JPH0745499B2 - １―メチルカルバペネム誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔目的〕 チエンマイシン誘導体は、すぐれた抗菌活性を有してい
るが、人体内に存在するチエナマイシン誘導体の不活性
酵素であるデヒドロペプチダーゼ１で分解されてその活
性を失い、尿中回収率が低いことが報告されている（H.
Kropp et al.,Antimicrob.Agents.Chemother.,22,62,
（1982）;S.R.Norrby et al.,ibid.,23,300（198
3））。

発明者等は、チエナマイシン誘導体のこの欠点を解決す
べく種々検討し、新規なカルバペネム誘導体（１）が、
チエナマイシン誘導体に比して抗菌活性が強く、デヒド
ロペプチダーゼ１に対して安定であり、かつ尿中回収率
も高いことを見出し、本発明を完成した。

〔構成〕

本発明は、式 を有する１−メチルカルバペネム誘導体およびその塩な
らびにそのエステルである。

２を示し、ｎは0,1,2,または３を示し、R²は水素原子、
置換基を有するか若しくは有しない低級アルキル基また
はアルカノイル基を示す。） 基を有する好適なR¹としてはピロリジン−２−オン−４
−イル,1−メチルピロリジン−２−オン−４−イル,1−
エチルピロリジン−２−オン−４−イル,1−プロピルピ
ロリジン−２−オン−４−イル,1−アセチルピロリジン
−２−オン−４−イル，ピロリジン−２−オン−３−イ
ル,1−メチルピロリジン−２−オン−３−イル,1−エチ
ルピロリジン−２−オン−３−イル,1−アセチルピロリ
ジン−２−オン−３−イル，ピペリジン−２−オン−４
−イル,1−メチルピペリジン−２−オン−４−イル,1−
アセチルピペリジン−２−オン−４−イル，ピペリジン
−２−オン−５−イル,1−メチルピペリジン−２−オン
−５−イル，ヒペリジン−２−オン−３−イル,1−メチ
ルピペリジン−２−オン−３−イル，アゼチジン−２−
オン−３−イル,1−メチルアゼチジン−２−オン−３−
イル，ヘキサメチレンイミン−２−オン−６−イル，ア
ゼチジン−２−オン−４−メチル,1−メチルアゼチジン
−２−オン−４−メチル，アゼチジン−２−オン−４−
エチル,1−メチルアゼチジン−２−オン−４−エチル，
ピロリジン−２−オン−５−メチル,1−メチルピロリジ
ン−２−オン−５−メチル,1−アセチルピロリジン−２
−オン−５−メチル，エチルピロリジン−２−オン−５
−メチルがあげられる。R²の好適な置換もしくは非置換
の低級アルキル基のアルキル基は、たとえばメチル，エ
チル、プロピルまたはブチルがあげられ、その好適な置
換基は、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アル
コキシ基、アミノ基、アルカノイルアミノ基、アルカノ
イルオキシ基、アルカリイル基、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、シアノ基、-CONR⁶R⁷基（R⁶，R⁷は
同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示
す。） または-S(O)jR⁶（R⁶は低級アルキル基を示し、ｊは0,1
または２を示す。）があげられる。

R²の置換基を有するアルキル基の好適な置換基のハロゲ
ン原子は、たとえば弗素または塩素原子があげられ、ア
ルコキシ基は、たとえばメトキシまたはエトキシがあげ
られ、アルカノイルアミノ、アルカノイルオキシおよび
アルカノイル基のアルカノイル基は、たとえばホルミ
ル、アセチルまたはプロピオニルがあげられ、アルコキ
シカルボニル基は、たとえばメトキシカルボニルまたは
エトキシカルボニルがあげられ、-CONR⁶R⁷基は、たとえ
ばカルバモイル、メチルカルバモイルまたはジメチルカ
ルバモイルがあげられ、-S(O)jR⁸は、たとえばメチルチ
オ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィ
ニル、メタンスルホニルまたはエタンスルホニルがあげ
られる。

R²の好適なアルカノイル基は、たとえばホルミル，アセ
チルまたはプロピオニルがあげられる。

化合物（１）の塩は、たとえば，リチウム，ナトリウ
ム，カリウム，カルシウム，マグネシウムのような無機
塩またはアンモニウム塩，トリエチルアミン，ジイソプ
ロピルアミン，シクロヘキシルアミンのような有機塩基
との塩があげられ、好適にはナトリウム，カリウム塩で
ある。

化合物（１）のエステルは、生体内で代謝を受け、加水
分解されるエステルであり、そのエステル残基は、-CR⁹
R¹⁰OCOOR¹¹基、-CR⁹R¹⁰OCOR¹¹基（R⁹，R¹⁰は、同一また
は異なって水素原子またはアルキル基を示し、そのアル
キル基はたとえばメチル，エチル，プロピル，イソプロ
ピルまたはブチルがあげられる。R¹¹はアルキル基；ア
ルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基，ア
ルケニル基，シクロアルケニル基もしくはアルキニル
基；アルキル基，アルコキシ基もしくはアシルオキシ基
で置換されていてもよいアラルキル基またはシクロアル
キルアルキル基を示し、R¹¹のアルキル基はたとえばメ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソ
ブチル,S−ブチル,t−ブチル，ペンチルまたは３−ペン
チルがあげられ、R¹¹のアルキル基で置換されていても
よいシクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基
のシクロアルキル基はたとえばシクロプロピル，シクロ
ブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプ
チル，メンチル,3−ピナニルまたはアダマンチルがあげ
られ、R¹¹のアルキル基で置換されていてもよいアルケ
ニル基はたとえばアリル，ブテニル，ペンテニルがあげ
られ、R¹¹のアルキル基で置換されていてもよいシクロ
アルケニル基はたとえばシクロヘキセニル，シクロペン
テニルがあげられ、R¹¹のアルキル基で置換されていて
もよいアルキニル基はプロパルギル，ブチニル，ペンチ
ニルがあげられる。

R¹¹のアルキル基，アルコキシ置換，アシルオキシ基で
置換されていてもよいアラルキル基はたとえばベンジ
ル，フェネチルがあげられ、その置換基のアルコキシ基
は、たとえばメチキシ，エトキシがあげられ、アシルオ
キシ基はアセトキシ，プロピオニルオキシ，ピバロイル
オキシがあげられる。

R¹¹のアルキル基で置換されたシクロアルキル基，アル
ケニル基，シクロアルケニル基，アルキニル基およびア
ラルキル基のアルキル基はたとえばメチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチルまたはイソブチルがあげ
られ、R¹¹のシクロアルキルアルキル基はたとえばシク
ロアルキルメチル,1−シクロアルキルエチル,2−シクロ
アルキルエチルまたは１−シクロアルキルプロピルがあ
げられる。）、 （R¹²およびR¹³は、同一または異なって、水素原子，ア
ルキル基，アリール基またはR¹²とR¹³が一緒になって、
アルキレン基を示す。前記のアルキル基はたとえばメチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチルまたはｓ
−ブチルがあげられ、前記のアリール基はたとえばフェ
ニルがあげられ、前記のアルキレン基はたとえば-(CH₂)
₃-または-(CH₂)₄-があげられる。）またはフタリジル基
があげられる。

好適なエステル残基はアセトキシメチル,1−アセトキシ
エチル,1−アセトキシプロピル，ピバロイルオキシメチ
ル,1−（ピバロイルオキシ）エチル,1−（ピバロイルオ
キシ）プロピル,2−ピバロイルオキシ）プロピル，イソ
ブチリルオキシメチル,1−（イソブチリルオキシ）エチ
ル,1−（イソブチレリルオキシ）プロピル，シクロヘキ
サンカルボニルオキシメチル,1−（シクロヘキサンカル
ボニルオキシ）エチル,1−（シクロヘキサンカルボニル
オキシ）プロピル，（１−メチルシクロヘキサン−１−
イル）カルボニルオキシメチル,1−〔（１−メチルシク
ロヘキサン−１−イル）カルボニルオキシ〕エチル，シ
クロペンタンカルボニルオキシメチル,1−（シクロペン
タンカルボニルオキシ）エチル,1−（シクロペンタンカ
ルボニルオキシ）プロピル，（１−メチルシクロペンタ
ン−１−イル）カルボニルオキシメチル,1−〔（１−メ
チルシクロペンタン−１−イル）カルボニルオキシ〕エ
チル，シクロブタンカルボニルオキシメチル,1−（シク
ロブタンカルボニルオキシ）エチル、シクロプロバンカ
ルボニルオキシメチル,1−（シクロプロパンカルボニル
オキシ）エチル，シクロヘプタンカルボニルオキシエチ
ル,1−（シクロヘプタンカルボニルオキシ）エチル,1−
（シクロヘキシルメチルカルボニルオキシ）エチル,1−
（シクロペンチルメチルカルボニルオキシ）エチル,1−
（シクロブチルメチルカルボニルオキシ）エチル,1−
（シクロプロピルメチルカルボニルオキシ）エチル，メ
トキシカルボニルオキシメチル,1−（メトキシカルボニ
ルオキシ）エチル，エトキシカルボニルオキシメチル,1
−（エトキシカルボニルオキシ）エチル，イソプロポキ
シカルボニルオキシメチル,1−（イソプロポキシカルボ
ニルオキシ）エチル,1−（イソプロポキシカルボニルオ
キシ）プロピル,1−（エトキシカルボニルオキシ）プロ
ピル,t−ブトキシカルボニルオキシメチル,1−（ｔ−ブ
トキシカルボニルオキシ）エチル，シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシメチル,1−（シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）エチル,1−（シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）プロピル,2−シクロヘキシルカルボ
ニルオキシ）プロピル，シクロペンチルオキシカルボニ
ルオキシメチル,1−（シクロペンチルオキシカルボニル
オキシ）エチル,1−（シクロペンチルオキシカルボニル
オキシ）プロピル，シクロブチルオキシカルボニルオキ
シメチル,1−（シクロブチルオキシカルボニルオキシ）
エチル，シクロヘプチルオキシカルボニルオキシメチ
ル,1−（シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル，メンチルオキシカルボニルオキシメチル,1−（メン
チルオキシカルボニルオキシ）エチル,3−ピナニルオキ
シカルボニルオキシメチル,1−（３−ピナニルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル,1−（シクロヘキシルメトキシ
カルボニルオキシ）エチル,1−（２−シクロヘキシルエ
トキシカルボニルオキシ）エチル,1−（シクロペンチル
メトキシカルボニルオキシ）エチル,1−（シクロブチル
メトキシカルボニルオキシ）エチル,1−（シクロプロピ
ルメトキシカルボニルオキシ）エチル,2−シクロヘキセ
ニルオキシカルボニルオキシメチル,1−（２−シクロヘ
キセニルオキシカルボニルオキシ）エチル,4−ピバロイ
ルオキシベンジル,3−メトキシ−４−ピバロイルオキシ
ベンジル,4−アセトキシベンジル,4−アセトキシ−３−
メトキシベンジル,3−メチル−１−ブテン−３−イルカ
ルボニルオキシメチル，フタリジル,5−メチル−２−オ
キソ−1,3−ジオキソレン−４−イルメチルまたは５−
フェニル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル
メチルがあげられ、特に好適なエステル残基としては、
アセトキシメチル,1−アセトキシエチル，ピバロイルオ
キシメチル,1−（ピバロイルオキシ）エチル，イソブチ
リルオキシメチル,1−（イソブチリルオキシ）エチル，
（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニルオ
キシメチル，（１−メチルシクロペンタン−１−イル）
カルボニルオキシメチル，シクロヘキサンカルボニルオ
キシメチル,1−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エ
チル,1−〔（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カ
ルボニルオキシ〕エチル,1−（メトキシカルボニルオキ
シ）エチル,1−（エトキシカルボニルオキシ）エチル,1
−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル,1−（ｔ
−ブトキシカルボニルオキシ）エチル,1−（シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシ）エチル，シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシメチル，シクロペンチルオキシ
カルボニルオキシメチル,1−（シクロペンチルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル,1−（シクロヘキシルメトキシ
カルボニルオキシ）エチル，（1R,2S,5R）−（ｌ）メン
チルオキシカルボニルオキシメチル,1−〔（1R,2S,5R）
−（ｌ）メンチルオキシカルボニルオキシ〕エチル,5−
メチル−２−オキシ−1,3−ジオキソレン−４−イルメ
チルまたはフタリジルがあげられる。

式（１）を有する化合物はその不斉炭素に基づく種類の
異性体が存在する。式（１）はこれらの異性体の１つま
たは混合物を示す。それらの異性体で好適なものとして
は（1R,5S,6S）配位および６位置換基の２位の水酸基が
Ｒ配位である化合物をあげることができる。

一般式（１）を有する１−メチルカルバペネム誘導体は
以下に示す方法（Ａ法）によって製造することができ
る。

R³はカルボキシ基の保護基を示し、たとえばメチル，エ
チル，もしくはｔ−ブチルのようなアルキル基；ベンジ
ル，ジフェニルメチル,4−ニトロベンジルもしくは２−
ニトロベンジルのようなアラルキル基；アリル,2−クロ
ロアリルもしくは２−メチルアリルのようなアルケニル
基;2,2,2−トリクロロエチル,2,2−ジブロモエチルもし
くは2,2,2−トリブロモエチルのようなハロゲノアルキ
ル基または２−トリメチルシリルエチル基があげられ
る。

R⁴は，たとえばメタンスルホニル，エタンスルホニル，
プロパンスルホニル，イソプロパンスルホニルもしくは
ブタンスルホニルのようなアルカナスルホニル基；フェ
ニルスルホニル，トリルスルホニルもしくはナフチルス
ルホニルのようなアリールスルホニル基；ジメチルホス
ホリル，ジエチルホスホリル，ジプロピルホスホリル，
ジイソプロピルホスホリル，ジブチルホスホリルもしく
はジペンチルホスホリルのようなジアルキルホスホリル
基またはジフエニナルホスホリルもしくはジトリルホス
ホリルのようなジアリールホスホリル基を示す。

本合成法は式（２）を有する化合物に塩基の存在下，無
水アルカンスルホン酸，無水アリールスルホン酸，ジア
ルキルホスホリルハライドまたはジアリールホスホリル
ハライドを反応させて式（３）を有する化合物を製造
し、得られた化合物（３）を単離することなく塩基の存
在下式（４）を有するメルカプタンを反応させた式
（５）を有する化合物を製造し、カルボキシ基の保護基
R³の除去反応に付して一般式（１）を有する目的化合物
を製造するものである。

化合物（２）から化合物（３）を得る反応において使用
される無水アルカンスルホン酸としてはたとえば無水メ
タンスルホン酸，無水エタンスルホン酸，無水アリール
スルホン酸としてはたとえば無水ベンゼンスルホン酸，
無水ｐ−トルエンスルホン酸，ジアルキルホスホリルハ
ライドとしてはたとえばジメチルホスホリルクロライ
ド，ジエチルホスホリルクロライド，ジアリールホスホ
リルハライドとしてはたとえばジフェニルホスホリルク
ロライド，ジフエニルホスホリルブロマイドなどをあげ
ることができるが、これらの試剤のうちでは特に無水ｐ
−トルエンスルホン酸またはジフェニルホスホリルクロ
ライドが好適である。使用される溶剤としては本反応に
関与しなければ特に限定はなく、たとえば塩化メチレ
ン,1,2−ジクロロエタン，クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類ま
たはN,N−ジメチルホルムアミド,N,N−ジメチルアセト
アミドのようなアミド類があげられる。使用される塩基
としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環に影響
を与えないものであれば特に限定はないが、好適にはト
リエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン,4−ジメ
チルアミノピリジンのような有機塩基があげられる。

反応温度は特に限定はないが、副反応を抑えるためには
比較的低温で行うのが望ましく、通常は−20℃乃至40℃
位で行われる。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種
類によって異なるが10分乃至５時間である。

かくして得られた化合物（３）の単離することなく反応
混合液を塩基の存在下式（４）を有するメルカプタンと
処理することができる。本工程において使用される塩基
としては特に限定はないが好適にはトリエチルアミン，
ジイソプロピルエチレンアミンのような有機塩基または
炭酸カリウム，炭酸ナトリウムのような無機塩基があげ
られる。

反応温度には限定はないが、通常は−20℃乃至室温で行
われる。反応時間は30分乃至108時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（５）は常法に従って
反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または
反応混合物の溶剤を留去して得られる残渣に水と混和し
ない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによ
って得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、
たとえば再結晶、再沈澱またはクロマトグラフィーなど
によって更に精製することができる。また所望に応じて
目的化合物（５）を単離することなく次のカルボキシ基
の除去反応に付すこともできる。得られた化合物（５）
は必要に応じて常法に従ってカルボキシ基の保護基R³の
除去処理を行ってカルボン酸誘導体に変換することがで
きる。保護基の除去はその種類によって異なるが、一般
のこの分野の技術で知られている方法によって除去され
る。好適には反応は式（５）を有する化合物のうちの置
換基R³がハロゲノアルキル基，アラルキル基，ベンズヒ
ドリル基などの還元処理によって除去し得る保護基であ
る化合物を還元剤と接触させることによって達成され
る。本反応に使用される還元剤としてはカルボキシ基の
保護基がたとえば2,2−ジブロモエチル,2,2,2−トリク
ロロエチルのようなハロゲノアルキル基である場合には
亜鉛および酢酸が好適であり、保護基がたとえばベンジ
ル,4−ニトロベンジルのようなアラルキル基またはベン
ズヒドリル基である場合には水素およびパラジウム−炭
素のような接触還元触媒または硫化ナトリウムもしくは
硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物が好適であ
る。反応は溶剤の存在下で行われ、使用される溶剤とし
ては本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、メタノール，エタノールのようなアルコール類；テ
トラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテル類；酢
酸のような脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合
溶剤が好適である。反応温度は通常は０℃乃至室温付近
であり、反応時間は原料化合物および還元剤の種類によ
って異なるが、通常は５分間乃至12時間である。

反応終了後、カルボキシ基の保護基の除去反応の目的化
合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえ
ば反応混合物より析出した不溶物を去した後、溶剤を
留去することによって得ることができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要ならば常法
たとえば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー，カ
ラムクロマトグラフィーなどによって精製することがで
きる。また必要に応じてその塩として精製することもで
きる。

一方、本発明の式（１）を有する１−メチルカルバペネ
ム誘導体は以下に示す方法（Ｂ法）によっても製造する
ことができる。

Ｂ法： 式中、R³は前述したものと同意義であり、R⁵はメチル，
エチル，プロピルもしくはイソプロピルのようなアルキ
ル基；フルオロメチル，クロロメチル，フルオロエチ
ル，クロロエチル，フルオロプロピル，ジフルオロメチ
ル，ジフルオロエチル，ジクロロエチル，トリフルオロ
メチルもしくはトリフルオロエチルのようなハロゲノア
ルキル基;2−アセチルアミノエチル基;2−アセチルアミ
ノビニル基；置換基を有してもよいフエニルもしくはナ
フチルのようなアリール基、これらのアリール基は以下
に示す同一または異なる１〜３個の置換基を有してもよ
い、その置換基は、弗素，塩素，臭素，メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，メトキシ，エトキシ，プ
ロポキシ，イソプロポキシ，メトキシカルポニル，エト
キシカルボニル,t−ブトキシカルボニル，ニトロ，水酸
基もしくはシアノ基があげられるまたは置換基を有して
もよいピリジルもしくはピリミジニルのようなヘテロア
リール基、これらのヘテロアリール基は以下に示す同一
または異なる１〜３個の置換基を有してもよい、その置
換基は弗素，塩素，臭素，メチル，エチル，プロピルも
しくはイソプロピルがあげられる。

本合成法における式（６）を有する化合物は、特開昭62
-30781において開示されている。式（６）を有する化合
物に塩基の存在下メルカプタンを反応させて一般式５）
を有する化合物を製造する反応は不活性溶剤中行われ
る。使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特
に限定はなく、たとえばテトラヒドロフラン，アセトニ
トリル，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシ
ド，水又はこれらの混合溶剤があげられる。また使用さ
れる塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム
環に影響を与えないものであれば特に限定はないが、ジ
イソプロピルエチルアミン，トリエチルアミン,N−メチ
ルピペリジン,4−ジメチルアミノピリジンのような有機
塩基，炭酸カリウム，重炭酸ナトリウム等の無機塩基が
あげられる。反応温度には特に限定はないが、副反応を
抑えるためには比較的低温で行うのが望ましく通常は−
20℃乃至40℃で行われる。反応時間は主に反応温度、反
応試薬の種類によって異なるが通常15分間乃至75時間で
ある。反応終了後、本反応の目的化合物５）は、常法に
従って反応混合物から採取することができる。

式５）を有する化合物をＡ法に述べたカルボキシ基の保
護基の除去反応に付すことにより式１）を有する化合物
を得ることができる。このようにしてＡ法またはＢ法に
よって得られた一般式１）を有する化合物は、β−ラク
タム系抗生物質の分野で知られている方法、技術によっ
てその塩およびそのエステルに変換することができる。

本発明の式１）を有する１−メチルカルバペネム誘導体
は、広域スペクトルを有するすぐれた抗菌作用を示し、
β−ラクタマーゼ抑制活性を有している。さらに、チエ
ナマイシン系化合物が哺乳類によって代謝を受けやすい
が、チエナマイシンの不活性を触媒する酵素として知ら
れているデヒドロペプチターゼ１に対してもすぐれた安
定性を示し、また尿中回収率等においてもすぐれた性質
を有している。抗菌作用についてはその活性を寒天平板
希釈法により測定したところ、たとえば黄色ブドウ状球
菌，枯草菌などのグラム陽性菌，大腸菌，赤痢菌，肺炎
桿菌，変形菌，セラチア，エンテロバクター，緑膿菌な
どのグラム陰性菌およびバクテロイデスフラジリスなど
の嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌に対して強力な活
性を示した。

従ってこのような化合物はこれらの病原菌による細胞感
染症を治療する抗菌剤として有用である。その目的のた
めの投与形態としては、例えば錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤などによる経口投与あるいは静脈
内注射，筋肉内注射などによる非経口投与があげられ
る。投与量は年令，体重，症状など並びに投与形態およ
び投与回数によって異なるが、通常成人に対して１日約
100mg乃至3000mgを１回または数回に分けて投与する。

実施例１（1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−３−ピロリ
ジニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナ
トリウム （1R,5R,6S）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カ
ルボン酸−４−ニトロベンジルエステル（250mg）を乾
燥アセトニトリル（3ml）に溶解し、氷冷下、ジイソプ
ロピルエチルアミン（126μｌ）とジフェニルホスホリ
ルクロリド（150μｌ）を加え、０〜５℃で１時間攪拌
した。次いで氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（28
8μｌ）と３−メルカプト−２−ピロリジノンとトリフ
ルオロメタンスルホン酸混合物（1:1）（222mg）の乾燥
アセトニトリル溶液（2ml）を加え、冷蔵庫中に３日間
放置した。酢酸エチルで反応液を希釈し、炭酸水素ナト
リウム水，食塩水で酢酸エチル層を洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、得られた粗生成
物をテトラヒドロフラン（20ml）,0.1Mリン酸緩衝液（p
H7.1,20ml）の混合液に溶解し、10％パラジウム−炭素
触媒（331mg）の存在下、室温で２時間水素添加した。
反応後、不溶物をセライトを用いて去し、液をジエ
チルエーテルを用いて洗浄し、水層を減圧濃縮し、ダイ
アイオンHP-20AG（三菱化成工業製）のカラムに附し、
水で溶出される部分から、減圧濃縮、凍結乾燥して、粗
目的化合物を得た。更にこのものをローバーカラム（メ
ルク社製、リクロプレップRP−8,サイズＢ）を用いて、
３％メタノール水で溶出される部分から、減圧濃縮、凍
結乾燥して無色粉末の目的化合物（35mg）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D20）δppm1.00（3H,d,
J＝7.33Hz）,1.11（3H,d,J＝6.60Hz）,1.86〜1.98（1H,
m）,2.40〜2.55（1H,m）,3.18〜3.39（4H,m）,3.71（1
H,dd,J＝9.16,6.60Hz）,4.02〜4.12（2H,m） 実施例２（1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−３−ピロリ
ジニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナ
トリウム （1R,5R,6S）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（250mg）を乾
燥アセトニトリル（5ml）に溶解し、氷冷下、ジイソプ
ロピルエチルアミン（126μｌ）とジフェニルホスホリ
ルクロリド（150μｌ）を加え、０〜５℃で１時間攪拌
した。次いで氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（14
4μｌ）と４−メトルカプト−２−ピロリジノン（97m
g）を加え、０〜５℃で７時間攪拌後、冷蔵庫中に一夜
放置した。酢酸エチルで反応液を希釈し、食塩水で２回
酢酸エチル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶剤を留去し、得れた粗生成物をテトラヒドロフラ
ン（20ml）,0.1M−リン酸緩衝液（pH7.1,20ml）の混合
液に溶解し、10％パラジウム−炭素触媒（331mg）の存
在下、室温で2.5時間水素添加した。反応後、不溶物を
セライトを用いて去し、液をジエチルエーテルを用
いて洗浄し、水層を減圧濃縮後、ダイアイオンHP-20AG
（三菱化成工業製）のカラムに附し、水で溶出される部
分から、減圧濃縮、凍結乾燥して、粗目的化合物を得
た。更に、ローバーカラム（メルク社製、リクロプレッ
プRP−8,サイズＢ）を用いて、３％メタノール水で溶出
される部分から、減圧濃縮、凍結乾燥して無色粉末の目
的化合物（91mg）を得た。ピロリドン環４位の配位につ
いて異性体比S:Rは約1:1である。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D20）δppm1.02,1.03
（3H,d×2,J＝7.33,6.96Hz）,1.10（3H,d,J＝6.60Hz）,
2.12,2.22（1H,dd×2,J＝17.59,4.40Hz,J＝17.59,4.03H
z）,2.74,2.77（1H,dd×2,J＝17.59,9.16Hz,J＝17.59,
9.16Hz）3.07〜3.29（3H,m）,3.64〜3.73（1H,m）,3.84
〜3.96（1H,m）,4.00〜4.12（2H,m） 実施例３（1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−３−ピロリ
ジニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸５
−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン４−イルメ
チルエステル （1R,5R,6S）−２−（２−オキソ−３−ピロリジニルチ
オ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メ
チルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
（47.6mg）に乾燥ジメチルホルムアミド（0.4ml）を加
え、次いで５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレ
ン−４−イルメチルブロマイドとヨウ化ナトリウムをア
セトン中加熱還流することにより調整した５−メチル−
２−オキソ−1.3−ジオキソレン−４−イルメチルヨー
ダイド（66mg）の乾燥ジメチルホルムアミド溶液を加
え、室温で80分、30〜40℃で4.5時間攪拌した。反応液
を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を食塩水で４回洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、残渣をローバーカラム（メルク社製リクロプレップ
Si60,サイズＡ）を用いて、酢酸エチル、メタノール（1
0:1）で溶出される部分より無色粉末状の目的化合物（2
7.4mg）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,DMSO−d6）δppm:1.13
（3H,d,J＝7.32Hz）,1.15（3H,d,J＝6.35Hz）,1.84〜1.
98（1H,m）,2.17（3H,s）,2.50〜2.65（1H,m）,3.12〜
3.45（4H,m）,3.77〜4.06（2H,m）,4.14（1H,dd,J＝9.2
7,2.44Hz）,5.08（2H,s） 実施例４（1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナ
トリウム （1R,5R,6S）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（2.93g）を乾
燥アセトニトリル（50ml）に溶解し、氷冷下、ジイソプ
ロピルエチルアミン（1.45ml）とジフェニルホスホリル
クロリド（1.70ml）を加え、０〜５℃で30分攪拌した。
次いで、反応液を−20℃に冷却し、ジイソプロピルエチ
ルアミン（1.45ml）および４−メルカプト−２−ピロリ
ジノン（1.35g）のアセトニトリル（5ml）溶液を加え、
０℃で３時間攪拌したのち、同条件下一夜放置した。酢
酸エチルで反応液を希釈し、食塩水で２回洗浄した。分
液操作の際生成した不溶物を別した。酢酸エチル層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を留去し、４−ニ
トロベンジルエステルを含むアワ状の粗生成物を得た。
これをテトラヒドロフラン（150ml）を加え少量の不溶
物を別し、液に0.1Mリン酸緩衝液（pH7,1,150ml）
を加え、10％パラジウム炭素触媒（1.5g）の存在下、室
温で2.5時間水素添加した。以下、実施例２と同様の操
作を行ない、無色粉末の目的化合物（1.05g）を得た。
ピロリジン環４位の配置について、異性体比S:Rは約9:1
である。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D20）δppm:1.03（3H,
d,J＝7.3Hz）,1.10（3H,d,J＝6.2Hz）,2.12（0.9H,dd,J
＝17.9,44Hz）,2.22（0.1H,dd,J＝17.9,4.4Hz）,2.74,
2.77（1H,dd×2,J＝17.9,8.4Hz）,3.08〜3.24（2H,m）,
3.26（1H,dd,J＝5.9,2.6Hz）,3.69（1H,dd,J＝11.4,6.6
Hz）,3.84〜3.93（1H,m）,4.02〜4.11（2H,m） 実施例５（1R,5S,6S）−２−〔（4S）−２−オキソ−４
−ピロリジニルチオ〕−６−〔（1R）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸ナトリウム 実施例４の方法と同様にして、（1R,5R,6S）−６−
〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−２−
オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロ
ベンジルエステル（330mg）から、目的化合物のｐ−ニ
トロベンジルエステルを含む粗生成物を調製し、これを
シリカゲル（50g）を用いたカラムクロマトグラフに付
した。酢酸エチル−メタノール（4:1）溶出される部分
を減圧濃縮して無色粉末（260mg）を得た。これに、酢
酸エチル（10ml）を加えて氷冷したのち不溶部を去し
た。液を減圧下に濃縮し、イソプロピルエーテルを加
えて固化した部分を取し乾燥した。目的化合物のｐ−
ニトロベンジルエステル（150mg）を粉末状に得た。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,DMSO−d₆）δppm:1.16
（3H,d,J＝6.0Hz）,1.18（3H,d,J＝7.3Hz）,2.02（1H,d
d,J＝17.1,4.9Hz）,2.72（1H,dd,J＝17.1,8.3Hz）,3.12
〜3.48（3H,m）,3.74（1H,dd,J＝10.7,6.3Hz）,3.94〜
4.05（2H,m）,4.24（1H,dd,J＝9.8,2.9Hz）,5.06（1H,d
d,J＝4.9Hz）,5.30,5.46（2H,AB,J＝14.2Hz）,7,71（2
H,d,J＝8.8Hz）,8.23（2H,d,,J＝8,8Hz） こうして得た目的物の４−ニトロベンジルエステルの粉
末（100mg）を、実施例２と同様にして水素添加反応に
付し、目的化合物（55mg）を粉末状に得た。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D20）δppm:1.03（3H,
d,J＝7.3Hz）,1.10（3H,d,J＝6.2Hz）,2.12（1H,dd,J＝
17.9,4.4Hz）,2.74（1H,dd,J＝17.9,8.4Hz）,3.08〜3.2
4（2H,m）,3.26（1H,dd,J＝5.9,2.6Hz）,3.69（1H,dd,J
＝11.4,6.6Hz）,3.84〜3.93（1H,m）,4.02〜4.11（2H,
m） 実施例６（1R,5S,6S）−２−〔（4R）−２−オキソ−４
−ピロリジニルチオ〕−６−〔（1R）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸ナトリウム 実施例２の方法と同様にして、（1R,5R,6S）−６−
〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−２−
オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（300mg）から、目的化合物のｐ−ニ
トロベンジルエステルを含む粗生成物を調製し、これを
シリカゲル（50g）を用いてクロマトグラフ処理した。
酢酸エチル／メタノーネル（4/1）で溶出される部分か
ら無色粉末（270mg）を得た。この粉末は、ピロリジン
環の４位について異性体比約1:1を有する目的化合物の
ｐ−ニトロベンジルエステルである。

ここで得た粉末のうち一部（100mg）をとり、酢酸エチ
ル（10ml）を加えた。酢酸エチル不溶部分を取し、メ
タノール−イソプロパノール混合溶媒を用いて再結晶し
た。ピロリジン環４位について実施例５の化合物と逆配
位を有する目的化合物のｐ−ニトロベンジルエステルの
無色針状結晶（30mg）を得た。更にこのものをエタノー
ルで再結晶してmp219〜221℃を有する無色板状結晶を
得、Ｘ線解析によりピロリジン環４位についてＲ配位で
あることが分った。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆,270MHz）δppm:1.16
（3H,d,J＝6.3Hz）,1.17（3H,d,J＝7.3Hz）,2.13（1H,d
d,J＝17.1,4.4Hz）,2.79（1H,dd,J＝17.1,7.8Hz）,3.10
（1H,dd,J＝10.8,3.4Hz）,3.16〜3.35（1H,m）,3.40〜
3.51（1H,m）,3.70（1H,dd,J＝10.7,7.3Hz）,3.95〜4.1
2（2H,m）,4.25（1H,dd,J＝9.3,2.5Hz）,5.07,（1H,d,J
＝5.4Hz）,5.30,5.46（2H,AB,J＝14.2Hz）,7.71（2H,d,
J＝8,8Hz）,8.23（2H,d,J＝8.8Hz） こうして得た目的化合物のｐ−ニトロベンジルエステル
の結晶（20mg）を実施例２と同様にして水素添加反応に
付し、ピロリジン環４位について実施例14の化合物と逆
配位を有する目的化合物（11mg）を粉末状に得た。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D20）δppm:1.02（3H,
d,J＝7.3Hz）,1.10（3H,d,J＝6.6Hz）,2.22（1H,dd,J＝
17.6,4.4Hz）,2.77（1H,dd,J＝17.6,8.4Hz）,3.08〜3.2
5（2H,m）,3.25（1H,dd,J＝5.9,2.6Hz）,3.68（1H,dd,J
＝11.4,6.4Hz）,3.84〜3.96（1H,m）,4.00〜4.12（2H,
m） 実施例７（1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ〕−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルエステル 実施例４において得た（1R,5R,6S）−２−（２−オキソ
−４−ピロリジニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ナトリウム（100mg）を乾燥N,N−ジメ
チルアセトアミド（3ml）に懸濁し、氷冷下、ピバロイ
ルオキシメチルヨーダイド（80μｌ）を加えて攪拌し
た。約５分後に均一な溶液となった。同条件下さらに10
分攪拌した後に反応液を酢酸エチル（50ml）で希釈し、
食塩水（50ml）で２回洗浄した。酢酸エチル層を無水硫
酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。残渣をローバ
ーカラム（メルク社製リクロプレップRP-8,サイズＢ）
を用いてクロマト処理した。60％メタノール−水で溶出
された部分から減圧下にメタノールを留去し、残った水
層に食塩を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出
層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、無色粉
末状の目的化合物（110mg）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃）δppm:1.23（9
H,S）1.29（3H,d,J＝7.3Hz）,1.35（3H,d,J＝6.2Hz）,
1.95（1H,br s）,2.33（1H,dd,J＝17.6,6.2Hz）,2,79
（1H,dd,J＝17.6,8.8Hz）,3.22〜3.34（2H,m）,3.38（1
H,dd,J＝4.8,9.9Hz）,3.80（1H,dd,J＝10.3,7.0Hz）,3.
95〜4.05（1H,m）,4.20〜4.27（2H,m）,5.79（1H,bs）,
5.83,5.97（2H,AB,J＝5.5Hz） 実施例８（1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ〕−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニ
ルオキシメチルエステル 実施例７で用いたピバロイルオキシメチルヨーダイドに
代えて、（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カル
ボニルオキシメチルヨータイドを用いて同様の反応操作
を行ない目的の化合物を得た。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃）δppm:1.18（3
H,S）1.29（3H,d,J＝7.3Hz）,1.35（3H,d,J＝6.2Hz）,
1.25〜1.75（9H,m）,2.00〜2.08（2H,m）,2.33（1H,dd,
J＝17.6,6.2Hz）,2,79（1H,dd,J＝17.6,8.8Hz）,3.21〜
3.33（2H,m）,3.38（1H,dd,J＝9.9,4.8Hz）,3.79（1H,d
d,J＝9.9,7.0Hz）,3.95〜4.05（1H,m）,4.21〜4.30（2
H,m）,5.78（1H,br s）,5.87,5.96（2H,AB,J＝5.5H
z）． 実施例９（1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ〕−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸（１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チルエステル 実施例４において得た（1R,5R,6S）−２−（２−オキソ
−４−ピロリジニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ナトリウム（54mg）を乾燥N,N−ジメ
チルアセトアミド（2ml）に懸濁し、氷冷下、１−（シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイ
ド（50μｌ）を加えて攪拌した。約10分後に均一な溶液
となった。室温でさらに15分攪拌したのち、反応液を酢
酸エチル（50ml）で希釈し、食塩水（50ml）で２回洗浄
した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減
圧下濃縮した。残渣をローバーカラム（メルク社製、リ
クロプレップRP-8,サイズＢ）を用いてクロマト精製し
た。65％メタノール−水で溶出された部分から、無色粉
末状の目的化合物（62mg）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃）δppm:1.28（3
H,d,J＝7.0Hz）,1.33,1.36（3H,d×2,J＝6.2Hz）,1.59,
1.61（3H,d×2,J＝5.5Hz）,1.2〜1.6（6H,m）1.7〜2.0
（5H,m）,2.33（1H,dd,J＝17.6,6.2Hz）,2.79（1H,dd,J
＝17.6,8.8Hz）,3,24〜3.33（2H,m）,3.35〜3.42（1H,
m）,3.76〜3.85（1H,m）,3.94〜4.05（1H,m）,4.19〜4.
27（2H,m）,4.59〜4.70（1H,m）,5.69（1H,br s）,6.88
（1H,q,J＝5.5Hz） 実施例10 実施例９で用いた１−（シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシ）エチルヨーダイドに代えて、１−
（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチルヨー
ダイドあるいは、１−（シクロヘキシルメトキシカルボ
ニルオキシ）エチルヨーダイドあるいは、１−（イソプ
ロポオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、（1
R,2S,5R）−（ｌ）−メンチルオキシカルボニルオキシ
メチルヨーダイド、シクロヘキシルオキシカルボニルメ
チルヨーダイドあるいはシクロペンチルオキシカルボニ
ルオキシメチルヨーダイドを用いて同様の反応操作を行
ない以下の（１）〜（６）の化合物を得た。

（１）（1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチ
ルエステル 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃）δppm:1.28,1.2
9（3H,d×2,J＝7.3Hz）,1.33,1.35（3H,d×2,J＝6.2H
z）,1.58,1.60（3H,d×2,J＝5.5Hz）,1.65〜1.95（8H,
m）,2.33（1H,dd,J＝17.6,6.2Hz）,2.79（1H,dd,J＝17.
6,8.8Hz）,3.23〜3.32（2H,m）,3.38,3.39（1H,dd×2,J
＝4.8,9.9Hz）,3.68〜3.87（1H,m）,3.96〜4.07（1H,
m）,4.19〜4.27（2H,m）,5.08〜5.16（1H,m）,5.66（1
H,br s）,6.87（1H,q,J＝5.5Hz） （２）（1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸１−（シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシ）エ
チルエステル 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃）δppm:0.95〜1.
26（5H,m）,1.28,1.29（3H,d×2,J＝7.3Hz）,1.33,1.35
（3H,d×2,J＝6.2Hz）,1.59,1.61（3H,d×2,J＝5.9,5.5
Hz）,1.64〜1.76（6H,m）,1.87（1H,br s）,2.33（1H,d
d,J＝17.6,6.2Hz）,2.79（1H,dd,J＝17.6,8.8Hz）,3.24
〜3.35（2H,m）,3.37〜3.42（1H,m）,3.75〜3.87（1H,
m）,3.95〜4.06（3H,m）,4.20〜4.28（2H,m）,5.73（1
H,br s）,6.86,6.87（1H,q×2,J＝5.9,5.5Hz （３）（1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエス
テル 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃）δppm:1.26〜1.
36（12H,m）,1.59,1.61（3H,d×2,J＝5.5Hz）,1.80（1
H,br tJ＝3.7Hz）,2.33（1H,dd,J＝17.6,6.2Hz）,2.79
（1H,dd,J＝17.6,6.8Hz）,3.24〜3.34（2H,m）,3.35〜
3.42（1H,m）,3.76〜3.87（1H,m）,3.95〜4.07（1H,
m）,4.19〜4.28（2H,m）,4.82〜4.99（1H,m）,5.63（1
H,br s）,6.88（1H,q,J＝5.5Hz） （４）（1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸（1R,2S,5R）−（ｌ）−メンチルオキシカルボニルオ
キシメチルエステル 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃）δppm:0.78（3
H,d,J＝7.0Hz）,0.89（3H,d,J＝7.0Hz）,0.92（3H,d,J
＝7.3Hz）,1.29（3H,d,J＝7.3Hz）,1.35（3H,d,J＝6.2H
z）,0.95〜1.55（5H,m）,1.63〜1.73（2H,m）,1.88〜2.
03（1H,m）,2.08〜2.18（1H,m）,2.34（1H,dd,J＝17.2,
6.2Hz）,2.79（1H,dd,J＝17.2,8.8Hz）,3.22〜3.34（2
H,m）,3.39（1H,dd,J＝9.5,4.8Hz）,3.74〜3.86（1H,
m）,3.96〜4.06（1H,m）,4.18〜4.28（2H,m）,4.56（1
H,dt,J＝10.6,4.4Hz）,5.70（1H,br s）,5.89,5.91（2
H,AB,J＝5.9Hz） （５）（1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチルエステ
ル （６）（1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステ
ル 実施例11 （1R,5R,6S）−２−（２−オキソ−４−ピロ
リジニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸−５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレ
ン−４−イルメチルエステル （1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−４−ピリジニルチ
オ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メ
チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナト
リウム（50mg）に乾燥ジメチルアセトアミド（2ml）を
加え、５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−
４−イルメチルブロマイド（55mg）の乾燥ジメチルアセ
トアミド溶液（1ml）を加え、室温で１時間攪拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、残渣をローバーカラム（メルク社製リクロプレップ
RP-8,サイズＢ）を用いて50％メタノール水で溶出され
る部分より無色粉末状の目的化合物（50mg）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃）δppm:1.30（3
H,d,J＝7.33Hz）,1.36（3H,d,J＝6.22Hz）,1.80（1H,b
r,s）,2.21（3H,S）,2.35（1H,dd,J＝17.58,6.04Hz）,
2.81（1H,dd,J＝17.58,8.80Hz）,3.25〜3.43（3H,m）,
3.73〜4.05（2H,m）,4.17〜4.32（2H,m）,4.96,5.05（2
H,AB,J＝13.95Hz）,5.59（1H,br s） 実施例12,実施例４の化合物を出発原料として、実施例
７で用いたピバロイルオキシメチルヨーダイドに代えて
１−（イソブチリルオキシ）エチルヨーダイド,1−（シ
クロヘキサンカルボニルオキシ）エチルヨーダイド,1−
（ピバロイルオキシ）エチルヨーダイド,1−（アセトキ
シ）エチルヨーダイド，あるいはシクロヘキサンカルボ
ニルオキシメチルヨーダイドを用いて実施例７と同様な
反応操作を行い、以下の化合物（１）〜（５）の目的化
合物を得た。

実施例12 （１）（1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸１−（イソブチリルオキシ）エチルエステル 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃）δppm:1.15-1.2
1（6H,m）,1.29（3H,d,J＝7.3Hz）,1.35,1.36（3H,d×
2,J＝6.2Hz）,1.55,1.57（3H,d×2,J＝5.5Hz）,2.28-2.
38（1H,m）,2.50-2.64（1H,m）,2.74-2.84（1H,m）,3.2
3-3.32（2H,m）,3.35-3.42（1H,m）,3.75-3.82（1H,
m）,3.97-4.05（1H,m）,4.20-4.27（2H,m）,5.58（1H,b
r s）,6.97,6.99（1H,q×2,J＝5.5Hz） （２）（1R,5S,6S）−２−（２オキソ−４−ピロリジニ
ルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
１−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチルエステ
ル 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃）δppm:1.11-1.9
7（19H,m）,2.25-2.40（2H,m）,2.75-2.84（1H,m）,3.1
9-3.31（2H,m）,3.35-3.42（1H,m）,3.76-3.82（1H,
m）,3.95-4.04（1H,m）,4.20-4.30（2H,m）,5.87（1H,b
r s）,6.93−7.01（1H,m） （３）（1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸１−（ピバロイルオキシ）エチルエステル （４）（1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 １−（アセトキシ）エチルエステル （５）（1R,5S,6S）−２−（２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸シクロヘキサンカルボニルオキシメチルエステル 実施例13 （1R,5S,6S）−２−（１−メチル−２−オキ
ソ−４−ピロリジニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ナトリウム １−メチル−２−オキソ−４−メルカプトピロリジンを
用いて、実施例２と同様に反応操作を行ない、目的化合
物を得た。

実施例14 実施例13の化合物を出発原料として、実施例
17あるいは９と同様に反応操作を行ない以下の化合物を
得た。

（１） （1R,5S,6S）−２−（１−メチル−２−オキソ
−４−ピロリジニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル （２） （1R,5S,6S）−２−（１−メチル−２−オキソ
−４−ピロリジニルチオ）−６−〔（1R）−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸１−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチルエステル 参考例１ ３−メルカプト−２−ピロリジノントリフル
オロメタンスルホン酸 ３−（４−メトキシベンジルチオ）ピロリジン−２−オ
ン（979mg）をアニソール（4ml）に溶解し、氷冷下、ト
リフルオロ酢酸（20ml）とトリフルオロメタンスルホン
酸（0.41ml）を加え、室温で30分攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルを用いてカラムクロマトグ
ラフィー（展開剤；酢酸エチル／メタノール＝10/1）で
精製すると油状の標記化合物（728mg）が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:1.75〜3.0
5（3H,m）,3.30〜4.04（3H,m）,8.12（1H,br s）,9.32
（1H,br s） 参考例２ ４−メルカプト−２−ピロリジノン （１）４−アセチルチオ−２−ピリジノン ４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン（3g）をテトラヒド
ロフラン（200ml）に懸濁させ、トリフェニルホスフィ
ン（15.6g）を加え室温で５分攪拌した。次いで−20℃
に冷却し、ジエチル アゾジカルボキシレート（9.3m
l）のテトラヒドロフラン溶液（9ml）を−20°〜−12℃
で滴下した。氷−水浴を用いて0-5℃で10分攪拌した
後、再び−20℃に冷却し、チオ酢酸（4.2ml）を‐20°
〜18℃で滴下し、再び氷−水浴を用いて0-5℃で２時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを用
いたカラムクロマトグラフィー（展開剤；酢酸エチル／
メタノール＝10/1）で精製し、更にシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィー（展開剤；アセトニトリル／
ベンゼン＝2/1）で精製して無色結晶の標記化合物（2.4
5g）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（90MHz,CDCl₃）δppm:2.00〜4.4
4（5H,m）,2.31（3H,s）,7.13（1H,br s） （２）４−メルカプト−２−ピロリジノン （１）で得た４−アセチルチオ−２−ピロリジノン（1.
82g）をメタノール（30ml）に溶かし、氷冷下、ナトリ
ウムメトキシドの28％メタノール溶液（2.3ml）を滴下
し、30分間攪拌はた。次いで、氷冷下、1N塩酸（12ml）
を加え、減圧下に濃縮乾固した。粉末状の残渣に酢酸エ
チル（50ml）を加え可溶部分を抽出した。酢酸エチル抽
出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下濃縮する
と、無色結晶状の標記化合物（1.35g）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl₃）δppm:1.95（1
H,d,J＝7.0Hz）,2.30（1H,dd,J＝17.2,6.6Hz）,2.80（1
H,dd,J＝17.2,7.1Hz）,3.31（1H,ddd,J＝9.9,5.2,0.8H
z）,3.59-3.73（1H,m）,3.80（1H,ddd,J＝9.9,7.3,0.7H
z）,6.13（1H,br s）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 を有する１−メチルカルバペネム誘導体およびその塩な
   らびにそのエステル。 式中R¹は （式中、ｍは0,1または２を示し、ｎは0,1,2,または３
   を示し、R²は水素原子、置換基を有するか若しくは有し
   ない低級アルキル基またはアルカノイル基を示す）を示
   す。