KR0133071B1 - 2-(헤테로시클릴티오)카르바페넴 유도체, 그의 제조방법 및 항생제로서의 그의 용도 - Google Patents

2-(헤테로시클릴티오)카르바페넴 유도체, 그의 제조방법 및 항생제로서의 그의 용도

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KR0133071B1 KR1019890004321A KR890004321A KR0133071B1 KR 0133071 B1 KR0133071 B1 KR 0133071B1 KR 1019890004321 A KR1019890004321 A KR 1019890004321A KR 890004321 A KR890004321 A KR 890004321A KR 0133071 B1 KR0133071 B1 KR 0133071B1
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Abstract

하기 일반식 (Ⅰ)의 2-(헤테로시클릴티오)카르바페넴 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 에스테르 : [상기 식중, Ra는 일반식 (Ⅱ)의 기를 나타낸다.

Description

2-(헤테로시클릴티오)카르바페넴 유도체, 그의 제조방법 및 항생제로서의 그의 용도
본 발명은 신규의 카르바페넴 화합물류, 이들 화합물을 사용하는 방법 및 이들 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이며, 이들 화합물의 제조방법도 제공한다. 페니실린은 수년동안 인간 및 동물의 치료에 상당한 용도를 갖고 있는 공지종류의 항생물질이다. 화학적으로, 페니실린은 통상페남이라고 하는 하기식의 β-락탐 구조를 갖는다.
Figure kpo00001
그러나, 페니실린이 아직까지 약학 분야에서 가치있는 무기이기는 하지만, 새롭고 종종 페닐실린 내성인 병원균이 증가하고 있어, 신종의 항생물질에 대한 연구가 요청되고 있다. 최근, 카르바페넴 구조를 갖는 화합물, 즉 기본 페남 구조의 1위치에 황원자대신 탐소원자를 가지며, 2- 및 3- 위치의 탄소원자 사이에 이중 결합을 갖는 화합물에 지대한 관심이 기울여 지고 있다. 카르바페넴 구조는 하기 식으로 표시된다.
Figure kpo00002
이들 페남 및 카르바페넴 구조는 IUPAC (International Union of Pure and Applied chemistry)의 추천에 따른 페니실린 유도체의 반체계적인 명령법의 기본을 이루고 있으며, 이러한 명명법은 전세계의 당업자에게 일반적으로 사용되고 있는 것으로, 여기에서도 사용하고 있다. 여기 사용된 번호 붙이는 시스템은 상기 식(B)에 예시된 바와 같다.
공지의 카르바페넴 유도체 중에서는 반체계적 이른이 2-(2-아미노에틸티오)-6-(1-히드록시에틸)카르바펜-2-엠-3-카르복실산인 티에나마이신(thienamycin)이라는 화합물이 가장 잘 알려져 있다. 티에나마이신이 현저하고 높고 넓은 항균 활성을 갖는 것으로 공지되어 있기는 하지만, 그의 인체에서의 화학적 안정성이 좋지 않아 실용에는 제한이 있다. 그러므로, 티에나마이신의 우수한 활성을 유지 또는 개선하면서 그의 화학적 안정성을 향상시키기 위해 티에나마이신의 화학적 구조를 변형시키는 각종의 시도가 있었으나, 아직까지 개선된 특성을 갖는 또 다른 카르바페넴 항생물질의 개발 필요성이 계속되고 있다.
본 발명은 넓은 항균 스펙트럼 및 낮은 독성 뿐만 아니라 우수한 흡수성 및 대사 안정성(요에서 개선된 회수율에 의해 증명)을 갖는 신종의 카르바페넴 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명은 또한 신규 카르바페넴 유도체의 제조 방법, 및 인간 및 동물의 투여에 적당한 상기 유도체를 함유하는 약학조성물을 제공하는 것이다. 본 발명자들이 알고 있는 종래 기술중에서, 하기의 것이 가장 근접할 것이다 : 미합중국 특허 명세서 제 4 640 799호 및 제 4 665 170호에는 2-위치에 -S-A-N+기를 갖는 카르바페넴 화합물이 기재되어 있다. A는 각종의 기이며, N+그의 4급 질소 원자를 통해 A에 결합된 4급화 질소 함유 헤테로고리기를 나타낸다. 이들 화합물은 본 발명의 화합물이 4급 질소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되지 않고 헤테로고리기의 탄소원자를 통해 결합한 4급 질소원자를 갖는 4급화 질소 함유 헤테로고리기를 함유한다는 점에서 본 발명의 화합물과 상이하다. 유럽 특허 명세서 제 126,587호에는 2-위치에 피롤리디닐티오기를 갖는 카르바페넴 화합물류가 기재되어 있다. 이들 종래의 화합물은 4급 질소 화합물이 아니며, 헤테로고리환의 치환체가 본 발명의 비-4급화 화합물과는 상이하다는 점에서 4급 질소화합물인 본 말명의 화합물과 상이하다. 이 종래 기술에 기재된 화합물은 양호한 활성을 가질 수 있으나, 본 발명의 화합물에 비해 생체내 흡수성이 빈약하다. 본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르이다.
Figure kpo00003
상기 식중,
Ra는 일반식(Ⅱ)
Figure kpo00004
의 기 또는 일반식(Ⅲ)
Figure kpo00005
의 기를 나타내고, 상기 식중에서 기호 R'중의 하나는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 나머지 부분에의 결합을 나타내고, 일반식(Ⅱ)의 기에 있어서 기호R' 중의 하나는 R2이고, 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 기 모두에 있어서, 기호 R'의 나머지는 수소원자를 나타내며; Ra가 일반식(Ⅱ)을 기를 나타내는 경우, R1는 수소원자 또는 메틸기를 나타내거나, Ra가 일반식(Ⅲ)의 기를 나타내는 경우, R1은 메틸기를 나타내며 ; R2는 수소원자, C1∼C6알킬기, 치환기(a)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 C1∼C6알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C6알콕시기, 아미노기, C1∼C6알카노일아미노기, C1∼C6알카노일옥시기 C1∼C6알카노일기, 카르복시기, C2∼C7, 알콕시카르보닐기, 시아노기, 일반식 -S(O)jR9(식중, j는 0 또는 1 또는 2의 정수이고, R9은 C1∼C6알킬기를 나타낸다)의 기 또는 일반식 -CONR6R7[식중, R6및 R7은 각각 수소원자, C1∼C6알킬기, C3∼C6시클로알킬기, C2∼C6알케닐기, C2∼C6알키닐기 및 치환기(a)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 C1∼C6알킬기의 군에서 선택되거나, R6및 R7은 함께 C1∼C6알킬렌기 또는 탄소 사슬이 산소 또는 황원자에 의해 또는 일반식 R8N 식중, R8은 수소원자, C1∼C6알킬기 또는 C1∼C6알카노일기를 나타낸다)의 기에 의해 방해된 C1∼C6알킬렌기를 나타내거나, R6및 R7은 함께 하기에 정의되는 치환기(b)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 상기의 알킬렌기를 나타낸다]의 기를 나타내고 ; R2a는 수소원자, C1∼C6알킬기 또는 C1∼C6알카노일기를 나타내며 ; R3및 R4는 각각 C1∼C6알킬기, C2∼C6알케닐기, C2∼C6알키닐기, 알킬부는 C1∼C3알킬이고, 아릴부는 비치환되거나 치환기 (c)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 C6∼C10카르보고리방향족기인 아르알킬기, 알킬부는 C1∼C3알킬이고 시클로알킬부는 C3∼C6인 시클로알킬알킬기, 및 치환기(a)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 C1∼C6알킬기의 군에서 선택되거나, R3및 R4중의 하나는 R2와 함께 C1∼C6알킬렌기 또는 탄소 사슬이 산소또는 황원자에 의해 또는 일반식 R8N(식중, R8은 상기에 정의한 바와 같다)의 기에 의해 방해된 C1∼C6알킬레기를 나타내거나, R3및 R4중의 하나는 R2와 함께 하기에서 정의되는 치환기(b)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 상기의 알킬렌기를 나타내고 ; -COOR5는 카르복시기, 식 -COO-의 기, 식 -COOMX(식중, M은 양이온이고, X는 양이온 M의 원자가의 역수이다)의 기 또는 보호된 카르복시기를 나타내고, -COOR5가 카르복시기, 식 -COOMX의 기 또는 보호된 카르복시기인 경우 일반식(Ⅰ)의 화합물은 음이온을 함유하며 ; ℓ, m 및 n은 각각 0 또는 1∼3의 정수이고, 단(m+n)은 2∼6의 정수이고 ; p는 0 또는 1또는 2의 정수이며 ; Y는 단일결합, 산소원자, 황원자 또는 일반식 R8N(식중, R8은 상기에 정의된 바와 같다.)의 기를 나타내고 ; 치환기(a)는 히도록시기, 시아노기, 카르바모일옥시기, 아지도기, 카르복시기, 니트로기, 옥소기, 할로겐원자, C1∼C6알콕시기, C1∼C6알카노일기, C1∼C6알카노일옥시기, C1∼C6알카노일아미노기, C2∼C7알콕사카르보닐기, 일반식-NR10R11또는 -CONR12R13(식중, R10, R11, R12, R13은 각각 수소원자,C1∼C6알킬기 및 C1∼C6알카노일기의 군에서 선택된다.)의 기, 일반식 -SO2NR14R15및 -S(O)KR16(식중, R14, R15및 R16은 각각 C1∼C6알킬기의 군에서 선택되고, k은 0또는 1 또는 2 의 정수이다)의 기, 및 일반식 -NHSO2R17, -N=CR18NR19R20, -N=CR21CR22=NR23및 -C(=NH)NR24R25(식중, R17내지 R25는 각각 수소원자 및 C1∼C6알킬기의 군에서 선택된다)의 기를 나타내고 ; 치환기(b)는 히드록시기, 시아노기, 카르바모일기, 옥소기, 할로겐원자, C1∼C6알킬기 및 C1∼C6알콕시기를 나타내며 ; 치환기 (c)는 C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기, C1∼C4할로알킬기, C1∼C3알킬렌디옥시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 니트로기를 나타낸다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르의 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 항생물질 유효량을 약학적으로 허용가능한 담체- 또는 희석제와 함께 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명은 또한 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르의 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 항생물질 유효량을 인간을 포함한 포유동물에 투여함을 특징으로 하는 세균 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 본 발명는 또한 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물에서 R2, R2a, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14,R15, R16, R17, R18,R19,R20, R21, R22, R23, R24, R25또는 치환기(b)가 알킬기를 나타내는 경우. 이는 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있으며, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 팬틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 이소헥실 및 2-메틸펜틸기이며, 그중 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸기가 바람직하고, 일반적으로 메틸기가 가장 바람직하다. R2및 R2a의 경우에 비치화된 알킬기중 가장 바람직한 기는 메틸기이다. R3및 R4의 경우, 비치환된 알킬기 중 가장 바람직한 기는 메틸 및 에틸기이며, 이들 중 메틸기가 바람직하다. R6및 R7의 경우, 비치환된 알킬기중 가장 바람직한 기는 메틸, 에틸 및 이소프로필기이며, 이들 중 메틸 및 에틸기가 가장 바람직하다. R2, R2a, R8, R10, R11, R12, R13또는 치환기(a)가 알카노일기를 나타내는 경우, 이는 1∼6 탄소원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 알카노일기일 수 있으며, 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 및 핵사노일기이고, 그 중 포르밀 및 아세틸기가 더 바람직하다. R2또는 치환기(a)가 알카노일아미노기를 나타내는 경우, 이는 1∼6 탄소원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 알카노일옥시기일 수 있으며, 예를 들면 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 이소부티르아미도, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 피발로일아미노 및 헥사노일아미노기이고, 그 중 아세트아미도기가 더 바람직하다. R2또는 치환기(a)가 알카노일옥시기를 나타내는 경우, 이는 1∼6 탄소원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 알카노일옥시기일 수 있으며, 예를 들면 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시 및 핵사노일옥시기이고, 그중 아세특시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 및 피발로일옥시기가 더 바람직하며, 아세톡시기가 가장 바람직하다. R2또는 치환기(a) 또는 (b)가 할로겐원자를 나타내는 경우, 이는 플루오르, 염소, 요오드 또는 브룸원자일 수 있으며, 그중, 플루오르, 염소 및 브룸원자가 바람직하고, 플루오르 및 염소원자가 가장 바람직하다. R2또는 치환기(a) 또는 (b)가 알콕시기를 나타내는 경우, 이는 1∼6 탄소원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 알콕시기일 수 있으며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로톡시, 이소프로톡시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 핵실옥시, 이소핵실옥시 및 2-메틸펜틸옥시이고, 그중 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부툭시기가 바람직하며, 일반적으로 메톡시기가 가장 바람직하다.
R2또는 치환기(a)가 알콕시카르보닐기를 나타내는 경우, 이는 카르보닐기의 탄소원자(예를 들면 알콕시부는 1∼6 탄소원자를 함유한다)를 포함하여 총 2∼7 탄소원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 알콕시기일수 있으며 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 2- 메틸부톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 이소헥실옥시카르보닐 및 2 - 메틸펜틸옥시카르보닐기이고, 그 중 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐기가 가장 바람직하다. R2가 일반식 -S(O)jR9의 기를 나타내는 경우 j가 0일 때, 이 기는 알킬티오기이고, j가 1일 때 이 기는 알킬술피닐기이며, j가 2일 때 이 기는 알킬술포닐기이다. 이들 기의 알킬부는 이미 예시한 바와 같으며, 이들 기의 특정예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s -부틸티오, t - 부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 2-메틸부틸티오, 핵실티오, 이소핵실티오, 2-메틸펜틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 이소부틸술피닐, s-부틸술피닐, t-부틸술피닐, 펜틸술피닐, 이소펜틸술피닐, 2-메틸부틸술피닐, 헥실술피닐, 이소헥실술피닐, 2-메틸펜닐술피닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, s-부틸술포닐, t-부틸술코닐, 펜틸술포닐,이소펜틸술포닐, 2-메틸부틸술포닐, 헥실술포닐, 이소헥실술포닐 및 2-메틸펜틸술포닐기이고, 그중 메틸티오, 메틸술피닐 및 메틸술포닐기가 가장 바람직하다.
R6및 또는 R7이 시클로알킬기를 나타내는 경우, 이는 3∼6 고리 탄소원자를 가지며, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기이고, 그중 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 더 바람직하고, 시클로프로필기가 가장 바람직하다. R3, R4, R6또는 R7이 알케닐기를 나타내는 경우, 이는 2∼6 탄소원자를 가지며, 직쇄 또는 측쇄기일수 있다. 예를 들면 비닐, 1-프로페닐, 알린, 이소프로페닐, 메탈릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-프로필알릴, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-부틸비닐, 2-메틸, 3-펜터닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 3-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐 및 3-메틸-1-헥세닐기이고, 그중 알릴, 부테닐 및 펜테닐기가 바람직하며, 알릴기가 가장 바람직하다. R3, R4, R6, 또는 R7이 알키닐기를 나타내는 경우, 이는 2∼6 탄소원자를 가지며, 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(즉, 프로파르길), 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-멘틸-3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 3-메틸-1-부티닐, 3-메틸-2부티닐, 3-메틸-3부티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-메틸-2-펜티닐, 3-메틸-3-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐 및 3-메틸-1-헥시닐기이며, 그중 프로파르길, 부티닐 및 펜티닐기가 바람직하고, 프로파르길기가 가장 바람직하다. R3또는 R4가 아르알킬기를 나타내는 경우, 알킬부는 C1∼C3알킬기이고, 아릴부는 치환 또는 비치환될 수 있는 C6∼C10카르보고리방향족기이며, 치환된다면 상기에 정의되고 하기에 예시된 치환기 (c)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 가진다. 그러나, 비치환된 기가 바람직하다. 이런 아르알킬기의 알킬부(직쇄 또는 측쇄기일수 있다.)의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필기가 있으며, 그중 메틸 및 에틸기가 바람직하다. 아릴부의 예로는 페닐 및 나프틸(1- 및 2-나프틸)기가 있으며, 그중 페닐기가 바람직하다. 이런 아르알킬기의 예로는 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸,3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸 및 2-(2-나프틸)에틸기가 있고 그중 벤질 또는 펜에틸기가 바람직하며, 벤질기가 가장 바람직하다. R3또는 R4가 시클로알킬알킬기를 나타내는 경우, 알킬부는 C1∼C3알킬기이고, 시클로알킬부는 C3∼C6시클로알킬기이다. 이런 알킬기의 예는 아르알킬기의 알킬부에 대해 상기에 정의한 바와 같고, 이런 시클로알킬기의 예는 R3및 R4로 표시될 수 있는 기에 대해 상기에 정의한 바와 같다. 이 경우에, 바람직한 알킬부는 메틸 및 에틸, 특히 메틸기이고, 바람직한 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실기이며, 그 중 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 가장 바람직하다. 이런 시클로알킬알킬기의 예로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 1-시클로프로필에틸, 1-시클로부틸에틸, 1-시클로펜틸에틸, 1-시클로헥실에틸, 2-시클로프로필프로필, 2-시클로부틸프로필, 2-시클로펜틸프로필, 2-시클로헥실프로필, 1-시클로프로필프로필, 1-시클로부틸프로필, 1-시클로펜틸프로필, 1-시클로헥실프로필, 3-시클로프로필프로필, 3-시클로부틸프로필, 3-시클로펜틸프로필, 3-시클로헥실프로필, 1-메틸-1-시클로프로필에틸, 1-메틸-1-시클로부틸에틸, 1-메틸-1-시클로펜틸에틸 및 1-메틸-1-시클로헥실에틸기가 있으며, 그중 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 2-시클로프로필에틸기가 바람직하며, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸기가 가장 바람직하다. R3또는 R4가 R2와 함께 산소 또는 황원자 또는 일반식NR8(식중, R8은 수소원자, 알킬기 또는 알카노일기를 나타낸다)의 기를 함유할 수 있는 알킬렌기를 나태내는 경우, 이는 사슬에 1∼6 탄소원자를 함유하여, 예를 들면 일반식
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)2O-, -(CH2)2OCH2-, -CH2OCH2- -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)3O(CH2)2-, -(CH2)3O(CH2)3-, -CH2NR8-, -(CH2)2NR8-, -CH2NR8CH2-, -(CH2)2NR8CH2-, (CH2)2NR8(CH2)2-, -CH2S-, -(CH2)2S-, -CH2SCH2-, -(CH2)2SCH2-, 또는 -(CH2)2S(CH2)2- 의 기, 더 바람직하게는 일반식
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2O-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2NR8-, -(CH2)2NR8CH2-, (CH2)2NR8(CH2)2-, -(CH2)2S-, -(CH2)2SCH2-, 또는 -(CH2)2S(CH2)2-
의 기일 수 있으며, 이런 기는 비치환되거나 상기에 정의되고, 하기에 예시되는 치환기 (b)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 가질수 있다. 이런 치환된 기들을 포함하여 R3또는 R4+R2로 표시될 수 있는 가장 바람직한 기는 일반식
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)2SCH2-, -(CH2)2NMeCH2-, -(CH2)2NACCH2-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)2NHCO-, -(CH2)2NMeCO-, -CH2-CO-NH-CO-, -CH2-CHMe-NH-CH2-, -CH2-CHMe-CH2-, -(CH2)2-CHOH-, 및 -(CH2)2-CHF- (식중, Me는 메틸기를 나타내고, Ac는 아세틸기를 나타낸다. )의 기이다. R6가 R7과 함께 산소 또는 황 원자 또는 일반식NR8(식중, R8은 수소원자, 알킬기 또는 알카노일기를 나타낸다.)의 기를 함유할 수 있는 알킬렌기를 나타내는 경우, 사슬에 1∼6 탄소원자를 함유할 수 있으며, 예를 들면 일반식
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)2O-, -(CH2)2OCH2-, -CH2OCH2-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)3O(CH2)2-, -(CH2)3O(CH2)3-, -CH2NR8-, -(CH2)2NR8-,
-CH2NR8CH2-, -(CH2)2NR8CH2-, (CH2)2NR8(CH2)2-, -CH2S-, -(CH2)2S-, -CH2SCH2-, -(CH2)2SCH2-, 또는 -(CH2)2S(CH2)2-
의 기, 더 바람직하게는 일반식
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2NR8CH2-, -(CH2)2NR8(CH2)2-, -(CH2)2SCH2-, 또는 -(CH2)2S(CH2)2- 의 기일 수 있고, 이런 기들은 비치환되거나, 상기에 정의되고 하기에 예시되는 치환기(b)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 가질수 있다. 이런 치환된 기들을 포함하여 R6및 R7로 표시될 수 있는 가장 바람직한 기는 일반식
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2O(CH)2-, -(CH2)2S(CH2)2-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)2NMeCH2-, -(CH2)2NAcCH2-, -CH2-CHOH-(CH2)2-, -CH2-CHMe-(CH2)2-, -CH2-CHF-(CH2)2-, -CO-(CH2)3-, -CH(NH2CO)-(CH2)3-, -CH2-CH(MeO)-(CH2)2-, -CH2-CO-(CH2)2- 및 -CH2-CH(CN)-(CH2)2- 기이다. 치환기 (a)에 포함되는 원자 및 기의 특정 예로는 히드록시기, 시아노기, 카르바모일옥시기, 아지도기, 카르복시기, 니트로기 및 옥소기 ; 염소, 플루오로, 브롬 및 요오드원자, 특히 염소 및 플푸오르원자와 같은 활로겐원자 : 상기에 예시한 바와 같은 C1∼C6알콕시기, C1∼C6알카노일기, C1∼C6알카노일옥시기, C1∼C6알카노일아미노기 및 C2∼C7알콕시카르보닐기; 일반식 -NR10R11및 -CONR12R13의 기, 즉 아미노 및 카르바모일기 및 그의 알킬-치환 및 알카노일치환유도체, 예를들면 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노 , t-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 이소부틸카르바모일, s-부틸카르바모일, t-부틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일, 디이소프로필카르바모일, 디부틸카르바모일, 포름아미도, 아세트 아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 이소부티르아미도, 발레틸아미노, 이소발레릴아미노, 피발로일아미노, 헥소노일아미노, 포르밀카르바모일, 아세틸카르바모일, 프로피오닐카르바모일, 부티릴카르바모일, 이소부티릴카르바모일, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 피발로일카르바모일 및 헥사노일카르바모일기; 일반식 -SO2NR14R15및 -S(O)kR16의 기, 즉, 술파모임, 티오, 술피닐 및 술포닐기, 예를 들면 메틸술파모일, 에틸술파모일프로필술피모일, 이소프로필술파모일, 부틸술파모일, 이소부틸술파모일, s-부틸술파모일, t-부틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, 디프로필술파모일, 디이소프로필술파모일, 디부틸술파모일, 및 R2가 일반식 -S(O)jR9의 기를 나타내는 R2에서 예시된 티오, 술피닐 및 술포닐기 ; 일반식 -NHSO2R17, -N=CR18NR19R20, -N=CR21CR22=NR23및 -C(=NH)NR24R25(식중, R17내지 R25는 상기에 정의 및 예시한 바와 같다)의 기가 있다. 치환기 (b)에 포함되는 원자 및 기의 특정 예로는 히드록시기, 시아노기, 카르바모일기 및 옥소기; 상기에 예시된 바와 같은 할로겐원자, C1∼C6알콕시기 및 C1∼C6알킬기가 있다. R2, R3, R4, R6또는 R7이 치환기 (a)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 알킬기를 나타내는 경우, 이들 치환기들은 상기에 정의 및 예시한 바와 같다. 이런 치환된 기들의 특정예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 2-클로로에틸, 5-플루오로펜틸, 6-클로로헥실, 카르바모일메틸, 메틸카르바모일메틸, N, N-디메틸카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, 3-카르바모일프로필, 카르바모일옥시메틸, 2-카르바모일옥시에틸, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 4-카르복시부틸, 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 3-에톡시카르보닐프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 에톡시메틸, 4-메톡시부틸, 2-펜톡시에틸, 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 에틸티오메틸, 4-메틸티오부틸, 3-부틸티오프로필, 메틸술피닐메틸, 메틸술포닐메틸, 아세틸메틸, 2-아세틸에틸, 프로피오닐메틸, 2-프로피오닐에틸, 3-프로피오닐프로필, 4-프로피오닐부틸, N1,N1-디메틸아미디노메틸, 아세트아미도메틸, 술파모일메틸, 2-(1-이미노에틸아미노)에틸, 니트로메틸, 2-(1-아미노에틸리덴아미노)에틸, 2-[N-(1-이미노에틸)-N-메틸아미노]에틸, 디메틸아미노메틸, 메틸술포닐아미노메틸, 아미디노메틸, (N-이미노메틸-N-메틸아미노)메틸, (1-아미노에틸리덴아미노)메틸 및 [N-(1-이미노에틸)-N-메틸아미노]메틸기가 있다. R5는 수소원자 또는 화학적환원제 또는 촉매환원과 같은 화학적으로 적당한 조건하에 제거되거나 예를 들면 생체 내에서의 생물학적 반응에 의해 제거되어 카르복시기를 생성하는 보호기를 나타낸다. 보호기의 성질에는 제한이 없으며, 단 생성된 화합물을 치료용으로 사용하는 경우, 이 분야에서 주지인 바와 같이, R5가 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물에 비해 활성 감소 (또는 허용할 수 없을 정도의 활성 감소) 또는 독성증가(또는 허용할 수 없을 정도의 독성증가)가 없는 약학적으로 허용 가능한 것이어야 한다. 그러나 이 화합물이 비치료용, 예를 들면 다른 화합물의 제조를 위한 중간체로 사용되는 경우에는 이러한 제한도 적용되지 않으며 보호기는 방법에 따라 적당히 선택될 수 있다.
R5로 표시될 수 있는 기의 예로는 C1∼C20알킬기, 더 바람직하게는 R2등에서 예시한 바와 같은 C1∼C6알킬기 및 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실기와 같은 이 분야에 공지된 고급알킬기, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 및 t-부틸기; C3∼C7시클로헵틸기, 예를 들면 R6및 R7에서 설명한 C3∼C6시클로알킬기 중 어느 하나 또는 시클로헵틸기 ; R3및 R4에서 정의 및 예시된 바와 같은 (방향족기는 C6∼C14), 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환된다면 상기에 정의되고 하기에 예시되는 치환기(c)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 가질수 있는 아르알킬기, 예를 들면 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸, 벤즈히드릴 (즉, 디페닐메틸), 트리페닐메틸, 비스(0-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, 4-브로모벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 2-니트로벤질, 4-메톡시벤질 및 피페로닐기; R3및 R4에서 정의 및 예시된 바와 같은, 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환된다면 상기에 정의된 치환기(a)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 알케닐기, 비치환된 기의 예를 들면 R3및 R4에서 정의된 기, 바람직하게는 알릴, 2-클로로알릴 및 2-메틸알릴기; 알킬부는 R2등으로 표시되는 알킬기에서 정의 및 예시된 바와 같고, 할로겐 원자는 염소, 플루오르, 브롬 또는 요오드인 할로겐화 C1∼C6바람직하게는 C1∼C4알킬기, 예를들면 2,2,2,-트리클로로에틸, 2-할로에틸(예, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸 또는 2-요오드에틸), 2,2-디브로모에틸 및 2,2,2-트리브로모에틸기; 알킬부는 R2등으로 표시되는 알킬기에서 정의 및 예시된 바와 같고, 실릴기는 비치환되거나 상기에 정의 및 예시된 치환기 (a)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 페닐기 및 C1∼C6알킬기의 군에서 선택된 3 이하의 치환기를 갖는 치환된 실릴알킬기, 예를 들면 2-트리메틸실릴에틸기: 비치환 또는 바람직하게는 적어도 하나의 C1∼C4알킬 또는 아실아미노르 치환된 페닐기, 예를 들면 페닐, 톨릴 및 벤즈아미도페닐기; 비치환되거나 상기에 정의 및 예시된 치환기 (a)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 가질수 있는 펜아실기, 예를 들면 펜아실기 자체 또는 P-브로모펜아실기; 고리형 또는 비고리형 터페닐기, 예를 들면 제라닐, 네닐, 리날릴, 피틸, 멘틸(특히, m- 및 P- 멘틸), 투질, 카릴, 피나닐, 보르닐, 노트카릴, 노르피나닐, 노르보르닐, 멘테닐, 캄페닐 및 노르보르네닐기; 알콕시부가 C1∼C6바람직하게는 C1∼C4이고, 그 자체가 하나의 비치환 알콕시기에 의해 치환될 수 있는 알콕시메틸기, 예를 들면 메톡시케틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 메톡시에톡시메틸기; 아실기가 바람직하게는 알카노일기, 더 바람직하게는 C2∼C6알카노일기인 지방족 아실옥시메틸기, 예를 들면 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸 및 피발로일옥시메틸기; 아실기가 바람직하게는 알카노일기, 더 바람직하게는 C2∼C6알카노일기이고, 알킬부가 C2∼C6바람직하게는 C2∼C4인 고급 지방족 아실옥시알킬기, 예를 들면 1-피발로일옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-이소부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시프로필, 2-메틸-1-피발로일옥시프로필, 2-피발로일옥시프로필, 1-이소부티릴옥시에틸, 1-이소부티릴옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-아세톡시-2-메틸프로필, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-프로피오닐옥시프로필, 2-아세톡시프로필 및 1-부티릴옥시에틸기; 아실기가 바람직하게는 알카노일기, 더 바람직하게는 C2∼C6알카노일기이고, 시클로알킬 치환기가 C3∼C7이며, 알킬부가 C1∼C6알킬기, 바람직하게는 C1∼C4알킬기인 시클로알킬-치환 지방족아실옥시일킬기, 예를 들면(시클로헥실아세톡시)메틸, 1-(시클로헥실아세톡시)에틸, 1-(시클로헥실아세톡시)프로필, 2-메틸-1-(시클로헥실아세톡시)프로필, (시클로펜틸아세톡시)메틸, 1-(시클로펜틸아세톡시)에틸, 1-(시클로펜틸아세톡시)프로필 및 2-메틸-1-(시클로펜틸아세톡시)프로필기; 알콕시부가 C1∼C10바람직하게는 C1∼C6, 더 바람직하게는 C1∼C4이고, 알킬부가 C1∼C6바람직하게는 C1∼C4인 알콕시카르보닐옥시알킬기, 특히 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸기, 예를 들면 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, 1-프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-이소부톡시카르보닐옥시에틸, 1-s-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-t-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-(1-에틸프로폭시카르보닐옥시)에틸 및 1-(1,1-디프로필부톡시카르보닐옥시)에틸기, 및 알콕시 및 알킬기가 C1∼C6,바람직하게는 C1∼C4인 기타 알콕시카르보닐알킬기, 예를 들면 2-메틸-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 2-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, t-부톡시카르보닐옥시메틸, 메톡시카르보닐옥시메틸 및 에톡시카르보닐옥시메틸기; 시클로알킬기가 C3∼C10, 바람직하게는 C3∼C7이고, 모노-또는 폴리시클릭이며 적어도 하나 (바람직하게는 하나)의 C1∼C4알킬기(예, 상기에 예시된 알킬기에서 선택된)에 의해 임의로 치환되며 알킬기가 C1∼C6, 더 바람직하게는 C1∼C4알킬기(예, 상기에 예시된 알킬기에서 선택된), 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필인 시클로알킬카르보닐옥시알킬 및 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기, 예를 들면 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-메틸시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헵틸옥시카르모닐옥시에틸, 1-시클로헵틸카르보닐옥시에틸, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 1-메틸시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 2-메틸-1-(1-메틸시클로헥실카르보닐옥시)프로필, 1-(1-메틸시클로헥실카르보닐옥시)프로필, 2-(1-메틸시클로헥실카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)프로필, 2-(시클로헥실카르보닐옥시)프로필, 2-메틸-1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 2-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 2-(시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시)에틸, 1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시)프로필, 아다만틸옥시카르보닐옥시메틸, 아다만틸카르보닐옥시메틸, 1-아다만틸옥시카르보닐옥시에틸 및 1-아다만틸카르보닐옥시에틸기; 알콕시기가 C3∼C10,바람직하게는 C3∼C7이고 모노 - 또는 폴리-시클릭인 시클로알킬 치환기를 갖는 시클로알킬알콕시카르보닐옥시알킬기, 예를 들면 시클로프로필메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로부틸메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실메톡시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로프로필메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로부틸메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸메톡시카르보닐옥시)에틸 및 1-(시클로헥실메톡시카르보닐옥시)에틸기; 터페닐기가 R5로 표시될 수 있는 터페닐기에서 예시된 바와 같은 바람직하게는 고리형 터페닐기인 터페닐카르보닐옥시알킬 및 티페닐옥시카르보닐옥시알킬기, 예를 들면 1-(멘틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(멘텔카르보닐옥시)에틸, 메틸옥시카르보닐옥시메틸, 멘틸카르보닐옥시메틸, 1-(3-피나닐옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(3-피나닐카르보닐옥시)에틸, 3-피나닐옥시카르보닐옥시메틸 및 3-피나닐카르보닐옥시메틸기;각 알킬기 (같거나 서로 다를 수 있는)가 C1∼C6, 바람직하게는 C1∼C4인 5-알킬 또는 5-페닐[치환기(c)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 치환될수 있는](2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기, 예를 들면(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-t-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, 및 1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4일)에틸기; 및 기타의 기, 특히 생체내에서 쉽게 제거될 수 있는 기, 예를 들면 프탈리딜, 인다닐 및 2-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조디옥솔렌-4-일기가 있다. 상기 중에서, 특히 생체내에서 쉽게 제거될 수 있는 기, 가장 바람직하게는 지방족 아실옥시메틸기, 고급 지방족 아실옥시알킬기, 시클로알킬-지방족 아실옥시알킬기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, 시클로알킬카르보닐옥시알킬기 및 시클로알킬알콕시카르보닐옥시알킬기가 바람직하다.
치환기 (c)가 C1∼C4알킬기, C1∼C4할로알킬기, 할로겐원자, 시아노기 및 니트로기인 경우, 이들은 상기에 예시된 것일 수 있다. 치환기(c)가 알킬렌디옥시기인 경우, 이는 1∼3 탄소원자를 가지며, 바람직하게는 치환되는 벤질기의 2 인접 위치에 결합한다. 예를 들면 메틸렌 디옥시, 디메틸렌 디옥시 및 트리메틸렌 디옥시기가 있으며, 그 중 메틸렌디옥시기가 바람직하다. 본 발명의 화합물은 염기성기를 함유할 수 있으며, 그러므로 산 부가염을 형성할 수 있다. 또한 R5가 수소원자, 양이온 또는 보호기를 나타내고, Ra가 상기 (Ⅱ)를 나타내는 경우, 음이온은 기(Ⅱ)의 질소원자를 양성전하를 발란스하는데 필요하다. 이 음이온은 하기에 예시하는 바와 같이 산에 의해 제공될 수 있다. 이런 염 및 산의 특성은 본 발명에서 제한적인 것은 아니며, 단 이 화합물을 치료에 이용하려고 하는 경우, 염은 공지된 바와 같이 유리된 염기보다 활성이 저하 (상당히 저하)되거나 독성이 높아지지 (상당히 높아짐)않아야 한다는 것을 의미하는 약학적으로 허용가능한 염이다. 그러나, 화합물을 다른 용도, 예를 들면 다른 화합물의 제조를 위한 중간체로 사용하는 경우에는 이러한 제한도 적용되지 않는다. 이러한 염을 형성하거나 발란싱 음이온을 제공할 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산 또는 질산과 같은 무기산 ; 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 ｐ-톨루엔술폰산과 같은 유기술폰산 ; 및 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 만델산, 아스코르브산, 락트산, 글루콘산 및 말산과 같은 유기 카르복실산이 있다. 본 발명의 화합물에서 M 으로 표실될 수 있는 양이온의 예로는 금속원자, 특히 소듐 또는 포타슘 원자와 같은 알칼리금속원자, 및 칼슘 원자와 같은 알칼리토금속원자 ; 암모늄기 ; 및 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민으로부터, 또는 프로카인, 디벤질아민 또는 펜에틸아민과 같은 또 다른 유기염길부터 유도된 양이온이 있다. 본 발명의 화합물이 에스테르인 경우, 즉 R5가 보호기를 나타내는 경우, R5는 C1∼C20알킬기, 더 바람직하게는 C1∼C6알킬기 ; C3∼C7시클로알킬기 ; 알킬부가 C1∼C3이고, 방향족기가 C4∼C14이며, 비치환되거나 상기에 정의된 치환기 (c)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 같는 아르알킬기 ; 비치환되거나 상기에 정의된 치환기 (a)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 C2∼C6알케닐기 ; 할로겐화 C1∼C6, 바람직하게는 C1∼C4알킬기 ; 각 알킬부가 C1∼C6이고, 실릴기가 비치환되거나 상기에 정의된 치환기 (a)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 페닐기 또는 C1∼C6알킬기의 군에서 선택된 3 이하의 치환기를 갖는 치환된 실릴알킬기 ; 비치환되거나 적어도 하나의 C1∼C4알킬 또는 아실아미노치환기를 갖는 페닐기 ; 비치환되거나 상기에 정의된 치환기(a)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 펜아실기 ; 고리형 또는 비고리형 터페닐기 ; 알콕시부가 C1∼C6, 바람직하게는 C1∼C4이고, 비치환되거나 그 자체가 하나의 비치환 알콕시기에 의해 치환된 알콕시메틸기 ; 아실기가 바람직하게는 알카노일기, 더 바람직하게는 C2∼C6알카노일기인 지방족 아실옥시메틸기 ; 아실기가 바람직하게는 알카노일기, 더 바람직하게는 C2∼C6알카노일기이고, 알킬부가 C2∼C6, 바람직하게는 C2∼C4인 고급 지방족 아실옥시알킬기; 아실기가 바람직하게는 알카노일기, 더 바람직하게는 C2∼C6알카노일기이고, 시클로알킬치환기가 C3∼C7이며, 알킬부가 C1∼C6알킬기, 바람직하게는 C1∼C4알킬기인 시클로알킬-치환지방족 아실옥시알킬기 ; 알콕시부가 C1∼C10, 바람직하게는 C1∼C6, 더 바람직하게는 C1∼C4이고, 알킬부가 C1∼C6, 바람직하게는 C1∼C4인 알콕시카르보닐옥시알킬, 특히 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸기 ; 시클로알킬기가 C3∼C10, 바람직하게는 C3∼C7이고, 모노 또는 폴리시클릭이며, 적어도 하나의 C1∼C4알킬기에 의해 임의 치환될 수 있으며, 알킬기가 C1∼C6더 바람직하게는 C1∼C4알킬인 시클로알킬카르보닐옥시알킬 또는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기 ; 알콕시기가 C3∼C10, 바람직하게는 C3∼C7인 모노-또는 폴리-시클릭의 하나의 시클로알킬 치환기를 갖는 시클로알킬알콕시카르보닐옥시알킬기 ; 터페닐카르보닐옥시알킬 또는 터페닐옥시카르보닐옥시알킬기 ; 각 알킬기가 C1∼C6, 바람직하게는C1∼C4이고, 페닐기가 비치환되거나 치환기 (a)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 5-알킬- 또는 5-페닐치환 (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기 ; 프탈리딜기 ; 인다닐기 ; 또는 2-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조디옥솔렌-4-일기를 나타낸다. 본 발명의 모든 화합물중에서 Ra가 일반식(Ⅱ)의 기를 나타내는 것이 바람직하다. Ra가 일반식 (Ⅱ)의 기를 나타내는 화합물중에서 (A) Ra가 일반식(Ⅱ)의 기를 나타내고 ; 기호 R' 중의 하나가 일반식(Ⅰ)의 화합물의 나머지 부분에의 결합을 나타내고, 기호 R' 중의 하나 이상은 R2를 나타내며, 기호 R'의 나머지는 모두 수소원자를 나타내고 ; R1은 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ; R2는 수소원자, C1∼C4알킬기, 치환기 (a')의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 C1∼C4알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, 아미노기, C1∼C6알카노일아미노기, C1∼C6알카노일옥시기, C1∼C6알카노일기, 카르복시기, C2∼C5알콕시카르보닐기, 시아노기, 일반식 -S(O)jR9(식중, j는 0 또는 1 또는 2의 정수이고, R9는 C1∼C4알킬기를 나타낸다.)의 기 또는 일반식 -CONR6R7[식중, R6및 R7은 각각 수소원자, C1∼C4알킬기,C3∼C6시클로 알킬기, C2∼C4알케닐기, C3∼C4알키닐기 및 치환기 (a')의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 C1∼C4알킬기의 군에서 선택되거나, R6및 R7은 함께 C2∼C4알킬렌기, 또는 탄소사슬이 산소 또는 황원자에 의해 또는 일반식 R8N(식중, R8은 수소원자, C1∼C4알킬기 또는 C1∼C6알카노일기를 나타낸다) 의 기에 의해 방해된 C2∼C4알킬렌기를 나타내거나, R6및 R7은 함께 상기에 정의된 치환기 (b)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 알킬렌기를 나타낸다]의 기를 나타내고 ; R3및 R4는 각각 C1∼C4알킬기, C3∼C4알케닐기, C3∼C4알키닐기, 벤질기, 알킬부가 C1∼C3알킬이고 시클로알킬부가 C3∼C6인 시클로알킬아킬기, 치환기 (a')의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 C1∼C4알킬기의 군에서 선택되거나, R3및 R4중의 하나는 R2와 함께 C2∼C4알킬렌 또는 탄소사슬이 산소 또는 황원자에 의해 또는 일반식 R8N (식중, R8은 상기에 정의한 바와 같다)의 기에 의해 방해된 C2∼C4알킬렌기이거나, R3및 R4중의 하나는 R2와 함께 상기에 정의된 치환기 (b)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 상기 알킬렌기를 나타내며 ; -COOR5는 카르복시기, 식 -COO￣의 기 또는 일반식 -COOMx (식중, M은 양이온이고, X는 양이온 M 의 원자가의 역수이다)의 기이거나, R5는 상기 (A)에 정의한 바와 같고, -COOR5가 카르복시기, 일반식 -COOMx의 기 또는 보호된 카르복시기를 나타내는 경우, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 음이온을 함유하며 ℓ 은 0 또는 1이고, (m+n)은 2∼6의 정수이며 ; Y는 단일결합, 산소원자, 황원자 또는 일반식 R8N (식중, R8은 상기에 정의한 바와 같다)의 기를 나타내고 ; 치환기(a')는 히드록시기, 시아노기, 카르바모일옥시기, 카르복시기, 니트로기, 할로겐원자, C1∼C3알콕시기, C1∼C6알카노일기, C1∼C6알카노일옥시기, C1∼C6알카노일아미노기, C2∼C5알콕시카르보닐기, 일반식 -NR10R11및 -CONR12R13(식중, R10, R11, R12및 R13은 각각 수소원자, C1∼C4알킬기 및 C1∼C6알카노일기의 군에서 선택된다)의 기, 일반식 -SO2NR14R15및 -S(O)kR16(식중, R14, R15및 R16은 각각 C1∼C4알킬기의 군에서 선택되며, k는 0 또는 1 또는 2의 정수이다)의 기, 및 일반식 -NHSO2R17, -N=CR18NR19R20, -N=CR21CR22=NR23및 -C(=NH)NR24R25(식중, R17내지 R25는 각각 수소원자 및 C1∼C4알킬기의 군에서 선택된다)의 기를 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르가 바람직하다.
이들 화합물중 (B)R1이 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; ℓ 이 0 또는 1 또는 2의 정수이고, (m+n)이 2,3,4,5 또는 6의 정수이며 ; Y가 단일결합, 산소원자, 황원자 또는 일반식 R8N (식중 R8은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 포루밀기 또는 아세틸기를 나타낸다)의 기를 나타내고 ;
R2가 수소원자, 플루오르원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 아미노기, 아세트아미도기, 아세톡시기, 포르밀기, 아세틸기, 카르복시기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 시아노기, 일반식 -CONR6R7[식중, R6및 R7은 각각 수소원자, C1∼C3알킬기, 알릴기, 프로파르길기 및 상기에 정의된 치환기 (a)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 알킬기를 나타내거나, R6및 R7은 함께 일반식 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)2O(CH2)2- , (CH2)2NR8(CH2)2- (식중, R8은 수소원자 또는 메틸, 포르밀 또는 아세틸기를 나타낸다), -(CH2)2SCH2- 또는 -(CH2)2S(CH2)2- 의 기를 나타낸다], 일반식 -S(O)jR9(식중, j는 0 또는 1 또는 2의 정수이고, R9은 메틸, 에틸, 또는 프로필기를 나타낸다)의 기, 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기를 나타내며 ; R3및 R4의 알킬기의 치환기는 히드록시, 시아노, 카르바모일기, 카르복시 또는 니트로기, 또는 플루오르 또는 염소원자, 또는 메톡시, 에톡시, 아세틸, 포르밀, 아세톡시, 아세틸아미노, 포르밀아미노, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기, 또는 일반식 -NR10R11(식중, R10및 R11은 각각 수소원자, 메틸기 또는 에틸기의 군에서 선택된다)의 기, 일반식-CONR12R13(식중, R12및 R13은 각각 수소원자, 메틸기 및 에틸기의 군에서 선택된다) 의 기, 일반식 -SO2NR14R15(식중, R14및 R15는 각각 수소원자, 메틸기 및 에틸기의 군에서 선택된다)의 기, 일반식 -S(O)tR16(식중, t는 0 또는 1 또는 2의 정수이고, R16은 메틸기이다)의 기, 일반식 -NHSO2R17(식중, R17은 메틸 또는 에틸기를 나타낸다)의 기, 일반식 -N=CR18NR19R20또는 -NR21CR22=NR23(식중, R18내지 R23은 각각 수소원자, 메틸기 또는 에틸기의 군에서 선택된다)의 기 또는 일반식 -C(=NH)NR24R25(식중, R24및 R25는 각각 수소원자, 메틸기 또는 에틸기의 군에서 선택된다)의 기이고 ; R3및 R4는 각각 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 프로파르길, 벤질 및 시클로프로필메틸기의 군에서 선택되거나, R2와 함께 일반식
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)-O-,
-(CH2)2-OCH2-, -(CH2)-O-(CH2)2-,
-(CH2)-NR8-, -(CH2)2-NR8CH2-, -(CH2)2-NR8-(CH2)2-
(식중, R8은 수소원자 또는 메틸, 에틸, 포르밀 또는 아세틸기를 나타낸다), -(CH2)-S-, -(CH2)2-SCH2- 또는 -(CH2)2-S-(CH2)2-의 기를 나타내며 ;
R6가 R7과 함께 치환된 알킬렌기를 나타내거나, R3또는 R4가 R2가 함께 치환된 알킬렌기를 나타내는 경우, 치환기는 메틸 또는 에틸기, 플루오르원자, 히드록시기 또는 옥소기인 화합물이 더 바람직하다.
Ra가 일반식 (Ⅲ)의 기를 나타내는 본 발명의 화합물중에서 (C)р 가 1이고, 특히 일반식(Ⅲ)의 기가 피롤리딘 -2-온-4-일기인 경우, 그의 질소원자에 기 R2a를 가지며 ; R2a는 수소원자, C1∼C4알킬기, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기 또는 C1∼C4알카노일기, 더 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴기, 가장 바람직하게는 수소원자인, 즉 피롤리딘-2-온-4-일기가 치환되지 않은 화합물이 바람직하다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물을 비대칭 탄소원자가 존재하기 때문에 각종 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 각 이성질체 및 둘 이상의 이성질체의 혼합물 모두가 본 발명에 포함된다. 이런 혼합물들은 합성 반응의 결과 또는 혼합에 의해 제조될 수 있다. 각각의 이성질체가 필요한 경우 입체 특이적 합성 경로에 의해 제조되거나, 이성질체의 혼합물을 통상의 분리 기술에 의해 분리함으로써 제조될 수 잇다. 특히, 6-페넴 위치의 1-히드록시에틸기가 티에나마이신과 같은 배위인, 즉 1(R)-히드록시에틸인 화합물이 바람직하다. 또한 R1이 수소원자를 나타낼 때, (5R, 6S) 배위가 바람직하며, R1이 메틸기를 나타낼 때, (1R, 5S, 6S) 배위가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 특정예는 하기 일반식 (Ⅰ-1)내지 (Ⅰ-9)에 나타내며, 여기서 치환기는 표 1∼9에 정의된다.[표 1은 일반식(Ⅰ-1) 에 관한 것이고, 표 2는 일반식 (Ⅰ-2)에 관한 것이다. 등···]. 표 4에서 Z로 표시되는 기가 비대칭인 경우, 질소원자에 결합한 원자를 제일먼저 나타낸다. 표 6에서, Z 로 표시되는 기가 비대칭인 경우, 질소원자에 결합한 원자를 맨 끝에 나타낸다. 표 7에서 분자의 나머지 부분에의 결합이 * 표시된 위치에 있는 경우, 그 위치는 탄소원자로 채워지며 (결합중의 하나는 분자의 나머지 부분에 결합한다), ** 표시된 위치는 H2C 기로 채워진다. 분자의 나머지 부분에의 결합이 ** 표시된 위치에 있는 경우, 그 위치는 -CH 기로 채워지며 (결합중의 하나는 분자의 나머지 부분에 결합한다), ** 로 표시된 위치는 -CH 기로 채워진다. 표에서 다음의 약어가 사용된다.
Ac 아세틸
Ada 아다만틸
All 알릴
Azr 아지리디닐
Azt 아제티디닐
Bu 부틸
cBu 시클로부틸
sBu s-부틸
tBu t-부틸
Byr 부티릴
iByr 이소부티릴
Bz 벤질
Car 카르바모일
Dix 2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일
Dox (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸
Et 에틸
Etc 에톡시카르보닐
cHp 시클로헵틸
cHx 시클로헥실
Me 메틸
Mec 메톡시카르보닐
Men 멘틸
Mor 모르폴리노
Pdox (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸
Ph 페닐
Phth 프탈리딜
Pip 피페리딜
Piv 피발로일
Piz 피페라지닐
cPn 시클로펜틸
Pr 프로필
cPr 시클로프로필
iPr 이소프로필
Prg 프로파르길 (=2-프로피닐)
Prn 프로피오닐
Pyrd 피롤리디닐
Tfm 트리플루오로메틸
Thz 퍼히드로-1,4-티아진-4-일(=티오모르폴리노)
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
상술한 화합물중 화합물 1-1, 1-2, 1-9, 1-23, 1-267, 1-269, 1-275, 9-2, 9-3, 9-5, 9-6 및 9-8 이 바람직하며, 특히 하기 화합물 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염이 가장 바람직하다.
1-1. 2-(2-카르바모일-1,1-디메틸피로리디늄-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트, 특히 그의 (1R, 5S, 6S)-2- (2S,4S)-2-카르바모일-1,1-디메틸피롤리디늄-4-일티오 -6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 이성질체;
1-2. 2-(2-카르바모일-1,1-디메틸피롤리디늄-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트, 특히 그의(5R, 6S)-2-〔(2S,4S)-2-카르바모일-1,1-디메틸피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸-1-카르바펜-2-엠-카르복실레이트 이성질체 ;
1-23. 2-(1,1-디메틸-2-디메틸카르바모일피롤리디늄-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트, 특히 그의 (1R, 5S, 6S)-2-〔(2S,4S)-1,1-디메틸-2-디메틸카르바모일피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 이성질체 ;
1-267. 2-(1,1-디메틸-2-에틸카르바모일피롤리디늄-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트, 특히 그의(1R,5S,6S)-2-〔(2S,4S)-1,1-디메틸-2-에틸카르바모일피롤리디늄-4-일티오〕-6-(1R)-1히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 이성질체;
1-275. 2-(2-시클로프로필카르바모일-1,1-디메틸-피롤리디늄-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)--1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이드, 특히 그의 (1R,5S,6S)-2-〔(2S,4S)-2-시클로프로필카르바모일-1,1-디메틸피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 이성질체;
9-2. 피발로일옥시메틸 2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트, 특히 그의 피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 이성질체;
9-3. (1-메틸시클로헥산-1-일)카르보닐옥시메틸 2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트, 특히 그의 (1-메틸시클로헥산-1-일)카르보닐옥시메틸(1R,5S,6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 이성질체;
9-5. 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸 2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트, 특히 그의 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸(1R,5S,6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 이성질체.
본 발명의 화합물은 이러한 형태의 화합물 제조에 잘 알려져있는 여러 가지 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반적으로 본 화합물은 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(Va)의 화합물 또는 하기 일반식(Vb)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(VI)의 화합물을 수득한 다음, 필요시 보호기 제거 및/또는 생성된 화합물을 에스테르화 및/또는 염형성 반응시켜 일반식(I)의 화합물 또는 그이 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 수득하는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00031
〔식중, R1은 상기에 정의한 바와 같고, R27은 일반식 -OR29또는 -SO-R30
〔식중,R29은 알칸술포닐기, 아릴술포닐기, 디알킬포스포릴기 또는 디아릴포스포릴기이고, R30은 알킬기, 할로알킬기, 2-아세틸아미노에틸기, 2-아세틸아미노비닐기; 아릴기 또는 헤테로아릴기(즉 방향족 헤테로고리기)이다〕의 기이며, R28은 카르복실산의 보호기이고, RⅡ은 필요시 특정 작용기가 보호된 일반식(Ⅱ)의 기이며, RⅢ는 필요시 특정 작용기가 보호된 일반식(Ⅲ)의 기이고, ℓ은 상기에 정의한 바와 같으며,X-는 발란싱 음이온이고, Rb는 필요시 특정 작용기가 보호되고, 필요시 발란싱 이온을 함유한 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 기이다.〕 상기 식에서,R29는 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 이소프로판술포닐 또는 부탄수포닐기와 같은 알칼술포닐기;페닐술포닐, 톨릴술포닐, 특히 p-톨릴술포닐, 또는 나프틸술포닐기와 같은 아릴술포닐기; 디메틸포스포릴, 디에틸포스포릴, 디프로필포스포릴, 디이소프로필포스포릴, 디부틸포스포릴 또는 디펜틸포스포릴기와 같은 디알킬포스포릴기; 또는 디페닐포스포릴 또는 디톨릴포스포릴기와 같은 디아릴포스포릴기를 나타내고; R30은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기와 같은 알킬기; 플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디클로로에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리풀루오로에틸기와 같은 할로알킬기;2-아세틸아미노에틸기; 2-아세틸아미노비닐기 ;1내지3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸기와 같은 아릴기 (여기서, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있으며 그 예로는 플루오로, 염소 및 브롬원자, 및 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 니트로, 히드록시 및 시아노기를 들수 있다);1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는피리딜 또는 피리미디닐기와 같은 헤테로아릴기 (여기서, 치환기는 동일 또는 상이 할 수 있으며 그의 예로는 플루오르, 염소 및 브롬원자 및 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필기를 들수 있다)를 나타내며,
R28은 카르복실산의 보호기, 예를 들면 메틸, 에틸 또는 t-부틸기와 같은 알킬기; 벤질, 디페닐메틸, 4-니트로벤질 또는 2- 니트로 벤질기와 같은 아르알킬기; 알릴, 2-클로로알릴 또는 2-메틸알릴기와 같은 알케닐기; 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2-디브로모에틸 또는 2,2,2-트리브로모에틸기와 같은 할로알킬기 또는 2-트리메틸실릴에틸기를 나타낸다. 보다 상세하게 화합물들은 이하의 방법A 및 B에서 설명한 바와 같이 제조 될 수 있다.
방법A:
이방법은 하기의 반응도식 A에 나타낸 바와 같다.
반응도식A:
Figure kpo00032
상기식에서; R1,R5, Ra, Rb, R28, R29및 ℓ은 상기 정의한 바와 같다. 식(Va)의 화합물에서 X-는 발란싱 음이온인데, 할로겐원자 (예: 염소, 브롬 또는 요오드원자) 나, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시 또는 할로술포닐옥시기 (예:메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 플루오로술폰리옥시기)가 바람직하다.
이반응도식의 단계A1에서는, 출발물질이 식(Ⅶ)의 화합물을 염기의 존재하에 알칸술폰산, 아릴술폰산, 디알킬인산 또는 디아릴인산 R29OH 의 활성 유도체, 예를 들어 알칸술폰산 또는 아릴술폰산 또는 아릴술폰산 무수물이나 디알킬포스포릴 또는 디아릴포스포릴할라이드와 반응시킨다. 이어서 단계A2에서는 식(Ⅷ)의 생성화합물을 분리하지 않은 채로 염기의 존재하에 식(Va)또는 (Vb)의 메르캅탄 유도체와 반응시켜, 식(VI)의 화합물을 수득한다. 이어서, 필요한 경우 식 (VI)의 화합물중의 카르복실기로부터 보호기R28을 제거함으로써, 목적한 식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
단계A1에서 사용될 수 있는 R29OH의 시약의 반응성 유도체의 예로는 메탄술폰산무수물 또는 에탄술폰산 무수물과 같은 알킬술폰산무수물 ;벤젠술폰산 무수물 또는p-톨루엔술폰산 무수물과 같은 아릴술폰산무수물; 디메틸포스포릴클로라이드 또는 디에틸포스포릴클로라이드와 같은 디알킬포스포릴 할라이드; 디페닐포스포릴 클로라이드 또는 디페닐포스포릴브로마이드와 같은 디아릴포스포릴 할라이드가 있다. 이들 시약들중에서, p-톨루엔술폰산무수물 또는 디페닐포스포릴 클로라이드가 바람직하다. 반응 또는 개입된 시약에 악영향을 끼치지 않는다면, 사용되는 용매의 성질에는 특멸한 제한을 두지 않는다. 적합한 용매의 예로는 할로겐화탄화수로, 특히 메틸렌클로라이드,1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드가 있다. 분자의 다른부분, 특히 β-락탐고리에 악영향을 끼치지않는다면 사용되는 염기의 성질에도 마찬가지로 특멸한 제한을 두지 않는다. 이 반응에 사용될 수 있는 바람직한 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기들이 있다. 반응은 넓은 온도범위에 걸쳐서 일어날 수 있으며, 본 발명에 대하여 엄밀한 반응온도로 규제하지 않는다. 일반적으로, 부반응을 방지하기 위해서 비교적 낮은 온도, 통상적으로 -20℃∼40℃의 온도에서 반응을 행하는 것이 편리함을 밝혀 내었다. 또한 반응에 필요한 시간은 다수의 요인들, 특히 반응온도와 시약의 성질에 따라서 크게 변할 수 있다. 그러나, 상술의 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 10분∼5시간의 기간이면 통상 충분할 것이다.반응도식에서의 다음 단계전에 식(Ⅷ)의 생성 화합물을 분리할 필요는 없다. 따라서, 단계A2 에서느 반응 환합물을 염기의 존재하에 식(Va)또는(Vb)의 메르캅탄 유도체로 처리할 수있다. 반응에 사용되는 염기의 성질에는 제한을두지 않지만, 바람직한 염기로는 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민과 같은 유기 염기, 및 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 무기염기가 있다.
반응은 넓은 온도범위에 걸쳐서 일어날 수 있으며, 본 발명에 대하여 엄밀한 반응온도로 규제하지 않는다. 그러나, 일반적으로 비교적 낮은 온다, 예를 들어 -20℃∼ 실온의 온도에서 반응을 실시하는 것이 가장 양호함을 밝혀내었다. 또한, 반응에 필요한 시간은 다수의 요인들, 특히 반응온도와 시약의 성질에 따라서 크게 변할 수 있다. 그러나 상술의 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다며, 30분∼5 시간의 기간이면 통상 충분할 것이다. 반응완결후, 목적한 식(VI)의 화합물은 반응 호나합물로부터, 통상의 수단에 의해, 예를 들어 반응 혼합물로부터 단순히 용매를 중류제거함을 특징으로 하는 어느 하나의 적합한 회수공정에 의해 회수 할 수 있다. 생성화합물은 필요한 경우 통상의 수단에 의해, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 칼럼크로마토그래피나 제조 박층크로마토그래피와 같은 여러크로마토그래피 기술에 의해 추가 정제시킬 수 있다.
필요한 경우, 이와 같은 추가정제 전후에, 카르복시-보호기를 제거할 수 있다. 이는 바람직하게는 식(VI)의 화합물의 분리없이 수행한다.
방법A의 마지막 반응단계는 카르복시-보호기 R28을 식(VI)의 화합물로부터 제거하여 상응하는 식(I)의 카르복실산을 수득하고, 필요한 경우 생성 유리산을 다른 염 또는 에스테르로 전환함을 특징으로 한다. 이 단계는 임의적인 단계인데, 예를 들어 식(VI)의 화합물이 본 발명의 범위내의 약학적으로 허용가능한 에스테르일 때, 카르복시-보호기의 제거가 항상 필요하거나 요구되지 않을 수도 있다고 밝혀질 것이다. 카르복시-보호기를 제거할 필요가 있는 경우, 이는 통상의 방법들을 사용하여 행할 수 있는데, 방법의 선택은 사용되는 보호기의 성질에 좌우될 것이다.
보호기를 환원에 의해 제거할 수 있는 경우, 예를 들어 보호기가 할로알킬기, 아랄킬기 또는 벤즈히드릴기인 경우, 환원제와 접촉시켜 그를 제거할 수 있다. 2,2-디브로모에틸 또는 2,2,2-트리클로로에틸기와 같은 할로알킬기인 경우, 바람직한 환원제는 아연과 아세트산과의 배합물이다. 보호기가 아르알킬기(예를 들어 벤질 또는 p-니트로벤질기) 또는 벤즈히드릴기인 경우, 수소 및 백금 또는 탄소상 팔라듐과 같은 적합한 촉매를 사용하는 촉매환원에 의하거나; 황화나트륨 또는황화칼륨과 같은 황화알칼리금속과의 환원에 의해 그를 제거하는 것이 바람직하다. 환원기술이 무엇이든지 바람직하게는 용매의 존재하에 환원공정을 수행하는데, 반응에 악영향을 끼치지 않는다면 용매의 성질에는 제한을 두지 않는다. 적합한 용매로는 알코올 (예를 들어 메탄올 또는 에탄올), 에테르 (예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 지방족 카르복실산 (예를 들어 아세트산) 또는 이들 유기용매중 1종 이상과 물질의 혼합물이 있다. 반응온도는 비제한적이지만, 통상 0℃∼실온의 범위내로 한다. 반응에 필요한 시간은 반응온도 뿐만아니라 출발물질과 환원제의 성질에 따라 변할 것이지만, 통상적으로 5분∼12시간의 기간이면 충분할 것이다.
반응 완결후, 유리카르복시기를 함유하게될 목적 화합물은 반응 혼합물로부터 통상수단에 의하여 회수할 수 있다. 예를 들면, 적합한 회수기술은 어떠한 불용성물을 분리해 낸후 용매를 증류제거하여 목적 생성물을 수득하는 것을 특징으로 한다. 필요한 경우 이를 통상수단, 예를 들어 재결정, 또는 제조 박층 크로마토그래피나 칼럼 크로마토그래피와 같은 여러크로마토그래피 기술에 의하여 추가정제할 수 있다.
필요한 경우, 상술한바와 같이 제조되는 화합물중의 카르복시기를 생리적조건하에서 가수분해 가능한 에스테르기로 전환시킬 수 있다. 이는 통상수단에 의하여 수행할 수 있다. R5가 생리적 조건하에서 가수분해될수 있는 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐, 메톡시메틸 또는 2-옥소-5-메틸-1,3-디옥솔렌-4-일메틸기를 나타내는 경우, 식(I)의 화합물을 생리적 조건하의 생체내에서 가수분해할 수 있다. 따라서 이와 같은 화합물은 탈보호없이 환자에게 직접적으로 투여 할 수 있다.
방법B:
이 방법은 하기의 반응도식 B에 나타낸 바와 같다.
반응도식B:
Figure kpo00033
상기식에서, R1,Ra,Rb,R28,R30및 1은 상기 정의한 바와 같다. 이 반응도식에서 출발물질로 사용되는 식(IX)의 화합물들은 일본국 특허 공개 제62-30781호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
단계B1에서, 식(VI)의 화합물은 염기의 존재 및 불활성 용매중에서 식(IX) 의 화합물을 식(Va)또는 (Vb)의 메르캅탄 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응 또는 개입된 시약에 대해 악영향을 끼치지 않는다면, 사용되는 용매의 성질에는 특멸한 제한을 두지 않는다. 적합한 용매의 예로는, 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 아세토니트릴과 같은 니트릴;디메틸포름아미드와 같은 지방산 아미드; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드; 물; 또는 이들중 2종 이상의 혼합물이 있다. 분자의 다른 부분, 특히 β-락탐고리에 영향을 끼치지 않는다면, 반응에 사용되는 염기에도 마찬가지로 제한을 두지 않는다. 적합한 염기의 예로는, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘 또는4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 유기염기; 및 무기염기, 특히 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 같은 알칼리금속 탄산염이 있다. 반응은 넓은 온도범위에 걸쳐서 일어날 수 있으며, 부반응 방지하기 위하여 비교적 낮은 온도에서 반응을 실시하는 것이 바람직하기는 하지만 본 발명에 대하서는 엄밀한 반응온도로 제한을 두지는 않는다. 일반적으로, -20℃∼40℃의 온도에서 반을을 실시하는 것이 편리함을 밝혀내었다. 또한, 반응에 필요한 시간은 다수의 요인, 특히 반응온도와 시약의 성질에 따라서 넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응을 상술한 바람직한 조건하에서 수행하는 경우, 5분∼5일의 기간이면 통상 충분할 것이다.
반응의 완결후, 목적한 식(VI)의 화합물은 통상수단에 의하여 반응혼합물로부터 회수할 수 있다. 또한 식(I)의 화합물들은 필요한 경우 방법A에 기재된 공정을 사용하여 식(VI)의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다. 생성화합물을 추가 분리 및 정제는 방법A 에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 또한 상기의 반응도식에서 출발물질인 식(Va) 및 (Vb)의 화합물들은 이러한 형태의 화합물의 제조를 위한 통상적이며 잘 알려진 수단에 의해 수득할 수 있다. 다른 방법으로 입수할 수 없는 식 (Vb)의 화합물들인 경우, 이들은 다음과 같이 제조할 수 있다. :
먼저, 하기식(X)의 하기식 (XI)의 상응하는 보호된 티오화합물로 전환시킨다.
Figure kpo00034
〔식중,L은 히드록시기, 할로겐원자(예를 들어 염소, 브롬또는 요오드원자)또는 술포닐옥시기(예; 메탄술포닐옥시, 프로판수포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 톨루엔술포닐옥시기)와같은 이탈기를 나타내고, Rc은 식(Ⅲ)의 기에 관련하여 정의한 바와 같이 2-옥소피롤리디닐기를 나타내며,Rd은 알카노일기(예;4-메톡시벤질,3,4-디메톡시벤질, 벤즈히드릴, 트리페닐메틸 또는 디(4-메톡시페닐)메틸기)와같은 티오-보호기를 나타낸다.〕
L이 히드록시기를 나타낼 때, 이는 미쓰노부(Mitsunobu)반응을 사용하여 수행할 수 있는데, 이 반응은 디에틸 아조디카르복실레이트, 트리펜리포스핀 및 티오아세트산의 존재하에, 그 자체 공지된 조건하에서 행할 수 있다. L이 할로겐원자 또는 술포닐옥시기를 나타낼 때는 식(X) 의 화합물을 Rd-SH의 나트륨 또는 칼륨염과 반응시킴으로서 반응을 수행할 수 있다.
두 번째 단계는 통상의 가수분해 반응이며, 그 자체 공지된 조건하에서 수행할 수 있다. 예를 들면 Rd가 알카노일기일때는 알칼리성 또는 산성 조건하에서, 예를 들어 수성 메탄올중의 수산화나트륨을 사용하여 그를 제거할 수 있다. Rd가 아르알킬기인 경우에는, 트리플루오로아세트산 및 아니솔의 존재하에 그를 예를들어 트리플루오로메탄술폰산을 사용하여 제거할 수 있다. 식(Va) 의 메르캅탄 화합물은 하기 반응도식C 에 나타낸다.
반응도식C;
Figure kpo00035
상기식에서, R31은 아르알킬기(예;4-메톡시벤질, 트리페닐메틸, 벤즈히드릴, 3,4-디메톡시벤질 또는 디(4-메톡시페닐)메틸기), 알카노일기(예;아세틸, 프로피오닐 또는 피발로일기) 또는 방향족 아실기 (예;o-또는p-톨루오일기, 또는 벤조일기)와 같은 메르캅토-보호기를 나타내고; L은 할로겐원자(예;염소, 플루오르 또는 요오드원자 ) 또는 술포닐옥시기 (예;메탄술포닐옥시,톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 플루오로술포닐옥시기)와 같은 이탈기를 나타내며, ;R2,R3,R4,l,m,n및X-는 상기 정의한 바와 같다. 이 반응도식에서 출발물질로 사용되는 식(XII)의 화합물은 예를 들어 일본국 특허 공개 제 60-233076호에 기재된 바와 같은 공지방법에 의해 제조할 수 있다.
단계C1에서는, 식(XII)의 화합물을 염기의 존재하에 식R3-L(XV)의 화합물과 반응시켜, 식(XⅢ)의 화합물을 제조한다. 이와는 달리, R3이 메틸기인 경우, 식(XII)의 화합물을 포름알데히드(통상적으로는 포르말린 또는 파라포름알데히드의 형태로)와 반응시키고, 소듐 시아노보로 하미드라이드와 반응시킨다 ; 혹은 글르 포름알데히드와 반응시키고, 이어서 반응 생성물을 팔라듐-목탄을 사용하여 촉매 수소화시킬 수 있다. ;혹은 그를 가열하면서 포름알데히드 및 포름산과 반응시킬 수 있다.
반응은 바람직하게는 불활성용매의 존재하에 행한다. 반응 또는 개입된 시약에 대해 악영향을 끼치지 않는다면, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한을 두지 않는다. 적합한 용매의 예로는 아미드, 특히 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 지방산 아미드; 할로겐화탄화수소, 특히 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 크로로포름과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소;테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸에테르와 같은 에테르; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 및 이들 용매중 어느 하나 또는 그이상과 물과의 혼합물이 있다. 반응은 넓은 온도범위에 걸쳐서 일어날 수 있으며, 본 발명에 대하여 엄밀한 반응온도를 제한하지는 않는다. 일반적으로, -20℃∼100℃ 의 온도에서 반응을 행하는 것이 편리함을 밝혀내었지만, 부반응을 피하기 위하여 비교적 낮은 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 반응에 필요한 시간은 다수의 요인, 특히 반응온도와 시약의 성질에 따라서 넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응을 상술의 바람직한 조건하에서 수행한다면, 10분∼2일의 기간이면 통상 충분할 것이다.
이 반응도식의 단계2에서는 식(XⅢ)화합물을 식R4-X(XVI)의 화합물과 반응시킨다. 반응은 바람직하게는 불활성용매의 존재하에 행한다. 반응 또느 개입된 시약에 대해 악영향을 끼치지 않는다면, 사용되는 용매의 성질에는 특별한 제한을 두지 않는다. 적합한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소;할로겐화 탄화수소, 특히 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소; 아미드, 특히 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 지방산아미드; 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸에테르와 같은 에테르; 아세토니트릴과 같은 니트릴 ; 및 이들 용매중 어느 하나 또는 그이상과 물과의 혼합물이 있다.
반응은 넓은 온도범위에 걸쳐서 일어날 수 있으며, 본 발명에 대해서는 엄밀한 잔응온도로 제한을 두지 않는다. 일반적으로, -20℃∼180℃ 의 온도에서 반응을 행하는 것이 편리함을 밝혀내었지만, 부반응을 피하기 위해서 바람직하게는 비교적 낮은 온도에서 반응을 수행한다. 또한, 반응에 필요한 시간은 다수의 요인, 특히 반응온도와 시약의 성질에 따라서 넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응을 상술의 바람직한 조건하에서 수행하다면, 10분-3일의 기간이면 통상 충분할 것이다. 반응도식의 단계C3에서는, 단계C2에 기재된 바와같이 제조된 식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜, 식(Va)의 화합물을 수득한다.
탈보호의 방법은 보호기R31의 성질에 따라 변할 것이다. 따라서, R31이 아르알킬기인 경우, 트리플루오로아세트산 및 아니솔의 존재하에 식(XIV)의 화합물을 트리플루오로메탄술폰산과 같은 반응시킴으로써, 탈보호를 편리하게 행할 수 있다. 한편, R31이 알카노일기 또는 방향족 아실기인 경우, 식(XIV)의 화합물을 알코올 (예;메탄올 또는 에탄올 ), 물 또는 수성 에테르 (예;수성 테트라히드로푸란 또는 수성 디에틸에테르)와 같은 적합한 용매중에서 염화수소 또는 브롬화 수소로 처리함으로써, 탈보호를 편리하게 행할 수 있다. 반응은 넓은 온도범위에 걸쳐서 일어날 수 있으며, 본 발명에 대해서는 엄밀한 반응온도로 제한을 두지 않는다. 일반적으로, -20℃∼200℃의 온도에서 반응을 행하는 것이 편리함을 밝혀내었지만, 부반응을 피하기 위해서 반응을 바람직하게는 비교적 낮은 온도에서 행한다. 또한, 반응에 필요한 시간은 다수의 요인, 특히 반응온도와 시약의 성질에 따라서 넓게 행할 수 있다. 그러나, 반응을 상술의 바람직한 조건하에서 행한다면, 통상 10분∼24시간의 기간이면 충분할 것이다. 반응의 완결후, 목적한 식(Va)의 화합물은 통상의 수단에 의해, 예를 들어 반응 혼합물로부터 용매를 단수히 중류함으로써, 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 필요한 경우, 칼럼 크로마토그래피나 제조 박층 크로마토그래피와 같은 여러 크로마토그래피 기술 또는 재침전등의 통상적인 수단에 의하여 목적 화합물을 추가 정제할 수 있다.
식(Va)의 화합물에서, 상응 음이온X-는 단계C3에서 사용되는 시약의 성질에 따라 변할 것이다.
본 발명의 화합물들은 넓은 활성 스펙트럼에 의하여 뛰어난 항균활성을 나타내며, 또한 이들은 β-락타마제에 대한 내성을 지닌다. 한천희석법에 의해 평가된 바와 같이, 이들은 그램-양성균 〔예: 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 바실루스 서브릴리스(Bacillus Subtilis) 및 그램-음성균〔예:에스케리키아 콜리(Escherichia coli), 쉬겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 프로테우스 불가리스(Proteus vugaris), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens)등의 세라티아속, 엔테로박터 클로아캐(Enterobacter cloacae)등의 엔테로박터속, 살로넬라 엔테리티디스(Salmonella Enteritidis) 및 슈도모나스 아에루기노(Pseudomonas aeruginosa)〕모두를 포함하여 광범위한 병원 미생물에 대해 활성적이고, 따라서 인간 및 그외 동물에 있어서 이와같은 미생물에 의해 일어나는 질병의 치료에 매우 유용한 것으로 밝혀졌다. 티에나마이신 및 그의 동족체들이 포유동물의 생체내에서 데히드로펩티다제I 에 의해 비활성화되는 반면, 본 발명의 화합물들은 이 효소에 대해 훨씬 더 안정하며 양호한 비뇨회복을 나타내므로 양호한 생리적 활성을 소유한다. 또한, 이들은 실험용 동물에 시험될 때 저독성을 나타낸다.
본 발명의 여러 화합물들의 각종 박테리아에 대한 활성을 그의 최소억제농도(㎍/ml)에의하여 표10에 나타낸다.
Figure kpo00036
상기에 나타낸 결과는 본 발명의 화합물이 광범위한병원균에 의해 야기되는 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예39, 40 및 41에서 설명한 바와같이 제조된 에스테르를 말혈청과 함께 37℃에서 1시간동안 배양하고,MIC값을 측정한다. 그값은 실시예36의 값과 정확히 동일하며, 상기에 보고하였다. 이것은 에스테르가 경구 투여된 후 소장에서 에스테라제에 의해 용이하게 절단되며, 따라서 소화기관을 통해 잘 흡수되어 유리산이 갖고 있는 활성을 충분히 나타낸다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 병원균에 의해 야기되는 인간 및 기타동물의 질병을 치료하기 위해 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 이화합물은 어떤 통상의 투여형으로도 제제화 될 수 있다. 예를 들어, 경구투여를 위해 적당한 정제, 과립, 캡슐, 분말 및 시럽이고, 비경구 투여에 적당한 제제형은 근육내, 또는 더 바람직하게는 정맥내 주사를 위한 주사용액이다.
본 발명의 화합물은 비경구, 특히 정맥내 주사 방법으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 화합물의 투여량은 나이, 체중 및 환자의 상태 뿐만아니라 투여형 및 시간에 따라 변화된다. 그러나, 일반적으로 성인의 1일 투여량은 100∼3000mg의 화합물이며, 1회에 또는 수회에 나누어서 투여할 수 있다.
[실시예1]
(1R,5S,6S)-2-〔(2S,4S)-2-카르바모일-1,1-디메틸피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(1)5.14ml의 트리플루오로아세트산 및 0.13ml의 트리플루오로메탄 술폰산을 빙냉하면서, 1.45ml의 아니솔에 용해시킨 520mg의 (2S,4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-1,1-디메틸피롤리디늄 플루오로술포네이트 (제법1에서 제조)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 40분 동안 교반한다. 반응후, 용매를 증류제거하고, 잔류물을 디에틸에테르를 사용하여 경사분리에 의해 반복세척한후, 감압하 건조시켜 오일상의 (2S,4S)-2-카르바모일-4-메르캅토-1,1-디메틸피롤리디늄염420mg을 수득한다. 이 염의 음이온은 확인되지 않았으며, 이후에서 마찬가지이다.
(2)0.20ml의 디이소프로필에틸아민 및 0.24ml의 디페닐포스포릴클로라이드를 빙냉하면서 4ml의 건조아세토니트릴에 용해시킨 400mg의 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트의 용액에 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반한다. 반응후, 0.46ml의 디이소프로필에틸아민 및 단계(1)에서 제조된 염을 3ml의 아세토니트릴에 용해시킨 용액을 반응 혼합물에 빙냉하면서 가하고, 혼합물을 7시간동안 교반한 후, 같은 온도에서 2일 동안 방치한다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 디에틸에테르를 사용하여 경사분리에 의해 반복해서 세척한 후, 감압하 건조시켜 조생성물을 수득한다. 이 조생성물을 30ml의 테트라히드로푸란과 30ml의 0.1M인산염 완충액(pH7.0)의 혼합물에 용해시키고, 555mg의 10%w/w팔라듐-목탄의 존재하에 실온에서 2.5시간동안 수소화한다. 반응완결후, 셀라이트(상표)필터보조제의 도움으로 불용성물질을 여과제거하고, 여과액을 디에틸에테르로 세척한다. 수층을 감압하 증발농축시킨다. 잔류물을 다이아이온 (상표)HP-20AG(미쓰비시가세이가부시끼가이샤)의 칼럼에 흡착시키고, 5부피 %의 아세톤 수용액으로 용출된 분획을 감압하 증발농축한후, 잔류물을 동결견조시켜 황색분말상의 조생성물을 수득한다. 이 조생성물을 로바컬럼 (메르크사, Lichroprep RP-8 사이즈B)을 사용하여 크로마토그래피 정제한다. 5및10부피%의 메탄올성 수용액으로 용출된 분획을 수거하여 감압하 증발농축시키고, 잔류물을 동결건조시켜 100mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼(HO)λnm ; 297
핵자기 공명 스펙트럼(DO, 270 MHz)δ ppm :
1.02(3H,d, J=7.33Hz);
1.10(3H,d, J=6.23Hz);
2.20-2.31(1H,m);
2.87-3.22(2H,m);
3.10(3H,s); 3.14(3H,s);
3.28(1H,dd,J=6.052.78Hz);
3.67-3.73(1H,m); 3.86-4.08(4H,m);
4.22(1H,dd,J=9.357.50 Hz)
[실시예 2]
(1R,5S,6S)-2-〔(2S,4S)-2-카르바모일-1-(2-플루오로에틸)-1-메틸피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(1)10.0ml의 트리플루오로아세트산 및 0.25ml의 트리플루오로메탄술폰산을 빙냉하면서 2.83ml의 아니솔에 용해시킨 1.11g의 (2R,4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(2-플루오로에틸)-1-메틸피롤리디늄 플루오로술포네이트(제법2에서 제조)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반한다. 반응후, 용매를 증류제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로 경사분리에 의해 반복해서 세척한 후, 감압하 건조시켜 927mg의 (2S,4S)-2-카르바모일-4-메르캅토-1-(2-플루오로메틸)-1-메틸피롤리디늄을 수득한다.
(2)0.37ml의 디이소프로필에틸아민 및 0.44ml의 디페닐포스포릴 클로라이드를 빙냉하면서 7ml의 건조 아세토니트릴에 용해시킨 720mg이 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반한다. 반응후 0.88ml의 디이소프로필에틸아민 및 단계(1)에서 제조된 염을 5ml의 아세토니트릴에 용해시킨 용액을 빙냉하면서 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 2일동안 방치한다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 디에틸에테르를 사용하여 경사분리에 의해 반복세척한 후 감압하 건조시켜 조생성물을 수득한다. 이 조생성물을 55ml의 테트라히드로푸란과 55ml의 0.1M인산염 완충액 (pH7.0) 의 혼합물에 용해시키고, 1g의 10%w/w팔라듐-목탄의 존재하에 실온에서 2 시간동안 수소화시킨다. 반응후, 불용성물질을 셀라이트필터 보조제를 사용하여 여과제거하고, 여과액을 디에틸에테르로 세척한다. 수층을 감압하 증발농축시키고, 잔류물을 다이아이온 HP-20AG(미쓰비시가세이고오교 가부시끼가이샤)의 칼럼에 흡착시킨다. 5부피 %의 아세톤 수용액으로 용출된 분획을 감압하 증발농축시키고 동결건조시켜 황색분말상의 조생성물을 수득한다. 이 조생성물을 로바컬럼(메르크사제,Lichroprep RP-8 사이즈B)을 사용하여 크로마토그래피 정제한다. 2부피%의 메탄올성 수용액으로 용출된 분획을 수거하여 감압하 증발농축하고, 동결건조시켜 40mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm:297
핵자기 공명 스펙트럼(DO,270 MHZ) δ ppm:
1.03 (3H,d,J=7.33Hz);
1.10 (3H,d,j=6.59Hz);
2.27∼2.35(1H,m);
2.92∼3.12(1H,m);
3.19(3H,s); 3.29(1H,dd,j=6.052.75Hz);
3.67∼3.78(2H,m);
3.91∼4.09(5H,m);
4.37(1H,dd,j=10.817.50Hz);
4.69∼4.91(2H,m)
[실시예3]
(1R,5S,6S)-2-〔(2S,4S)-1,1-디메틸-2-메틸카르바모일피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(1)2.64ml의 트리플루오로 아세트산 및 0.132ml의 트리플루오로메탄 술폰산을 빙냉하면서 0.744ml의 아니솔에 용해시킨 280mg의 (2S,4S)-1,1-디메틸-2-메틸카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트 (제법3에서 제조)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 2시간동안 교반한다. 반응후, 용매를 증류제거하고 잔류물을 디에틸에테르로 경사분리에 의해 2번 세척하고, 감압하 증발건조시켜 오일상의 조 (2S,4S)-1,1-디메틸-2-디메틸카르바모일-4-메르캅토 피롤리디늄염 230mg을 수득한다.
(2) 108㎕의 디이소프로필에틸아민 및 129㎕의 디페닐포스포릴클로라이드를 빙냉하면서 동시에 3ml의 건조아세토니트릴에 용해시킨 225mg의 4- 니트로벤질(1R,5R,6S)-6-((1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트의 용액에 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반한다. 반응후, 118㎕의 디이소프로필에틸아민 및 상기 단계 (1)에서 제조된 염을 2ml의 아세토니트릴에 용해시킨 용액을 빙냉하면서 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 0∼5℃에서 2시간 및 냉장고에서 48시간동안 방치한다. 반응후, 용매를 증류제거하고, 잔류물을 디메틸에테르로 경사분리에 의해 반복하여 세척하고 감압하 건조시켜 조생성물을 수득한다. 이 조생성물을 20ml의 테트라히드로푸란과 20ml의 0.1M 인산염 완충액 (pH7.0)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 254mg의 10% w/w팔라듐-목탄의 존재하에 2.5시간동안 수소화한다. 반응후, 셀라이트 필터보조제를 사용하여 불용성 물질을 여과제거하고, 여과액을 디에틸에테르를 사용하여 세척한다. 수층을 감압하에 증발농축시킨다. 생성된 잔류물을 다이아이온 HP-200AG (미쓰비시가세이고오교 가부시끼가이샤)의 칼럼에 흡착시키고, 5부피%의 아세톤 수용액으로 용출된 분획을 감압하 증발농축시킨다. 생성 잔류물을 동결건조시켜 분말상의 조생성물을 수득한다. 이 조생성물을 로바컬럼 (메르크사, Lichroprep RP-8, 사이즈 B)를 사용하여 크로마토그래피 정제한다. 10및 15부피%의 메탄올성 수용액으로 용출된 분획을 수거하여 감압하여 증발농축시킨다. 생성된 잔류물을 동결건조시켜 9.0mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 297.5
핵자기 공명 스펙트럼(DO, 270 MHz)δ ppm
1.02(3H,d,J=7.33Hz); 1.10(3H,d,J=6.59Hz);
2.19∼2.31(1H,m);
2.63(3H,s);
2.82∼3.23(2H,m;
3.05(3H,s);
3.12(3H,s); 3.29(1H,dd,J=6.222.93Hz);
3.70(1H,dd,J=12.465.13Hz);
3.83∼4.20(5H,m);
[실시예4]
(1R,5S,6S)-2-〔(2S,4S)-1,1-디메틸-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(1)3.3ml의 트리플루오로아세트산 및 0.12ml의 트리플루오로메탄 술폰산을 빙냉하면서 0.669ml의 아니솔에 용해시킨 350mg의 (2S,4S)-1,1-디메틸-2-(N,N-디메틸카르바모일)-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트 ( 제법4에서 제조)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응후, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 헥산 및 디에틸에테르로 순서대로 경사분리에 의해 2번 세척하고 감압하 건조시켜 오일상의 조 (3S,4S)-1,1-디메틸 -2-(N,N-디메틸카르바모일) -4-메르캅토피롤리디늄염 316mg을 수득한다. 이를 더 정제하지 않고 하기의 반응에 사용한다.
(2)164㎕의 디이소프로필에틸아민 및 196㎕디페닐포스포릴 클로라이드를 빙냉하면서 동시에 4ml의 건조 아세토니트릴에 용해시킨 326mg의 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-2옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트의 용액에 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반한다. 반응후, 248㎕의 디이소프로필에틸아민 및 상기 단계 (1)에서 제조된 염을 3ml의 아세토니트릴에 용해시킨 용액을 빙냉하면서 반응 혼합물을 가한다. 혼합물을 0∼5℃에서 1시간동안 및 냉장고에서 2일동안 방치한다. 반응후, 반응 혼합물을 실시예 1-(2)와 유사한 방법으로 처리한다. 생성된 조생성물을 20ml의 테트라히드로푸란 및 20ml의 0.1M인산염 완충액 (pH7.0)의 혼합물에 용해시키고, 400mg의 10% w/w 팔라듐-목탄의 존재하에 실온에서 2.5시간동안 수소화시킨다. 실시예 1-(2)와 유사한 방법으로 환원 및 정제를 수행하여 101mg의 표제화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 298.
핵자기 공명 스펙트럼(DO,270 MHz)δ ppm :
1.03(3H,d,J=7.33Hz);
1.11(3H,d,J=6.22Hz); 2.19(1H,q,J=7.20);
2.83(3H,s);
2.90∼3.18(2H,m);
3.01(3H,s);
3.10(3H,s);
3.12(3H,s);
3.29(1H,dd,J=6.232.56Hz); 3.74∼3.91(2H,m);
3.96∼4.11(3H,m);
4.76(1H,t,J=7.70Hz);
[실시예5]
(1R,5S,6S)-2-〔(3S)-1,1-디메틸피롤리디늄-3-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(1)4.97ml의 트리플루오로아세트산 및 0.249ml의 트리플루오로메탄 술폰산을 빙냉하면서, 1.40ml의 아니솔에 용해시킨 453mg의 (3S)-1,1-디메틸-3-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트 (제법 5에서 제조)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 2시간동안 교반한다. 반응후, 용매를 증류제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로 경사분리에 의해 2번 세척한 후, 감압하 건조시켜 오일상의 조 (3S)-1,1-디메틸-3-메르캅토피롤리디늄 염 250mg을 수득한다.
(2)126㎕의 디이소프로필에틸아민 및 150㎕의 디페닐포스포릴클로라이드를 빙냉하면서 동시에 2ml의 건조아세토니트릴에 용해시킨 250mg의 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트의 용액에 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반한다. 반응후, 145㎕의 디이소프로필에틸아민 및 상기 단계 (1)에서 제조된 염을 4ml의 아세토니트릴에 용해시킨 용액을 빙냉하면서 반응 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 0∼5℃에서 2시간 및 냉장고에서 2 일동안 방치한다. 반응후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르와 혼합한 다음 경사분리한다. 생성된 조생성물을 20ml의 테트라히드로푸란과 20ml의 0.1M인산염 완충액 (pH7.0)과의 혼합물에 용해시키고, 300mg의 10% w/w 팔라듐-목탄존재하에 실온에서 2.5시간동안 수소화한다. 반응후 셀라이트 필터 보조제를 사용하여 불용성 물질을 여과제거하고, 여과액을 디에틸에테르로 세척한다. 수층을 감압하 증발농축시킨다. 잔류물을 다이아이온 HP-20AG (미쓰비시가세이고오교 가부시끼가이샤) 의 칼럼에 흡착시키고, 5부피% 의 아세톤 수용액으로 용출된 분획을 감압하 증발 농축시킨 후, 동결건조시켜 분말상의 조생성물을 수득한다. 이 조생성물을 로바컬럼 (메르크사,Lichroprep RP-8, 사이즈 B)을 사용하여 크로마토그래피 정제한다. 10및 15부피 % 의 메탄올 수용액으로 용출된 분획을 수거하고, 감압하 증발농축시킨후, 동결건조시켜 90mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 297.3
핵자기 공명 스펙트럼(DO,270 MHz)δ ppm :
1.02 (3H,d,J=7.33Hz);
1.09(3H,d,J=6.59Hz);
1.96∼2.14(1H,m);
2.52∼2.70(1H,m); 3.00(3H,s);
3.09(3H,s);
3.04∼3.18(1H,m); 3.28(1H,dd,J=6.052.75Hz);
3.38∼3.67(3H,m);
3.80(1H,dd,J=12.467.70Hz), 3.91∼4.11(3H,m).
[실시예6]
(5R,6S)-2-〔(3S)-1,1-디메틸피롤리디늄-3-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
183㎕의 디이소프로필에틸아민 및 218㎕의 디페닐포스포릴클로라이드를 빙냉하면서 동시에 4ml의 건조아세토니트릴에 용해시킨 348mg의 4-니트로벤질(5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트의 용액에 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응후, 실시예 5-(1)에서 제조된 조 (3S)-1,1-디메틸-3-메르캅토피롤리디늄염 338mg을 4ml의 건조 아세토니트릴에 용해시킨 용액 및 209㎕의 디이소프로필아민을 빙냉하면서 혼합물에 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 및 냉장고에서 2일동안 방치한다. 반응후, 혼합물을 디에틸에테르로 경사분리에 의해 세척한다. 생성물을 30ml의 테트라히드로푸란과 30ml의 0.1M인산염 완충액 (pH7.0)의 혼합물에 용해시키고, 400mg의 10% w/w팔라듐-목탄의 존재하에 실온에서 2.5시간동안 수소화한다. 반응후, 불용성물질으 여과제거하고, 여과액을 디에틸에테르로 세척한다. 수층을 감압하 증발농축하고, 다이아이온 HP-20AG (미쓰비시가세이고오교 가부시끼가이샤)를 통해 칼럼크로마토그래피한다. 표제 화합물을 물로 용출된 분획으로부터 조행성물로서 제조한다. 조화합물을 로바컬럼 (메르크사,Lichroprep RP-8, 사이즈B)을 통해 크로마토그래피에 의해 더 정제하고, 5부피%의 수성메탄올로 용출된 분획을 수거한 후, 감압하 증발농축하고, 동결건조시켜 60mg 의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼(HO)λnm : 298
핵자기 공명 스펙트럼(DO,270 MHz)δ ppm :
1.09(3H,d,J=6.23Hz);
2.01∼2.18(1H,m);
2.53∼2.72(1H,m);
2.89∼3.04(2H,m);
3.01(3H,s);
3.09(3H,s);
3.23(1H,dd,J=6.052.75Hz);
3.36∼3.67(3H,m);
3.85(1H,dd,J=12.648.24Hz);
3.93∼4.09(3H,m)
[실시예7]
(1R,5S,6S)-2-〔1,1-디메틸피페리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
7-(1) 31.6ml의 트리플루오로아세트산 및 1.6ml의 트리플루오로메탄술폰산을 빙냉하면서 8.9ml의 아니솔에 용해시킨 3.0g의 1,1-디메틸-4-(4-메톡시벤질티오)피페리디늄 플루오로술포네이트 (제법6에서 제조)의 현탁액에 가한다. 혼합물을 3시간동안 교반한 후, 감압하 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 디에틸에테르로 경사분리에 의해 반복 세척하고, 감압하 건조시켜 오일상의 조 1,1-디메틸-4-메르캅토피페리디늄염 2.4g을 수득한다.
7-(2) 126㎕의 디이소프로필에틸아민 및 150㎕의 디페닐술포닐클로라이드를 빙냉하면서 2ml의 건조아세토니트릴에 용해시킨 250mg의 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트의 용액에 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반한다. 반응후 288㎕의 디이소프로필에틸아민 및 단계 (1)에서 제조된 염 245㎕를 4ml의 건조 아세토니트릴에 용해시킨 용액을 혼합물에 가하고, 냉장고에서 2일동안 방치한다. 반응 혼합물을 디에틸에테르에 붓고, 생성된 침전물을 경사분리에 의해 세척한다. 생성된 조생성물을 20ml의 0.1M인산염 완충액 (pH7.0)에 용해시키고, 331mg의 10% w/w팔라듐-목탄존재하에 실온에서 2시간동안 수소화한다. 반응후, 반응 혼합물을 실시예 5-(2)와 유사한 방법으로 처리하여 11.3mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 298.
핵자기 공명 스펙트럼(DO, 270 MHz)δ ppm :
1.02(3H,d,J=6.96Hz);
1.10(3H,d,J=6.23Hz);
1.70∼1.93(2H,m);
2.03∼2.20(2H,m);
2.97(6H,s);
3.11∼3.48(7H,m);
4.01∼4.12(2H,m);
[실시예8]
(5R,6S)-2-〔1,1-디메틸피페리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 7-(1)에서 제조된 368mg의 조 1,1-디메틸-4-메르캅토피페리디늄염 및 363mg의 4-니트로벤질 (5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시에 6과 유사한 방법으로 24mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm:299.
핵자기 공명 스펙트럼(DO,270 MHz)δ ppm:
1.09(3H,d,J=6.23Hz);
1.74∼1.93(2H,m);
2.02∼2.16(2H,m);
2.86∼3.43(8H,m);
2.96(6H,s);
3.97∼4.08(2H,m)
[실시예9]
(1R,5S,6S)-2-〔(2S,4S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)-1-에틸-1-메틸피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
9-(1) 4.94ml의 트리플루오로아세트산 248㎕의 트리플루오로메탄 술폰산을 빙냉하면서 1.39ml의 아니솔에 용해시킨 560mg의 (2S,4S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)-1-에틸-1-메틸-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트 (제법 7에서 제조)를 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 2시간동안 교반한다. 반응후, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로 경사분리에 의해 2번 세척한 후, 감압하 건조시켜 오일상의 조 (2S,4S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)-1-에틸-1-메틸-4-메르캅토피롤리디늄염 460mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(DO,270 MHz)δ ppm :
1.21(3H,t,J=7.33Hz);
2.14(1H,dt,J=14.297.15Hz);
2.82(3H,s);
2.98(3H,s);
3.00(3H,s);
2.86∼3.94(6H,m);
4.69(1H,t,J=7.15Hz);
9-(2) 152㎕의 디이소프로필에틸아민 및 181㎕의 디페닐포스포릴클로라이드를 빙냉하면서 동시에 4ml의 건조 아세토니트릴에 용해시킨 310mg의 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트의 용액에 가하고, 혼합물을 빙냉하면서 1시간동안 교반한다. 반응후, 174㎕의 디이소프로필에틸아민 및 단계 (1)에서 제조된 염 366mg을 4ml의 건조아세토니트릴에 용해시킨 용액을 혼합물에 가하고, 0∼5℃에서 1시간 및 냉장고에서 2일 동안 방치한다. 반응후, 반응 혼합물을 디에틸에테르에 붓고, 경사분리에 의해 세척한다. 수득된 조생성물을 25ml의 테트라히드로푸란 및 25ml의 0.1M인산염 완충액 (pH7.0)의 혼합물에 용해시키고, 340mg의 10% w/w팔라듐-목탄의 존재하에 실온에서 2.5기간동안 수소화한다. 반응후, 반응 혼합물을 실시예 1-(2)와 유사한 방법으로 처리 및 정제하여 127mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm297.0.
핵자기 공명 스펙트럼(DO,270 MHz)δ ppm :
1.02(3H,d,J=6.96Hz);
1.10(3H,d,J=6.22Hz);
1.22(3H,t,J=7.32Hz);
2.12∼2.25(1H,m);
2.82(3H,s);
2.83∼3.50(5H,m);
3.00(3H,s);
3,05(3H,s);
3.65(1H,dd,J=12.455.13Hz);
3.85(1H,dd,J=12.458.42Hz); 3.91∼4.12(3H,m); 4.68∼4.75(1H,m)
[실시예10]
(5R,6S)-2-〔(2S,4S)-1-에틸-1-메틸-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
459mg의 4-니트로벤질 (5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트 및 580mg의 조 (2S,4S)-2-(N,N-디메틸카르바모일에)-1-에틸-1-메틸-4-메르캅토피롤리디늄염〔실시예9-(2)에서 제조〕을 사용하는 것을 제외하고는 실시예6과 유사한 방법으로 55mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 298.
핵자기 공명 스펙트럼(DO, 270 MHz)δ ppm :
1.10(3H,d,J=6.59Hz);
1.23(3H,t,J=7.15Hz);
2,17∼2.30(1H,m);
2.83(3H,s);
2.83∼3.07(2H,m);
3.00(3H,s);
3.01(3H.s);
3.05(3H,s);
3.24(1H,dd,J=6.042.75Hz);
3.27∼4.18(7H,m);
4.72(1H,t,J=8.06Hz)
[실시예11]
(5R,6S)-2-〔(2S,4S)-1,1-디메틸-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
126㎕의 디이소프로필에틸아민 및 132㎕의 디페닐포스포릴 클로라이드를 빙냉하면서 동시에 3ml의 건조아세토니트릴에 용해시킨 218mg의 4-니트로벤질 (5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트의 용액에 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반한다. 반응후, 2ml의 건조아세토니트릴에 용해시킨 243mg의 조 (2S,4S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)-1,1-디메틸-4-메르캅토피롤리디늄〔실시예4-(1)에서 제조〕의 용액 및 144㎕의 디이소프로필에틸아민을 빙냉하면서 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 및 냉장고에서 2일동안 방치한다. 반응후, 반응 혼합물을 실시예 6과 유사한 방법으로 처리한다. 조생성물을 15ml의 테트라히드로푸란과 15ml의 0.1M인산염 완충액 (pH7.0)의 혼합물에 용해시키고, 200mg의 10% w/w팔라듐-목탄의 존재하에 실온에서 2시간동안 수소화한다. 반응후, 반응 혼합물을 실시예 6과 유사한 방법으로 처리 및 정제하여 56mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 299
핵자기 공명 스펙트럼(DO, 270 MHz)δ ppm
1.10(3H,d,J=6.23Hz);
2.17∼2.28(1H,m);
2.79∼3.04(3H,m);
2.83(3H,s);
3.00(3H,s);
3.11(3H,s);
3.12(3H,s);
3.24(1H,dd,J=6.052.75Hz);
3.76∼3.96(2H,m);
3.97∼4.12(3H,m);
4.76(1H,t,J=7.33Hz)
[실시예12]
(1R,5S,6S)-2-〔(2S,4S)-1,1-디메틸-2-(4-모르폴리노카르보닐)피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
446mg (2S,4S)-1,1-디메틸-4-(4-메톡시벤질티오)-2-(4-모르폴리노카르보닐)피롤리디늄 플루오로술포네이트 (제법8에서 제조) 〔단계(1)〕 및 192mg의 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트 〔단계(2)〕를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 유사한 방법으로 16mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 297.
핵자기 공명 스펙트럼(DO, 270 MHz)δ ppm :
1.02(3H,d,J=7.32Hz);
1.10(3H,d,J=6.59Hz);
2.16∼2.28(1H,m);
2.90∼3.18(2H,m);
3.10(3H,s);
3.15(3H,s);
3.29(1H,dd,J=6.232.93Hz);
3.43-3.65(8H,m);
3.76-3.93(2H,m);
3.96-4.12(3H,m);
4.76(1H,t,J=7.69Hz)
[실시예13]
(1R,5S,6S)-2-〔(2S,4S)-1,1-디메틸-2-(1-피롤리디노카르보닐)피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
472mg의 (2S,4S)-1,1-디메틸-4-(4-메톡시벤질티오)-2-(1-피롤리디노카르보닐)피롤리디늄 플루오로술포네이트(제법 9에서 제조)〔 단계(1)〕및 220mg의 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트〔단계(2)〕를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 유사한 방법으로 24mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 298
핵자기 공명 스펙트럼(DO, 270 MHz)δ ppm :
1.02(3H,d,J=6.96Hz);
1.10(3H,d,J=6.23Hz);
1.65∼1.84(4H,m);
2.14∼2.24(1H,m);
2.92∼3.04(1H,m);
3,10(3H,s);
3.12(3H,s);
3.20∼3.57(5H,m);
3.74∼4.11(6H,m);
4.47∼4.63(1H,m);
[실시예14]
(1R,5S,6S)-2-〔(2S,4S)-2-카르바모일-1-에틸-1-메틸피롤리디늄-4-일티오〕 -6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
14-(1) 4.2ml의 트리플루오로아세트산 및 0.11ml의 트리플루오로메탄술폰산을 빙냉하면서 1.2ml의 아니솔에 용해시킨 450mg의 (2S,4S)-2-카르바모일 -4-(4-메톡시벤질티오)-1-에틸-1-메틸피롤리디늄플루오로술포네이트 (제법10에서 제조)의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 같은 온도에서 90분 동안 교반하고, 감압하 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 디에틸에테르로 경사분리에 의해 세척하고 감압하 건조시켜 오일상의 (2S,4S)-2-카르바모일-4-메르캅토-1-에틸-1-메틸피롤리디늄 370mg을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체필름) ν 1 : 1699,1247,1169
핵자기 공명 스펙트럼(DO, 270 MHz)δ ppm
1.20(3H,t,J=7.32Hz);
2.13∼2.25(1H,m);
2.80∼3.92(6H,m);
2.98(3H,s);
4.11∼4.17(1H,m)
14-(2) 300mg의 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트 및 단계 (1)에서 제조된 340mg의 염을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9와 유사한 방법으로, 120mg의 표제화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 297.
핵자기 공명 스펙트럼(DO, 270 MHz)δ ppm :
1.02(3H,d,J=6.96Hz);
1.10(3H,d,J=6.23Hz);
1.23(3H,t,J=7.33Hz);
2.21∼2.35(1H,m);
2.88∼3.25(1H,m);
3.04(3H,s);
3.26∼4.08(8H,m);
4.22(1H,dd,J=10.267.32Hz)
[실시예15]
(5R,6S)-2-〔(2S,4S)-2-카르바모일-1-에틸-1-메틸피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
450mg 4-니트로벤질 (5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트 및 530mg의 실시예 14-(1)에서 제조된 염을 사용하는 것을 제외하고는 실시예11과 유사한 방법으로 205mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 298.
핵자기 공명 스펙트럼(DO, 270 MHz)δ ppm :
1.09(3H,d,J=6.60Hz);
1.24(3H,t,j=7.33Hz);
2.26∼2.38(1H,m);
2.84∼3.07(2H,m);
3.03(3H,s);
3.24(1H,dd,J=6.052.93Hz);
3.27∼4.06(8H,m);
4.22(1H,dd,J=10.267.33Hz)
[실시예16]
(5R,6S)-2-〔(2S,4S)-2-카르바모일-1,1-디메틸피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
210㎕의 디이소프로필에틸아민 및 250㎕의 디페닐포스포릴클로라이드를 빙냉하면서 동시에 5ml의 건조 아세토니트릴에 용해 시킨 400mg의 4-니트로벤질 (5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트의 용액에 가하고, 혼합물을 빙냉하면서 1시간동안 교반한다. 반응후, 5ml 의 건조 아세토니트릴에 용해시킨 실시예1-(1)에서 제조된 447mg의 조 (2S,4S)-2-카르바모일-1,1-디메틸-4-메르캅토피롤리디늄 염의 용액을 혼합물에 빙냉하면서 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 4시간 및 냉장고에서 2일 동안 방치한다. 반응 혼합물을 디에틸에테르에 붓고, 생성된 침전물을 경사 분리에 의해 반복 세척한다. 조생성물을 30ml의 테트라히드로푸란과 30ml의 0.1M인산염완충액 (pH7.0)의 혼합물에 용해시키고, 450mg의 10% w/w 팔라듐-목탄의 존재하에 실온에서 2.5시간 동안 수소화한다. 반응후, 불용성 물질을셀라이트 필터 보조제를 사용하여 여과 제거한다. 수층을 감압하 증발 농축하고, 잔류물을 다이아이온 HP-20AG(미쓰비시가세이고오교 가부시끼가이샤)로 패킹된 칼럼에 옮긴다. 물로 용출된 분획을 수거하고, 동결 건조시켜 분말상의 표제 화합물을 수득한다. 로바 칼럼 (메르크,Lichroprep RP-8, 사이즈B)을 사용하여 더 정제하고, 5부피 %의 메탄올성 수용액으로 용출된 분획을 수거하여 감압하 증발 농축시킨후 동결 건조시켜 208mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 297.7.
핵자기 공명 스펙트럼(DO, 270 MHz)δ ppm :
1.09(3H,d,J=6.59Hz);
2.23∼2.36(1H,m);
2.86∼3.04(3H,m);
3.10(3H,s);
3.15(3H,s);
3.23(1H,dd,J=5.862.57Hz);
3.73(1H,dd,J=12.095.50Hz);
3.90∼4.08(4H,m);
4.22(1H,dd,J=9.167.69Hz);
[실시예17]
(1R,5S,6S)-2-〔(2S,4S)-2-에틸카르바모일-1-에틸-1-메틸피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
17-(1) 10.86ml의 트리플루오로 아세트산 및 544㎕의 트리플루오로메탄술폰산을 빙냉하면서 3.06ml의 아니솔에 용해시킨 1.23g의 (2S,4S)-2-에틸카르바모일-1-에틸-1-메틸-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로 술포네이트 (제법11에서 제조)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 같은 건조하에 2시간동안 교반한다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 에틸에테르로 경사 분리에 의해 3번 세척한 후, 감압하 건조시켜 0.96g의 조 (2S,4S)-2-에틸카르바모일-1-에틸-1-메틸-4-메르캅토피롤리디늄염을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270 MHz)δ ppm :
0.96(3H,t,J=7.33Hz);
1.21(3H,t,J=7.33Hz);
2,13∼2.26(1H,m);
2.95(3H,s);
2.73∼4.16(9H,m)
17-(2) 250mg의 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트 및 304mg의 단계(1)에서 제조된 염을 사용하는 것을 제외하고는 실시예1과 유사한 방법으로 69mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼(HO)λnm : 296.6.
핵자기 공명 스펙트럼(DO,270 MHz)δ ppm :
0.95(3H,t,J=7.32Hz);
1.02(3H,d,J=7.33Hz);
1.10(3H,d,J=6.59Hz);
1.22(3H,t,J=7.33Hz);
2.12∼2.34(1H,m);
2.76∼2.79(1H,m);
2.99(3H,s);
3.03∼4.18(12H,m)
[실시예18]
(5R,6S)-2-〔(2S,4S)-2-에틸카르바모일-1-에틸-1-메틸피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-카르바템-2-엠-3-카르복실레이트
348mg의 4-니트로벤질 (5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트 및 440mg의 실시예 17-(1)에서 제조된 조 (2S,4S)-2-에틸카르바모일-1-에틸-1-메틸-4-메르캅토피롤리디늄 염을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방법으로 80mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 298.2.
핵자기 공명 스펙트럼(DO,270 MHz)δ ppm :
0.95(3H,t,J=7.32Hz);
1.09(3H,d,J=6.59Hz);
1.23(3H,t,J=7.33Hz);
2.13∼2.37(1H,m);
2.76∼3.05(3H,m);
2.98(3H,s);
3.09(2H,q,J=7.33Hz);
3.23(1H,dd,J=6.052.75Hz);
3.22∼4.18(8H,m)
[실시예 19]
(1R,5S,6S)-2-〔(2S,4S)-1-에틸-1-메틸-2-메틸카르바모일피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
986mg의 (2S,4S)-1-에틸-1-메틸-2-메틸카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트 (제법 12에서 제조 ) 〔단계(1)〕및 362mg의 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트 〔단계(2)〕를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 74mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 296.6.
핵자기 공명 스펙트럼(DO,270 MHz)δ ppm :
1.02(3H,d,J=7.33Hz);
1.10(3H,d,J=6.59Hz);
1.21(3H,t,J=7.33Hz);
2.11∼2.33(1H,m);
2.62(3H,s);
2.77∼2.90(1H,m);
2.98(3H,s);
3.00∼4.23(10H,m)
[실시예 20]
(1R,5S,6S)-2-〔(2S,4S)-1,1-디메틸-2-에틸카르바모일피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
20-(1) 11.56ml의 트리플루오로아세트산 및 580㎕의 트리플루오로메탄술폰산을 빙냉하면서 3.26ml의 아니솔에 용해시킨 1.27g의 (2S,4S)-1,1-디메틸-2-에틸카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트 (제법13에서 제조 )의 현탁액에 가하고, 혼합물을 같은 조건하에 2시간동안 교반한다. 반응후, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로 경사 분리에 의해 3번 세척한후, 감압하 건조시켜 오일상의 조 (2S,4S)-1,1-디메틸-2-에틸카르바모일-4-메르캅토피롤리디늄 염 802mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(DO,270 MHz)δ ppm :
0.96(3H,t,J=7.3Hz);
2.18(1H,dt,J=14.66,7.33Hz);
2.79∼2.98(1H,m);
3.03(3H,s);
3.06(3H,s);
3.10(2H,q,J=7.33Hz);
3.46∼3.92(3H,m);
4.06(1H,t,J=7.33Hz);
20-(2) 340mg의 디이소프로필에틸아민 및 405㎕의 디페닐포스포릴클로라이드를 빙냉하면서 동시에 10ml의 건조아세토니트릴에 용해시킨 674mg의 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸 〕-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트의 용액에 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반한다. 반응후, 8ml의 건조 아세토니트릴에 용해시킨 390㎕의 디잉소프로필에틸아민 및 790ml의 단계 (1)에서 제조된 염을 반응 혼합물에 가하고 0∼5℃에서 2시간 및 냉장고에서 2일동안 방치한다. 반응후, 반응 혼합물을 디에틸에테르에 붓고, 경사분리에 의해 세척한다. 생성된 조생성물을 30ml의 테트라히드로푸란 및 30ml의 0.1M인산염 완충액 (pH7.0)의 혼합물에 용해시키고, 650mg의 10% w/w팔라듐-목탄의 존재하에 실온에서 2시간동안 수소화한다. 반응후, 반응 혼합물을 실시예 1-(2)와 유사한 방법으로 처리 및 정제하여 289mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 297.0.
핵자기 공명 스펙트럼(DO,270 MHz)δ ppm :
0.95(3H,t,J=7.15Hz);
1.02(3H,d,J=7.33Hz);
1.10(3H,d,J=6.23Hz);
2.17∼2.30(1H,m);
2.81∼3.18(2H,m);
3.05(3H,s);
3.10(2H,q,J=7.33Hz);
3.11(3H,s);
3.28(1H,dd,J=6.052.76Hz);
3.69(1H,dd,J=12.095.49Hz);
3.84∼4.16(5H,m);
[실시예21]
(1R,5S,6S)-2-〔(2S)-1,1-디메틸-2-피롤리디늄메틸티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
21-(1) 1.1g의 (2S)-1,1-디메틸-4-(4-메톡시벤질티오메틸)피롤리디늄 플루오로술포네이트 (제법 14에서 제조), 3.3ml의 아니솔, 11.6ml의 트리플루오아세트산 및 581㎕의 트리플루오로술폰산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7-(1)과 같은 방법으로 오일상의 조 (2S)-1,1-디메틸 -4-메르캅토 메틸피롤리디늄염 666mg을 수득한다.
21-(2) 76㎕의 디이소프로필에틸아민 및 90㎕의 디페닐포스포릴클로라이드를 빙-냉하면서 동시에 3ml의 무수아세토니트릴에 용해된 150mg의 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트용액에 가하고 혼합물을 동일 온도에서 1시간동안 교반한다. 최종단계에 87㎕의 디이소프로필에틸아민 및 단계 (1)에서와 같이 제조된 염 148mg의 무수 아세토니트릴 2ml중의 용액을 빙-냉하면서 상기 혼합물에 가하고 혼합물을 0내지 5℃에서 2시간 및 냉장고내에서 1일간 방치한다. 최종단계에 반응 혼합물을 -78℃로 냉각된 디에틸에테르에 붓고 경사시켜 세척한다. 생성된 조생성물을 13ml의 테트라히드로푸란 및 13ml의 0.1M 인산염 완충액 (pH7.0)의 혼합물에 용해시키고 210mg의 10% w/w목탄상 팔라듐 존재하에서 2시간동안 실온에서 수소화시킨다. 불용성 물질을 셀라이트 필터 보조제를 사용하여 여과제거하고 여액을 감압하에 증발농축시킨다. 잔류물을 CHP-20P(미쓰비시가세이고 오교 가부시끼가이샤)를 통해 칼럼 크로마토그래피시키고 5부피 %의 아세톤 수용액으로 용출시킨 분획을 수거하고, 감압하에 증발 농축시켜 동결건조시킨다. 생성된 조생성물을 도웩스 소우- X4(Dow Chemicals Co.)로 충전된 칼럼을 통해 칼럼 크로마토그래피시키고 물로 용출시킨 분획을 수기한 후 감압하에서 증발 농축시키고 동결건조시킨다. 생성된 조생성물을 로바 칼럼 RP-8(Merck)을 사용하여 더 정제시키고, 45mg의 표제화합물을 8부피 %의 메탄올성 수용액으로 용출시킨 분획으로부터 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 297.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270 MHz)δ ppm :
1.04(3H,d,J=7.33Hz);
1.11(3H,d,J=6.60Hz);
1.70∼2.08(3H,m);
2.35∼2.56(1H,m);
2.70(1H,dd,J=13.1810.99Hz);
2.77(3H,s);
3.04(3H,s);
3.08∼3.60(6H,m);
4.04∼4.09(2H,m)
[실시예22]
(1R,5S,6S)-2-〔(2R)-1,1-디메틸-2-피롤리디늄메틸-티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
0.94g의 (2R)-1,1-디메틸-4-(4-메톡시벤질티오메틸)피롤리디늄 플루오로술포네이트 (제법 15에서 제조) 〔단계(1)〕 및 470mg의 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-2-옥소-1-카르바페넴-3-카르복실레이트 〔단계(2)〕를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 21과 유사한 방법으로 70mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 297.
핵자기 공명 스펙트럼(DO, 270 MHz)δppm :
1.01(3H,d,J=7.33Hz);
1.10(3H,d,J=6.23Hz);
1.69∼2.08(3H,m);
2.28∼2.45(1H,m);
2.79(3H,s);
2.94∼3.12(2H,m);
3.07(3H,s);
3,18∼3.64(5H,m);
4.01∼4.11(2H,m)
[실시예23]
(1R,5S,6S)-2-〔(2S,4S)-2-카르바모일-1-(2-히드록시에틸)-1-메틸피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
0.37g의 (2S,4S)-2-카르바모일-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리디늄플루오로술포네이트 (제법 16에서 제조) 〔단계(1)〕 및 260mg의 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트 〔단계(2)〕를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 유사한 방법으로 17mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 298
[실시예24]
(1R,5S,6S)-2-(1-메틸퀴누클리디늄-3-일티오)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
24-(1) 1.08g 3-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸퀴누클리디늄 플루오로술포네이트 (제법 17에서 제조), 3.12ml의 아니솔, 15ml의 트리플루오로아세트산 및 278㎕의 트리플루오로메탄술폰산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7-(1)과 같은 방법으로 오일상의 조 3-메르캅토-1-메틸퀴누클리디늄염 880mg을 수득한다.
24-(2) 135㎕의 디이소프로필에틸아민 및 160㎕의 디페닐포스포릴클로라이드를 동시에 3ml의 무수 아세토니트릴에 용해된 268mg의 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트 용액에 가하고 혼합물을 동일온도에서 1시간동안 교반한다. 최종단계에 185㎕의 디이소프로필에틸아민, 및 무수 아세토니트릴 2ml에 용해된 단계 (1)에 기술한 바에 따라 제조한 염 271mg의 용액을 반응 혼합물에 가한다. 그런 다음 실시예 21-(2)에 기술된 방법을 반복하여 표제 화합물 35mg을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 297
핵자기 공명 스펙트럼(DO,270 MHz)δ ppm
1.02(3H,d,J=7.32Hz);
1.10(3H,d,J=6.60Hz);
1.66∼2.32(5H,m);
2.80(3H,s);
2.98∼3.36(7H,m);
3.57∼3.73(2H,m);
4.00∼4.12(2H,m);
[실시예25]
(1R,5S,6S)-2-〔(6S,8S〕-1,4-디메틸-5-옥소-4-아자-1-아조니아비시클로〔4,3,0〕논 -8-일티오)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
25-(1) 841mg의 (6S,8S)-1,4-디메틸-8-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-4-아자-1-아조니아비시클로-〔4,3,0〕노난 플루오로술포네이트 (제법 18에서 제조) ,2.17ml의 아니솔, 7.70ml트리플루오로아세트산 및 386㎕의 트리플루오로메탄술폰산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7-(1)과 같은 방법으로 오일상의 조 (6S,8S)-1,4-디메틸-8-메르캅토-5-옥소-4-아자-1-아조니아비시클로〔4,3,0〕노난염 700mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270 MHz)δ ppm :
2.18(1H,dt,J=13.929.16Hz);
2.85(3H,s);
2.86∼3.04(1H,m);
3.16(3H,s);
3.51∼3.90(6H,m);
3.98(1H,dd,J=12.09,7.69Hz);
4.26(1H,t,J=8.61Hz);
25-(2) 183㎕의 디이소프로필에틸아민 및 218㎕의 디페닐포스포릴클로라이들 빙-냉하면서 동시에 5ml의 무수 아세토니트릴에 용해된 362mg의 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트의 용액에 가하고 혼합물을 동일 온도에서 1시간동안 교반한다. 최종단계에 209㎕의 디이소프로필에틸아민 및 3ml의 무수아세토니트릴중의 단계(1)에 기술된 바와 같이 제조한 420mg의 염 용액을 빙-냉하면서 혼합물에 가한다음 실시예 20-(2)에 기술된 방법을 반복하여 195mg의 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 295.2
핵자기 공명 스펙트럼(DO, 270 MHz)δ ppm :
1.02(3H,d,J=7.33Hz);
1.10(3H,d,J=6.59Hz);
2.23∼2.37(1H,m);
2.86(3H,s);
2.96∼3.14(2H,m);
3.20(3H,s);
3.31(1H,dd,J=5.86,2.93Hz);
3.47∼3.80(4H,m);
3.83∼4.12(5H,m);
4.34(1H,t,J=7.88Hz),
[실시예26]
(1R,5S,6S)-2-〔(2RS,4S)-1,1-디메틸-2-메톡시카르보닐피롤리디늄-4-일티오〕-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(2S,4S)-1,1-디메틸-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메톡시카르보닐피롤리디늄 플루오로술포네이트 (제법1내지 4와 동일한 방법으로 제조 )를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 298
핵자기 공명 스펙트럼(DO,270 MHz)δ ppm :
1.02,1.03(3H,d,J=7.33Hz);
1.10(3H,d,J=6.23Hz);
2.27∼2.45(1H,m);
2.83∼3.32(3H,s);
3.01,3.14(3H,s);
3.19∼3.22(3H,s);
3.53∼3.77(1H,m);
3.69(3H,s);
3.88∼4.12(4H,m);
4.48(0.5H,dd,J=11.357.69Hz);
4.65(0.5H,dd,J=10.448.61Hz)
[실시예27]
(1R, 5S, 6S)-2-[(2R,4S)-1,1-디메틸-2-(N,N-디메틸카르바모일)피롤리디늄-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(2R,4S)-1,1-디메틸-2-(N,N-디메틸카르바모일)-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트 (제법 23에서 제조)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 297.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270 MHz) δppm ;
1.02 (3H, d, J=7.33Hz) ;
1.10 (3H, d, J=6.22Hz) ;
2.28 ∼ 2.41 (1H, m) ;
2.68 ∼ 2.80 (1H, m) ;
2.82 (3H, s) ;
3.01 (3H, s) ;
3.03 (3H, s) ;
3.05 ∼ 3.16 (1H, m) ;
3.18 (3H, s) ;
3.29 (1H, dd, J=6.23 2.94Hz) ;
3.50 ∼ 3.58 (1H, m) ;
4.01 ∼ 4.18 (4H, m) ;
4.91 (1H, dd, J=7.69 6.23Hz).
[실시예 28]
(1R, 5S, 6S)-2-[(2R,4S)-2-카르바모일-1.1-디메틸피롤리디늄-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(2R, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-1,1-디메틸피롤리디늄 플루오로술포네이트 (제법 22에서 제조)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 297.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270 MHz) δppm ;
1.03 (3H, d, J=6.96Hz) ;
1.10 (3H, d, J=6.22Hz) ;
2.28 ∼ 2.41 (1H, m) ;
2.74 ∼ 2.88 (1H, m) ;
3.02 (3H, s) ;
3.07 ∼ 3.18 (1H, m) ;
3.22 (3H, s) ;
3.29 (1H, dd, J=6.23 2.57Hz) ;
3.52 ∼ 3.63 (1H, m) ;
3.98 ∼ 4.17 (4H, m) ;
4.39 (1H, t, J=8.06Hz).
[실시예 29]
(1R, 5S, 6S)-2-[(2R,4S)-2-시클로프로필카르바모일-1,1-디메틸피롤리디늄-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(2R,4S)-2-시클로프로필카르바모일-1,1-디메틸-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트 (제법 24에서 제조)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 297.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270 MHz) δppm ;
0.37 ∼ 0.42 (2H, m) ;
0.59 ∼ 0.64 (2H, m) ;
1.01 (3H, d, J=7.32Hz) ;
1.09 (3H, d, J=6.23Hz) ;
2.17 ∼ 2.29 (1H, m) ;
2.47 ∼ 2.55 (1H, m) ;
2.80 ∼ 3.13 (2H, m) ;
3.05 (3H, s) ;
3.09 (3H, s) ;
3.28 (1H, dd, J=6.05 2.75Hz) ;
3.69 (1H, dd, J=12.09 6.05Hz) ;
3.84 ∼ 4.10 (5H, m).
[실시예 30]
(1R, 5S, 6S)-2-(1,1-디메틸아제티디늄-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
1,1-디메틸-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 297.
[실시예 31]
(1R, 5S, 6S)-2-(4,4-디메틸모르폴리늄-2-일메틸티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
4,4-디메틸-2-(4-메톡시벤질티오)메틸모르폴리늄 플루오로술포네이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 298.
[실시예 32]
(1R, 5S, 6S)-2-[(6S, 8S)-5-옥소-1-메틸-4-아자-1-아조니아비시클로[4,3,0]논-8-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(6S, 8S)-5-옥소-8-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-4-아자-1-아조니아비시클로[4,3,0] 노난 플루오로술포네이트(제법 25에서 제조)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 25과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 296.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270 MHz) δppm ;
1.02 (3H, d, J=7.33Hz) ;
1.09 (3H, d, J=6.23Hz) ;
2.23 ∼ 2.37 (1H, m) ;
2.94 ∼ 3.27 (2H, m) ;
3.19 (3H, s) ;
3.30 (1H, dd, J=6.23 2.94Hz) ;
3.45 ∼ 3.93 (5H, m).
3.96 ∼ 4.13 (4H, m).
4.32 (1H, t, J=8.24Hz).
[실시예 33]
소듐 (1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-3-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
126μl의 디이소프로필에틸아민 및 150μl의 디페닐포스포릴 클로라이드를 교반하고 빙-냉하면서 3ml의 무수 아세토니트릴중의 250mg의 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트 용액에 가한 다음 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한다. 최종 단계에 288μl의 디이소프로필에틸아민 및 2ml의 아세토니트릴중의 3-메르캅토-2-피롤리디논 (제법 19에서 제조)과 트리플루오로메탄술폰산의 1:1(중량비) 혼합물 222ml의 용액을 빙-냉 하면서 상기 반응 혼합물에 가한다. 전 혼합물을 냉장고내에서 3일간 방치한다. 최종 단게에 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산 나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 조생성물을 얻고, 이를 20ml의 테트라히드로푸란과 20ml의 0.1M 인산염 완충용액 (pH 7.1)의 혼합물에 용해시킨 다음 331mg의 10% w/w 목탄산 팔라듐의 존재하에 실온에서 2시간 동안 수소화시킨다. 최종 단계에 불용성 물질은 셀라이트 필터 보조제를 사용하여 여과제거하고 여액은 디에틸 에테르로 세척한다. 수성상을 감압하에서 증발 농축시키고 잔류물을 다이아이온 HP-20AG를 통해 칼럼 크로마토그래피하여 물로 용출한다. 용출액을 감압하에서 증발 농축시킨다음 동결 건조시켜 조생성물을 얻는다. 이를 로바 칼럼 크로마토그래피(Merck, Lichroprep RP-8, size B)로 더 정제하고 3 부피 %의 메탄올 수용액으로 용출한다. 용출액을 감압하에서 증발 농축시키고 동결건조시켜 무색 분말상의 표제 화합물 35mg을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 302
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270 MHz) δppm :
1.00 (3H, d, J=7.33Hz) ;
1.11 (3H, d, J=6.60Hz) ;
1.86 ∼ 1.98 (1H, m) ;
2.40 ∼ 2.55 (1H, m) ;
3.18 ∼ 3.39 (4H, m) ;
3.71 (1H, dd, J=9.16 6.60Hz) ;
4.02 ∼ 4.12 (2H, m) ;
[실시예 34]
소듐 (1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
126㎕의 디이소프로필에틸아민 및 150㎕의 디페닐포스포릴클로라이드를 빙-냉하면서 5ml 의 무수 아세토니트릴 중의 250mg의 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트의 용액에 가한 다음 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한다. 최종 단계에 144㎕의 디이소프로필에틸아민 및 97mg의 4-메르캅토-2-피롤리디논 (제법 20에서 제조)을 빙-냉 하면서 상기 반응 혼합물에 가한다. 그런 다음 전 혼합물을 0 내지 5℃에서 7시간 동안 교반한 다음 냉장고 내에서 밤새 정치시킨다. 최종 단계에 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염화 나트륨 수용액으로 2회 세척한 당므 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에 증류 제거하여 조생성물을 얻고 이를 20ml의 테트라히드로푸란과 20ml의 0.1M 인산염 완충용액 (pH 7.1)의 혼합물에 용해시킨 다음 331mg의 10% w/w목탄상 팔라듐 존재하에 실온에서 2.5시간 동안 수소화 시킨다. 최종 단계에 불용성 물질은 셀라이트 필터 보조제를 사용하여 여과 제거하고 여액을 디에틸 에테르로 세척한다. 수성상을 감압하에 증발 농축시키고 잔류물을 다이아이온 HP-20AG를 통해 칼럼크로마토그래피시켜 물로 용출시킨다. 용축액을 감압하에 증발 농축시킨 다음 건조시켜 조 생성물을 수득한다. 이를 로바 컬럼크로마토그래피(Merck, Lichroprep RP-8, size B)로 더 정제하고 3 부피 %의 메탄올 수용액으로 용출시킨다.용출액을 감압하에서 증발 농축시키고 동결건조시켜 무색 분말상의 표제 화합물 91mg을 수득한다. 이는 피롤리딘환의 4-위치상 탄소원자에 대한 두 이성질체의 약 1:1혼합물이다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 300.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270 MHz) δppm ;
1.02 1.03 (3H, d x 2, J=7.33 6.96Hz) ;
1.10 (3H, d, J=6.60Hz) ;
2.12 2.22 (1H, dd x 2, J=17.59 4.40Hz 17.59 4.03Hz) ;
2.74 2.77 (1H, dd x 2, J=17.59 9.16Hz 17.59 9.16Hz) ;
3.07 ∼ 3.29 (3H, m) ;
3.64 ∼ 3.73 (1H, m) ;
3.84 ∼ 3.96 (1H, m) ;
4.00 ∼ 4.12 (2H, m) ;
[실시예 35]
5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸(1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-3-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
클로로포름 중의 66mg의 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 요오다이드(아세톤 중에서 환류하에 요오드화 나트륨 및 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 브로마이드를 가열하여 제조) 용액을 47.6mg의 소듐 (1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-3-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 및 0.4ml의 무수디메틸포름 아미드의 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 80분간 교반한 다음 30 내지 45℃에서 4.5시간 동안 교반한다. 최종 단계에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염화나트륨 수용액으로 4회 세척한다. 추출물을 건조 시키고 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔사를 로바컬럼크로마토그래피(Merck, Lichroprep Si 60, size A)로 정제하고 에틸아세테이트와 메탄올 10:1(부피비) 혼합물로 용출하여 무색분말상의 표제 화합물 27.4mg의 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λmaxnm : 322.
핵자기 공명 스펙트럼 (6중 수소화된 디메틸술폭사이드, 270 MHz) δppm ;
1.13 (3H, d, J=7.32Hz) ;
1.15 (3H, d, J=6.35Hz) ;
1.84 ∼ 1.98 (1H, m) ;
2.17 (3H, s) ;
2.50 ∼ 2.65 (1H, m) ;
3.12 ∼ 3.45 (4H, m) ;
3.77 ∼ 4.06 (2H, m) ;
4.14 (1H, dd, J=9.27 2.44Hz) ;
5.08 (2H, s).
[실시예 36]
소듐 (1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
1.45ml의 디이소프로필에틸아민 및 1.07ml의 디페닐포스포릴클로라이드를 빙-냉각하면서 50ml의 무수 아세토니트릴중의 2.93g의 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트의 용액에 가한 다음 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분간 교반한다. 1.45ml의 디이소프로필에틸아민 및 5ml의 아세토니트릴중의 1.35g의 4-메르캅토-2-피롤리디논(제법 20에서 제조) 용액을 상기 혼합물에 가하고 -20℃로 냉각시킨 다음, 전 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 이를 동일온도에서 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 염화나트륨 수용액으로 2회 세척한 다음 여과한다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하여 포움상의 표제 화합물의 4-니트로벤질 에스테르를 수득한다. 이를 150ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 150ml의 0.1M 인산염 완충용액(pH 7.1)의 여액에 가하고 촉매적 환원을 1.5g의 10% w/w 목탄상 팔라듐 존재하에 2.5시간 동안 실온에서 수행한다. 그런다음 반응 혼합물을 실시예 34에 기술한 바와 유사한 방법으로 후처리하여 무색 분말상의 표제 화합물 1.05g을 수득한다. 이는 피롤리딘 환의 4-위치상 탄소원자에 대한 두 이성질체의 약 9:1혼합물이다.
자외선 흡수 스펙트럼 (HO)λnm : 299.
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr)νcm : 1748, 1689, 1597, 1393, 1296
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270 MHz) δppm ;
1.03 (3H, d, J=7.3Hz) ;
1.10 (3H, d, J=6.2Hz) ;
2.12 (0.9H, dd, J=17.9 4.4Hz) ;
2.22 (0.1H, dd, J=17.9 4.4Hz) ;
2.74, 2.77 (1H, 2 x dd, J=17.9 8.4Hz) ;
3.08 ∼ 3.24 (2H, m) ;
3.26 (1H, dd, J=5.9 2.6Hz) ;
3.69 (1H, dd, J=11.4 6.6Hz) ;
3.84 ∼ 3.93 (1H, m) ;
4.02 ∼ 4.11 (2H, m) ;
[실시예 37]
소듐 (1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
330mg의 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 36에 기술한 바와 거의 동일한 방법으로 표제 화합물이 조 p-니트로벤질 에스테르를 제조한다. 에스테르를 50g의 실리카겔을 통해 칼럼크로마토그래피 시키고 에틸 아세테이트와 메탄올의 4:1(부피비) 혼합물로 용출한다. 용출액을 감압하에 증발 농축시켜 무색분말 260mg을 수득하고 이를 10ml의 에틸 아세테이트와 혼합한다. 혼합물을 빙-냉시키고 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 감압하에서 증발 농축시키고 디이소프로필 에테르를 잔류물에 가해 침전물을 수득한다. 이를 여과 수거하고 건조시켜 피롤리딘 환의 4-위치상 탄소원자에 대한 R-또는 S-이성질체로 존재하는 분말상의 표제 화합물의 p-니트로벤질 에스테르 150mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (6중수소화된 디메틸술폭사이드, 270MHz) δppm :
1.16 (3H, d, J=6.0Hz) ;
1.18 (3H, d, J=7.3Hz) ;
2.02 (1H, dd, J=17.1 4.9Hz) ;
2.72 (1H, dd, J=17.1 8.3Hz) ;
3.12 ∼ 3.48 (3H, m) ;
3.74 (1H, dd, J=10.7 6.3Hz) ;
3.94 ∼ 4.05 (2H, m) ;
4.24 (1H, dd, J=9.8 2.9Hz) ;
5.06 (1H, d, J=4.9Hz) ;
5.30, 5.46 (2H, AB, J=14.2Hz) ;
7.71 (2H, d, J=8.8Hz) ;
8.23 (2H, d, J=8.8Hz).
상기 단계에서 수득된 100mg의 p-니트로벤질에스테르를 실시예 34에 기술된 바와 유사한 방법으로 촉매수소화시켜 피롤리딘 환의 4-위치상 탄소원자에 대해 R-또는 S-배위를 갖는 표제화합물 55mg의 분말상의 순수한 상태로 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 λnm : 299(HO).
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270 MHz) δppm :
1.03 (3H, d, J=7.3Hz) ;
1.10 (3H, d, J=6.2Hz) ;
2.12 (1H, dd, J=17.9 4.4Hz) ;
2.74 (1H, dd, J=17.9 8.4Hz) ;
3.08 ∼ 3.24 (2H, m) ;
3.26 (1H, dd, J=5.9 2.6Hz) ;
3.69 (1H, dd, J=11.4 6.6Hz) ;
3.84 ∼ 3.93 (1H, m);
4.02 ∼ 4.11 (2H, m).
[실시예 38]
소듐 (1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
300mg의 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 34에 기술된 바와 거의 동일한 방법으로 표제화합물의 조 p-니트로벤질 에스테르를 제조한다. 에스테르를 50g의 실리카겔을 통해 칼럼크로마토그래피시키고 에틸아세테이트와 메탄올의 4:1(부피비)혼합물로 용출한다. 용출액을 감압하에 증발 농축시켜 270mg의 무색 분말을 수득한다. 생성물은 피롤리딘환의 4-위치상 탄소원자에 대한 두 이성질체의 약 1:1혼합물이다. 100mg의 상기 생성물을 10ml의 에틸 아세테이트와 혼합한다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 수거하고 이를 메탄올과 이소프로판올의 혼합물로부터 재결정화 하여 무색 침상의 표제 화합물의 p-니트로벤질에스테르 30mg을 수득한다. 이는 피롤리딘 환의 4 위치상 탄소원자에 대한 R-또는 S-이성질체이며 실시예 37의 제1단계에서 수득된 화합물의 반대 배위를 갖는 다른 이성질체이다.
핵자기 공명 스펙트럼 (6중수소화된 디메틸술폭사이드, 270MHz) δppm ;
1.16 (3H, d, J=6.3Hz) ;
1.17 (3H, d, J=7.3Hz) ;
2.13 (1H, dd, J=17.1 4.4Hz) ;
2.79 (1H, dd, J=17.1 7.8Hz) ;
3.10 (1H, dd, J=10.8 3.4Hz) ;
3.16 ∼ 3.35 (1H, m) ;
3.40 ∼ 3.51 (1H, m) ;
3.70 (1H, dd, J=10.7 7.3Hz) ;
3.95 ∼ 4.12 (2H, m) ;
4.25 (1H, dd, J=9.3 2.5Hz) ;
5.07 (1H, d, J=5.4Hz) ;
5.30, 5.46 (2H, AB, J=14.2Hz) ;
7.71 (2H, d, J=8.8Hz) ;
8.23 (2H, d, J=8.8Hz).
상기 단계에서 수득된 20mg의 p-니트로벤질 에스테르를 실시예34에 기술된 바와 유사한 방법으로 촉매 수소화시켜 피롤리딘 환의 4-위치상 탄소원자에 대한 R-또는 S- 배위를 갖고 실시예 37에서 수득된 것과 반대인 배위를 갖는 표제 화합물 11mg을 분말상의 순수한 형태로 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270MHz) δppm ;
1.02 (3H, d, J=7.3Hz) ;
1.10 (3H, d, J=6.6Hz) ;
2.22 (1H, dd, J=17.6 4.4Hz) ;
2.77 (1H, dd, J=17.6 8.4Hz) ;
3.08 ∼ 3.25 (2H, m) ;
3.25 (1H, dd, J=5.9 2.6Hz) ;
3.68 (1H, dd, J=11.4 6.4Hz) ;
3.84 ∼ 3.96 (1H, m) ;
4.00 ∼ 4.12 (2H, m) ;
[실시예 39]
피발로일옥시메틸 (1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 36에 기술된 바와 유사한 방법으로 수득된 100mg의 소듐 2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 3ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 현탁시킨다. 80㎕의 퍼발로일옥시메틸 요오다이를 빙-냉하면서 현탁액에 가한 다음 혼합물을 15분간 교반하면서 그동안에 혼합물은 용액이 된다. 그런다음 반응 혼합물을 50㎕의 에틸아세테이트로 희석하고 염화나트륨 수용액으로 2회 세척한다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거한다. 잔류물을 로바컬럼크로마토그래피 (Merck, Lichroprep RP-8, size B)로 정제하고 60부피%의 수성 메탄올로 용출한다. 용출액을 감압하에서 증발시켜 메탄올을 제거하면 수성상이 남는다. 이를 염화나트륨과 혼합한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 증발 농축시켜 무색분말상의 표제 화합물 110mg을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (CHCN)λnm : 323 (ε=10760)
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr)νcm : 1778, 1756, 1699.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl, 270 MHz) δppm ;
1.23 (9H, s) ;
1.29 (3H, d, J=7.3Hz) ;
1.35 (3H, d, J=6.2Hz) ;
1.95 (1H, bs) ;
2.33 (1H, dd, J=17.6 6.2Hz) ;
2.79 (1H, dd, J=17.6 8.8Hz) ;
3.22 ∼ 3.34 (2H, m) ;
3.38 (1H, dd, J=9.9 4.8Hz) ;
3.80 (1H, dd, J=10.3 7.0Hz) ;
3.95 ∼ 4.05 (1H, m) ;
4.20 ∼ 4.27 (2H, m) ;
5.79 (1H, bs) ;
5.83, 5.97 (2H, AB, J=5.5Hz).
[실시예 40]
(1-메틸시클로헥산-1-일)카르보닐옥시메틸(1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
피발로일옥시메틸요오다이드 대신에 (1-메틸시클로헥산-1-일)카르보닐옥시메틸요오다이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39와 동일한 방법으로 표제화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (CHCN)λnm : 323 (ε=9655)
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr)νcm : 1777, 1753, 1700.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl, 270 MHz) δppm ;
1.18 (3H, s) ;
1.29 (3H, d, J=7.3Hz) ;
1.35 (3H, d, J=6.2Hz) ;
1.25 ∼ 1.75 (9H, m) ;
2.00 ∼ 2.08 (2H, m) ;
2.33 (1H, dd, J=17.6 6.2Hz) ;
2.79 (1H, dd, J=17.6 8.8Hz) ;
3.21 ∼ 3.33 (2H, m) ;
3.38 (1H, dd, J=9.9 4.8Hz) ;
3.79 (1H, dd, J=9.9 7.0Hz) ;
3.95 ∼ 4.05 (1H, m) ;
4.21 ∼ 4.30 (2H, m) ;
5.78 (1H, bs) ;
5.87, 5.96 (2H, AB, J=5.5Hz).
[실시예 41]
1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시) 에틸 (1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 36에 기술된 바와 유사한 방법으로 수득된 54mg의 소듐 2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 및 50㎕의 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 요오다이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39와 유사한 방법으로 무색 분말상의 표제 화합물 62mg을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (CHCN)λnm : 323 (ε=10766)
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr)νcm : 1759, 1701.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl, 270 MHz) δppm ;
1.28 (3H, d, J=7.0Hz) ;
1.33, 1.36 (2H, 2d, J=6.2Hz) ;
1.59, 1.61 (3H, 2d, J=5.5Hz) ;
1.2 ∼ 1.6 (6H, m) ;
1.7 ∼ 2.0 (5H, m) ;
2.33 (1H, dd, J=17.6 6.2Hz) ;
2.79 (1H, dd, J=17.6 8.8Hz) ;
3.24 ∼ 3.33 (2H, m) ;
3.35 ∼ 3.42 (1H, m) ;
3.76 ∼ 3.85 (1H, m) ;
3.94 ∼ 4.05 (1H, m) ;
4.19 ∼ 4.27 (2H, m) ;
4.59 ∼ 4.70 (1H, m) ;
5.69 (1H, bs) ;
6.88 (1H, q, J=5.5Hz).
[실시예 42]
1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시) 에틸 (1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸요오다이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (CHCN)λnm : 322 (ε=10651)
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr)νcm : 1760, 1701.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl, 270 MHz) δppm ;
1.28, 1.29 (3H, 2d, J=7.3Hz) ;
1.33, 1.35 (3H, 2d, J=6.2Hz) ;
1.58, 1.60 (3H, 2d, J=5.5Hz) ;
1.65 ∼ 1.95 (8H, m) ;
2.33 (1H, dd, J=17.6 6.2Hz) ;
2.79 (1H, dd, J=17.6 8.8Hz) ;
3.23 ∼ 3.32 (2H, m) ;
3.38, 3.39 (1H, 2dd, J=9.9 4.8Hz) ;
3.68 ∼ 3.87 (1H, m) ;
3.96 ∼ 4.07 (1H, m) ;
4.19 ∼ 4.27 (2H, m) ;
5.08 ∼ 5.16 (1H, m) ;
5.66 (1H, bs) ;
6.87 (1H, q, J=5.5Hz).
[실시예 43]
1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시) 에틸 (1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 요오다이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예39와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (CHCN)λ nm : 323 (ε=10975)
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr)νcm : 1766, 1700, 1269.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl, 270 MHz) δppm ;
0.95 ∼ 1.26 (5H, m) ;
1.28, 1.29 (3H, 2d, J=7.3Hz) ;
1.33, 1.35 (3H, 2d, J=6.2Hz) ;
1.59, 1.61 (3H, 2d, J=5.9 5.5Hz) ;
1.64 ∼ 1.76 (6H, m) ;
1.87 (1H, bs) ;
2.33 (1H, dd, J=17.6 6.2Hz) ;
2.79 (1H, dd, J=17.6 8.8Hz) ;
3.24 ∼ 3.35 (2H, m) ;
3.37 ∼ 3.42 (1H, m) ;
3.75 ∼ 3.87 (1H, m) ;
3.95 ∼ 4.06 (3H, m) ;
4.20 ∼ 4.28 (2H, m) ;
5.73 (1H, bs) ;
6.86, 6.87 (1H, 2q, J=5.9 5.5Hz).
[실시예 44]
1-(이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸 (1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 요오다이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예39와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (CHCN)λnm : 323 (ε=10961)
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr)νcm : 1762, 1701, 1272.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl, 270 MHz) δppm ;
1.26 ∼ 1.36 (12H, m) ;
1.59, 1.61 (3H, 2d, J=5.5Hz) ;
1.80 (1H, bt, J=3.7Hz) ;
2.33 (1H, dd, J=17.6 6.2Hz) ;
2.79 (1H, dd, J=17.6 8.8Hz) ;
3.24 ∼ 3.34 (2H, m) ;
3.35 ∼ 3.42 (1H, m) ;
3.76 ∼ 3.87 (1H, m) ;
3.95 ∼ 4.07 (1H, m) ;
4.19 ∼ 4.28 (2H, m) ;
4.82 ∼ 4.99 (1H, m) ;
5.63 (1H, bs) ;
6.88 (1H, q, J=5.5Hz).
[실시예 45]
(1R, 2R, 5R)-(ℓ)-멘틸옥시카르보닐옥시메틸(1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(1R, 2R, 5R)-(ℓ)-멘틸옥시카르보닐옥시메틸 요오다이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예39와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (CHCN)λnm : 324 (ε=10801)
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr)νcm : 1763, 1695, 1266.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl, 270 MHz) δppm ;
0.78 (3H, d, J=7.0Hz) ;
0.89 (3H, d, J=7.0Hz) ;
0.92 (3H, d, J=7.3Hz) ;
1.29 (3H, d, J=7.3Hz) ;
1.35 (3H, d, J=6.2Hz) ;
0.95 ∼ 1.55 (5H, m) ;
1.63 ∼ 1.73 (2H, m) ;
1.88 ∼ 2.03 (1H, m) ;
2.08 ∼ 2.17 (1H, m) ;
2.34 (1H, dd, J=17.2 6.2Hz) ;
2.79 (1H, dd, J=17.2 8.8Hz) ;
3.22 ∼ 3.34 (2H, m) ;
3.39 (1H, dd, J=9.5 4.8Hz) ;
3.74 ∼ 3.86 (1H, m) ;
3.96 ∼ 4.06 (1H, m) ;
4.18 ∼ 4.28 (2H, m) ;
4.56 (1H, dt, J=10.6 4.4Hz) ;
5.70 (1H, bs) ;
5.89, 5.91 (2H, AB, J=5.9Hz).
[실시예 46]
5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 (1R, 5S, 6S) -2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
50mg의 소듐 2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 및 55mg의 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예39와 유사한 방법으로 무색 분말상의 표제 화합물 50mg을 수득한다.
자외선 흡수 스펙트럼 (CHCN)λnm : 321.1 (ε=8982)
적외선 흡수 스펙트럼 (CHCl)νcm : 1820, 1772, 1701, 1627.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl, 270 MHz) δppm ;
1.30 (3H, d, J=7.33Hz) ;
1.36 (3H, d, J=6.22Hz) ;
1.80 (1H, bs) ;
2.21 (3H, s) ;
2.35 (1H, dd, J=17.58 6.04Hz) ;
2.81 (1H, dd, J=17.58 8.80Hz) ;
3.25 ∼ 3.43 (3H, m) ;
3.73 ∼ 4.05 (2H, m) ;
4.17 ∼ 4.32 (2H, m) ;
4.96, 5.05 (2H, AB, J=13.93Hz) ;
5.59 (1H, bs) ;
실시예 47내지 56
[실시예 47]
1-(이소부티릴옥시)에틸(1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
자외선 흡수 스펙트럼 (CHCN)λnm : 323.
[실시예 48]
1-시클로헥산카르보닐옥시) 에틸 (1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
자외선 흡수 스펙트럼 (CHCN)λnm : 323.
[실시예 49]
1-(피발로일옥시)에틸(1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
자외선 흡수 스펙트럼 (CHCN)λnm : 323.
[실시예 50]
1-아세톡시에틸(1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
자외선 흡수 스펙트럼 (CHCN)λnm : 323.
[실시예 51]
시클로헥산카르보닐옥시메틸(1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
자외선 흡수 스펙트럼 (CHCN)λnm : 323.
[실시예 52]
시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸(1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
자외선 흡수 스펙트럼 (CHCN)λnm : 323.
[실시예 53]
시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸(1R, 5S, 6S)-2-(2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
자외선 흡수 스펙트럼 (CHCN)λnm : 323.
[실시예 54]
소듐(1R, 5S, 6S)-2-(1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕- 메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
자외선 흡수 스펙트럼(CHCN)nm : 300.
실시예 55
피발로일옥시메틸(1R, 5S, 6S)-2-(1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
자외선 흡수 스펙트럼(CHCN)nm : 323.
실시예 56
1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸(1R, 5S, 6S)-2-(1-메틸-2-옥소-4-피롤리디닐티오)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-1-메틸-2-타르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
자외선 흡수 스펙트럼(CHCN)nm : 323.
제법 1
(2S, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-1,1-디메틸프롤리디늄 플루오로술포네이트
1-(1) (2S, 4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시-2-피를리단카르복실산
27.3g의 수산화나트륨을 380ml의 물에 용해시키고, 85g의 (2S, 4R)-4-히드록시-2-피롤리딘카르복실산을 3∼5℃에서 용액에 가한 후 같은 온도에서 570ml의 테트라히드로푸란을 가한다. 190ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨141.5g의 디-t-부톡시카르보네이트의 용액을 3∼5℃에서 반을 혼합물에 가하고 혼합물을 50∼55℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 냉각한 후, 진한 염산을 가하여 pH를 3∼4의 값으로 조절한 후 염화암모늄을 가한다. 혼합물을 테트라 히드로푸란으로추출하고 추출액을 건조시킨다. 감압하에 추출액으로부터 용매를 증류 제거하여 무색 분말상의 표제 화합물 128g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCI, 60MHz) ppm :
1.44(9H, s) ;
1.96 ∼ 2.45(2H, m) ;
2.36 ∼ 2.72(2H, m) ;
4.24 ∼ 4.66(2H, m) ;
5.04 ∼ 5.06(2H, br s).
1-(2) (2S, 4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-카르바모일-4-히드록시피롤리딘
58g의 (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-히드록시-2-피롤리딘카르복실산(상기 단계(1)에서 제조)을 850ml의 건조테트라히드로푸란에 용해시킨 후, 38.2ml의 트리에틸아민을 -15∼ -20℃에서 혼합물에 가한다. 240ml의 건조 테트라히드로푸란에 용해시킨26.3ml의 에틸크로로포르메이트의 용액을 -15∼ -20℃에서 혼합물에 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 35분동안 교반한다.
이어서, 258ml의 28% w/v수성 수산화 암모늄을 -15∼ -20℃에서 혼합물을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 염화암모늄을 반응 혼합물에 가하고, 테트라히드로푸란으로 추출한다. 추출액을 건조시키고 용매를 감압하에 증류 제거한다. 생성된 잔류물을 디에틸에테르로 연마하여 결정화 시킨다. 결정을 여과에 의해 수집하고 디에틸에테르로 세척하여 무색 결정상의 표제 화합물49.7g을 수득한다. 융점 : 146∼148℃.
핵자기 공명 스펙트럼(6중 수소화 디메틸술폭시드, 60MHz) ppm :
1.38(9H, s) ;
1.65 ∼ 2.24(2H, m) ;
3.00 ∼ 3.66(2H, m) ;
3.76 ∼ 4.49(3H, m) ;
6.78(1H, br s) ;
7.23(1H, br s).
1-(3) (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-카르바모일-4-메탄술로닐옥시피롤리딘
1.85ml의 메탄술포닐 클로라이드를 빙냉하면서, 250ml의 건조테트라히드로푸란에 용해시킨5.0g의 (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-카르바모일-4-히드록시피롤리딘(상기 단계(2)에서 제조)의 용액에 가한 후, 3.31ml의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 0∼5℃에서 1시간동안 교반한 후, 염화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네숨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류뮬울 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트와 메탄올의 9:1부피비 혼합물로 용출)에 의해 정제하여 무색 결정상의 표제 회합물 5.5g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCI, 60MHz) ppm :
1.43(9H, s) ;
2.10 ∼ 2.68(2H, m) ;
3.12(3H, s) ;
3.10 ∼ 3.40(1H, br s) ;
3.73(2H, d, J=4.0Hz) ;
4.32(1H, t, J=7.0Hz) ;
5.26(1H, t J=4.0Hz) ;
6.68(1H, br s) ;
7.30(1H, br s).
1-(4) (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘 330ml의 수소화나트룸(광유에 분산시킨 55% w/w 분산액)을 빙냉하면서, 25ml의 건조 디메틸포름아미드에 용해시킨 1.18g의 p-메독시벤질 메르캅탄의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 이어서, 2.14g의 (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-카르바모일-4-메탄술포닐옥시피롤리딘(상기 단계(3)에서 제조)을 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하게 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피9시클로 헥산 과 에틸 아세테이트의 2:3부피비 혼합물로 용출)에 의해 정제하여 오일상의 표제 화합물 1.94g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCI, 60MHz) ppm :
1.43(9H, s) ;
1.80 ∼ 3.42(5H, m) ;
3.70(2H, s) ;
3.78(3H, s) ;
4.18(1H, t, J=7.0Hz) ;
5.96(1H, br s) ;
6.35(1H, br s) ;
6.79, 7.21(4H, ABJ=9.0Hz).
1-(5) (2S, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘
1.92g의 (2S, 4S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘 (상기 단계(4)에서 제조)을 25ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화수소의 4N디옥산 용액 26.2ml를 빙냉하에 용액에 가한다. 혼합물을 0∼5℃에서 2시간동안, 그리고 실온에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 포화 중탄산나트륨 수용액에 부어 약염기성으로서 만들고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하여 분말상의 표제 화합물 1.36g을 수득한다.
융점 : 120∼121℃
핵자기 공명 스펙트럼(6중 수소화 디메틸술폭시드, 60MHz) ppm :
1.58 ∼ 3.40(7H, m) ;
1.67(2H, m) ;
1.78(3H, s) ;
6.43(1H, br s) ;
6.78, 7.22(4H, AB, J=9.0Hz) ;
7.31(1H, br s).
1-(5a) (2S, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘히드로클로라이드
에틸아세테이트에 용해시킨 염화수소의 4N 용액 620ml를 빙냉하면서, 2ℓ의 에틸 아세테이트에 용해시킨 91g(2S, 4S)-1-t-부톡시카르보닐-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘 (상기 단계(4)에서 제조)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 디에틸에테르로 세척하고 진공 건조시켜 63g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 : 192∼195℃.
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)νcm : 1706, 1584, 1512.
핵자기 공명 스펙트럼(DO, 270MHz) ppm :
1.75 ∼ 1.90(1H, m) ;
2.54 ∼ 2.62(1H, m) ;
3.04 ∼ 3.11(1H, m) ;
3.28 ∼ 3.41(2H, m) ;
3.64(2H, s) ;
3.65(3H, s) ;
4.22(1H, t, J=8.06Hz) ;
6.80, 7.15(4H, AB, J=8.79Hz).
1-(6a) (2S, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리딘
3ml의 물에 용해시킨 0.29g의 중탄산 나트륨의 용액 및 0.34ml의 35% 포르말린을 차례로 빙냉하면서, 단계 1-(5a)에서 제조한 화합물 1g을 20ml의 아세토니트릴에 현탁시킨 현탁액에 적가하고, 혼합물을 10℃에서 20분간 교반한다. 0.25g의 소듐 시아노보로하이드라이드를 빙냉하여 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 0.5ml의 아세트산을 빙냉하면서 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 20분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 100ml의 에틸아세테이트로 희석하고, 1N 수산화나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액의 1:1 부피비 혼합물 및 포화염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한다.
유기상을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 (Wakogel C-100, 와꼬 준야꾸사 제) 칼럼크로마토그래피(클로로 포름과 메탄올의 95:5부피비 혼합물로 용출)에 의해 정제하여, 0.92g 표제 화합물을 수득한다. 이 화합물의 융점, 적외선 흡수 스펙트럼 및 핵자기 공명 스펙트럼은 하기 제법 1-(6)에서 제조한 화합물의 것과 일치한다.
1-(6) (2S, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리딘
0.07ml의 메틸 요오다이드를 빙냉하면서, 4.5ml의 건조디메틸포름아미드에 용해시킨 0.6g의 (2S, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘(상기 단계(5)에서 제조)의 용액을 가한다. 혼합물을 0∼5℃에서 5분동안, 그리고 실온에서 20분동안 교반한다. 이어서, 방응 혼합물을 포화 중단산 나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 세척한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거 하고, 잔류물을 로바컬럼(메르크사, Lichroprep Si 60, 사이즈 B)을 사용하여 칼럼크로마토그래피시키고, 에틸아세테이트와 메탄오르이 9:1 부피비 혼합물로 용출시킨 분획으로 부터 결정상의 표제 화합물 252mg을 수득한다. 융점 :113∼114℃.
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)νcm : 1636, 1609, 1512.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCI, 60Mz) ppm :
1.58 ∼ 3.36(6H, m) ;
2.35(3H, s) ;
3.68(2H, s) ;
3.78(3H, s) ;
5.95(1H, br s) ;
6.84, 7.23(4H, AB, J=9.0Hz) ;
7.20(1H, br s).
1-(7) (2S, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤지티오)-1,1-디메틸피롤리디늄 프루오로로네이트
0.123ml의 메틸플루오로술포네이트를 빙냉하면서, 7ml의 건조메틸렌클로라이드에 용해시킨 320ml의 (2S, 4S)-2-칼바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리딘(상기 단계(6)또는 (6a)에서 제조)의 용액에 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 20분동안, 그리고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압하 증류제거하고 잔류물을 디에틸에테르를 사용하는 경사분리에 의해 반복 세척하고 감압하 건조시켜 오일상의 표제 화합물 525mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(DO, 270MHz) ppm :
2.01 ∼ 3.68(5H, m) ;
3.02(3H, s) ;
3.03(3H, s) ;
3.65(3H, s) ;
3.68(2H, s) ;
4.07(1H, dd, J=8.43 7.70Hz) ;
6.81, 7.16(4H, AB, J=8.79Hz).
제법 2
(2S, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(2-플루오로에틸)-1-메틸피롤리디늄 플루오로술로네이트
2-(1) (2S, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘
0.4ml의 1-브로모-2-플루오로에탄, 3.83g의 요오드화나트륨 및 0.38g의 중탄산나트륨을 빙냉하면서, 12ml의 건조디메틸포름아니드에 용해시킨 1.2g의 (2S, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 20분동안, 그리고 40℃에서 20시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 포화중탄산나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황상마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하고 잔류물을 실리카겔(가따야마 가가꾸 고오교 가부시까가이샤, 실리카겔 60K070)을 통해 칼럼크로마토그래피시킨다. 에틸 아세테이트로 용출시킨 분획으로 부터 분말상의 표제 화합물838mg을 수득한다. 융점 :122∼123℃.
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)νcm : 1636, 1610, 1510.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCI, 60Mz) ppm :
1.55 ∼ 3.40(8H, m) ;
3.69(2H, s) ;
3.79(3H, s) ;
4.47(2H, dt, J=47.0 6.0Hz) ;
4.78(1H, br s) ;
7.02(4H, AB, J=9.0Hz) ;
6.95 ∼ 7.50(1H, br s).
2-(2) (2S, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(2-플루오로에틸)-1-메틸피롤리디늄 플루오로술로네이트
0.17ml의 메틸플루오로 술포네이트를 빙냉하면서, 12m의 건조 메틸렌크로라이드에 용해시킨 630mg의 (2S, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘 (상기 단계(1)에서 제조)의 용액에 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 30분 동안, 그리고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르를 이용하는 경사분리에 의해 반복 세척하고 감압하 건조시켜 오일상의 표제 화합물 850mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270MHz) δppm :
1.84 ∼ 4.73 (10H, m) ;
3.18 (3H, s) ;
3.65 (3H, s) ;
3.68 (2H, s) ;
6.79 ∼ 7.19 (4H, m).
제법 3
(2S, 4S)-1, 1-디메틸-2-메틸카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오르 술포네이트
3-(1) (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-메틸카르바모일-4-히드록시피롤리딘
9.91ml 의 트리에틸아민을 -40에서, 250ml 의 건조테트라히드로푸란에 용해시킨 15.03g 의 (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-히드록시-2-피롤리딘 카르복실산의 용액에 가하고, 30ml 의 건조 테트라히드로푸란에 용해시킨 6.81ml 의 에틸클로로포르메이트의 용액을 -30 ∼ -40에서, 생성된 혼합물에 가하고, 이를 같은 온도에서 1시간 동안 교반한다. 16.82ml 의 40부피 % 메틸아민 수용액을 -30에서 가하고, 반응 혼합물의 온도가 실온으로 올라가도록 한다 ; 그 후에 1시간 동안 계속 반응이 진행되도록 한다. 반응 후에, 반응 혼합물을 소량의 염화나트륨 수용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하여 무색 오일상의 표제 화합물 12.76g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60MHz) δppm :
1.44 (9H, s) ;
1.89 ∼ 2.45 (2H, m) ;
2.81 (3H, d, J=5.0Hz) ;
3.23 ∼ 3.71 (3H, m) ;
4.12 ∼ 4.68 (2H, m) ;
6.70 (1H, br s).
3-(2) (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-메탄술포닐옥시-2-메틸카르바모일피롤리딘
7.11ml 의 트리에틸아민을 빙냉하면서, 120ml 의 건조테트라히드로푸란에 용해시킨 11.29g 의 (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-메틸카르바모일-4-히드록시피롤리딘 (상기 단계 (1)에서 제조) 의 용액에 가한고, 혼합물을 0 ∼ 78/ 5 에서 30분 동안, 그리고 15에서 30분간 교반한다. 이것을 염화나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황상마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하여 무색 결정상의 표제 화합물11.58g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60MHz) δppm :
1.46 (9H, s) ;
2.00 ∼ 2.85 (2H, m) ;
2.81 (3H, d, J=5.0Hz) ;
3.03 (3H, s) ;
3.41 ∼ 5.42 (4H, m) ;
6.75 (1H, br s).
3-(3) (2S, 4S)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메틸카르바모일피롤리딘
1.80g 의 수소화나트륨 (광유에 분산시킨 55% w/w 분산액)을 빙냉하면서, 100ml 의 건조 테트라히드로푸란에 용해시킨 5.70ml 의 4-메톡시벤질 메르캅단의 용액에 가하고 혼합물 0 ~ 5에서 30분간 교반한다. 이어서, 80ml 의 건조 디메틸포름아미드에 용해시킨 11.00g 의 (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-메탄술포닐옥시-2-메틸카르바모일피롤리딘 (상기 단계 (2)에서 제조)의 용액을 혼합물에 가하고, 혼합물을 34에서 4.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화 나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (에틸 아세테이트와 헥산의 5 : 1 부피비 혼합물) 에 의해 정제하여 오일상의 표제 화합물 4.35g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60MHz) δppm :
1.42 (9H, s) ;
1.80 ∼ 4.40 (6H, m) ;
2.81 (3H, d, J=5.0Hz) ;
3.70 (2H, s) ;
3.79 (3H, s) ;
6.39 (1H, br s) ;
6.87, 7.26 (4H, AB, J=9.0Hz) ;
3-(4) (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메틸카르바모일피롤리딘
염화수소의 4 N 디옥산 용액 52.5mml 를 빙냉하면서, 50ml 의 에틸 아세테이트에 용해시킨, 4.00g의 (2S, 4S)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메틸카르바모일 피롤리딘 (상기 단계 (3)에서 제조) 의 용액에 가한다. 혼합물을 0 ∼ 5 에서 30분간, 그리고 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액에 부어 약 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수층을 염화 암모늄으로 포화시키고 테트라히드로푸란으로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하, 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트와 메탄올의 5 : 1 부피비 혼합물로 용출) 에 의해 정제하여 무색 결정상의 표제 화합물 2.34g을 수득한다.
융점 : 53 ∼ 54 .
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60MHz) δppm :
1.42 ∼ 79/ 3.89 (6H, m) ;
3.74 (3H, d, J=5.0Hz) ;
3.66 (2H, s) ;
3.76 (3H, s) ;
6.79 ∼ 7.17 (4H, AB, J=9.0Hz) ;
7.03 ∼ 7.75 (2H, m)
3-(5) (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-메틸카르바모일피롤리딘
244μl 의 메틸 요오다이드 및 300mg의 중탄신 나트륨을 빙냉하면서, 6ml 의 건조 디메틸포름아미드에 용해시킨 1.00g 의 (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메틸카르바모일피롤리딘 (상기 단계 (4)에서 제조) 의 용액에 가한다. 혼합물을 0 ∼ 5에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 방취한다. 이어서, 반응 혼합물을 염화 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (에틸 아세테이트와 메탄올의 10 : 1 부피비 혼합물로 용출) 에 의해 정제하여 무색 결정상의 표제 화합물 222mg을 수득한다.
융점 : 82 ∼ 84
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr)νcm : 1655, 1512, 1251.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60MHz) σppm :
1.45 ∼ 3.91 (6H, m) ;
2.31 (3H, s) ;
2.80 (3H, d, J=5.0Hz) ;
3.66 (2H, s) ;
3.77 (3H, s) ;
6.81, 7.20 (4H, AB, J=9.0Hz) ;
6.85 ∼ 7.60 (1H, m).
3-(6) (2S, 4S)-1, 1-디메틸-2-메틸카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술페이트
280μl 의 메틸 플루오르술포네이트를 빙냉하면서, 30ml 의 건조 메틸렌클로라이드에 용해시킨 210mg 의 (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-메틸카르바모일피롤리딘 (상기 단계 (5)에서 제조)의 용액에 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 30분 동안, 그리고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 감압하 증류 제거하고 잔류물을 이데틸 에테르를 이용하는 경사 분리에 의해 반복 세척하고 감압하 건조시켜 무색 분말상의 표제 화합물 281mg을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr)νcm : 1681, 1512, 1248.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270MHz) δppm :
1.95 ∼ 2.43 (2H, m) ;
2.62 (3H, s) ;
2.61 ∼ 3.88 (3H, m) ;
3.03 (3H, s) ;
3.10 (3H, s) ;
3.65 (3H, s) ;
3.68 (2H, s) ;
4.12 (1H, t, J=8.06Hz) ;
6.83, 7.12 (4H, AB, J=8.61Hz)
제법 4
(2S, 4S)-1, 1-디메틸-2-(N, N-디메틸카르바모일)-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트
4-(1) (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(N, N-디메틸카르바모일)-4-히드록시피롤리딘 3.84ml 의 트리에틸아민을 -15 ∼ -20에서, 85ml 의 건조 테트라히들푸란에 용해시킨 5.8g 의 (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-히드록시-2-피롤리딘 카르복실산의 용액에 가한후, 25ml 의 건조테트라히드로푸란에 용해시킨 2.63ml 의 에틸클로로포르메이트의 용액을 같은 온도에서 생성된 용액에 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 19.75ml 의 50부피 % 수성 디메틸아민을 -20 ∼ -25에서 가한다. 혼합물을 빙냉하에 3시간 동안 교반한 후 실온에서 밤새 방치한다. 이어서, 혼합물을 30ml 의 진함 염산과 얼음의 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (에틸 아세테이트와 메탄올의 9 : 1 부피비 혼합물로 용출)에 의해 정제하여 429mg 의 표제 화합물을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60MHz) δ ppm :
1.42 (9H, s) ;
1.86 ∼ 2.34 (2H, m) ;
2.58 ∼ 2.95 (1H, m) ;
2.97 (3H, s) ;
3.10 (3H, s) ;
3.43 ∼ 3.74 (2H, m) ;
4.36 ∼ 5.00 (2H, m).
4-(2) (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(N, N-디메틸카르바모일)-4-메탄술포닐옥시피롤리딘
297μl 의 메탄술포닐 클로라이드 및 537μl 의 트리에틸아민을 차례로, 빙냉하면서, 20ml 의 건조 테트라히드로푸란에 용해시킨 993mg 의 (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(N, N-디메틸카르바모일)-4-히드록시피롤리딘 (상기 단계 (1)에서 제조) 의 용액에 가한다. 혼합물을 0 ∼ 5에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 제법 1-(3)에 기재된 방법에 따라 처리 및 정제하여 무색 오일상의 표제 화합물 1.05g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60MHz) δ ppm :
1.43 (9H, s) ;
2.15 ∼ 2.60 (2H, m) ;
2.97 (3H, s) ;
3.07 (3H, s) ;
3.10, 3.13 (모두 3H, 각각 s) ;
3.83 (2H, d, J=4.0Hz) ;
4.63 ∼ 5.03 (1H, m) ;
5.15 ∼ 5.46 (1H, m).
4-(3) (2S, 4S)-1-(t-부톡시카르바모일)-2-(N, N-디메틸카르바모일)-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘
151mg의 수소화 나트륨 (광유에 분산시킨 55% w/w 분산액)을 빙냉하면서, 10ml 의 건조 디메틸포름아미등 용해시킨 532mg 의 4-메톡시벤질 메르캅탄의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 1.05g 의 (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(N, N-디메틸카르바모일)-4-메탄술포닐옥시피롤리딘 (상기 단계(2)에서 제조)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안, 그리고 40에서 6시간 동안 교반한다. 이어서, 제법 1-(4)에서 기재된 방법에 따라 처리 및 정제하여 오일상의 표제 화합물 385mg을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체 필름)νcm :
1690, 1660, 1605, 1585, 1515.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60MHz) δ ppm ;
1.35 1.38 (9H, s) ;
1.55 ∼ 3.37 (5H, m) ;
2.93 (3H, s) ;
3.00 (3H, s) ;
3.68 (2H, s) ;
3.77 (3H, s) ;
4.30 ∼ 4.75 (1H, m) ;
6.85, 7.25 (4H, AB, J=9.0Hz).
4-(4) (2S, 4S)-2-(N, N-디메틸카르바모일)-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘
1ml 의 염화수소의 4N 디옥산 용액을, 빙냉하면서, 1ml 의 에틸 아세테이트에 용해시킨 385mg 의 (2S, 4S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(N, N-디메틸카르바모일)-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘 (상기 단계 (3)에서 제조)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액에 부어 약염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황상 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (에틸 아세테이트와 메탄올의 1 : 2 부피비 혼합물로 용출) 에 의해 정제하여 오일상의 표제 화합물 163mg을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체필름)νcm :
3300, 1640, 1605, 1590, 1610.
핵자기 공명 스펙트럼 ( CDCl, 60MHZ) δ PPM
1.21 ∼ 1.78 (2H, m) ;
2.09 ∼ 3.98 (5H, m) ;
2.94 (6H, s) ;
3.64 (2H, s) ;
3.74 (3H, s) ;
6.81, 7.21 (4H, AB, J=9.0HZ).
4-(5) (2S, 4S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리딘
84mg 의 중탄산 나트륨 및 41㎕ 의 메틸 요오다이드를 빙냉하면서, 1.5ml 의 건조 디메틸포름아미드에 용해시킨 163mg의 (2S, 4S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘 (상기 단계 (4)에서 제조) 의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 포화중탄산나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화 나트륨수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 로바컬럼 (메르크사, Lichroprep Si60, 사이즈 A)을 이용하는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 에틸 아세테이트와 메탄올의 3 : 1 부피비 혼합물로 용출시킨 분획으로부터 오일상의 표제 화합물 45mg을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 ( 액체 필름 )νcm :
1640, 1607, 1580, 1510.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl, 60MHz) δ ppm :
1. 56 ∼ 2. 18 (2H, m) ;
2. 20 ∼ 3. 60 (4H, m) ;
2. 34 (3H, s) ;
2. 96 (3H, s) ;
3. 10 (3H, s) ;
3. 70 (2H, s) ;
3. 78 (3H, s) ;
6. 82, 7. 22 (4H, AB, J=9.0HZ).
4-(6) 메틸-1-(t -부톡시카르보닐옥시)-4-히드록시프롤리네이트
2.2g 의 수소화나트륨 (광유에 분산시킨 55% w/w 분산액)을 0 ∼ 5℃에서, 100ml 의 건조 지메틸포름아미드에 용해시킨 1.15g의 1-(t-부톡시카르보닐)-4-히드록시프롤린의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한후, 0 ∼ 5℃ 로 냉각한고, 3.42ml 의 메틸 요오다이드를 거기에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 이어서, 포화 염화 나트륨 수용액에붓고 에틸 아세테이트를 추출한다. 추출액을 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조한 후 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (벤젠과 에틸 아세테이트의 1 : 1 부피비 혼합물) 에 의해 정제하여 오일상의 표제 화합물 6.1g을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체 필름) νcm :
3430, 1750, 1700, 1670.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl, 60MHz) δ ppm :
1.41 (9H, s) ;
1.78 ∼ 2.84 (3H, m) ;
3.58 (2H, d, J=4.0Hz) ;
3.71 (3H, s) ;
4.18 ∼ 4.62 (2H, m).
4-(7) (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-메탄술포닐옥시-2-메톡시카르보닐피롤리딘
2. 02ml 의 메탄술포닐 클로라이드 및 3.65 ml 의 트리에틸아민을 차례로, 빙냉하면서, 120ml의 건조 테트라히드로푸란에 영해시킨 6.1g의 메틸1-(t-부톡시카르보닐)-4-히드록시프롤린 (상기 단계 (6)에서 제조)의 용액에 가한다. 혼합물을 먼저 0 ∼ 5℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 1시간동안 교반한 후, 염화나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하증류 제거하여 오일상의 표제 화합물 8.13g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl, 60MHz) δ ppm :
1.47 (9H, s) ;
1.74 ∼ 2.85 (2H, m) ;
3.08 (3H, s) ;
3.79 (3H, s) ;
3.81 (2H, d, J=4.0Hz) ;
4.15 ∼ 4.65 (1H, m) ;
5.12 ∼ 5.41 (1H, m) ;
4-(8) (2S, 4S)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메톡시카르보닐피롤리딘
1.11g 의 수소화 나트륨 (광유에 분산시킨 55% w/w 분산액)을 빙냉하면서, 60ml의 건조 디메틸포름아미드에 용해시킨 3.51ml의 4- 메톡시벤질 메르캅탄의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서30분간 교반한다. 이어서, 20ml의 건조 디메틸포름아미드에 용해시킨 8.13g 의 (2S, 4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-메탄술포닐옥시-2-메톡시카르보닐피롤리딘 (상기 단계 (7)에서 제조)의 용액을 혼합물에 적가하고, 이를 실온에서 15분 동안, 그리고 40℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화 나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고, 건조시키고 감압하 증류에 의해 용액를 제거한다. 잔류물을 실리가겔컬럼크로마토그래피 (벤젠과 에틸 아세테이트 15 : 1 부피비 혼합물로 용출)에 의해 정제하여 오일상의 표제 화합물 6.89g을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체 필름)νcm :
1745, 1690, 1605, 1580, 1510.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl, 60MHz) δ ppm :
1.40 (9H, s) ;
1.71 ∼ 3.48 (5H, m) ;
3.71 (3H, s) ;
3.78 (2H, s) ;
4.01 ∼ 4.45 (1H, m) ;
6.85, 7.25 (4H, AB, J=9.0HZ).
4-(9) (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메톡시카르보닐피롤리딘
염화 수소의 4N 에틸 아세테이트 용액을 27.3ml를 빙냉하면서, 14ml 의 에틸아세테이트에 용해시킨 5.22g의 (2S, 4S)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메톡시카르보닐)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메톡시카르보닐피롤리딘 (상기 단계 (8)애서 제조) 의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하여 오일상의 표제 화합물 3.3g을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체 필름)νcm :
3250, 1735, 1610, 1580, 1510.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl, 60MHz) δ ppm :
1.56 ∼ 3.32 (6H, m) ;
3.67 (2H, s) ;
3.72 (3H, s) ;
3.78 (3H, s) ;
3.70 ∼ 3.99 (1H, m) ;
4-(10) (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메톡시카르보닐-1-메틸피롤리딘
1.18g의 중탄산나트륨 및 0.876ml의 메킬요오다이드를 빙냉하면서, 30ml의 건조 디메틸포름아미드에 용해시킨 3.3g의 (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메톡시카르보닐피롤리딘 (상기 단계 (9)에서 제조) 의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (에틸 아세테이트와 벤젠의 1 : 2 부피비 혼합물로 용출)에 의해 정제하여 오일상의 표제 화합물 968mg을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체 필름)νcm :
1740, 1730, 1605, 1580, 1510.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl, 60MHz) δ ppm :
1.64 ∼ 3.34 (6H, s) ;
2.37 (3H, s) ;
3.70 (2H, s) ;
3.81 (3H, s) ;
3.88 (3H, s) ;
6.83, 7.23 (4H, AB, J=9.0Hz).
4-(11) (2S, 4S)-2-(N,N-(4-디메틸카르바모일)-4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리딘
1.92㎖의 1N 수산화나트륨 수용액을 3.84㎖의 메탄올에 용해시킨 378㎎의 (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메톡시카르보닐-1-메틸리롤린딘 (상기 단계(10)에서 제조)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물에 1.92ml의 1N 수성 염산을 가하여 중화시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 건조시켜 조(2S, 4S)-2-카르복시-4(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리딘을 수득한다.
이 조 화합물 전부를 7.3ml의 아세토니트릴이 현탁시키고 318㎎의 N, N＇-카르보닐이이미다졸을 현탁에게 가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3.7㎖의 테트라히드로푸란에 용해시킨 559㎎의 용액을 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 용매 및 과량의 디메틸아민을 감합하 증류 제거한다. 잔류물을 염화나트륨 수용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 무수황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감합하 증류 제거한다. 잔류물을 참고예 4-(5)에 기재된 방법에 따라 정제하여 오일상의 표제 화합물 382㎎을 수득한다.
4-(12) (2S, 4S)-2-(N, N-디메틸카르바모일)-4-(4-메특시벤질티오)-1, 1-디메틸피롤리디늄 플루오로술포네이트
139㎕의 메틸풀루오로술포네이트를 빙냉하면서, 3.8ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 190㎎의 (2S, 4S)-2(N, N-디메틸키르바모일)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리딘(상기 단계 (5)또는 (11)에서 제조)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 헥산을이용하는 경사분리에 의해 반복 세척하고 감압하 건조시켜 오일상의 표제 화합물 356㎎을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 60㎒) δppm :
1.58 ∼ 4.58 (12H, m) ;
3.07 (6H, s) ;
3.84 (3H, s) ;
3.90 (2H, s) ;
6.90, 7.25 (4H,AB, J=9.0㎐).
제법 5
(3S)-1, 1-디메틸-3-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트
5-(1) (3R)-1-t-부톡시카르보닐 -3-메탄술포닐옥시피롤리딘
16.91ml의 트리에틸아민 및 9.36㎖의 메탄술포닐 클로라이드를 순서대로, 빙냉하면서 250ml의 건조 테트라히드로푸란에 용해시킨 25g의 (3R)-1-t-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘의 용액에 가하고, 혼합물을 0∼5℃에서 30분간, 그리고 15℃에서 30분간 교반한다. 이어서, 혼합물을 염화나트륨 수용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하여 무색 오일상의 표제 화합물 3.10g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDC1, 60㎒) δppm :
1.48 (9H, s) ;
1.91 ∼ 2.45(2H, m) ;
3.04 (3H, s) ;
3.26∼ 3.82 (4H, m) ;
6.1 ∼ 6.44(1H, m).
5-(2) (3S)-1-t-부톡시카르보닐-3-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘
5.32g의 수소화나트륨 (광유에 분산시킨 55% w/w 분산액)을 빙냉하면서, 200ml의 건조 디메틸포름아미드에 용해시킨 16.86ml의 4-메톡시벤질 메르캅단의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 이어서 50ml의 건조 디메틸포름아미드에 용해시킨 31.00g의 3(R)-1-t-부톡시카르보닐-3-메탄술포닐옥시 피롤리딘 (상기 단계 (1)에서 제조) 의 용액을 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 빙냉하여 30분간 교반한 후 실온에서 밤새 방치한다. 이것을 염화나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔커럼크로마토그래피( 헥산과 에틸 아세테이트의 5 : 1의 부피비 혼합물로 용출)에 의해 정제하여 담갈색 오일상의 표제 화합물 28.00g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (DCD1, 60㎒) δ ppm :
1.46 ( 9H, s ) ;
1.50 ∼ 2.35 ( 2H, m) ;
2.81 ∼ 3.88 (5H, m) ;
3.70 (2H, s) ;
3.79 (3H, s) ;
6.83, 7.27 (4H, AB, J=9.0㎐.
5-(3) (3S)-3-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘 히드로클라이드
염화수소의 4N 에틸 아세테이트 용액 106ml를 빙냉하면서, 100ml의 에틸아세테이트에 용해 시킨 27.50g의 (3R)-1-t-부톡시카르보닐-3-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘 (상기 단계 (2)에서 제조)의 용액에 가하고, 혼합물을 0∼5℃에서 30분동안 그리고 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 200ml의 디이소프로필 에테르로 희석하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 무색 결정상의 표제 화합물 20.84g을 수득한다. 융점 : 125∼126℃.
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr)νcm :
1510, 1246, 1174.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 60㎒) δppm :
1.52 ∼ 2.53( 2H, m ) ;
2.91 ∼3.70 ( 5H, m ) ;
3.63 ( 2H, s) ;
3.67 ( 3H, s ) ;
6.80, 7.16, ( 4H, AB, J=9.0㎐).
5-(4) (3S)-3-(4-메톡시벤질티오 )-1-메틸피롤리딘
750㎎의 (3S)-3-(4메톡시벤질티오)피롤리딘 [상기 단계 (3)에서 제조한 900㎎의 (3S)-3-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘 히드로클로라이드를 중탄산나트륨으로 중화시키 제조]을 15ml의 건조 아세토니트릴에 용해시키고, 물에 용해시킨 35 부피%의 포름알데히드 용액 1.44ml를 용액에 가한다. 반응 혼합물을 15분간 교반한 후, 아세트산을 첨가하여 중화시키고 : 다시 2.5시간 동안 더 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 200ml의 에틸 아세테이트에 붓고, 혼합물을 2N 수산화칼륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 탄산칼륨으로 건조시키고 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트와 메탄올의 3: 1 부피비 혼합물로 용출) 에 의해 정제하여 무색 오일상의 표제 화합물 349㎎을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트롬 (CDC1, 60㎒) δppm :
1.40 ∼ 3.49 ( 7H, m ) ;
2.33 ( 3H, s ) ;
3.78 ( 3H, s ) ;
6.86, 7.25, (4H, AB, J=9.0㎐).
5-(5) (3S)-1, 1-디메틸-3-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 프루오로술포네이트
118㎕의 메틸플루오로술포네이트를 빙냉하면서 20ml의 건조 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 340㎎의 (3S)-3-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리딘 (상기 단계 (4)에서 제조) 용액에 가한다. 그런 후, 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 및 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 교반후, 용매를 감압하 증류 제거 하고, 잔류물을 디에틸 에테르를 사용하여 경사분리에 의해 반복 세척하고, 감압하 건조시켜, 무색 분말상의 표제 화합물 500㎎을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270㎒) δppm :
1.86 ∼ 2.05 (1H, m) ;
2.34 ∼ 2.56 (!H, m) ;
2.90 (3H, s) ;
3.01 (3H, s) ;
2.98 ∼ 3.73 (5H, m) ;
3.65(3H, s) ;
3.67 (2H, s) ;
6.82, 7.17 (4H, AB, J=8.62㎐).
제법 6
1, 1-디메틸-4-(4-메톡시벤질티오)피페리디늄플루오로술포네이트
6-(1) 4-메탄술포닐옥시-1-메틸피페리딘
13.3ml의 트리에틸아민 및 7.4ml의 메탄술포닐 클로라이드를 빙냉하면서 100ml의 건조 테트라히드로푸란에 용해시킨 10g의 4-히드록시-1-메틸피페리딘 용액에 순서대로 가한다. 혼합물을 0∼5℃에서 2시간 및 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 염화나트륨 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 오일상 포제 화합물 12.74g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60㎒) δppm :
1.74 ∼ 2.90 (8H, m) ;
2.28 (3H, s) ;
3.00 (3H, s) ;
4.73 (1H, m).
6-(2) 4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피페리딘
10.9ml의 4-메톡시벤질 메르캅탄을 55ml의 건조 디메틸포름아미드에 용해시키고, 3.4g의 수소화나트륨 (미네랄오일내 55% w/w 현탁액)을 빙냉하면서 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 교반후 63ml의 건조 디메틸포름아미드에 용해시킨 12.6g의 4-메탄술포닐옥시-1-메틸피페리딘 용액을 혼합물에 가하고, 실온에서 밤새도록 방치한다. 반응 혼합물을 염화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 실리카렐컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 메탄올의 1:4부피 혼합물에 의해 용출)로 정제하여, 오일상 표제 화합물 9.01g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDC1, 60㎒) δppm :
1.40 ∼ 3.05(9H, m) ;
2.23 (3H, s) ;
3.69 (2H, s) ;
3.78 (3H, s) ;
6.82, 7.23 (4H, AB, J=9.0㎐).
6-(3) 1,1-디메틸-4-(4-메톡시벤질티오)피페리디늄 플루오로술포네이트
2.9ml의 메틸플루오로술포네이트를 교반하면서 300ml의 건조 디메틸렌클로라이드에 용해시킨 8.95g의 4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피페리딘 용액에 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20분 동안 및 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 디에틸에테르를 사용하여 경사분리에 의해 반복 세척하고, 감압하 건조시켜, 무색 분말상 표제 화합물 12.76g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 270㎒) δppm :
1.75 ∼ 1.93 (2H, m) ;
2.02 ∼ 2.15 (2H, m) ;
2.70 ∼ 2.84 (2H, m) ;
3.05 (3H, s) ;
3.06 (3H, s) ;
3.24 ∼ 3.97 (4H, m) ;
3.74 (3H, s) ;
3.78 (2H, s) ;
6.88, 7.26 (4H, AB, J=8.79㎐).
제법 7
(2S, 4S)-2-(N,N- 디메틸카르바모일)-1-에틸-1메틸-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트
7-(1) (2S, 4S)-1-에틸-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메톡시카르보닐피롤리디늄 플루오로술포네이트
1.2g의 (2S, 4S)-1-에틸-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메톡시카르보닐프롤리딘[제법 4-(9)에서 제조]을 12ml의 건조 디메틸포름아미드에 용해시키고, 358㎎의 중탄산나트륨 및 0.4ml의 에틸요오다이드를 빙냉하면서 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 및 45∼50℃에서 3시간 반 동안 교반한다. 그런 후, 중탄산나트륨 포화수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트 및 벤전의 1:4부피 혼합물에 의해 용출)로 정제하여, 오일상 표제 화합물 904㎎을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체 필름)νcm :
1740, 1615, 1590, 1515.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60㎒) δppm :
1.03 (3H, t, J=7.0㎐) ;
2.72 ∼ 3.43 (8H, m) ;
3.70 (5H, s) ;
3.78 (3H, s) ;
6.84, 7.25(4H, AB, J=9.0㎐).
7-(2) (2S, 4S)-2-(N,N-다메틸카르바모일)-1-에틸-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘
883㎎의 (2S, 4S)-1-에틸-4(4-메톡시벤질티오)-2-메톡시카로보닐피롤리딘을 8.6ml의 메탄올에 용해시키고, 4.3ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한후, 4.3ml의 1N염산 수용액을 가함으로써 중화시킨다. 반응 혼합물을 감압하 증발 건조시켜 조생성물을 수득한다.
수득된 조생성물을 18ml의 건조 아세토니트릴에 현탁시키고, 694㎎의 N, N1-카로보디이미다졸을 현탁액에 가한다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 10ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 1.89ml의 디메틸아민 용액을 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 방치한 후, 감압하 증발 농축시킨다. 잔류물을 염화나트륨 수용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 유거하고 잔류물을 로바컬럼 (Lobar column, Merck, LiChroprep Si60, sizeB)을 사용하는 칼럼그로마토그래피 시킨다. 에틸아세테이트 및 메탄올의 10 : 1 부피 혼합물에 의해 용출된 분획으로부터 오일상 표제 화합물 795㎎을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체 필름) νcm :
1640, 1610, 1585, 1515.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60㎒) δppm :
1.01 (3H, t, J=7.0㎐) ;
1.57 ∼ 3.73(8H, m) ;
2.91 (3H, s) ;
3.16 (3H, s) ;
3.70 (2H, s) ;
3.78 (3H, s) ;
6.83, 7.27, (4H, AB, J=9.0㎐).
7-(3) (2S, 4S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)-1-에틸-1-메틸-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트
128㎕의 메틸 플루오로술포네이트를 10ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 438㎎의 (2S, 4S)-2-(N,N-디메틸카르바모일)-1-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그런후 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 디에틸에테르를 사용하여 경사분리에 의해 반복 세척하고 감압하 건조시켜, 오일상 표제화합물을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270㎒) δppm :
1.12 (3H, t, J=7.15㎐) ;
1.96 ∼ 2.08 (1H, m) ;
2.62 ∼ 3.51(6H,m) ;
2.79 (3H, s) ;
2.93 (3H, s) ;
2.95 (3H, s) ;
3.65 (3H, s) ;
3.68 (2H, s) ;
4.55 ∼ 4.60 (1H, m).
제법 8
(2S,4S)-1,1-디메틸-4-(4-메톡시벤질티오)-2-(4-모르폴리카로브닐)필로리디늄 플루오로술포네이트 8-(1) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2메톡시카르보닐-1-메틸리롤리딘
3.43ml의 35% 포를말린을 42ml의 아세토니트릴에 용해시킨 2.25g의 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메톡시카르보닐피롤리딘 용액에 가한다. 804㎎의 소듐 시아노보로하이드라이드를 3분획으로 나누고, 혼합물에 5분 동안에 걸쳐 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 교반후, 혼합물을 냉각하고, 1.3ml의 아세트산을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한다. 40ml의 1N 수산화나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액을 혼합물에 가한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 제법4-(10)에서와 동일한 방법에 의해 정제하여, 오일상 표제 화합물 1.31g을 수득한다. 이 화합물의 적외선 스펙트럼, 핵자기 공명 스펙트럼 및 박막 크로마토그래피는 제법 4-(10)에서 제조된 화합물의 것과 동일하다.
8-(2) (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2(4-모르폴리노카르보닐)피롤리딘
5.32ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 11ml의 메탄올에 용해 시킨 1.31g의(2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메톡시카르보닐-1-메틸피롤리딘 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 교반 후, 5.32ml의 1N 염산을 사용하여 중화시키고, 반응 혼합물을 감압하 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 건조시키고 감압하 증발에 의해 농축시켜, 1.5g의 조 (2S,4S)-2-카르복시-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸리롤리딘을 수득한다.
500㎎의 조 (2S,4S)-2-카르복시-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸리롤리딘을 10ml의 아세토니트릴에 현탁시키고, 278㎎의 N,N′-카르보닐디이미다졸을 현탁액에 가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 187㎕의 모르폴린을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 밤새도록 방치한다. 용매 및 과잉의 모르폴린을 감압하 유거하고 잔류물을 염화나트륨 수용핵과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 로바컬럼(Merck, Lichroprep Si60, SizeB)을 사용하여 칼럼크로마토그래피하고, 시클로헥산, 에틸아세테이트 및 메탄올의 3 : 1 : 1 부피 혼합물에 의해 용출된 분획으로부터 오일상 표제 화합물 418㎎을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체필름) νcm :
1639, 1610, 1511.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60㎒) δppm :
1.50 ∼ 3.33 (6H, m) ;
2.31 (3H, s) ;
3.64 (8H, br s) ;
3.70 (2H, s) ;
3.78 (3H, s) ;
6.82, 7.21, (4H, AB, J=9.0㎐).
8-(3) (2S, 4S)-1,1-디메틸-4-(4-메톡시벤질티오)-2-(4-모르폴리노카르보닐)피롤리디늄 플루오로술포네이트
106㎕의 메틸풀로오로술포네이트를 8ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 392㎎의 (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-(4-모르폴리노카르보닐)피롤리딘 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 교반후 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 디에틸 에테르를 사용하여 경사분리에 의해 반복 세척하고, 감압하 건조시켜, 오일상 표제화합물 446㎎을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270㎒) δ ppm :
1.80 ∼ 2.03 (1H, m) ;
2.67 ∼ 3.90 (12H, m) ;
2.98 (3H, s) ;
3.07 (3H, s) ;
3.65 (3H, s) ;
3.68 (2H, s) ;
4.61 (1H, dd, J=8.06, 6.23㎐).
6.82, 7.17 (4H, AB, J=8.6㎐).
제법 9
(2S, 4S)-1, 1-디메틸-4-(4-메톡시벤질티오)-2-(1-피롤리디노카로보닐)피롤리디늄 플루오로술포네이트 9-(1) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-(1-피롤리디노카르보닐)피롤리딘
500㎎의 조(2S. 4S)-2-카르복시-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리딘 [제법 8-(2)에서 제조], 278㎎의 N,N′-카르보닐디이미다졸 및 모르폴린 대신에 178㎕의 피롤리딘을 사용하여 재봅 8-(2)에 기술된 방법을 반복함으로써, 440㎎의 표제화합물을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νcm :
1640, 1611, 1511, 1444
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60㎒) δppm :
1.58 ∼ 2.78 (6H, m) ;
2.30 (3H, s) ;
2.90 ∼ 3.80 (8H, m) ;
3.70 (2H, s) ;
3.78 (3H, s) ;
6.84, 7.24 (4H, AB, J=9.0㎐).
9-(2) (2S, 4S)-1,1-디메틸-4-(4-메톡시벤질티오)-2-(1-피롤리디노카르보닐)피롤리디늄 플루오로술포네이트
418㎎의 (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-(1-피롤리디노카르보닐)피롤리딘, 118㎕의 메틸 플루오로술포네이트를 사용하여 제법 8-(3)에 기술된 방법으로 반복함으로써, 오일상 표제 화합물 472㎎을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270㎒) δppm :
1.68 ∼ 1.85 (4H, m) ;
1.94 ∼ 2.10 (1H, m) ;
2.69 ∼ 3.85 (7H, m) ;
2.99 (3H, s) ;
3.03 (3H, s) ;
3.65 (3H, s) ;
3.67 (2H, s) ;
4.41 (1H, dd J=8.06, 6.60㎒) ;
6.81, 7.17 (4H, AB, J=8.62㎐).
제법 10
(2S, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-1-에틸-1-메틸리롤리디늄 플루오로술포네이트
10-(1) (2S, 4S)-2-카르바모일-1-에틸-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘
0.362ml의 에틸요오다이드 및 315㎎의 중탄산나트륨을 10ml의 건조 디메틸포름아미드에 용해시킨 1000㎎의 (2S, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘용액에 빙냉하면서 가하고, 혼합물을 실온에서 5.5시간동안 교반한다. 교반후 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후 , 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 실리카겔(Katayama Chemicals Co., SilicaGel 60K070) 칼럼크로마토그래피시키고, 에틸아세테이트에 의해 용출된 분획으로부터 결정상 표제 화합물 560㎎을 수득한다.
융점 124∼125℃
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νcm :
1632, 1509.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1+ DO, 270㎒) δppm :
1.08 (3H, t, J=7.33㎐) ;
1.86 ∼ 1.96 (1H, m) ;
2.38 ∼ 2.76 (4H, m) ;
2.99 ∼ 3.18 (3H, m) ;
3.70 (2H , s) ;
3.80 (3H, s) ;
6.84, 7.21 (4H, AB, J=8.79㎐)
10-(2) (2S, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-1-에틸-1-메틸피롤리디늄 플루오로술포네이트
0.43ml의 메틸플로우로술포네이트를 빙냉하면서 30ml의 건조 메틸렌클로라이드에 용해시킨 1.44g의 (2S, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-1-에틸피롤리딘 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 교반후 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 디에틸에테르를 사용하는 경사분리에 의해 반복세척하고, 감압하 건조시켜, 오일상 표제 화합물 2.0g을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체필름) νcm :
1698, 1610, 1512.
핵자기공명 스펙트럼 (DO, 270㎒) δppm :
1.12 (3H, t, J=7.33㎒) ;
2.06 ∼ 2.18 (1H, m) ;
2.63 ∼ 3.83 (6H, m) ;
2.92 (3H, s) ;
3.64 (3H, s) ;
3.65 (2H, s) ;
4.02 ∼ 4.09 (1H, m) ;
6.82, 7.16 (4H, AB, J=8.42㎐).
제법 11
(2S, 4S)-2-에틸카르바모일-1-에틸-1-메틸-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트
11-(1)- (2S, 4S)-1-t-부톡시카르보닐-2-에틸카르바모일-4-히드록시피롤리딘
15.25ml의 트리에틸아민 및 50ml의 건조테트라히드로푸란에 용해시킨 10.48ml의 에틸클로로프르메이트 용액을 -25℃에서 350ml의 건조 테트라히드로푸란에 용해시킨 23.13g의 (2S, 4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시-2-피롤리딘카르복실산 용액에 순서대로 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30분동안 교반 한다. 교반 후, 70 부피 % 에틸아민 수용액을 -22℃에서 가하고, 반응 온도를 서서히 올려 온도가 10℃로 될 때 반응을 종결 시킨다. 반응 혼합물을 소량의 염화나트륨 수용액과 혼합한후, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 유거하여, 무색 오일상 표제 화합물 23.60g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60㎒) δppm :
1.10 (3H, t, J=7.5㎐) ;
1.44 (9H, s) ;
1.80 ∼ 4.65 (10H, m) ;
6.64 (1H, brs).
11-(2) (2S, 4S)-1-t-부톡시카르보닐-2-에티카르바모일-4-메탄술포닐옥시프롤리딘
13.81ml의 트리에틸아민 및 7.65ml의 메탄술포닐 클로라이드를 빙냉하면서 250ml의 건조 테트라히드로푸란에 용해시킨 23.20g의 (2S, 4S)-1-t-부톡시카르보닐-2-에틸카르바모일-4-히드록시피롤리딘 용액에 순서대로 가한후 혼합물을 0∼5℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화나트륨 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황사마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 유거하여, 무색 결정상 표제 화합물 26.54g을 수득한다.
융점 138 ∼ 140℃
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νcm :
1675, 1548, 1348.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60㎒) δppm :
1.12 (3H, t, J=7.5㎐) ;
1.48 (9H, s) ;
2.05 ∼ 4.59 (7H, m) ;
3.03 (3H, s) ;
5.07 ∼ 5.43 (1H, m) ;
6.58 (1H, brs) ;
11-(3) (2S, 4S)-1-t-부톡시카르보닐-2-에틸카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오) 피롤리딘
3.57g의 수소화나트륨 (미네랄 오일내 55% w/w 현탁액)을 빙냉하면서 150ml 의 건조 디메틸포름아미드에 용해시킨 11.31ml의 4-메톡시벤질메르캅탄용액에 가하고 혼합물을 0∼5℃에서 30분동안 교반 한다. 100ml의 건조 디메틸포름아미드에 용해시킨 26.00 g의 (2S, 4S)-1-t-부톡시카르보닐-2-에틸카르바모일-4-메탄술포닐옥시피롤리딘 용액을 혼합물에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다, 교반후, 반응 혼합물을 염화나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 1 : 1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리가겔컬럼그로마토그래피로 정제하여, 무색 결정상 표제 화합물 17.00g을 수득한다.
융점 92 ∼ 94℃
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νcm :
1700, 1655, 1406.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60㎒) δppm :
1.10 (3H, t, J=7.5㎐) ;
1.43 (9H, s) ;
1.85 ∼ 3.96 (7H, m) ;
3.69 (2H, s) ;
3.78 (3H, s) ;
4.18 (1H, t, J=7.5㎐) ;
6.35 (1H, brs) ;
6.86, 7.24 (4H, AB, J=9.0㎐).
11-(40) 　(2S, 4S)-2-에틸카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘
41.19ml의 4N 염화수소의 에틸 아세테이트의 　용액을 100ml의 에틸 아세테이트에 　용해시킨 13.00g의 (2S, 4S)-1-t-부톡시카르보닐-2-에티카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 교반후 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 　추출한다. 수층을 염화암모늄에 의해 포화시키고, 테트라히드로푸란으로 추출한다. 합한 추출액을 염화나트륨수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 유거한다. 　잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 메탄올 87 : 13 부피 혼합물에 의해 용출)시켜, 연갈색 결정상 　표제 화합물 8.00g을 수득한다.
융점 67 ∼ 68℃
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νcm :
1649, 1512, 1240.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60㎒) δppm :
1.10 (3H, t, J=7.5㎐) ;
1.50 ∼ 2.20 (1H, m) ;
2.16 (1H, s) ;
2.23 ∼ 3.96 (7H, m) ;
3.69 (2H, s) ;
3.78(3H, s) ;
6.86, 7.25 (4H, AB, J=9.0㎐) ;
7.53 (1H, brs).
11-(5) 　(2S, 4S)-2-에틸카르바모일-1-에틸-4-(4-메톡시벤질티오) 피롤리딘
301㎕의 에틸요오다이드 및 314㎎의 중탄산나트륨을 교반하면서 　8ml의 건조 디메틸포름아미드에 용해시킨 1.00g의 (2S, 4S)-2-에틸카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 교반후 반응 혼합물을 염화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 　추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (에틸 아세테이트에 의해 용출)시켜, 무색 결정상 표제 화합물 982㎎을 수득한다.
융점 60 ∼61℃
적외선 흡수 스펙트룸 (KBr) νcm :
1651, 1512, 1252.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60㎒) δppm:
1.06 (3H, t, J=7.5㎐) ;
1.14 (3H, t, J=7.5㎐) ;
1.56 ∼ 3.90 (10H, m) ;
3.69 (2H, s) ;
3.80 (3H, s) ;
6.82, 7.20 (4H, AB, J=9.0㎐) ;
7.30 (1H, brs)
11-(6) 　(2S, 4S)-2-에틸카르바모일-1-에틸-1-메틸-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄풀루오로술포네이트 　233㎕의 메틸플루오로술포네이트를 　빙냉하면서 35ml의 　건조메틸렌클로라이드에 용해시킨 　 910㎎의 (2S, 4S)-2-에틸카르바모일-1-에틸-4-(4-메톡시질티오) 피롤리딘 용액에 가하고, 　혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 교반후 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 디에틸에테를 사용하여 경사 분리에 의해 세척하고 감압하 건조시켜, 연갈색 오일상 표제 화합물 1.20g을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체 필름 ) νcm ;
1680, 1513, 1520.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270㎒) δppm ;
0.93 (3h, t, J=7.33㎐ ;
1.12 (3H, t, J=7.33㎐) ;
1.95 ∼ 2.26 (1H, m) ;
2.56 ∼ 4.50 (9H, m) ;
2.88 (3H, s) ;
3.65 (3H, s) ;
3.69 (2H, s) ;
6.83, 7.18 (4H, AB, J=8.80㎐).
제법 12
(2S, 4S)-1-에틸-1-메틸-2-메틸카르바모일-4-(4-메톡시질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트
12-(1) 　(2S, 4S)-1-에틸-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메틸카르바모일피롤리딘
0.71ml의 메틸오요다이드 및 742㎎의 　중탄산나트륨을 20ml의 건조 　디메틸포름아미드에 용해시킨 2.25g의 (2S, 4S)-4-(4-메특시벤질티오)-2-메틸카르바모일피롤리딘 용액에 가하고, 혼합물을 0 ∼ 5℃에서 1시간 및 실온에서 5시간 동안 교반한다. 교반후 반응 혼합물을 염화나트륨 수용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (에틸 아세테이트에 의해 용출시킴)로 정제하여, 　무색 결정상 표제화합물 1.87g을 수득한다.
융점 68∼ 70℃
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νcm :
1657, 1511, 1252.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60㎒) δppm :
1.02 (3H, t, J=7.0㎐) ;
1.58 ∼ 3.91 (8H, m) ;
2.80 (3H, d, J=5.0㎐) ;
3.67 (2H, s) ;
3.78 (3H, s) ;
6.85, 7.21 (4H, AB, J=9.0㎐) ;
7.10 ∼ 7.60 (1H, brs).
12-(2) 　(2S, 4S)-1-에틸-1-메틸-2-메틸카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄플루오로술포네이트
187㎕의 메틸 플루오로술포네이트를 빙냉하면서 　30ml의 건조 메틸렌클로라이드에 　용해시킨 700㎎의 (2S, 4S)-1-에틸-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메틸카르바모일피롤리딘에 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 교반후 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 디에틸에테르를 사용하는 경사 분리에 의해 반복 세척하고 감압하 건조시켜, 무색오일상 표제화합물 950㎎을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체 필름) 　νcm :
1683, 1565, 1280.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270㎒) δppm :
1.12 (3H, t, J=7.33㎐) ;
2.02 ∼ 2.20 (1H, m) ;
2.58 ∼ 4.50 (7H, m) ;
2.60 (3H, s) ;
2.87 (3H, s) ;
3.65 (3H, s) ;
3.68 (2H, s) ;
6.82, 7.17 (4H, AB, J=8.80㎐)
제법 13
(2S, 4S)-1, 1-디메틸-2-에틸카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄플루오로술포네이트
13-(1) 　(2S, 4S)-2-에틸카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리딘
3.43ml의 35% 포르말린 및 804㎎의 소듐 시아노보로히드라이드를 　42ml의 아세토니트릴에 용해시킨 2.36㎎의 (2S, 4S)-2-에틸카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-피롤리딘용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 40분동안 교반한다. 교반후 1N수산화나트륨 수용액을 가하고, 반응 혼합물을 염화나트륨 　수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 실리카겔컬럼그로마토그래피 (에틸아세테이트에 의해 용출)로 정제하여, 무색 결정상 　표제화합물 1.93g을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 νcm :
1655, 1513, 1252.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60㎒) δppm :
1.12 (3H, t, J=7.5㎐) ;
1.50 ∼ 2.20 (1H, m) ;
2.31 (3H, s) ;
2.36 ∼ 3.88 (7H, m) ;
3.67 (2H, s) ;
3.78 (3H, s) ;
6.83, 7.21 (4H, AB, J=9.0㎐) ;
7.20 (1H, brs).
13-(2) 　(2S, 4S)-1-디메틸-2-에틸카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트
264㎕의 메틸플루오로술포네이트를 빙냉하면서 　40ml의 건조 　메틸렌클로라이드에 용해시킨 987㎎의 (2S, 4S)-2-에틸카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸 피롤리딘 용액에 가하고, 혼합물을 　실온에서 2시간 동안 교반한다. 교반후 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 디에틸에테를 사용하여 경사분리에 의해 반복 세척하고 감압하 건조시켜, 무색 오일상 표제화합물 1.332g을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(CHC1) νcm :
680, 1510, 1240.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270㎒) δppm :
0.94 (3H, t, J=7.33㎐) ;
1.95 ∼ 2.20 (1H, m) ;
2.60 ∼ 2.98 (1H, m) ;
2.96 (3H, s) ;
3.00 (3H, s) ;
3.02 ∼ 3.70 (5H, m) ;
3.64 (3H, s) ;
3.67 (2H, s) ;
3.97 (1H, t, J=7.88㎐) ;
6.81, 7.01 (4H, AB, J=8.80㎐).
제법 14
(2S)-1,1-디메틸-4-(4-메톡시벤질티오메틸)피롤리디늄플루오로술포네이트
14-(1) 　(2S)-1-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시벤질티오 메틸)피롤리딘
100ml의 건조 디메틸포름아미드에 용해시킨 12.16g의 (2S)-1-t-부톡시카르보닐-2-메탄술포닐옥시메틸피롤리딘[(2S)-1-t-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸피롤리딘의 메탄술포닐화에 의해 제조], 7.3ml의 4-메톡시벤지메르캅탄 및 2.3g의 수화나트륨(미네랄오일 내 55% w/w 현탁액)을 사용하여 제법 5-(2)에 기술된 방법을 반복함으로써 오일상 표제 화합물 13.93g을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체필름) νcm :
1690, 1615, 1590, 1518.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60㎒) δppm :
1.20 ∼ 4.15 (9H, m) ;
1.45 (9H, s) ;
3.70 (2H, s) ;
3.78 (3H, s) ;
6.82, 7.25 (4H, AB, J=9.0㎐).
14-2(2) 　(2S)-2-(4-메톡시벤질티오메틸)피롤리딘
5g의 (2S)-1-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시벤질티오메틸)피롤리딘을 사용하여 제법 5-(3)에 　기술된 방법을 반복함으로써 무색 결정상 표제 화합물 2.51g을 수득한다. 융점 124 ∼ 126.5℃.
적외선 흡수 스펙트럼 (Nujol-trade mark) νcm :
1615, 1585, 2520.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60㎒) δppm :
1.45 ∼ 2.20 (4H, m) ;
2.25 ∼ 3.96 (6H, m) ;
3.76 (5H, s) ;
6.85 7.32 (4H, AB, J=9.0㎐).
14-(3) 　(2S)-2-(4-메톡시벤질티오메틸)-1-메틸피롤리딘
44ml의 아세토니트릴 존재하에 2g의 (2S)-2-(4-메톡시벤질티오 　메틸)피롤리딘, 35% 포르말린 및 　848㎎의 소듐 시아노보로하이드라이드를 사용하여 제법5-(4)에 기술된 방법을 반복함으로써, 오일상 표제 화합물 883㎎을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체필름) νcm :
1610, 1585, 1510.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60㎒) δppm :
1.40 ∼ 3.22 (9H, m) ;
2.26 (3H, s) ;
3.68 (2H, s) ;
3.78 (3H, s) ;
6.83, 7.25 (4H, AB, J=9.0㎐).
14-(4) 　(2S)-1, 1-디메틸-2-(4-메톡시벤질티오메틸)피롤리디늄플루오로술포네이트
22ml의 메틸렌클로라이드 존재하에 740㎎의 (2S)-2-(4-메톡시벤질티오메틸)-1-메틸피롤리딘 및 243㎕의 메틸플루오로술포네이트를 사용하여 제법 5-(5)에 기술된 방법을 반복함으로써, 결정상 표제 화합물 1.0g을 수득한다.
융점 150 ∼ 153℃.
적외선 흡수 스펙트럼 (Nujol) νcm :
1610, 1585, 1518.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270㎒) δppm :
1.60 ∼ 2.02 (3H, m) ;
2.26 ∼ 3.51 (6H, m) ;
2.64 (3H, s) ;
2.85 (3H, s) ;
3.64 (5H, s) ;
6.82, 7.19 (4H, AB, J=8.79㎐).
제법 15
(2R)-1, 1-디메틸-4-(4-메톨시벤질티오메틸)피롤리디늄플루오로술포네이트.
(2R)-1-t-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸피롤리딘을 출발물질로 사용하여 제법 14-(1), (2), (3) 및 (4)를 반복함으로써, 오일상 표제 화합물을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체필름) νcm :
1610, 1585, 1512.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270㎒) δppm :
1.64 ∼ 2.00 (3H, m) ;
2.25 ∼ 3.48 (6H, m) ;
2.64 (3H, s) ;
2.85 (3H, s) ;
3.64 (5H, s) ;
6.82, 7.18 (4H, AB, J=8.79㎐).
제법 16
(2S,4S)-2-카르바모일-1-(2-히드록세이틸)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리디뉴플로오로술포네이트
16-(1) (2S,4S)-2-카르바모일-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘
0.175ml의 2-요오도 에탄올 및 0.16g의 중탄산나트륨을 빙냉하면서 5ml의 건조 　디메틸포름아미드에 용해시킨 0.5g의 (2S, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘 (제법 1-(5)에서 　제조)용액에 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1시간, 실온에서 2.5시간 및 40℃에서ㅓ 19시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 시킨다. 용매를 감압하 유기하고, 잔류물을 실리카겔 　(Wako Fure Chemicals, Ltd : Wako gel C-100)칼럼 크로마토그래피시킨다. 에틸 아세테이트 및 메탄올의 95 : 5 　부피 혼합물에 의해 용출된 분획으로부터 결정상 표제 화합물 0.465g을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νcm :
1625, 1510, 1243.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 270㎒) δppm :
1.69 (1H, brs) ;
1.92 ∼ 1.99 (1H, m) ;
2.55 ∼ 2.72 (3H, m) ;
2.82 ∼ 2.92 (1H, m) ;
3.12 ∼ 3.18 (3H, m) ;
3.67 (2H, t, J=4.03㎐) ;
3.71 (2H, s) ;
3.80 (3H, s) ;
5.42 (1H, br s) ;
6.85, 7.21 (4H, AB, J=8.8㎐) ;
7.35 (1H, br s).
16-(2) (2S,4S)-2-카르바모일-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리디늄 　플루오로술포네이트
0.108ml의 메틸 플루오로술포네이트를 7.5ml의 건조메틸렌 클로라이드에 용해시킨 0.38g의 (2S, 4S)-2-카르바모일-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘 용액에 실온에서 적가하고, 혼합물을 　동일온도에서 2시간 동안 교반한다. 교반 후, 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 디에틸에테를 사용하여 경사 분리에 의해 세척하고, 감압하 건조시켜, 오일상 표제 화합물 0.396g을 수득한다.
제법 17
3-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸퀴누클리디늄 플루오로술포네이트
17-(1) 　3-(4-메톡시벤질티오)퀴누클리딘
3.7g의 3-메탄술포닐옥시퀴누클리딘 (3-퀴누클리디놀의 메탄술포닐화에 의해 제조). 3.0ml의 4-메톡시벤질메트캅탄 및 0.942g의 수소화나트륨(미네랄 오일 내 55% w/w현탁액)을 사용하여 제법 6-(2)에 기술된 방법을 반복하여, 오일상 표제 화합물 1.74g을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체 필름) νcm :
1620, 1590, 1510, 1247.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60㎒) δppm :
1.02 ∼ 2.31 (5H, m) ;
2.33 ∼3.41 (7H, m) ;
3.67 (2H, s) ;
3.82 (3H, s) ;
6.86, 7.26 (4H, AB, J=9.0㎐).
17-(2) 3-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸퀴누클리디늄 플루오로술포네이트
5ml의 메틸렌클로라이드 존재하에 756㎎의 3-(4-메톡시벤질티오)퀴누클리딘 및 271㎕의 메킬플루오로술포네이트를 사용하여 제법 6-(3)에 기술된 방법을 반복함으로써, 오일상 표제 화합물 1.078g을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체 필름) νcm :
1609, 1590, 1512, 1490, 1467.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270㎒) δppm :
1.63 ∼ 2.16 (5H, m) ;
2.70 (3H, s) ;
2.76 ∼ 3.77(7H, m) ;
3.63 (5H, s) ;
6.80, 7.15 (4H, AB, J=8.61㎐).
제법 18
(6S, 8S)-1, 4-디메틸-8-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-4-아자-1-아조니비시클로[4.3.0]노난플루오로술포네이트
18-(1) 　(2S,4S)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메틸카르바모일피롤린
934㎕의2-요오도 에탄올 및 1.01g의 중탄산나트륨을 빙냉하면서 18ml의 건조 디메틸포름아미드에 용해시킨 2.80g의 (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메틸카르바모일 피롤리딘 용액에 가하고, 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 염화나트륨 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트 및 메탄올의 15 : 1 부피 혼합물에 의해 용출) 로 정제하여, 무색 결정상 표제 화합물 2.22g을 수득한다. 융점 88 ∼ 89.5℃
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νcm :
1637, 1510, 1240.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 270㎒) δppm :
1.66 ∼ 2.05 (2H, m) ;
2.50 ∼ 2.91 (4H, m) ;
2.82 (3H, d, J=4.77 ㎐) ;
3.07 ∼ 3.21 (3H, m) ;
3.56 ∼ 3.75 (2H, m) ;
3.69 (2H, s) ;
3.80 (3H, s) ;
6.84, 7.20 (4H, AB, J=8.79㎐) ;
7.42 (1H, br s).
18-(2) 　(2S,4S)-1-(2-메탄술포닐옥시에틸)-4-(4-메특시벤질티오)-2-메틸카르바모일 피롤리딘
1.06ml의 트리에틸아민 및 584㎕의 메탄술포닐 클로라이드를 　빙냉하면서 45ml의 건조 테트라히드로푸란에 용해시킨 2.13g의 (2S, 4S)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메틸카르바모일피롤리딘 용액에 순서대로 가하고, 혼합물을 0 ∼ 5℃에서 30분 동안 교반한다. 교반 후, 침전된 결정을 여과 수집하고, 테트라히드로푸란으로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 유거하여, 오일상 표제 화합물 2.50g을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체 필름) νcm :
1664, 1510, 1350.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 60㎒) δppm :
1.55 ∼ 4.10 (8H, m) ;
2.81 (3H, d, J=5.0㎐) ;
3.05 (3H, s) ;
3.70 (2H, s) ;
3.80 (3H, s) ;
4.18 ∼ 4.49 (2H, m) ;
6.87, 7.26 (4H, AB, J=9.0㎐) ;
7.55 (1H, br s).
18-(3) (6S, 8S)-8-(4-메톡시벤질티오)-4-메틸-5-옥소-1, 4-디아자비시클로 [4.3.0] 노난
347㎎의 수소화나트륨(미네랄오일 내 55% w/w현탁액)을 빙냉하면서 30ml의 건조 디메틸포르아미드에 용해시킨 2.64g의 (2S, 4S)-1-(2-메탄술포닐옥시에틸)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메틸카르바모일피롤리딘 용액에 가하고, 혼합물을 0 ∼ 5℃에서 30분 및 30℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 유거하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (아세토니트릴 및 메탄올의 5 : 1 부피 혼합물에 의해 용출)로 정제하여, 오일상 표제 화합물 1.75g을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (CHC13) νcm :
1637, 1508, 1240.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 270㎒) δppm :
1.88 ∼ 2.01 (1H, m) ;
2.59 (1H, td, J=13.18 8.06㎐) ;
2.75 ∼ 2.98 (3H, m) ;
2.94 (3H, m) ;
3.30 (1H, t, J= 8.06㎐) ;
3.48 ∼ 3.62 (1H, m) ;
3.70 (2H, s) ;
3.80 (3H, s) ;
6.84, 7.33 (4H, AB, J=8.80㎐).
18-(4) (6S, 8S)-1, 4-디메틸-8-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-4-아자-1-아조니아비시클로 [4.3.0] 노난플루오로술포네이트
461㎕의 　메틸풀루오로술포네이트를 　빙냉하면서 　60ml의 　메틸렌클로라이드에 　용해시킨 　1.71g의 　(6S, 8S)-8-(4-메톡시벤질티오)-4-메틸-5-옥소-1, 4-디아자시클로[4.3.0]노난 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 교반 후, 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 생성된 결정을 여과로 수집하고 감압하 건조시켜, 무색 결정상 표제 화합물 2.09g을 수득한다. 융점 208 ∼ 210℃.
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νcm :
1651, 1512, 1295.
핵자기 공명 스펙트럼 (6중수소 디메틸술폭시드, 270㎒) δppm :
2.16 ∼ 2.33 (1H, m) ;
2.79 ∼ 2.95 (1H, m) ;
2.89 (3H, s) ;
3.23 (3H, s) ;
3.38 (1H, br s) ;
3.56 ∼ 4.02 (6H, m) ;
3.74 (3H, s) ;
3.80 (2H, s) ;
4.37 (1H, t, J=8.30㎐) ;
6.90, 7.26 (4H, AB, J=8.79㎐).
제법 19
3-메르캅토-2-피롤리디논 트리플루오로메탄술포네이트
20ml의 트리플루오로아세트산 및 0.41ml의 트리플루오로메탄술폰산을 빙냉하면서 4ml의 아니솔에 용해시킨 949㎎의 3-(4-메톡시벤질티오)피롤리딘-2-은 용액에 가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 교반 후, 반응 혼합물을 감압하 증발로 건조시켜 잔류물을 수득하고, 실리카겔 　칼럼크로마토그래피(에틸 아세테이트 및 메탄올의 10 : 1 부피 혼합물로 용출)로 정제하여, 오일상 표제 화합물 728㎎을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (60㎒, CDC1) δppm :
1.75 ∼ 3.05 (3H, m) ;
3.30 ∼ 4.04 (3H, m) ;
8.12 (1H, br s) ;
9.32 (1H, br s).
제법 20
4-메르캅토-2-피롤리디논
20-(1) 15.6g의 트리페닐포스핀을 200ml의 테트라히드로푸한에 용해시킨 3g의 4-히드록시-2-피롤리디논 현탁액에 가한후, 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하고, -20℃로 　냉각한다. 9ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 9.3ml의 디에틸아조디카르복실레이트 용액을 -12℃ ∼ -20℃로 냉각하면서 상기 용액에 적가한다. 혼합물을 　0 ∼ 5℃에서 5분동안 교반한 후 다시 -20℃로 　냉각한다. 4.2ml의 티오아세트산을 -18℃ ∼-20℃로 냉각하면서 혼합물에 적가한다. 혼합물을 0 ∼ 5℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. 교반 후, 반응 혼합물을 감압하 증발로 농축시킨다. 잔류물을 우선 에틸 아세테이트 및 메탄올의 10 : 1부피 혼합물로 용출시키는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제한 후 아세토니트릴 및 벤젠의 2 : 1 부피 혼합물로 용출시키는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여, 무색 결정상으 4-아세틸티오-2-피롤리디논 2.45g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 90㎒) δppm :
2.00 ∼ 4.44 (5H, m) ;
2.31 (3H, s) ;
7.13 (1H, br s).
20-(2) 단계 (1)에서 수득된 1.82g의 생성물을 30ml의 메탄올에 용해시킨다. 2.3ml의 28% w/v 　메탄올성 소듐 메톡시드 용액을 빙냉하면서 상기 용액에 적가한 후 혼합물을 30분 동안 교반한다. 12ml의 1N 염산을 빙냉하면서 반응 혼합물에 가한 후 감압하 증발로 농축시켜 분말상 잔류물을 수득한다. 잔류물을 50ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 　추출액을 감압 증발로 농축시켜, 무색 결정상 표제 화합물 1.35g을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νcm :
1687, 1681, 1250.
핵자기 공명 스펙트럼 (CDC1, 270㎒) δppm :
1.95 (1H, d, J=7.0㎐) :
2.30 (1H, dd, J=17.2 6.6㎐) ;
2.80 (1H, dd, J=17.2 7.1㎐) ;
3.31 (1H, ddd, J=9.9, 5.2 0.8㎐) ;
3.59 ∼ 3.73 (1H, m) ;
3.80 (1H, ddd, J=9.9, 7.3 0.7㎐) ;
6.13 (1H, br s).
제법 21 ∼ 25
상기 제법 1 ∼ 4에서 기술한 것과 유사한 방법에 따라서, 하기 화합물을 또한 제조한다.
제법 21
(2S, 4S)-1, 1-디메틸-4-(4-메톡시벤질티오)-2-메톡시카르보닐피롤리디늄 프루오로술포네이트
적외선 흡수 스펙트럼 (액체 필름) νcm : 1747, 1512.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270㎒) δppm :
2.16 ∼ 2.29 (1H, m) ;
2.74 ∼ 2.92 (1H, m) ;
3.05 (3H, s) ;
3.12 (3H, s) ;
3.38 ∼ 3.73 (3H, m) ;
3.65 (3H, s) ;
3.66 (3H, s) ;
3.68 (2H, s) ;
4.32 (1H, dd, J=10.99 7.69㎐) ;
7.16, 7.82 (4H, AB, J=8.61㎐).
제법 22
(2R, 4S)-2-카르바모일-4-(4-메톡시벤질티오)-1, 1-디메틸피롤리디늄 플루오로술포네이트
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νcm :
1698, 1512.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270㎒) δppm :
2.19 ∼ 2.30 (1H, m) ;
2.57 ∼ 2.70 (1H, m) ;
2.93 (3H, s) ;
3.15 (3H, ) ;s
3.30 (1H, dd, J=12.09 7.51㎐) ;
3.47 ∼ 3.60 (1H, m) ;
3.66 (3H, s) ;
3.69 (2H, s) ;
3.77 (1H, dd, J= 12.09 8.06㎐) ;
4.26 (1H, t, J=8.43㎐) ;
6.82, 7.18 (4H, AB, J=8.61㎐).
제법 23
(2R, 4S)-1, 1-디메틸-2-(N,N-디메틸카르바모일)-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트
적외선 흡수 스펙트럼 (액체필름) νcm : 1652, 1511.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270㎒) δppm :
2.17 ∼ 2.29 (1H, m) ;
2.46 ∼ 2.58 (1H, m) ;
2.78 (3H, s) ;
2.94 (3H, s) ;
2.98 (3H, s) ;
3.10 (3H, s) ;
3.26 (1H, dd, J=12.09 6.96㎐) ;
3.51 ∼ 3.63 (1H, m) ;
3.65 (3H, s) ;
3.69 (2H, s) ;
3.84 (1H, dd, J=12.09 8.62㎐) ;
4.75 (1H, dd, J=7.60 6.96㎐) ;
6.82, 7.17 (4H, AB, J=8.78㎐).
제법 24
(2S, 4S)-2시클로프로필카르바모일-1, 1-디메틸-4-(4-메톡시벤질티오)피롤리디늄 플루오로술포네이트
적외선 흡수 스펙트럼 (액체 필름) νcm :
1685, 1532, 1512.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270㎒) δppm :
0.26 ∼ 2.66 (4H, m) ;
2.00 ∼ 3.65 (6H, m) ;
2.96 (3H, s) ;
2.98 (3H, s) ;
3.65 (3H, s) ;
3.68 (2H, s) ;
3.92 (1H, t, J=7.86㎐) ;
6.81, 3.17 (4H, AB, J=8.80㎐).
제법 25
(6S, 8S)-5-옥소-8-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-4-아자-1-아조니아비시클로 [4.3.0] 노난 프루오로술포네이트
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr) νcm :
1680, 1609, 1512, 1246.
핵자기 공명 스펙트럼 (DO, 270㎒) δppm :
2.10 ∼ 2.24 (1H, m) ;
2.73 ∼ 2.90 (1H, m) ;
3.65 (3H, s) ;
3.67 (2H, s) ;
3.36 ∼ 3.85 (7H, m) ;
4.18 (1H, t, J=8.43㎐) ;
6.82, 7.17 (4H, AB, J=8.79㎐).

Claims (5)

  1. 하기 식을 갖는 1-메틸카르바페님 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 에스테르
    Figure kpo00037
    [상기식에서 R1은 하기식
    Figure kpo00038
    　
    (식중 m은 0,1 또는 2를 나타내고, n은 0,1,2, 또는 3을 나타내며, R2은 수소원자, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기를 또는 알카노일기를 나타낸다.)의 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용 　가능한 그의 염 또는 에스테르인 항생물질을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 항생제 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 경구 투여를 위해 제제화된 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 비경구 투여를 위해 제제화된 조성물.
  5. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴb)의 화합물과 반응시켜 하기 　일반식(Ⅵ)의 화합물을 수득하고, 생성된 화합물을 보호기 제거반응, 에스테르화 반응 및 염 형성 반응중 하나 이상으로 반응시킬 　수 있음을 특징으로 하는 제 1항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.
    Figure kpo00039
    Figure kpo00040
    [상기 식중, R27은 일반식 -OR29또는 -SO-R30(식중, R29는 알칸술포닐기, 아릴술포닐기, 디알킬 포스포릴기 또는 디아릴 포스포릴기를 나타내고, R30은 알킬기, 할로알킬기, 2-아세틸아미노에틸기, 2-아세틸아미노비닐기; 아릴기 또는 헤케로 아릴기(즉, 방향족 헤테로 고리기를 나타낸다. )의 기이다)를 나타내며; R28은 카르복실산을 위한 보호기를 나타내고, ; RⅢ는 필요하다면 활성기가 보호된 일반식(Ⅲ)의 기를 나타내며; Rb는 필요하다면 활성기가 보호되고, 필요하다면 균형 음이온을 함유한 일반식(Ⅲ)의 기를 나타낸다.]
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