HU204275B - Process for producing 2-(heterocyclic-thio)-carbapeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 2-(heterocyclic-thio)-carbapeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU204275B
HU204275B HU891629A HU162989A HU204275B HU 204275 B HU204275 B HU 204275B HU 891629 A HU891629 A HU 891629A HU 162989 A HU162989 A HU 162989A HU 204275 B HU204275 B HU 204275B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
multiplet
methyl
singlet
carboxylate
hydroxyethyl
Prior art date
Application number
HU891629A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50178A (en
Inventor
Kawamoto Isao
Tanaka Teruo
Endo Rokuro
Miyauchi Masao
Iwata Masayuki
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of HUT50178A publication Critical patent/HUT50178A/hu
Publication of HU204275B publication Critical patent/HU204275B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 48 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 204275 Β
b) az R“-n belüli óniumsóképzés van: pirrolidinil-, piperidinil- vagy azetidinilcsoport, amelyek a gyűrűben nitrogénatomon kettő, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vannak helyettesítve, továbbá gyűrűjük (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -CONR6R7 általános képletű csoporttal - ebben a képletben Rs és R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-5 szénatomos cikioalkilcsoportot jelentenek vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piirolidinovagy morfolinocsoportot alkotnak - lehet helyettesítve, vagy R* jelentése (1-4 szénatomos)alkil-kinuklidinil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben helyettesített N-(l-4 szénatomos alkil)-5-oxo-4-aza-l-azőnia-bicikIo[4.3.0]nonil- vagy (1-4 szénatomos alkil)r morfolinil-csoport.
A találmány tárgya eljárás új 2-(heterocikIusos tio)karbapenem-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A penicillinek az antibiotikumok jól ismert osztályát képezik, ezeket a vegyületeket az utóbbi években elterjedten használják mind a humán, mind az állatgyógyászatban. Kémiai szerkezetüket illetőén a penicillinek mind béta-laktám-szerkezetűek, mely szerkezetet a szakirodalomban „penam’-szerkezetkéntneveznek, illetve az (A) képlettel ábrázolják
Bár a penicillinek még mindig a gyógyszerek értékes csoportját alkotják, a patogén baktériumok új és gyakran a penicillinekkel szemben rezisztens törzseinek kifejlődése növekvő mértékben szükségessé teszi űj típusú antibiotikumok kidolgozását.
Az utóbbi években nagy érdeklődés volt tapasztalható a karbapenemszerkezetű vegyületek, azaz olyan vegyületek irányában, amelyek az 1-helyzetben kénatom helyett szénatomot tartalmaznak, illetve az alap penamszerkezet 2- és 3-helyzetében lévő szénatomok között kettős kötést tartalmaznak. A karbapenemszerkezet a (B) képlettel ábrázolható.
Ezek a penam- és karbapenemszerkezetek képezik a penicillinszármazékok úgynevezett szemiszisztematikus nómenklatúrájának alapját az üitemational Union of Pure an Applied Chemistry (IUPAC) ajánlásai értelmében, és ezt a nómenklatúrát általában elfogadják a szakemberek az egész világon. Ezért mi is ezt a nómenklatúrát fogjuk alkalmazni, illetve a molekulában lévő atomok pozíciószámát a fenti (B) képletben alkalmazott számozásnak megfelelően adjuk meg.
Az ismert karbapenemszármazékok közül a leginkább elterjedten alkalmazott vegyület a „thienamycin”, amelynek szemiszisztematikus neve 2-(2-amino-etiltio)-6-(l-hidroxi-etil)-karbapen-2-em-3-karbonsav.
Bár a thienamycinnek ismert módon jelentős és széles antibakteriális aktivitása van, kémiai stabilitása az emben szervezetben gyenge, ami gyakorlati felhasználását korlátozza. Ezért különböző kísérletek váltak ismertté a thienamycin kémiai szerkezetének módosítására kémiai stabilitásának növelése céljából amellett, hogy kiváló aktivitása fennmaradjon vagy tovább ja- I vuljon, azonban ennek ellenére is változatlanul nagy a szükség olyan karbapenem típusú antibiotikumok kifejlesztésére, amelyek javított tulajdonságokkal bírnak.
A jelen találmány a karbapenemszármazékok olyan új csoportját adja, amelyek kiváló abszorpciós tulaj- £ donságokkal és metabolitikus stabilitással bírnak (mi> ként ez a vizeletből visszanyerhető mennyiség arányának javulásából látszik), továbbá széles antibakteriális spektrumúak és alacsony toxicitásúak. A találmány természetesen eljárásokat ad ezeknek az új karbapenemszáimazékoknak az előállítására, illetve olyan gyógyál szati készítmények előállítására, amelyek ezeket a származékokat tartalmazzák és alkalmasak a humán és az állatgyógyászatban való felhasználásra. A számunkra ismeretes szakirodalomból a következő publikációkat tartjuk a leginkább közel állóknak.
A 4 640 799 és a 4 665 170 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból olyan karbapenemszármazékok váltak ismertté, amelyek a 2-helyezetben -S-A-N+ általános képletű csoportot tartalmaznak. Ebben az általános képletben „A” különböző csoportokat jelent, míg N+ kvatemerizált nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot jelent, amely az „A” csoporthoz kvatemer nitrogénatomján át kapcsolódik. Ezek a vegyületek abban különböznek a következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületektől, hogy az utóbbiak olyan kvatemerizált nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot tartalmaznak, amelyek kvatemer nitrogénatomja nem kapcsolódik a molekula többi részéhez, hanem ez a csoport egyik szénatomján át kapcsolódik a molekula többi részéhez.
A126 587 számú európai szabadalmi leírásból olyan karbapenemszármazékok váltak ismertté, amelyek a 2helyzetben pirrolidinil-tio-csoportot tartalmaznak. Ezek azáltal különböznek a találmány szerinti, kvatemer nitrogénvegyületek típusú vegyületektől, hogy nem kvatemer nitrogénvegyületek, továbbá különböznek a találmány szerinti nem kvatemerizált vegyületektől abban, hogy a heterociklusos gyűrűn milyen helyettesítőket hordoznak. A fenti európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek közül egyesek ugyan jó hatásúak, azonban kevésbé jól abszorbeálődnak in vivő körülmények között, mint a találmány szerinti vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek tehát az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
I értéke 0 vagy 1,
R5 jelentése hidrogénatom, negatív töltés, (1-7 szénatomos)alkanoil-oxi-(l-4 szénatomos)alkil-, adott esetben a dioxoléngyűrű 2-es helyzetében oxocsoporttal is helyettesített (1-4 szénatomos alkilcso2
HU 204275 Β porttal helyettesített 1,3-dioxolén-il)- (1-4 szénatomos)alkil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben helyettesített (4-8 szénatomos)cikloalkilkarbonil-oxi-(l-4 szénatomos)alkil-, (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos)alkil-, mentil-oxi-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos)alkil-, vagy (4-8 szénatomos)cikloalkil-oxi-karbonil-oxi(1-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy (4-8 szénatomos)cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkoxi-karboniloxi-(l—4 szénatomos)alkil-csoport,
R1 jelentése
a) a csoporton belüli óniumsóképzés nélkül 2-oxopirrolidinilcsoport, mely helyettesítve lehet 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy ha
b) az R’-n belüli óniumsóképzés van: piirolidinil-, piperidinil- vagy azetidinilcsoport, amelyek a gyűrűbeli nitrogénatomon kettő, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vannak helyettesítve, továbbá gyűrűjük (1-4 szénatomos)alkoxi- karbonil-csoporttal vagy -CONR6R7 általános képletű csoporttal - ebben a képletben Rfi és R7 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot jelentenek vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy morfolinocsoportot alkotnak - lehet helyettesítve, vagy Ra jelentése (1-4 szénatomos)alkil-kinuklidinil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben helyettesített N-(l-4 szénatomos alkil)-5-oxo-4-aza-l-azónia-biciklo[4.3.0]nonilvagy (1-4 szénatomos alkil)2- morfolinil-csoport.
A találmány oltalmi kőiébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sói is.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként antibiotikusan hatásos mennyiségben legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható bázissal képzett sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
Ezek a gyógyászati készítmények felhasználhatók mikrobiális fertőzések megelőzésére vagy kezelésére emlősöknek, például embereknek beadva.
A következőkben a találmány szerinti eljárást ismertetjük részletesen.
Először is visszatérünk az (I) általános képlet helyettesítőire.
R1, Ra, R3, R6 és R7 jelentésében az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportokat, amelyek közül a metil-, etil- és propilcsoportok előnyösek, általában a leginkább előnyös a metilcsoport. Az R6 és R7 helyettesítők esetében a leginkább előnyös alkilcsoport a metil-, etil- és az izopropilcsoport, ezek közül a metil- és az etilcsoport még előnyösebb.
R5 jelentésében az alkanoiicsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen erre a csoportra megemlíthetjük a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil- és a hexanoilcsoportot, ezek közül a formil- és az acetilcsoportok az elő: nyösebbek.
R3 és Ra jelentésében az alkoxicsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, izopentiloxi-, 2-metil-butoxi-, hexil-oxi-, izohexil-oxi- és a 2metil-pentil-oxi-csoportokat, amelyek közül a metoxi-, etoxi-, propoxi- és a butoxicsoportok előnyösek, a leginkább előnyös pedig a metoxicsoport.
R5 és Ra jelentésében az alkoxi-karbonil-csoport egyenes vagy elágazó láncú, összesen 2-6 szénatomot tartalmazó - beleértve a karbonilcsoport szénatomját is - és így az alkoxi részben 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxikarbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil-, terc-butoxikarbonil-, pentil-oxi-karbonil-, izopentil-oxi-karbonilés 2-metil-butoxi-karbonil-csoportot, amelyek közül a metoxi-karbonil- és az etoxi-karbonil-csoportok különösen előnyösek.
Ha R6 és/vagy R7 jelentése cikloalkilcsoport, akkor ez a csoport 3-5 gyűrűbeli szénatomot tartalmaz. Példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-, ciklobutil- és ciklopentilcsoportokat, amelyek közül a ciklopropil- és ciklopentilcsoportok az előnyösebbek, a leginkább előnyös pedig a ciklopropilcsoport.
Ha R5 jelentése cikloalkil-alkil-csoport, akkor az ilyen csoport alkilrésze 1-4 szénatomot és cikloalkilrésze 4-8 szénatomot tartalmaz. Az ilyen alkilcsoportokra példaképpen az alkilcsoportok kapcsán említett csoportokat említhetjük, míg az ilyen cikloalkilcsoportokra példaképpen a korábban felsorolt cikloalkilcsoportokon kívül a ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktilcsoportot említhetjük. Ebben az esetben azonban az elő-nyös alkilrészek a metil- és az etilcsoport, különösen a metilcsoport, míg az előnyös cikloalkilrészek a ciklopentil- és ciklohexilcsoportok. Az ilyen cikloalkil-alkil-csoportokra példaképpen megemlíthetjük tehát a következő csoportokat: ciklobutil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklopropil-etil-, 2-ciklobutil-etil-, 2-ciklopentil-etil-, 2-ciklohexil-etil-, 1-ciklopropil-etil-, 1-ciklobutil-etil-, 1ciklopentil-etil-, 1-ciklohexil-etil-, 2-ciklopropil-propil-, 2-ciklobutil-propil-, 2-ciklopentil-propil-, 2-ciklohexil-propil-, 1-ciklopropil-propil-, 1-ciklobutilpropil-, 1-ciklopentil- propil-, 1-ciklohexil-propil-, 3ciklopentil-propil-, 1-ciklohexil-propil-, 3-ciklopropil-propil-, 3-ciklobutil-propil-, 3-ciklopentil-propil-, 3-ciklohexil-propil-, 1-metil-l-ciklopropil-etil-, l·· metil-l-ciklobutil-etil-, 1-metil-l-ciklopentil-etil-, és 1-metil-l-ciklohexil-etil-csoport. Ezek közül a csoportok közül előnyös a ciklopentil-metil- és a ciklohexil-metil-csoport.
Ra jelentésében a halogénatommal szubsztituált alkilcsoport például a következő lehet: fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-etil-, 2-fluor-etil-, 2,2,2-trifluoretil-, 3-fluor-propil- vagy 2-klór-etil-csoport.
HU 204275 Β
R5 jelentésében a következő példákat említhetjük: alkanoil-oxi-metil-csoportok, így például az acetoximetil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, izobutiril-oxi-metil- és apivaloil-oxi-metil-csoport;
alkanoil-oxi-alkil-csoportok, amelyek alkanoilrésze
1-7 szénatomot és alkilrésze 2-4 szénatomot tartalmaz, így például megemlíthetjük a következő csoportokat l-(pivaloil-oxi)-etil-, 1-acetoxi-etíl-, l-(izobutiril-oxi)-etíl-, l-(pivaloil-oxi)-propil-, 2-metil-l-(pivaIoil-oxi)-propil-, 2-(pivaloil-oxi)- propil-, l-(izobutiriloxi)-etil-, l-(izobutiril-oxi)-propil-, 1-acetoxi-propil·, l-acetoxi-2-metil-propil-, l-(propionil-oxi)-etil-, 1(propioni-oxi)-propil-, 2-acetoxi-propil- és l-(butiriloxi)-etil-csoport;
alkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoportok, különösen 1(alkoxi-karbonil-oxi)-etil-csoportok, amelyek alkoxirésze 1-5, előnyösen 1-4 szénatomot, míg alkilrésze 1-4 szénatomot tartalmaz, így például a következő csoportok valamelyike:
l-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)etil-, l-(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(butoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(szek-butoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(terc-butoxi-karbonil-oxi)-etil·, l-(l-etil-propoxi-karbonil-oxi)-etil- és l-(l,l-dipropil-butoxi-karbonil-oxi)etilcsoport, cikloalkil-karbonil-oxi-alkil- és cikloalkoxikarbonil-oxi-alkilcsopcrtok, amelyek cikloalkilrésze 4-8 szénatomot tartalmaz és adott esetben helyettesítve van egyetlen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például akorábbiakban példaszerűen felsorolt alkilcsoportok valamelyikével, és alkilrésze 1-4 szénatomot tartalmaz, például a korábbiakban példaszerűen megemlített alkilcsoportok valamelyike, de a leginkább előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoport, az ilyen csoportokra példaképpen a kővetkezőket említhetjük: 1-metil-ciklohexil-karbonil-oximetil-, ciklopentíl-karbonil-oxi-metil-, l-(ciklohexiloxi)-karbonil-oxi-etil-, l-(ciklohexil- karbonil-oxi)-etil-,
1- (ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(ciklopentil-karbonil-oxi)-etil-, l-(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1(cikloheptil-karbonil-oxi)-etil-, l-metil-ciklopentil-kar- ‘ bonil-oxi-metil-, 2-metü-l-(l-metil-ciklohexil-karboniIoxi)-propil-, l-(l-metil-ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-,
2- (l-metiI-ciklohexil-karboniI-oxi)-propil-, I-(ciklohe’ xil-karbonil-oxi)-propil-, 2-(cödohexiI-karbonil-oxi)propil-, 2-meül-l-(l-metd-ciklopentil-karbonil-oxi)-pro- i pil-, l-(l-metil-ciklopentíl-karbonil-oxi)-propil-, 2-(lmetil-ciklopentil-karbonil-oxx)-propil-, l-(ciklopentílkarbonil-oxi)-propil-, 2-(ciklopentiI-karbonil-oxi)-propil-, l-(l-metil-ciklopentil-karbonil-oxi)-etil-, l-(l-metíl-ciklopentü-karbonil-oxij-propil-; £ l-(mentil-oxi-karbonil-oxi)-etil- vagy mentil-oxikarbonil-oxi-metil-csoport.
A fentiekben felsorolt csoportok közül különösen előnyösnek tartjuk azokat, amelyek in vivő könnyen eltávolíthatók. Ilyen észtereket ismertetnek a „Design 55 of products” c., az Eltívier (Amsterdam-New Yoric-Oxford) kiadó gondozásában, Bundgaard, Hans szerkesztésében 1985-ben megjelent könyv 1. fejezetében.
Ha Rs jelentése hidrogénatom, kation vagy a felsorolt többi csoport valamelyike és R* jelentésén belül óniumsóképzés van, akkor egy anionra van szükség a nitrogénatom pozitív töltése kiegyensúlyozásához. Ezt az aniont egy, a későbbiekben példákkal illusztrált sav biztosíthatja. Az ilyen savak jellege nem lényeges a találmány szempontjából, azzal a megkötéssel, hogy ha a vegyületet gyógyászati célra kívánjuk használni, akkor a sav gyógyászatilag elfogadható kell hogy legyen, ami szakember számára jól ismert módon annyit jelent, hogy nem lehet nagyobb (vagy legalábbis lényegesen nagyobb) toxicitása és alacsonyabb (vagy legalábbis lényegesen alacsonyabb) aktivitása, mint a megfelelő szabad bázisnak.
A töltéskiegyenlítő aniont szolgáltatni képes savak közül megemlíthetünk szervetlen savakat, így például a 15 hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, foszforsavat, kénsayat vagy salétromsavat; szerves szulfonsavakat, így például a metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat; és szerves karbonsavakat, így például az oxálsaÍ0 vat, borkősavat, benzoesavat, mandulasavat, aszkorbinsavat, tejsavat, glükonsavat vagy az almasavat
Az M jelentésében előforduló kationokra példaképpen megemlíthetünk fématomokból, elsősorban alkálifématomokból, így például nátrium- vagy káliumato!5 mokból, továbbá földalkálifém-atomokból, így például kalciumatomokból származó kationokat, az ammóniumcsoportot, valamint egy trialkil-aminból, így például trietil-aminból vagy egy másik szerves bázisból, így például prokainból, dibenzil-aminból vagy fenetil0 aminból leszármaztatható kationokat
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek különböző izomerek formájában lehetnek, tekintettel arra, hogy aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak. Mind az egyes izomerek, mind kettő 5 vagy több izomer elegye természetesen a találmány oltalmi körébe tartozik. Az ilyen elegyeket szintézisreakciók eredményeképpen vagy keverés útján kaphatjuk. Amenynyiben egy individuális izomer előállítása a cél, akkor előállíthatjuk sztereospecifikus szintézissel, vagy pedig 3 izomer elegyekből, a szakirodalombűi jól ismert szeparálás! módszereket alkalmazva. Különösen előnyősnek tartjuk azokat a vegyületeket, amelyeknél a 6-helyzetben kapcsolódó 1-hidroxi-etíl-csöport konfigurációja olyan, mintathienamyciné, azaz l(R)-hidroxi-etil-csoport. Elő> nyös továbbá, ha R1 jelentése hidrogénatom, az (5R,6S)konfiguráció, és ha Rl jelentése metilcsoport, akkor az (lR,5S,6S)-konfiguráció.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen előnyösek a következők:
1 1-1. 2-(2-karbamoil-l,l-dimetil-pirrolidinium-4-íltio)-6-(l-hidroxi-etil)-l-metíl-l-karba-pen-2-em-3karboxilát, különösen (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-karbamoíl-l,l-dimetíl-pirrolidinium-4-iI-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát izomerje;
1-12.2-(2-karbamoil-l, l-dimetil-pirrolidinium-4-iltio)-(l-hidroxi-etiI)-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát, különösen (5R,6S)-2-[(2S,4S)-2-karbamoiI-l,l-dimetiI-pirrolidinium-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát izomerje;
HU 204275 Β
1-23. 2-[ 1, l-dimetil-2-(dimetil-karbamoil)-pirrolidinium-4-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát, különösen (lR,5S,6S)-2[(2S ,4S)-1,1 -dimetil-2-(dimetil-karbamoil)-pirrolidinium-4-il-tio]-6-[( ÍR)-1 -hidroxi-etil] -1 -metil-1 -karba-pen-2-em-3-karboxilát izomerje;
1-267. 2-[l,l-dimetil-2-(etil-karbamoil)-pirrolidinium-4-il-tio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-l-metil-1 -karba-pen-2em-3-karboxilát, különösen (ÍR,5S,6S)-2-[(2S,4S)1, l-dimetil-2-(etiI-karbamoil)-pirrolidinium-4-il-tio]6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3karboxilát izomerje;
1-275. 2-[2-(cikIopropil-karbamoil)-l,l-dimetilpirrolidinium-4-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-lkarba-pen-2-em-3-karboxilát, különösen (1R,5S,6S)2- [(2S,4S)-2-(ciklopropil-karbamoil)-l,l-dimetil-pirrolidinium-4-il-tio]-6- [(ÍR)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 karba-pen-2-em-3-karboxilát izomerje;
9-2. Pivaloil-oxi-metil-2-(2-oxo-4-pirrolidinil-tio)6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát, különösen pivaloil-oxi-metil-(lR,5S,6S)-2-(2-oxo4-pirrolidinil-tio)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát izomeqe;
9-3. (l-metil-ciklohexán-l-il)-karbonil-oxi-metil-2(2-oxo-4-pirrolidinil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-lkarba-pen-2-em-3-karboxilát, különösen (1-metil-ciklohexán-l-il)-karbonil-oxi-metil-(lR,5S,6S)-2-(2-oxo4-pirrolidinil-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l- . karba-pen-2-em-3-karboxilát izomerje;
9-5. 1 -(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-2-(2-oxo4-pirrolidinil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát, különösen l-(ciklopentil-oxikarbonil-oxi)-etil-(lR,5S,6S)-2-(2-oxo-4-pirrolidiniltío)-6-[( ÍR)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil- l-karba-pen-2-em3- karboxilát izomerje;
és gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sóik.
A találmány szerinti vegyületek az ilyen típusú vegyületek előállítására jól ismert módszerek valamelyikével állíthatók elő. így például általánosságban a találmány szerinti vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (VII) általános képletú vegyületet - a képletben R1 jelentése a korábban megadott - és R28 jelentése karboxivédőcsoport - valamely R^-OH általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R29 jelentése alkánszulfonilcsoport, aril-szulfonil-csoport, dialkilfoszforil-csoport vagy diaril-foszforil-csoport majd egy így kapott (VIH) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R28 és R29 jelentése a fenti - valamely (Va) általános képletű vegyülettel vagy valamely (Vb) általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben Ra a korábbiakban definiált és kívánt esetben bármely reakcióképes csoportján védett, 'óniumképzésre alkalmas csoportot jelent, Ra’jelentése a korábbiakban definilált, óniumképzés nélküli csoport, 1 értéke a korábban megadott és X' jelentése kiegyenlítő anion - reagáltatunk, és egy így kapott (VI) általános képletű vegyületből - a képletben R21, R28 és 1 jelentése a korábban megadott, míg Rb adott esetben bármely reakcióképes csoportján védett és kívánt esetben kiegyenlítő aniont tartalmazó, Ra-nak megfelelő csoportot jelent - adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk és/vagy kívánt esetben észterezést végzünk és/vagy sóképzést végzünk, amikor egy (I) általános képletű terméket vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét kapjuk.
A fenti általános képletekben R29 jelentése lehet alkánszulfonilcsoport (így például metánszulfonil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, izopropánszulfonil- vagy butánszulfonilcsoport), aril-szulfonil-csoport (így pél' dául fenil-szulfonil-, tolil-szulfonil-, különösen p-tolilszulfonil- vagy naftil-szulfonilcsoport), dialkil-foszforil-csoport (így például dimetil-foszforil-, dietil-foszforil-, dipropil-foszforil-, diizopropil-foszforil-, dibutilfoszforil- vagy dipentil-foszforil-csoport), vagy diarilfoszforil-csoport (így például difenil-foszforil- vagy ditolil-foszforil-csoport); és
R28 jelentése karboxivédőcsoport, melyre példaképpen megemlíthetünk alkilcsoportokat (így például a metil-, etil- vagy terc-butil-csoportot), aralkilcsoportokat (így például a benzil-, difenil-metil-, 4-nitro-benzilvagy 2-nitro-benzil-csoportot), alkenilcsoportokat (így például az allil-, 2-klór-allil vagy 2-metil-allil-csoportot), halogén-alkil-csoportokat (így például a 2,2,2triklór-etil-, 2,2-dibróm-etil- vagy a 2,2,2-tribróm-etilcsoportot) vagy pedig a 2-trimetil-szilil-etil-csoportot.
Közelebbről a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket az alábbiakban ismertetendő A) módszerrel állíthatjuk elő.
A) módszer
Ezt a módszert az A) reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R1, R5, Ra, Rb, R28, R29 és 1 jelentése a korábban megadott.
Az (Va) általános képletű vegyületeknél X’ jelentése kiegyenlítő anion, előnyösen egy halogénatom (így például klór-, bróm- vagy jódatom) vagy egy alkil-szulfoniloxi-, aril-szulfonil-oxi- vagy halogén-szulfonil-oxi-csoport (így például egy metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi- vagy fluor-szulfonil-oxi-csoport).
Az A) reakcióvázlat A) 1. lépésében a kiindulási anyagként használt (VH) általános képletű vegyületet egy RMOH általános képletű alkánszulfonsav, aril-szulfonsav, dialkil-foszforsav vagy diaril-foszforsav valamelyik reakcióképes származékával, így például egy alkilszulfonsavanhidriddel, aril-szulfonsavanhidriddel, dialkil-foszforil-halogeniddel vagy diaril-foszforil-halogeniddel reagáltatunk egy bázis jelenlétében. Az A) 2. lépésben egy így kapott (VIH) általános képletű vegyületet elkülönítése nélkül egy (Va) vagy (Vb) általános képletű merkaptánszármazékkal reagáltatunk egy bázis jelenlétében, egy (VI) általános képletű vegyületet kapva. Az előállítani kívánt (Γ) általános képletű célvegyületet ezután úgy állítjuk elő, hogy az R28 védőcsoportot eltávolítjuk a (VI) általános képletű vegyület karboxllcsoportjáról.
Az A) 1. lépésben az R29OH általános képletű reagens reakcióképes származékaira példaképpen megemlíthetünk alkil-szulfonsavanhidrideket, így például metánszulfonsavanhidrideket vagy etánszulfonsavanhidrideket; aril-szulfonsavanhidrideket, így például benzol5
HU 204275 Β szulfonsavanhidrideket vagy p-toluolszulfonsavanhidrideket; dialkil-foszforil-halogenideket, így például dimetil-foszforil-kloridot vagy dietil-foszforil-kloridot; diaril-foszforil-halogenideket, így például difenilfoszforil-kloridot vagy difenil-foszforil-bromidot 5 Ezek közül a reagensek közül a p-töluolszulfonsavanhidridek vagy a difenil- foszforil-kloridok az előnyösek. A reagáltatáshoz használt oldószer jellegét illetően nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. 10 Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén- klorídot 1,2-dikIór-etánt vagy a kloroformot; nitrileket, így például az acetonitrilt; amidokat, 15 így például az Ν,Ν-dimetil-foimamidot vagy az N,Ndimetil-acetamidot. Hasonlóan nincsen semmiféle megkötés az alkalmazható bázis jellegét illetően, feltéve, hogy az nem hat károsan a molekula, elsősorban a béta-laktámgyűrű további részeire. Az ehhez a reagál- 20 tatáshoz előnyösen alkalmazható bázisok közé tartoznak szerves bázisok, így például a trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy a 4-(dimetil-aniino)-piridin.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. 25 Általában célszerűnek találtuk, ha a reagáltatást viszonylag alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre a mellékreakciók megelőzése céljából, rendszerint -20 °C és +40 ’C közötti hőmérsékleten. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles határok között változhat számos tényezőtől, külő- 30 nősen a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban a korábbiakban említett előnyös reakciókörülmények között 10 perc és 5 óra közötti reakcióidő elgendonek bizonyul.
Nincs szükség a reagáltatás során képződő (VIH) 35 általános képletű vegyület elkülönítésére a reakcióvázlat szerinti következő lépés végrehajtását megelőzően, így az A) 2. lépésben a reakcióelegyet közvetlenül kezelhetjük valamely (Va) vagy (Vb) általános képletű merkaptánszármazékkal egy bázis jelenlétében.’Az al- 40 kalmazott bázis jellege nem lényeges, de előnyösen szerves bázisokat, így például trietil-amint vagy diizopropil-amint, illetve szervetlen bázisokat, így például kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot használunk. 45 ι
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában azonban célszerűnek találtuk, ha a reá- ] gáltatást viszonylag alacsony hőmérsékleteken, azaz ] -20 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken 50 hajtjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles j határok között változhat, számos tényezőtől, elsősor- í bán a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagen- s sek jellegétől függően. Ha azonban a reagáltatást a i fentiekben említett előnyös körülmények között hajt- 55 y juk végre, akkor rendszerint 30 perc és 5 nap közötti t reakcióidő elégségesnek bizonyul. t
Az A) módszer utolsó reakciólépéseként a (VI) álta- \ lános képletű vegyületből az R2S karboxivédőcsoportot í eltávolítjuk, egy megfelelő (I) általános képletű vegyü- 60 π letet kapva, és ezután kívánt esetben a kapott szabad savat egy másik sóvá vagy észterré alakíthatjuk. Ez a lépés csak adott esetben végrehajtott lépés, hiszen szakember számára érthető, hogy a karboxivédőcso5 port eltávolítása nem mindig szükséges vagy kívánatos, például akkor, ha a (VI) általános képletű vegyület a találmány oltalmi körébe eső, gyógyászatilag elfogadható észter. Ha azonban a karboxivédőcsoport eltávolítása kívánatos, akkor ez megtehető hagyományos D módszerekkel, amelyek megválasztása az adott védőcsoportjellegétől függ.
Ha a védőcsoport redukálás útján eltávolítható, azaz például ha egy halogén-alkil-csoport, aralkilcsoport vagy benzhidrilcsoport, akkor ez az eltávolítás végezhető egy 5 redukálószenei. Ahalogén- alkil-csoportok, így például a 2,2-dibróm-etil- vagy a 2,2,2-triklór-etil-csoport esetében az előnyös redukálószer a cink és az ecetsav kombinációja. Ha a védőcsoport egy aralkilcsoport (így például benzil- vagy 4-nitro-benzil-csoport) vagy egy benzhidril) csoport, akkor előnyös ezeket hidrogéngázt és egy alkalmas katalizátort, így például platinát vagy szénhordozós palládiumot használva katalitikus redukálással eltávolítani, vagy pedig egy alkálifém-szulfiddal, így például nátrium-szulfiddal vagy kálium-szulfiddal redukálást vé gezni. Bármilyen redukciós módszert is használunk, aredukálást előnyösen egy oldószer jelenlétében végezzük. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat (így például a metanolt vagy az etanolt), ^tereket (így például a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt), alifás karbonsavakat (így például az ecetsavat) vagy ezek közül a szerves oldószerek közül egy vagy több vízzel alkotott elegyét, A reakcióhőmérséklet nem lényeges,'általában azonban 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő is széles határok között változhat, a kiindulási anyagok és a redukálószerek jellegétől, valamint a reakcióhőmérséklettől függőén, általában azonban 5 perc és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után a szabad karboxilcsoportot tartalmazó terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy szokásos elkülönítési technika abban áll, hogy először az oldhatatlan részt eltávolítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az ekkor kapott tennéket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk hagyományos módon, így például kristályosítással vagy különbözőkromatográfiás módszerekkel, például preparatív vékonyréteg-kromatografálással vagy oszlopkromatografálással.
Kívánt esetben egy így kapott tennék karboxilcsoportját fiziológiai körülmények között hidrolizálható észtercsoporttá alakíthatjuk át Ezt hagyományos módszerekkel végezhetjük. Ha R5 jelentése fiziológiai körülmények között hidrolizálható észter, így például pivaloil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, ftalidil-, indanil-, metoxí-metil- vagy 2-oxo-5-metií-l,3-dioxolén-4-iI-metil-csoport, akkor az (I) általános képletű vegyületek in vivő fiziológiai körülmények között hidrolizálhatók. így tehát egy ilyen vegyület a védőcscport lehasítása nélkül közvetlenül beadható egy betegnek.
HU 204275 Β
A kiindulási anyagként használt (Va) és (Vb) általános képletű vegyületeket hagyományos, az ilyen típusú vegyületek előállítására jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Ha másképpen nem férhetők hozzá, akkor az (Vb) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy először egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben L jelentése kilépőcsoport, így például hidroxilcsoport, halogénatom (így például klór-, brómvagy jódatom) vagy egy szulfonil-oxi-csoport (így például metánszulfonil-oxi-, propánszulfonil-oxi-, triklórmetánszulfonil-oxi- vagy toluolszulfonil-oxi-csoport) és R° jelentése a korábban definiált 2-oxo-piirolidinilcsoport - egy megfelelő (XI) általános képletű védett tiovegyületté - ebben a képletben Rd jelentése tiovédőcsoport, például alkanoilcsoport (így például acetilvagy propionilcsoport) vagy aralkilcsoport (így például
4-metoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, benzhidril-, trifenil-metil- vagy di(4-metoxi-fenil)-metil-csoport alakítunk ki.
Ha L jelentése hidroxilcsoport, akkor ez a reagáltatás az úgynevezett Mitsunobu-reakció értelmében hajtható végre, éspedig úgy, hogy a reagáltatást dietíl-azodikarboxilát, trifenil-foszfin és tioecetsav jelenlétében végezzük.
Ha L jelentése halogénatom vagy egy szulfonil-oxicsoport, akkor a reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet valamely Rd-SH általános képletű vegyület nátrium- vagy káliumsójával reagáltatunk.
A második lépés egy hagyományos hidrolízises reakció, amelyet önmagában ismert módon hajthatunk végre. így például ha Rd jelentése alkanoilcsoport, akkor az a csoport eltávolítható bázikus vagy savas körülmények között, például nátrium-hidroxiddal vizes metanolban. Ha Rd jelentése egy aralkilcsoport, akkor eltávolítható például hifluor-metánszulfonsavval trifluor-ecetsav és anizol jelenlétében végzett kezelés útján.
Az (Va) általános képletű merkaptánvegyületek előállíthatók úgy, hogy egy megfelelő, a gyűrűbeli nitrogénatomon helyettesítetlen vegyületet (ezek ismert módon, például a 60-233076 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módon állíthatók eló) a helyettesítő alkilcsoportnak megfelelő halogeniddel (például kloriddal, fluoriddal vagy jodiddal) vagy szulfonáttal (például metánszulfonáttal, toluolszulfonáttal, trifluormetánszulfonáttal vagy fluor-szulfonáttal) reagáltatunk egy bázis jelenlétében. Alternatív módon - ha a helyettesítőcsoport metilcsoport - a kiindulási vegyületet reagáltathatjuk formaldehiddel (rendszerint formaim vagy paraformaldehid formájában használva), majd nátriumciano-bór-hidriddel; vagy pedig reagáltathatjuk a kiindulási vegyületet formaldehiddel és az így kapott reakcióterméket szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében katalitikus hidrogénezésnek vethetjük alá; vagy pedig formaldehiddel és hangyasavval melegítés közben végezzük el ugyanazt a reagáltatást.
A reagáltatást egyébként előnyösen közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre. Oldószerként használhatunk például amidokat, különösen zsírsav-amidokat, így például Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidot; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt vagy kloroformot; étereket, így például tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dietil-étert; nihileket, így például acetonitrilt; valamint ezek közül az oldószerek közül egy vagy több vízzel alkotott elegyeit.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 ’C és +100 ’C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk, de előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleteken dolgozunk a mellékreakciók elkerülése céljából. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakciókörülmények mellett 10 perc és 2 nap közötti reakcióidő elégségesnek bizonyul.
A másik reakciólépés során egy így kapott köztiterméket a másik alkilcsoportnak megfelelő, X' aniont tartalmazó vegyülettel reagáltatunk. A reagáltatást előnyösen közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer jellegét illetően nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióira vagy az alkalmazott reagensekre. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt vagy kloroformot; amidokat, különösen zsírsav-amidokat, így például az Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy NN-dimetil-acetamidot; étereket, így például a tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dietil-étert; nihileket, így például az acetonitrilt; valamint ezek közül az oldószerek közül egy vagy több vízzel alkotott elegyeit.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 ’C és +180 ’C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk, de előnyösnek tartjuk a viszonylag alacsony hőmérsékleteket a mellékreakciók megelőzése céljából. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakciókörülmények között 10 perc és 3 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
A harmadik reakeiólépés során a kapott köztitermék védőcsoportját lehasítjuk, egy (Va) általános képletű terméket kapva.
A védőcsoport lehasítására alkalmazott módszer a védőcsoport jellegétől függően változhat. így például, ha a védőcsoport aralkilcsoport, akkor a védőcsoportot célszerűen úgy hasíthatjuk le, hogy a kőztiterméket trifluor-metánszulfonsavval reagáltatjuk trifluor-ecetsav és anizol jelenlétében.
HU 204275 Β
Ugyanakkor, ha a védőcsoport alkanoilcsoport vagy aromás acilcsoport, akkor a védőcsoport lehasítását célszerűen úgy végezzük, hogy a köztiterméket hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, például egy alkoholban (így például metanolban vagy etanolban), vízben vagy egy vizes éterben (így például vizes tetrahidrofuránban vagy vizes dietil-éterben).
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk, de előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten dolgozunk a mellékreakciók megelőzése céljából. A reakcióidő is széles határok között változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőméséklettől és a reagensek jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakciókörülmények között 10 perc és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után az előállított (Va) álta- í lános képletű vegyületet a reakcióelegyből hagyományos módon különíthetjük el, például úgy, hogy az oldószert ledesztilláljuk. A célterméket tovább tisztíthatjuk szükséges esetben hagyományos módon, így például átcsapással vagy különböző kromatográfiás 2 módszerekkel, így például oszlopkromatografálással vagy preparatív vékonyréteg-kromatografálással.
Az (Va) általános képletű vegyületek esetében az X* anion változik a harmadik lépésben alkalmazott reagens jellegétől függően. 3
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló antibakteriális hatásúak széles hatásspektrummal, ugyanakkor ellenállóak béta-laktamázzal szemben. Miként azt az úgynevezett agar-agar lemezes hígításos módszerrel megállapítani lehet, hatéko- 3 nyak patogén mikroorganizmusok széles körével szemben, beleértve mind Gram-pozitív baktériumokat (így például Staphylococcus aureus és Bacillus subtilis) és Gram-negatív baktériumokat (így például Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella 41 pneumoniae, Proteus vulgáris, Serratia specieszek, például Serratia marcescens, Enterobacter specieszk, például Enterobacter cloacae, Salmonella enteritidis és Pseudomonas aeruginosa). így tehát a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználha- 4f tök az ilyen mikroorganizmusok által embereknél és állatoknál okozott megbetegedések kezelésére. Míg a thienamycint és analógjait in vivő emlősöknél a dehidropeptidáz I enzim inaktiválja, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sokkal stabilabbak 5C ezzel az enzimmel szemben és a vizeletből jó eredményekkel elkülöníthetők, vagyis jó biológiai aktivitásúak. Ugyanakkor alacsony toxicitásúak is, miként ez laboratóriumi állatokkal végzett kísérletekben megállapítható. 55
A 10. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül néhány aktivitását mutatjuk be különböző baktériumokkal szemben, gg/ml dimenzióban kifejezett minimális gátlás! koncentrációkat megadva. 60
10. táblázat
A vegyületet ismertető példa sorszáma A Mikroorganizmusok B C
1 0,01* 0,05 1,5
4 0,05 0,1 0,8
16 0,01* 0,05 1,5
20 0,02 0,1 0,8
36 0,01* 0,01* 25
A: Staphylococcus aureus 209 B: Escherichia coli NIHJ C: Pseudomonas aeruginosa 1001
0,01*: nem több, mint 0,01.
A10. táblázatban megadott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók patogén baktériumok széles köre által okozott megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére.
) A 39., 40. és 41. példákban ismertetett módon előállított észtereket 37 ’C-on 1 órán át inkubáltuk lószérummal, majd meghatároztuk a minimális gátlási koncentrációkat Ákapott értékek pontosan egyenlőek voltak a 10. táblázatban a 36. példa szerinti vegyület esetében kapott ί értékekkel. Ez azt jelenti, hogy az észterek a vékonybélben az észteráz enzim hatására könnyen hasadnak orális beadásuk után, továbbá, hogy az emésztő traktus jól abszorbeálja ezeket a vegyületeket és ezek így kifejtik ugyanazt az aktivitást mint a szabad sav.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket megfelelő gyógyászati* készítmények formájában orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be patogén mikroorganizmusok által embereknél és állatoknál okozott megbetegedések kezelése vagy megelőzése céljából. Az említett gyógyászati készítmények lehetnek például orális beadásra alkalmasak, így például tabletták, granulák, kapszulák, porok és szirupok, illetve parenterális beadásra alkalmasak, így például intramuszkuláris beadásra alkalmas injektálható oldatok vagy - még előnyösebben - intravénás injekciók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászati készítmények formájában előnyösen parenterálisan adhatjuk be, elsősorban intravénás injekció formájában.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek dózisa számos tényezőtől, így például a kezelendő személy korától, testtömegétől és állapotától, valamint a beadás módjától és gyakoriságától függően változhat Általában felnőttek esetében a napi dózis 100-3000 mg, amely beadható egyetlen alkalommal vagy megosztva.
A találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példákkal kívánjuk bemutatni.
1. példa (lR5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-Karbamoil-l,l-dimetUpÍrrolidinium-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxl-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát (1) 520 mg, az 1. referenciában ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-karbamoiI-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l, 1dimetil-pirrolidinium-fluor-szulfonát 1,45 ml anizollal
HU 204275 Β készült szuszpenziójához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 5,14 ml trifluor-ecetsavat és 0,13 ml trifluor-metánszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 40 percen át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot ismételten mossuk dietil-éterrel végzett dekantálás útján, ezután pedig csökkentett nyomáson szárítjuk. így 420 mg mennyiségben (2S,4S)-2-karbamoil-4-merkapto1,1-dimetil-pirrolidinium-sót kapunk olaj formájában. E só anionját nem azonosítottuk, ez az állítás a továbbiakban is érvényes lesz.
(2) Jeges hűtés közben 400 mg 4-nitro-benzil(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l -hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karba-penám-3-karboxilát 4 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,20 ml diizopropil-etil-amint és 0,24 ml difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően 0,46 ml diizopropil-etil-amint és a fenti (1) lépésben kapott só 3 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá a reakcióelegyhez jeges hűtés közben, majd a reakcióelegyet 7 órán át keverjük, és ezután ugyanezen a hőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot ismételten mossuk dietil-éterrel végzett dekantálás útján, végül pedig csökkentett nyomáson szántjuk. így a nyers terméket kapjuk, amelyet feloldunk 30 ml tetrahidrofiirán és 30 ml 0,1 mólos foszfátpuffer (pH-7,0) elegyében. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 2,5 órán át 555 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezt követően az oldhatatlan részt Celite márkanevű szűrési segédanyagon végzett szűrés útján eltávolítjuk, majd a szűrletet dietil-éterrel mossuk és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot a Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., japán cég által gyártott, Diaion HP-20AG márkanevű anyaggal töltött oszlopon adszorbeáltatjuk, majd az 5 tf% acetont tartalmazó vízzel eluálódott frakciókat bepároljuk csökkentett nyomáson, és a kapott maradékot liofilizáljuk. Az ekkor sárga por formájában kapott nyers terméket a Merck Co. cég által LiChroprep RP-8, B. méret márkanevű töltőanyaggal töltött Lobar-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az 5 tf%, illetve 10 tf% metanolt tartalmazó vizes oldatokkal eluálódott frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot liofilizálva 100 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) Ánm nm: 297.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O), 270 MHz) δ ppm:
1,02 (3H, dublett, J-7,33 Hz),
1.10 (3H, dublett, J-6,23 Hz),
2,20-2,31 (IH, multiplett),
2,87-3,22 (2H, multiplett),
3.10 (3H, szingulett),
3,14 (3H, szingulett),
3,28 (IH, dublettek dublettje, J-6,05 és 2,78 Hz),
3,67-3,73 (IH, multiplett),
3,86-4,08 (4H, multiplett),
4,22 (IH, dublettek dublettje, J-9,35 és 7,50 Hz).
2. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-Karbamoil-l-(2-fluor-etil)-l-metil-pirrolidinium-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hÍdroxi·
-etil]-1 -metil-1 -karba-pen-2 -em-3-karboxilát (1) Jeges hűtés közben 1,11 g, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2R,4S)-2-karbamoil4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(2-fluor-etil)-l-metil-pirrolidinium-fluor-szulfonát 2,83 ml anizollal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 10,0 ml trifluorecetsavat és 0,25 ml trifluor-metánszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keveqük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot ismételten mossuk dietil-éterrel végzett dekantálás útján, végül pedig csökkentett nyomáson szárítjuk. így 927 mg mennyiségben (2S ,4S)-2-karbamoil-4-merkapto-1 -(2-fluor-metil)-1 -metil-pirrolidinium-sót kapunk.
(2) Jeges hűtés közben 720 mg 4-nitro-benzil(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-lkarba-penám-3-karboxilát 7 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,37 ml diizopropil-etil-amint és 0,44 ml difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 0,88 ml diizopropil-etil-amint és a fenti (1) lépés szerint előállított só 5 ml acetonitrillel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot ismételten mossuk dietil-éterrel végzett dekantálás útján, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, a nyers terméket kapva. Ezt a nyers terméket feloldjuk 55 ml tetrahidrofurán és 55 ml 0,1 mólos foszfátpuffer (pH-7,0) elegyében, majd szobahőmérsékleten 1 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. Ezt követően az oldhatatlan részt Celite márkanevű szűrési segédanyagon kiszűquk, míg a szúrletet dietil-éterrel mossuk és ezután a vizes fázist csökkentett nyomáson végzett bepárlással koncentráljuk. A maradékot a korábbiakban említett Diaion HP20AG anyagot tartalmazó oszlopon adszorbeáltatjuk, majd azokat a frakciókat csökkentett nyomáson végzett bepárlással koncentráljuk, amelyeket 5 tf% acetont tartalmazó vizes oldattal végzett eluáláskor kaptunk. Liofilizálás után sárga por formájában nyers terméket kapunk, amelyet az 1. példa (2) lépésében említett töltetet tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítunk. A 2 tf% metanolt tartalmazó vizes oldattal végzett eluáláskor kapott frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. így 40 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) nm: 297.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1,03 (3H, dublett, J-7,33 Hz),
1,10 (3H, dublett, J-6,59 Hz),
2,27-2,35 (IH, multiplett),
2,92-3,12 (2H, multiplett),
3,19 (3H, szingulett),
HU 204275 Β
3,29 (IH, dublettek dublettje, J«=6,05 és 2,75 Hz), 3,67-3,78 (2H, multiplett),
3,91-4,09 (5H, multiplett),
4,37 (IH, dublettek dublettje, J-10,81 és 7,50 Hz), 4,69-4,91 (2H, multiplett).
3. példa (lR,5S,6S}-2-[(2S,4S)-l,l-Dimetil-2-(metil-karbamoil)-pirrolidimum-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l -metil-1 -karba-pen-2-em-3 -karboxilát (1) Jeges hűtés közben 280 mg, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-l,l-dimetil-2-(metil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-piirolidinium-fluor-szulfonát 0,744 ml anízollal készült szuszpenziőjához cseppenként hozzáadunk 2,64 ml trifluor-ecetsavat és 0,132 ml trifluor-metánszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keveq'ük. Ezen időszak elteltével az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot kétszer mossuk dietil-éterrel végzett dekantálás útján, végül csökkentett nyomáson végzett bepárlással szárítjuk. így 230 mg mennyiségben olaj formájában nyers (2S,4S)-l,l-dimetil-2-(metil-karbamoil)-4merkapto-pirrolidinium-sőt kapunk.
(2) Jeges hűtés közben 225 mg 4-nitro-benzil(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etíl]-l-metiI-2-oxo-lkarba-penám-3-karboxiIát 3 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához cseppenként egyidejűleg hozzáadunk .108 μΐ diizopropil-etil-amint és 129 pl difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keveq'ük. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges hűtés közben hozzáadunk : 118 gí diizopropil-etil-amint és a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított só 2 ml acetonitrillel készült oldatát A reakcióelegyet ezután 0 °C és 5 ’C közötti hőmérsékleten 2 órán át, majd hűtőszekrényben 48 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot ismételten mossuk dietil-éterrel végzett dekantálás útján, végül csökkentett nyomáson szárítjuk. Az így kapott nyers terméket feloldjuk 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml 0,1 mólos foszfátpuffer (pH=7,0) elegyében, majd szobahőmérsékleten 254 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozős palládium-katalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezést végzünk. Ezt követőén Celite márkanevű szűrési segédanyagot használva az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrletet pedig dietil-éterrel mossuk és ezután a yizes fázist csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A kapott maradékot a ko- í rábban említett Diaion HP-20AG márkanevű töltetet tartalmazó oszlopon adszorbeáltatjuk, majd az 5 tf% acetont tartalmazó vizes oldatokkal végzett eluálással kapott frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot liofílizálva a nyers terméket kap- ‘ juk por formájában. Ezt a nyers terméket azután az 1. példa (2) lépésében ismertetett módon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, a 10 tf% és 15 tf% metanolt tartalmazó vizes oldatokkal eluálódott frakciókat öszszegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A £ kapott maradékot liofílizálva 9,0 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) Λιηκ nm: 297,5.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O), 270 MHz) δ ppm:
1,02 (3H, dublett, J-7,33 Hz),
1,10 (3H, dublett, J-6,59 Hz),
2,19-2,31 (IH, multiplett),
2,63 (3H, szingulett),
2.82- 3,23 (2H, multiplett),
3,05 (3H, szingulett),
3,12 (3H, szingulett),
3,29 (IH, dublettek dublettje, J-6,22 és 2,93 Hz),
3,70 (IH, dublettek dublettje, J-12,46 és 5,13 Hz),
3.83- 4,20 (5H, multiplett).
4. példa (lRfiS,6S)-2-[(2S,4S)-l,l-Dimetil-2-(NN’dimetil20 -karbamoil)-pirrolÍdinium-4-il-tio]-6-[(1R)-I•hidroxi-etilj-l -metil-1 -karba-pen-2-em-3 -karboxilát (1) Jeges hűtés közben 350 mg, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-l,l-dime25 til-2-(N,N-dimetil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benziltio)-pirrolidinium-fluor-szulfonát 0,669 ml anizollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 3,3 ml trifluor-ecetsavat és 0,12 ml trifluor-metánszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmér30 sékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert __ csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot kétszer mossuk hexánnal és dietil-éterrel a megadott sorrendben végzett dekantálással, végül csökkentett nyomáson szárítjuk. így 316 mg mennyiségben olaj formájában nyers (2S,4S)-l,rdimetil-2(N,N-dimetil-karbamoil)-4-merkapto-pirrolidiniumsót kapunk. Ezt a sót további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakcióban.
(2) Jeges hűtés közben 326 mg 4-nitro-benzil(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-lkarba-penám-3-karboxilát 4 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához egyidejűleg hozzáadunk 164 μΐ diizopropil-etil-amintés 196 pl difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges hűtés közben hozzáadunk 248 μΐ diizopropil-etil-amint és a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított só 3 ml acetonitrillel készült oldatát A reakcióelegyet ezután 0 ’C és 5 ’C közötti hőmérsékleten 1 órán át, majd hűtőszekrényben további két napon át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet az 1. példa (2) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. A kapott nyers terméket ezután feloldjuk 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml 0,1 mólos foszfátpuffer (pH-7,0) elegyében, majd szobahőmérsékleten 400 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezést végzünk. Ezután az 1. példa (2) lépésben ismertetett módon tisztítást végzünk, amikor 101 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 204 275 Β
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) nm: 298.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1,03 (3H, dublett, J=7,33 Hz),
1.11 (3H, dublett, J=6,22 Hz),
2,19 (IH, kvintett, J-7,20 Hz),
2,83 (3H, szingulett),
2,90-3,18 (2H, multiplett),
3,01 (3H, szingulett),
3,10 (3H, szingulett),
3.12 (3H, szingulett),
3,29 (IH, dublettek dublettje, J-6,23 és 2,56 Hz),
3,74-3,91 (2H, multiplett),
3,96-4,11 (3H, multiplett),
4,76 (1H, triplett, J-7,70 Hz).
5. példa (lR,5S,6S)-2-[(3S)-l,l-Dimetil-pÍrrolidinium-3-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát (1) Jeges hűtés közben 453 mg, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított (3S)-l,l-dimetil-3(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidinium-fluor-szulfonát 1,40 ml anizollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 4,97 ml trifluor-ecetsavat és 0,249 ml trifluormetánszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot kétszer mossuk dietil-éterrel végzett dekantálás útján, végül csökkentett nyomáson szárítjuk. így 250 mg mennyiségben olaj formájában nyers (3S)-l,l-dimetil3-merkapto-pirrolidinium-sót kapunk.
(2) Jeges hűtés közben 250 mg 4-nitro-benzil(lR,5R,6S)-6-[(ÍR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-lkarba-penám-3-karboxilát 2 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához egyidejűleg hozzáadunk 126 μΐ diizopropil-etil-amint és 150 μΐ difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges hűtés közben hozzáadunk 145 μΐ diizopropil-etilamint és a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított só 4 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át, majd hűtőszekrényben 2 napon át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot dietil-éterrel összekeverjük és ezután dekantálást végzünk. A kapott nyers terméket feloldjuk 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml 0,1 mólos foszfátpuffer (pH-7,0) elegyében, majd szobahőmérsékleten 300 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezést végzünk. Ezt követően az oldhatatlan részt Celite márkanevű szűrési segédanyaggal kiszűrjük, a szűrletet pedig dietil-éterrel mossuk és ezután a vizes fázist csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A kapott maradékot a korábban említett Diaion Hp-20AG töltőanyagot tartalmazó oszlopon adszorbeáltatjuk, majd az 5 tf% acetont tartalmazó vizes oldatokkal kapott frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, por formájában nyers terméket kapva. Ezt a nyers terméket ezután az 1. példa (2) lépésében ismertetett módon kromatográfiásan tisztítjuk. A 10 tf% és 15 tf% metanolt tartalmazó vizes oldatokkal végzett eluálással kapott frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. így 90 mg mennyiségben a cím szerinti-vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) λωκ nm: 297,3.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270'MHz) δ ppm:
1,02 (3H, dublett, J-7,33 Hz),
1,09 (3H, dublett, J-6,59 Hz),
1,96-2,14 (IH, multiplett),
2,52-2,70 (IH, multiplett),
3,00 (3H, szingulett),
3,09 (3H, szingulett),
3,04-3,18 (IH, multiplett),
3,28 (IH, dublettek dublettje, J=6,05 és 2,75 Hz), 3,38-3,67 (3H, multiplett),
3,80 (IH, dublettek dublettje, J=12,46 és 7,70 Hz), 3,91-4,11 (3H, multiplett).
6. példa (5R,6S)-2-[(3S)-1,1 -Dimetil-pirrolidinium-3-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát —
Jeges hűtés közben 348 mg 4-nitro-benzil-(5R,6S)6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-2-oxo-l-karba-penám-3-karboxilát 4 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához egyidejűleg hozzáadunk 183 μΐ diizopropil-etil-amint és 218 μΐ difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges hűtés közben hozzáadunk 209 μΐ diizopropil-amint és 338 mg, az 5. példa (1) lépésében ismertetett módon előállított nyers (3S)-l,l-dimetil-3-merkapto-piirolidinium-só 4 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át, majd hűtőszekrényben 2 napon át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet mossuk, dietil-éterrel végzett dekantálás útján. A kapott terméket feloldjuk 30 ml tetrahidrofurán és 30 ml 0,1 mólos foszfátpuffer (pH=7,0) elegyében, majd szobahőmérsékleten 400 mg, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezést végzünk. Ezt követően az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet dietil-éterrel mossuk és a vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Diaion HP-20AG márkanevű töltetet tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet vízzel végzett eluálással kapott frakciókból különítjük el. A nyers terméket ezután az 1. példa (2) lépésében ismertetett módon kromatográfiásan tisztítjuk, az 5 tf% metanolt tartalmazó vizes oldatokkal végzett eluálással kapott frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. így 60 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O)
Xnax nm: 298.
HU 204275 Β
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O,270 MHz) δ ppm:
1,09 (3H, dublett, J-6,23 Hz),
2,01-2,18 (IH, multiplett),
2,53-2,72 (IH, multiplett),
2,89-3,04 (2H, multiplett),
3,01 (3H, szingulett),
3,09 (3H, szingulett),
3,23 (IH, dublettek dublettje, J=6,05 és 2,75 Hz), 3,36-3,67 (3H, multiplett),
3,85 (IH, dublettek dubelettje, J=12,64 és 8,24 Hz), 3,93-4,09 (3H, multiplett).
7. példa (lR3S,6S)-2-(l,l-Dimetil-piperidinium~4-il-tio)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát (1) Jeges hűtés közben 3,0 g, a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállított l,l-dimetiI-4-(4-metoxibenzil-tio)-píperidínium-fluor-szulfonát 8,9 ml anizollal készült oldatához hozzáadunk 31,6 ml trifluor-ecetsavat és 1,6 ml trifluor-metánszulfonsavat, majd az így kapott elegyet 3 órán át keverjük és ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Amaradékot ismételten mossuk dietil-éterrel végzett dekantálás útján, majd csökkentett nyomáson szárítjuk így 2,4 g menynyiségben olaj formájában nyers l,l-dimetil-4-merkápto-piperidinium-sót kapunk.
; (2) Jeges hűtés közben 250 mg 4-nitro-benzil(TR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hrdroxi-etil]-l-metil-2-oxo-lkarba-penám-3-karboxiIát 2 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához egyidejűleg hozzáadunk 126 pl dnzopropil-etil-amint és 150 μΐ difenil-szulfonil-kloffdot, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keveqük. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadunk 288 μΐ diizopröpil-etil-amint és a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított só 4 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet hűtőszekrényben 2 napon át állni hagyjuk, majd dietil-éterbe öntjük és a kivált csapadékot dekantálással mossuk. Az így kapott nyers terméket ezután feloldjuk 20 ml 0,1 mólos foszfátpufferben (pH=7,0), majd szobahőmérsékleten 331 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezést vég- zünk. Ezt követően a reakcióelegyet az 5. példa (2) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk. így 11,3 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) λ^χ nm: ! 298.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O,270 MHz) δ ppm:
1,02 (3H, dublett, J-6,96 Hz),
1,10 (3H, dublett, J-6,23 Hz), í
1,70-1,93 (2H, multiplett),
2,03-2,20 (2H, multiplett),
2,97 (6H, szingulett),
3,11-3,48 (7H, multiplett),
4,01-4,12 (2H, multiplett). 6
8. példa (5R,6S)-2-(l,l-Dimetil-piperidinium-4-il-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát í A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 368 mg, a 7. példa (1) lépésében ismertetett módon előállított nyers l,l-dimetiI-4-merkapto-piperidinium-sót és 363 mg 4nitro-benzil-(5R,6S)-6-[(ÍR)-l-hidroxi-etil]-2-oxo-l) karba-penám-3-karboxiIátot használunk. így 24 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) λ^χ nm: 299. Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
i 1,09 (3H, dublett, J-6,23 Hz),
1,74-1,93 (2H, multiplett),
2,02-2,16 (2H, multiplett),
2,86-3,43 (8H, multiplett),
2,96 (6H, szingulett), 1 3,97-4,08 (2H, multiplett).
9. példa (lRy5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(NN-Dimetil-karbamoil)-l-etil-l-metil-pirroliditiium-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etüJ-I-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát (1) Jeges hűtés közben 560 mg, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-(N,N-dimetil-karbamoiI)-l-etil-l-metiI-4-(4-metoxí-benzil-tio)piirolidinium-fluor-szulfonát 1,39 ml anízollal készült szuszpenziőjához hozzáadunk 4,94 ml trifluor-ecetsavat és 248 μΐ trifluor- metánszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keveq'ük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot mossuk kétszer dietil-étenel végzett dekantálás útján, végül pedig csökkentett nyomáson szárítjuk. így 460 mg mennyiségben olaj formájában nyers (2S,4S)-2-(N,NdimetiI-karbamoil)-l-etil-l-metil-4-merkapto-pirrolidinium-sót kapunk.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1,21 (3H, triplett, J-7,33 Hz),
2,14 (IH, triplettek dublettje, J=14,29 és 7,15 Hz),
2,82 (3H, szingulett),
2,98 (3H, szingulett),
3,00 (3H, szingulett),
2,86-3,94 (6H, multiplett),
4,69 (IH, triplett, J-7,15 Hz).
(2) Jeges hűtés közben 310 mg 4-nitro-benzil(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metiI-2-oxo-l-karba-penám-3-karboxilát 4 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához egyidejűleg hozzáadunk 152 μΐ diizopropil-etil-amintés 181 pldifeml-foszforil-kloridot,majdaz így kapott elegyet jeges hűtés közben 1 órán át keveq'ük, Eztkövetóén az elegyhez hozzáadunk 174 μΐ diizopropiletil-amint és a fenü (1) lépésben ismertetett módon előállított sóból 366 mg 4 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát. Eztkövetóén a reakcióelegyet 0 'C és 5 *C közötti hőmérsékleten 1 órán át, majd hűtőszekrényben 2 na12
HU 204275 Β pon át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet dietil-éterbe öntjük, majd dekantálással mossuk. Akapott nyers terméket feloldjuk 25 ml tetrahidrofurán és 25 ml 0,1 mólos foszfátpuffer (pH-7,0) elegyében, majd szobahőmérsékleten 340 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet az 1. példa (2) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk és tisztítjuk. így 127 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (Η20)λη« nm: 297,0.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1,02 (3H, dublett, J-6,96 Hz),
1,10 (3H, dublett, J=6,22 Hz),
1.22 (3H, triplett, J-7,32 Hz),
2,12-2,25 (IH, multiplett),
2.82 (3H, szingulett),
2.83- 3,50 (5H, multiplett),
3,00 (3H, szingulett),
3,05 (3H, szingulett),
3,65 (IH, dublettekdublettje, J-12,45 és 5,13 Hz), 3,85 (IH, dublettek dublettje, J-12,45 és 8,42 Hz), 3,91—4,12 (3H, multiplett),
4,68-4,75 (IH, multiplett).
10. példa (5R,6S)-2-[(2S,4S)-l-Etil-l~metil-2-(N,N-dimetil-karbamoil)-pirrolidinium-4-il-tio]-6-[(ÍR )-l -hidroxi-etil]-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát A 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 459 mg 4-nitrobenzil-(5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-2-oxo-l-karbapenám-3-karboxilátot és 580 mg, .a 9. példa (1) lépésében ismertetett módon előállított nyers (2S,4S)-2(N,N-dimetil-karbamoil)-l-etil-l-metil-4-merkaptopirrolidinium-sót használunk. így 55 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) nm: 298. Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1,10 (3H, dublett, J-6,59 Hz),
1.23 (3H, triplett, J-7,15 Hz),
2,17-2,30 (IH, multiplett),
2.83 (3H, szingulett),
2.83- 3,07 (2H, multiplett),
3,00 (3H, szingulett),
3,01 (3H, szingulett),
3,05 (3H, szingulett),
3.24 (IH, dublettek dublettje, J-6,04 és 2,75 Hz), 3,27-4,18 (7H, multiplett),
4,72 (IH, triplett, J-8,06 Hz).
11. példa (5R,6S)-2-[(2S,4S)-l,l-Dimetil-2-(NN-dmetil-karbamoil)-pirrolidinium-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]'l-karba-pen-2-em-3-karboxiiát Jeges hűtés közben 218 mg 4-nitro-benzil-(5R,6S)6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-2-oxo-l-karba-penám-3-karboxilát 3 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához egyidejűleg hozzáadunk 126 μΐ diizopropil-etil-amint és 132 μΐ difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át állni 5 hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges hűtés közben hozzáadunk 144 μΐ diizopropil-etil-amint és a 4. példa (1) lépésében ismertetett módon előállított nyers (2S ,4S)-2-(N,N-dimetil-karbamoil)-1,1 -dimetil4-merkapto-pirrolidinium-sóből 243 mg 2 ml vízmen10 tes acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 5 órán át, majd hűtőszekrényben 2 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet a 6. példában ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk. A nyers terméket felold15 juk 15 ml tetrahidrofurán és 15 ml 0,1 mólos foszfátpuffer (pH=7,0) elegyében, majd szobahőmérsékleten 200 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet a 6. példában 20 ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk és tisztítjuk. így 56 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) nm: 299. Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) 25 δ ppm:
1.10 (3H, dublett, J-6,23 Hz),
2,17-2,28 (IH, multiplett),
2,79-3,04 (3H, multiplett),
2,83 (3H, szingulett),
3,00 (3H, szingulett),
3.11 (3H, szingulett),
3.12 (3H, szingulett),
3,24 (IH, dublettek dublettje, J-6,05 és 2,75 Hz),
3,76-3,96 (2H, multiplett),
3,97-4,12 (3H, multiplett),
4,76 (IH, triplett, J-7,33 Hz).
12. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-lJ-Dimetil-2-(4-morfolino40 -karboml)-pirrolidinium-4-il-tio]-6-[ (1R)-1 -hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az (1) lépésben 446 mg, a 8. referenciapéldában ismertetett módon 45 előállított (2S,4S)-l,l-dimetil-4-(4-metoxi-benzil-tio)2- (4-morfolino-karbonil)-pirrolidinium-fluor-szulfonátot és a (2) lépésben 192 mg 4-nitro-benzil-(lR,5R,6S)6-[( ÍR)-1 -hidroxi-etil] -1 -metil-2-οχο- 1-karba-penám3- karboxilátot használunk. így 16 mg mennyiségben a 50 cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) nm: 297. Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1,02 (3H, dublett, J-7,32 Hz),
1,10 (3H, dublett, J-6,59 Hz),
2,16-2,28 (IH, multiplett),
2,90-3,18 (2H, multiplett),
3,10 (3H, szingulett),
3,15 (3H, szingulett),
3,29 (IH, dublettek dublettje, J-6,23 és 2,93 Hz),
HU 204275 Β nitro-benzil-(lR,5R,6S)-6-i(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karba-penám-3-karboxiIátot ésaz(l) lépésberUsmerfetéttmódon előállított sóból 340 mg-ot használunk. így 120 mg mennyiségben a cím szerinti ve5 gyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) nm: 297. Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1,02 (3H, dublett, J-6,96 Hz),
1,10 (3H, dublett, J-6,23 Hz),
1,23 (3H, triplett, J-7,33 Hz),
2,21-2,35 (IH, multiplett),
2,88-3,25 (2H, multiplett),
3,04 (3 H, szingulett),
3,26-4,08 (8H, multiplett),
4,22 (IH, dublettek dublettje, J-10,26 és 7,32 Hz). 15. példa (5R,6S)-2-[(2S,4S)-2-Karbamoil-l-etil-l-metil20 -pirroliditiium-4-il-üo]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-karba-pen-2-em-3-karbaxilát A11. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 450mg 4-nitro-benzil(5R,6S)-6-[(IR)-l-hidroxi-etil]-2-oxo-l-karba-penám-325 karboxilátot és a 14. példa (1) lépésében ismertetett módon előállított sóból 530 mg-ot használunk. így 205 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) Zmu nm: 298. Magmágneses rezonaneiaspektrum (D20,270 MHz) 30 δ ppm:
1,09 (3H, dublett, J-6,60 Hz),
1.24 (3H, triplett, J-7,33 Hz),
2.26- 2,38 (IH, multiplett),
2,84-3,07 (2H, multiplett),
3,03 (3H, szingulett),
3.24 (IH, dublettek dublettje, J=6,05 és 2,93 Hz),
3.27- 4,06 (8H, multiplett),
4,22 (IH, dublettek dublettje, J-10,26 és 7,33 Hz).
16. példa (5R,6S)-2-[(2S,4S)-2-Karbamoil-l,l-dimetil-pirrolídinium-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etíl]-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát
Jeges hűtés közben 400 mg 4-nitro-benzil-(5R,6S)-645 [(lR)-l-hidroxi-etil]-2-oxo-l-karba-penám-3-karboxilát 5 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához egyidejűleg hozzáadunk 210 pl diizopropil-etil-amint és 250 μί difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott elegyet jeges hűtés közben 1 órán át keveqük. Ezután a reakcióe50 légyhez jeges hűtés közben hozzáadjuk 447 mg, az 1. példa (1) lépésében ismertetett módon előállított nyers (2S,4S)-2-karbamoil-l,l-dimetil-4-merkapto-pinOlidini um-só 5 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 55 4 órán át és ezután hűtőszekrényben 2 napon át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet dietil-éterbe öntjük, majd a kivált csapadékot ismételten mossuk dekantálás útján. A nyers terméket ezután feloldjuk 30 ml tetrahidrofurán és 30 ml 0,1 mólos foszfátpuffer (pH-7,0) ele30 gyében, majd szobahőmérsékleten 450 mg 10 tömeg%
3,43-3,65 (8H, multiplett),
3,76-3,93 (2H, multiplett),
3,96-4,12 (3H, multiplett),
4,76 (IH, íriplett, J=7,69 Hz). __ ______5
13. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S',4S)-l,l-Dimetil-2-(I-pirrolidino-karboml)-pirrolidimum-4-il-tia]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-l -karba-pen-2-em-3-karboxilát A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló mó- 10 dón járunk el, de kiindulási anyagként az (1) lépésben 472 mg, a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (2S,4S)-1,I-dimetil-4-(4-metoxi-benziltio)-2-(l-pírroIidnio-karfaoniI)-pirroIidinium-fIuor-szu lfonátot és a (2) lépésben 220 mg 4-nitro-benzíl- 15 (lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etiI]-l-metil-2-oxo-lkarba-penám-3-karboxilátot használunk. így 24 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) nm: 298.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) 20 δ ppm:
1,02 (3H, dublett, J=6,96 Hz),
1.10 (3H, dublett, J-6,23 Hz),
1,65-1,84 (4H, multiplett),
2,14-2,24 (IH, multiplett), 25
2,92-3,04 (IH, multiplett),
3.10 (3H, szingulett),
3,12 (3H, szingulett),
3,20-3,57 (5H, multiplett),
- 3,74-4,11 (6H, multiplett), 30
4,47-4,63 (IH, multiplett).
' ‘ 14. példa ' (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-Karbamoil-l-etil-l-metil-pirrolidimum-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l- 35
-metil-I-karba-pen-2-em-3-karboxilát (1) Jeges hűtés közben 450 mg, a 10. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-etil-l-metil-pirroIidinium-fluor-szulfonát 1(2 ml anizollal készült oldatához 40 cseppenként hozzáadunk 4,2 ml trifluor-ecetsavat és 0,11 ml trifluor-metánszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 90 percen át keveqük és ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot mossuk dietil-éterrel 45 végzett dekantálás útján, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. így 370 mg mennyiségben olaj formájában (2S,4S)-2-karbamoiI-4-merkapto-l-etil-l-metil-pirroli- ι dinium-sótkapunk. j
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony) Vm 50 ] cm-1:1699,1247,1169. j
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) I δ ppm: i
1,20 (3H, triplett, J-7,32 Hz), í
2,13-2,25 (IH, multiplett), 55 ι
2,80-3,92 (6H, multiplett), 1
2,98 (3H, szingulett), j
4,11-4,17 (IH, multiplett). 1 (2) A 9. példában ismertetett módszerhez hasonló t módon járunk el, de kiindulási anyagként 300 mg 4- 60 g
HU 204275 Β fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezzük. Ezt követően az oldhatatlan részt Celite márkanevű szűrési segédanyaggal kiszűrjük, a vizes fázist pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot a korábban említett Diaion HP-20AG márkanevű töltőanyaggal töltött oszlopra felvisszük, majd a vízzel végzett eluáláskor kapott frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk por alakjában, mely port azután az 1. példa (2) lépésében ismertetett módon további oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük’alá. Az 5 tf% metanolt tartalmazó vizes oldatokkal végzett eluálás során kapott frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Liofilizálás után 208 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) nm: 297,7.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O,270 MHz) δ ppm:
1,09 (3H, dublett, J-6,59 Hz),
2,23-2,36 (IH, multiplett),
2,86-3,04 (3H, multiplett),
3,10 (3H, szingulett),
3,15 (3H, szingulett),
3,23 (IH, dublettek dublettje, J-5,86 és 2,57 Hz),
3,73 (IH, dublettek dublettje, J-12,09 és 5,50 Hz),
3,90-4,08 (4H, multiplett),
4,22 (IH, dublettek dublettje, J-9,16 és 7,69 Hz).
17. példa (lR^S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(Etil-karbamoil)-l-etíl-l-metil-pirrolidinium-4-il-tio]-6-[(lR)-l -hidroxi-etil] -1 -metil-l -karba-pen-2-em-3-karboxilát (1) Jeges hűtés közben 1,23 g, a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-(etil-karbamoil)-l-etil-l-metil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidinium-fluor-szulfonát 3,06 ml anizollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 10,86 ml trifluor-ecetsavat és 544 μΐ trifluor-metánszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanilyen körülmények között 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot háromszor mossuk dietil-éterrel végzett dekantálás útján. Csökkentett nyomáson végzett szárítás után 0,96 g mennyiségben nyers (2S ,4S)-2- (etil-karba-moil)-1 -etil-1 -metil-4-merkapto-pirrolidinium-sót kapunk.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
0,96 (3H, triplett, J-7,13 Hz),
1,21 (3H, triplett, J-7,33 Hz),
2,13-2,26 (IH, multiplett),
2,95 (3H, szingulett),
2,73—4,16 (9H, multiplett).
(2) Az 1. példa (2) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 250 mg 4-nitro-benzil-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-1 -metil-2-οχο- l-karba-penám-3-karboxilátot és a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított sóból 304 mg-ot használunk. így 69 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum ( H2O) λπ]2Χ nm: 296,6.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
0,95 (3H, triplett, J-7,32 Hz),
1,02 (3H, dublett, J-7,33 Hz),
1,10 (3H, dublett, J-6,59 Hz),
1.22 (3H, triplett, J-7,33 Hz),
2.12- 2,34 (IH, multiplett),
2.76- 2,97 (IH, multiplett),
2,99 (3H, szingulett),
3,03-4,18 (12H, multiplett).
18. példa (5R,6S)-2-[(2S,4S)-2-(Etil-karbamoil)-l-etil-l·
-metil-pirrolidinium-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát
A16. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 348 mg 4-nitro-benzil(5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-2-oxo-l-karba-penám-3karboxilátot és a 17. példa (1) lépésében ismertetett módon előállított nyers (2S,4S)-2-(etil-karbamoil)-l-etil-lmetil-4-merkapto-piiTobdinium-sóból 440 mg-ot használunk. így 80 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) Xmax nm: 298,2.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
0,95 (3H, triplett, J-7,32 Hz),
1,09 (3H, dublett, J-6,59 Hz),
1.23 (3H, triplett, J-7,33 Hz),
2.13- 2,37 (IH, multiplett),
2.76- 3,05 (3H, multiplett),
2,98 (3H, szingulett),
3,09 (2H, kvartett, J-7,33 Hz),
3.23 (IH, dublettek dublettje, J=6,05 és 2,75 Hz),
3,22-4,18 (8H, multiplett).
19. példa (lR^S,6S)-2-[(2S,4S)-l-Etil-l-metil-2-(metil-karbamoil)-pirrolidinÍum-4-il-tí.o]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-l -karba-pen-2-em-3-karboxilát
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az (1) lépésben 986 mg, a 12. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (2S,4S)-l-etil-l-metil-2-(metil-karbamoil)4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidinium-fluor-szulfonátot és a (2) lépésben 372 mg 4-nitro-benzil-(lR,5R,6S)-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karba-penám-3karboxilátot használunk. így 74 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) nm: 296,6.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1,02 (3H, dublett, J-7,33 Hz),
1,10 (3H, dublett, J-6,59 Hz),
1,21 (3H, triplett, J-7,33 Hz),
HU 204275 Β
2,11-2,33 (IH, multiplett),
2,62 (3H, szingulett),
2,77-2,90 (IH, multiplett),
2,98 (3H, szingulett),
3,00-4,23 (10H, multiplett). 5
20. példa (lRflS,6S)-2-[(2S,4S)-l,l-Diinetil-2-(etil-karbamoil)-pirrolidinium.-4-il-tio}-6-[(lR)-l hidroxi-etil]-I-metil-l-karba-pen-2-em-3- 10
-karboxilát (1) Jeges hűtés közben 1,27 g, a 13. példában ismertetett módon előállítható (2S,4S)-l,l-dimetil-2-(etilkarbamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-piirolidinium-fluor-szulfonát 3,26 ml anizollal készült szuszpenziójához 15 hozzáadunk 11^56 ml trífluor-ecetsavat és 580 μΐ trifluor-metánszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanilyen körülmények között 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot háromszor mossuk die- 20 til-éterrel végzett dekantálás útján, végül csökkentett nyomáson szárítjuk. így 802 mg mennyiségben olaj formájában nyers (2S,4S)-l,l-dímetil-2-(etiI-karbamoiI)-4-merkapto-pirrolidinium-sőt kapunk.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) 25 δρρπκ
0,96 (3H, triplett, J-7,33 Hz),
2,18 (IH, dublettekdublettje, J-14,66 és 7,33 Hz),
2,79-2,98 (IH, multiplett),
3,03 (3H, szingulett), 30
3,06 (3H, szingulett),
3,10 (2H, kvartett, J-7,33 Hz),
- 3,46-3,92 (3H, multiplett),
4,06 (IH, triplett, J-7,33 Hz).
(2) Jeges hűtés közben 674 mg 4-nitro-benzil- 35 (IR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-k arba-penám-3-karboxilát 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához egyidejűleg hozzáadunk 340 mg diizopropil-etil-amint és 405 μΐ difenil- foszforil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hómér- 40 sékleten 1 órán át kevequk. Ezt követőén a reakcióelegyhez hozzáadunk 390 pl diizopropil-etil-amint és a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított sóból 790 mg 8 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát A reakcióelegyet ezután 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékle- 45 tétén 2 órán át majd hűtőszekrényben 2 napon át állni hagyjuk, ezt követőén pedig dietil-éterbe öntjük és dekantálással mossuk. A kapott nyers terméket feloldjuk 30 ml tetrahidrofurán és 30 ml 0,1 mólos foszfátpuffer (pH-7,0) elegyében, majd szobahőmérsékleten 50 650 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozős palládium-katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük.
Ezt követóén a reakcióelegyet az 1. példa (2) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk és tisztítjuk. így 289 mg mennyiségben a cím szerinti 55 vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (HPDjXmax nm: 297,0.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ρρπκ 60
0,95 (3H, triplett, J-7,15 Hz),
1,02 (3H, dublett, J-7,33 Hz),
1.10 (3H, dublett, J-6,23 Hz),
2,17-2,30 (IH, multiplett),
2,81-3,18 (2H, multiplett), __ 3,05 (3H, szingulett),
3.10 (2H, kvartett, J-7,33 Hz),
3.11 (3H, szingulett),
3,28 (IH, dublettek dublettje, J=6,06 és 2,76 Hz),
3,69 (IH, dublettek dublettje, J-12,09 és 5,49 Hz),
3,84-4,16 (5H, multiplett).
21. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S)-l,l-Dimetil-2-pirrolidinium-metil-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-I-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát (1) A 7. példa (1) lépésében ismertetett módon járunk el, de 1,1 g a 14. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (2S)-l,l-dimetil-2-(4-metoxi-benzil-tio-metil)-pirrolidinium-fluor-szulfonátot, 3,3 ml anizolt, 11,6 ml trífluor-ecetsavat és 581 pl trifluor-metil-szulfonsavat használunk. így 666 mg mennyiségben olaj formájában nyers (2S)-l,l-dimetil-2-(meikaptometil)-pirrolidinium-sőt kapunk.
(2) Jeges hűtés közben 150 mg 4-nitro-benzil(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-lkaiba-penám-3-karboxilát 3 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához egyidejűleg hozzáadunk 76 pl diizopropil-etil-amint és 90 pl difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követőén a reakcióelegyhez jeges hűtés közben hozzáadunk 87 pl diizopropil-etilamint és a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított sóból 148 mg 2 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát Az így kapott reakcióelegyet ezután 0 ‘C és 5 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át majd hűtőszekrényben 1 napon át állni hagyjuk. Ezt kővetőén a reakcióelegyet -78 °C-ra lehűtött dietil- éterbe öntjük, majd dekantálással mossuk. A kapott nyers terméket feloldjuk 13 ml tetrahidrofurán és 13 ml 0,1 mólos foszfáípuffer (pH=7,0) elegyében, majd szobahőmérsékleten 210 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezést végzünk. Az oldhatatlan részt ezután kiszűrjük Celite márkanevű szűrési segédanyagot használva, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot a Mitsubishi Chemicals Industries, Ltd. japán cég által CHP-20P márkanéven forgalomba hozott töltőanyaggal töltött oszlopon kromatografálásnak vetjük alá, majd az 5 tf% acetont tartalmazó vizes oldatokkal végzett eluáláskor kapott frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot liofilizáljuk. Az így kapott nyers terméket a Dow Chemicals Co. amerikai egyesült államokbeli cég által Dowex SOW-X4 márkanéven forgalomba hozott töltettel töltött oszlopon kromatografálásnak vetjük alá, majd a vízzel végzett eluáláskor kapott frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot liofilizáljuk. Az így kapott nyers terméket a Merck cég korábban már említett RP-8 márkanévű anyagával töl16
HU 204275 Β tött Lobar-oszlopán tovább tisztítjuk, amikor a 8 tf% metanolt tartalmazó vizes oldatokkal végzett eluáláskor kapott frakciókból a cím szerinti vegyület különíthető el 45 mg mennyiségben.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) nm: 297.
Magmágneses rezonancia spektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1,04 (3H, dublett, J-7,33 Hz),
1,11 (3H, dublett, J-6,60 Hz),
1,70-2,08 (3H, multiplett),
2,35-2,56 (IH, multiplett),
2,70 (IH, dublettek dublettje, J-13,18 és 10,99 Hz),
2,77 (3H, szingulett),
3,04 (3H, szingulett),
3,08-3,60 (6H, multiplett),
4,04-4,09 (2H, multiplett).
22. példa (lR,5S,6S)-2-[(2R)-l,l-Dimetil-2-pirrolidimum-metil-tio]-6-[(lR)-l -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karba-pen-2-em-3-karboxilát
A 21. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az (1) lépésben 0,94 g, a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (2R)-l,l-dimetil-2-(4-metoxibenzil-tio-metil)-pirrolidinium-fluor-szulfonátot és a (2) lépésben 470 mg 4-nitro-benzil-(lR,5R,6S)-6[(1R)- 1-hidroxi-etil]-1 -metil-2-οχο-1 -karba-penám3-karboxilátot használunk. így 70 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) nm: 297.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1,01 (3H, dublett, J-7,33 Hz),.
1,10 (3H, dublett, J-6,23 Hz),
1,69-2,08 (3H, multiplett),
2,28-2,45 (IH, multiplett),
2,79 (3H, szingulett),
2,94-3,12 (2H, multiplett),
3,07 (3H, szingulett),
3,18-3,64 (5H, multiplett),
4,01-4,11 (2H, multiplett).
23. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-Karbamoil-l-(2-hidroxi-etil)-l -mettt-pirrolidiniiim-4-il-tio]-6-[(1R)-1 -hidroxi-etil]-! -metil-1 -karba-pen-2-em-3-karboxilát
A 7. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az (1) lépésben 0,37 g, a 16. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (2S,4S)-2-karbamoil-l-(2-hidroxi-etil)-4(4-metoxi-benzil-tio)-1 -metil-pirrolidinium-fluor-szulfonátot és a (2) lépésben 260 mg 4-nitro-benzil(lR,5R,6S)-6-[(lR)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-2-oxo-l karba-penám-3-karboxilátot használunk. így 17 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (HjO)^ nm: 298.
24. példa (lR,5S,6S)-2-(l-Metil-kinuklidinium-3-il-tio)-6· -[(1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karba-pen-2-em-3 -karboxilát (1) A 7. példa (1) lépésében ismertetett módon járunk el, de 1,08 g, a 17. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 3-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-kinuklidinium-fluor-szulfonátot, 3,12 ml anizolt, 15 ml trifluor-ecetsavat és 278 μΐ trifluor-metánszulfonsavat használunk. így 880 mg mennyiségben olaj formájában nyers 3-merkapto-l-metil-kinuklidinium-sót kapunk.
(2) 268 mg 4-nitro-benzil-(lR,5R,6S)-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karba-penám-3-karboxil át 3 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához egyidejűleg hozzáadunk 135 μΐ diizopropil-etil-amint és 160 μΐ difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadunk 185 μΐ diizopropil-etil-amint és a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított sóból 271 mg 2 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát. Ezt követően a 21. példa (2) lépésében ismertetett módon járunk el. így 35 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) λ^χ nm: 297.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O,270 MHz) δ ppm:
1,02 (3H, dublett, J-7,32 Hz),
1,10 (3H, dublett, J-6,60 Hz),
1,66-2,32 (5H, multiplett),
2,80 (3H, szingulett),
2,98-3,36 (7H, multiplett),
3,57-3,73 (2H, multiplett),
4,00-4,12 (2H, multiplett).
25. példa (lR,5S,6S)-2-{(6S,8S)-l,4-Dimetil-5-oxo-4-aza-l -azónÍa-biciklo[4.3.0]non-8-il-tio}-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karba-pen-2-em-3-karboxilát (1) A 7. példa (1) lépésében ismertetett módon járunk el, de 841 mg, a 18. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (6S,8S)-l,4-dimetil-8-(4-metoxi-benzil-tio)-5-oxo-4-aza-l-azónia-biciklo[4.3.0]nonán-fluor-szulfonátot, 2,17 ml anizolt, 7,70 ml trifluorecetsavat és 386 μΐ trifluor-metánszulfonsavat használunk. így 700 mg mennyiségben olaj formájában nyers (6S, 8 S) -1,4-dimetil-8-merkapto-5 -οχο-4-aza- 1-azóniabiciklo[4.3.0]nonán-sót kapunk.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
2,18 (IH, dublettek dublettje, J-13,92 és 9,16 Hz),
2,85 (3H, szingulett), ~~
2,86-3,04 (IH, multiplett),
3,16 (3H, szingulett),
3,51-3,90 (6H, multiplett),
3,98 (IH, dublettek dublettje, J=12,09 és 7,69 Hz),
4,26 (IH, triplett, J-8,61 Hz).
(2) Jeges hűtés közben 362 mg 4-nitto-benzil(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-lkarba-penám-3-karboxilát 5 ml vízmentes acetonitrillel
HU 204275 Β készült oldatához egyidejűleg hozzáadunk 183 μ! diizopropil-etil-amintés 218 μΐ difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keveqük. Ezt követően az elegyhez hozzáadunk 209 μΐ diizopropil-etil-amint és a fenti (1) lépés- 5 ben ismertetett módon előállított sóból 420 mg 3 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát jeges hűtés közben. Ezt követően a 20. példa (2) lépésében ismertetett módon járunk el. így 195 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületetkapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (HzOJÁmsx ηπκ 295,2.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O,270 MHz) δ ppm:
1,02 (3H, dublett, J-7,33 Hz),
1,10 (3H. dublett, J=6,59 Hz),
2,23-2,37 (IH, multiplett),
2,86 (3H, szingulett),
2,96-3,14 (2H, multiplett),
3,20 (3H, szingulett),
3,31 (IH, dublettek dublettje, J=5,86 és 2,93 Hz), 3,47-3,80 (4H, multiplett),
3,83-4,12 (5H, multiplett), / 4,34 (IH, triplett, J-7,88 Hz).
*.,.26. példa x (lRJS,6S)-2-[(2S,4S)-IJ -Dimetil-2-(metoxi\ -karboml)-pirrolidimum-4-il-tio]-6-[(lR)-I-hidroxi4 -etil]-l-metil-I-karba-pen-2-em-3-karboxilát 1,- Az 1. példában ismertetett módon járunk el, de kiin- 30 „idulási anyagként az 1-4. referenciapéldában ismerte, tett módszerhez hasonló módon előállítható (2S,4S).l,l-dimetil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidinium-fluor-szulfonátot használunk. így a cím szerinti vegyületetkapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) λ™* nm: 298.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1,02,1,03 (3H, dublett, J-7,33 Hz),
1,10 (3H, dublett, J-6,23 Hz),
2,27-2,45 (IH, multiplett),
2,83-3,32 (3H, multiplett),
3,01,3,14 (3H, szingulett),
3,19,3,22 (3H, szingulett),
323-3,77 (IH, multiplett),
3,69 (3H, szingulett),
3,88-4,12 (4H, multiplett),
4,48 (0,5H, dublettek dublettje, J-ll,35 és 7,69 Hz),
4,65 (0,5H, dublettek dublettje, J-10,44 és 8,61 Hz).
27. példa (IR2S,6S)-2-[(2R,4S)-l,l-Dimetil-2-(NN-dimetil-karbamoil)-pirrolidinium-4-il-tio]-6-[(IR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-1-karba-pen-2-em-3-karboxilát
A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként a 23. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2R,4S)-l,l-dimetil-2-(N,N-dimetil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benziltio)-pirrolidinium-fluor-szulfonátot használunk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) 7^ ηπκ 297.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O,270 MHz) δ ppm:
1,02 (3H, dublett, J-7,33 Hz),
1,10 (3H, dublett, J-6,22 Hz),
2,28-2,41 (IH, multiplett),
2,68-2,80 (IH, multiplett),
2,82 (3H, szingulett),
3,01 (3H, szingulett),
3,03 (3H, szingulett),
3,05-3,16 (IH, multiplett),
3,18 (3H, szingulett),
3,29 (IH, dublettek dublettje, J-6,23 és 2,94 Hz), 3,50-3,58 (IH, multiplett),
4,01-4,18 (4H, multiplett),
4,91 (IH, dublettek dublettje, J-7,79 és 6,23 Hz).
28. példa (lR2S,6S)-2-[(2R,4S)-2-Karbamoil-l,I-dimetil20 -pirrolidinium-4-Íl-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etilJ-I-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként a 22. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (2R,4S)-2-kar25 bamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l,l-dimetil-pirrolidini um-fluor-szulfonáíot használjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) λοκ nm: 297.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1,03 (3H, dublett, J-6,96 Hz),
1,10 (3H, dublett, J-6,22 Hz),
2,28-2,41 (IH, multiplett),
2,74-2,88 (IH, multiplett),
3,02 (3H, szingulett),
3,07-3,18 (IH, multiplett),
3,22 (3H, szingulett),
3,29 (IH, dublettek dublettje, J=6,23 és 2,57 Hz),
3,52-3,63 (IH, multiplett),
3,98-4,17 (4H, multiplett),
4,39 (IH, triplett, J=8,06 Hz).
29. példa (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(Ciklopropil-karbamoil45 -IJ -dÍmetil-pirrolidmum-4-il-tio]-6-[(1R)-1-hidroxi-etilj-l -metil-1 -karba-pen-2-em-3-karboxilát
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként a 24. referencia50 példában ismertetett módon előállítható (2S,4S)-2(ciklopropil-karbamoil)-l,l-dimetil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pürolidinium-fluor-szulfonátot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) 7^« nm: 297.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
0,37-0,42 (2H, multiplett),
0,59-0,64 (2H, multiplett),
1,01 (3H, dublett, J-7,32 Hz),
1,09 (3H, dublett. J-6,23 Hz),
HU 204275 Β
2,17-2,29 (IH, multiplett),
2,47-2,55 (IH, multiplett),
2,80-3,13 (2H, multiplett),
3,05 (3H, szingulett),
3,09 (3H, szingulett),
3,28 (IH, dublettek dublettje, J=6,05 és 2,75 Hz),
3,69 (IH, dublettek dublettje, J=12,09 és 6,05 Hz),
3,84-4,10 (5H, multiplett).
30. példa (lR,5S,6S)-2-(l,l-DÍmetil-azetidinium-3-il-tio)-6-[(1R)-1-hidroxi-etil]-1-metil-1-karba-pen-2-em-3-karboxilát
Az 5. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként l,l-dimetil-4(4-metoxi-benzil-tio)-azetidinium-fluor-szulfonátot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) λ™* nm: 297.
31. példa (lR,5S,6S)-2-(4,4-Dimetil-morfolmium-2-il-metil-tio)-6-[(1R)-1 -hidroxi-etil]-! -metil-1 -karba-pen-2-em-3-karboxilát
Az 5. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 4,4-dimetil-2(4-metoxi-benzil-tio)-metil-morfolinium-fluor-szulfonátot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) nm: 298.
32. példa (lR,5S,6S)-2-{(6S,8S)-5-Oxo-l-metil-4-aza-l-azónia-blclklo[4.3.0]non-8-il-tio}-6-[(lR)-l ·
-hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karba-pen-2-em-3-karboxilát
A 25. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként a 25. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (6S,8S)-5-oxo-8-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-4-azal-azónia-biciklo[4.3.0.]nonán-fluor-szulfonátot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) Ámax nm: 296.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1,02 (3H, dublett, J=7,33 Hz),
1,09 (3H, dublett, J-6,23 Hz),
2,23-2,37 (IH, multiplett),
2,94-3,27 (2H, multiplett),
3,19 (3H, szingulett),
3,30 (IH, dublettek dublettje, J-6,23 és 2,94 Hz),
3,45-3,93 (5H, multiplett),
3,96-4,13 (4H, multiplett),
4,32 (IH, triplett, J-8,24 Hz).
33. példa (lR,5S,6S)-2-(2-Oxo-3-pirrolidinil-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l -metil-1 -karba-pen-2-em-3-karbonsav-nátrium-só
Keverés és jeges hűtés közben 250 mg 4-nitro-benzil-(lR,5R,6S)-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-lkarba-penám-3-karboxilát 3 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 126 μί diizopropil-etilamint és 150 μί difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 ’C és 5 ’C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez jeges hűtés közben hozzáadunk 288 μί diizopropil-etil-amint és a 19. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható 3-merkapto-2-pirrolidinon és trifluor:metánszulfonsav 1:1 tömegarányú keverékéből 222 mg 2 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet ezt követően hűtőszekrényben 3 napon át állni hagyjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk és ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vízmentes magnézium- szulfát fölött szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt nyers tennéket feloldjuk 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml 0,1 mólos foszfátpuffer (pH=7,l) elegyében. Ezután szobahőmérsékleten 331 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük, majd a reakcióelegyből az oldhatatlan részt Celite márkanevű szűrési segédanyaggal kiszűrjük. A szűrletet dietil-éterrel mossuk, majd a vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot a korábban említett Diaion HP-20AG márkanevű töltőanyaggal töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, vízzel eluálva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot liofilizáljuk. Az így kapott nyers tennéket az 1. példa (2) lépésében ismertetett módon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 3 tf% metanolt tartalmazó vizes oldattal eluálva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd liofilizáljuk. így 35 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen por formájában.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) Xmax nm: 302.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1,00 (3H, dublett, J=7,33 Hz),
1,11 (3H, dublett, J=6,60 Hz),
1,86-1,98 (IH, multiplett),
2,40-2,55 (IH, multiplett),
3,18-3,39 (4H, multiplett),
3,71 (IH, dublettek dublettje, J=9,16 és 6,60 Hz),
4,02-4,12 (2H, multiplett).
34. példa (lR,5S,6S)-2-(2-Oxo-4-pirrolidirdl-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l -metil-1 -karba-pen-2-em-3-karbonsav-nátrium-só
Keverés és jeges hűtés közben 250 mg 4-nitro-benzil-(lR,5R,6S)-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-lkarba-penám-3-karboxilát 5 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 126 μΐ diizopropil-etilamint és 150 μί difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott elegyet 0 ’C és 5 ’C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az elegyhez jeges hűtés közben 144 μί diizopropil-etil-amint és 97 mg, a 20. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4merkapto-2-pirrolidinont adunk. A reakcióelegyet ezután 0 ’C és 5 ’C közötti hőmérsékleten 7 órán át
HU 204275 Β keverjük, majd 1 éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezt kővetően a rekacíóelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd kétszer vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt nyers terméket feloldjuk 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml 0,1 mólos foszfátpuffer (pH-7,1) elegyében. Ezt követően szobahőmérsékleten 331 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozős palládium-katalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezést végzünk, majd az oldhatatlan anyagot Celite márkanevű szűrési segédanyagot használva kiszűrjük. A szűrletet dietil-éterrel mossuk, majd a vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot a korábban említett Diaion HP-20AG márkanevű töltőanyagot tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, vízzel eluálva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot liofilizáljuk. Az így kapott nyers terméket az 1. példa (2) lépésében ismertetettkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 3 tf% metanolt tartalmazó vizes oldatot használva.
Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd liofilizáljuk. így 91 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen por formájában. Ez a por a ••pirrolidingyűrű 4-helyzetében lévő szénatom vonatkozásában jelentkező kétféle izomer közel 1:1 tömegarányú elegye.
•s Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O) λπωχ nm: 300.
- Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O,270 MHz) δ ppm:
1,02 és 1,03 (3H, kétszer dublett, J-7,33 és 6,96 Hz), < 1,10 (3H, dublett, J-6,60 Hz), ' 2,12 és 2,22 (IH, kétszer dublettek dublettje, J-17,59 és 4,40 Hz, 17,59 és 4,03 Hz),
- 2,74 és 2,77 (IH, kétszer dublettek dublettje, J-17,59 és 9,16,17,59 és 9,16 Hz),
3,07-3,29 (3H, multiplett),
3,64-3,73 (IH, multiplett),
3,84-3,96 (2H, multiplett),
4,00-4,12 (IH, multiplett).
35. példa
5-Metil-2-oxo-I,3-dioxolén-4-il-metil-(lR,5S,6S)-2-(2-oxo-3-pirrolidinil-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxüát 47,6 mg (ÍR,5S,6S)-2-(2-oxo-3-pirrolidinil-tio)-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav-nátrium-só és 0,4 ml vízmentes dimetil-formamid elegyéhez hozzáadjuk 66 mg, 5-metil-2-oxo-l,3dioxolén-4-il-metil-bromid és nátrium-jodid acetonnal alkotott elegyének visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralása útján kapott 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il-metil-jodid kloroformmal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 80 percen át és ezután 30-45 °C hőmérsékleten 4,5 órán át keverjük. Ezt követően á reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd négyszer vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az extraktumot szántjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot a Merck amerikai cég által LiChroprep Si60, A. méret márkanéven szállított töltettel töltött Lobar-osziopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 27,4 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen porként.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CH3OH) Ám» nm:322.
Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO-dí, 270 MHz) δ ppm:
1.13 (3H, dublett, J-7,32 Hz),
1,15 (3H, dublett, J-6,35 Hz),
1,84-1,98 (IH, multiplett),
2,17 (3H, szingulett),
2,50-2,65 (IH, multiplett),
3,12-3,45 (4H, multiplett),
3,77-4,06 (2H, multiplett),
4.14 (IH, dublettek dublettje, J-9,27 és 2,44 Hz),
5,08 (2H, szingulett).
36. példa (lR,5S,6S)-2-(2-Oxo-4-pirrolidmU-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etílj-l -metil-1 -karba-pen-2-em-3 -karbonsav-nátrium-só
Jeges hűtés közben 2,93 g 4-nitro-benziI(lR,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxx-etil]-l-metiI-2-oxo-lkarba-penám-3-karboxiIát 50 ml vízmentes aceíonitrillel készült oldatához hozzáadunk 1,45 ml diizopropil-etil-amint, és 1,70 ml difenil-foszforil-kloridot, majd az így kapott elegyet 0 ’C és 5 ’C közötti hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakciőelegyhez hozzáadunk l,45 ml diizopropil-etilamint és 1,35 g, a 20. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-merkapto-2-pirrolidinon 5 ml acetonitrillel készült oldatát -20 °C-on. Ezt követően a reakcióelegyet 0 ’C-on 3 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, kétszer vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szűrjük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ekkor hab formájában a cím szerinti vegyületnek megfelelő 4-nitro-benzil-észtert kapjuk. Ezt azután feloldjuk 150 ml tetrahidrofuránban, majd az így kapott oldatot szűrjük az oldhatatlan rész eltávolítása céljából, A szűflethez 150 ml 0,1 mólos foszfát-puffért (pH-7,1) adunk, majd szobahőmérsékleten 1,5 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikus redukálást végzünk. A reakcióelegyet ezután a 34. példában ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk, amikor 1,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen por formájában. Ez a tennék a pirrolidingyűrű 4-heIyzeíű szénatomjára vonatkoztatva kétféle izomer mintegy 9:1 tömegarányú elegye. Ibolyántúli abszorpciós spektrum (H2O)Amtx ηηκ 299.
Infravörös abszoipciósspektrum (KBr) cm’’: 1748,1689,1597,1393,1296.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2, 270 MHz) δ ppm:
HU 204275 Β
1,03 (3H, dublett, J-7,3 Hz),
1,10 (3H, dublett, J=6,2 Hz),
2,12 (0,9H, dublettek dublettje, J-17,9 és 4,4 Hz),
2.22 (O,1H, dublettek dublettje, J-17,9 és 4,4 Hz),
2,74,2,77 (IH, kétszer dublettek dublettje, J-17,9 és 8,4 Hz),
3,08-3,24 (2H, multiplett),
3,26 (IH, dublettek dublettje, J—5,9 és 2,6 Hz),
3,69 (IH, dublettek dublettje, J=11,4 és 6,6 Hz),
3,84-3,93 (IH, multiplett),
4,02-4,11 (2H, multiplett).
37. példa (lR,5S,6S)-2-(2-Oxo-4-pirrolidinil-tio)-6-[(1R)-1-hidroxi-etil]-!-metil-1 -karba-pen-2-em-3-karbonsav-nátrium-só
A cím szerinti vegyület nyers 4-nitro-benzil- észterét állítjuk elő a 36. példában előírt módon eljárva, kiindulási anyagként 330 mg 4-nitro-benzil-(lR,5R,6S)-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-l-karba-penám-3karbonsavat használva. Az észtert azután 50 mg szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 260 mg mennyiségben színtelen port kapunk. Ezt összekeverjük 10 ml etil-acetáttal, majd az így kapott elegyet jéggel lehűtjük és szűrjük az oldhatatlan rész eltávolítása céljából. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz diizopropil-étert adunk, amikor csapadék válik ki. Ezt azután szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk, így 150 mg mennyiségben a cím szerinti vegyűletnek megfeledő 4-nitro-benzil-észtert kapjuk olyan por formájában, amely a pirrolidingyűrű 4-helyzetű szénatomjára vonatkoztatva vagy az R- vagy az S-izomer.
Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO-dg, 270 MHz) δ ppm:
1,16 (3H, dublett, J=6,0 Hz),
1,18 (3H, dublett, J-7,3 Hz),
2,02 (IH, dublettek dublettje, J=17,l és 4,9 Hz),
2,72 (IH, dublettek dublettje, J= 17,1 és 8,3 Hz),
3,12-3,48 (3H, multiplett),
3,74 (IH, dublettek dublettje, J=10,7 és 6,3 Hz),
3,94-4,05 (2H, multiplett),
4,24 (IH, dublettek dublettje, J-9,8 és 2,9 Hz),
5,06 (IH, dublett, J-4,9 Hz),
5,30,5,46 (2H, AB, J-14,2 Hz),
7,71 (2H, dublett, J-8,8 Hz),
8.23 (2H, dublett, J-8,8 Hz),
Az előző lépésben kapott 4-nitro-benzil-észterből 100 mg-ot a 34. példában ismertetett módszerhez hasonló módon katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, amikor 55 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por formájában tiszta állapotban, a pirrolidinguru 4-helyzetű szénatomjára vonatkoztatva R- vagy Skonfigurációban.
Ibolyántúli abszorpciósspektrum (H2O) λωιχ nm: 299.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1,03 (3H, dublett, J-7,3 Hz),
1,10 (3H, dublett, J-6,2 Hz),
2,12 (IH, dublettek dublettje, J-17,9 és 4,4 Hz), 2,74 (IH, dublettek dublettje, J=17,9 és 8,4 Hz),
3,08-3,24 (2H, multiplett),
3,26 (IH, dublettek dublettje, J=5,9 és 2,6 Hz),
3,69 (IH, dublettek dublettje, J=11,4 és 6,6 Hz),
3,84-3,93 (IH, multiplett),
4,02-4,11 (2H, multiplett).
38. példa (lR,5S,6S)-2-(2-Oxo-4-pirrolidinil-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3- ·. -karbonsav-nátrium-só
A 34. példában ismertetett módon eljárva a cím szerinti vegyűletnek megfelelő nyers 4-nitro-benzilésztert állítjuk elő 300 mg 4-nitro-benzil-(lR,5R,6S)6- [(1R) -1 -hidroxi-etil] -1 -metil-2-οχο-1 -karba-penám3-karboxilátból kiindulva. Az észtert azután 50 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 270 mg mennyiségben színtelen port kapunk. Ez a termék a pirrolidingyűrű 4-helyzetű szénatomjára vonatkoztatva kétféle izomer 1:1 tömegarányú elegye. E termékből 170 mgot összekeverünk 10 ml etil-acetáttal, majd az így kapott elegyet szűrjük az oldhatatlan rész elkülönítése céljából. Az utóbbit azután metanol és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk, amikor 30 mg mennyiségben a cím szerinti vegyűletnek megfelelő 4-nitro-benzil-észtert kapjuk színtelen tűkristályok alakjában. Ez a pirrolidingyűrű 4-helyzetű szénatomjára vonatkoztatva vagy az R- vagy az S-izomer, illetve a 37. példa első lépésében kapott vegyület vonatkozásában ellentétes konfigurációjú.
Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO-dg, 270 MHz) δ ppm:
1.16 (3H, dublett, J-6,3 Hz),
1.17 (3H, dublett, J-7,3 Hz),
2,13 (IH, dublettek dublettje, J-17,1 és 4,4 Hz),
2,79 (IH, dublettek dublettje, J-17,1 és 7,8 Hz),
3,10 (IH, dublettek dublettje, J-10,8 és 3,4 Hz),
3,16-3,35 (IH, multiplett),
3,40-3,51 (IH, multiplett),
3.70 (IH, dublettek dublettje, J-10,7 és 7,3 Hz),
3,95-4,12 (2H, multiplett),
4,25 (IH, dublettek dublettje, J-9,3 és 2,5 Hz),
5,07 (IH, dublett, J-5,4 Hz),
5,30,5,46 (2H, AB, J-14,2 Hz),
7.71 (2H, dublett, J-8,8 Hz),
8,23 (2H, dublett, J- 8,8 Hz).
Az előző lépésben kapott 4-nitro-benzil-észterből 20 mg-ot a 34. példában ismertetett módszerhez hasonló módon katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, amikor 11 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, a pirrolidingyűrű 4-helyzetű szénatomjára vonatkoztatva vagy az R- vagy az S-konfigurációban, illetve a 37. példa első lépése szerint kapót köztitermékkel ellentétes konfigurációban. A termék tiszta, por alakó.
HU 204 275 Β
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O,270 MHz) δ ppm:
1,02 (3H, dublett, J-7,3 Hz),
1,10 (3H, dublett, J-6,6 Hz),
2,22 (IH, dublettek dublettje, J-17,6 és 4,4 Hz),
2,77 (IH, dublettek dublettje, J-17,6 és 8,4 Hz),
3,08-3,25 (2H, multiplett),
3,25 (IH, dublettek dublettje, J-5,9 és 2,6 Hz),
3,68 (IH, dublettek dublettje, J-ll,4 és 6,4 Hz),
3,84-3,96 (IH, multiplett),
4,00-4,12 (2H, multiplett).
39. példa
Pivaloil-oxi-metil-(lR,5S,6S)-2-(2-oxo-4-pirrolidiml-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-lkarba-pen-2-em-3-karboxilát A 36. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállított 2-(2-oxo-4-piirolidinil-tio)-6-[(lR)-l-hidroxietil)-l-metiI-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav-nátrium-sőból 100 mg-ot 3 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-acetamidban í szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz jeges hűtés közben hozzáadunk 80 pl pivaloil-oxi- metil-jodidot Az így kapott reakcióelegyet 15 percen át keveqük, mely idő alatt areakcáőelegyből oldat lesz. Az oldatotezutánőöml eíil-acetáttal hígítjuk, majd kétszer vizes nátrium-klorid- I oldattal mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Amaradékot az 1. példa (2) lépésében ismertetett módon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 60 tf% metanolt tartalmazó vi- í zét használva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepá- roljük a metanol eltávolítása céljából, majd a visszamaradt vizes fázist nátrium-kloriddal keveqük és ezután etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepá- 3 roljuk. így 110 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen por formájában.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CH3CN) λπ,,τ nm: 323 (ε-10 760).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) Vm» cm'1: 4 1778,1756,1699.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3,
270 MHz) δ ppm:
1,23 (9H, szingulett),
1,29 (3H, dublett, J-7,3 Hz), 4
1,35 (3H, dublett, J-6,2 Hz),
1,95 (IH, széles szingulett),
2,33 (IH, dublettek dublettje, J-17,6 és 6,2 Hz),
2.79 (IH, dublettek dublettje, J-17,6 és 8,8 Hz),
3,22-3,34 (2H, multiplett), 51
3,38 (IH, dublettek dublettje, J-9,9 és 4,8 Hz),
3.80 (IH, dublettek dublettje, J-10,3 és 7,0 Hz),
3,95-4,05 (IH, multiplett),
4,20-4,27 (2H, multiplett),
5,79 (IH, széles szingulett), - 5í
5,83,5,97 (2H, AB, J-5,5 Hz).
40. példa (1-Metil-ciklohexán-1 -il)-karbonil-oxi-metil(lR,5S,6S)-2-(2-oxo-4-pirrolidinil-tio)-6-[(lR)-l- 6C
-hidroxi-etil]-l-metil-I -karba-pen-2-em-3 -karboxilát
A 39. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de a pivaíoil-oxi-metil-jodid helyett (15 metil-ciklohexán-l-il)-karbonil-oxi-metil-jodidot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CH3CN) λπ« ma 323 ε=9655).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) Veik (0 ^:1777,1753,1700.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3, 270 MHz) δ ppm:
1,18 (3H, szingulett),
1,29 (3H, dublett, J-7,3 Hz),
1,35 (3H, dublett, J-6,2 Hz),
1,25-1,75 (9H, multiplett),
2,00-2,08 (2H, multiplett),
2,33 (IH, dublettek dublettje, J-17,6 és 65 Hz),
2.79 (IH, dublettek dublettje, J-17,6 és 8,8 Hz), :0 3,21-3,33 (2H, multiplett),
3,38 (IH, dublettek dublettje, J-9,9 és 4,8 Hz),
3.79 (IH, dublettek dublettje, J-9,9 és 7,0 Hz),
3,95-4,05 (IH, multiplett),
4,21-4,30 (2H, multiplett),
5,78 (IH, széles szingulett),
5,87,5,96 (2H, AB, J-5Ő Hz).
41. példa l-(Ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-(lR,5S,6S)-2-(20 -oxo-4-pirrolidinil-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát A39.példábanismertetettmódszeihezhasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként a 36. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható 2-(2-oxo-45 pirrolidinil-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-kafbapen-2-em-3-karbonsav-nátrium-sóből 54 mg-ot és 50 pl l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-jodidot használunk, így 62 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen por formájában.
) Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CH3CN) λβ« ma 323 (ε-10 766).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) Vm« cm'1:1760,1701.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3, > 270 MHz) δ ppm:
1,28,1,29 (3H, két dublett, J-7,3 Hz),
1,33,1,35 (3H, két dublett, 1-65 Hz),
1,58,1,60 (3H, két dublett, J-5,5 Hz),
1,65-1,95 (8H, multiplett),
2,33 (IH, dublettek dublettje, J-17,6 és 6,2 Hz),
2,79 (IH, dublettek dublettje, J-17,6 és 8,8 Hz), . 3,23-3,32 (2H, multiplett),
3,38,3,39 (IH, kétszer dublettek dublettje, J-9,9 és 4,8 Hz),
3,68-3,87 (IH, multiplett),
3,96-4,07 (IH, multiplett),
4,19-4,27 (2H, multiplett),
5,08-5,16 (IH, multiplett),
5,66 (IH, széles szingulett),
6,87 (IH, kvartett, J-5,5 Hz).
HU 204275 Β
42. példa l-(Ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-etll-(lR,5S,6S)-2-(2-oxo-4-pirrolidinil-tio)-6-[ (1R)-1 -hidroxi-etil]-l -metil-1 -karba-pen-2-em-3-karboxilát
A 39. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként l-(ciklopentiloxi-karbonil-oxi)-etil- jodidot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CH3CN) Zmax nm: 322 (ε=10 651).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)vmax cm'1: 1760,1701.
Magmágneses abszorpciós spektrum (CDC13,
270 MHz) δ ppm:
1,28,1,29 (3H, kétszer dublett, J=7,3 Hz),
1,33,1,35 (3H, kétszer dublett, J-6,2 Hz),
1.58.1.60 (3H, kétszer dublett, J=5,5 Hz),
1,65-1,95 (8H, multiplett),
2,33 (IH, dublettek dublettje, J=17,6 és 6,2 Hz),
2,79 (IH, dublettek dublettje, J-17,6 és 8,8 Hz),
3.23- 3,32 (2H, multiplett),
3,38,3,39 (IH, kétszer dublettek dublettje, J-9,9 és 4,8 Hz),
3,68-3,87 (IH, multiplett),
3,96-4,07 (IH, multiplett),
4.19- 4,27 (2H, multiplett),
5,08-5,16 (IH, multiplett),
5,66 (IH, széles szingulett),
6.87 (IH, kvartett, J-5,5 Hz).
43. példa
-(Ciklohexil-metil-oxi-karbonil-oxi)-etll-(lR,5S,6S)-2-(2-oxo-4-pirrolidinil-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát
A 39. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként l-(ciklohexiloxi-karbonil-oxi)-etil-jodidot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CH3CN) Ám3X nm 323 (ε-10 975).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)Vmax cm'1:1766,1700,1269.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13,
270 MHz), δ ppm:
0,95-1,26 (5H, multiplett),
1,28,1,29 (3H, kétszer dublett, J-7,3 Hz),
1,33,1,35 (3H, kétszer dublett, J-6,2 Hz),
1.49.1.61 (3H, kétszer dublett, J-5,9 és 5,5 Hz),
1,64-1,76 (6H, multiplett),
1.87 (IH, széles szingulett),
2,33 (IH, dublettek dublettje, J—17,6 és 6,2 Hz),
2,79 (IH, dublettek dublettje, J—17,6 és 8,8 Hz),
3.24- 3,35 (2H, multiplett),
3,37-3,42 (IH, multiplett),
3,75-3,87 (IH, multiplett),
3,95-4,06 (3H, multiplett),
4.20- 4,28 (2H, multiplett),
5,73 (IH, széles szingulett),
6.86.6.87 (IH, kétszer kvartett, J-5,9 és 5,5 Hz).
44. példa l-(Izopropoxi-karbonil-oxl)-etil-(lR,5S,6S)-2-(2-oxo-4-pirrolidinil-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-1 -karba-pen-2-em-3-karboxilát
A 39. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként l-(izopropoxikarbonil-oxi)-etil-jodidot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CH3CN) 7-max nm: 323 (ε=10 961).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBrjVnm cm4:1762,1701,1272.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,
270 MHz) δ ppm:
1,26-1,36 (12H, multiplett),
1,59,1,61 (3H, kétszer dublett, J=5,5 Hz),
1,80 (IH, széles triplett, J=3,7 Hz),
2.33 (IH, dublettek dublettje, J=17,6 és 6,2 Hz),
2,79 (IH, dublettek dublettje, J-17,6 és 8,8 Hz),
3,24-3,34 (2H, multiplett),
3,35-3,42 (IH, multiplett),
3,76-3,87 (IH, multiplett),
3.95- 4,07 (IH, multiplett),
4,19-4,28 (2H, multiplett),
4,82-4,99 (IH, multiplett),
5,63 (IH, széles szingulett),
6,88 (IH, kvartett, J-5,5 Hz).
45. példa (lR,2S,5R)-(L)-Mentil-oxi-karbonil-oxi-metil·
-(lR,5S,6S)-2-(2-oxo-4-pirrolidinil-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát
A 39. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként (1R,2S,5R)-(L)mentil-oxi-karbonil-oxi-metil-jodidot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CH3CN) Xmax nm: 324 (ε-10 801).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)vmax cm4:1763,1695,1266.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,
270 MHz) δ ppm:
0,78 (3H, dublett, J=7,0 Hz),
0,89 (3H, dublett, J-7,0 Hz),
0,92 (3H, dublett, J-7,3 Hz),
1,29 (3H, dublett, J-7,3 Hz),
1,35 (3H, dublett, J-6,2 Hz),
0,95-1,55 (5H, multiplett),
1,63-1,73 (2H, multiplett),
1,88-2,03 (IH, multiplett),
2,08-2,17 (IH, multiplett),
2.34 (IH, dublettek dublettje,
J-17,2 és 6,2 Hz),
2,79 (IH, dublettek dublettje,
J-17,2 és 8,8 Hz),
3,22-3,34 (2H, multiplett),
3,39 (IH, dublettek dublettje, J-9,5 és 4,8 Hz),
3,74-3,86 (IH, multiplett),
3.96- 4,06 (IH, multiplett),
HU 204275 Β
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CHjCN) nm: 323.
51. példa
Ciklohexán-karbonil-oxi-metil-flR,5S.6S)-2-(2-oxo-4-pirrolidinil-tio)-6-[(1R)-1 -hidroxl-etilj-l -metil-1-karba-pen-2-em-3-karboxilát
Ibolyántúli abszotpciős spektrum (CHjCN) XflllX nm: 323.
52. példa
Ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-(lR,5S,6S)-2-(2-oxo-4-pirrotidinil-tio)-6-[(1R)-1 -hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CH3CN) λωχ ηηκ 323.
53. példa
Ciklopentil-oxi-karboml-oxl-metil-(lR,5S16S)-2-(220 -oxo^4-pirrolidinil-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CH3CN) nnr 323.
54. példa (IR,5S,6S)-2-(l-Metil-2-oxo-4-pirrolidiml-tÍo)-6-f(lR)-l-lúdroxi-etH]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karbonsav-nátrium-só
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CH3CN) k™ 30 nm: 300.
55. példa
Pivaloil-oxi-metil-(lR5S,6S)-2-(l -metil-2-oxo-4-pirrolidinil-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l35 -karba-pen-2-em-3-karboxilát
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CH3CN) nnr 323.
56. példa
1 -(Izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-(lR5S,6S)-2-(l-metil-2-oxo-4-pirrolidinil-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-1 -metil-1 -karba-pen-2-em-3-karboxilát
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CH3CN) λ®» nm: 323.
1. referenciapélda (2S,4S)-2-Karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l,l-dimetil-pirrolidinium-fluor-szulfonát 50 (l)(2S,4R)-I-(terc-Rutoxi-karbonil)-4-hiaroxi-2-pirrolidin-karbonsav
27,3 g nátrium-hidroxidot feloldunk 380 ml vízben, majd a kapott oldathoz 3 ’C és 5 ’C közötti hőmérsékleten először 85 g (2S,4R)-4-hidroxi-2-pirrolidin-karbon55 savat, majd ugyanezen a hőmérsékleten 570 ml tetrahidrofuránt adunk. Ezt követően a reakcióelegyhez ugyancsak ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 141,5 g di(terc-butoxi)-karbonát 190 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet50-55 ’C-on két órán 60 át keverjük. A keverés befejeztével a reakcióelegyet le4,18-4,28 (2H, multiplett),
4,56 (IH, kettős triplett, J=1O,6 és 4,4 Hz),
5,70 (IH, széles szingulett),
5,89,5,91 (2H, AB, J-5,9 Hz).
46. példa
5-Metil-2-oxo-I,3-dioxolén-4-il-metil-(IR,5S,6S)-2(2-oxo-4-pirrolidinil-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-I-karba-pen-2-em-3-karboxilát A 39. példában ismertetett módszerhez hasonló mó- 10 dón járunk el, de kiindulási anyagként 50 mg 2-(2-oxo4-pirroIidinil-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-lkarba-pen-2-em-3-karbonsav-nátrium-sőt és 55 mg 5metiI-2-oxo-l ,3-dioxolén-4-il-metil-bromidot használunk. így 50 mg mennyiségben a cím szerinti vegyűle- 15 tét kapjuk színtelen porként.
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CHjCN) λ™. nnr 321,1 (ε=8982).
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vm cm-1:1820,1772,1701,1627.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3,
270 MHz) δ ppm:
1,30 (3H, dublett, J-7,33 Hz),
1,36 (3H, dublett, J-6,22 Hz), . 1,80 (IH, széles szingulett), * 2,21 (3H, szingulett),
2,35 (IH, dublettek dublettje, J-17,58 és 6,04 Hz),
2,81 (IH, dublettek dublettje, J-17,58 és 8,80 Hz),
325-3,43 (3H, multiplett),
- 3,73-4,05 (2H,multiplett),
- 4,17-4,32 (2H, multiplett),
4,96,5,05 (2H, AB, J-13,93 Hz),
5,59 (IH, széles szingulett).
i' 47-56. példák
47. példa l-(Izobutiril-oxi)-etil-(lR5S,6S)-2-(2-oxo-4-pirrolidinil-tio)-6-[(1R)-1 - hidroxi-etil] -1 -metil-1 · -karba-pen-2-em-3-karboxilát
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CH3CN) λπωχ nm: 323.
48. példa l-(Cikiohexán-karbonil-oxi)-etil-(lR,5S,65)-2-(2-oxo-4-pirrolidinil-tio)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxílát Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CHjCN) nm: 323.
49. példa l-(Pivaloil-oxi)-etil-(lR,5S,6S)-2-(2-oxo-4-pirrolidinil-tio )-6-[(lR )-l-hiaroxi-etil] -1 -metil-1 -karba-pen-2-em-3-karboxilát
Ibolyántúli abszorpciós spektrum (CH3CN) Ám» nm: 323.
50. példa
I-Acetoxi-etil-(IR,5S..6S)-2-(2-oxo-4-pÍrrolidinil-tio)-6-[(1R)-1 -hidroxi-etil]-l -metil-1 -karba-pen-2-em-3-karboxilát
HU 204275 Β hutjük, majd pH-értékét 3 és 4 közé beállítjuk tömény sósavoldat, majd ammónium-klorid adagolása útján. Ezt követően tetrahidrofuránnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 128 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjukszíntelen por formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCb, 60 MHz) δρρητ
1,44 (9H, szingulett),
1,96-2,45 (2H, multiplett),
2,36-2,72 (2H, multiplett),
4,24-4,66 (2H, multiplett),
5,04-5,60 (2H, széles szingulett).
(2) (2S,4R)-I-(terc-Butoxi-karbonil)-2-karbamoil-4-hidroxi-pirrolidin
850 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4R)-l-(terc-butóxi-karbonil)-4-hidroxi-2-pirrolidin-karbonsavból 58 g-ot, majd a kapott oldathoz -15 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 38,2 ml trietií-amint adunk. Ezután az így kapott elegyhez -15 és -20 ’C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 26,3 ml klór-hangyasav-etil-észter 240 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 35 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez -15 és -20 °C közötti hőmérsékleten 258 ml 28 vegyes%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezután ammóniumkloridot adunk, majd tetrahidrofuránnal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor kristályosodás következik be. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk. így 49,7 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 1456148 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában. .
Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO-d6,
MHz) δ ρρπκ
1,38 (9H, szingulett),
1,65-2,24 (2H, multiplett),
3,00-3,66 (2H, multiplett),
3,76-4,49 (3H, multiplett),
6,78 (IH, széles szingulett),
7,23 (IH, széles szingulett).
(3) (2S,4R)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-2-karbamoil-4-(metánszulfonil-oxi)-pirrolidin
Jeges hűtés közben 5,0 g, a fenti (2) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2karbamoil-4-hidroxi-pirrolidin 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,85 ml metánszulfonil-kloridot, majd 3,31 ml trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C és 5 eC közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vizes nátium-klorid-oldatba öntjük. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5(5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen kristályok alakjában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCb, 60 MHz) δ ppm:
1,43 (9H, szingulett),
2.10- 2,68 (2H, multiplett),
3,12 (3H, szingulett),
3.10- 3,40 (IH, széles szingulett),
3,73 (2H, dublett, J=4,0 Hz),
4,32 (IH, triplett, J=7,0 Hz),
5,26 (IH, triplett, J=4,0 Hz),
6,68 (IH, széles szingulett),
7,30 (IH, széles szingulett).
(4) (2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karboml)-2-kafbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidin
Jeges hűtés közben 1,18 g 4-metoxi-benzil-merkaptán 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 330 mg nátrium-hidridet 55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután hozzáadunk 2,14 g, a fenti (3) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4R)-l-(terc-butoxÍ-karbonil)-2-karbamoil-4-(metánszulfonil-oxi)-pirrolidint. Eztkővetően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 2:3 térfogatarányú elegyét használva. így 1,94 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) δ ρρπκ
1,43 (9H, szingulett),
1,80-3,42 (5H, multiplett),
3,70 (2H, szingulett),
3,78 (3H, szingulett),
4,18 (IH, triplett, J=7,0 Hz),
5,96 (IH, széles szingulett),
6,35 (IH, széles szingulett),
6,79,7,21 (4H, A2B2, J-9,0 Hz).
(5) (2S,4S)-2-Karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-üo)-pirrolidin ml etil-acetátban feloldunk’ 1,92 g, a fenti (4) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-l-(tercbutoxi-karbonil)-2-karbamoil-4-(4-metoxi-benziI-tio)piirolidint, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 26,2 ml 4 N, dioxánnal készült hidrogén-klorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük enyhén bázikussá tétele céljából, majd etil-ace25
HU 204275 Β i- juk. A maradékot a Wako Junyaku japán cég által t- Wakogel C-100 márkanév alatt szállított szilikagéllel i- töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószeri- ként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét 5 használva. így 0,92 g mennyiségben a lépés címadó s, vegyületét kapjuk. Ennek a vegyületnek az olvadáspontja, infravörös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonanciaspektruma azonos a következőkben ismertetendő (6) lépés szerinti vegyület megfelelő ada10 taival.
(6) (2S,4S)-2-Karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-pirrolidin
Jeges hűtés közben 0,6 g, a fenti (5) lépésben ismer15 tetett módon előállított (2S,4S)-2-karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tío)-pirrolidin 4,5 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,07 ml metil-jodidot, majd az így kapott elegyet 0-5 ’C-on 5 l percen át, ezután szobahőmérsékleten 20 percen át , 20 keverjük. Ezt kővetőén a reakcióelegyet telített vizes : nátrium- hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd etilacetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökken25 tett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot a Merck cég LiChroprep Si60, B. méret márkanevű töltetével töltött Lobar-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével végezve az eluálást. Az így kapott frakciókból 30 elkülönített kristályok olvadáspontja 113-114 ’C, mennyisége pedig 252 mg.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)Vm« cm4:1636,1609,1512.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDClj,
60 MHz) δ ppm:
158-3,36 (6H, multiplett),
2,35 (3H, szingulett),
3,68 (2H, szingulett),
3,78 (3H, szingulett),
5,95 (IH, széles szingulett),
6,84,7,23 (4H, A2B2, J=9,0 Hz),
7,20 (IH, széles szingulett).
(7)(2S,4S)-2-Karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)·
-1,1-dimetil-pirrolidimum-fluor-szulfonát
Jeges hűtés közben 320 mg, a fenti (6) vagy (6a) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-karbamoii-4-(4-metoxi-benziI-tio)-l-metil-pirrolidin 7 ml vízmentes metílén-kloriddal készült oldatához hozzá50 adunk 0,123 ml metil-fluor-szulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át és ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot ismételten mos55 suk dietil-éterrel végzett dekantálás útján. Csökkentett nyomáson végzett szárítást követően 525 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
tattal extrahálást végünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,36 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 120-121 °C olvadáspontú por alakjában. 5 Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO-d<s,
MHz) δ ppm:
1,58-3,40 (7H, multiplett),
1,67 (2H, szingulett),
1.78 (3H, szingulett), 10
6,43 (IH, széles szingulett),
6.78 7,22 (4H, A2B2, J=9,0 Hz),
7,31 (IH, széles szingulett).
(5a) (2S,4S)-2-Karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)- 15 -pirrolidin-hidroklorid
Jeges hűtés közben 91 g, a fenti (4) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-piirolidin 2 1 etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 620 ml 4 N, 20 etil-acetáttal készült hidrogén-klorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 63 g mennyiségben a lépés címadő vegyületét kapjuk, 25 amelynek olvadáspontja 192-195 ’C.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) cm4:1706,1584,1512.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O,270 MHz) δ ρρπκ 30
1,75-1,90 (IH, multiplett),
254-2,62 (IH, multiplett),
3,04-3,11 (IH, multiplett),
3,28—3,41 (2H, multiplett),
3.64 (2H, szingulett), 35
3.65 (3H, szingulett),
4,22 (IH, triplett, J=8,06 Hz),
6,80,7,15 (4H, A2B2,1=8,79 Hz).
(6a) (2S,4S)-2-Karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)- 40
-1 -metil-pirrolidin
Jeges hűtés közben 1 g, a fenti (5a) lépésben ismertetett módon előállított vegyület 20 ml acetonitrillel készült szuszpenziőjához a megaodtt sorrendben először 0,29 g nátrium-hidrogén-karbonát 3 ml vízzel ké- 45 szült oldatát majd 0,34 ml 35%-os fonnalinoldatot adagolunk cseppenként, ezt követóén pedig az így kapott elegyet 10 °C-on 20 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 0,25 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk jeges hűtés közben, majd ezt követőén szobahő- 50 ; mérsékleten 20 percen át keverést végzünk. Jeges hűtés ] közben a reakcióelegyhez 05 ml ecetsavat adagolunk ] ezt követően, majd szobahőmérsékleten 20 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet 100 ml etil- : acetáttal hígítjuk, majd egymás után 1N vizes nátrium- 55 < hidroxid-oídat és telített vizes nátrium-klorid-oldat 1:1 i térfogatarányú elegyével, ezt követőén pedig telített s vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist 1 ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillál- 60 J
HU 204275 Β
2,01-3,68 (5H, multiplett),
3,02 (3H, szingulett),
3,03 (3H, szingulett),
3,65 (3H, szingulett),
3.68 (2H, szingulett),
4,07 (IH, dublettek dublettje, J=8,43 és 7,70 Hz),
6,81,7,16 (4H,A2B2, J=8,79 Hz),
2. referenciapélda (2S,4S)-2-Karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(2-fluor-etil)-l-metil-pirrolidinium-fluor-szuifonát (1) (2S,4S)-2-Karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(2-fluor-etil)-pirrolidin
Jeges hűtés közben 1,2 g (2S,4S)-2-karbamoil-4-(4metoxi-benzil-tio)-pirrolidin 12 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,4 ml 1bróm-2-fluor-etánt, 3,83 g nátrium-jodidot és 0,38 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át és ezután 40 °C-on 20 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Amaradékot a Katayama Chemicals Industries Co. japán cég által 60K070 márkanéven szállított szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az etil-acetáttal végzett eluáláskor kapott frakciókból por formájában 838 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete különíthető el, amelynek olvadáspontja 122-123 ’C.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) cm2 * 4: 1636,1610,1510.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,60 MHz) δ ppm:
1,55-3,40 (8H, multiplett),
3.69 (2H, szingulett),
3,79 (3H, szingulett),
4,47 (2H, kettős triplett, J=47,0 és 6,0 Hz),
4,78 (IH, széles szingulett),
7,02 (4H, A2B2, J=9,0 Hz),
6,95-7,50 (IH, széles szingulett).
(2) (2S,4S)-2-Karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-(2-fluor-etil)-l-metil-pirrolidimum-fluor-szulf(mát
Jeges hűtés közben 630 mg, a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-karbamoil-4(4-metoxi-benzil-tio)-l-(2-fluor-etil)-pirrolidin 12 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,17 ml metil-fluor-szulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át és ezután szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot ismételten mossuk dietil-éterrel végzett dekantálás útján. Csökkentett nyomáson végzett szárítást követően 850 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1,84-4,73 (10H, multiplett),
3,18 (3H, szingulett),
3,65 (3H, szingulett),
3,68 (2H, szingulett),
6,79-7,19 (4H, multiplett).
3. referenciapélda (2S,4S)-l,l-Dimetil-2-(metil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidinium-fluor-szulfonát (1) (2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(metil-karbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin
-40 ’C-on 15,03 g (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-hidroxi-2-pirrolidin-karbonsav 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 9,91 ml trietil-amint, majd az így kapott elegyhez -30 ’C és -40 °C közötti hőmérsékleten beadagoljuk
6,81 ml klór-hangyasav-etil-észter 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezt követően ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk, majd -30 ’C-on beadagolunk 16,82 ml 40 tf%os vizes metil-amin-oldatot. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk, majd ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet kis mennyiségű vizes nátrium-klorid-oldattal keverjük, majd etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 12,76 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) δ ppm:
1,44 (9H, szingulett),
1,89-2,45 (2H, multiplett),
2,81 (3H, dublett, J=5,0 Hz),
3,23-3,71 (3H, multiplett),
4,12-4,68 (2H, multiplett),
6,70 (IH, széles szingulett).
(2) (2S,4R)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-4-(metánszul
-fonil-oxi)-2-(metil-karbamoil)-pirrolidin
Jeges hűtés közben 11,29 g, a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4R)-l-(terc-butoxikarbonil)-2-(metil-karbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin 120 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk először 7,11 ml trietil-amint, majd
3,93 ml metánszulfonil-kloridot, és ezt követően az így kapott elegyet 0-5 ’C-on 30 percen át, majd 15 ’C-on 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, majd etilacetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 11,58 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen kristályok alakjában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,60 MHz) δ ppm:
1,46 (9H, szingulett),
2,00-2,85 (2H, multiplett),
HU 204275 Β
2,81 (3H, dublett, J-5,0 Hz),
3,03 (3H, szingulett),
3,41-5,42 (4H, multiplett),
6,75 (IH, széles szingulett).
(3) (2S,4S)-1 -(terc-Butoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(metil-karbamoil)-pirrolidin
Jeges hűtés közben 5,70 ml 4-metoxi-benzil-merkaptán 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,80 g nátrium-hidrídet 55 tömegű-ős ásványolajos diszperzió formájában, majd az így kapott elegyet 0-5 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően az elegyhez hozzáadjuk 11,00 g, a fenti (2) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4R)-l-(terc-butoxi-karbonrI)-4-(metánszuIfoniloxi)-2-(metil-karbamoÍl)-pirrolidin 80 ml vízmentes dimetíl-formamiddal készült oldatát, majd 34 °C-on 4,5 órán át keverést végzünk. Ezt követően á reakcióelegyet vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 4,35 g mennyiségben a lépés címadő vegyületét kapjuk olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,60 MHz) δ ppm:
1,42 (9H, szingulett),
1,80-4,40 (6H, multiplett),
2,81 (3H, dublett, J-5,0 Hz),
3,70 (2H, szingulett),
3,79 (3H, szingulett),
6,39 (IH, széles szingulett),
6,87,7,26 (4H, A2B2, J-9,0 Hz).
(4) (2S,4S)~4-(4-Metoxi-benzil-tio)-2-(metil-karbamoilj-pirrolidin
Jeges hűtés közben 4,00 g, a fenti (3) lépésbeirismertetett módon előállított (2S,4S)-l-(terc-butoxr-karbonrl)4-(4-metoxi-benzil-tro)-2-(metil-karbamoil)-pirrolidin 50 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 52,5 ml 4 N, dioxánnal készült hidrogén-klorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 0-5 °C-on 30 percen át és ez- 1 után szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük enyhén bázikussá tétele céljából, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A vizes fázist ammónium-kloriddal telítjük, majd tetrahidrofuránnal extra- f háljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányú £ elegyét használva. így 2,34 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 53-54 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) δ ppm: 6
1,42-3,89 (6H, multiplett),
2,74 (3H, dublett, J-5,0 Hz),
3,66 (2H, szingulett),
3,76 (3H, szingulett),
6,79,7,17 (4H,A2B2,J=9,0 Hz),
7,03-7,75 (2H, multiplett).
(5) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-l-metil-2-(metil•karbamoil)-pirrolidin (0 Jeges hűtés közben 1,00 g, a fenti (4) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(metil-karbamoil)-piiT0lidin 6 ml vízmentes dímetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 244 μΐ metil-jodídot és 300 mg nátrium-hidrogén-kar5 bonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 0-5’C-on 1 órán át keverjük és ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt kővetően a rekacióelegyet vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, majd etilacetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 222 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 8284 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBrjVoK cm4:1655,1512,1251.
Magmágneses rezonancíaspektrum (CDCI3,60 MHz) δ ppm:
1,45-3,91 (6H, multiplett),
2,31 (3H, szingulett),
2,80 (3H, dublett, J-5,0 Hz),
3,66 (2H, szingulett),
3,77 (3H, szingulett),
6,81,720 (4H, A2B2, J=9,0 Hz),
6,85-7,60 (IH, multiplett).
(6) (2S,4S)-1,1 -Dimetil-2-metil-karbamoil-4-(4-me• toxi-benzil-tio)-pirrolidinium-fluor-szulfonát
Jeges hűtés közben 210 mg, a fenti (5) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-2-(metil-karbamoil)-piirolidin 30 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 280 pl metil-fluor-szulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át és ezután szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot ismételten mossuk dietil-éterrel végzett dekantálás útján. Csökkentett nyomáson végzett szárítást követőén 281 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kap-juk színtelen por formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)Vmx cm4:1681,1512,1248.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) Öppm:
1,95-2,43 (2H, multiplett),
2,62 (3H, szingulett),
2,61-3,88 (3H, multiplett),
HU 204275 Β
3,03 (3H, szingulett),
3,10 (3H, szingulett),
3,65 (3H, szingulett),
3,68 (2H, szingulett),
4.12 (IH, triplett, J=8,06 Hz),
6.83.7.12 (4H, A2B2, J=8,61 Hz),
4. referenciapélda (2S,4S)-l,I-Dimetil-2-(N,N-dÍmetil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidinium-fluor-szulfonát (1) (2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karboml)-2-(N,N-dimetil-karbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin
-15 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 5,8 g (2S ,4R)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-4-hidroxi-2-pirrolidi n-karbonsav 85 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 3,84 ml trietil- amint, majd ugyanezen a hőmérsékleten beadagoljuk 2,63 ml klórhangyasav-etil-észter 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd -20 °C és -25 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 19,75 ml 50 tf%- os vizes dimetilamin-oldatot. A reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben 3 órán át keverjük, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet beleöntjük 30 ml tömény sósavoldat és jég keverékébe, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 429 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) · δρρπκ
1.42 (9H, szingulett),
1,86-2,34 (2H, multiplett),
2,58-2,95 (IH, multiplett),
2,97 (3H, szingulett),
3,10 (3H, szingulett),
3,43-3,74 (2H, multiplett),
4,36-5,00 (2H, multiplett).
(2) (2S,4R)-.1-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(N,N-dirnetil-karbamoil)-4-(metánszulfonil-oxi)-pirrolidin
Jeges hűtés közben 993 mg, a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4R)-l-(terc-butoxikarbonil)-2-(N,N-dimetil-karbamoil)-4-hidroxi-pirroli din 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 297 μΐ metánszulfonil-kloridot, majd 537 μΐ trietilamint adunk. A reakcióelegyet 0-5 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten szintén 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet az 1. referenciapélda (3) lépésében ismertetett módon kezeljük és tisztítjuk. így 1,05 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) δ ppm:
1.43 (9H, szingulett),
2,15-2,60 (2H, multiplett),
2,97 (3H, szingulett),
3,07 (3H, szingulett),
3,10,3,13 (összesen 3H, mindegyik szingulett),
3,83 (2H, dublett, J=4,0 Hz),
4,63-5,03 (IH, multiplett),
5,15-5,46 (IH, multiplett).
(3) (2S,4S)-1 -(terc-Butoxi-karbamoil)-2-(N,N-dimetil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidin
Jeges hűtés közben 532 mg 4-metoxi-benzil-merkaptán 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 151 mg nátrium-hidridet 55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában, majd az ' így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután hozzáadunk 1,05 g, a fenti (2) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4R)-l-(tercbutoxi-karboml)-2-(N,N-dimetil-karbamoil)-4-(metán szulfonil-oxi)-pirrolidint. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 30 percen át, majd 40 °C-on 6 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet az 1. referenciapélda (4) lépésében ismertetett módon kezeljük és tisztítjuk. így 385 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) v^xcm·1:1690,1660,1605,1585,1515.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,60 MHz) δ ppm:
1,35 és 1,38 (9H, szingulett),
1,55-3,37 (5H, multiplett),
- 2,93 (3H, szingulett),
3,00 (3H, szingulett),
3,68 (2H, szingulett),
3,77 (3H, szingulett),
4,30-4,75 (IH, multiplett),
6,85,7,25 (4H, A2B2, J-9,0 Hz).
(4) (2S,4S)-2-(N,N-Dimetil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidin
Jeges hűtés közben 385 mg, a fenti (3) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)2-(NN-dimetil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidin 1 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 1 ml 4 N, dioxánnal készült hídrogén-klorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük enyhén lúgossá tétele céljából, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vímentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Amaradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 163 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) Vmaxcm-1: 3300,1640,1605,1590,1510.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,60 MHz) δρρπκ
1,21-1,78 (2H, multiplett),
2,09-3,98 (5H, multiplett),
HU 204275 Β
2,94 (6H, szingulett),
3,64 (2H, szingulett),
3,74 (3H, szingulett),
6,81,7,21 (4H, A2B2, J-9,0 Hz).
(5) (2S,4S)-2-(NN-Dimettt-karbamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-pirrolidin
Jeges hűtés közben 163 mg, a fenti (4) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-2'(NN-dimetilkarhamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidin 1,5 ml vízmentes dimetil-fonnamiddal készült oldatához hozzáadunk 84 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 41 pl metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot a Merck cég LiChroprep Si60, A. méret márkanevű töltetével töltött Lobar-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Ekkor 45 mg mennyiségben olaj formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk az etilacetát és metanol 3:1 térfogatarányú elegyével, mint eluálószerrel kapott frakciókból.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) v^x cm-1:1640,1607,1580,1510.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) δ ppm:
1,56-2,18 (2H, multiplett),
2,20-3,60 (4H, multiplett),
2,34 (3H, szingulett),
2,96 (3H, szingulett),
3,10 (3H, szingulett),
3,70 (2H, szingulett),
3,78 (3H, szingulett),
6,82,722 (4H,A2B2, J-9,0 Hz).
(6) Metil-1 -(terc-butoxi.-karbonil-oxi)-4-hidroxi-prolinát
0-5 ’C-on 1,15 g l-(terc-butoxi-karbonil)-4-hidroxiprolin 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,2 g nátrium-hidridet 55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán ' át keverjük, ezután 0-5 ’C-ra lehűtjük és 3,42 ml metiljodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezt kővetően szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük és etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátri- í um-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 6,1 g mennyiségben a lépés címadő ' vegyületét kapjuk olaj formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) cm-1:3430,1750,17Q0?1670.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) δ ppm: 6
1,41 (9H, szingulett),
1,78-2,84 (3H, multiplett),
3,58 (2H, dublett, J-4,0 Hz),
3,71 (3H, szingulett),
4,18-4,62 (2H, multiplett).
(7) (2S,4R)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-4-(metánszulfonil-oxi)-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidin Jeges hűtés közben 6,1 g, a fenti (6) lépésben ismer10 tetett módon előállított metil l-(terc-butoxí-karhonil)4-hidroxi-prolinát 120 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 2,02 ml metánszulfonil-kloridot, majd 3,65 ml trietil-amint adunk, ezután pedig az így kapott reakcióelegyet először 0-5 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten ugyancsak 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk
O és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 8,13 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3, 60 MHz) δ ppm:
1,47 (9H, szingulett),
1,74-2,85 (2H, multiplett),
3,08 (3H, szingulett),
3,79 (3H, szingulett),
3,81 (2H, dublett, J-4,0 Hz),
4,15-4,65 (IH, multiplett),
5,12-5,41 (IH, multiplett).
(8)(2S,4S)-l-(terc-Butoxi-karbonll)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(metoxi-karbpnil)-pirrolidin
Jeges hűtés közben 3,51 ml 4-metoxx-benziI-merkaptán 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,11 g nátrium-hidridet 55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 per1 cen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjxxk 8,13 g, a fenti (7) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4R)-l-(terc-butoxí-karbonil)-4-(metánszulfonil-oxi)-2-(metoxi-karbonil)-pírrol idin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oli datát. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át, majd 40 ’C-on 4 órán át keverjük, ezután pedig vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát 15:1 térfogatarányú elegyét használva. így 6,89 g mennyiségben a lépés címadő vegyületét kapjuk olaj formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) v^xcm4:1745,1690,1605,1580,1510.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) δ ppm;
1,40 (9H, szingulett),
1,71-3,48 (5H, multiplett),
HU 204275 Β
3.71 (3H, szingulett),
3,78 (2H, szingulett),
4,01-4,45 (IH, multiplett),
6,85,7,25 (4H,A2B2, J-9,0 Hz).
(9) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tío)-2-(metoxi•karbonilfpirrolidin
Jeges hűtés közben 5,22 g, a fenti (8) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-l-(terc-butoxikarbonil)-4-(4-metoxi-benziI-tio)-2-(metoxi-karbonil)piirolidin 14 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 27,3 ml 4 N, etil-acetáttal készült hidrogén-klorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 3,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk olaj formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) Vmaxcrn·1: 3250,1735,1610,1580,1510.
Magmágneses rezonanciaspekfrum (CDC13,60 MHz) δ ppm;
1,56-3,32 (6H, szingulett),
3,67 (2H, szingulett),
3.72 (3H, szingulett),
3,78 (3H, szingulett), '
3,70-3,99 (IH, multiplett).
(10) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil~tio)-2-(metoxi-karbonil)-l-metil-pirrolidin
Jeges hűtés közben 3,3 g, a fenti (9) lépésben ismerte-, tett módon előállított (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2(metoxi-karbonil)-piirolidin 30 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,18 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,876 ml metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd etilacetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és benzol 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 968 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) ve cm4: 1740,1730,1605 1580,1510.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,60 MHz) δ ppm:
1,64-3,34 (6H, multiplett),
2,37 (3H, szingulett),
3,70 (2H, szingulett),
3,81 (3H, szingulett),
3,88 (3H, szingulett),
6,83,7,23 (4H, A2B2, J-9,0 Hz).
(11) (2S,4S)-2-(N,N-Dimetil-karb'amoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-pirrolidin
378 mg, a fenti (10) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(metoxikarbonil)-l-metil-pirrolidin 3,84 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,92 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 1,92 ml 1 N vizes sósavoldat adagolása útján semlegesítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék szárítása után nyers (2S,4S)-2-karboxi-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-pirrolidint kapunk.
Ennek a nyers vegyületnek a teljes mennyiségét 7,3 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 318 mg Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk. Az így kapott keveréket 40 °C-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük és hozzáadjuk 559 mg dimetil-amin 3,7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert és a fölös dimetil-amint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot összekeverjük vizes nátrium-klorid-oldattal, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot a fenti (5) lépésben ismertetett módon tisztítjuk, amikor 382 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
(12) (2S,4S)-2-(NN-Dimetil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio )-1,1 -dimetil-pirrolidinium-fluor-szulfonát
Jeges hűtés közben 190 mg, a fenti (5) vagy (11) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-(N,N-dimetil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-pirrobdin 3,8 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 139 μϊ metil-fluor-szulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot ismételten mossuk hexánnal végzett dekantálás útján. Csökkentett nyomáson végzett szárítást követően 356 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O, 60 MHz) δ ppm:
1,58-4,58 (12H, multiplett),
3,07 (6H, szingulett),
3,84 (3H, szingulett),
3,90 (2H, szingulett),
6,90,7,25 (4H,A2B2, J-9,0 Hz).
5. referenciapélda (3S)-l,l-Dimetil-3-(4-metoxi-benzil-tio)•pirrolidinium-fluor-szulfonát (l)(3R)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(metánszulfonil-oxij-pirrolidin
Jeges hűtés közben 25 g (3R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-hidroxi-pirrolidin 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 16,91 ml trietilamint, majd 9,36 ml metánszulfonil-kloridot, és az így
HU 204275 Β kapott reakcióelegyet 0-5 ’C-on 30 percen át, ezután pedig 15 ’C-on ugyancsak 30 percen át keveqük. Ezt követőén a reakcióelegyet vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 3,10 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCb, 60 MHz) δ ppm:
1,48 (9H, szingulett),
1,91-2,45 (2H, multiplett),
3,04 (3H, szingulett),
3,26-3,82 (4H, multiplett),
6,1-6,44 (IH, multiplett).
(2) (3S)-1 -(terc-Butoxi-karbotiil)-3-(4-metoxi-benzil-tio)-pÍrrolidin
Jeges hűtés közben 16,86 ml 4-metoxi-benzil-merkaptán 200 ml vízmentes dimetil-fonnamiddal készült oldatához hozzáadunk 5,35 g nátrium-hidridet 55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keveqük. Ezt követőén a reakcióelegyhez hozzáadjuk 31,00 g, a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított (3R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-(metánszulfoniloxi)-pirrolidin 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át keveqük, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követőén a reakcióelegyet vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil- acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 28,00 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványbama olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,60 MHz) δ ppm:
1,46 (9H, szingulett),
1,50-2,35 (2H, multiplett),
2,81-3,88 (5H, multiplett),
3,70 (2H, szingulett),
3,79 (3H, szingulett),
6,83,7,27 (4H, A2B2, J-9,0 Hz).
(3) (3S)-3-(4-Metoxi-benzil-tio)-pirrolidin-hidroklorid
Jeges hűtés közben 27,50 g, a fenti (2) lépésben ismertetett módon előállított (3R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolídin 100 ml etilacetáttal készült oldatához hozzáadunk 106 ml 4 N, etil-acetáttal készült hidrogén-klorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 0-5 ’C-on 30 percen át és ezután 25 ’C-on 2 órán át keverjük. Ezt követőén a reakcióelegyet 200 ml diizopropü-éterrel hígítjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. Ekkor
20,84 g mennyiségben a lépés cimadó vegyületét kapjuk 125-126 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)Vm« cm4:1510,1246,1174.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O, 60 MHz) δ ppm:
1,52-2,53 (2H, multiplett),
2,91-3,70 (5H, multiplett),
3,63 (2H, szingulett),
3,67 (3H, szingulett),
6,80,7,16 (4H, A2B2, J-9,0 Hz).
(4) (3S)-3-(4-Metoxi-benzil-tio)-l -metil-pirroUdin 15 15 ml vízmentes acetonitrilben feloldunk 750 mg, a fenti (3) lépésben ismertetett módon előállított (3S)-3(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidin-hidrokloridból 900 mg nátrium-hidrogén-karbonáttal végzett semlegesítése útján kapott (3S)-3-(4-metoxi-benzil-tio)-pirroIidint, 20 majd a kapott oldathoz hozzáadunk 1,44 ml 35 tf%-os vizes formaldehidoldatot. Az így kapott reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd ecetsav hozzáadagolása útján semlegesítjük, és a keverést további 2/5 órán át folytatjuk. Ezt kővetőén a reakcióelegyet 200 ml etil25 acetátba öntjük, majd az így kapott elegyet 2 N vizes kálium-hidroxid-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, kálium-karbonát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Amaradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan 30 tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 349 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,60 MHz) 35 δ ppm:
1,40-3,49 (7H, multiplett),
2,33 (3H, szingulett),
3,69 (2H, szingulett),
3,78 (3H, szingulett),
6,86,7,25 (4H, A2B2, J-9,0 Hz).
(5) (3S)-1 ,l-Dimetil-3-(4-.metoxi-benzil-tio)•pirrolidinium-fluor-szulfonát Jeges hűtés közben 340 mg, a fenti (4) lépésben ismer45 tetett módon előállított (3S)-3-(4-metoxi-benzil-tio)-lmetil-pirrolidin 20 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 118 pl metil-fluor-szulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át és ezután szobahőmérsékleten 50 35 órán át keveqük. Ezt követőén az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot ismételten mossuk dietil-éterrel végzett dekantálás útján. Csökkentett nyomáson végzett szárítást kővetőén 500 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyüle55 tét kapjuk színtelen por formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D;O,270 MHz) δ ppm:
1,86-2,05 (IH, multiplett),
2,34-2,56 (IH, multiplett),
2,90 (3H, szingulett),
HU 204275 Β
3,01 (3H, szingulett),
2,98-3,73 (5H, multiplett),
3,65 (3H, szingulett),
3,67 (2H, szingulett),
6,82,7,17 (4H, A2B2, J-8,62 Hz).
6. referenciapélda l,l-Dimetil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-piperidinium-fluor-szulfonát (1) 4-(M.etánszulfonil-oxi)-l-metil-piperidin
Jeges hűtés közben 10 g 4-hidroxi-l-metil-piperidin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 13,3 ml trietil- amint, majd ezután 7,4 ml metánszulfonil-kloridot adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet 0-5 °C-on 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, ezt követően pedig vizes nátrium-kloridoldatba öntjük. Etil-acetáttal végzett extrahálást követően az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 12,74 g menynyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) δ ppm
1,74-2,90 (8H, multiplett),
2,28 (3H, szingulett),
3,00 (3H, szingulett),
4,73 (IH, multiplett). ’ (2) 4-(4-Metoxi-benzil-tio)-l-metil-piperidin
10,9 ml 4-metoxi-benzil-merkaptánt feloldunk 55 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben 3,4 g nátrium-hidridet adunk 55 tömeg%-os ásványolajos szuszpenzió formájában. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 12,6 g, a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított 4-(metánszulfonil-oxi)-l-metil-piperidin 63 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát. Az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd vizes nátriumklorid-oldatba öntjük és etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 9,01 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) δ ppm:
1,40-3,05 (9H, multiplett),
2.23 (3H, szingulett),
3,69 (2H, szingulett),
3,78 (3H, szingulett),
6.82.7.23 (4H, A2B2, J-9,0 Hz).
(3) l,l-Dimeti.l-4-(4-metoxi-benzil-tio)-piperidlnium-fluor-szulfonát
Jeges hűtés közben 8,95 g, a fenti (2) lépésben ismertetett módon előállított 4-(4-metoxi-benzil-tio)-lmetil-piperidin 300 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 2,9 ml metil-fluor-szulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át és ezután szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot ismételten mossuk dietil-éterrel végzett dekantálás útján. Csökkentett nyomáson végzett szárítást követően 12,76 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3l 270 MHz) δ ppm:
1,75-1,93 (2H, multiplett),
2,02-2,15 (2H, multiplett),
2,70-2,84 (2H, multiplett),
3,05 (3H, szingulett),
3,06 (3H, szingulett), '3,24-3,97 (4H, multiplett),
3,74 (3H, szingulett),
3,78 (2H, szingulett),
6,88,7,26 (4H, A2B2, J-8,79 Hz).
7. referenciapélda (2S,4S)-2-CNN-Dimetil-karbamoil)-l-etil-1 -metil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidinium-fluor-szulfonát (1) (2S,4S)-l-Etil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidin
1,2 g, a 4. referenciapélda (9) lépésében ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-(4-mefoxi-benzil-tio)-2(metoxi-karbonil)-pirrolidin 12 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 358 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,41 ml etil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át és ezután 45-50 ’C-on 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet telített •vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk·, eluálószerként etilacetát és benzol 1:4 térfogatarányú elegyét használva, így 904 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) Vnuxcm’1:1740,1615,1590,1515.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,60 MHz) δ ppm:
1,03 (3H, triplett, J-7,0 Hz),
2,72-3,43 (8H, multiplett),
3,70 (5H, szingulett),
3,78 (3H, szingulett),
6,84,7,25 (4H, A2B2, J-9,0 Hz).
(2) (2S,4S)-2-(N,N-Dimetil-karbamoil)-l-etil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidin
883 mg, a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-l-etil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidin 8,6 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 4,3 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid33
HU 204275 Β oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután 4,3 ml 1N vizes sósavoldat adagolása útján semlegesítjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, amikor a nyers terméket kapjuk.
A kapott nyers terméket 18 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 694 mg Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk. Az így kapott keveréket 40 °C-on 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 1,89 ml dimetil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakánál állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson végzett bepárIással betöményítjük. A maradékot összekeverjük vizes nátrium-klorid-oldattal, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot a Merck cég LiChroprep Si60, B. méret márkanevű töltetével töltött Lobar-osziopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével, mint eluálószerrel kapott frakciókból olaj formájában 795 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete különíthető el.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) v^xcm4:1640,1610,1585,1515.
Magmágneses iezonanciaspektrum (CDCb, 60 MHz) δρρπτ ' 1,01 (3H, triplett, J-7,0 Hz),
1,57-3,73 (8H, multiplett),
2,91 (3H, szingulett),
3,16 (3H, szingulett),
3,70 (2H, szingulett),
3,78 (3H, szingulett),
6,83,7,27 (4H, A2B2, J-9,0 Hz).
* I (3)(2S,4S)-2-(NN-Dimetil-karbamoil)-l-etil-l-metil-4-(4-metoxi-benzÍl-tio)-pirrolidinium-fluor-szulfonát
438 mg, a fenti (2) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-(N,N-dimetil-karbamoil)-l-etiI-4-(4- 2 metoxi-benzil-tio)-pirrolidin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 128 μΐ metil-fluor-szulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a ma- 4 radékot ismételten mossuk dietil-éterrel végzett dekantálás útján. Csökkentett nyomáson végzett szárítást kővetően a lépés és egyben a példa címadő vegyületét kapjuk olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) 5 δρρπκ
1,12 (3H, triplett, J-7,15 Hz),
1,96-2,08 (IH, multiplett),
2,62-3,51 (6H, multiplett),
2,79 (3H, szingulett), 5
2,93 (3H, szingulett),
2,95 (3H, szingulett),
3,65 (3H, szingulett),
3,68 (2H, szingulett),
4,55-4,60 (IH, multiplett). 61
8. referenciapélda (2S,4S)-l,l-Dimetil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(4-morfolino-karbonil)-pirroUdinium-fluor-szulfonát (1) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tto)-2-(metoxi5 -karbonil)-! -metil-pirrolidin
2,25 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(metoxikarbonil)- pirrolidin 42 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 3,43 ml 35%-os formalint, majd 3 adagban 5 perc leforgása alatt a kapott keverékhez 804 mg nátrium-ciano-bőr-hidridet adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd lehűtjük, 1,3 ml ecetsavat adunk hozzá és a keverést szobahőmérsékleten 40 percen át folytatjuk. Ezt követőén a reakcióelegyhez 40 ml 1 N vizes nátrium5 hxdroxid-oldatot, majd vizes nátrium-klorid-oldatot adunk. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A mara0 dékot a 4. referenciapélda (10) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon tisztítjuk, amikor 1,31 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában. Ennek a vegyületnek az infravörös abszorpciós spektruma, magmágneses rezonanciaspekt5 ruma és vékonyréteg-kromatogramja azonos a 4. referenciapélda (10) lépésében ismertetett vegyület megfelelő adataival.
(2) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-l -metil-2-(43 -morfolino-karbonil)-pirrolidin
1,31 g, a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-(4-metoxi-benziI-tÍo)-2-(metoxi-karbonil)-l-metil-pirrolidin 11 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 5,32 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid) oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követőén a reakcióelegyet 5,32 ml 1N vizes sósavoldat adagolásával semlegesítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot megszáritjuk, majd csökI kenteit nyomáson bepároljuk. így 1,5 g mennyiségben nyers (2S,4S)-2-(karboxi-4-(4-metoxi-benziI-tio)-lmetil-piirolidint kapunk.
Ebből a nyers (2S,4S)-2-karboxi-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-piirolidinből 500 mg-ot 10 ml acetonitrilben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 278 mg Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk, és az így kapott reakcióelegyet 40 ’C-on 1 órán át keverjük. Ezt követőén a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, majd 187 μΐ morfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át kevequk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert és a fölös morfolint ezt kővetően csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot vizes nátrium-klorid-oldattal keveijük össze. Etil-acetáttal végzett extrahálást kővetően az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot a Merck cég LiChroprep Si60, B. méret márkanevű töltetével töltött Lcbar-oszIopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. A ciklohexán, etil-acetát és metanol 3:1:1 térfogatarányú elegyé34
HU 204275 Β vei, mint eluálószerrel kapott frakciókból 418 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete különíthető el olaj formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) Vnnxcm'1: 1639,1610,1511.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,60 MHz) δ ppm:
1,50-3,33 (6H, multiplett),
2,31 (3H, szingulett),
3.64 (8H, széles szingulett),3,70 (2H, szingulett),
3,78 (3H, szingulett),
6,82,7,21 (4H, A2B2, J=9,0 Hz).
(3) (2S,4S)-l-l-Dimetil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(4-morfolino-karbonil)-pirrolidimum-fluor-szulfonát
392 mg, a fenti (2) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-2-(4morfolino-karbonil)-pirrolidin 8 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 106 μί metil-fluor-szulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot ismételten mossuk dietil-éterrel végzett dekantálás útján. Csökkentett nyomáson végzett szárítást követően 446 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O,
270 MHz)
1,80-2,03 (IH, multiplett),
2,67-3,90 (12H, multiplett),
3,07 (3H, szingulett),
3.65 (3H, szingulett),
3,68 (2H, szingulett),
4,61 (IH, dublettek dublettje, J-8,06 és 6,23 Hz),
6,82,7,17 (4H, AjB^ J=8,61 Hz).
9. referenciapélda (2S,4S)-l,l-Dimetil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(1 pirrolidino-karbonil)-pirrolidinium-fluor-szulfonát (1) (2S,4S)-4-(4-Metoxi-benzil-tio)-l-metil-2-(l-pirrolidinp-karbonilfpirrolidin
A 8. referenciapélda (2) lépésében ismertetett módon járunk el, azonban 500 mg, a 8. referenciapélda (2) lépésében ismertetett módon előállított nyers (2S,4S)2-karboxi-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-pirrolidint, 278 mg Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 178 μί piirolidint (morfolin helyett) használunk. így 440 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)Vniax cm’1: 1640,1611,1511,1444.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) δ ppm:
1,58-2,78 (6H, szingulett),
2,30 (3H, szingulett),
2,90-3,80 (8H, multiplett),
3,70 (2H, szingulett),
3,78 (3H, szingulett),
6,84,7,24 (4H, A2B2, J-9,0 Hz).
(2) (2S,4S)-l,l-DimetÍl-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(lpirrolidino-karbonil)-pirrolidinium-fluor-szulfonát A 8. referenciapélda (3) lépésében ismertetett módon járunk el, de 418 mg (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)- l-metil-2-(l-pinolidino-karbonil)-pirrolidint és 118 μί metil-fluor-szulfonátot használunk. így 472 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1.68- 1,85 (4H, multiplett),
1,94-2,10 (IH, multiplett),
2.69- 3,85 (7H, multiplett),
2,99 (3H, szingulett),
3,03 (3H, szingulett),
3,65 (3H, szingulett),
3,67 (2H, szingulett),
-4,41 (IH, dublettek dublettje, J=8,06 és 6,60 Hz),
6,81,7,17 (4H, A2B2, J-8,62 Hz).
10. referenciapélda (2S,4S)-2-Karbamoil-4-(4-metoxl-benzil-tio)-l-etil1-metil-pirrolidinium-fluor-szulfonát (1) (2S,4S)-2-Karbamoil-l-etil-4-(4-metoxi-benzil-tiofpirrolidin
1000 mg (2S,4S)-2-karbamoil-4-(4-metoxi-benziltio)-pirrolidin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,362 ml etil-jodidot és 315 mg nátriüm-hidrogén-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot a Katayama Chemicals Co. Silica Gél 60K070 márkanevű szilikagéljével töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az etil-acetáttal végzett eluáláskor kapott frakciókból 560 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete különíthető el 124-125 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)Vmax cm1:1632,1509.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13+D2O, 270 MHz) δ ppm:
1,08 (3H, triplett, J-7,33 Hz),
1,86-1,96 (IH, multiplett),
2,38-2,76 (4H, multiplett),
2,99-3,18 (3H, multiplett),
3,70 (2H, szingulett),
3,80 (3H, szingulett),
6,84,7,21 (4H, A2B2, J-8,79 Hz).
(2) (2S,4S)-2-Karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-etil-l-metil-pirrolidinium-fluor-szulfonát
Jeges hűtés közben 1,44 g, a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-karbamoil-4(4-rnetoxi-benzil-tio)-l-etil-pirrolidin 300 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk
HU 204275 Β
0,43 ml metil-fluor-szulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követőén az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot ismételten mossuk dietil-éterrel végzett dekantálás útján. Csökkentett nyomáson végzett szárítást kővetőén 2,0 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) vmcm'!: 1698,1610,1512.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O,270 MHz) δρρπκ
I, 12 (3H, triplett, J-7,33 Hz),
2,06-2,18 (IH, multiplett),
2,63-3,83 (6H, multiplett),
2,92 (3H, szingulett),
3.64 (3H, szingulett),
3.65 (2H, szingulett),
4,02-4,09 (IH, multiplett),
6,82,7,16 (4H, A2B2, J-8,42 Hz).
II. referenciapélda (2S,4S)-2-(Etil-karbamoil)-l-etil-l-metil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidinium-fluor-szulfonát (1) (2S,4S)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(etil-karbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin
-25 °C-on 23,13 g (2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4hidroxi-2-pirrolidin-karbonsav 350 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 15,25 ml trietil-amint, majd ezután 10,48 ml klór-hangyasav-etilészter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát Az így kapott reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd -22 ’C-on hozzáadunk 70 tf%-os vizes etil-amin-oldatot Ezt követőén a reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan emelkedni í hagyjuk, és a reakciót akkor fejezzük be, amikor a hőmérséklet 10 ’C-ot éréi. Ekkor areakcióelegyetkis menynyiségú vizes nátrium-klorid-oidattal keverjük össze, majd etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumokat vizes nátrium-klorid- oldattal í mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ekkor 23,60 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,60 MHz) z δρρπκ
1,10 (3H, triplett, J-7,5 Hz),
1,44 (9H, szingulett),
1,80—4,65 (10H, multiplett),
6,64 (IH, széles szingulett). 5 (2) (2S,4S)-1 -(terc-Butoxi-karbonil)~2-(etil-karbamoil)-4-(metánszulfonil-oxi)-pirrolidin Jeges hűtés közben 23,20 g, a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)- 5 2-(etil-karbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin 250 ml vízmentes tettahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 13,81 ml trietil-amint, majd ezután 7,65 mlmetánszulfonií-kloridoL Az így kapott reakcióelegyet 0-5 ’C-on 30 percen át keverjük, majd vizes nátrium-klorid-oldatba 61 öntjük. Etil-acetáttal végzett extrahálást követőén az extraktumot vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárít juk. és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ekkor 26,54 g mennyiségben a lépés címadő vegyületét kapjuk 138—
140 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) Va« cm’1:
1675,1548,1348.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) δ ρρπκ
1,12 (3H, triplett, J-7,5 Hz),
1,48 (9H, szingulett),
2,05-4,59 (7H, multiplett),
3,03 (3H, szingulett),
5,07-5,43 (IH, multiplett),
6,58 (IH, széles szingulett).
(3) (2S,4S)-1 -(terc-Butoxi-karbonil)-2-(etil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidin
Jeges hűtés közben 11,31 ml 4-metoxi-benzil-merkaptán 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 3,57 g nátrium-hidridet 55 tömeg%-os ásványolajos szuszpenzió formájában, majd az így kapott elegyet 0-5 ’C-on 30 percen át keverjük.
Ezután hozzáadjuk 26,00 g, a fenti (2) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(etil-karbamoil)-4-(metánszulfonil-oxi)-pirrolidin 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsék3 létén 2 órán át keverjük. Ezt követőén a reakcióelegyet vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátriumklorid-oidattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 17,00 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 9294 ’C olvadásponíű színtelen kristályok alakjában.
1 Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) Vn» cm'1: 1700,1655,1406.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) δρρπκ
1,10 (3H, triplett, J-7,5 Hz),
1,43 (9H, szingulett),
1,85-3,96 (7H, multiplett),
3,69 (2H, szingulett),
3,78 (3H, szingulett),
4,18 (IH, triplett, J-7,5 Hz),
6,35 (IH, széles szingulett),
6,86,7,24 (4H, A2B2, J-9,0 Hz).
(4) (2S,4S)-2-(Etil-karbamoil)-4-(4-metoxi~ -benzil-tio)-pirrolidin
13,00 g, a fenti (3) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(etil-kaibamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidin 100 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 41,19 ml 4 N, etil-acetáttal készült hidrogén-klorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán
HU 204275 Β át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet beleöntjük telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A vizes fázist ammónium-kloriddal telítjük, majd tetrahidrofuránnal extraháljuk, Az egyesített extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eiuálószerként etilacetát és metanol 87:13 térfogatarányú elegyét használva. így 8,00 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 67-68 ’C olvadáspontú halványbama kristályok alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)VmM cm’1:1649,1512,1240.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCb, 60 MHz) δ ppm:
1,10 (3H, triplett, J-7,5 Hz),
1,50-2,20 (IH, multiplett),
2,16 (IH, szingulett),
2,23-3,96 (7H, multiplett),
3,69 (2H, szingulett),
3,78 (3H, szingulett),
6,86,7,25 (4H, A2B2„ J-9,0 Hz),
7,53 (IH, széles szingulett).
(5) (2S,4S)-2-(Etil-lairbamoil)-l-etil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidin '
Jeges hűtés közben 1,00 g, a fenti (4) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-(etil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidin 8 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 301 μΐ etil-jodidot és 314 mg nátrium- hidrogén-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet beleöntjük vizes nátrium-klorid-oldatba, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 982 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk 60—61 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) cm4:1651,1512,1252.
Magmágneses-rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) δ ppm;
1,06 (3H, triplett, J-7,5 Hz),
1,14 (3H, triplett, J-7,5 Hz),
1,56-3,90 (10H, multiplett),
3,69 (2H, szingulett),
3,80 (3H, szingulett),
6,82,7,20 (4H, A2B2, J-9,0 Hz),
7,30 (IH, széles szingulett).
(6) (2S,4S)-2-(Etil-karbamoil)-l-etil-1-metil-4-(4-metoxi-benzil-tiofpirrolidinium-fluor-szulfonát
Jeges hűtés közben 910 mg, a fenti (5) lépésben ismertetett módon előállított (2S,4S)-2-(etil-karbamoil)-l-etil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidin 35 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 233 μΐ metií-fluor-szulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keveqük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot dietil-éterrel végzett dekantálás útján mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 1,20 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk halványbama olaj formájában.
Infravörös abszorpiós spektrum (folyékony film) Vám cm'1:1680,1513,1250.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
0,93 (3H, triplett, J-7,33 Hz),
1,12 (3H, triplett, J=7,33 Hz), , 1,95-2,26 (IH, multiplett), ' 2,56-4,50 (9H, multiplett),
2,88 (3H, szingulett),
3,65 (3H, szingulett),
3,69 (2H, szingulett),
6,83,7,18 (4H, A2B2, J=8,80 Hz).
12. referenciapélda (25.45) -1 -Etil-1 -metil-2-(meti.l-karbdmoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidinium-fluor-szulfonát (1) (2S,4S)-l-Etil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(metil~karbamoil)-pirrolidin (25.45) -4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(metil-karbamoil)piirolidin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,71 ml etil-jodidot és 742 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 0-5 ’C-on 1 órán át és ezután szobahőmérsékleten 5 órán át keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid- oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva. így 1,87 g mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk 68-70 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vM cm'1:1657,1511,1352.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,60 MHz) δ ppm;
1,02 (3H, triplett, J-7,0 Hz),
1,58-3,91 (8H, multiplett),
2,80 (3H, dublett, J-5,0 Hz), - 3,67 (2H, szingulett),
3,78 (3H, szingulett),
6,85,7,21 (4H, A2B2, J-9,0 Hz),
7,10-7,60 (IH, széles szingulett).
(2) (2S,4S)-1 -Etil-1 -metil-2-(metil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidinium-fluor-szulfonát
Jeges hűtés közben 700 mg (2S,4S)-l-etil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(metil-karbamoil)-pirrolidin 30 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 187 μΐ metil-fluor-szulfonátot, majd az így ka37
HU 204275 Β port reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveqük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk, majd a maradékot többször mossuk dietil-éterrel végzett dekantálás útján. Csökkentett nyomáson végzett szárítást kővetően 950 mg mennyiség- 5 ben a lépés és egyben a példa címadó vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film)
Vnax cm'1:1683,1565,1280.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) 10 δ ρρπκ
1,12 (3H, triplett, J-7,33 Hz),
2,02-2,20 (IH, multiplett),
2,58-4,50 (7H, multiplett),
2,60 (3H, szingulett), 15
2,87 (3H, szingulett),
3,65 (3H, szingulett),
3,68 (2H, szingulett),
6,82,7,17 (4H, A2B2, J-8,80 Hz).
13. referenciapélda
2S,4S)-l,l-Dimetil-2-(etil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidinium-fluor-szulfonát (l)(2S,4S)-2-(Etil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benziT -tioj-l-metil-pirrolidin 25
2,36 g (2S,4S)-2-(etil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidin 42 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 3,43 ml 35 %-os formalint és 804 mg nátrium-ciano-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük. Ezt 30 követőén a reakcióelegyhez I N vizes nátrium- hidroxid-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet beleöntjük vizes nátrium-klorid-oldatba. Etil-acetáttal végzett extrahálás után az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárit- 35 juk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 1,93 g mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk színtelen kristályok alakjában. 40 Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) cm'1:1655,1513,1252.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) δ ppm
1,12 (3H, triplett, J-7,5 Hz), 45
160-2(20 (IH, multiplett),
2,31 (3H, szingulett),
2,36-3,88 (7H, multiplett),
3,67 (2H, szingulett), j
3,78 (3H, szingulett), 50 1
6,83,7,21 (4H, A2B2, J-9,0 Hz), 1
7,20 (IH, széles szingulett). ] (2) (2S,4S)-l,l-Dimetil-2-(etil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benzil-tioj-pirrolidinium-fluor-szulfonát 55 Jeges hűtés közben 987 mg (2S,4S)-2-(etil-karba- ? moii)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-pirrolidin 40 ml vízmentes metilén- kloriddal készült oldatához hozzáadunk 264 pl metil-fluor-szulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át ke- 60 vequk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot ismételten mos: suk dietil-éterrel végzett dekantálás útján. Csökkentett nyomáson végzett szárítást követően 1,332 g mennyi5 ségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
Infravörös abszorpciós spektrum (CHCI3) V cm4: 1680,1510,1240.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) 10 δ ppm
0,94 (3H, triplett, J-7,33 Hz),
1,95-2,20 (IH, multiplett),
2,60-2,98 (IH, multiplett),
2.96 (3H, szingulett),
3,00 (3H, szingulett),
3,02-3,70 (5H, multiplett),
3,64 (3H, szingulett),
3,67 (2H, szingulett),
3.97 (IH, triplett, J-7,88 Hz),
6,81,7,01 (4H, A2B2, J-8,80 Hz).
14. referenciapélda (2S')-l,l-Dimetil-4-(4-metoxi-benziTtio-metil)-pirrolidimum-fluor-szulfonát 25 (1) (2S)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-benzil-tio-metilj-pirrolidin Az 5. referenciapélda (2) lépésében ismertetett módon járunk el, de 12,16 g, (2S)-l-(terc-butoxí-karbonil)-2-(hidroxi-metil)-pirroIidin metánszulfonilezése 30 útján kapott (2S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(metánszulfonií-oxi-metil)-pirrolidÍnt, 7,3 ml 4-metoxi-benzil-merkaptánt és 2,3 g nátrium-hidridet 55 tömeg%os ásványolajos szuszpenzíó formájában használunk 100 ml vízmentes dimetil-formamidban. így 13,93 g 35 mennyisében a lépés címadó vegyületét kapj’uk olaj formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)Vnax cm1:1690,1615,1590,1518.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) 40 δ ppm
1,20-4,15 (9H, multiplett),
1,45 (9H, szingulett),
3,70 (2H, szingulett),
3,78 (3H, szingulett),
6,82,7,25 (4H, A2B2, J-9,0 Hz).
(2) (2S}-2-(4-Metoxi-benzil-tio-metil)-pirrolidin Az 5. referenciapélda (3) lépésében ismertetett módon járunkel, de 5 g (2S)-l-(terc-butoxi-karboniI)-2-(4-meto50 xí-benzil-tio-metil)-pirrolidint használunk. így 2,51 g mennyiségben a lépés címadő vegyületét kapjuk 124— 126,5 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol-márkanév) Vek cm'1:1615,1585,1520.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) δ ppm
1,45-2,20 (4H, multiplett),
2,25-3,96 (6H, multiplett),
3,76 (5H, szingulett),
6,85,7,32 (4H, A2B2, J-9,0 Hz).
HU 204275 Β (3) (2S)-2-(4-Metoxi-benzil-tio-metil)-l-metil-pirrolidin
Az 5. referenciapélda (4) lépésben ismertetett módon járunk el, de 2 g (2S)-2-(4-metoxi-benzil-tio-metil)-pirrolidint, 35%-os formalint és 848 mg nátrium-ciano-bór-hidridet használunk 44 ml acetonitril jelenlétében. így 883 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj fonnájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) Vnaccm*1:1610,1585,1510.
Magmágneses iezonanciaspektrum (CDCb, 60 MHz) δ ppm:
1,40-3,22 (9H, multiplett),
2,26 (3H, szingulett),
3,68 (2H, szingulett),
3,78 (3H, szingulett), ·
6,83,7,25 (4H,A2B2,J=9,0 Hz).
(4) (2S)-l,l-Dimetil-2-(4-metoxi-benzil-tio-metil)• pirrolidinium-fluor-szulfonát
Az 5. referenciapélda (5) lépésben ismertetett módon járunk el, de 740 mg (2S)-2-(4-metoxi-benzil-tiometil)-l-metil-pirrolidint és 243 μΐ metil-fluor-szulfonátot használunk 22 ml metilén-klorid jelenlétében, így 1,0 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 150-153 ’C.
Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol) Vm» cm·1:1610,1585,1518.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O,,270 MHz) δ ppm:
1,60-2,02 (3H, szingulett),
2,26-3,51 (6H, multiplett),
2.64 (3H, szingulett),
2,85 (3H, szingulett),
3.64 (5H, szingulett),
6,82,7,19 (4H, A2B2, J=8,79 Hz).
15. referenciapélda (2R)-1,1 -Dimetil-4-(4-metoxi-benzil-tio-metil)-pirrolidinium-fluor-szulfonát
A 14. referenciapélda (1), (2), (3) és (4) lépéseiben ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként (2R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(hidroxi-metil)-pirrolidint használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj fonnájában.
infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) Vn^cm-1:1610,1585,1512.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
1,64-2,00 (3H, multiplett),
2,25-3,48 (6H, multiplett),
2.64 (3H, szingulett),
2,85 (3H, szingulett),
3.64 (5H, szingulett),
6,82,7,18 (4H, A2B2, J-8,79 Hz).
16. referenciapélda (2S,4S)-2-Karbamoil-l-(2-hidroxi-etil)-4-(4-metoxi-benzil-tio )-l -metil-pirrolidinium-fluor-szulfonát (1) (2S,4S)-2-Karbamoil-l-(2-hidroxi-etil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidin
Jeges hűtés közben 0,5 g, (2S,4S)-2-karbamoil-4-(4metoxi-benzil-tio)-pirrolidin [előállítható az 1. referenciapélda (5) lépésében ismertetett módon] 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,175 ml 2-jód-etanolt és 0,16 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2,5 órán át és végül 40 ’C-on 19 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezt követően telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd etilacetáttal extrahálást végünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot a Wako Pure Chemicals, Ltd. japán cég által Wako gél C-100 márkanévén szállított szilikagéllel tölött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével, mint eluálószerrel kapott frakciókból 0,465 g mennyiségben a lépés címadó vegyülete különíthető el kristályok alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBrjVmx cm1:1625,1510,1243.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCb,
270 MHz) δ ppm:
1,69 (IH, széles szingulett),
1,92—1,99 (IH, multiplett),
2,55-2,72 (3H, multiplett),
2,82-2,92 (IH, multiplett),
3,12-3,18 (3H, multiplett),
3,67 (2H, triplett, J-4,03 Hz),
3,71 (2H, szingulett),
3,80 (3H, szingulett),
5,42 (IH, széles szingulett),
6,85,7,21 (4H, A2B2, J=8,8 Hz),
7,35 (IH, széles szingulett).
(2) (2S,4S)-2-Karbamoil-l-(2-hidroxi-etil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l-metil-pirrolidinium-fluor-szulfonát
0,38 g (2S,4S)-2-karbamoil-l-(2-hidroxi-etil)-4-(4metoxi-benzil-tio)-pirrolidin 7,5 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0,108 ml metil-fluor-szulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérséldeten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot dietil-éterrel végzett dekantálás útján mossuk és végül csökkentett nyomáson szárítjuk. így 0,396 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
17. referenciapélda
3-(4-Metoxi-benzil-tio)-l-metil-klniddidinium-fluor-szulfonát (1) 3-(4-Metoxi-benzil-tio)-kinuklidin
A 6. referenciapélda (2) lépésében ismertetett módon járunk el, de 3,7 g, 3-kinuklidinol metánszulfonilezése útján kapott 3-(metánszulfonil-oxi)-kinuklidint, •39
HU 204275 Β
3,0 ml 4-metoxi-benzil- merkaptánt és 0,942 g nátrium-hidridet 55%-os ásványolajos szuszpenzió formájában használunk. így 1,74 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) cm4:1620,1590,1510,1247.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,60 MHz) δρρπκ
1,02-2,31 (5H, multiplett),
2,33-3,41 (7H, multiplett),
3,67 (2H, szingulett),
3,82 (3H, szingulett),
6,86,7,26 (4H, A2B2, J-9,0 Hz).
(2) 3-(4-Metoxi-benzil-tio)-l -metil-kinuklidinium-fluor-szulfonát
A 6. referenciapélda (3) lépésében ismertetett módon járunk el, de 756 mg 3-(4-metoxi-benziI-tio)-kinuklidint és 271 μΐ metil-fluor-szulfonátot használunk 5 ml metilén-klorid jelenlétében. így 1,078 g mennyi- í ségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) v^cm41609,1590,1512,1490,1467.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) 2 δ ppm:
1,63-2,16 (5H, multiplett),
2,70 (3H, szingulett),
2,76-3,77 (7H, multiplett),
3,63 (5H, szingulett), 3
6,80,7,15 (4H, A2B2, J-8,61 Hz).
18. referenciapélda (6S,8S)-l,4-Dimetil-8-(4-metoxi-benzil-tio)-5-oxo-4-aza-l-azónia-biciklo[43.0]nonan-fluor-szulfonát 3 (1) (2S,4S)-1 -(2-hidroxi-etil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(metil-karbamoil)-pirrolidin
Jeges hűtés közben 2,80 g (2S,4S)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(metil-karbamoil)-pirrolidin 18 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 4l 934 ml 2-jód-etanolt és 1,01 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 40 ’C-on 24 órán át keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid- oldattal 4Í mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 15:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,22 g mennyiségben 5( a lépés címadó vegyületét kapjuk 88-89,5 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)vmax cm4: 1637,1510,1240.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13, 56
270 MHz) δ ppm:
1,66-2,05 (2H, multiplett),
2,50-2,91 (4H, multiplett),
2,82 (3H, dublett, J-4,77 Hz),
3,07-3,21 (3H, multiplett), 60
3,56-3,75 (2H, multiplett),
3,69 (2H, szingulett),
3,80 (3H, szingulett),
6,84,7,20 (4H, A2B2, J-8,79 Hz), ! 7,42 (IH, széles szingulett).
(2) (2S,4S)-1 -(2-Metánszulfonil-oxi-etil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(metil-karbamoü)-pirrolidin Jeges hűtés közben 2,13 g (2S,4S)-l-(2-hidroxi) etil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-2-(metil-karbamoíl)-pirrolidin 45 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,06 ml trietil-amint, és 584 μΐ metánszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 0-5 ’C-on 30 percen át keveq'ük. Ezt követőin a i kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2,50 g mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk olaj formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) VnuxCm4:1664,1510,1350.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCl3l 60 MHz) δρρητ
1,55-4,10 (8H, multiplett),
2,81 (3H, dublett, J-5,0 Hz),
3,05 (3H, szingulett),
3,70 (2H, szingulett),
3,80 (3H, szingulett),
4,18-4,49 (2H, multiplett),
6,87,7,26 (4H, A^, J-9',0 Hz),
755 (IH, széles szingulett).
(3)(6S,8S)-8-(4-Metoxi-bepzil-tio)-4-metil-5-oxol,4-diaza-biciklo[4.3.0]nonán
Jeges hűtés közben 2,64 g (2S,4S)-l-[2-(metánszulfonil-oxi)-etil]-4-(4-metoxi-benziI-tio)-2-(metil-karba moil)-pirrolidin 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 347 mg nátrium-hidridet 55 tömeg%-os ásványolajos szuszpenziő formájában, majd az így kapott reakcióelegyet 0-5 ’C-on 30 percen át, majd 30 ’C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószeiként acetonitril és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,75 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
Infravörös abszorpciós spektrum (CHC13) νΜΧ cm4:1637,1508,1240.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,
270 MHz) δ ppm:
1,88-2,01 (IH, multiplett),
2,59 (IH, triplett dublettje, J-13,18 és 8,06 Hz), 2,75-2,98 (3H, multiplett),
2,94 (3H, szingulett),
3,00-3,24 (3H, multiplett),
HU 204275 Β
3,30 (IH, triplett, J=8,06 Hz),
3,48-3,62 (IH, multiplett),
3,70 (2H, szingulett),
3,80 (3H, szingulett),
6,84,7,33 (4H, A2B2, J-8,80 Hz).
(4) (6S,8S)-l,4-Dimetil-8-(4-metoxi-benzil-tio)-5•οχο-4-aza-l-azónia-biciklo[4.3.0]nonán-fluor-szulfonát
Jeges hűtés köbén 1,71 g (6S,8S)-8-(4-metoxi-benziltio)-4-metÍl-5-oxo-l,4-diaza-biciklo[4.3.0]nonán 60 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 461 pl metil-fluor-szulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, majd a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 2,09 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 208-210 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)vmaxcm' *: 1651,1512,1295.
Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO-dö,
270 MHz) δ ppm:
2,16-2,33 (IH, multiplett),
2,79-2,95 (IH, multiplett),
2,89 (3H, szingulett),
3,23 (3H, szingulett),
3,38 (IH, széles szingulett),
3,56-4,02 (6H, multiplett),
3,74 (3H, szingulett),
3,80 (2H, szingulett),
4,37 (IH, triplett, J-8,30 Hz),
6,90,7,26 (4H, A2B2, J-8,79 Hz).
19. referenciapélda
3- Merkapto-2-pirrolidinon-trifluor-metánszulfonát
Jeges hűtés közben 949 mg 3-(4-metoxi-benzil-tio)pirrolidin-2-on 4 ml anizollal készült oldatához hozzáadunk 20 ml trifluor- ecetsavat és 0,41 ml trifluor-metánszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 728 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,60 MHz) δ ppm:
1,75-3,05 (3H, multiplett),
3,30-4,04 (3H, multiplett),
8,12 (IH, széles szingulett),
9,32 (IH, széles szingulett). ~
20. referenciapélda
4- Merkapto-2-pirrolidinon (1) 3 g 4-hidroxi-2-pirrolidinon 200 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 15,6 g trifenil-foszfint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük és ezután -20 ’C-ra lehűtjük. Ezt követően az így kapott oldathoz-12’C és
-20 ’C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 9,3 ml dietil-azo-dikarboxilát 9 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0-5’C-on 5 percen át keverjük, majd ismét lehűtjük -20 ’C-ra. Ekkor-18’C és-20’C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 4,2 ml tioecetsavat, majd a reakcióelegyet 0-5 ’C-ra felmelegedni hagyjuk és ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot először szilikagélen oszlopkromatografiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva, majd újabb oszlopkromatografálást végzünk szilikagélen, ezúttal eluálószerként acetonitril és benzol 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,45 g mennyiségben 4-(acetil-tio)-2-pirrolidinont kapunk színtelen kristályok alakjában.
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,90 MHz) δ ppm:
2,00-4,44 (5H, multiplett),
2,31 (3H, szingulett),
7.13 (IH, széles szingulett).
(2) Afenti (1) lépésben kapott termékből 1,82 g-ot feloldunk 30 ml metanolban, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 2,3 ml 28 vegyes%-os, metanollal készült nátrium-metilát-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet ezután 30 percen át keverjük, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 12 ml 1N sósavoldatot. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a visszamaradt porszerű maradékot 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,35 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályok alakjában.
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) cm4:1687,1681,1250.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13,
270 MHz) δ ppm:
1,95 (IH, dublett, J-7,0 Hz),
2.30 (IH, dublettek dublettje, J= 17,2 és 6,6 Hz),
2.80 (IH, dublettek dublettje, J= 17,2 és 7,1 Hz),
3.31 (IH, dublettek dublettjének dublettje,
J-9,9,5,2 és 0,8 Hz),
3,59-3,73 (IH, multiplett),
3.80 (IH, dublettek dublettjének dublettje,
J-9,9,7,3 és 0,7 Hz),
6.13 (IH, széles szingulett).
21-25. referenciapéldák
Az 1-4. referenciapéldában ismertetett módszerekhez hasonló módon állíthatjuk elő a következőkben ismertetésre kerülő vegyületeket:
27. referenciapélda (2S,4S)-l,l-Dimetil-4-(4-metoxi-benzii-tio)-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidinium-fluor-szulfonát
Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) Vmax cm4: 1747,1512.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δ ppm:
HU 204275 Β
2,16-2,29 (IH, multiplett),
2,74-2,92 (IH, multiplett),
3,05 (3H, szingulett),
3,12 (3H, szingulett),
3,38-3,73 (3H, multiplett),
3.65 (3H, szingulett),
3.66 (3H, szingulett),
3.68 (2H, szingulett),
4,32 (IH, dublettek dublettje, J-10,99 és 7,69 Hz), 7,16,7,82 (4H, AzBi, J-8,61 Hz).
22. referenciapélda (2R,4S)-2-Karbamoil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-l,l· -dimetil-pirrolidinium-fluor-szulfonát Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) Vmax cm'1:1698,1512.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O,270 MHz) δ ppm:
2,19—2,30 (IH, multiplett),
207-2,70 (IH, multiplett),
2,93 (3H, szingulett),
3,15 (3H, szingulett),
3,30 (IH, dublettek dublettje, J-12,09 és 7,51 Hz), 3,47-3,60 (IH, multiplett),
3,66 (3H, szingulett),
3.69 (2H, szingulett),
3.77 (IH, dublettek dublettje, J-12,09 és 8,06 Hz), 456 (IH, triplett, J-8,43 Hz),
6,82,7,18 (4H, A2B2, J-8,61 Hz).
23. referenciapélda (2R,4S)-l,l-Dimetil-2-(N,N-dimetil-karbamoil)-4-(4-metoxi-benzil-íio)-pirrolidmium-fluor-szulfonát Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) v^cnr1:1652,1511.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D2O,270 MHz) δρρπκ
2,17-2,29 (IH, multiplett),
2,46-208 (IH, multiplett),
2.78 (3H, szingulett),
2,94 (3H, szingulett),
2,98 (3H, szingulett),
3,10 (3H, szingulett),
3,26 (IH, dublettek dublettje, J-12,09 és 6,96 Hz), 301-3,63 (IH, multiplett),
3,65 (3H, szingulett),
3,69 (2H, szingulett),
3,84 (IH, dublettek dublettje, J-12,09 és 8,62 Hz), 4,75 (IH, dublettek dublettje, J-7,69 és 6,96 Hz), 6,82,7,17 (4H, AíB2, J-8,78 Hz).
24. referenciapélda — (2S,4S)-2-(Ciklopropil-karbamoil)-l,l-dimetil-4-(4-metoxi-benzil-tio)-pirrolidimum-fluor-szulfonát Infravörös abszorpciós spektrum (folyékony film) Vwax cm'1:1685,1532,1512.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δρρπκ
056-2,66 (4H, multiplett),
2,00-3,65 (6H, multiplett), . 1
2,96 (3H, szingulett),
2,98 (3H, szingulett),
3,65 (3H, szingulett),
3,68 (2H, szingulett),
3,92 (IH, triplett, J-7,86 Hz),
6.81.3.17 (4H, AíB2, J-8,80 Hz).
25. referenciapélda (6S,8S)-5-Oxo-8-(4-metoxi-benzil-tio)-l -metil-410 -aza-l-azónia-biciklo[4.3.0]nonán-fluor-szulfonát
Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) Vm« cm'1:1680,1609,1512,1246.
Magmágneses rezonanciaspektrum (D20,270 MHz) δρρπκ
2,10-254 (IH, multiplett),
2,73-2,90 (IH, multiplett),
I 3,65 (3H, szingulett),
3,67 (2H, szingulett),
3,36-3,85 (7H, multiplett),
4,18 (IH, triplett, J-8,43 Hz),
6.82.7.17 (4H, AzBz, J-8,79 Hz).

Claims (14)

  1. 25 1. Eljárás az (I) általános képletű 2-(heterocikIusos tio)-karbapenem-származékok, az R5 helyettesítőn képzett fiziológiásán lehidrolizálható észtereik és gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sóik, adott esetben sztereoizomer formáik előállítására, - az (I) általá30 nos képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    I értéke Ovagyl,
    R5 jelentése hidrogénatom, pegatív töltés, (1-7 szén35 atomos)alkanoil-oxi-(l“4 szénatomos)alkil-, adott esetben a dioxoléngyűrű 2-es helyzetében oxocsoporttal is helyettesített (1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített l,3-dioxo!én-il)-(l-4 szénatomos)alkil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott
    40 esetben helyettesített (4-8 szénatomos)cikloalkilkarbonil-oxi-(l-4 szénatomos)alkil-, (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos)alkil-, mentil-oxi-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos)alkil- vagy (4-8 szénatomos)cikloalkil-oxi-karbonil45 oxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport vagy (4-8 szénatomos)cikIoaIkil-(l-4 szénatomos)alkoxi-karboniI-oxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport,
    R1 jelentése
    a) a csoporton belüli óniumsóképzés nélkül 250 oxo-pirrolidinil-csoport, mely helyettesítve lehet 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy ha
    b) az R4-n belüli óniumsóképzés van: pirrolidinil-, piperidinil- vagy azetidinilcsoport, amelyek a gyűrűbeli nitrogénatomon kettő, adott esetben
    55 hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vannak helyettesítve, továbbá gyűrűjük (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -CONR6R7 általános képletű csoporttal - ebben
    60 a képletben R6R7 hidrogénatom vagy 1-4 szén42
    HU 204275 Β atomos alkil- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot jelentenek vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy morfolinocsoportot alkotnak - lehet helyettesítve, vagy Ra jelentése (1-4 szénatomos)alkilkinuklidinil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben helyettesített N-(l-4 széntomos alkil)-5-oxo-4-aza-l-azónia- biciklo[4.3.0]nonil- vagy (1-4 szénatomos alkil)2-morfolinilcsoport azzal jellemezve, hogy valamely (VH) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a korábban megadott és R28 jelentése karboxivédőcsoport - valamely R29-OH általános képletű vegyűlettel - ebben a képletben R29 jelentése alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, dialkil-foszforil-csoport vagy diaril-foszforil-csoport -, majd egy így kapott (VHI) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R28 és R29 jelentése a fenti - valamely (Va) általános képletű vegyűlettel vagy valamely (Vb) általános képletű vegyűlettel ezekben a képletekben Ra a korábbiakban definiált és adott esetben bármely reakcióképes csoportján védett, óniumképzésre alkalmas csoportot jelent, Ra’jelentése a korábbiakban definiált, óniumképzés nél-küli csoport, 1 értéke a korábban megadott és X' jelentése kiegyenlítő anion - reagáltatunk, és egy így kapott (VI) általános képletű vegyületből - a képletben R21, R28 és 1 jelentése a korábban megadott, míg Rb adott esetben bármely reakcióképes csoportján védett és kívánt esetben kiegyenlítő aniont tartalmazó, Ra-nak megfelelő csoportot jelent - adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk és/vagy kívánt esetben észterezést végzünk és/vagy sóképzést végzünk. (Elsőbbsége: 1989.04,01.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot és Ra helyén az 1. igénypontban megadott, óniumsó képzésére alkalmas csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben 1 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén metilcsoportot, R5 helyén hidrogénatomot és Ra helyén az 1. igénypontban megadott, óniumsót nem képző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben 1 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk (Elsőbbsége: 1988.05.10.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, amelyek képletében Ra jelentése pirrolidin-2-on-4-il-csoport, és ebben a nitrogénatomhoz kapcsolódó helyettesítő jelentése metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.05.10.)
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, amelyeknél a 6-helyzetben kapcsolódó 1-hidroxi-etilcsoport egy (R)-hidroxi-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1989.04.01.)
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom és a penemgyűrű (5R,6S)-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1989.04.01.)
  8. 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására, amelyek képletében R1 jelentése metilcsoport és a penemgyűrű (lR,5S,6S)-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1989.04.01.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 2-(2-karbamoil-l,l-dimetil-pirrolidinium-4-il-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-l-meül-l-karba-pen-2em-3-karboxilát, előnyösen (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2karbamoil-l,l-dimetil-pirrolidinium-4-il-tio]-6-[(lR)-lhidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát izomeqe; 2-(2-karbamoil-l,l-dimetil-pirrolidinium-4il-tio)-(l-hidroxi-etil)-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát, előnyösen (5R,6S)-2-[(2S ,4S)-2-karbamoil-1,1 -dimetilpirrolidinium-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-karbapen-2-em-3-karboxilát izomeqe; 2-(l,l-dimetil-2-dimetil-karbamoil-pirrolidinium-4-il-tio)-6-(l-hidroxietil)-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát, előnyösen (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-l,l-dimetil-2-dimetil-karbamoil-pirrolidinium-4-il-tio]-6-[( ÍR)- 1-hidroxi-etil] -1 -me-t il-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát izomerje; 2-(l,l-dÍmetiI-2-etil-karbamoil-pirrolidinium-4-il-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát, előnyösen (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-l,l-dimetil-2- etil-karbamoil-pirrolidinium-4-il-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-lmetil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát izomerje; 2-(2ciklopropil-karbamoil-l,l-dimetil-phTolidinium-4-iltio)-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát, előnyösen (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-ciklopropilkarbamoil-1,1 -dimetil-pkrolidinium-4-il-tio]-6-[(lR)-1hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát izomerje; pivaloil-oxi-metil-2-(2-oxo-4-pirrolidiniltio)-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát, előnyösen a pivaloil-oxi-metil-(lR,5S,6S)-2-(2oxo-4-pirrolidinil-tio)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-l-metil-lkarba-pen-2-em-3-karboxilát izomerje; (1-metil-ciklohexán-l-il)-karbonil-oxi-metil-2-(2-oxo-4-pirrolidiniltio)-6-( 1 -hidroxi-etil) -1 -metil-1 -karba-pen-2-em-3-karboxilát, előnyösen az (l-metil-ciklohexán-l-il)-karbonil-oxi-metil-(lR,5S,6S)-2-(2-oxo-4-pirrolidinil-tio)-6[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karba-pen-2-em-3-karboxilát izomerje; l-(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-etil2-(2-oxo-4-pirrolidinil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-lkarba-pen-2-em-3-karboxilát, előnyösen az l-(ciklo1
    HU 204275 Β pentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-(lR5S,6S)-2-(2-oxo-4-pirrolidinil-üo)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-karbapen-2-em-3-karboxilát izomeqe, valamint gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sóik előállítására, αζζαί jellemezve, hogy megfe- 5 lelő kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1989.04.01.)
  10. 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletú vegyületet - a képletben 10 a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadottvagy gyógyászatilag elfogadható bázissal képzett sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozőés/vagy egyéb segédanyagokkal összekevequk és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 15
    1989.04.01.)
  11. 11. A10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
  12. 12. A10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1988.05.10.)
  13. 13. A10-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy orális beadásra alkalmas gyógyászati készítményt állítunk elő. (Elsőbbsége: 1989.04.01.)
  14. 14. A10-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy parenterális beadásra alkalmas gyógyászati készítményt állítunk elő. (Elsőbbsége: 1989.04.01.)
HU891629A 1988-04-01 1989-04-01 Process for producing 2-(heterocyclic-thio)-carbapeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU204275B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8097488 1988-04-01
JP11164088 1988-05-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50178A HUT50178A (en) 1989-12-28
HU204275B true HU204275B (en) 1991-12-30

Family

ID=26421941

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891629A HU204275B (en) 1988-04-01 1989-04-01 Process for producing 2-(heterocyclic-thio)-carbapeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00545P HU211836A9 (en) 1988-04-01 1995-06-29 2-(heterocyclylthio)carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00545P HU211836A9 (en) 1988-04-01 1995-06-29 2-(heterocyclylthio)carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5104867A (hu)
EP (2) EP0597821A1 (hu)
KR (2) KR0133071B1 (hu)
AT (1) ATE114654T1 (hu)
AU (1) AU615729B2 (hu)
CA (1) CA1336092C (hu)
DE (1) DE68919508T2 (hu)
DK (2) DK175029B1 (hu)
ES (1) ES2067534T3 (hu)
FI (1) FI91258C (hu)
GR (1) GR3015128T3 (hu)
HK (1) HK1005733A1 (hu)
HU (2) HU204275B (hu)
IE (2) IE66711B1 (hu)
NO (1) NO168304C (hu)
NZ (1) NZ228589A (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6425779A (en) * 1987-04-11 1989-01-27 Lederle Japan Ltd (1r,5s,6s)-2-substituted-thio-6-((r)-1-hydroxyethyl)-1-methyl -carbapenem-3-carboxylic acid derivative
US5227376A (en) * 1990-02-14 1993-07-13 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. β-lactam compounds and their production
US5208348A (en) * 1990-09-07 1993-05-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Mercaptan compound
CA2050255C (en) * 1990-09-07 1997-02-04 Tameo Iwasaki 1-methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof
GB9122988D0 (en) * 1991-10-30 1991-12-18 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9127279D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Ici Plc Heterocyclic derivatives
WO1993021184A1 (en) * 1992-04-10 1993-10-28 Zeneca Limited Biphenylylquinuclidine derivatives as squalene synthase inhibitors
GB9211796D0 (en) * 1992-06-04 1992-07-15 Ici Plc Heterocyclic derivatives
JP2696807B2 (ja) * 1992-08-06 1998-01-14 田辺製薬株式会社 カルバペネム誘導体の製法
GB9216721D0 (en) * 1992-08-06 1992-09-23 Ici Plc Therapeutic heterocyclic derivatives
GB9218334D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
US6011150A (en) * 1992-11-13 2000-01-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5631363A (en) * 1992-11-13 1997-05-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5442055A (en) * 1992-11-13 1995-08-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
ES2131560T3 (es) * 1992-11-17 1999-08-01 Sankyo Co Derivado de carbapenem cristalino.
GB9226573D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5495012A (en) * 1992-12-28 1996-02-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing optically active 4-mercapto-2-pyrrolidone derivative and intermediate therefor
JP2701685B2 (ja) * 1992-12-28 1998-01-21 田辺製薬株式会社 光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体及びその合成中間体の製法
IL109451A0 (en) * 1993-04-29 1994-07-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
AU4912393A (en) * 1993-06-15 1994-12-22 Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. 1-beta-methyl-2-thiolic carbapenem derivatives
US5550229A (en) * 1993-06-23 1996-08-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor
JP2969616B2 (ja) * 1994-11-24 1999-11-02 田辺製薬株式会社 ４−メルカプトピロリジン化合物の製法
JPH09143156A (ja) 1995-11-17 1997-06-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd アセトキシアゼチジノン誘導体の製法及びその合成中間体
TW420681B (en) * 1995-12-08 2001-02-01 Lederle Japan Ltd Carbapenem-3-carboxylic acid ester derivatives
WO1997041123A1 (fr) * 1996-04-26 1997-11-06 Sankyo Company, Limited Derives de 1-methylcarbapeneme
JPH1077285A (ja) 1996-09-04 1998-03-24 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
EP1078927B1 (en) 1998-05-01 2006-08-23 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same
US6599895B1 (en) 1998-05-08 2003-07-29 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited β-lactam compounds and process for producing the same
WO2000042041A1 (fr) * 1999-01-13 2000-07-20 Sankyo Company, Limited Composes a base d'esters de carbapenem
AU6913700A (en) * 1999-08-18 2001-03-13 Schering Aktiengesellschaft Piperidine and pyrrolidine derivatives displaying neuronal activity
US20040176350A1 (en) * 2001-05-21 2004-09-09 Hiroshi Matsui Carbapenem compound
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
JPWO2004089954A1 (ja) * 2003-04-08 2006-07-06 大日本住友製薬株式会社 新規なカルバペネム化合物
CA2577924A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel carbapenem compound
US7932381B2 (en) * 2005-02-15 2011-04-26 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing carbapenem derivative and intermediate crystal therefor
WO2006103999A1 (ja) * 2005-03-25 2006-10-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なカルバペネム化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0082133A3 (en) * 1979-04-19 1983-07-20 Merck & Co. Inc. A process for preparing intermediates useful for preparing 2-substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
FR2508440B1 (fr) * 1981-06-25 1985-11-08 Saint Gobain Isover Procede de preparation d'alcools orthohydroxybenzyliques
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
JPS58198486A (ja) * 1982-05-14 1983-11-18 Sankyo Co Ltd ペネムまたはカルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
US4640799A (en) * 1982-06-18 1987-02-03 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4665170A (en) * 1982-06-18 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
CA1273011A (en) * 1984-07-02 1990-08-21 Susan M. Schmitt Carbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent
CA1272719A (en) * 1986-03-06 1990-08-14 Pierre Dextraze Carbapenem antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
NO168304B (no) 1991-10-28
HK1005733A1 (en) 1999-01-22
GR3015128T3 (en) 1995-05-31
KR0133071B1 (ko) 1998-04-17
HU211836A9 (en) 1995-12-28
DK158089D0 (da) 1989-03-31
FI891572A0 (fi) 1989-03-31
EP0337637A1 (en) 1989-10-18
IE66711B1 (en) 1996-01-24
US5104867A (en) 1992-04-14
KR0132907B1 (ko) 1998-04-17
CA1336092C (en) 1995-06-27
DK175029B1 (da) 2004-05-03
FI91258B (fi) 1994-02-28
ES2067534T3 (es) 1995-04-01
FI891572A (fi) 1989-10-02
HUT50178A (en) 1989-12-28
NO168304C (no) 1992-02-05
IE950607L (en) 1989-10-01
DK199801576A (da) 1998-11-30
NO891364D0 (no) 1989-03-31
DE68919508D1 (de) 1995-01-12
DK158089A (da) 1989-10-02
AU615729B2 (en) 1991-10-10
EP0597821A1 (en) 1994-05-18
DE68919508T2 (de) 1995-07-20
ATE114654T1 (de) 1994-12-15
EP0337637B1 (en) 1994-11-30
NO891364L (no) 1990-02-08
FI91258C (fi) 1994-06-10
AU3238689A (en) 1989-10-05
NZ228589A (en) 1991-06-25
KR890016045A (ko) 1989-11-28
IE891035L (en) 1989-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204275B (en) Process for producing 2-(heterocyclic-thio)-carbapeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4925838A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
NO164980B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater.
EP0443883A1 (en) Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use
NO302475B1 (no) 1-metylkarbapenemderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse
AU711135B2 (en) 1-methylcarbapenem derivatives
RU2097383C1 (ru) Производные карбапенема и способ их получения
US4771046A (en) Carbapenem derivatives
RU2162088C2 (ru) 1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций
JP4213958B2 (ja) 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
IE910978A1 (en) 2-(substituted pyrrolidinylthio)carbapenem derivatives
AU651505B2 (en) Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives
FI92487C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-(heterosyklyylitio)karbapeneemijohdannaisten valmistamiseksi
US5202437A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JPH06199860A (ja) カルバペネム誘導体
JPH10168081A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees