JPS6281388A - 新規なペナム誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なペナム誘導体およびその塩。

さらに詳しくは、一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子、アミノ保護基またはアシル基
を；Ｒ２は水素原子、低級アルキル基またはアリール基
を；およびＴｚはテトラゾリルペナム窒素保護基で保農
されていてもよい５−テトラゾリル基をそれぞれ示す。

］で表わされるペナム誘導体およびその塩に関する。

〔従来の技術］ 従来知られているペナム誘導体は比較的広範囲な抗菌ス
ペクトルを有しているが、耐性菌に対する効果が弱く必
ずしも満足すべきものではない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

このような状況下において、広範囲な抗菌スペクトルを
有し、かつβ−ラクタマーゼに対し安定で、耐性菌に対
しても強い抗菌活性を示すペナム誘導体の開発が望まれ
ていた。

〔問題点を解決する手段〕

本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究を行っ
た結果、一般式〔Ｉ〕で表わされるペナム誘導体および
その塩が広範囲な抗菌スペクトルを有し、グラム陽性菌
、グラム陰性菌に対し優れた抗菌活性を示し、かつβ−
ラクタマーゼに対し安定な性質を有すると同時に、低毒
性であって人および動物の疾病に対し優れた治療効果を
発揮すること並びに他のベナム誘導体へ導く中間体とし
ても有用であることを見出し１本発明を完成するに至っ
た。

本発明の一般式［Ｉ］で表わされるベナム誘導体および
その塩はそのテトラゾリル基がペナム環の２位に直接結
合しているところに構造上の特徴を有する。

以下、さらに本発明の詳細な説明する。

本発明において特にことわらない限り、“低級アルキル
”とは、直鎖または分枝鎖状Ｃ１〜５アルキル、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル。

イソブチルなど、′アリール”とは、たとえば。

フェニル、ナフチル、インダニルなどを意味する。

７７０スポリン分野で通常使用されているもの。

たとえば、ホルミル、α−アミノ−α−フェニルアセチ
ル、α−フェニルアセチル、α−フェノキシアセチル、
α−（２−チェニル）アセチル、α−（３−７’ロモフ
エニル）アセチル、α−カルボキシ−α−フェニルアセ
チル、α−（１−テトラゾリル）アセチル、α−（５−
メトキシ−２−チェニル）アセチル、α−シアンメチル
チオアセチル、αイ２−カルボキシエチル）チオアセチ
ル、α−フロモーα−（２−チェニル）アセチル、α−
スルフェニル−α−フェニルアセチル、α−ヒドロキシ
−α−フェニルアセチル、α−ヒドロキシアセチル、α
−（４−エチル−２，３−ジオキン−１−ピペラジノカ
ルボニルアミノ）−α−（４−ヒドロキシフェニル）ア
セチル、α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボニルアミノ）−α−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）アセチル、α−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−α−フ
ェニルアセチル、α−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−α−（３゜４−
ジアセトキシフェニル）アセチル、α−（４−オキソ−
４Ｈ−チオビランー３−イルカルボキサミド）−α−フ
ェニルアセチルなどが挙げられる。これらのアシル基が
アミン基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有し
ている場合、これらの基は後述する各保護基で保砕され
ていてもよい。アミノ基の保護基としては、たとえば、
ホルミル、ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル＋　　ｔｅ
ｒｔ、−アミルオキシ力ルボニル、トリチル、トリメチ
ルシリルなと、ヒドロキシル基の保護基としては、たと
えば、テトラヒドロピラニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、トリメチルシリルなど、カルボキシル基の保護基と
しては、たとえば、低級アルキル；ベンジル、４−メト
キシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、フェネチル、ベン
ズヒドリル、３．４−ジメトキシベンジル、ビス（メト
キシフェニル）メチル、３，５−ジーｔａｒｔ、−ブチ
ルー４−ヒドロキシベンジルなどのアルアルキル；フタ
リジル；２−ヨードエチル、　２．２．２−　トＩＪク
ロロエチルなどの八−低級アルキルなどが挙げられる。

Ｔｚはテトラゾリルペナム窒素保護基で保護されてい毛
もよい５−テトラゾリル基を示すが、ここにおけるテト
ラゾリルベナム窒素保護基とは、ペナム化合物の分野で
知られたものが挙げられ、たとえば、特開昭５０−６４
２９５号に記載されたものが挙げられる。好ましいもの
としては、２−（メトキシカルボニル）エチルなどのア
ルコキシカルボニルアルキル基、２．４−ジメトキシベ
ンジルナトのアルアルキル基などが挙げられる。

一般式［Ｉ］の化合物υ）塩としては１通常知られてい
るアミノ基などの塩基性基または５−モノ置換テトラゾ
ール基、カルボキシル基、ヒドロキシル基などの酸性基
における塩を挙げることができる。塩基性基における塩
としては、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩；ギ
酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など
の有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メシチレンス
ルホン酸などのスルホン酸との塩を、酸性基における塩
としては、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアル
カリ土類金属との塩；アンモニウム塩；フロ力イン、ジ
ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン
、１−エフエナミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジア
ミン、トペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基と
の塩を挙げることができる。

一般式［Ｉ］で表わされる本発明化合物において好まし
いものとしては一般式 〔式中　Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を有する。〕
で表わされる立体配置を有する化合物およびその塩が挙
げられる。

なお、一般式ＣＩ＆〕において、５−テトラゾリル基に
は、つぎに示す互変異性体が存在し１本発明はそれらの
いずれをも包含する。

また、一般式［Ｉ］の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体。

互変異性体など）が存在する場合１本発明は、それらす
べての異性体を包含し、またすべての結晶形および水和
物におよぶものである。

つぎに本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、たとえば、以下の製造ルートに従って
製造することができる。

〔上記式中、ＲｌａはＲ１で説明したと同様のアシｌｂ ル基を、Ｒはアミン保護基を、Ｒ３はＴ２で説明したと
同様のテトラゾリルベナム窒素保護基を示し、Ｒは前記
したと同様の意味を有する。〕ｇｔｂにおけるアミノ保
護基としては当該分野で知られたもの（たとえば、特開
昭５１−５４５８１号に記載されているもの）、具体的
には、２．２．２−トリハロエトキシカルボニル基、置
換されていてもよいトリチル基などが挙げられ、とりわ
けトリチル基が好ましい。

（１）環化 一般式〔■〕または■〕で表わされる化合物にアジドイ
オン発生剤を反応させることにより一般式［Ｉｄ′３ま
たは〔Ｉｅ〕で表わされる化合物を得ることができる。

ここで用いられるアジドイオン発生剤としては、たとえ
ば、トリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジド
などのトリ低級アルキルシリルアジド；カリウムアジド
、ナトリウムアジド、トリブチルアンモニウムアジド、
　Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリニウムアジド、Ｎ−メチルモ
ルホリニウムアジド、ピリジニウムアジド、テトラメチ
ルグアニジニウムアジドなどのアジドの塩が挙げられ、
特にトリメチルシリルアジドが好ましい。この反応を溶
媒中で行う場合１反応に不活性なものであれば特に限定
されないが、具体的には、塩化メチレン、クロロホルム
、１．２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭素；Ｎ−
メチルピロリジンなどの双極性中性溶媒が挙げられる。

アジドイオン発生剤の使用量は一般式［１１〕またはＱ
’ＩＩ：ｌで表わされる化合物に対して１．　Ｑ〜１．
１倍モル程度である。この反応は１０〜３５℃で、３０
分〜２４時間実施すればよい。

（２）アミン保護基の脱離およびテトラゾリルベナム窒
素保握基の脱離 一般式［Ｉｄ〕または〔Ｉｅ〕で表わされる化合物より
、それぞれ一般式〔Ｉｇｌまたは［Ｉｆ］で表わされる
化合物へ導くアミン保護基の脱離並びに一般式１：Ｉｄ
）または〔ＩＯ３で表わされる化合物よりそれぞれ一般
式ＣＩ！〕または〔Ｉｂ〕で表わされる化合物へ導くテ
トラゾリルペナム窒素保護基の脱離は。

たとえば、特開昭５０−６４２９５号に記載の条件また
はそれに準じた条件で実施される。

（３）　　アシル化 一般式〔Ｉｆ〕または〔Ｉｇｌの化合物もしくはそれら
の塩あるいはそれらのアミン基における反応性誘導体に
、一般式［［Ｖ］のカルボン酸またはその反応性誘導体
を反応させれば、それぞれ一般式［１ｂｌまたは〔ｌｃ
〕の化合物もしくはそれらの塩に銹導することができる
。

また、一般式［Ｉｆ）または〔し〕の化合物もしくはそ
れらの塩のアミン基における反応性誘導体としては、た
とえば、イソシアネート、一般式［Ｉｆ〕または［Ｉｇ
ｌの化合物もしくはそれらの塩とアルデヒド、ケトンな
どのカルボニル化合物との反応により生成するシッフの
塩基（イミノ型もしくはそのエナミン型の異性体）、一
般式ＱＤまたはＣＩｇ〕の化合物もしくはそれらの塩と
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチルシ
リルアセトアミド、トリメチルシリルクロライドなどの
シリル化合物、三塩化リン。

〔ＣＨ３ＣＨ２０）２ＰＣ１，（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｐ０
１　などのリン化合物または（Ｃ４Ｈ０）３ＳｎＣＩ　
　などのスズ化合物との反応により生成するシリル誘導
体、リン誘導体−またはスズ誘導体などのアシル化反応
において繁用されるものはすべて包含される。

一般式［［Ｖ］の化合物の反応性誘導体としては。

具体的には、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物
、活性酸アミド、活性エステルならびに一般式［［Ｖ］
の化合物のビルスマイヤー試薬トの反応性誘導体などが
挙げられる。その混合酸無水物としては、たとえば、炭
酸モノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエステルな
どの炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物、ピバ
リン酸やトリクロロ酢酸などのハロゲンで置換されてい
てもよい低級アルカン酸との混合酸無水物などが用いら
れる。活性酸アミドとしては、たとえば、Ｎ−アシルサ
ッカリン、Ｎ−アシルイミダゾール、Ｎ−アシルベンゾ
イルアミ）’　１ｌ−ＮＵＮ’　　”’シクロヘキシル
ーＮ−アシル尿素。

Ｎ−アシルスルホンアミドなどが用いられる。

つぎに活性エステルとしては、たとえば、シアンメチル
エステル、置換フ土ニルエステル、置換ベンジルエステ
ル、置換チェニルエステルなどが用いられる。

また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体としては、
　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、　Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどの酸アミドに、ホスゲン、塩化チオニ
ル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五塩化
リン、トリクロロメチルクロロホルメート、塩化オキザ
リルなどのハロゲン化剤を作用させて得られるビルスマ
イヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。

一般式［ＩＶ）の化合物を遊離酸または塩の状態で使用
する場合は、適当な縮合剤を用いる。このような縮合剤
としては、たとえば、　Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドのようなＮ、Ｎ’−ジ置換カルボジイミド
、Ｎ、Ｎ’−チオニルジイミダゾールのようなアゾライ
ド化合物、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−Ｘ
、Ｚ−ジヒドロキシキノリン、オキシ塩化リン、アルコ
キシアセチレンなどの脱水剤、２−ハロゲノピリジニウ
ム塩（たとえば、２−クロロピリジニウムメチルアイオ
ダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド
）などが好ましい。

このアシル化反石は、一般に適当な溶媒中、塩基の存在
下または不存在下で実施される。溶媒としては、たとえ
ば、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化
水素、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、　Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、アセトン、水またはこれらの混合物な
どが使用できる。ここで用いられる塩基としては、水酸
化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリまたは酢
酸アルカリなどの無機塩基またはトリメチルアミン、ト
リエチルアミン。

トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジンなどの第３
級アミンあるいはジシクロヘキシルアミン、ジエチルア
ミンなどの第２級アミンが挙げられる。

なお、一般式［ＩＶ　］の化合物の使用量は、一般式［
Ｉｆ〕またｂｔ　［Ｉｇ）の化合物に対し１通常約１．
０〜１．５倍モル程変である。この反応は１通常−５０
〜４０℃で、１０分〜４８時間実施すればよい。

以上のようにして得られた本発明の一般式［Ｉ］の化合
物またはその塩は、常法によって単離１−ることかでき
る。

本発明における原料である一般式［ＩＩ］または〔■］
で表わされる化合物は、たとえば、以下の製造ルートに
従りて製造することができる。

（７）脱アシル化 一般式〔■で表わされる化合物もしくはその塩または一
般式〔Ｍ〕で表わされる化合物を脱アシル化してそれぞ
れ一般式［Ｖｌ］で表わされる化合物もしくはその塩ま
たは一般式〔■〕で表わされる化合物を得るには１通常
ペニシリンおよびセフ１０スポリン分野で用いられる脱
アシル化と同様の条件で実施され、たとえば、ラキエエ
・デ・トラボ・シミクφデ・ベイバ（Ｒｅｃ　ｌ　、Ｔ
ｒａｖ。

（：ｈｉｍ、Ｐａｙｓ−Ｂａａ　）　＄８９巻、第１０
８１頁（１９７０年）噛たは特公昭５５−３８９５４号
などに記載の方法もしくはそれらに準じた方法によって
行うことができる。

（イ）アミン基の保護 一般式［ＶＩ］で表わされる化合物もしくはその塩また
は一般式ＣＸＩＩＩで表わされる化合物の６位アミン基
を保護してそれぞれ一般式〔℃で表わされる化合物もし
くはその塩または一般式〔■〕で表わされる化合物を得
るには１通常ペニシリンおよびセフ１０スポリン分野で
用いられる反応と同様の条件で実施され、たとえば、ト
リチル基を用いて保護する場合、ザ・ジャーナル・オブ
ーアメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｔｈｅ　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＡｍｅｒｉｅａｎＧｈｅｍｉＣａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ）第８４巻、第２９８３貞（１９６２年
）などに記載の方法またはそれに準じた方法によって行
うことができる。

り）　アミド化 一般式［■〕で表わされる化合物もしくはその塩または
それらのカルボキシル基における反応性銹導体と、一般
式［Ｖ１１１］で表わされる化合物またはその塩を反応
させ、一般式［ＩＸ］で表わされる化合物またはその塩
を得るには、当該分野で用いられるアミド化と同様の条
件で実施され。

たとえば、特開昭５０−６４２９５号などに記載の方法
またはそれに準じた方法によって行うことができる。

に）イミノクロル化 一般式［ＩＸ］で表わされる化合物に塩基の存在下で、
ハロゲン化剤を反応させることにより。

一般式〔■〕で表わされる化合物を得ることができる。

ここで用いられるノ・ロゲイ化剤としては。

たとえば、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメー
ト、塩化チオニル、五塩化リンなどが挙げられ、ホスゲ
ンまたはトリクロロメチルクロロホルメートが特に好ま
しい。また使用される塩基としては、たとえば、トリメ
チルアミン。

トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ＊
Ｎ−＃メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ンなどが挙げられ、特にピリジンが好ましい。この反応
を溶媒中で行う場合、反応に不活性なものであれば特に
限定されないが、具体的には、塩化メチレン、クロロホ
ルム。

四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙
げられ、特に塩化メチレンが好ましい。

ハロゲン化剤の使用量は一般式（ＩＸ）で表わされる化
合物に対して１〜３倍モル程度、塩基の使用量はハロゲ
ン化剤に対して１．０〜１．２倍モル程度である。この
反応は一２０〜３０℃、好ましくは２５℃で２〜５時間
実施すればよい。

このようにして得られた一般式〔■〕で表わされる化合
物は単離せずにつぎの反応に付すことができる。

これを脱水反応に付して一般式［ＸＩ］で表わされる化
合物を得るには１通常のカルバミル化および脱水反応を
用いることができ、たとえば、ザ・ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｔｈｅ　Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　
５ｏｃｉｅｔｙ　）第７５巻、第３６３７頁（１９５３
年）または特開昭５１−５４５８１号などに記載の条件
もしくはそれらに準じた方法によって行うことができる
。

以上説明した各工程において得られる化合物またはそれ
らの塩に異性体などが存在する場合１通常の方法でそれ
ぞれ単離および精製することができる。

また、アシル化反応において−Ｒ１＆の基中に反応に活
性な基が存在するときは、反応に際し１通常の保冷基で
任意に保護しておくこともでき１反応後宮法によりその
保冷基を脱離させることもできる。

一般式〔■〕および［ｌＩＩ］で表わされる化合物の原
料である一般式〔Ｖ〕で表わされる化合物またはその塩
は、リースント・アドバンシズ・イン・ザ・ケミストリ
ー・オブ・ベーターラクタム・アンチバイオティックス
（ザ・ケミカル・ソサエティ。

パーリントンハウス）　［Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃ
ｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅＣｈｅｍｉｓｔｙ　ｏｆβ−１ａｃ
ｔａｍ　Ａｎｔ　１ｂｉｏｔ　ｉｃｓ　（Ｔｈｅ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ　
Ｈｏｕａｅ　）　］第２１４〜２３０頁（１９７７年）
に記載の方法またはそれに準じた方法によって製造する
ことができる。

〔発明の効果〕

つぎに１本発明の代表的化合物についての条理作用の結
果を示す。

１）抗菌作用 試験方法− 日本化学療法学会標準法〔ケモセラピー（Ｃ）ＩＥＭＯ
ＴＨＥＲＡＰＹ　）第２９巻、第１号、第７６〜７９頁
（１９８１年）〕に従いペプトンプロス（Ｐｅｐｔｏｎ
ｅ　ｂｒｏｔｈ　）　（栄研化学社製）で３７℃。

２０時間培養した菌液を薬剤を含むハート　インフユー
ジｍ７　　アガー（Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎａｇ
ａｒ　）培地（栄研化学社製）ＶＣ接種し、３７℃で２
０時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育
が阻止された最小０度をもってＭＩＣ（μｔ／Ｉｌ！７
りとした。ただし、接種菌量は１０４個／プレート（１
０６個／ｗ　）とした。その結果を表−１に示す。

試験化合物 に２１１５ Ｃ以下余白） 表−１ 抗１作用 ＭＩＣ（μＷ） ）１＃：接種菌量１０６個／プレート（１０個／−）２
）急性毒性 試験化合物ＡＡについてマウス（ＩＣＲ，ｔ４週令；一
群３匹）に、静脈内投与した際の急性毒性は２．５ｆ／
＃以上であった。

本発明化合物を医薬として使用する場合１通常製剤化に
使用される担体な適宜用い、常法に従って１錠剤、カプ
セル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟こう剤、
注射剤などに調製する。また、投与方法、投与量および
投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することができ
１通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、
注射投与１点滴、直腸部位への投与など）的投与により
。

０、１〜１００η／に９／日を１〜数回に分割して投与
すればよい。

〔実施例〕

つぎに１本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が１本発明はこれに限定されるものではない。

参考例１ （１）　　（３Ｓ　、　５　Ｒ、６Ｒ’）　−３−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−６
−フェニルアセタミド−４−チア−１−アザビシクロ［
３，２，０］へブタン１４．１０ｔを塩化メチレフ２８
２ｍ１Ｖｃ＠濁させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン１２．
１６−を加え一６０℃に冷却する。この中に。

五塩化リン９．９９ｆを加え−４０〜−３０℃で１時間
反応させる。ついで１反応液を一５０’Ｃまで冷却し、
無水メタノール９０−を加え０℃まで昇温させ、３０分
間反応させた後、水１００ｍ１を加え、同温度で３０分
間攪拌する。析出晶を炉腹し、塩化メチレン４２ｗｊお
よび水２８ｍ／で順次洗浄した後、乾燥させれば、融点
９９〜１００℃（分解）を示す（３８，５Ｒ，６Ｒ）−
６−アミノ−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，
２，Ｏ］ヘプタンの塩酸塩１０．１０２（収率８７．８
係）を得る。

（２１（３Ｓ　、　５１　、６　Ｒ）　−６−アミノ−
３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプ
タンの塩酸塩９．９Ｏｆを酢酸エチル１００ｍおよび水
７５ｄに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムでｐＨ７，０に
調整する。有機層を分取し、飽和食塩水３０ＩＲ１で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し。

得られた残留物を塩化メチレン１００ｄに溶解させ、０
℃に冷却する。この中に、トリエチルアミン５．４６−
を加えた後、トリチルクロリド１１．４０ｆを加え、０
℃で３時間反応させる。ついで１反応液に水５０１１ｔ
を加え、有機層を分取した後、飽和食塩水４０ｍで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー〔メルク製シリカゲル６０．ム７７３４、溶出
溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１００　：　１〜５０：
１（容量比）〕で精製すれば。

アモルファス状の（３８，５Ｒ，６Ｒ）−６−ドリチル
アミノー３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−７−オキノー４−チア−１−アザビシクロ［３，２，
０］へブタン１０．４０ｆ（収率６７．５１　）を得る
。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ＣＩｌｌ−１ニジｃ＝ｏ　　１７
８０．１７４ＯＮＭＲ（ＣＤＣ］　ａ）δ値： ２．９７〜３．３７（２Ｈ，ｍ）、　　３．９２〜４．
７２（４Ｈ，ｍ）。

５．１３（２Ｈ，ｓ）、　　７．０４〜７．６２（１７
Ｈ，ｍ）。

８．１４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） （３１（３Ｓ　、　５　Ｒ、６Ｒ）　−３−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア
−６−ドリチルアミノー１−アザビシクロ［３，２，Ｏ
］ヘプタン８．５　Ｏｆをテトラヒドロフラン１７０ｍ
に溶解させ、０℃に冷却し、この溶液に硫化ナトリウム
・９水和物２．９Ｏｆを水５２ｄに溶解させた溶液を加
え、０℃で３０分間反応させる。ついで１反応液をＩＮ
塩酸でｐ　Ｈ７，０に調整し、減圧下に溶媒を留去する
。得られた残留物に水１７０ｍおよびジエチルエーテル
４３−を加え、水層を分取した後、酢酸エチル１７０ｄ
を加え、ＩＮ塩酸でｐＨ２，０に調整する。有機層を分
取し、水５０−および飽和食塩水４゜ｄで順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去すれば、ｍ点１５９〜１６５℃（分解）
を示す（３ｓ。

５Ｒ，６Ｒ）−３−カルボキシ−７−オキソ−４−チア
−６−トリチルアミノ−１−アザビシク０［３，２，０
］へブタ／４．０Ｏｆ（収率６１，８憾）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＷｔ−ｘ　ニジｅ判１７８０．１７３
ＯＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ値： ２．７５〜３．５０（２）（、ｍ）、　　３．７５〜４
．６５（４Ｈ，ｒｎ）。

７．００〜？、６０　（１５Ｈ、ｍ　）（４）　　（３
Ｓ　、　５　Ｒ、６Ｒ）　−３−カルボキシ−７−オキ
ソ−４−チア−６−ドリチルアミノー１−アザビシクロ
〔３，２，０〕へブタン４．Ｏｆを塩化メチレン４０ｄ
に溶解させ、Ｎ−メチルモルホリフ　１．０８　ａ＋ｊ
を加え、　−３０〜−２０’Ｃに冷却する。この溶液に
クロル炭酸エチル０．９３ａｄを加え、同温度で１時間
反応させる。ついで、β−アラニンメチルエステル１．
１０−を加え０℃まで昇温させ、１時間反応させた後、
水２０ｄを加え、有機Ｊ−を分取する。さらに、有機層
を水１５−および飽和食塩水１ｏ−で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。っム７７３４．溶
出溶媒：ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１（
容量比）〕で精製すれば、（３Ｓ、ＳＲ，６Ｒ）−３−
［Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）カルバモイル
〕−７−オキンー４−チア−６−ドリチルアミノー１−
アザビシクロ（３，２，０］へブタン４．Ｏｆ（収率８
３．５９６）を得る。

融点：１６５〜１６６℃（再結溶媒：メタノール）ＩＲ
（ＫＢｒ）信−ｘニジＮＨ３３００Ｗｅ＝ｘｏ　１７８
０，１７４０゜６６Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ値： ２．４７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９０〜４．７
０（’８Ｈ，ｍ）。

３．６８（３Ｈ，ｓ）、６．８４（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）。

７．１０〜７．７０　（１５Ｈ、ｍ　）同様にして次の
化合物を得る。

ｏ　　（３Ｓ、ＳＲ，６Ｒ）−３−［Ｎ−（２，４−ジ
メートキシペンジル）カルバモイル〕−７−オキソー４
−チア−６−ドリチルアミノー１−アザビシクロ［３，
２，０］へブタン（アモルファス状） ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−１ニジｃ＝ｏ　１７７０．１６５Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌａ）δ値： ３．００〜４．７０（８Ｈ，ｍ）、　３．７６（３Ｈ，
ｓ）。

３．７９（３Ｈ，ｓ）、　６．３０〜７．６５（１９Ｈ
，ｍ）参考例２ ＋１１　　（３Ｒ、５Ｒ、６Ｒ）　−３−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニ
ルアセタミド−４−チア−１−アザビシクロ（３，２，
０］へブタン８．６６　ｆを塩化メチレン２００−に溶
解させ、−６５℃に冷却する。これにＮ、Ｎ−ジメチル
アニリン９゜９４ｍおよび五塩化リン５．３１ｆを４１
１次添加し、−６０〜−５０℃で１時間反応させた後、
無水メタノール４８ｄを加え、１．５時間を要して室温
まで昇温する。

ついで、水冷下で反応液に水１００ｄを加え。

１０分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムでＩ）Ｈ７，
０に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水１００ｍで
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。この
溶液に水冷下、ピリジン１５９ｍを加え、ついで、トリ
チルクロリド５．４７９を１０分間を要して分割添加し
、同温度で２０分間攪拌する。反応液を水８０−および
飽和食塩水６０−で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−
２００，溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチノｌ／！５０：
１〜３０　：　１　（容量比）〕で精製すれば、アモル
ファス状の（３Ｒ９５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア−６
−ドリチルアミノー１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘ
プタン７、８５　ｆ　（収率７０．７４）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’ニジｃｍｏ　１７８０．１７３
５ＮＭＲ（ＣＤＣｌａ　）δ値： ２．８６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｊ＝１３Ｈｚ
）、　３．３３〜４．７０（５Ｈ，ｍ）＋　５．２０（
２Ｈ，ａ）、　７．００〜７．７０（１７Ｈ，ｍ）、　
　８．０９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）＋２）　　（３Ｒ
、５Ｒ、６Ｒ）　−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−７−オキソ−４−チアー６−トリチルアミ
ノー１−アザビシクロ［３，２，Ｏ）ヘプタン６．０Ｏ
ｆを７０−のテトラヒドロ７ランに溶解させ、水２４ｍ
を加える。

これに硫化ナトリウム・９水和物２．４２ｔを水１５ｄ
に溶解させた溶液を添加し、０〜５℃で１時間反応させ
る。６Ｎ塩酸で反応液をｐＨ７，０に調整し、減圧下に
溶媒を留去する。残留物をジエチルエーテル５０Ｉ１１
ｔで洗浄した後、酢酸工ｆ−ル１００−を加え６Ｎ塩酸
テｐＨ２，０に！ｃ調整する。有機層を分取し、水４０
−および飽和食塩水３０−で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば
。

アモルファス状の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−カルボキ
シ−７−オキソ−４−チア−６−ドリチルアミノー１−
アザビシクロ［３，２，０］へブタン３．２０ｔ（収率
９０．２係）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）３−１ニジｃ−ｏ　１７８０．１７３５
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ値： ２．８６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｊ＝１３Ｈｚ
）、　　３．８３〜４．８３（５Ｈ，ｍ）、　　７．０
０〜７．７０（１５Ｈ，ｍ）（３）　（３Ｒ，５Ｒ，６
Ｒ）−３−カルボキシ−７−オキソ−４−チア−６−ド
リチルアミノー１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］へブタ
ン４．０９ｆを５０ｍの塩化メチレンに溶解させ、−２
０℃に冷却する。Ｎ−メチルモルホリン１．１５−およ
びクロル炭酸エチル１．０９ｍを加え、−１５〜−１０
℃で１．５時間攪拌した後、β−アラニンメチルエステ
ル１．２３　ｍを添加し、同温度で３０分間反応させる
。反応液を水３０−および飽和食塩水２０−で順次洗浄
した後無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー〔和光シリカゲルＣ−２００，溶出溶媒；ベンゼン：
酢酸エチＡ４５　：　１　（容量比）〕で精製すれば、
（３Ｒ。

５Ｒ，６Ｒ）−３−（Ｎ−（２−メトキシカルボニルエ
チル）カルバモイル〕−７−オキソー４−チア−６−ド
リチルアミノー１−アザビシクロＣ３，２，０］へブタ
ン３．４８ｆ（収率７１．０係）を結晶として得る。

融点：１９６〜１９７℃（分解）（再結溶媒：メタノー
ル）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　（：ｍ−１ニジＮＨ３３３
０，νｃ＝ｏ　１７７０．１？３０．１６６ＯＮＭＲ（
ＣＤＣｌａ　）δ値： ２．５５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　２．９１（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　３．
２０〜４．７０（７Ｈ，ｍ）。

７．００〜７．７０（１６Ｈ，ｍ）、　　３．６９（３
’Ｈ，ｓ）同様にして、つぎの化合物を得る。

○　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［Ｎ−（２，４−ジメ
トキシベンジル）カルバモイル］−７−、ｔ−キン−４
−チア−６−ドリチルアミノーｌ−アザビシクロ［３，
ｚ、ｏ〕ヘプタン １点：１６９〜１７０℃（再結溶媒：クロロホルム）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−１ニジｃ＝ｏ　１７７０．　１６６
ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩａ　）δ値： ２．８３（ＩＩ−ｉ、ｄｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｊ＝１３
ＨｚＬ　　３．３０〜４．６７（７Ｈ，ｍ）、３．７０
（３Ｈ，ａ）、３．７４（３）４゜１１）、　６．２５
〜７．７０（１９Ｈ，ｍ）参考例３ （１）　　（３Ｒ、５Ｒ、６Ｒ）　−３−カルボキシ−
７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−１−
アザビシクロ［３，２，０３へブタン４．３１を塩化メ
チレン６０ｍｇＫ＠！濁させ、Ｎ−メチルモルホリン１
．６２ｄを加え溶解させる。次いでこの溶液を一３０℃
に冷却しクロル炭酸エチル１．４０ｍＡを加え−１０〜
−１５℃で１．５時間反応させたのち、４．３７　Ｎの
アンモニアのエタノール溶液４．８０ａｔｔを１０分間
で滴下する。滴下後、−１０〜−５℃で１時間、−５〜
０℃で３０分間、０〜２０℃で３０分間反応させる。つ
いで１反応液に水１５ａ／を加えたのち、２Ｎ塩酸でｐ
　Ｈ２，０に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水１
０−で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる
。減圧下に溶媒を留去し、得られ九残留物に酢酸エチル
２０ｍを加え３０分間攪拌した後、結晶を炉腹すれば、
融点１５９〜１６０℃（分解）を示す（３Ｒ，５Ｒ，６
Ｒ）−３−カルバモイル−７−オキソ−６−フェニルア
セタミド−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０３
ヘプタン２．５ｔＣ収率５８．３４）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃｒｌ　ニジｃ−ｏ　１７７０．１６
７０．１６４ＯＮＭＲ（ｄｏ−ＤＭＳＯ）δ値： ３．１０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、
　　３．５４（２Ｈ。

ｓ　）　、　　３．９２〜４．４０（２Ｈ，ｍ）　、　
　５．２０〜５．６０（２Ｈ，ｍ）。

６．９３〜７．４１（６Ｈ，ｍ）、　　７．７１（ＩＨ
，ｂａ）、　　８．３９（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ｆ２＋　　（３Ｒ、５Ｒ、６Ｒ）　−３−カルバモイル
−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チア−１
−アザビシクロ［３，２，０］へブタン２．８５２を塩
化メチレン３０−に懸濁させ、ピリジン３．１０ｍを加
えたのち、水冷下無水トリフルオロ酢酸２．７０ａ１ｔ
を１５分間を要して滴下する。滴下後１反応液を室温ま
で昇温し、水１５ｄを加える。ついで有機層を分取し飽
和食塩水１０ｍで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００
，溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１０：１（容喰比
）〕で精製すれば、油状の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−
シアノ−７−オキソ−６−フエニルアセタミ・ビー４−
チア−１−アザビシクロ（３，２，０］へブタ７２．２
０ｆＣＩｌｌ率８２．０４）を得る。

ＩＲ（：−ト）ｃｔｒｌ：に′Ｃ＝Ｎ２２３０．シｃ＝
ｏ　１７８０，１６６５ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ１直： ３．００（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、
　　３．５８（２Ｈ，ｓ）、　４．１１（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、　　４．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）
、　　５．２９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）Ｃ５，５４（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　６．８１
（ＩＩ（。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．２７（５Ｈ，ａ）（３１（
３Ｒ、５Ｒ、６Ｒ）　−３−シアノ−７−オキソ−６−
フェニルアセタミド−４−チア−１−アザビシクロ［３
，２，Ｏ］ヘプタン４．１Ｏｆを塩化メチレン８２ｄＫ
懸濁させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン５．４３ｓｔ７ｔ
を加え一６０℃に冷却する。

さらに五塩化リン４．４６ｆを加え、−６０〜−５０℃
で１時間反応させる。ついで、無水メタノ−”　２５　
Ｊを一５０℃で加、ｔ、ｏ’ｃまで昇ｍさｔ、１時間反
応させる。水２ｏ−を加え曵炭酸水素すトリウムでｐＨ
１，０に調整し、水層を分取する。

さらに、有機層に水５．０−を加え水層を分取し。

これを先の水層と合し、これに塩化メチレン２〇−を加
え、炭酸水素ナトＩＪウムでｐＨ７，５に調整する。有
機層を分取し、さらに１水層を塩化メチレン１０ｄずつ
で１０回、抽出操作を繰り返す。抽出液と先の有機Ｉ−
を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下
ＫＢ媒を留去する。得られた残留物にジエチルエーテル
を加え、結晶化させれば、融点１１７〜１２１℃（分解
）を示すｒ３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−シア
ノ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２
，０］へブタン１．３０ｔ（収率５４４）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｙｌニジｃ＝Ｎ２２４０　ｔシｃ＝ｏ
１７５５＋４１　　（３Ｒ、５Ｒ、６Ｒ）　−６−アミ
ノ−３−シアノ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［３，２，０１へブタン１．３Ｏｆを塩化メチレン
２６ｍに懸濁させ、０℃に冷却する。トリエチルアミン
１．１８−およびトリチルクロリド２．３４ｔを順次加
え、室温で３０分間反応させる。反応液を、水１：Ｊａ
Ｉ／および飽和食塩水１３ｄで順次洗浄した後、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にベンゼン１０−を加え、結晶
化させれば、融点１９８〜２００℃（分解）を示す（３
Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−シアノ−７−オキソ−４−チア
−６−ドリチルアミノー１−アザビシクロ［３，２，０
］へブタン２．８８？（収率９１俤）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃｔｎ−１ニジＣ！Ｎ　２２２０．シ
ｃ＝ｏ１７７０実施例１ （３８，５Ｒ，６Ｒ）−３−［Ｎ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）カルノくモイル］−７−オキソー４−チ
ア−６−トリチルアミノ−１−アザビシクロ［３，２，
Ｏ］ヘプタン５．２Ｏｆを塩化メチレン５２ｄに溶解さ
せ、−５℃まで冷却し、ピリジン２．４５−およびトリ
クロロメチルクロロホルメイト１．２１　ｓｌｊを加え
、室温まで昇温し、４時間反応させる。ついで、減圧下
に各線を留去した後、得られた残留物を塩化メチレン５
２−に溶解させ、水冷下、トリメチルシリルアジド１．
４３ｄを加え、室温で１時間反応させる。その後、水２
６ｄを加え、ＩＮ塩酸でｐＨ２，５に調整し、有機層を
分取し、さらに、有機層を水２０１ｍ１および飽和食塩
水１０ｄで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。

ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー〔メルク製シリカゲル６０．Ａ７
７３４．溶出溶媒：ベンゼン：酢酸エチ〜＝２０：１〜
１５：１（容量比）〕で精製すれば、（３８，５Ｒ，６
Ｒ）−３−（１−Ｃ２−メトキシカルボニルエチル）テ
トラゾール−５−イル〕−７−オキソー４−チア−６−
ドリチルアミノー１−アザビシクロＣ３，２，。

０］ヘプタン４．９８ｔＣ収率９３．４憾）を得る。

融点：１９０℃（再結溶媒：メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ
）ｍ−１ニジｃ＝ｏ　１７’１５．１７３ＯＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１ａ）δ値： ２．８４〜３．８０（４Ｈ，ｍ）、３．６４（３Ｈ，ｓ
）、４．２０〜４．７５（５Ｈ，ｍ）、　　４．９５（
ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

７．０５〜７．６３（１５Ｈ，ｍ） 同様にして次の化合物を得る。

０　　（３Ｓ、５Ｒ，６Ｒ）−３−（１−（２，４−ジ
メトキシベンジル）テトラゾール−５−イル〕−７−オ
キソー４−チア−６−ドリチルアミノー１−アザビシク
ロ［３，２，Ｏ］ヘプタン融点：１７８〜１７９℃（再
結溶媒：酢酸エチル）ＩＲ（ＫＢ　ｒ　）ｃＷＬ−１ニ
ジｃ−ｏ　１７７ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌａ　）δ値： ３．００〜４．９０（６Ｈ，ｍ）、　　３．６８（３Ｈ
，ｓ）、　　３．７７（３Ｈ，ａ）、５．３２（２Ｈ，
ａ）、　　６．３０〜７．７０（１８Ｈ。

ｍ） 実施例２ （３８，ＳＲ，６Ｒ）−３−［１−（２−メトキシカル
ボニルエチル）テトラゾール−５−イル〕−７−オキソ
ー４−チア−６−ドリチルアミノー１−アザビシクロ［
３，２，Ｏ］ヘプタン６．５Ｏｆを塩化メチレン６５ｍ
に溶解させ、１゜８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ）ウ
ンデセー７−エン１．８４　ｄを加え、室温で一夜反応
させる。

ついで１反応液から減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物に水２００−および酢酸エチル１００ｄを加えｌｊ
　　ＩＮ塩酸でｐＨ８，０に調整し。

水層を分取する。さらに、水層に酢酸エチル１５０−を
加え、ＩＮ塩酸でｐＨ２，０に調整し。

有機層を分取する。有機層を水７０ｄおよび飽和食塩水
５０ｍで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。ついで、減圧下に溶媒を留°去すれば、融点１
３０℃（分解）を示す（３８，５Ｒ，６Ｒ）−３−（５
−テトラゾリル）−７−オキソ−４−チア−６−ドリチ
ルアミノー１−アザビシクロＣ３，２，０〕ヘプタン４
、３３　ｔ　（収率７７．５憾）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃｔｎ−１ニジｃ！＝ｏ　　１７８　
ＯＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ値： ２．９５〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、　　４．１８〜４．
８０（３Ｈ，ｍ）。

５．１６（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．００〜７
．６５（１５Ｈ。

ｍ） 実施例３ （３Ｓ、５Ｒ，６Ｒ）−３−（５−テトラゾ・：４；ヱ
１／ リル）−７−オキソ−６−ドリチルアミノー１−’７ｆ
ヒ’／ｌ　Ｉ”＋　［３，２，０］へｊ１７４．ｏ　Ｏ
ｆを酢酸エチル２０ｄに溶解させ、ｐ−トルエンスルホ
ン酸・１水和物の酢酸エチル溶液（ｐ−）ルエンスルホ
ン酸・１水和物１．６７Ｆを酢酸エチル８、Ｏｌｄに溶
解させて調製）を加え、室温で１５分間攪拌した後、ジ
エチルエーテ＃２８ｍを加え、さらに同温度で３０分間
攪拌する。析出晶をＦ取し、ジエチルエーテル１５−で
洗浄した後、結晶を水１０ｄおよび酢酸エチル５−に溶
解させ、炭酸水素ナトリウムで１）Ｈ４，Ｏに調整し、
水冷下、３０分間攪拌する。析出晶を戸数し、水２ｄお
よびアセトン５ｄで順次洗浄した後、乾燥はせ−れば、
融点１７０〜１７５℃（分解）を示す（３Ｓ、５Ｒ，６
Ｒ）−６−アミノ−３−（５−テトラゾリル）−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０）へブ
タン１．０５Ｆ（５６，１１）を得る。

ＩＲ（ＫＢ　ｒ　）ｃｍ−１ニジｃ＝ｏ　１７８５ＮＭ
Ｒ（Ｄ２０−ＩＭｓＯ−ＮａＨＣＯ：ｉ）δ１直：３．
１６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　
４．１９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、
　　４．４７（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　　５−０１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　５．３１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４
Ｈｚ）実施例４ （３８，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（５−テトラ
ゾリル）−７−オ中ソー４−チア−１−アザビシクロ［
３，２，０１へブタン４０ｍ９をＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１．５−に懸濁させ、トリエチルアミン０．０
２６−を加えた後。

−１０℃まで冷却する。一方、Ｄ−α−Ｃ４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フ
ェニル酢ｅ１１６０　ａＦを塩化メチレン２、０　ｄに
ｍ濁させ、−２０℃でＮ−メチルモルホリン０．０２３
ｄおよびクロル炭酸エチル０．０１８−を加え、−３０
〜−２０℃で１時間反応させる。

−１０〜−５℃でこの反応液を先に調製したＮ、Ｎ−ジ
メチル小ルムアミド溶液中へ滴下する。滴下終了後、同
温度で１時間反応させた後、メタノール１．０−を加え
、室温まで昇温させ、同温度で３０分間攪拌する。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に水５．Ｏ
ｍ、酢酸エチル５．０ｄを加え、１Ｎ塩酸でｐＨ２，０
に調整し。

有機層を分取する。さらに水層な酢酸エチル３−で３回
抽出し、抽出液を先の有機層と合わせ。

これに水５．０−を加え、炭酸水素ナトリウムでＰＨ７
，５に調整する。水層を分取し、酢酸エチル１０ｄを加
え、１Ｎ塩酸でｐＨ２，０に調整し。

有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル５．０−で
２回抽出し、抽出液を先の有機層と合わせ。

これを飽和食塩水５−で洗浄し九後、無水硫酸−ｒ／ネ
シクムで乾燥する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物にジエチルエーテルを加え、結晶なＰ取す
れば、（３８，５Ｒ。

６Ｒ）−６−ＣＤ−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセタミ
ド〕−７−オキソ−４−チア−３−Ｃ５−テトラゾリル
）−１−アザビシクロ（３，２，０）へブタン５０９（
収率４９９係）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃｍ−１：　Ｗｃ＝ｏ　　１７８０．
１７２０．１６７５トキシカルボニルエチル）カルバモ
イル〕−７−オキソー４−チア−６−ドリチルアミノー
１−アザビシクロ［３，２，０１へブタン３．６Ｏｆを
塩化メチレン５０−に溶解させ、ピリジン２．０８ｍを
加え一１０℃に冷却する。トリクロロメチルクロロホル
メート０．８４　ｔＲｔを５１１１の塩化メチレンで希
釈し、これを−５℃以下で滴下した後。

室温まで昇温し、４時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を５０ｍの塩化メチレンに溶解させ
、水冷下２．３１−のトリメチルシリルアジドを加えた
後、室温で１時間灰石させる。反応液に水２０ｍ／を加
え、３Ｎｍ酸でｐＨ２，５に調整する。有機層を分取し
、水２゜ｄおよび飽和食塩水３０１ｎｔで順次洗浄した
東無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られ九残留物をカラムクロマトグラフィー〔
和光シリカゲルｃ−２００．！出溶媒；ベンゼン：酢酸
エチル＝９＝１〜７：１〜５：１（容量比）］で梢製す
れば−（３Ｒ。

５Ｒ，６Ｒ）−３−［１−（２−メトキシカルボニルエ
チル）テトラゾール−５−イルコーマ−オキソ−４−チ
ア−６−ドリチル アミノー１−アザビシクロ（３，２，（ｌヘプタン３．
４１？（収率９２．６％）を結晶として得る。

融点：１９２℃Ｃ分解）（再結溶媒：メタノール）ＩＲ
（ＫＢｒ　）、、１　ニジｃ＝ｏ　１７７０．　１７３
ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ値： ２．８０〜３．４０（３Ｈ，ｍ）、　　３．５９（３Ｈ
，ａ）、　　４．００〜５．００（７Ｈ，ｍ）、７．０
０−７．８０（１５Ｈ，ｍ）同様にして次の化合物を得
る。

０　　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（１−（２，４−ジ
メトキシベンジル）テトラゾール−５−イル〕−７−オ
キソー４−チア−６−ドリチルアミノー１−アザビシク
ロ［３，２，０１へブタンＩ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｒｎ
−１ニジｅ＝ｏ　１７８ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ値： ２．９４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４５Ｈｚ、Ｊ＝１３Ｈｚ）
、　　３．７０（３Ｈ，ａ）、　　３−７４（３Ｈ，ａ
）、　　３．５０〜４．６９（５Ｈ。

−ｍ）、５．２９（２Ｈ，ｓ）、６．２５〜７．６８（
１８Ｈ，ｍ）実施例６ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［１−（２−メトキシカル
ボニルエチル）テトラゾール−５−イル〕−７−オキソ
ー４−チア−６−ドリチルアミノー１−アザビシクロ［
３，２，０］へブタン２．５０ｔを塩化メチレン３０−
に溶解させ、１゜８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウ
ンデセ−７−二ン０．７１Ｍｔを水冷下加え死後、室温
で１夜反応させる。反応液に水２０ｍを加え３Ｎ−塩酸
でｐＨ２，（ｌｃｆＪ！４整し、有機層を分取する。水
層な２０ａｄの塩化メチレンで２回抽出し有機層を合し
水５０−および飽和食塩水３０ｍで順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
すれば、（３Ｂ、５Ｒ。

６Ｒ）−７−オキソ−３−（５−テトラゾリル）−４−
チア−６−ドリチルアミノー１−アザビシクロ［３，２
，０］へブタン２．０Ｏｆ（収率９３．。

％）を結晶として得る。

融点＝１３０℃（分解）（再結溶媒：塩化メチレン）Ｉ
　Ｒ（ＫＢ　ｒ　　）　ｃｒｌ　　二　シｅ−０　１７
７０実施例７ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−３−（５−テトラ
ゾリル）−４−チア−６−ドリチルアミノー１−アザビ
シクロ［３，２，Ｏ］ヘプタン２．１５ｔを酢酸エチル
１０ｄに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物
の酢酸エチル溶液（ｐ−トルエンスルホンｔｓ８ｓ　（
ｌｙｉ酢酸エチル５１ｍ１に溶解させて調製）を加え室
温で１５分間反応させる。ジエチルエーテル１５−を反
応液に加え、同温度でさらに３０分間攪拌した後析出晶
をｐ取し、ジエチルエーテルｌＯ−で洗浄する。この結
晶を水１０ｍ１に溶解させ、酢酸エチル１０ａｄを加ζ
氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ４，１に
ｅＪ＠整する。析出晶を戸数し、さらに水５−、メタノ
ール３ｍｌ！およびジエチルエーテル５ＩＩｔで順次洗
浄すれば、融点１８０〜１８３℃を示す（３Ｒ，５Ｒ，
６Ｒ）−６−アミツーツーオキソ−３−（５−テトラゾ
リル）−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０１ヘ
プノン４２０η（収率４１．８％）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｍ−１ニジｃ＝ｏ　１７８ＯＮ
ＭＲ（Ｄ２０−ＤＭＳＯ−ＮａＨＣＯ３）δ値：３．３
１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　３
．８７〜４．０２（２Ｈ，ｍ）、　　４．９９（ＩＨ，
ｍ）、　　５．２４（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ−４Ｈｚ　） 実施例８ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミツーフーオキンー３−
〔５−テトラゾリル）−４−チア−１−アザビシクロ［
３，２，０）へブタン１００ｑにＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２ｄ、メタノール１．５献およびトリエチルア
ミン９８μ党を順次加え溶解させた後、−１５℃に冷却
する。一方、Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキン
−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニル酢酸ｔｓｏ
岬な塩化メチレン２ｄに懸濁させ、−２０℃でＮ−メチ
ルモルホリン５４μ見およびクロル炭酸エチル４７μ皇
を加え、−２０〜−１５℃で１時間攪拌する。この反応
液を先の溶液中へ−１５〜−１θ℃で滴下した後１反応
液を３０分間を要して室温まで昇温する。減圧下にｆ８
謀を留去し、得られた残留物に酢酸エチル２０−および
水１０Ｉｎｔを加え、Ｉ　Ｎ塩酸でｐＨ２，５に調整し
、有機層を分取する。この有機層に水１０ｍ１を加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６，５に調整し。

水層を分取する。これを凍結乾燥させ、（３Ｒ。

５Ｒ，６Ｒ）−６−ＣＤ−α−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−７−オキソ−３−（５−テトラゾリル）−
４−チア−１−７ザビシクロ［：３．２．０：］へブタ
ンのナトリウム塩１７０ｙ（収率７０．０憾）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）−＠−１ニジｃ＝Ｑ　１７８０．１７２
０．１６７５ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ値： １．０８（ａＨ，ｔ、Ｊ＝＝７Ｈｚ）、　　２．８０〜
４．１０（８Ｈ，ｍ）。

５．００（ＩＨ，ｍ）、　　５．３２〜５．７０（３Ｈ
，ｍ）、　７．１０〜７．７０（５Ｈ，ｍ） 同様にして表−２に示す化合物を得る。

表　　−２ Ｃ；Ｏ ２Ｈ５ 秦　この化合物は炭酸水素す）　Ｕラムで処理せず。

有機層から採取したものである。

実施例９ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）テトラゾール−５−イル］−７−オキソー
４−チア−６−ドリチルアミノー１−アザビシクロ〔３
，２，０］ヘプタン１．００２を酢酸エチル５艷に溶解
させ、水冷下で、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物１
．５７　ｔｔｆ加りる。室温でさらに１時間攪拌した後
、ジエチルエーテル５ｄを加える。析出晶を十分はぐし
た後、濾過し、ジエチルエーテル２ｄで２回洗浄すれば
、融点１６０〜１６５℃（分解）を示す（３Ｒ，５Ｒ，
６Ｒ）−３−〔１−（２，４−ジメトキシベンジル）テ
トラゾール−５−イル〕−７−オキソー４−チア−６−
アミノ−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタンのｐ
−）ルエンスルホン酸塩８４０１１ｑ（収率９５．０％
）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）、ｙ−１：　１７６５ＮＭＲ（ｄ
ａ−ＤＭＳＯ）δ値： ２．３０（３Ｈ，ｓ）、　３．３４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　３．７８（６Ｈ，ａ）、　
　３．６０〜４．３０（２Ｈ。

ｍ）、　　４．８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４）（ｚ）、　　
５．３３〜５．６０（３Ｈ，ｍ）、　　６．４３〜７．
７０（７Ｈ，ｍ）実施例１０ １１）　　（３Ｒ，ＳＲ，６Ｒ）−３−［１−（２，４
−ジメトキシベンジル）−テトラゾール−５−イル〕−
７−オキソー４−チア−６−７ミノー１−アザビシクロ
［３，２，０］へブタンのｐ−トルエンスルホン酸塩７
００ｑを塩化メチレン１５ｄおよび水１０ｍの混合溶媒
に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ）Ｉ７
．０に調整し、有機層を分取する。有機層をさらに飽和
食塩水５−で洗浄した東無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、Ｆ遇すれば反応液を得る。

（２）一方、Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキン
−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニル酢酸４４０
＃を塩化メチレン４．５ｄに懸濁させ。

−２０℃でＮ−メチルモルホリン０．１７−およびクロ
ル炭酸エチル０．１４ｍを加え、−２０〜−１５℃で１
時間攪拌する。、−１５〜−１０℃でこの反応液を（１
）の反応液中へ滴下した後、この混合液を３０分間を要
して室温まで昇温する。ついで、水１゜ｄを加え、飽和
炭酸水素ナトリクム水溶液でｐＨ７、０に調整し、有機
層を分取する。この有機層に水１０ｄを加え、Ｉ　Ｎ塩
酸でｐＨ２，５に調整し。

有機層を分取する。水１０ｄおよび飽和食塩水１０ｍで
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００，溶出溶媒；
ベンゼンニ酢酸エチル＝１：２（容量比）〕で精製すれ
ば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−〔Ｄ−α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド
）フェニルアセタミド］−３−［１−（２，４−ジメト
キシベンジル）テトラソール−５−イル〕−７−オキン
ー４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン
６５０Ｗ９（収率７４、Ｅｌ）を得る。

融点＝１７２〜１７５℃（分解）（再結溶媒：塩化メチ
レン）ＩＲ（ＫＢ　ｒ　）ａｎ−１：　１７８５．　１
７２０．　１６８５ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δ値： １．１５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　２．９０〜４
．１０（８Ｈ＊ｔｎ）。

３．７８（３Ｈ，ｓ）、　　３．８０（３Ｈ，ｓ）、４
．８５（ＩＨ，ｍ）。

５．２５〜５．８０（５Ｈ，ｍ）、６．３０〜７．６０
（８Ｈ，ｍ）。

８．７７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、９．９５（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）実施例１１ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ＣＤ−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フ
ェニルアセタミド］−３−［：１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）テトラゾール−５−イル〕−７−オキソー
４−チアーｌ−アザビシク’［３，２，０］へブタン５
００Ｍ９を。

あらかじめＩＮ塩酸および１Ｍ酢酸ナトリウムにてｐＨ
３，０に調整した緩衝溶液１ｄとアセトニトリル９−の
混合溶媒に溶解させる。室温で硝酸セリウム（ＩＶ）ア
ンモニウム１．２４ｆを加え、炭酸水素ナトリウム水溶
液でｐＨ０，７〜１．０に調整し、１０分間反応させる
。ついで、酢酸エチル３０ｍおよび水１５ＭＩｔを順次
加え、ＩＮ塩酸でｐ）Ｉ　２．ＯＫｍ整し、有機層を分
取する。さらに水層な酢酸エチル５ｍで２回抽出し、抽
出液を先の有機層と合し、これに水１０−を加え、炭酸
水素ナトリウムでｐＨ７，５１ｃ調整する。水層を分取
し、酢酸エチル１０ｄを加え、ＩＮ塩酸でｐＨ２，０に
調整し、有機層を分取する。さらに、水層を酢酸エチル
５−で２＠抽出し、抽出液を先の有機層と合し。

これを飽和食塩水１０ｍ１で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物に酢酸エチル２ｄを加え、結晶化させ
た後、ｐ取すれば、（３Ｒ。

５Ｒ，６Ｒ）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
セタミド］−７−オキソ−３−（５−テトラゾリル）−
４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン９
７ｊｖ（収率２５憾）を得る。

この化合物を等量の重炭酸水素ナトリクム水溶液に溶解
させ１．凍結乾燥すれば、（３８，５Ｒ。

６Ｒ）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセタミ
ド］−７−オキソ−３−（５−テトラゾリル）−４−チ
ア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタンのナトリ
ウム塩な得る。

なお、この化合物の物性１’ＩＲ値）は、実施例８で得
られたものと一致した。

実施例１２ （３Ｒ，ＳＲ，６Ｒ）−３−シアノ−７−オキソ−４−
チア−６−ドリチルアミノー１−アザビシクロ［３，２
，０１へブタン１．Ｏ２をクロロホルム２０−に溶解さ
せ、Ｎ−メチルピペリジン塩酸塩０．６５ｆ、Ｎ−メチ
ルピペリジン０．９０ｄおよびナトリウムアジド０．３
１Ｆを順次添加し、３０分間加熱還流する。ついで、室
温まで冷却した後１反応液に水１０ｍを加え、ＩＮ塩酸
でｐＨ１，０に調整し、有機層を分取する。さらに、有
機層を水１０ａｄおよび飽和食塩水５−で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−７
−オキンー３−（５−テトラゾリル）−４−チア−６−
トリチルアミノ−ｌ−アザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプ
タン１．Ｏｆ（収率９１チ）を結晶として得る。

この化合物の物性値（融点、ＩＲ）は、実施例６で得ら
れた化合物と一致した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、アミノ保護基またはアシル
   基を；Ｒ＾２は水素原子、低級アルキル基またはアリー
   ル基を；およびＴｚはテトラゾリルペナム窒素保護基で
   保護されていてもよい５−テトラゾリル基をそれぞれ示
   す。〕で表わされるペナム誘導体およびその塩。