ジメチル
ホルムアミド0.06mlおよび塩化オキサリル0.18mlを加
え、室温で30分間反応させる。次いで、減圧下に反応液
を乾固すれば、D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ
−1−ピペラジンカルボキサミド)酢酸クロリドを得
る。これを、塩化メチレン5mlに溶解させ、(i)で調
製した溶液に−40〜−30℃で滴下する。−30〜−10℃で
10分間、次いで−10〜0℃で15分間反応させた後、水10
mlを加え、2N−塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取
し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ク
ロロホルム:アセトン=3:1〜2:1)で精製すれば、無定
形晶の(3R,4R)−3−[D−α−(4−エチル−2,3−
ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルア
セタミド]−1−ヒドロキシメチル−4−[フェニル−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)メチル]チオ
−アゼチジン−2−オン740mg(収率55.1%)を得る。
IR(KBr)cm-1;1760,1715,1675 (2)(3R,4R)−3−[D−α−(4−エチル−2,3−
ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルア
セタミド]−1−ヒドロキシメチル−4−[フェニル−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)メチル]チオ
−アゼチジン−2−オン170mgを無水テトラヒドロフラ
ン2mlに溶解させ、トリエチルアミン0.037mlおよび塩化
チオニル0.019mlを順次加え、氷冷下で15分間、さらに
室温で15分間反応させる。次いで、不溶部を濾去し、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をN,N−ジメチル
ホルムアミド2mlに溶解させ、氷冷下、1,8−ジアザビシ
クロ[5.4.0]−7−ウンデセン0.035mlを加え、同温度
で10分間反応させる。反応液を水15mlおよび酢酸エチル
15mlの混合溶液中に1N−塩酸でpHを2.0〜2.5に保持しな
がら導入する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:アセトン=5
0:1〜10:1)で精製すれば、無定形晶の(3R,5R,6R)−
6−[D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピ
ペラジンカルボキサミド)フェニルアセタミド]−3−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−7−オキソ
−3−フェニル−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプタン63mg(収率38.0%)を得る。このものの物
性は実施例2(5)で得られたものと一致した。
ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルア
セタミド]−1−ヒドロキシメチル−4−[フェニル−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)メチル]チオ
−アゼチジン−2−オン170mgを無水テトラヒドロフラ
ン2mlに溶解させ、トリエチルアミン0.037mlおよび塩化
チオニル0.019mlを順次加え、氷冷下で15分間、さらに
室温で15分間反応させる。次いで、不溶部を濾去し、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をN,N−ジメチル
ホルムアミド2mlに溶解させ、氷冷下、1,8−ジアザビシ
クロ[5.4.0]−7−ウンデセン0.035mlを加え、同温度
で10分間反応させる。反応液を水15mlおよび酢酸エチル
15mlの混合溶液中に1N−塩酸でpHを2.0〜2.5に保持しな
がら導入する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:アセトン=5
0:1〜10:1)で精製すれば、無定形晶の(3R,5R,6R)−
6−[D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピ
ペラジンカルボキサミド)フェニルアセタミド]−3−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−7−オキソ
−3−フェニル−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプタン63mg(収率38.0%)を得る。このものの物
性は実施例2(5)で得られたものと一致した。
実施例4 (1)(3R,5R,6R)−6−[D−α−(4−エチル−2,
3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニ
ルアセタミド]−3−(p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−7−オキソ−3−フェニル−4−チア−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン760mgを塩化メチレン15
mlおよびメタノール0.3mlの混合溶液に溶解させ、−75
℃まで冷却し、tert−ブチルヒポクロライト0.147mlを
含む塩化メチレン溶液1mlおよびリチウムメトキシドの
メタノール溶液(3.11ミリモル/ml)0.83mlを−70℃以
下に保持しながら同時に滴下し、同温度で10分間反応さ
せる。反応液に酢酸0.2mlを加え、室温まで昇温後、水1
0mlを加え、1N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホル
ム:アセトン=50:1〜10:1)で精製すれば、(3R,5R)
−6−[D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−
ピペラジンカルボキサミド)フェニルアセタミド]−6
−メトキシ−3−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−7−オキソ−3−フェニル−4−チア−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプタン160mg(収率20.2%)を得
る。
3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニ
ルアセタミド]−3−(p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−7−オキソ−3−フェニル−4−チア−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン760mgを塩化メチレン15
mlおよびメタノール0.3mlの混合溶液に溶解させ、−75
℃まで冷却し、tert−ブチルヒポクロライト0.147mlを
含む塩化メチレン溶液1mlおよびリチウムメトキシドの
メタノール溶液(3.11ミリモル/ml)0.83mlを−70℃以
下に保持しながら同時に滴下し、同温度で10分間反応さ
せる。反応液に酢酸0.2mlを加え、室温まで昇温後、水1
0mlを加え、1N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホル
ム:アセトン=50:1〜10:1)で精製すれば、(3R,5R)
−6−[D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−
ピペラジンカルボキサミド)フェニルアセタミド]−6
−メトキシ−3−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−7−オキソ−3−フェニル−4−チア−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプタン160mg(収率20.2%)を得
る。
融点;200℃以上(酢酸エチルより再結晶) IR(KBr)cm-1;1780,1710,1680 NMR(d6−DMSO)δ値;1.08(3H,t,J=7Hz),3.00(1
H,d,J=13Hz),3.10〜4.18(6H,m),3.43(3H,s),4.57
〜5.35(3H,m),5.52(1H,s),5.63(1H,d,J=7Hz),7.
00〜7.62(12H,m),8.13(2H,d,J=9Hz),9.73(1H,d,J
=7Hz),10.1(1H,s) (2)(3R,5R)−6−[D−α−(4−エチル−2,3−
ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルア
セタミド]−6−メトキシ−3−(p−ニトロベンジル
オキシカルボニル)−7−オキソ−3−フェニル−4−
チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンを用いて実
施例2(6)と同様に反応させれば、(3R,5R)−3−
カルボキシ−6−[D−α−(4−エチル−2,3−ジオ
キソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルアセタ
ミド]−6−メトキシ−7−オキソ−3−フェニル−4
−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンのナトリ
ウム塩を得る。
H,d,J=13Hz),3.10〜4.18(6H,m),3.43(3H,s),4.57
〜5.35(3H,m),5.52(1H,s),5.63(1H,d,J=7Hz),7.
00〜7.62(12H,m),8.13(2H,d,J=9Hz),9.73(1H,d,J
=7Hz),10.1(1H,s) (2)(3R,5R)−6−[D−α−(4−エチル−2,3−
ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルア
セタミド]−6−メトキシ−3−(p−ニトロベンジル
オキシカルボニル)−7−オキソ−3−フェニル−4−
チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンを用いて実
施例2(6)と同様に反応させれば、(3R,5R)−3−
カルボキシ−6−[D−α−(4−エチル−2,3−ジオ
キソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルアセタ
ミド]−6−メトキシ−7−オキソ−3−フェニル−4
−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンのナトリ
ウム塩を得る。
IR(KBr)cm-1;1765,1710,1670,1600 NMR(D2O)δ値;1.18(3H,t,J=7Hz),3.11(1H,d,J
=12Hz),3.43(3H,s),3.20〜4.10(6H,m),5.30(1H,
s),5.60(1H,s),7.20〜7.60(10H,m) 実施例5 (1)(3R,5R,6R)−6−アミノ−3−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−7−オキソ−3−フェニル
−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの塩
酸塩6.0gに酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合溶液を加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整し、
有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にメタノール50
mlおよびベンゼン50mlを加えて溶解させ、p−ニトロベ
ンズアルデヒド2.40gを加えて溶解させた後、減圧下に
溶媒を留去する。次いで、得られた残留物にベンゼン10
0mlを加えて溶解させ、減圧下に溶媒を留去する操作を
3回繰り返した後、ジエチルエーテルで処理すれば、結
晶状の(3R,5R,6R)−6−(p−ニトロベンジリデンア
ミノ)−3−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−7−オキソ−3−フェニル−4−チア−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプタン6.80g(収率91.4%)を得る。
=12Hz),3.43(3H,s),3.20〜4.10(6H,m),5.30(1H,
s),5.60(1H,s),7.20〜7.60(10H,m) 実施例5 (1)(3R,5R,6R)−6−アミノ−3−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−7−オキソ−3−フェニル
−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの塩
酸塩6.0gに酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合溶液を加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整し、
有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にメタノール50
mlおよびベンゼン50mlを加えて溶解させ、p−ニトロベ
ンズアルデヒド2.40gを加えて溶解させた後、減圧下に
溶媒を留去する。次いで、得られた残留物にベンゼン10
0mlを加えて溶解させ、減圧下に溶媒を留去する操作を
3回繰り返した後、ジエチルエーテルで処理すれば、結
晶状の(3R,5R,6R)−6−(p−ニトロベンジリデンア
ミノ)−3−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−7−オキソ−3−フェニル−4−チア−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプタン6.80g(収率91.4%)を得る。
IR(KBr)cm-1;1780,1730 NMR(CDCl3)δ値;3.15(1H,d,J=13Hz),4.98(2H,
s),5.09(1H,d,J=13Hz),5.3〜5.67(2H,m),6.95〜
8.30(13H,m),8.55〜8.67(1H,m) (2)(3R,5R,6R)−6−(p−ニトロベンジリデンア
ミノ)−3−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−7−オキソ−3−フェニル−4−チア−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプタン5.80gおよびS−メチルチオメタ
ンスルホネート1.22mlを塩化メチレン60mlに溶解させ、
氷冷下、1,8−ジアザビビシクロ[5.4.0]−7−ウンデ
セン1.73mlを加え、20分間反応させる。次いで、水50ml
を加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取
し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ベ
ンゼン:酢酸エチル=30:1)で精製すれば、無定形晶の
(3R,5R)−6−メチルチオ−6−(p−ニトロベンジ
リデンアミノ)−3−(p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−7−オキソ−3−フェニル−4−チア−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン6.13g(収率96.8%)を
得る。
s),5.09(1H,d,J=13Hz),5.3〜5.67(2H,m),6.95〜
8.30(13H,m),8.55〜8.67(1H,m) (2)(3R,5R,6R)−6−(p−ニトロベンジリデンア
ミノ)−3−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−7−オキソ−3−フェニル−4−チア−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプタン5.80gおよびS−メチルチオメタ
ンスルホネート1.22mlを塩化メチレン60mlに溶解させ、
氷冷下、1,8−ジアザビビシクロ[5.4.0]−7−ウンデ
セン1.73mlを加え、20分間反応させる。次いで、水50ml
を加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取
し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ベ
ンゼン:酢酸エチル=30:1)で精製すれば、無定形晶の
(3R,5R)−6−メチルチオ−6−(p−ニトロベンジ
リデンアミノ)−3−(p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−7−オキソ−3−フェニル−4−チア−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン6.13g(収率96.8%)を
得る。
IR(KBr)cm-1;1760,1730 NMR(CDCl3)δ値;2.28(3H,s),3.19(1H,d,J=13H
z),4.70〜5.37(3H,m),5.47(1H,s),6.75〜8.47(13
H,m),8.65(1H,s) (3)(3R,5R)−6−メチルチオ−6−(p−ニトロ
ベンジリデンアミノ)−3−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)−7−オキソ−3−フェニル−4−チア
−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン3.00gを酢酸エチ
ル15mlに溶解させ、氷冷下、p−トルエンスルホン酸1
水和物1.36gを加え、3時間反応させる。次いで、析出
晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、酢酸エチル30
mlおよび水30mlの混合溶液に加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH7.5に調整する。有機層を分取し、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去すれば、無定形晶
の(3R,5R)−6−アミノ−6−メチルチオ−3−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−7−オキソ−3
−フェニル−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン960mg(収率42.5%)を得る。
z),4.70〜5.37(3H,m),5.47(1H,s),6.75〜8.47(13
H,m),8.65(1H,s) (3)(3R,5R)−6−メチルチオ−6−(p−ニトロ
ベンジリデンアミノ)−3−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)−7−オキソ−3−フェニル−4−チア
−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン3.00gを酢酸エチ
ル15mlに溶解させ、氷冷下、p−トルエンスルホン酸1
水和物1.36gを加え、3時間反応させる。次いで、析出
晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、酢酸エチル30
mlおよび水30mlの混合溶液に加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH7.5に調整する。有機層を分取し、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。次いで、減圧下に溶媒を留去すれば、無定形晶
の(3R,5R)−6−アミノ−6−メチルチオ−3−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−7−オキソ−3
−フェニル−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン960mg(収率42.5%)を得る。
IR(KBr)cm-1;1760,1730 NMR(CDCl3)δ値;2.20(5H,s),2.83(1H,d,J=13H
z),5.11(1H,s),5.12(1H,d,J=13Hz),5.19(2H,
s),7.30(5H,s),7.31(2H,d,J=9Hz),8.06(2H,d,J
=9Hz) (4)D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピ
ペラジンカルボキサミド)フェニル酢酸420mgを塩化メ
チレン4mlに溶解させ、氷冷下、N,N−ジメチルホルムア
ミド0.03mlおよび塩化オキサリル0.15mlを加え、室温で
30分間反応させる。次いで、無水ベンゼン5mlを加え、
減圧下に溶媒を留去すれば、D−α−(4−エチル−2,
3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)酢酸ク
ロリドを得る。これを塩化メチレン5mlに溶解させる。
一方、(3R,5R)−6−アミノ−6−メチルチオ−3−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−7−オキソ
−3−フェニル−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプタン500mgを塩化メチレン5mlに溶解させ、ピリ
ジン0.11mlを加え、−30℃に冷却する。これに、先に調
製したD−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピ
ペラジンカルボキサミド)酢酸クロリドの塩化メチレン
溶液を2分間を要して滴下する。次いで、1時間を要し
て0℃まで昇温し、水10mlを加え、1N−塩酸でpH2.0に
調整する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:アセトン=7:1〜
5:1)で精製すれば、無定形晶の(3R,5R)−6−[D−
α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカ
ルボキサミド)フェニルアセタミド]−6−メチルチオ
−3−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−7−
オキソ−3−フェニル−4−チア−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン760mg(収率88.0%)を得る。
z),5.11(1H,s),5.12(1H,d,J=13Hz),5.19(2H,
s),7.30(5H,s),7.31(2H,d,J=9Hz),8.06(2H,d,J
=9Hz) (4)D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピ
ペラジンカルボキサミド)フェニル酢酸420mgを塩化メ
チレン4mlに溶解させ、氷冷下、N,N−ジメチルホルムア
ミド0.03mlおよび塩化オキサリル0.15mlを加え、室温で
30分間反応させる。次いで、無水ベンゼン5mlを加え、
減圧下に溶媒を留去すれば、D−α−(4−エチル−2,
3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)酢酸ク
ロリドを得る。これを塩化メチレン5mlに溶解させる。
一方、(3R,5R)−6−アミノ−6−メチルチオ−3−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−7−オキソ
−3−フェニル−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプタン500mgを塩化メチレン5mlに溶解させ、ピリ
ジン0.11mlを加え、−30℃に冷却する。これに、先に調
製したD−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピ
ペラジンカルボキサミド)酢酸クロリドの塩化メチレン
溶液を2分間を要して滴下する。次いで、1時間を要し
て0℃まで昇温し、水10mlを加え、1N−塩酸でpH2.0に
調整する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:アセトン=7:1〜
5:1)で精製すれば、無定形晶の(3R,5R)−6−[D−
α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカ
ルボキサミド)フェニルアセタミド]−6−メチルチオ
−3−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−7−
オキソ−3−フェニル−4−チア−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン760mg(収率88.0%)を得る。
IR(KBr)cm-1;1770,1710,1670 NMR(CDCl3)δ値;1.20(3H,t,J=7Hz),1.80(3H,
s),2.75(1H,d,J=13Hz),3.30〜4.20(6H,m),5.07
(1H,d,J=13Hz),5.16(2H,s),5.40(1H,s),5.54(1
H,d,J=7Hz),7.10〜7.60(13H,m),8.10(2H,d,J=9H
z),9.92(1H,d,J=7Hz) (5)(3R,5R)−6−[D−α−(4−エチル−2,3−
ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルア
セタミド]−6−メチルチオ−3−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)−7−オキソ−3−フェニル−4
−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン400mgをN,
N−ジメチルホルムアミド2mlに溶解させ、−45℃に冷却
し、酢酸第二水銀180mgを加えた後、5分間反応させ
る。次いで、アンモニアのN,N−ジメチルホルムアミド
溶液(1.34N)0.54mlを加えた後、40分間を要して0℃
まで昇温させる。酢酸エチル30mlおよび水30mlの混合溶
液を加え、不溶部を濾去し、1N−塩酸でpH2.0に調整す
る。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物を塩化メチレン5mlに溶解
させ、氷冷下、ピリジン0.45mlおよび酢酸−ギ酸無水物
0.21mlを加える。室温で2時間反応させた後、水10mlを
加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。次いで、有機層を
分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロ
ホルム:アセトン=2:1〜1:1)で精製すれば、無定形晶
の(3R,5R)−6−[D−α−(4−エチル−2,3−ジオ
キソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルアセタ
ミド]−6−ホルムアミド−3−(p−ニトロベンジル
オキシカルボニル)−7−オキソ−3−フェニル−4−
チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン150mg(収率
37.7g)を得る。
s),2.75(1H,d,J=13Hz),3.30〜4.20(6H,m),5.07
(1H,d,J=13Hz),5.16(2H,s),5.40(1H,s),5.54(1
H,d,J=7Hz),7.10〜7.60(13H,m),8.10(2H,d,J=9H
z),9.92(1H,d,J=7Hz) (5)(3R,5R)−6−[D−α−(4−エチル−2,3−
ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルア
セタミド]−6−メチルチオ−3−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)−7−オキソ−3−フェニル−4
−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン400mgをN,
N−ジメチルホルムアミド2mlに溶解させ、−45℃に冷却
し、酢酸第二水銀180mgを加えた後、5分間反応させ
る。次いで、アンモニアのN,N−ジメチルホルムアミド
溶液(1.34N)0.54mlを加えた後、40分間を要して0℃
まで昇温させる。酢酸エチル30mlおよび水30mlの混合溶
液を加え、不溶部を濾去し、1N−塩酸でpH2.0に調整す
る。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物を塩化メチレン5mlに溶解
させ、氷冷下、ピリジン0.45mlおよび酢酸−ギ酸無水物
0.21mlを加える。室温で2時間反応させた後、水10mlを
加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。次いで、有機層を
分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロ
ホルム:アセトン=2:1〜1:1)で精製すれば、無定形晶
の(3R,5R)−6−[D−α−(4−エチル−2,3−ジオ
キソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルアセタ
ミド]−6−ホルムアミド−3−(p−ニトロベンジル
オキシカルボニル)−7−オキソ−3−フェニル−4−
チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン150mg(収率
37.7g)を得る。
IR(KBr)cm-1;1785,1710,1670 NMR(CDCl3)δ値;1.20(3H,t,J=7Hz),3.07(1H,d,
J=13Hz),3.20〜4.20(6H,m),4.50(1H,d,J=13Hz),
4.90〜5.25(2H,m),5.55(1H,d,J=7Hz),5.67(1H,
s),6.80〜8.40(17H,m),9.95(1H,d,J=7Hz) (6)(3R,5R)−6−[D−α−(4−エチル−2,3−
ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルア
セタミド]−6−ホルムアミド−3−(p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−7−オキソ−3−フェニル−
4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンを用い
て実施例2(6)と同様に反応させれば、(3R,5R)−
3−カルボキシ−6−[D−α−(4−エチル−2,3−
ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルア
セタミド]−6−ホルムアミド−7−オキソ−3−フェ
ニル−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
のナトリウム塩を得る。
J=13Hz),3.20〜4.20(6H,m),4.50(1H,d,J=13Hz),
4.90〜5.25(2H,m),5.55(1H,d,J=7Hz),5.67(1H,
s),6.80〜8.40(17H,m),9.95(1H,d,J=7Hz) (6)(3R,5R)−6−[D−α−(4−エチル−2,3−
ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルア
セタミド]−6−ホルムアミド−3−(p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−7−オキソ−3−フェニル−
4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンを用い
て実施例2(6)と同様に反応させれば、(3R,5R)−
3−カルボキシ−6−[D−α−(4−エチル−2,3−
ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)フェニルア
セタミド]−6−ホルムアミド−7−オキソ−3−フェ
ニル−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
のナトリウム塩を得る。
IR(KBr)cm-1;1775,1710,1670,1600 NMR(D2O)δ値; 1.18(3H,t,J=7Hz),3.13(1H,d,J=12Hz),3.25〜4.1
3(6H,m),5.43(1H,s),5.60(1H,s),7.20〜7.60(10
H,m),8.06(1H.s) 実施例6 (i)(3R,5R,6R)−3−(p−クロロフェニル)−3
−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−7−オキ
ソ−6−フェニルアセタミド−4−チア−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプタン380mgを塩化メチレン8mlに溶解
させ、−70℃に冷却した後、N,N−ジメチルアニリン0.2
6mlおよび五塩化リン220mgを加える。−40〜−30℃で1
時間反応させた後、−20℃まで昇温し、無水メタノール
1.8mlを加え、氷冷下で30分間反応させる。次いで、反
応液に水5mlを加え、氷冷下で10分間反応させた後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整する。有機
層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させれば、(3R,5R,6R)−6−アミノ
−3−(p−クロロフェニル)−3−(p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−7−オキソ−4−チア−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの塩化メチレン溶液を
得る。
3(6H,m),5.43(1H,s),5.60(1H,s),7.20〜7.60(10
H,m),8.06(1H.s) 実施例6 (i)(3R,5R,6R)−3−(p−クロロフェニル)−3
−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−7−オキ
ソ−6−フェニルアセタミド−4−チア−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプタン380mgを塩化メチレン8mlに溶解
させ、−70℃に冷却した後、N,N−ジメチルアニリン0.2
6mlおよび五塩化リン220mgを加える。−40〜−30℃で1
時間反応させた後、−20℃まで昇温し、無水メタノール
1.8mlを加え、氷冷下で30分間反応させる。次いで、反
応液に水5mlを加え、氷冷下で10分間反応させた後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整する。有機
層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させれば、(3R,5R,6R)−6−アミノ
−3−(p−クロロフェニル)−3−(p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−7−オキソ−4−チア−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの塩化メチレン溶液を
得る。
(ii)一方、DL−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−
1−ピペラジンカルボキサミド)−α−(2−クロロ−
4,5−ジヒドロキシフェニル)酢酸295mgを塩化メチレン
5mlに懸濁させ、N−メチルモルホリン0.083mlおよびN,
N−ジメチルホルムアミド3mlを加えて溶解させる。−15
℃に冷却した後、クロル炭酸エチル0.072mlを加え、−1
5〜−10℃で1時間反応させれば、DL−α−(4−エチ
ル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)
−α−(2−クロロ−4,5−ジヒドロキシフェニル)酢
酸と炭酸モノエチルエステルの混合酸無水物を得る。こ
れを−30℃まで冷却し、(i)で調製した溶液を−30〜
−20℃で滴下する。同温度で30分間、氷冷下で30分間反
応させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物に酢酸エチル15mlおよび水10mlを加え、1N−塩酸で
pHを2.0に調整する。有機層を分取し、水15mlを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。有
機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒;クロロホルム:アセトン=6:1)で精製すれ
ば、無定形晶の(3R,5R,6R)−3−(p−クロロフェニ
ル)−6−[DL−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−
1−ピペラジンカルボキサミド)−α−(2−クロロ−
4,5−ジヒドロキシフェニル)アセタミド]−3−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−7−オキソ−4
−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン220mg(収
率37.2%)を得る。
1−ピペラジンカルボキサミド)−α−(2−クロロ−
4,5−ジヒドロキシフェニル)酢酸295mgを塩化メチレン
5mlに懸濁させ、N−メチルモルホリン0.083mlおよびN,
N−ジメチルホルムアミド3mlを加えて溶解させる。−15
℃に冷却した後、クロル炭酸エチル0.072mlを加え、−1
5〜−10℃で1時間反応させれば、DL−α−(4−エチ
ル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)
−α−(2−クロロ−4,5−ジヒドロキシフェニル)酢
酸と炭酸モノエチルエステルの混合酸無水物を得る。こ
れを−30℃まで冷却し、(i)で調製した溶液を−30〜
−20℃で滴下する。同温度で30分間、氷冷下で30分間反
応させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物に酢酸エチル15mlおよび水10mlを加え、1N−塩酸で
pHを2.0に調整する。有機層を分取し、水15mlを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。有
機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。次いで、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒;クロロホルム:アセトン=6:1)で精製すれ
ば、無定形晶の(3R,5R,6R)−3−(p−クロロフェニ
ル)−6−[DL−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−
1−ピペラジンカルボキサミド)−α−(2−クロロ−
4,5−ジヒドロキシフェニル)アセタミド]−3−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−7−オキソ−4
−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン220mg(収
率37.2%)を得る。
IR(KBr)cm-1;1775,1710,1675 実施例7 実施例2(4)と同様にして、表−17の化合物を得
る。
る。
実施例8 実施例2(5)または実施例6と同様の方法またはジ
シクロヘキシルカルボジイミド(DCC)法により表−1
8、表−19、表−20および表−21の化合物を得る。
シクロヘキシルカルボジイミド(DCC)法により表−1
8、表−19、表−20および表−21の化合物を得る。
実施例9 実施例2(6)と同様にして、表−22および表−23の
化合物を得る。
化合物を得る。
実施例10 実施例2(7)と同様にして、表−24の化合物を得
る。
る。
実施例11 (1)(3R,5R,6R)−3−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−3−ビニル−7−オキソ−6−フェニルアセタ
ミド−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
1.60gを塩化メチレン30ml及びメタノール10mlの混合溶
液に溶解させ、−70〜−60℃で1時間オゾンを吹き込み
酸化を行う。反応後、反応液に窒素ガスを導入し、過剰
のオゾンを除去した後、ジメチルスルフィド0.48mlを加
え、室温まで昇温する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物に酢酸エチル30ml及び水15mlを加え、1N−塩酸
でpH2.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去すれば、(3S,5R,6R)−3−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−3−ホルミル−7−オキソ−6−フェ
ニルアセタミド−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプタン1.60gを得る。
ボニル−3−ビニル−7−オキソ−6−フェニルアセタ
ミド−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
1.60gを塩化メチレン30ml及びメタノール10mlの混合溶
液に溶解させ、−70〜−60℃で1時間オゾンを吹き込み
酸化を行う。反応後、反応液に窒素ガスを導入し、過剰
のオゾンを除去した後、ジメチルスルフィド0.48mlを加
え、室温まで昇温する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物に酢酸エチル30ml及び水15mlを加え、1N−塩酸
でpH2.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去すれば、(3S,5R,6R)−3−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−3−ホルミル−7−オキソ−6−フェ
ニルアセタミド−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプタン1.60gを得る。
IR(KBr)νC=0;1765,1720,1645 (2)上記化合物を精製することなく、テトラヒドロフ
ラン20mlに溶解させる。氷冷下、エチルトリフェニルホ
スホラニリデンアセテート1.12gを加え、反応液を室温
まで昇温する。室温で4時間反応後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物を酢酸エチル30ml及び水15mlの
混合溶液に溶解させ、有機層を分取する。飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−
ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製すれば、(3R,5R,6
R)−3−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3−
(2−エトキシカルボニルビニル)−7−オキソ−6−
フェニルアセタミド−4−チア−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプタン0.46gを得る(粗生成物)。
ラン20mlに溶解させる。氷冷下、エチルトリフェニルホ
スホラニリデンアセテート1.12gを加え、反応液を室温
まで昇温する。室温で4時間反応後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物を酢酸エチル30ml及び水15mlの
混合溶液に溶解させ、有機層を分取する。飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−
ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製すれば、(3R,5R,6
R)−3−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3−
(2−エトキシカルボニルビニル)−7−オキソ−6−
フェニルアセタミド−4−チア−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプタン0.46gを得る(粗生成物)。
(3)(2)で得た化合物を塩化メチレン10mlに溶解さ
せ、−70℃に冷却し、N,N−ジメチルアニリン0.30ml及
び五塩化リン0.24gを加え、−40〜−30℃で1時間反応
させる。次いで−20℃まで昇温し、無水メタノール2.2m
lを加え、氷冷下30分間反応させる。この反応液を塩化
メチレン10ml及び水10mlの混合溶液に導入し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。ついで有機
層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する(A液)。
せ、−70℃に冷却し、N,N−ジメチルアニリン0.30ml及
び五塩化リン0.24gを加え、−40〜−30℃で1時間反応
させる。次いで−20℃まで昇温し、無水メタノール2.2m
lを加え、氷冷下30分間反応させる。この反応液を塩化
メチレン10ml及び水10mlの混合溶液に導入し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。ついで有機
層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する(A液)。
一方、D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−
ピペラジンカルボキサミド)−フェニル酢酸0.26g及び
塩化オキサリル0.09mlより合成したD−α−(4−エチ
ル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)
フェニル酢酸クロリドの塩化メチレン溶液5mlを−30℃
で、上で得られたA液に10分間を要して滴下する。同温
度で30分間反応させた後、10℃まで昇温する。この反応
液に水10mlを加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有機
層を分取し、水10mlを加えた後、炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒;クロロホルム:アセトン=50:1)で
精製すれば、(3R,5R,6R)−3−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル−3−(2−エトキシカルボニルビニル)
−6−[D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−
ピペラジンカルボキサミド)−フェニルアセタミド]−
7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン0.08g(収率3.3%)を得る。
ピペラジンカルボキサミド)−フェニル酢酸0.26g及び
塩化オキサリル0.09mlより合成したD−α−(4−エチ
ル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)
フェニル酢酸クロリドの塩化メチレン溶液5mlを−30℃
で、上で得られたA液に10分間を要して滴下する。同温
度で30分間反応させた後、10℃まで昇温する。この反応
液に水10mlを加え、1N−塩酸でpH2.0に調整する。有機
層を分取し、水10mlを加えた後、炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒;クロロホルム:アセトン=50:1)で
精製すれば、(3R,5R,6R)−3−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル−3−(2−エトキシカルボニルビニル)
−6−[D−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−
ピペラジンカルボキサミド)−フェニルアセタミド]−
7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン0.08g(収率3.3%)を得る。
IR(KBr)cm-1;1770,1720,1715,1670,1605 実施例12 (1)(3R,5R,6R)−3−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−7−オキソ−6−フェニルアセタミド−4−チ
ア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン2.4gを塩化メ
チレン40mlに溶解させ、氷冷下m−クロロ過安息香酸1.
15gを少量ずつ添加する。室温で30分間反応させた後、
反応液に水20mlを加える。次いで撹拌下に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、pH7.0に調整する。有機層を
分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。次いで減圧下に溶媒を留去すれば、(5R,6
R)−3−ジフェニルメチルオキシカルボニル−7−オ
キソ−6−フェニルアセタミド−4−チア−1−アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプタン−4−オキシドのジアステレ
オマー混合物を得る。これを分離することなく塩化メチ
レン40mlに溶解させ、ピリジン0.82ml及びN−クロルス
クシンイミド0.68gを加える。室温で2時間反応させた
後、反応液を水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。次いで減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:酢
酸エチル= )で精製すれば、(5R,6R)−3−クロル−3−ジフェ
ニルメチルオキシカルボニル−7−オキソ−6−フェニ
ルアセタミド−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプタン−4−オキシドのジアステレオマーを各々得
る。
ボニル−7−オキソ−6−フェニルアセタミド−4−チ
ア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン2.4gを塩化メ
チレン40mlに溶解させ、氷冷下m−クロロ過安息香酸1.
15gを少量ずつ添加する。室温で30分間反応させた後、
反応液に水20mlを加える。次いで撹拌下に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、pH7.0に調整する。有機層を
分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。次いで減圧下に溶媒を留去すれば、(5R,6
R)−3−ジフェニルメチルオキシカルボニル−7−オ
キソ−6−フェニルアセタミド−4−チア−1−アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプタン−4−オキシドのジアステレ
オマー混合物を得る。これを分離することなく塩化メチ
レン40mlに溶解させ、ピリジン0.82ml及びN−クロルス
クシンイミド0.68gを加える。室温で2時間反応させた
後、反応液を水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。次いで減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:酢
酸エチル= )で精製すれば、(5R,6R)−3−クロル−3−ジフェ
ニルメチルオキシカルボニル−7−オキソ−6−フェニ
ルアセタミド−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプタン−4−オキシドのジアステレオマーを各々得
る。
上部スポット Rf=0.53(収量560mg) [TLC(展開溶媒;ベンゼン:酢酸エチル=2:1)] アモルファス IR(KBr)cm-1;1790,1740,1680 NMR(CDCl3)δ値;3.49(2H,s),3.61(1H,d,J=13H
z),4.87(1H,d,J=13Hz),5.06(1H,d,J=4Hz),5.93
(1H,dd,J=4Hz,J=9.5Hz),6.87(1H,s),6.80〜7.50
(16H,m) 下部スポット Rf=0.27(収量1.22g) [TLC(展開溶媒;ベンゼン:酢酸エチル=2:1)] 結晶 m.p114〜122℃ IR(KBr)cm-1;1790,1740,1670 NMR(CDCl3)δ値;5.56(2H,s),4.11(1H,d,J=14.5
Hz),4.50(1H,d,J=14.5Hz),4.81(1H,d,J=4Hz),5.
15〜5.41(1H,m),6.84(1H,s),7.00〜7.50(15H,m),
8.72(1H,d,J=4Hz) (2)上記(1)で得られた(5R,6R)−3−クロル−
3−ジフェニルメチルオキシカルボニル−7−オキソ−
6−フェニルアセタミド−4−チア−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン−4−オキシド下部スポット0.3gを
N,N−ジメチルホルムアミド3mlに溶解させ、−20℃に冷
却する。この溶液に三臭化リン0.43mlを加え、同温度で
60分間反応させる。次いで反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH2.0〜7.0に保持しながら、水30ml及び酢
酸エチル20mlの混合溶液中に加え、最終的にpH2.5にな
るように調整する。有機層を分取し水で2回、飽和食塩
水で1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:酢酸エチル=5:1)
で精製すれば、(5R,6R)−3−クロル−3−ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル−7−オキソ−6−フェニル
アセタミド−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン0.1g(収率34.5%)を得る。
z),4.87(1H,d,J=13Hz),5.06(1H,d,J=4Hz),5.93
(1H,dd,J=4Hz,J=9.5Hz),6.87(1H,s),6.80〜7.50
(16H,m) 下部スポット Rf=0.27(収量1.22g) [TLC(展開溶媒;ベンゼン:酢酸エチル=2:1)] 結晶 m.p114〜122℃ IR(KBr)cm-1;1790,1740,1670 NMR(CDCl3)δ値;5.56(2H,s),4.11(1H,d,J=14.5
Hz),4.50(1H,d,J=14.5Hz),4.81(1H,d,J=4Hz),5.
15〜5.41(1H,m),6.84(1H,s),7.00〜7.50(15H,m),
8.72(1H,d,J=4Hz) (2)上記(1)で得られた(5R,6R)−3−クロル−
3−ジフェニルメチルオキシカルボニル−7−オキソ−
6−フェニルアセタミド−4−チア−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン−4−オキシド下部スポット0.3gを
N,N−ジメチルホルムアミド3mlに溶解させ、−20℃に冷
却する。この溶液に三臭化リン0.43mlを加え、同温度で
60分間反応させる。次いで反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH2.0〜7.0に保持しながら、水30ml及び酢
酸エチル20mlの混合溶液中に加え、最終的にpH2.5にな
るように調整する。有機層を分取し水で2回、飽和食塩
水で1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:酢酸エチル=5:1)
で精製すれば、(5R,6R)−3−クロル−3−ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル−7−オキソ−6−フェニル
アセタミド−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン0.1g(収率34.5%)を得る。
IR(KBr)cm-1;1780,1740,1665 NMR(CDCl3)δ値;3.60(2H,s),3.60(1H,d,J=14H
z),5.36(1H,d,J=4Hz),5.52(1H,dd,J=4Hz,J=9H
z),6.30(1H,d,J=9Hz),7.10〜7.50(15H,m)
z),5.36(1H,d,J=4Hz),5.52(1H,dd,J=4Hz,J=9H
z),6.30(1H,d,J=9Hz),7.10〜7.50(15H,m)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/44 31/495 31/505 31/53 31/535 C07D 519/06 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町7−52 審査官 星野 紹英
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 [式中、R1は、水素原子、アミノ保護基またはアシル基
を;R2は、水素原子または低級アルキル基を;R3は、ハ
ロゲン原子または式−A−R6(Aは、−O−、 または結合手を;R6は、保護されていてもよいカルボキ
シル基またはハロゲン原子、ハロゲノ低級アルキル基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ低級アル
キルチオ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アル
コキシイミノ基、アミノ低級アルキル基、カルボキシ低
級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、シアノ低級ア
ルキルアミノ低級アルキル基、N,N−ジ低級アルキルア
ミノ低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、スル
ファモイル低級アルキル基、アリール基、カルバモイル
基、アシル基、オキソ基、カルボキシル基、ニトロ基、
シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルファモイル
基、チオキソ基、メチレンジオキシ基および複素環式基
から選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、アシル、アルアルキル、アリールもしく
は複素環式基を;R6aは、水素原子またはアミノ保護基
を表わす。)で表わされる基を;R4は、水素原子または
カルボキシル保護基を;R5は、水素原子、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオまたはホルムアミド基を;および
nは、0または1を、それぞれ示す。] で表わされるペナム誘導体またはその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61307125A JPH089627B2 (ja) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | 新規なペナム誘導体またはその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61307125A JPH089627B2 (ja) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | 新規なペナム誘導体またはその塩 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63183588A JPS63183588A (ja) | 1988-07-28 |
JPH089627B2 true JPH089627B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=17965332
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61307125A Expired - Lifetime JPH089627B2 (ja) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | 新規なペナム誘導体またはその塩 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH089627B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2973126B2 (ja) * | 1989-06-22 | 1999-11-08 | 富山化学工業株式会社 | 新規なペナム誘導体およびその塩 |
AU627895B2 (en) * | 1989-06-22 | 1992-09-03 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Novel penam derivatives and salts thereof, processes for producing the same and antibacterial agent comprising the same |
US5859012A (en) * | 1996-04-03 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
ES2907796T3 (es) * | 2017-10-05 | 2022-04-26 | Fujifilm Corp | Nuevo compuesto de 2-carboxipenam o sal del mismo, composición farmacéutica que contiene dicho compuesto o sal y aplicación del mismo |
TWI795549B (zh) * | 2018-04-06 | 2023-03-11 | 日商富士軟片股份有限公司 | 新穎青黴烷衍生物或其鹽、醫藥組成物及其應用 |
EP4039257A4 (en) * | 2019-10-04 | 2022-11-23 | FUJIFILM Corporation | PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND KIT COMPOSITION OF A NOVEL PENAM DERIVATIVE OR A SALT THEREOF AND ONE OR MORE COMPOUNDS SELECTED FROM A BETA-LACTAMASE INHIBITOR COMPOUND, AN ANTIBACTERIAL COMPOUND OR SALTS THEREOF |
-
1986
- 1986-12-23 JP JP61307125A patent/JPH089627B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS63183588A (ja) | 1988-07-28 |
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