KR100945706B1 - 신규 카르바페넴 화합물 - Google Patents
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- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
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Abstract
일반식 [1]로 나타내는 신규 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염,
광범위한 그램 양성균 및 그램 음성균, 특히 최근 분리빈도의 증가가 보여 임상상 큰 문제로 되어 있는 페니실린 내성 폐렴 구균(PRSP)이나 β-락타메스 비생성성 앰피실린 내성 인플루엔자균(BLNAR) 등 페니실린 결합 단백(PBP) 변이에 수반되어 기존 β-락탐제에 폭넓게 내성을 획득한 인플루엔자균에 대하여 우수한 항균활성을 가지며, 경구 흡수성이 높은 카르바페넴 화합물이다.
카르바페넴 화합물
Description
본 발명은 신규 카르바페넴 화합물에 관한 것이다. 상세하게는, 모핵인 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 3 위치에 치환 페닐 또는 치환 티에닐이 직접 치환한 카르바페넴 화합물에 관한 것이다. 또한 이들을 유효성분으로서 함유하는 항균제에 관한 것이다.
지금까지 개발·판매되어 온 카르바페넴 화합물은, 소화관으로부터의 흡수성이 모자라고, 그 때문에 임상상에서는 모두 주사제로서 주로 정맥주사로 사용되고 있는 것에 불과했다. 그러나, 임상의 장소에서는, 환자의 사정이나 치료 목적 등의 면에서 약제투여에 관해 몇 가지 투여경로를 선택할 수 있는 것이 바람직하다. 특히, 경구 항균제는 주사제와 비교하여 환자에 대한 투여가 용이하고 간편하다는 점도 있어, 환자의 재택치료라는 점에서 보다 편리성이 높아, 임상상의 유용성은 매우 높은 것이다. 특히 최근 분리빈도의 증가가 보여 임상상 큰 문제로 되고 있는 페니실린 내성 폐렴 구균(PRSP)이나 β-락타메스 비생성성 앰피실린 내성 인플루엔자균(BLNAR) 등 페니실린 결합 단백(PBP) 변이에 수반되어 기존 β-락탐제에 폭넓게 내성을 획득한 인플루엔자균에 대하여 우수한 항균활성을 갖고, 안전성이 우수하며, 또한 경구투여가 가능한 카르바페넴 화합물의 개발이 임상 상에서도 강하게 요망되고 있었지만, 현재까지 판매된 것은 전혀 없다. 종래, 경구투여가 가능한 카르바페넴 화합물로서 연구·개발된 것으로는, 예를 들어 3 환성 카르바페넴 화합물이 개시되어 있다(W092/03437). 이 화합물은 탄소-탄소 결합을 통해 축합된 측쇄부분을 그 구조적인 특징으로 하여 경구흡수성을 향상시키기 위해 프로드러그화하고 있으나, 임상의 장소에서의 안전성 등에 관해서는 아직 명확하지 않다. 그 이외에는, 예를 들어 여러 가지 1β-메틸카르바페넴 화합물이 알려져 있다(일본 공개특허공보 평2-49783호, 일본 공개특허공보 평8-53453호, WO98/34936, WO99/57121, 일본 공개특허공보 평4-279588호, 일본 공개특허공보 평2-223587호, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Mar.1999, p460-464). 이들은 모두 화학적 안정성 및 생체내 안정성의 향상에 기여한다고 하는 1β-메틸기 및 술피드 결합을 통한 측쇄부분을 갖는 것을 구조적 특징으로 하며, 경구 흡수성을 향상시키기 위해 프로드러그화하고 있다. 특히 일본 공개특허공보 평2-49783호 및 일본 공개특허공보 평8-53453호에 기재된 화합물에 관해서는 임상시험이 실시되고 있으나 안전성 등에 관해서는 아직 명확하지 않다.
한편, 측쇄구조로서 탄소-탄소 결합을 통한 아릴 고리를 갖는 카르바페넴 화합물은 1980년대부터 알려져 있다(미국특허 US4775669, 미국특허 US5258509, Tetrahedron, 1983년, 제39권. p2531-2549, Journal of Medicinal Chemistry, 1987년. 제30권, p871-880). 이들 화합물에 관해서는 그 외에도 다수의 보고예가 있으나, 모두 주사제로서의 연구·개발이 전개되어 있을 뿐 경구제로서의 응용은 되어 있지 않다.
(발명의 개시)
본 발명은 광범위한 그램 양성균 및 그램 음성균, 특히 최근 분리빈도의 증가가 보여 임상상 큰 문제로 되어 있는 페니실린 내성 폐렴 구균(PRSP)이나 β-락타메스 비생성성 앰피실린 내성 인플루엔자균(BLNAR) 등 페니실린 결합 단백(PBP) 변이에 수반되어 기존 β-락탐제에 폭넓게 내성을 획득한 인플루엔자균에 대하여 우수한 항균활성을 갖는 동시에 경구흡수성이 높은 카르바페넴 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 여러 가지로 검토한 결과, 카르바페넴 화합물의 모핵인 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 3 위치에 직접 치환 페닐 또는 치환 티에닐이 도입된 화합물이 높은 항균활성을 나타내며, 광범위한 그램 양성균 및 그램 음성균, 특히 최근 분리빈도의 증가가 보여 임상상 큰 문제로 되어 있는 페니실린 내성 폐렴 구균(PRSP)이나 β-락타메스 비생성성 앰피실린 내성 인플루엔자균(BLNAR) 등 페니실린 결합 단백(PBP) 변이에 수반되어 기존 β-락탐제에 폭넓게 내성을 획득한 인플루엔자균에 대하여 우수한 항균활성을 갖는다는 것을 알아내었다. 또, 2 위치의 카로복실기에 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생하는 기를 도입한 화합물이 경구투여에서 소화관으로부터의 흡수성이 우수하며, 생체 내에서 2 위치 탈에스테르체가 되어 강력한 항균활성을 나타낸다는 것을 알아내고, 또한 신장 디히드로펩티다제에 대해서도 우수한 내성을 갖는다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
즉 본 발명은,
1. 일반식 [1]：
[식 중, 고리 E 는 벤젠 고리 또는 티오펜 고리를 나타낸다.
R1 은 C1-C3 알킬 또는 수산기에 의해 치환된 C1-C3 알킬을 나타낸다.
A 는 -(CH2)r- (식 중, r 은 1 ~ 3 을 나타낸다), -(CH2)s-O-(CH
2)t- (식 중, s 및 t 는 각각 독립하여 0 ~ 3 을 나타낸다), -(CH2)s-S-(CH2)t- (식 중, s 및 t 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다), -(CH2)s-NRa-(CH2)t
- (식 중, s 및 t 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Ra 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6 알킬기를 나타낸다), -(CH2)s-NRa-CRb=N-(CH
2)t- (식 중, Ra, s 및 t 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Rb 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6
알킬기를 나타낸다), -(CH2)s-NRa-C(-NRbRc)=N-(CH
2)t- (식 중, Ra, Rb, s 및 t 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Rc 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1- C6 알킬기를 나타낸다)를 나타낸다.
R0 은 수소원자 또는 일반식 [2]：
(식 중, X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R2 및 R3 은 각각 독립하여 ①수소원자, ②치환되어 있을 수 있는 C1-C6 알킬, ③치환되어 있을 수 있는 C3
-C7 시클로알킬, ④치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아릴, ⑤치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아르알킬, 혹은 ⑥치환되어 있을 수 있는 3 내지 7 원자의 헤테로 고리를 나타내거나, 또는 R2 및 R3 이 하나가 되어 질소원자와 함께 치환되어 있을 수 있는 3 내지 7 원자의 헤테로 고리를 형성할 수도 있다) 를 나타내는 것 외에,
하기 일반식 [3]:
(식 중, X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, m 은 0 또는 1 을 나타내며, R3a 는 수소원자, 치환되어 있을 수 있는 C1-C6 알킬, 치환되어 있을 수 있는 C3-C7 시클로알킬, 치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아릴, 치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아르알킬, 또는 치환되어 있을 수 있는 3 내지 7 원자의 헤테로 고리를 나타내는데, X 가 산소원자이고 m=1 인 경우에 한해 R3a 는 더 추가하여 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생하는 기를 나타낼 수도 있다. 단, t=0 이고 m=1 인 경우에는 R3a 는 수소원자 이외의 기를 나타낸다)을 나타낸다.
R 은 수소원자 또는 생채 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생하는 기를 나타낸다.
Y 는 수소원자, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 보호되어 있을 수 있는 수산기, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬티오, C2-C7
알킬카르보닐, C2-C7 알킬카르보닐옥시, C2-C7 알킬옥시카르보닐, 보호되어 있을 수 있는 카르복실, 할로겐원자, 시아노, -NR4R5, -OCONR4R5, -CONR4SO2R5
, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR4R5
또는 -NR4CONR4R5 를 나타내거나, 또는 보호되어 있을 수 있는 수산기, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬티오, C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알킬카르보닐옥시, C2-C7 알킬옥시카르보닐, 보호되어 있을 수 있는 카르복실, 할로겐원자, 시아노, -NR4R5, -CONR4R5, -OCONR
4R5, -CONR4SO2R5, - SO2NR4R5, -NR4SO2NR4R5 및 -NR4CONR4R5 에서 선택되는 치환기로 치환된 C1-C6
알킬을 나타낸다. 단, 아미노는 적당한 보호기에 의해 보호되어 있을 수 있다. Y 는 고리 E 로 복수 치환할 수도 있다.
R4 와 R5 는 각각 독립하여 ①수소원자, ②치환되어 있을 수 있는 C1-C
6 알킬, ③치환되어 있을 수 있는 C3-C7 시클로알킬, ④치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아릴, ⑤치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아르알킬, 혹은 ⑥치환되어 있을 수 있는 3 내지 7 원자의 헤테로 고리를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 는 질소원자와 하나가 되어 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제판을 형성할 수도 있다]
로 나타내는 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
2. 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생하는 기가, 일반식 [4]:
(식 중, R6 은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다. R7 은 치환되어 있을 수 있는 C1-C6 알킬, 치환되어 있을 수 있는 C3-C7 시클로알킬을 나타낸다. n 은 0 또는 1 을 나타낸다)로 나타내는 기인 상기 1 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
3. R 이 일반식 [4]:
(식 중, R6, R7 및 n 은 제 2 항에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 1 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
4. R 이 피발로일옥시메틸인 상기 1 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
5. R 이 수소원자인 상기 1 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
6. R1 이 1-히드록시에틸인 상기 1 ~ 5 중 어느 하나에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
7. R0 이 수소원자인 상기 1 ~ 6 중 어느 하나에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
8. R0 이 일반식 [2]:
(식 중, X, R2 및 R3 은 상기 1 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 1 ~ 6 중 어느 하나에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용 되는 염.
9. R0 이 일반식 [2a]:
(식 중, R2 및 R3 은 상기 1 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 1 ~ 6 중 어느 하나에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
10. R0 이 일반식 [3]:
(식 중, X, m 및 R3a 는 상기 1 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 1 ~ 6 중 어느 하나에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
11. R0 이 일반식 [3a]:
(식 중, m 및 R3a 는 상기 1 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 1 ~ 6 중 어느 하나에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
12. R0 이 일반식 [3b]:
(식 중, R' 는 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생하는 기를 나타낸다)로 나타내는 기인 상기 1 ~ 6 중 어느 하나에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
13. 일반식 [1d]：
[식 중, 고리 E 는 벤젠 고리 또는 티오펜 고리를 나타낸다.
A 는 -(CH2)r- (식 중, r 은 1 ~ 3 을 나타낸다), -(CH2)s-O-(CH
2)t- (식 중, s 및 t 는 각각 독립하여 0 ~ 3 을 나타낸다), -(CH2)s-S-(CH2)t- (식 중, s 및 t 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다), -(CH2)s-NRa-(CH2)t
- (식 중, s 및 t 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Ra 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1- C6 알킬기를 나타낸다), -(CH2)s-NRa-CRb=N-(CH
2)t- (식 중, Ra, s 및 t 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Rb 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6
알킬기를 나타낸다), -(CH2)s-NRa-C(-NRbRc)=N-(CH
2)t- (식 중, Ra, Rb, s 및 t 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Rc 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6 알킬기를 나타낸다)를 나타낸다.
R0 은 수소원자 또는 일반식 [2]：
(식 중, X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R2 및 R3 은 각각 독립하여 ①수소원자, ②치환되어 있을 수 있는 C1-C6 알킬, ③치환되어 있을 수 있는 C3
-C7 시클로알킬, ④치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아릴, ⑤치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아르알킬, 혹은 ⑥치환되어 있을 수 있는 3 내지 7 원자의 헤테로 고리를 나타내거나, 또는 R2 및 R3 이 하나가 되어 질소원자와 함께 치환되어 있을 수 있는 3 내지 7 원자의 헤테로 고리를 형성할 수도 있다) 를 나타내는 것 외에,
하기 일반식 [3]:
(식 중, X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, m 은 0 또는 1 을 나타내며, R3a 는 수소원자, 치환되어 있을 수 있는 C1-C6 알킬, 치환되어 있을 수 있는 C3-C7 시클로알킬, 치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아릴, 치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아르알킬, 또는 치환되어 있을 수 있는 3 내지 7 원자의 헤테로 고리를 나타내는데, X 가 산소원자이고 m=1 인 경우에 한해 R3a 는 더 추가해서 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생하는 기를 나타낼 수도 있다. 단, t=0 이고 m=1 인 경우에는 R3a 는 수소원자 이외의 기를 나타낸다)을 나타낸다.
R 은 수소원자 또는 생채 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생하는 기를 나타낸다.
Y 는 수소원자, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 보호되어 있을 수 있는 수산기, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬티오, C1-C6
알킬카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐옥시, C1-C6 알킬옥시카르보닐, 보호되어 있을 수 있는 카르복실, 할로겐원자, 시아노, - NR4R5, -OCONR4R5, -CONR4SO2R5
, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR4R5
또는 -NR4CONR4R5 를 나타내거나, 또는 보호되어 있을 수 있는 수산기, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐옥시, C1-C6 알킬옥시카르보닐, 보호되어 있을 수 있는 카르복실, 할로겐원자, 시아노, -NR4R5, -CONR4R5, -OCONR
4R5, -CONR4SO2R5, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR4R5 및 -NR4CONR4R5 에서 선택되는 치환기로 치환된 C1-C6
알킬을 나타낸다. 단, 아미노는 적당한 보호기에 의해 보호되어 있을 수 있다. Y 는 고리 E 로 복수 치환할 수도 있다.
R4 와 R5 는 각각 독립하여 ①수소원자, ②치환되어 있을 수 있는 C1-C
6 알킬, ③치환되어 있을 수 있는 C3-C7 시클로알킬, ④치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아릴, ⑤치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아르알킬, 또는 ⑥치환되어 있을 수 있는 3 내지 7 원자의 헤테로 고리를 나타내거나, 또는 R4 와 R5 는 질소원자와 하나가 되어 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제판을 형성할 수도 있다]
로 나타내는 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
14. R0 이 수소원자인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
15. R0 이, 일반식 [2]:
(식 중, X, R2 및 R3 은 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
16. R0 이, 일반식 [2a]:
(식 중, R2 및 R3 은 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
17. R0 이, 일반식 [3]:
(식 중, X, m 및 R3a 는 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
18. R0 이, 일반식 [3a]:
(식 중, m 및 R3a 는 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
19. R0 이, 일반식 [3b]:
(식 중, R' 는 상기 12 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
20. R 이 수소원자인 상기 13 ~ 19 중 어느 하나에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
21. 고리 E 가 벤젠 고리, R0 이 수소원자인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
22. 고리 E 가 벤젠 고리, R0 이 일반식 [2]:
(식 중, X, R2 및 R3 은 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
23. 고리 E 가 벤젠 고리, R0 이 일반식 [2a]:
(식 중, R2 및 R3 은 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
24. 고리 E 가 벤젠 고리, R0 이 일반식 [3]:
(식 중, X, m 및 R3a 는 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
25. 고리 E 가 벤젠 고리, R0 이 일반식 [3a]:
(식 중, m 및 R3a 는 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
26. 고리 E 가 벤젠 고리, R0 이 일반식 [3b]:
(식 중, R' 은 상기 12 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
27. R 이 수소원자인 상기 21 ~ 26 중 어느 하나에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
28. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)v-O-(CH2)w- (식 중, v 및 w 중 하나는 0 이고 다른 하나는 0 ~ 3 을 나타낸다), -(CH2)v-S-(CH2)w- (식 중, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다), -(CH2)v-NRa-(CH2)w
- (식 중, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Ra 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6
알킬을 나타낸다), -(CH2)v-NRa-CRb=N-(CH2)w
- (식 중, Ra, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Rb 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6 알킬기를 나타낸다), 또는 -(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)=N-(CH2
)w- (식 중, Ra, Rb, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Rc 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6
알킬기를 나타낸다), R0 이 수소원자인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
29. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)v-O-(CH2)w- (식 중, v 및 w 중 하나는 0 이고 다른 하나는 0 ~ 3 을 나타낸다), -(CH2)v-S-(CH2)w- (식 중, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다), -(CH2)v-NRa-(CH2)w
- (식 중, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Ra 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6
알킬을 나타낸다), -(CH2)v-NRa-CRb=N-(CH2)w
- (식 중, Ra, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Rb 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6 알킬기를 나타낸다), 또는 -(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)=N-(CH2
)w- (식 중, Ra, Rb, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Rc 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6
알킬기를 나타낸다), R0 이 일반식 [2]:
(식 중, X, R2 및 R3 은 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
30. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)v-O-(CH2)w- (식 중, v 및 w 중 하나는 0 이고 다른 하나는 0 ~ 3 을 나타낸다), -(CH2)v-S-(CH2)w- (식 중, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다), -(CH2)v-NRa-(CH2)w
- (식 중, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Ra 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6
알킬을 나타낸다), -(CH2)v-NRa-CRb=N-(CH2)w
- (식 중, Ra, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Rb 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6 알킬기를 나타낸다), 또는 -(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)=N-(CH2
)w- (식 중, Ra, Rb, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Rc 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6
알킬기를 나타낸다), R0 이 일반식 [2a]:
(식 중, R2 및 R3 은 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
31. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)v-O-(CH2)w- (식 중, v 및 w 중 하나는 0 이고 다른 하나는 0 ~ 3 을 나타낸다), -(CH2)v-S-(CH2)w- (식 중, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다), -(CH2)v-NRa-(CH2)w
- (식 중, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Ra 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6
알킬을 나타낸다), -(CH2)v-NRa-CRb=N-(CH2)w
- (식 중, Ra, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Rb 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6 알킬기를 나타낸다), 또는 -(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)=N-(CH2
)w- (식 중, Ra, Rb, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Rc 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6
알킬기를 나타낸다), R0 이 일반식 [3]:
(식 중, X, m 및 R3a 는 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
32. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)v-O-(CH2)w- (식 중, v 및 w 중 하나는 0 이고 다른 하나는 0 ~ 3 을 나타낸다), -(CH2)v-S-(CH2)w- (식 중, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다), -(CH2)v-NRa-(CH2)w
- (식 중, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Ra 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6
알킬을 나타낸다), -(CH2)v-NRa-CRb=N-(CH2)w
- (식 중, Ra, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Rb 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6 알킬기를 나타낸다), 또는 -(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)=N-(CH2
)w- (식 중, Ra, Rb, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Rc 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6
알킬기를 나타낸다), R0 이 일반식 [3a]:
(식 중, m 및 R3a 는 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
33. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)v-O-(CH2)w- (식 중, v 및 w 중 하나는 0 이고 다른 하나는 0 ~ 3 을 나타낸다), -(CH2)v-S-(CH2)w- (식 중, v 및 w 는 상기 한 것과 동일한 의미를 나타낸다), -(CH2)v-NRa-(CH2)w
- (식 중, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Ra 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6
알킬을 나타낸다), -(CH2)v-NRa-CRb=N-(CH2)w
- (식 중, Ra, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Rb 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6 알킬기를 나타낸다), 또는 -(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)=N-(CH2
)w- (식 중, Ra, Rb, v 및 w 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, Rc 는 수소원자 또는 치환되어 있을 수 있는 C1-C6
알킬기를 나타낸다), R0 이 일반식 [3b]:
(식 중, R' 는 상기 12 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
34. R 이 수소원자인 상기 28 ~ 33 중 어느 하나에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
35. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -NH-, R0 이 수소원자인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합 물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
36. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -NH-, R0 이 일반식 [2]:
(식 중, X, R2 및 R3 은 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
37. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -NH-, R0 이 일반식 [2a]:
(식 중, R2 및 R3 은 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
38. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, - NHCH2-, -CH2NH- 또는 -NH-, R0 이 일반식 [3]:
(식 중, X, m 및 R3a 는 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
39. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -NH-, R0 이 일반식 [3a]:
(식 중, m 및 R3a 는 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
40. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -NH-, R0 이 일반식 [3b]:
(식 중, R' 는 상기 12 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
41. R 이 수소원자인 상기 35 ~ 40 중 어느 하나에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
42. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -NH-, R 이 피발로일옥시메틸, R0 이 수소원자인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
43. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -NH-, R 이 피발로일옥시메틸, R0 이 일반식 [2]:
(식 중, X, R2 및 R3 은 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
44. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -NH-, R 이 피발로일옥시메틸, R0 이 일반식 [2a]:
(식 중, R2 및 R3 은 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상 기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
45. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -NH-, R 이 피발로일옥시메틸, R0 이 일반식 [3]:
(식 중, X, m 및 R3a 는 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
46. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -NH-, R 이 피발로일옥시메틸, R0 이 일반식 [3a]:
(식 중, m 및 R3a 는 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
47. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -NH-, R 이 피발로일옥시메틸, R0 이 일반식 [3b]:
(식 중, R' 는 상기 12 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기인 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
48. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -NH-, R 이 피발로일옥시메틸, R0 이 수소원자, Y 가 수소원자이고, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
49. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -NH-, R 이 피발로일옥시메틸, Y 가 수소원자, R0 이 일반식 [2]:
(식 중, X, R2 및 R3 은 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기이고, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
50. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, - NHCH2-, -CH2NH- 혹은 -NH-, R 이 피발로일옥시메틸, Y 가 수소원자, R0 이 일반식 [2a]:
(식 중, R2 및 R3 은 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기이고, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
51. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 혹은 -NH-, R 이 피발로일옥시메틸, Y 가 수소원자, R0 이 일반식 [3]:
(식 중, X, m 및 R3a 는 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기이고, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
52. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 혹은 -NH-, R 이 피발로일옥시메틸, Y 가 수소원자, R0 이 일반식 [3a]:
(식 중, m 및 R3a 는 상기 13 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기이고, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
53. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 혹은 -NH-, R 이 피발로일옥시메틸, Y 가 수소원자, R0 이 일반식 [3b]:
(식 중, R' 는 상기 12 에서의 의미와 동일하다)로 나타내는 기이고, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
54. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 혹은 -NH-, R0 이 CONH2 로 나타내는 기이고, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
55. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 혹은 -NH-, R0 이 CONHMe 로 나타내는 기이고, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
56. 고리 E 가 벤젠 고리, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH
2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 혹은 -NH-, R0 이 CONMe2 로 나타내는 기이고, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
57. Y 가 수소원자인 상기 54 ~ 56 중 어느 하나에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
58. R 이 수소원자인 상기 54 ~ 57 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
59. 고리 E 가 벤젠 고리, R 이 피발로일옥시메틸, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 혹은 -NH-, R0
이 CONH2 로 나타내는 기이고, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
60. 고리 E 가 벤젠 고리, R 이 피발로일옥시메틸, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 혹은 -NH-, R0
이 CONHMe 로 나타내는 기이고, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
61. 고리 E 가 벤젠 고리, R 이 피발로일옥시메틸, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 혹은 -NH-, R0
이 CONMe2 로 나타내는 기이고, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
62. 고리 E 가 벤젠 고리, R 이 피발로일옥시메틸, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 혹은 -NH-, R0
이 CONH2, Y 가 수소원자이며, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
63. 고리 E 가 벤젠 고리, R 이 피발로일옥시메틸, A 가 -(CH2)2- 혹은 -CH2-, R0 이 CONH2, Y 가 수소원자이며, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
64. 고리 E 가 벤젠 고리, R 이 피발로일옥시메틸, A 가 -OCH2-, -CH2O- 혹은 -O-, R0 이 CONH2, Y 가 수소원자이며, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
65. 고리 E 가 벤젠 고리, R 이 피발로일옥시메틸, A 가 -NHCH2-, -CH2NH- 혹은 -NH-, R0 이 CONH2, Y 가 수소원자이며, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자 비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
66. 고리 E 가 벤젠 고리, R 이 피발로일옥시메틸, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 혹은 -NH-, R0
이 CONHMe, Y 가 수소원자이며, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
67. 고리 E 가 벤젠 고리, R 이 피발로일옥시메틸, A 가 -(CH2)2- 혹은 -CH2-, R0 이 CONHMe, Y 가 수소원자이며, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
68. 고리 E 가 벤젠 고리, R 이 피발로일옥시메틸, A 가 -OCH2-, CH2O- 혹은 -O-, R0 이 CONHMe, Y 가 수소원자이며, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
69. 고리 E 가 벤젠 고리, R 이 피발로일옥시메틸, A 가 -NHCH2-, -CH2NH- 혹은 -NH-, R0 이 CONHMe, Y 가 수소원자이며, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
70. 고리 E 가 벤젠 고리, R 이 피발로일옥시메틸, A 가 -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 혹은 -NH-, R0
이 CONMe2, Y 가 수소원자이며, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
71. 고리 E 가 벤젠 고리, R 이 피발로일옥시메틸, A 가 -(CH2)2- 혹은 -CH2-, R0 이 CONMe2, Y 가 수소원자이며, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
72. 고리 E 가 벤젠 고리, R 이 피발로일옥시메틸, A 가 -OCH2-, CH2O- 혹은 -O-, R0 이 CONMe2, Y 가 수소원자이며, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
73. 고리 E 가 벤젠 고리, R 이 피발로일옥시메틸, A 가 -NHCH2-, -CH2NH- 혹은 -NH-, R0 이 CONMe2, Y 가 수소원자이며, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된 상기 13 에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
74. 상기 1 ~ 73 중 어느 하나에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염을 유효성분으로 하는 의약.
75. 상기 1 ~ 73 중 어느 하나에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염을 유효성분으로 하는 항균제.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
본 발명의 제 1 태양은 상기 카르바페넴 화합물에 관한 것이다. 다음에 본 명세서에 있어서 언급되는 각종 용어 및 그 적절한 예에 관해 설명한다.
R1 에서의 「C1-C3 알킬」로는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1 ~ 3 인 것을 들 수 있다. 바람직한 것으로는 에틸 또는 이소프로필을 들 수 있다.
R1 에서의 「수산기에 의해 치환된 C1-C3 알킬」로는 예를 들어 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 1-히드록시프로필 등의 탄소수 1 ~ 3 인 것을 들 수 있다. 바람직한 것으로는 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 또는 1-히드록시-1-메틸에틸을 들 수 있다. 특히 바람직한 것 으로는 1-히드록시에틸을 들 수 있다.
「C1-C6 알킬」로는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1 ~ 6 인 것을 들 수 있다. 바람직한 것으로는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1 ~ 3 인 것을 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로는 메틸 또는 에틸을 들 수 있다.
「고리 내에 헤테로원자를 포함하고 있을 수도 있는 아릴」로는, 예를 들어 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 나프틸, 퀴나졸릴, 이소퀴나졸릴 등의 질소원자, 산소원자, 황원자에서 선택되는 0 ~ 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 단환식 또는 축합다환식 방향고리를 들 수 있다. 바람직한 것으로는 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 트리아졸릴을 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴 또는 티아졸릴을 들 수 있다.
「고리 내에 헤테로원자를 포함하고 있을 수 있는 아르알킬」로는, 예를 들어, 벤질, 페닐에틸, 피리딜메틸, 피리미딜메틸, 피리다질메틸, 티에닐메틸, 푸릴메틸, 피롤릴메틸, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 이소옥사졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 이소티아졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 인돌릴메틸, 벤조티아졸릴메틸, 나프틸메 틸, 퀴나졸릴메틸, 이소퀴나졸릴메틸 등의 질소원자, 산소원자, 황원자에서 선택되는 0 ~ 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 단환식 또는 축합다환식 방향고리와 탄소수 1 ~ 3 인 알킬렌쇄와의 조합으로 이루어지는 것을 들 수 있다. 바람직한 것으로는 피리딜메틸, 피리미딜메틸, 피리다질메틸, 티에닐메틸, 푸릴메틸, 피롤릴메틸, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 이소옥사졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 이소티아졸릴메틸 또는 트리아졸릴메틸을 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로는 피리딜메틸, 티에닐메틸, 푸릴메틸, 피롤릴메틸, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 이소옥사졸릴메틸 또는 티아졸릴메틸을 들 수 있다.
「C3-C7 시클로알킬」로는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등의 탄소수 3 ~ 7 인 것을 들 수 있다.
「치환되어 있을 수 있는 C1-C6알킬」, 「치환되어 있을 수 있는 C3-C7
시클로알킬」, 「치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로원자를 포함하고 있을 수 있는 아릴」 및 「치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로원자를 포함하고 있을 수 있는 아르알킬」의 치환기로는, 예를 들어 수산기, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬티오, C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7
알킬카르보닐옥시, C2-C7 알킬옥시카르보닐, C3-C7 시클로알킬, 보호되어 있을 수 있는 카르복실, 할로겐원자, 시아노, -NR4R5, -CONR4R5, -OCONR4R5, -CONR
4SO2R5, -SO2NR4R5, -R4SO
2NR4R5, -NR4CONR4R5 (R4 및 R5 는 상기한 것과 동일한 의미이다), -COOCH2OCOR8 (R8 은 C1-C6 알킬을 나타낸다.) 등을 들 수 있다. 이들의 치환기는 적당한 보호기에 의해 보호되어 있을 수 있다. 치환위치는 화학적으로 가능한 위치라면 제한은 없고, 1 곳 또는 복수 곳의 치환이 가능하다.
「C1-C6 알킬옥시」로는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1 ~ 6 인 것을 들 수 있다. 바람직한 것으로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1 ~ 3 인 것을 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로는 메톡시 또는 에톡시를 들 수 있다.
「C1-C6 알킬티오」로는, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1 ~ 6 인 것을 들 수 있다. 바람직한 것으로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1 ~ 3 인 것을 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로는 메틸티오 또는 에틸티오를 들 수 있다.
「C2-C7 알킬카르보닐」로는, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보 닐, n-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2-C7 알킬카르보닐을 들 수 있다. 바람직한 것으로는 아세틸, 프로피오닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 2 ~ 4 인 것을 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로는 아세틸 또는 프로피오닐을 들 수 있다.
「C2-C7 알킬카르보닐옥시」로는, 예를 들어 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시, 이소부틸카르보닐옥시, tert-부틸카르보닐옥시, n-펜틸카르보닐옥시, n-헥실카르보닐옥시 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2-C7 알킬카르보닐옥시를 들 수 있다. 바람직한 것으로는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 2 ~ 4 인 것을 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로는 아세틸옥시 또는 프로피오닐옥시를 들 수 있다.
「C2-C7 알킬옥시카르보닐」로는, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2-C7 알킬옥시카르보닐을 들 수 있다. 바람직한 것으로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 2 ~ 4 인 것을 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로는 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐을 들 수 있다.
「할로겐원자」로는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요드원자를 들 수 있고, 바람직한 것으로는 불소원자, 염소원자, 브롬원자를 들 수 있다.
R2 및 R3 에서 바람직한 것으로는, 수소원자, 치환되어 있을 수 있는 C1-C
6 알킬, 치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로원자를 포함하고 있을 수 있는 아릴, 치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로원자를 포함하고 있을 수 있는 아르알킬을 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로는 수소원자, 치환되어 있을 수 있는 메틸, 치환되어 있을 수 있는 에틸, 고리 내에 헤테로원자를 포함하고 있을 수 있는 아릴, 고리 내에 헤테로원자를 포함하고 있을 수 있는 아르알킬을 들 수 있다.
R2, R3 및 R3a 에서의 「3 내지 7 원자의 헤테로고리」 및 R2 및 R3 이 하나가 되어 질소원자와 함께 형성하는 경우의 「3 내지 7 원자의 헤테로고리」로는, 예를 들어 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 디히드로피롤, 피페리딘, 테트라히드로피리딘, 피페라진, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 테트라히드로아제핀, 테트라히드로디아제핀, 헥사히드로디아제핀 등의 1 또는 2 개의 질소원자, 0 또는 1 개의 황원자 및 0 또는 1 개의 산소원자를 갖는 포화 또는 불포화의 3 내지 7 원자의 헤테로고리를 들 수 있다. 바람직한 것으로는 아제티딘, 피롤리딘, 테드라히드로피리딘, 피페라진, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린 또는 티오모르폴린을 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로는 아제티딘, 피롤리딘, 테트라히드로피리딘, 티아졸린, 티아졸리딘 또는 모르폴린을 들 수 있다.
R3a 에서 바람직한 것으로는, 수소원자, 치환되어 있을 수 있는 C1-C6 알킬, 치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로원자를 포함하고 있을 수 있는 아릴, 치환되어 있을 수 있거나 또는 고리 내에 헤테로원자를 포함하고 있을 수 있는 아르알킬을 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로는 수소원자, 치환되어 있을 수 있는 메틸, 치환되어 있을 수 있는 에틸, 고리 내에 헤테로원자를 포함하고 있을 수 있는 아릴, 고리 내에 헤테로원자를 포함하고 있을 수 있는 아르알킬을 들 수 있다.
「치환되어 있을 수 있는 3 내지 7 원자의 헤테로고리」의 치환기로는, 예를 들어 C1-C6 알킬, 수산기, C1-C6 알킬옥시, C2-C
7 알킬카르보닐, C2-C7 알킬카르보닐옥시, C2-C7 알킬옥시카르보닐, 카르복실, 할로겐원자, 시아노 등을 들 수 있다.
「생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생하는 기」로는, 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생하는 한 어떤 것도 포함하며, 프로드러그라 총칭되는 화합물군으로 유도할 때 사용되는 기를 들 수 있다. 바람직한 기로는, 일반식 [4]：
(식 중, R6, R7 및 n 은 상기한 것과 동일한 의미이다)로 나타내는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 피발로일옥시메틸, 아세틸옥시메틸, 시클로헥실아세틸 옥시메틸, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시-1-에틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시-1-에틸 등을 들 수 있고, 특히 바람직한 것으로는 피발로일옥시메틸을 들 수 있다. 또한, 「생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생하는 기」의 다른 예로서, 메틸, 에틸 등의 C1-C6 알킬 및 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-메톡시에톡시메틸 등의 C2-C12 알킬옥시알킬, 나아가 (2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-t-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 등을 들 수 있고, 특히 바람직한 것으로는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸을 들 수 있다.
카르복실의 보호기로는 통상 사용되는 각종 보호기가 가능하지만, 바람직하게는 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-C6 알킬, 예를 들어 2-요드화에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등의 C1-C
6 할로게노알킬, 예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸 등의 C2-C7 알킬옥시메틸, 예를 들어 아세틸옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸 등의 C2-C7 알킬카르보닐옥시메틸, 예를 들어 1-에톡시카르보닐옥시에틸 등의 C4-C11 1-알킬옥시카르보닐옥시에틸, 예를 들어 벤질, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질 등의 아르알킬기, 예를 들어 알릴, 3-메틸알릴 등의 C3-C7 알케닐, 벤즈히드릴, 프탈리딜, (2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-t-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔- 4-일)메틸 등을 들 수 있다.
수산기의 보호기, 아미노기, 아미디노기 또는 구아니디노기의 보호기로는 통상 사용되는 각종 보호기가 가능하지만, 바람직하게는, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 등의 C2-C7 알킬옥시카르보닐, 예를 들어 2-요드화에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 등의 탄소수 1 ~ 5 인 할로게노알킬옥시카르보닐, 예를 들어 알릴옥시카르보닐 등의 치환 또는 무치환 C2-C7 알케닐옥시카르보닐, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 등의 아르알킬옥시카르보닐, 예를 들어 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등의 트리알킬실릴 등을 들 수 있다. 또한 생체 내에서 가수분해되어 수산기 및/또는 아미노기, 아미디노기 또는 구아니디노기를 재생하는 각종 보호기를 사용하는 것도 가능하며, 바람직하게는 예를 들어 (5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일)메톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
고리 E 에서 바람직한 것으로는 벤젠 고리를 들 수 있다.
A 에서 바람직한 것으로는 r 이 1 ~ 2 이거나 또는 s 및/또는 t 가 0 인 것을 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로는, -(CH2)2-, -CH2-, -OCH2
-, -CH2O-, -O-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -NH- 를 들 수 있다.
X 에서의 바람직한 것으로는 산소원자를 들 수 있다.
Y 에서 바람직한 것으로는 수소원자, 보호되어 있을 수 있는 수산기, C1-C6
알킬옥시, 할로겐원자 또는 시아노를 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로는 수소원자를 들 수 있다.
본 발명의 카르바페넴 화합물의 의약품으로서 허용되는 염은, 예를 들어 상용의 무독성염을 들 수 있다. 그 염으로는, 예를 들어 분자 내에 존재하는 카르복실기에서의 염으로서 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 등의 무기성 염기염, 예를 들어 트리에틸암모늄, 피리디늄, 디이소프로필암모늄 등의 유기성 염기염을 들 수 있고, 또한 분자 내에 존재하는 염기성기에서의 염으로서 예를 들어 염산, 황산, 인산 등의 무기산염, 예를 들어 포름산, 아세트산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
본 발명의 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염은, 이들의 무수물, 수화물 또는 용매화물일 수 있다.
본 발명의 제 2 태양은, 본 발명의 카르바페넴 화합물을 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
본 발명의 카르바페넴 화합물은 높은 항균활성과 함께 우수한 경구흡수성을 나타내며, 나아가서는 우수한 DHP-1 에 대한 안정성을 나타내므로, 임상상 우수한 항균제, 특히 경구투여 항균제가 될 수 있다는 것을 나타내었다.
본 발명의 카르바페넴 화합물은 스타필로코커스·아레우스, 스타필로코커스·에피더미디스, 스트렙토코커스·피오게네스, 스트렙토코커스·뉴모니아, 엔테로코커스·피칼리스 등의 그램 양성균, 대장균, 프로테우스속균, 클레브시엘라·뉴모니아, 헤모필루스·인플루엔자, 임균, 브란하멜라균 등의 그램 음성균을 포함하는 광범위한 병원균에 대하여 항균활성을 갖는다. 특히 최근 분리빈도의 증가가 보여 임상상 큰 문제로 되어 있는 페니실린 내성 폐렴 구균(PRSP)이나 β-락타메스 비생성성 앰피실린 내성 인플루엔자균(BLNAR) 등 페니실린 결합 단백(PBP) 변이에 수반되어 기존 β-락탐제에 폭넓게 내성을 획득한 인플루엔자균에 대하여 우수한 항균활성을 갖는다는 것을 알아내었다.
신장 효소인 디히드로펩티다제 I(DHP-I)은 천연 유래의 카르바페넴 화합물을 용이하게 분해한다고 알려져 있으나, 카르바페넴류인 본 발명 화합물은 DHP-I 에 대하여 안정적인 것도 있어 단제에 의한 사용이 가능하지만, 만약 필요한 경우에는 DHP-I 조해제와의 병용도 가능하다.
본 발명의 카르바페넴 화합물을 세균감염증을 치료하는 항균제로서 사용하기 위한 투여형태로는, 예를 들어 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구투여, 또는 예를 들어 정맥내주사, 근육내주사, 직장투여 등에 의한 비경구투여 등을 들 수 있다.
상기 서술한 적당한 투여제형은, 허용되는 통상의 담체, 부형제, 결합제, 안정제 등에 활성화합물을 배합함으로써 종래 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 주사제형으로 사용하는 경우에는, 허용되는 완충제, 용해보조제, 등장제 등을 첨가할 수도 있다.
투여량은 증상, 연령, 체중, 투여형태, 투여회수 등에 따라 다르지만, 통상은 성인에 대하여 하루 100 ~ 3000㎎ 을 1 회 또는 몇 회로 나누어 투여한다. 필요에 따라 감량 또는 증량할 수 있다.
본 발명의 카르바페넴 화합물은 여러 가지의 공지방법(Tetrahedron, 39, 2531-2549(1983), Tetrahedron Letters, 31, 2853-2856(1990), ibid.34, 3211-3214(1993), ibid.36, 4563-4566(1995), 일본 특허공고공보 평4-40357호 등)에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어 그 일례로서 이하에 나타내는 방법을 들 수 있다.
[식 중, 고리 E, R1, A, R6, R7 및 Y 는 상기한 것과 동일한 의미를 나타내며, R9 는 카르복실기의 보호기를, R1a 및 R1b 는 각각 탄소수 1 ~ 3 인 알킬기 또는 보호된 수산기에 의해 치환된 탄소수 1 ~ 3 의 알킬을 나타내고, R0a 및 R0b 는 각각 수산기, 아미노기, 아미디노기, 구아니디노기, 또는 메르캅토기의 보호기 또는 일반식 [2]：
(식 중, X, R2 및 R3 은 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다)를 나타내는 것 외에, 하기 일반식 [3]：
(식 중, X, m 및 R3a 는 상기와 같은 의미를 나타낸다)를 나타낼 수도 있다. Z 는 염소원자, 브롬원자 또는 요드원자를 나타낸다]
공정 1：화합물 4 의 제법
화합물 2 와 화합물 3 을 산촉매의 존재하, 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 얻어진다. 산 촉매로는, 예를 들어 염화아연, 브롬화아연, 요드화아연, 사염화주석, 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴에스테르, 삼불화붕소·디에틸에테르 착물 등을 들 수 있다. 불활성 용매로는 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 모노클로로벤젠, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응온도는 -78℃∼+60℃ 의 범위에서 행해지지만, -30℃∼+40℃의 범위가 바람직하다.
또한, 원료화합물 3 은 공지방법(예를 들어 일본화학회편 신실험화학강좌 제14권 유기 화합물의 합성과 반응[Ⅱ](1977)(마루젠주식회사) 751페이지∼875페이지나 동회편 제4판 실험화학강좌 제21권 유기합성[Ⅲ] 알데히드 케톤 퀴논(1991)(마루젠주식회사) 149페이지∼353페이지에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다)으로 얻어지는 각종 아세토페논 유도체 또는 아세틸티오펜 유도체를 에놀에테르화함으로써 얻어진다.
공정 2：화합물 6 의 제법
화합물 4 와 화합물 5A 를 탈수조건하, 불활성 용매 중에서 가열함으로써 상당하는 헤미아세탈체를 얻는다. 불활성 용매로는 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 모노클로로벤젠, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등을 들 수 있다. 반응온도는 +50℃∼+200℃ 의 범위에서 행해지지만, +80℃∼+150℃ 의 범위가 바람직하다. 또한, 공지방법(예를 들어, Journal of Organic Chemistry, 61, 7889-7894(1996)에 기재된 방법)에 따라 화합물 4 와 화합물 5B 를 염기의 존재하, 불활성 용매 중에서 반응하여 얻어지는 이미드체를 계속하여 환원함으로써 상당하는 헤미아세탈체를 얻을 수도 있다. 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등을 들 수 있다. 이미드화에 사용되는 불활성 용매로는 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 모노클로로벤젠 등을 들 수 있다. 이미드화의 반응온도는 -50℃ ~ +50℃의 범위에서 행해지지만, -30℃∼+30℃ 의 범위가 바람직하다. 환원제로는 아연이 바람직하고, 그 때의 용매로는 아세트산과 염화메틸렌, 아세트산과 1,2-디클로로에탄, 아세트산과 모노클로로벤젠 등의 혼합용매가 바람직하다. 환원의 반응온도는 -50℃∼+50℃ 의 범위에서 행해지지만, -30℃∼+30℃ 의 범위가 바람직하다.
얻어진 헤미아세탈체를 염화티오닐, 염화옥잘릴, 옥시염화인 등의 염화제를 사용하여 화합물 6 을 얻는다. 클로르화 반응은 에테르, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 등의 불활성 용매 중에서 루티딘, 피리딘, 퀴놀린, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에서 행한다. 반응온도는 -78℃∼+60℃ 의 범위에서 행해지지만, -30℃∼+40℃ 범위가 바람직하다.
공정 3：화합물 7 의 제법
화합물 6 을 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 불활성 용매 중에서 루티딘, 피리딘, 퀴놀린, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에서 트리페닐포스핀을 사용하여 화합물 7 을 얻는다. 반응온도는 0℃∼+100℃ 의 범위에서 행해지지만, +10℃∼+70℃ 의 범위가 바람직하다.
공정 4：화합물 8 의 제법
필요에 따라 R1a 에서의 수산기의 보호기 및 R0a 에서의 보호기의 제거와 계속해서 재보호 반응을 행한다. 보호기의 제거 및 도입방법은 그 자체 공지된 방법이며, 예를 들어 T.W.Greene：Protective Groups in Organic Synthesis, J.Wiley & Sons Inc., 1981 을 참조할 수 있다.
공정 5：화합물 9 의 제법
화합물 8 의 폐환반응은, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 불활성 용매 중에서 반응온도 +80℃∼200℃ 의 범위에서 행하여 화합물 9 를 얻는다.
공정 6：화합물 10 의 제법
화합물 9 의 R0b 에서의 보호기를 제거하고, 계속해서 필요에 따라 공지된 화학반응(아실화, 카르바메이트화, 우레아화 등)을 실시함으로써 화합물 10 을 얻는다. 보호기의 제거방법은 그 자체 공지된 방법이며, 예를 들어 T.W.Greene：Protective Groups in Organic Synthesis, J.Wiley & Sons Inc., 1981 을 참조할 수 있다.
공정 7：카르바페넴 화합물 1(R=수소원자)의 제법
화합물 9 의 R9 에서의 카르복실기의 보호기를 제거함으로써, 또 R1b 가 수산기의 보호기를 갖고 있는 경우는 그 수산기의 보호기를 제거함으로써 카르바페넴 화합물 1 을 얻을 수 있다. 보호기의 제거방법은, 산, 염기, 환원제 등으로 처리하는 그 자체 공지된 방법이며, 예를 들어 T.W.Greene：Protective Groups in Organic Synthesis, J.Wiley & Sons Inc., 1981 을 참조할 수 있다. 또한, R0b 가 수산기, 아미노기, 아미디노기, 구아니디노기 또는 메르캅토기의 보호기인 경우에는 계속해서 필요에 따라 공지된 화학반응(아실화, 카르바메이트화, 우레아화 등)을 할 수도 있다.
공정 8：카르바페넴 화합물 1(R=생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생하는 기)의 제법
통상적인 방법에 따라 카르바페넴 화합물 1(R=수소원자)에 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생하는 기를 도입함으로써, 카르바페넴 화합물 1(R=생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생하는 기)을 얻을 수 있다. 예를 들어, 카르바페넴 화합물 1(R 이 수소원자이다) 또는 그 카르복시산염에 대하여 필요에 따라 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 염기의 존재하에 화합물 11 로 나타내는 각종 할라이드를 작용시켜 에스테르화함으로써, 카르바페넴 화합물 1(R=생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생하는 기)을 얻을 수 있다. 반응용매는 불활성인 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 것으로서 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세톤 등을 들 수 있다. 카르복시산염으로는, 바람직하게는 나트륨염 또는 칼륨염 등을 들 수 있다. 반응온도는 -78℃∼+100℃ 의 범위에서 행해지지만, -20℃∼+60℃ 의 범위가 바람직하다. 또한, R0b 가 수산기, 아미노기, 아미디노기, 구아니디노기 또는 메르캅토기의 보호기이던 경우에는 계속해서 필요에 따라 공지된 화학반응(아실화, 카르바메이트화, 우레아화 등)을 할 수도 있다.
이상의 공정에서, 화합물 5A 또는 5B 의 단계에서 R9 가 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생하는 기인 원료를 사용하고, 각 공정을 거쳐 카르바페넴 화합물 1(R=생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생하는 기)을 직접 제조할 수도 있다.
이상의 공정에서 반응종료후는 통상의 유기화학적 수법에 의해 성적체를 추출할 수 있으나, 수용성의 성적체에 관해서는 예를 들어 반응혼합물의 액성을 중성 부근으로 한 후, 흡착수지 등을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 제공하고 목적화합물의 용출되는 부분을 분리추출하여 동결 건조시킴으로써 반응 성적체를 얻을 수 있다.
본 발명의 카르바페넴 화합물의 제조법은, 이 제조법에 의해 전혀 한정되지 않는다.
본 발명의 카르바페넴 화합물에는, 일반식 [1]：
에 나타낸 바와 같이, 모핵인 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 5 위치, 6 위치의 부제탄소에 기초하는 광학이성체가 존재한다. 이들 이성체는 편의상 모두 단일 식으로 나타내고 있으나, 본 발명에는 각 부제탄소원자에 근거하는 모든 이성체 및 이성체 혼합물이 포함된다. 그러나, 바람직한 것으로서 5 위치의 탄소원자가 R 배위인 화합물((5R, 6R) 또는 (5R, 6S))을 들 수 있고, 더욱 바람직한 것으로는, 일반식 [1b]：
로 나타내는 배위를 나타내는 화합물을 들 수 있다.
또한, R1 이 1-히드록시에틸인 경우, 일반식 [1c]：
에 나타낸 바와 같이 8 위치에서도 R 배위와 S 배위의 이성체가 있으며, 바람직한 것으로서 R 배위를 들 수 있다.
3 위치 측쇄의 벤젠 고리 및 티오펜 고리 상의 -A-R0 의 치환위치에 관해서는, 어느 위치에서 치환된 이성체이든 관계없다. 벤젠 고리의 경우, 바람직한 것으로는 메타위치 및 파라위치 치환체를 들 수 있다.
본 발명의 카르바페넴 화합물의 구체예로서, 예를 들어 이하의 예시화합물 1 ~ 72 에 나타낸 화합물을 들 수 있다.
이들 예시한 화합물에서는, 상기 서술한 바와 같이 입체이방체가 존재, 또 그 이외에도 부제탄소원자에 기초하는 입체 이방체가 존재하는데, 예시화합물은 모든 이성체를 포함하는 것이다.
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 물 론 이들에 의해 전혀 한정되지 않는다.
이하의 실시예에서 사용하고 있는 약호의 의미는 다음과 같다.
Me：메틸기
t-Bu：tert-부틸기
Ph：페닐기
Ac：아세틸기
Boc：tert-부톡시카르보닐기
ALOC：알릴옥시카르보닐기
TMS：트리메틸실릴기
TES：트리에틸실릴기
TBDMS：tert-부틸(디메틸)실릴기
PNB：p-니트로벤질기
THF：테트라히드로푸란
ATR：전반사흡수법
실시예 1
본 발명에서는 하기 화합물에서 선택되는 카르바페넴 화합물을 합성할 수 있 다.
실시예 2
공정 a)
4-니트로벤질{(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[2-(3-히드록시페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(358㎎)의 THF(6㎖) 용액에 실온에서 트리에틸아민(405㎎)과 클로로트리메틸실란(435㎎)을 가하여 1 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 넣어 아세트산에틸로 희석하여 추출, 분액하였다. 유기층을 냉식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거하여 4-니트로벤질((3S,4R)-2-옥소-4-(2-옥소-2-{3-[(트리메틸실릴)옥시]페닐}에틸)-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다. 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 b)
전항에서 얻어진 4-니트로벤질((3S,4R)-2-옥소-4-(2-옥소-2-{3-[(트리메틸실릴)옥시]페닐}에틸)-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트와 2,6-디-tert-부틸-p-크레졸(촉매량)에 톨루엔(50㎖)을 가하여 욕온도 100℃ 에서 2.5시간 가열 교반하였다. 그리고 욕온도 130 ℃ 에서 6.5시간 가열 교반한 후 감압하에 용매를 증류제거하여 얻어진 잔사를 헥산/아세트산에틸로부터 결정화·여과추출·세정후 감압하에 건조시켜 4-니트로벤질(5R,6S)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-3-{3-[(트리메틸실릴)옥시]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(218㎎)를 얻었다.
공정 c)
4-니트로벤질(5R,6S)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-3-{3-[(트리메틸실릴)옥시]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(207㎎)를 아세토니트릴(3㎖)에 용해하고 빙랭하 0.1 규정 염산(0.3㎖)을 가하여 15분간 교반하였다. 0.1 규정 탄산수소나트륨수(0.3㎖)을 가하여 중화한 후 다시 pH6 의 0.25M 인산 완충액(10㎖)과 아세토니트릴(7㎖)을 가하였다. 아연말(1.49g)을 가하고 빙랭하에 1시간, 다시 실온에서 1시간 강하게 교반하였다. 불용물을 세라이트 여과분별·물세정·클로로포름 세정한 후 여과액과 세정액을 합쳐 분액하였다. 수층을 클로로포름으로 세정·분액(2 회)한 후 수층 중의 유기 용매를 감압하 제거하였다. 얻어진 수용액을 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)에 의해 정제하여 물만으로 추출한 획분을 모아 동결 건조시킴으로써 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-(히드록시페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔- 2-카르복시산 나트륨염(14㎎)을 얻었다.
실시예 3
(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-(히드록시페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염(106㎎)의 건조디메틸포름아미드(4.5㎖) 용액을 빙랭하고 피발로일옥시메틸요다이드(123㎎)을 가하여 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 얼음물을 가하여 분액하고 유기층을 냉식염수 세정(4 회)한 후 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류제거한 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-(히드록시페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(36㎎)를 얻었다.
실시예 4
공정 a)
실시예 1 과 동일한 방법으로 알릴((2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-{2-[3-(히드록시메틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포르포르아닐리덴)아세테이트(2.30g)의 염화메틸렌(46㎖) 용액에 실온에서 4-(디메틸아미노)피리딘(60㎎)과 트리에틸아민(2.25g)을 가하고 0℃ 로 냉각하여 염화트리에틸실릴(1.67g)을 적하하였다. 실온으로 되돌려 1시간 교반한 후 메탄올(3㎖)을 가하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 물과 아세트산에틸을 가하여 분액하고 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 증류 제거하여 알릴((3S,4R)-2-옥소-4-[2-옥소-2-(3-{[(트리에틸실릴)옥시]메틸}페닐)에틸]-3-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다. 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 b)
전항에서 얻어진 알릴((3S,4R)-2-옥소-4-[2-옥소-2-(3-{[(트리에틸실릴)옥시]메틸}페닐)에틸]-3-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐 포스포르아닐리덴)아세테이트에 톨루엔(100㎖)를 가하여 욕온도 130℃에서 2.5시간 가열 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써 알릴(5R,6S)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-3-(3-{[(트리에틸실릴)옥시]메틸}페닐)-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(1.44g)를 얻었다.
공정 c)
THF(7㎖)와 물(4㎖)에 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 가하여 pH2.2 로 한 용액에 0℃ 에서 알릴(5R,6S)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-3-(3-{[(트리에틸실릴)옥시]메틸}페닐)-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(520㎎)를 가하였다. 1시간 교반한 후 포화탄산수소나트륨수를 가하고 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하 용매를 증류 제거하여 알릴(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[3-(히드록시메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다. 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 d)
전항에서 얻어진 알릴(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[3-(히드록시메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트와 2-에틸헥산산나트륨(242㎎)과 트리페닐포스핀(32㎎)을 THF(10㎖)에 녹여 0℃로 냉각한 후, 테트라 키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(70㎎)을 가하였다. 30분후에 헥산(3㎖)을 가하여 30분 더 교반하였다. 석출된 침전을 질소분위기하에서 여과하여 이것을 감압건조시키고, (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[3-(히드록시메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염(217㎎)을 얻었다.
실시예 5
실시예 3 과 동일한 방법으로 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[4-(히드록시메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염으로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[4-(히드록시메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 6
실시예 3 과 동일한 방법으로 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[4-(히드 록시메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염으로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[4-(히드록시메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 7
실시예 4 에서 얻은 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[3-(히드록시메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염(160㎎)을 DMF(2.0㎖)에 녹여 0℃ 에서 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(143㎎)을 가하여 0℃ 에서 1시간 교반한 후, 얼음물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 냉포화식염수로 3 회 세정하고 냉포화탄산수소나트륨수, 포화식염수의 순으로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻은 잔사를 분리추출 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/아세톤)로 정제하여 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[3-(히드록시메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(62㎎)를 얻었다.
실시예 8
공정 a)
실시예 4 의 공정 b)에서 얻은 알릴(5R,6S)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-3-(3-{[(트리에틸실릴)옥시]메틸}페닐)-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(911㎎)를 THF(13㎖)에 녹이고 0℃ 에서 물(6㎖)과 아세트산(3㎖)을 가하여 30분 교반한 후, 포화탄산수소나트륨수를 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써 알릴(5R,6S)-3-[3-(히드록시메틸)페닐]-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실 레이트(535㎎)를 얻었다.
공정 b)
전항에서 얻어진 알릴(5R,6S)-3-[3-(히드록시메틸)페닐]-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(250㎎)을 염화메틸렌(10㎖)에 녹이고 N,N-디이소프로필에틸아민(14㎎)과 이소시안산메틸(276㎎)을 가하여 하루 교반한 후 감압 농축하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제함으로써 알릴(5R,6S)-3-[3-({[(메틸아미노)카르보닐]옥시}메틸)페닐]-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(112㎎)를 얻었다.
공정 c)
알릴(5R,6S)-3-[3-({[(메틸아미노)카르보닐]옥시}메틸)페닐]-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(284㎎)의 THF(4㎖) 용액에 0℃ 에서 무수트리플루오로메탄술폰산(0.6㎖)을 물(2㎖)에 녹인 것을 가하여 25분 교반한 후, 냉포화탄산수소나트륨수를 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 알릴(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[3-({[(메틸아미노)카르보닐]옥시}메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(139㎎)를 얻었다.
공정 d)
실시예 4 의 공정 d) 와 동일한 방법으로 알릴(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[3-({[(메틸아미노)카르보닐]옥시}메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트로부터 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[3-({[(메틸아미노)카르보닐]옥시}메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 얻었다.
실시예 9
실시예 3 과 동일한 방법으로 실시예 8 에서 얻은 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[3-({[(메틸아미노)카르보닐]옥시}메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3. 2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염으로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[3-({[(메틸아미노)카르보닐]옥시}메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 10
실시예 2 와 동일한 방법으로 합성한 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-(히드록시페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염(43㎎)을 원료로 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-(히드록시페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(28.7㎎)를 얻었다.
실시예 11
공정 a)
4-니트로벤질(5R,6S)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-3-{3-[(트리메틸실릴)옥시]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(500㎎)의 THF(8.6㎖) 용액에 -78℃ 에서 아세트산(51㎎)을 가하고, 계속해서 1M 불화테트라부틸암모늄/THF 용액(0.86㎖)을 적하한 후 같은 온도에서 15분 교반하였다. 탄산수소나트륨(72㎎)을 용해한 냉수와 아세트산에틸의 혼합물 중에 반응액을 넣고 추출·분액하였다. 유기층을 냉식염수(3 회), 냉수의 순으로 사용하여 세정하고 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거하여 4-니트로벤질(5R,6S)-3-(3-히드록시페닐)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다. 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 b)
전항에서 얻어진 4-니트로벤질(5R,6S)-3-(3-히드록시페닐)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트의 염화메틸렌(10㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(촉매량)을 가하여 빙랭하여 메틸이소시아네이트(57㎎)의 염화메틸렌(5㎖) 용액을 가하였다. 빙랭하 2시간 교 반한 후 실온까지 승온시켜 냉수와 아세트산에틸의 혼합물 중에 반응액을 넣고 추출·분액하였다. 유기층을 냉수(2 회), 냉식염수의 순으로 사용하여 세정하고 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여 4-니트로벤질(5R,6S)-3-(3-{[(메틸아미노)카르보닐]옥시}페닐)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(276㎎)를 얻었다.
공정 c)
실시예 2 의 공정 c) 와 동일한 방법으로 4-니트로벤질(5R,6S)-3-(3-{[(메틸아미노)카르보닐]옥시}페닐)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(270㎎)로부터 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-(3-{[(메틸아미노)카르보닐]옥시}페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염(66㎎)을 얻었다.
실시예 12
실시예 3 과 동일한 방법으로 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-(3-{[(메틸아미노)카르보닐]옥시}페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염(53㎎)으로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-(3-{[(메틸아미노)카르보닐]옥시}페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(28㎎)를 얻었다.
실시예 13
실시예 2 의 공정 c) 와 동일한 방법으로 4-니트로벤질(5R,6S)-3-(4-{[(메틸아미노)카르보닐]옥시}페닐)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(340㎎)로부터 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-(4-{[(메틸아미노)카르보닐]옥시}페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염(112㎎)을 얻었다.
실시예 14
실시예 3 과 동일한 방법으로 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-(4-{[(메틸아미노)카르보닐]옥시}페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염(78㎎)으로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-(4-{[(메틸아미노)카르보닐]옥시}페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(40.2㎎)를 얻었다.
실시예 15
공정 a)
클로로트리메틸실란 대신에 클로로트리에틸실란(3.20g)을 사용하여 실시예 2 의 공정 a) 와 동일한 방법으로 4-니트로벤질{(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[2-(4-히드록시페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(1.90g)로부터 4-니트로벤질((3S,4R)-2-옥소-4-(2-옥소-2-{4-[(트리에틸실릴)옥시]페닐}에틸)-3-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다. 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 b)
전항에서 얻어진 4-니트로벤질((3S,4R)-2-옥소-4-(2-옥소-2-{4-[(트리에틸실릴)옥시]페닐}에틸)-3-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 사용하여 실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 후 클로로포름/아세톤)에 의해 정제하여 4-니트로벤질(5R,6S)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-3-{4-[(트리에틸실릴)옥시]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(395㎎, 거의 등몰량인 트리에틸실란올과의 혼합물)를 얻었다. 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 c)
4-니트로벤질(5R,6S)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-3-{4-[(트리에틸실릴)옥시]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(367㎎, 거의 등몰량인 트리에틸실란올과의 혼합물)를 사용하여 실시예 11 의 공정 a) 와 동일한 방법으로 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)에 의해 정제하여 4-니트로벤질(5R,6S)-3-(4-히드록시페닐)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(210㎎)를 얻었다.
공정 d)
전항에서 얻어진 4-니트로벤질(5R,6S)-3-(4-히드록시페닐)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(200㎎)를 염화메틸렌(4.5㎖)에 용해하여 빙랭하에 촉매량도 피리딘과 트리클로로아세틸이소시아네이트(106㎎)를 가하여 1시간 교반하였다. 냉수와 아세트산에틸의 혼합물 중에 반응액을 넣고 추출·분액하였다. 유기층을 냉수(2 회), 냉식염수의 순으로 사용하여 세정하고 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거하였다. 잔사를 메탄올(13.5㎖)에 용해하여 빙랭하에 실리카겔(2.7g)을 가하여 1.5시간 교반한 후, 하룻밤 냉장하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 후 실리카겔을 여과분별, 클로로포름/메탄올(=4/1) 세정, 용매를 감압하 제거하였다. 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세톤=9/1)에 의해 정제하여 4-니트로벤질(5R,6S)-3-{4-[(아미노카르보닐)옥시]페닐}-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(113㎎)를 얻었다.
공정 e)
전항에서 얻어진 4-니트로벤질(5R,6S)-3-{4-[(아미노카르보닐)옥시]페닐}-6-{(1R)-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(110㎎)의 THF(1.9㎖) 용액에 빙랭에서 아세트산(11㎎)을 가하고 계속 해서 1M 불화테트라부틸암모늄/THF 용액(0.19㎖)을 적하한 후, 같은 온도에서 45분 교반하였다. 실시예 11 의 공정 a) 와 동일하게 후처리하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세톤=2/1)에 의해 정제하여 4-니트로벤질(5R,6S)-3-{4-[(아미노카르보닐)옥시]페닐}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(11㎎)를 얻었다.
공정 f)
실시예 2 의 공정 c) 와 동일한 방법으로 4-니트로벤질(5R,6S)-3-{4-[(아미노카르보닐)옥시]페닐}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(11㎎)로부터 (5R,6S)-3-{4-[(아미노카르보닐)옥시]페닐}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염(4㎎)을 얻었다.
실시예 16
공정 a)
참고예 7 에서 얻어진 알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시} 에틸)-2-{2-[3-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(94㎎)를 사용하여 실시예 1 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 알릴(5R,6S)-6-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-3-[3-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(25㎎)를 얻었다.
공정 b)
공정 a) 에서 얻어진 화합물(25㎎), 아세트산(8㎕) 및 수소화트리부틸주석(140㎕)의 염화메틸렌(2㎖) 용액에 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(3.6㎎)을 실온에서 가하여 30분 교반하였다. 반응혼합물에 0.1 규정 탄산수소나트륨수(10㎖)를 가하여 수층을 분리하였다. 유기층을 물(2 ×5㎖)로 추출하였다. 수층을 합하여 염화메틸렌으로 세정한 후 수층 중의 유기용매를 감압하 제거하였다. 얻어진 수용액을 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)에 의해 정제하여 물만으로 추출한 획분을 모아 동결 건조시킴으로써 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[3-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염(1.4㎎)을 얻었다.
실시예 17
공정 a)
참고예 10 에서 얻어진 알릴((2R,3S)-2-{2-[4-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(0.61g), 비스트리메틸실릴아미드(0.34㎖)을 톨루엔/디옥산(10㎖/5㎖)에 녹여 6시간 가열 환류하였다. 방랭후 용매를 감압 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10:1)로 정제하여 알릴(5R,6S)-3-[4-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)페닐]-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(0.24g)를 담황색 유상물로서 얻었다.
공정 b)
공정 a) 에서 얻어진 화합물(0.24g)을 THF/물(12㎖/3㎖)에 녹여 빙랭하 1 규정 염산을 가하여 pH2.5 로 하여 1시간 교반하였다. 여기에서 pH6.86 인산 완충액(15㎖), 포화식염수(15㎖)를 가하여 아세트산에틸(3 ×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 감압 제거하여 황색 유상물(0.24g)을 얻었다. 이것과 트리페닐포스핀(13㎎) 및 2-에틸헥산산나트륨(93㎎)을 THF(6㎖)에 용해하여 빙랭하 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(29㎎)을 가하여 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과분리하여 소랴의 THF 로 세정하고 감압 건조시켜 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[4-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염(183㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 18
공정 a)
참고예 11 에서 얻어진 알릴{(2R,3S)-2-[2-(4-{[(아미노카르보닐)아미노]메틸}페닐)-2-옥소에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포 스포르아닐리덴)아세테이트(0.83g)를 사용하여 실시예 2 의 공정 a) 와 동일한 방법으로 알릴 {(2R,3S)-2-[2-(4-{[(아미노카르보닐)아미노]메틸}페닐)-2-옥소에틸]-3-[(1R)-1-({트리메틸실릴}옥시)에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다. 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 b)
공정 a) 에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 알릴(5R,6S)-3-(4-{[(아미노카르보닐)아미노]메틸}페닐)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(0.14g)를 얻었다.
공정 c)
공정 b) 에서 얻어진 화합물(0.14g)을 사용하여 실시예 17 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 (5R,6S)-3-(4-{[(아미노카르보닐)아미노]메틸}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염의 조생성물(0.16g)을 얻어 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)에 의해 정제하여, 물만으로 용출한 획분을 모아 동결 건조시킴으로써 목적물(0.02g)을 얻었다.
실시예 19
실시예 3 과 동일한 방법으로 실시예 17 에서 얻어진 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[4-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염으로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[4-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 20
실시예 3 과 동일한 방법으로 실시예 18 에서 얻어진 (5R,6S)-3-(4-{[(아미노카르보닐)아미노]메틸}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염으로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-3-(4-{[(아미노카르보닐)아미노]메틸}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 21
실시예 16 과 동일한 방법으로 참고예 12 에서 얻어진 알릴{(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-[2-(4-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸} 페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴(5R,6S)-6-{(1R)-1-[(알릴옥시카르보닐)옥시]에틸}-3-(4-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻은 후, 탈보호반응함으로써 (5R,6S)-3-(4-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 얻었다.
알릴(5R,6S)-6-{(1R)-1-[(알릴옥시카르보닐)옥시]에틸}-3-(4-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트
(5R,6S)-3-(4-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염
실시예 22
(5R,6S)-3-(4-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}페닐)-6-[(lR)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염(13㎎)의 건조 디메틸포름아미드(0.5㎖) 용액을 빙랭하여 N,N-디이소프로필에틸아민(5㎎), 염화벤질트 리에틸암모늄(5㎎) 및 피발로일옥시메틸클로리드(11㎎)를 가한 후, 서서히 실온까지 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 얼음물을 가하고 분액하여 유기층을 냉수 세정(3 회) 및 냉식염수 세정(2 회)한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(아세트산에틸)에 의해 정제하여 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-3-(4-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(9.2㎎)를 얻었다.
실시예 23
실시예 16 과 동일한 방법으로 참고예 14 에서 얻어진 알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-{2-[5-({[(알릴옥시)카르보닐]옥시}메틸)티엔-2-일]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴(5R,6S)-6-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-3-[5-({[(알릴옥시)카르보닐]옥시}메틸)티엔-2-일]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻은 후, 탈보호반응함으로써 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[5-(히드록시메틸)티엔-2-일]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카 르복시산 나트륨염을 얻었다.
알릴(5R,6S)-6-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-3-[5-({[(알릴옥시)카르보닐]옥시}메틸)티엔-2-일]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트
(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[5-(히드록시메틸)티엔-2-일]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염
실시예 24
실시예 3 과 동일한 방법으로 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[5-(히드록시메틸)티엔-2-일]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트 나트륨염(108㎎)으로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[5-(히드록시메틸)티엔-2-일]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔 -2-카르복실레이트(114㎎)를 얻었다.
실시예 25
공정 a)
실시예 2 의 공정 a) 및 b) 와 동일한 방법으로 알릴[(2R,3S)-2-[2-4-{[(알릴옥시)카르보닐]아미노}페닐)-2-옥소에틸]-3-[(1R)-1히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴(5R,6S)-3-(4-{[(알릴옥시)카르보닐]아미노}페닐)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
공정 b), 공정 c)
실시예 17 의 공정 b) 와 동일하게 탈트리메틸실릴에테르화하여 알릴(5R,6S)-3-(4-{[(알릴옥시)카르보닐]아미노}페닐)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메 틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트로부터 알릴(5R,6S)-3-(4-{[(알릴옥시)카르보닐]아미노}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻은 후, 실시예 16 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 (5R,6S)-3-(4-아미노페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 얻었다. 알릴(5R,6S)-3-(4-{[(알릴옥시)카르보닐]아미노}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트
(5R,6S)-3-(4-아미노페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염
실시예 26
실시예 3 과 동일한 방법으로 (5R,6S)-3-(4-아미노페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 사용하여, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-3-(4-아미노페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에 틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 27
공정 a)
실시예 2 의 공정 a) 및 b) 와 동일한 방법으로 알릴[(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴(5R,6S)-3-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
공정 b), 공정 c)
실시예 17 의 공정 b) 와 동일하게 탈트리메틸실릴에테르화하여 알릴(5R,6S)-3-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트로부터 알릴(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산을 얻은 후, 실시예 4 의 공정 d) 와 동일한 방법으로 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 얻었다.
알릴(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트
(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염
실시예 28
실시예 3 과 동일한 방법으로 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 사용하여 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록 시에틸]-3-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 29
공정 a)
실시예 2 의 공정 a) 및 b) 와 동일한 방법으로 알릴[(2R,3S)-2-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴(5R,6S)-3-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐]-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
공정 b), 공정 c)
실시예 17 의 공정 b) 와 동일하게 탈트리메틸실릴에테르화하여 알릴(5R,6S)-3-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐]-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴) 옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 사용하여 알릴(5R,6S)-3-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻은 후, 실시예 4 의 공정 d) 와 동일한 방법으로 (5R,6S)-3-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 얻었다.
알릴(5R,6S)-3-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트
(5R,6S)-3-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염
실시예 30
실시예 3 과 동일한 방법으로 (5R,6S)-3-[4-(2-2-아미노-2-옥소에틸)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 사용하여 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-3-[4-(-2-아미노-2-옥소에틸)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔- 2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 31
공정 a)
실시예 2 의 공정 a) 및 b) 와 동일한 방법으로 알릴[(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐린)아세테이트를 사용하여 알릴(5R,6S)-3-{3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
공정 b), 공정 c)
실시예 17 의 공정 b) 와 동일하게 탈트리메틸실릴에테르화하여 알릴(5R,6S)-3-{3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 사용하여 알 릴(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻은 후, 실시예 4 의 공정 d) 와 동일하게 하여 (5R,6S)-6-[(1R)-히드록시에틸]-3-{3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 얻었다.
알릴(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트
(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염
실시예 32
실시예 3 과 동일한 방법으로 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 사용하여 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵 토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 33
공정 a)
참고예 26 에서 얻어진 알릴[(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{4-[({[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]카르보닐}아미노)메틸]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(0.52g)를 사용하여 실시예 2 의 공정 a) 와 동일한 방법으로 알릴[(2R,3S)-3-[(1R)-1-({트리메틸실릴}옥시)에틸]-2-(2-{4-[({[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]카르보닐}아미노)메틸]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다. 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 b)
전항에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 알릴(5R,6S)-3-{4-[({[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]카르보닐}아미 노)메틸]페닐}-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(0.21g)를 얻었다.
공정 c)
공정 b) 에서 얻어진 화합물(0.05g)을 사용하여 실시예 17 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{4-[({[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]카르보닐}아미노)메틸]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염의 조생성물(0.01g)을 얻어 폴리머 크로마토그래피(CHP-20P)에 의해 정제하여 THF 2 ~ 8% 로 용출된 획분을 모아 동결 건조시킴으로써 목적물(0.01g)을 얻었다.
실시예 34
실시예 16 과 동일한 방법으로 참고예 27 에서 얻어진 알릴{(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-[2-(3-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴(5R,6S)-6-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-3-(3-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻은 후, 탈보호반응함으로써 (5R,6S)-3-(3-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 얻었다.
알릴(5R,6S)-6-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-3-(3-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트
(5R,6S)-3-(3-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]- 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염
실시예 35
실시예 3 과 동일한 방법으로 실시예 34 에서 얻어진 (5R,6S)-3-(3-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염으로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-3-(3-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 36
실시예 16 과 동일한 방법으로 참고예 28 에서 얻어진 알릴[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-(2-{4-[(포르밀아미노)메틸]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴(5R,6S)-6-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-3-{4-[(포르밀아미노)메틸]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻은 후, 탈보호반응함으로써 (5R,6S)-3-{4-[(포르밀아미노)메틸]페닐}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 얻었다.
알릴(5R,6S)-6-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-3-{4-[(포르밀아미노)메틸]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트
(5R,6S)-3-{4-[(포르밀아미노)메틸]페닐}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소- 1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염
실시예 37
실시예 3 과 동일한 방법으로 실시예 36 에서 얻어진 (5R,6S)-3-{4-[(포르밀아미노)메틸]페닐}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염으로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-3-{4-[(포르밀아미노)메틸]페닐}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 38
실시예 16 과 동일한 방법으로 참고예 29 에서 얻어진 알릴{(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-[2-(4-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴(5R,6S)-6-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-3-(4-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻은 후, 탈보호반응함으로써 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-(4-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 얻었다.
알릴(5R,6S)-6-((IR)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-3-(4-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트
(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-(4-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염
실시예 39
실시예 3 과 동일한 방법으로 실시예 38 에서 얻어진 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-(4-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염으로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-(4-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 40
공정 a)
실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 참고예 32 에서 얻은 알릴[(3S,4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-4-(2-옥소-2-{4-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]페닐}에틸)아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(3.32g)로부터 알릴((3S,4R)-2-옥소-4-(2-옥소-2-{4-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]페닐}에틸)-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.80g)를 얻었다. 얻어진 생성물은 정제하지 않고 실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 알릴(5R,6S)-7-옥소-3-{4-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]페닐}-6-{(1R)-1-[(-[(트리메틸실릴)옥시]에틸)-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(2.86g)를 얻었다.
공정 b)
실시예 17 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물(1.43g)로부터 알릴(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-{4-[(피리딘-3-일카르보닐)아 미노]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(0.49g)를 얻었다.
공정 c)
실시예 17 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물(0.49g)로부터 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-[4-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염(0.28g)을 얻었다.
공정 d)
실시예 3 과 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물(0.22g)로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시메틸(5R,6S)-6-[(1R)-히드록시에틸]-7-옥소-3-[4-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(0.17g)를 얻었다.
실시예 41
공정 a)
실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 참고예 33 에서 얻은 알릴((2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-{2-[4-(이소니코티노일아미노)페닐]-2-옥소에틸 1}-4-옥소아제티딘-1일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.15g)로부터 알릴((3R,4R)-2-옥소-4-(2-옥소-2-{4-(이소니코티노일아미노)페닐}에틸)-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.16g)를 얻었다. 얻어진 생성물은 정제하지 않고 실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 알릴(5R,6S)-3-[4-(이소니코티노일아미노)페닐]-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(2.35g)를 얻었다.
공정 b)
실시예 17 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물(1.18g)로 부터 알릴(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[4-(이소니코티노일아미노)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(0.25g)를 얻었다.
공정 c)
실시예 17 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물(0.25g)로부터 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-[4-(이소니코티노일아미노)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염(0.19g)을 얻었다.
공정 d)
실시예 3 과 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물(0.12g)로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[4-(이소니코티노일아미노)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(0.08g)를 얻었다.
실시예 42
공정 a)
실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 참고예 34 에서 얻은 알릴[(3S,4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-4-(2-옥소-2-{4-[(피리딘-2-일카르보닐)아미노]페닐}에틸)아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴((3S,4R)-2-옥소-4-(2-옥소-2-{4-[(피리딘-2-일카르보닐)아미노]페닐}에틸)-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다. 얻어진 생성물을 정제하지 않고 실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 알릴(5R,6S)-7-옥소-3-{4-[(피리딘-2-일카르보닐)아미노)페닐)-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸)-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
공정 b)
실시예 17 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물로부터 알릴(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-{4-[(피리딘-2-일카르보닐)아미노]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
공정 c)
실시예 17 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물로부터 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-{4-[(피리딘-2-일카르보닐)아미노]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 얻었다.
공정 d)
실시예 3 과 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-{4-[(피리딘-2-일카르보닐)아미노]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 43
공정 a)
실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 참고예 35 에서 얻은 알릴[(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-2-히드록시에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.64g)으로부터 알릴((2R,3S)-2-(2-{4-[(메톡카르보닐)아미노]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.59g)를 얻었다. 얻어진 생성물은 정제하지 않고 실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 알릴(5R,6S)-3-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(2.66g)를 얻었다.
LC/MS (EI) 459 (M+1)
공정 b)
실시예 17 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물(1.33g)로부터 알릴(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸)-3-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}- 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(0.29g)를 얻었다.
공정 c)
실시예 17 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물(0.29g)로부터 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염(0.11g)을 얻었다.
공정 d)
실시예 3 과 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물(0.15g)로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(0.11g)를 얻었다.
실시예 44
실시예 26 에서 얻은 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-3-(4-아미노 페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산과 디이소프로필에틸아민 및 염화메틸렌의 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 여기에 아세틸클로라이드를 적하하여 교반한 후, 반응액을 얼음물에 넣고 아세트산에틸로 희석하여 추출, 분리하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수, 포화식염수의 순으로 사용하여 세정하고 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거하여 조생성물을 얻고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시메틸(5R,6S)-3-[4-(아세틸아미노)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (EI) 459 (M+1)
실시예 45
공정 a)
실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 참고예 38 에서 얻은 알릴[(3S,4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-4-(2-옥소-2-{3-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]페닐}에틸)아제티딘-1-일({트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴((3S,4R)-2-옥소-4-(2-옥소-2-{3-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]페닐}에틸) -3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴) 아세테이트를 얻었다. 얻어진 생성물은 정제하지 않고 실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 알릴(5R,6S)-7-옥소-3-{3-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노)페닐(-6-{(1R)-1-[(-[(트리메틸실릴)옥시]에틸)-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (EI) 506 (M+1)
공정 b)
실시예 17 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물로부터 알릴(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-{3-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
공정 c)
실시예 17 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물로부터 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-{3-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 얻었다.
공정 d)
실시예 3 과 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-{3-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 46
실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 첨가제로서 비스트리메틸실릴아미드를 첨가하고 참고예 39 에서 얻은 알릴((3S,4R)-2-옥소-4-(2-옥소-2-{4-[2-옥소-2-(피리딘-4-일아미노)에틸]페닐}에틸)-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(0.62g)로부터 알릴(5R,6S)-7-옥소-3-{4-[2-옥소-2-(피리딘-4-일아미노)에틸]페닐}-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다. 이것을 이용하여 실시예 17 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-{4-[2-옥소-2-(피리딘-4-일아미노)에틸]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0] 헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염(54.4㎎)을 얻었다.
실시예 47
실시예 46 에서 얻은 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-{4-[2-옥소 -2-(피리딘-4-일아미노)에틸]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-{4-[2-옥소-2-(피리딘-4-일아미노)에틸]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (EI) 522 (M+1)
실시예 48
공정 a)
실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 첨가제로서 비스트리메틸실릴아미드를 첨가하여 참고예 42 에서 얻은 알릴((2R,3S)-2-[2-(4-{[(에틸아미노)카르보 닐]아미노}페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴(5R,6S)-3-(4-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}페닐)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS (EI) 472 (M+1)
공정 b)
전항에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 17 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 (5R,6S)-3-(4-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 얻었다.
실시예 49
실시예 3 과 동일한 방법으로 실시예 48 에서 얻은 (5R,6S)-3-(4-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 사용하여, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-3-(4-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7- 옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 50
공정 a)
실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 참고예 44 에서 얻은 알릴[(2R,3S)-2-[2-(3-{[(알릴옥시)카르보닐]아미노}페닐)-2-옥소에틸]-3-{(1R)-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포르포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴(5R,6S)-3-(3-{[(알릴옥시)카르보닐]아미노}페닐)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
공정 b)
실시예 17 의 공정 b) 와 동일하게 탈트리메틸실릴에테르화하여 알릴(5R,6S)-3-(3-{[(알릴옥시)카르보닐]아미노}페닐)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메 틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트로부터 알릴(5R,6S)-3-(3-{[(알릴옥시)카르보닐]아미노}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
공정 c)
실시예 16 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물로부터 (5R,6S)-3-(3-아미노페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 얻었다.
실시예 51
실시예 3 과 동일한 방법으로 실시예 50 에서 얻은 (5R,6S)-3-(3-아미노페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염으로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-3-(3-아미노페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이 트를 얻었다.
실시예 52
실시예 3 과 동일한 방법으로 실시예 16 에서 얻은 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[3-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염으로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[3-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 53
공정 a)
참고예 11 과 동일한 방법으로 참고예 6 에서 얻은 알릴{(2R,3S)-2-{2-[3-( 아미노메틸)페닐]-2-옥소에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴{(2R,3S)-2-[2-(3-{[(아미노카르보닐)아미노]메틸}페닐)-2-옥소에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다. 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 이용하였다.
공정 b)
전항에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 2 의 공정 a) 와 동일한 방법으로 알릴{(2R,3S)-2-[2-(3-{[(아미노카르보닐)아미노]메틸}페닐)-2-옥소에틸]-3-[(1R)-1-({트리메틸실릴}옥소)에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다. 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 이용하였다.
공정 c)
전항에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 알릴(5R,6S)-3-(3-{[(아미노카르보닐)아미노]메틸}페닐)-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다. 추가로 실시예 8 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 (5R,6S)-3-(3-{[(아미노카르보닐)아미노]메틸}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2- 엔-2-카르복시산 나트륨염을 얻었다.
실시예 54
실시예 3 과 동일한 방법으로 실시예 53 에서 얻어진 (5R,6S)-3-(3-{[(아미노카르보닐)아미노]메틸}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염으로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-3-(3-{[(아미노카르보닐)아미노]메틸}페닐)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 55
공정 a)
참고예 9 에서 얻어진 알릴{(2R,3S)-2-{2-[4-(아미노메틸)페닐]-2-옥소에틸} -3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(3.05g), 트리에틸아민(1.26㎖)의 THF(45㎖) 용액에 니코티노일클로라이드염산염(1.19g)의 피리딘(10㎖) 현탁액을 실온에서 가하여 10 분 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸(100㎖)을 가하여 포화식염수(100㎖ 씩 3 회)로 세정하여 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 감압 증류제거하여 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2 150g, 클로로포름/메탄올=97:3 ~ 91:9)로 정제하여 알릴{(3S,4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-4-[2-옥소-2-(4-{[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]메틸}페닐)에틸]아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
공정 b)
전항에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 2 의 공정 a) 와 동일한 방법으로 알릴((3S,4R)-2-옥소-4-[2-옥소-2-(4-{[(피리딘-3-일카르복닐)아미노]메틸}페닐)에틸]-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸]아제티딘-1-일)(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트를 얻었다. 이것은 추가로 세정하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 c)
전항에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 알릴(5R,6S)-7-옥소-3-(4-{[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]메틸}페닐)-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다. 추가로 실시예 8 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-(4-{[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]메틸}페닐)-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염을 얻었다.
실시예 56
실시예 3 과 동일한 방법으로 실시예 55 에서 얻은 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-(4-{[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]메틸}페닐)-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복시산 나트륨염으로부터 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-(4-{[(피리딘-3-일카르보닐)아미노] 메틸}페닐)-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 얻었다.
참고예 1
(2R,3R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐 아세테이트(5.75g)와 tert-부틸(디메틸)(3-{1-[(트리메틸실릴)옥시]비닐}페녹시)실란(약 20mmol)의 건조 염화메틸렌(36㎖) 용액에 실온에서 요드화아연(6.38g, 20mmol)을 가하여 같은 온도에서 하룻밤 반응시켰다. 반응액을 얼음물에 넣고 아세트산에틸로 희석하여 추출·분액하였다. 유기층을 포화식염수(2 회), 탄산수소나트륨수, 포화식염수의 순으로 사용하여 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압하 제거하였다. 잔사를 헥산으로부터 결정화·여과추출·세정후 감압하에 건조시켜 (3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-[2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-2-옥소에틸]아제티딘-2-온(7.161g)을 얻었다.
참고예 2
공정 a)
p-니트로벤질글리옥살레이트 1수화물(2.73g)을 톨루엔(100㎖)에 용해하고 가열환류하 공비 탈수하였다. 일단 실온까지 냉각한 후 (3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-[2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-2-옥소에틸]아제티딘-2-온(4.78g)을 가하여 용해하고 가열환류하 공비 탈수하였다. 원료의 소실후 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔사를 건조 THF(40㎖)에 용해하고 2,6-루티딘(1.61g)을 가하여 -20 ~ -30℃ 로 냉각하였다. 같은 온도에서 염화티오닐(1.78g)을 적하하였다. 부용물을 여과분별·건조 THF 세정한 여과액을 욕온도 35℃ 이하에서 감압하 농축하였다. 잔사를 건조 1,4-디옥산(40㎖)에 용해하고 트리페닐포스핀(5.77g) 및 2,6-루티딘(2.36g)을 가하여 욕온도 50℃ 에서 2시간 가열교반하였다. 실온까지 냉각한 후 반응액에 아세트산에틸 및 냉식염수를 가하여 추출·분액하였다. 유기층을 냉황산수소칼륨 수용액(2 회), 냉식염수, 냉탄산수소나트륨수, 냉식염수의 순으로 사용하여 세정하고 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거한 후에 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 4-니트로벤질{(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-[2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (7.310g)를 얻었다.
공정 b)
4-니트로벤질{(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-[2-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(1.89g)와 아세트산(2.40g)을 THF(20㎖)에 용해하고 실온에서 1M 불화테트라부틸암모늄/THF 용액(12㎖)을 적하한 후, 욕온도 50℃ 에서 7.5시간 가열교반하였다. 실온까지 냉각한 후 반응액에 아세트산에틸 및 냉식염수를 가하여 추출·분액하였다. 유기층을 냉탄산수소나트륨수, 냉식염수(3 회)의 순으로 사용하여 세정하고 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르로부터 결정화·여과추출·세정후 감압하에 건조시켜 4-니트로벤질{(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[2-(3-히드록시페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(1.168g)을 얻었다.
IR (KBr) 3423(broad), 1727, 1604, 1256, 750, 720, 692 cm-1
참고예 3
참고예 1 과 동일한 방법으로 tert-부틸(디메틸)(3-{1-[(트리메틸실릴)옥시]비닐}페녹시)실란 대신에 tert-부틸(디메틸)[(3-{1-[(트리메틸실릴)옥시]비닐}벤질)옥시]실란을 사용하여 (3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)- 4-{2-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]-2-옥소에틸}아제티딘-2-온을 얻었다.
참고예 4
참고예 2 와 동일한 방법으로 p-니트로벤질글리옥살레이트 1수화물 대신에 알릴글리옥살레이트 1수화물을 사용하여 알릴((2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-2-[3-(히드록시메틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
참고예 5
참고예 1 과 동일한 방법으로 tert-부틸(디메틸)(3-{1-[(트리메틸실릴)옥시]비닐}페녹시)실란 대신에 tert-부틸(3-{1-[(트리메틸실릴)옥시]비닐}벤질)카르바메이트를 사용하여 tert-부틸3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시} 에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}벤질카르바메이트를 얻었다.
참고예 6
공정 a)
참고예 5 에서 얻어진 tert-부틸3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}벤질카르바메이트(4.75g)를 사용하여 참고예 2 와 동일한 방법으로 p-니트로벤질글리옥살레이트 1수화물 대신에 알릴글리옥살레이트 1수화물을 사용하여 알릴[(2R,3S)-2-[2-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)-2-옥소에틸]-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
공정 b)
공정 a) 에서 얻어진 화합물(1.0g)을 70% 트리플루오로 아세트산 수용액에 용해하여 실온에서 1시간 교반하였다. 0.1M 인산 완충액(pH6.86, 10㎖)을 가하여 아세트산에틸(3 ×10㎖)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 감압 증류제거하여 알릴{(2R,3S)-2-{2-[3-(아미노메틸)페닐]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르 아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
참고예 7
참고예 6 에서 얻어진 알릴{(2R,3S)-2-{2-[3-(아미노메틸)페닐]-2-옥소에틸} -3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(0.7g)를 THF(2㎖)에 녹이고 4-니트로페닐메틸카르바메이트(196㎎), N,N-디이소프로필에틸아민(0.17㎖)을 가하여 1시간 교반하고, 또한 4-니트로페닐메틸카르바메이트(50㎎), N,N-디이소프로필에틸아민(0.17㎖)을 가하여 1시간 교반하였다. 여기에 0.1M 인산 완충액(pH6.86, 10㎖)을 가하여 아세트산에틸(3 ×10㎖)로 추출하여 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사, 트리에틸아민(0.17㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘(7.3㎎)을 THF(2㎖)에 녹이고 0℃ 에서 클로로포름산알릴(0.095㎖)을 가하여 14시간 실온에서 반응시켰다. 여기에 0.1M 인산 완충액(pH6.86, 10㎖)을 가하여 아세트산에틸(3 ×10㎖)로 추출하여 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 감압 증류제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=100:0 ~ 10:1)로 정제하여 알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-{2-[3-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 담황색 유상물(94㎎)로서 얻었다.
참고예 8
참고예 1 과 동일한 방법으로 tert-부틸(디메틸)(3-{1-[(트리메틸실릴)옥시]비닐}페녹시)실란 대신에 tert-부틸(4-{1-[(트리메틸실릴)옥시]비닐}벤질)카르바메이트를 사용하여 tert-부틸4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}벤질카르바메이트(5.53g)를 얻었다.
참고예 9
공정 a)
참고예 8 에서 얻어진 tert-부틸4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}벤질카르바메이트(18.7g)를 사용하고, 참고예 2 와 동일한 방법으로 p-니트로벤질글리옥살레이트 1수화물 대신에 알릴글리옥살레이트 1수화물을 사용하여, 알릴[(2R,3S)-2-[2-(4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)-2-옥소에틸]-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
공정 b)
공정 a) 에서 얻어진 화합물(2.0g)을 70% 트리플루오로아세트산 수용액에 용해하여 실온에서 하룻밤 반응시켰다. 포화탄산수소나트륨수(10㎖), 탄산수소나트륨을 가하고 중화하여 클로로포름(3 ×20㎖)을 추출하였다. 유기층을 합쳐 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 용매를 감압 증류제거하여 알릴{(2R,3S)-2-{2-[4-(아미노메틸)페닐]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
참고예 10
참고예 9 에서 얻어진 알릴{(2R,3S)-2-{2-[4-(아미노메틸)페닐]-2-옥소에틸} -3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(1.8g)를 THF(10㎖)에 녹이고 4-니트로페닐메틸카르바메이트(565㎎), 트리에틸아민(0.34㎖)을 가하여 하룻밤 반응시키고, 추가로 트리에틸아민(0.34㎖)을 가하였다. 트리에틸아민(0.68㎖), 클로로트리메틸실란(0.74㎖)을 가하여 3시간 교반하였다. 여기에 0.1M 인산 완충액(pH6.86, 30㎖)을 가하여 아세트산에틸(3 ×20㎖)로 추출하여 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 용매를 감압 증류제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10:1)로 정제하여 알릴((2R,3S)-2-{2-[4-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)페닐]-2-옥소에틸}-4- 옥소-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(0.74g)를 얻었다.
참고예 11
참고예 9 에서 얻어진 알릴{(2R,3S)-2-{2-[4-(아미노메틸)페닐]-2-옥소에틸} -3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(1.7g)를 THF(5㎖)에 녹이고 트리메틸실릴이소시아네이트(0.57㎖)를 가하여 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증류제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95:5 ~ 100:20)로 정제하여 알릴{(2R,3S)-2-[2-(4-{[(아미노카르보닐)아미노]메틸}페닐)-2-옥소에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
참고예 12
공정 a)
반응온도를 빙랭으로 하여 실행한 것 이외에는 참고예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-{2-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)( 트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-{2-[4-(히드록시메틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
공정 b)
알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-{2-[4-(히드록시메틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(900㎎)와 피리딘(촉매량)을 염화메틸렌(7.5㎖)에 용해하고 트리클로로아세틸이소시아네이트(345㎎)를 가하여 빙랭하 1시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 넣고 아세트사에틸로 희석하여 추출·분액하였다. 유기층을 5% 황산수소칼륨수, 물 및 식염수의 순으로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 가압하 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴(21㎖)에 용해하고 빙랭하에 삼불화붕소에테르 착물(519㎎)을 가하여 15분 교반하였다. 반응액을 얼음물에 넣고 아세트산에틸로 희석하여 추출·분액하였다. 유기층을 식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압하 제거하였다. 잔사 중 92/100(중량비)를 염화메틸렌(6㎖)에 용해하여 빙랭하에 4-디메틸아미노피리딘(410㎖) 및 클로로포름산알릴(270㎎)을 가하여 3시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 넣고 아세트산에틸로 희석하여 5% 황산수소칼륨수를 사용하여 수층을 산성으로 한 후 추출·분액하였다. 유기층을 식염수, 탄산수소나트륨수 및 식염수의 순으로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압하 제거하였다. 잔사를 메탄올(30㎖)에 용해하고 실리카겔(10.5g)을 가하여 실온에서 3 일간 정치하였다. 반응물에 클로로포름(150㎖)을 가하여 실리카겔을 여과분별하여 클로로포름/메탄올로 세정하였다. 여과액을 감압하 농축한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸, 이어서 아세트산에틸/아세톤)에 의해 정제하여 알릴{(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-[2-(4-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(409㎎)를 얻었다.
참고예 13
공정 a)
5-아세틸티오펜-2-카르복실산(41.44g), p-톨루엔술폰산·1수화물(926㎎), 에틸렌글리콜(226g) 및 톨루엔(500㎖)의 혼합물을 가열환류하에 13시간, 공비 탈수하고, 포화탄산수소나트륨수, 포화식염수의 순으로 사용하여 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거하여 갈색 액체를 얻었다. 이것을 THF(500㎖)에 녹이고 빙랭하 수소화리튬알루미늄(19.22g)과 THF(750㎖)의 혼합물에 천천히 적하하여, 2시간후 10% 수산화나트륨 수용액(1000㎖)을 가하였다. 불용물을 여과하여 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척(2 회)한 후 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거하여 [5-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)티 엔-2-일]메탄올을 얻었다. 이것은 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 b)
전항에서 얻어진 [5-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)티엔-2-일]메탄올을 THF(240㎖)에 녹이고 1N 염산(48㎖)을 가하여 실온에서 2시간 교반한 후 탄산수소나트륨(4.04g)을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거하여 1-[5-(히드록시메틸)티엔-2-일]에탄온을 얻었다. 이것은 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 c)
전항에서 얻어진 1-[5-(히드록시메틸)티엔-2-일]에탄온을 DMF(84㎖)에 녹이고 이미다졸(27.11g)을 가하여 빙랭하 tert-부틸디메틸클로로실란(30.01g)을 적하하고, 30분후 얼음물(250㎖)을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여 1-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)티엔-2-일]에탄온(46.53g)을 얻었다.
공정 d)
1-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)티엔-2-일]에탄온(19.75g)을 THF(200㎖)에 녹이고 트리에틸아민(11.08g)을 가하여 -78℃ 로 냉각하여 1N-리튬헥 사메틸디실라잔(87.63㎖)을 적하한 후, 클로로트리메틸실란(9.52g)을 적하하고 1시간 교반하였다. 이 반응혼합물에 헥산(200㎖)을 가하여 이것을 물(300㎖)에 붓고 헥산으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거하여 tert-부틸(디메틸)[(5-{1-[(트리메틸실릴)옥시]비닐}티엔-2-일)메톡시]실란을 얻었다. 이것은 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 e)
전항에서 얻어진 tert-부틸(디메틸)[(5-{1-[(트리메틸실릴)옥시]비닐}티엔-2-일)메톡시]실란과 (2R,3R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐 아세테이트(20.99g)로부터 참고예 3 과 동일한 방법으로 (3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-{2-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)티엔-2-일]-2-옥소에틸}아세티딘-2-온(10.32g)을 얻었다.
참고예 14
공정 a)
참고예 4 와 동일한 방법으로 참고예 12 에서 얻은 (3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-{2-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)티엔-2-일]-2-옥소에틸}아제티딘-2-온(4.92g)으로부터 알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-{2-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)티엔-2-일]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.90g)를 얻었다.
공정 b)
전항에서 얻은 알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸) -2-{2-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)티엔-2-일]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.90g)를 아세토니트릴(58㎖)에 녹이고 0℃ 에서 삼불화붕소에테르 착물(2.89g)을 가하여 실온에서 24시간 교반하고 0.1M 인산 완충액(pH6.86, 87㎖)을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거하여 알릴((2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-{2-[5-(히드록시메틸)티엔-2-일]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다. 이것은 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
공정 c)
전항에서 얻어진 알릴((2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-{2-[5-(히드록시메틸)티엔-2-일]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 염화메틸렌(30㎖)에 녹이고 N,N-디메틸아미노피리딘(2.98g)을 가하여 빙랭하 클로로포름산알릴(2.45g)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하고 클로로포름과 냉황산수소칼륨 수용액을 가하여 추출·분액하였다. 유기층을 포화식염수, 탄산수소나트륨수, 포화식염수의 순으로 사용하여 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거한 후에 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여 알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-{2-[5-({[(알릴옥시)카르보닐]옥시}메틸)티엔-2-일]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.56g)를 얻었다.
참고예 15
참고예 1 과 동일한 방법으로 tert-부틸(디메틸)(3-{1-[(트리메티실릴)옥시]비닐}페녹시)실란 대신에 트리에틸[2-(3-{1-[(트리메틸실릴)옥시]비닐}페닐)에톡시]실란을 사용하여 (3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-{2-[3-(2-히드록시에틸)페닐]-2-옥시에틸}아제티딘-2-온을 얻었다.
참고예 16
참고예 15 에서 얻어진 (3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-{2-[3-(2-히드록시에틸)페닐]-2-옥시에틸}아제티딘-2-온(3.0g)과 삼염화루테늄(79㎎)을 아세톤(77㎖)에 녹이고 실온에서 요드산나트륨(0.66g)의 수(4㎖) 용액을 가하여 3시간 교반하였다. 불용물을 세라이트 여과로 제거하고 아세톤을 감압 제거하여 수층(약 50㎖)에 포화식염수(100㎖)를 가해 아세트산에틸(3 ×50㎖)을 추출하였다. 유기층을 합쳐 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 용매를 감압제거하여 (3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}페닐)아세트산(2.72g)을 얻었다.
참고예 17
참고예 16 에서 얻어진 (3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}페닐)아세트산(2.62g), 4-디메틸아미노피리딘(78㎎) 및 2.0M 메틸아민/THF(3.3㎖)을 염화메틸렌(25㎖)에 용해하고 0℃ 에서 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.24g)을 가하여 6시간 교반하였다. 추가로 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.13g) 및 2.0M 메틸아민/THF (0.33㎖)을 가하여 하룻밤 반응시켰다. 포화염화암모늄 수용액(50㎖)을 가하여 아세트산에틸(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(2 ×50㎖)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 용매를 감압 증류제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 2-(3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}페닐)-N-메틸아세톤아미드(1.96g)을 얻었다.
참고예 18
참고예 17 에서 얻어진 2-(3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}페닐)-N-메틸아세톤아미드(1.96g)를 사용하고, 참고예 2 의 공정 a) 와 동일한 방법으로 p-니트로벤질글리옥살레이트 1수화물 대신에 알릴글리옥살레이트 1수화물을 사용하여 알릴[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-(2-{3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.73g)를 얻었다.
참고예 19
참고예 1 과 동일한 방법으로 tert-부틸(디메틸)(3-{1-[(트리메틸실릴)옥시]비닐}페녹시)실란 대신에 tert-부틸(디메틸)[2-(4-{1-[(트리메틸실릴)옥시]비닐}페닐)에톡시]실란을 사용하여 (3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-{2-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]-2-옥소에틸}아제티딘-2-온(16.3g)을 얻었다.
참고예 20
참고예 1 과 동일한 방법으로 알릴 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}페닐카르바메이트를 얻었다.
참고예 21
공정 a)
참고예 9 의 공정 a) 와 동일한 방법으로 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}페닐카르바메이트를 사용하여 아릴[(2R,3S)-2-[2-(4-{[(알릴옥시)카르보닐]아미노}페닐)-2-옥소에틸]-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
LC/MS (EI) 805 (M+1)
공정 b)
참고예 9 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 알릴[(2R,3S)-2-[2-(4-{[(알릴옥시)카르보닐]아민}페닐)-2-옥소에틸]-3-[(1R)-1히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
LC/MS (EI) 691 (M+1)
참고예 22
공정 a)
참고예 9 의 공정 a) 와 동일한 방법으로 (3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-{2-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]-2-옥소에틸}아제티딘-2-온을 사용하여 알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-{2-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
LC/MS (EI) 805 (M+1)
참고예 23
공정 a)
알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-{2-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(25.7g)를 THF(300㎖)에 용해하였다. 이 용액에 아세트산(2.95㎖), 1M 불화테트라부틸암모늄/THF 용액(26㎖)을 가하여 24시간 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하고 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축한 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-{2-[4- (2-히드록시에틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(15.3g)를 얻었다.
LC/MS (EI) 750 (M+1)
공정 b)
전항에서 얻어진 화합물(3g)을 아세톤(30㎖)에 용해하고 존즈 시약(3㎖)을 가하였다. 30분 후 아세트산에틸로 희석하고 물로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축하여 목적물 (4-{[(2R,3S)-1-[2-(알릴옥시)-2-옥소-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}페닐)아세트산(3.17g)을 얻었다.
LC/MS (EI) 764 (M+1)
공정 c)
전항에서 얻어진 화합물(3.17g)을 염화메틸렌(30㎖)에 용해하여 N,N-디메틸포름아미드(0.04㎖), 염화티오닐(0.37㎖)을 가하였다. 1.5시간 후 이 반응액을 40% 메틸아민 수용액(30㎖)과 염화메틸렌(10㎖)의 혼합액에 적하하였다. 이 반응액을 아세트산에틸로 희석하여 포화탄산수소나트륨수, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축하여 알릴[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-(2-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
LC/MS (EI) 777 (M+1)
공정 d)
전항에서 얻어진 화합물을 70% 트리플루오로아세트산 수용액(45㎖)에 용해하여 1시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후 아세트산에틸로 희석하여 포화탄산수소나트륨수, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=5:1)로 정제하여 알릴[(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(1.82g)를 얻었다.
LC/MS (EI) 663 (M+1)
참고예 24
공정 a)
참고예 23 의 공정 c) 와 동일한 방법으로 (4-{[(2R,3S)-1-[2-(알릴옥시)-2-옥시-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}페닐)아세트산으로부터 알릴[(2R,3S)-2-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐]-2-옥소에틸}-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
LC/MS (EI) 763 (M+1)
공정 b)
참고예 23 의 공정 d) 와 동일한 방법으로 [(2R,3S)-2-{2-[4-(2-아미노-2-옥 소에틸)페닐]-2-옥소에틸}-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴[(2R,3S)-2-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
LC/MS (EI) 649 (M+1)
참고예 25
참고예 23 의 공정 d) 와 동일한 방법으로 알릴[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-(2-{3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴[(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
LC/MS (EI) 663 (M+1)
참고예 26
참고예 9 에서 얻어진 알릴{(2R,3S)-2-{2-[4-(아미노메틸)페닐]-2-옥소에틸} -3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(1.6g)와 트리에틸아민(0.35㎖)을 THF(13㎖)에 녹이고 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-니트로페닐카보네이트(0.40g)를 0℃ 에서 가하여 2시간 교반하였다. 추가로 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-니트로페닐카보네이트(0.8 0g)와 트리에틸아민(0.35㎖)을 가하여 실온에서 34시간 반응시켰다. 반응혼합물에 포화식염수(50㎖)를 가하여 아세트산에틸(3 ×50㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무기황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압하 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10:1)에 의해 정제하여 알릴[(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{4-[({[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]카르보닐}아미노)메틸]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(0.52g)를 얻었다.
참고예 27
공정 a)
참고예 12 의 공정 a) 와 동일한 방법으로 알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-{2-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(1.978g) 로부터 알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-{2-[3-(히드록시메틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(1.358g, 담황색 아몰퍼스)를 얻어 원료인 알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-{2-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(0.308g)를 회수하였다.
알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-{2-[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트
알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-{2-[3-(히드록시)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트
공정 b)
알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-{2-[3-(히드록시메틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(1.341g)와 피리딘(촉매량)을 염화메틸렌(11㎖)에 용해하고 트리클로로아세 틸이소시아네이트(514㎎)를 가하여 빙랭하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 넣고 아세트산에틸로 희석하여 추출·분액하였다. 유기층을 냉 5% 황산수소칼륨수, 식염수, 포화탄산수소나트륨수, 식염수의 순으로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압하 제거하여 알릴[(3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-옥소-4-(2-옥소-2-{3-[({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}옥시)메틸]페닐}에틸)아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(담황색 아몰퍼스)를 얻었다.
공정 c)
공정 b) 에서 얻은 알릴[(3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-옥소-4-(2-옥소-2-{3-[({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}옥시)메틸]페닐}에틸)아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(담황색 아몰퍼스)를 정제하지 않고 아세토니트릴(31㎖)에 용해하여 빙랭하에 삼불화붕소에테르 착물(568㎎)을 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 넣고 아세트산에틸로 희석하여 추출·분액하였다. 유기층을 식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압하 제거하여 알릴[(3S,4R)-3-[(1R)-히드록시에틸]-2-옥소-4-(2-옥소-2-{3-[({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}옥시)메틸]페닐}에틸)아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(황백색 아몰퍼스)를 얻었다.
공정 d)
공정 c) 에서 얻은 알릴[(3S,4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-4-(2-옥소 -2-{3-[({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}옥시)메틸]페닐}에틸)아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 정제하지 않고 염화메틸렌(15㎖)에 용해하여 4-디메틸아미노피리딘(1.00g) 및 클로로포름산알릴(921㎎)을 가하여 5일간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 넣고 클로로포름으로 희석하여 5% 황산수소칼륨수를 사용하여 수층을 산성으로 한 후, 추출·분액하였다. 유기층을 식염수, 포화탄산수소나트륨수 및 식염수의 순으로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압하 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름, 이어서 클로로포름/메탄올=100/1 ~ 100/4)에 의해 정제하여 알릴{(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-[2-(3-{[(아미노카르보닐)옥시]메틸}페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(553㎎, 황갈색 유상물)를 얻었다.
참고예 28
공정 a)
참고예 9 의 공정 a) 에서 얻어진 알릴[(2R,3S)-2-[2-(4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)-2-옥소에틸]-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(10.06g)와 아세트산(5.79g)의 THF(30㎖) 용액에 1M 불화테트라부틸암모늄/THF 용액(60㎖)을 적하한 후 욕온도 40℃ 에서 7시간 가열한 후 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 냉식염수를 가하여 추출·분액하였다. 유기층을 냉탄산수소나트륨수, 냉식염수의 순으로 사용하여 세정하고 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1 ~ 1/2, 이어서 아세트산에틸만)로 정제하여 알릴{(2R,3S)-2-[2-(4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)-2-옥소에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(7.185g, 갈색 아몰퍼스)를 얻었다.
공정 b)
공정 a) 에서 얻어진 화합물(7.17g)과 4-디메틸아미노피리딘(3.64g)의 염화메틸렌(70㎖) 용액에 클로로포름산알릴(3.36g)을 가하여 5일간 교반한 후, 반응액을 얼음물에 넣고 클로로포름으로 희석하여 5% 황산수소칼륨수를 사용하여 수층을 산성으로 한 후 추출·분액하였다. 유기층을 식염수, 포화탄산수소나트륨수 및 식염수의 순으로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압하 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1 ~ 1/5, 이어서 아세트산에틸만, 그리고 아세트산에틸/아세톤=500/15 ~ 500/20)로 정제하여 알릴{(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-[2-(4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(5.866g, 황갈색 아몰퍼스)를 얻었다.
공정 c)
공정 b) 에서 얻어진 화합물(1.10g)에 빙랭하, 트리플루오로아세트산(3㎖)을 가하고 실온으로 되돌려 1시간 교반한 후, 톨루엔을 가하여 감압농축하였다. 잔사를 클로로포름에 녹여 빙랭하 탄산수소나트륨수에 가하여 수층을 클로로포름으로 3 회 추출하고, 유기층을 합하여 식염수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압하 제거하여 알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-{2-[4-(아미노메틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스 포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
공정 d)
문헌(Synthesis, 1992, 1058)에 기재된 방법에 준하여 공정 c) 에서 얻어진 화합물(전량)을 염화메틸렌(20㎖)에 녹이고 N-(디에틸카르바모일)-N-메톡시포름아미드(310㎎)를 가하여 실온에서 16시간 교반한 후, 감압농축하고 클로로포름에 녹이고 탄산수소나트륨수, 식염수의 순으로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압하 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름, 이어서 클로로포름/메탄올=100/1 ~ 100/5)로 정제하여 알릴[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-(2-{4-[(포르밀아미노)메틸]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(721㎎, 황색 아몰퍼스)를 얻었다.
LC/MS (EI) 733 (M+1)
참고예 29
참고예 28 의 공정 b) 에서 얻어진 알릴{(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-[2-(4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(1.258g)를 참고예 9 ×××1 의 공정 c) 와 동일한 방법으로 알릴((2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-{2-[4-(아미노메틸)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로 하고 이것을 THF(20㎖)에 녹여 트리에틸아민(1.0㎖)을 가한 후, 클로로포름산메틸(151㎎)을 가하여 5시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 넣고 아세트산에틸로 추출·분액하였다. 유기층을 식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압하 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1 ~ 1/2, 이어서 아세트산에틸만)로 정제하여 알릴{(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-[2-(4-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(801㎎, 황백색 아몰퍼스)를 얻었다.
참고예 30
공정 a)
4-아세틸페닐이소시아네이트(20.00g), t-부틸알코올(31.00g) 및 디옥산(60㎖)의 혼합물을 60℃로 가열하고 여기에 트리에틸아민(20.40g)을 적하하여 6시간 교반한 후, 반응액을 얼음물에 넣고 아세트산에틸로 희석하여 추출·분리하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수, 포화식염수의 순으로 사용하여 세정하고 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거하여 엷은 황색 분말상 잔사를 얻었다. 여기에 헥산 100㎖ 를 가하여 20분간 교반한 후 여과분리·세정후 감압하에서 건조시켜 p-(N-tert-부톡시카르보닐)-아미노아세토페논(24.61g)을 얻었다.
공정 b)
전항에서 얻어진 p-(N-t-부톡시카르보닐)-아미노아세토페논(23.20g)을 염화메틸렌(116㎖)에 녹여 -10℃ 에서 -15℃ 로 냉각하였다. 여기에 트리에틸아민(20.98g), 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴에스테르 43.84g 의 순으로 천천히 적하하여 같은 온도에서 1.5시간 교반한 후, 헥산으로 희석하여 포화탄산수소나트륨수, 포화식염수의 순으로 사용하여 세정하고 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거하여 tert-부틸 트리메틸실릴(4-{1-[(트리메틸실릴)옥시]비닐}페닐)카르바메이트(36.4g)를 얻었다.
공정 c)
전항에서 얻어진 화합물(약 98.60mmol)과 (2R,3R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디 메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐 아세테이트(28.34g)의 염화메틸렌 용액(727㎖)에 실온에서 요드화아연(9.44g)을 가하고 같은 온도에서 4시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 넣고 아세트산에틸로 희석하여 추출·분리하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수, 포화식염수의 순으로 사용하여 세정하고 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거하여 조생성물을 얻고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}페닐카르바메이트(24.60g)를 얻었다.
참고예 31
공정 a)
참고예 9 의 공정 a) 와 동일한 방법으로 참고예 30 의 공정 c) 에서 얻은 tert-부틸 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}페닐카르바메이트로부터 알릴[(2R,3S)-2-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}-2-옥소에틸)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(30.3g)를 얻었다.
LC/MS (EI) 822 (M+1)
공정 b)
참고예 9 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물(3.0g)로부터 알릴{(2R,3S)-2-[2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.53g)를 얻었다.
LC/MS (EI) 607 (M+1)
참고예 32
참고예 31 의 공정 b) 에서 얻어진 알릴{(2R,3S)-2-[2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.51g)를 피리딘(50㎖)에 녹여 0℃ 로 냉각하였다. 여기에 니코티노일클로라이드염산염(0.85g)의 피리딘 용액(50㎖)을 천천히 적하하여 같은 온도에서 10분간 교반한 후 아세트산에틸로 희석하고 반응액을 얼음물에 넣어 아세트산에틸로 추출·분리하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수, 포화식염수의 순으로 사용하여 세정하고 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 제거하여 알릴[(3S,4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-4-(2-옥소-2-{4-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]페닐}에틸)아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(3.32g)를 얻었다.
LC/MS (EI) 712 (M+1)
참고예 33
참고예 32 와 동일한 방법으로, 추가로 반응온도를 50℃ 로 하고 참고예 H2 의 공정 b) 에서 얻은 알릴{(2R,3S)-2-[2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴((2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-{2-[4-(이소니코티노일아미노)페닐]-2-옥소에틸 1}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
LC/MS (EI) 712 (M+1)
참고예 34
참고예 32 와 동일한 방법으로 참고예 31 의 공정 b) 에서 얻은 알릴{(2R,3S)-2-[2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.50g)로부터 알릴[(3S,4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-4-(2-옥소-2-{4-[(피리딘-2-일카르보닐)아미노]페닐}에틸)아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.69g)를 얻었다.
LC/MS (EI) 712 (M+1)
참고예 35
참고예 32 와 동일한 방법으로 참고예 31 의 공정 b) 에서 얻은 알릴{(2R,3S)-2-[2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴[(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]페닐}-2-히드록시에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
LC/MS (EI) 665 (M+1)
참고예 36
공정 a)
참고예 30 의 공정 a) 와 동일한 방법으로 3-아세틸페닐이소시아네이트(25.00g), t-부틸알코올(38.75g)로부터 m-(N-tert-부톡시카르보닐)-아미노아세토페논(33.78g)을 얻었다.
공정 b)
참고예 30 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 m-(N-t-부톡시카르보닐)-아미노아세토페논(33.78g)으로부터 tert-부틸트리메틸실릴(3-{1-[(트리메틸실릴)옥시]비닐}페닐)카르바메이트(55.7g)를 얻었다.
공정 c)
참고예 30 의 공정 c) 와 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물로부터 tert-부틸 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}페닐카르바메이트(52.9g)를 얻었다.
참고예 37
공정 a)
참고예 9 의 공정 a) 와 동일한 방법으로 참고예 36 에서 얻은 tert-부틸 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}페닐카르바메이트(34.49g)로부터 알릴[(2R,3S)-2-(2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}-2-옥소에틸)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥 소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(40.90g)를 얻었다.
LC/MS (EI) 822 (M+1)
공정 b)
참고예 9 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 전항에서 얻어진 화합물(10.0g)로부터 알릴{(2R,3S)-2-[2-(3-아미노페닐)-2-옥소에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(8.01g)를 얻었다.
LC/MS (EI) 607 (M+1)
참고예 38
참고예 32 와 동일한 방법으로 참고예 37 의 공정 b) 에서 얻어진 알릴{(2R,3S)-2-[2-(3-아미노페닐)-2-옥소에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴[(3S,4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-4-(2-옥소-2-{3-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]페닐}에틸)아세티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
LC/MS (EI) 712 (M+1)
참고예 39
참고예 23 의 공정 b) 에서 얻어진 (4-{[(2R,3S)-1-[2-(알릴옥시)-2-옥소-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}페닐)아세트산(3.76g)을 염화메틸렌(40㎖)에 용해하여 디메틸포름아미드(1 방울), 염화티오닐(0.43㎖)을 가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 이것을 염화메틸렌(40㎖)에 용해하여 트리에틸아민(3.43㎖), 4,4-디메틸아미노피리딘(1.8g), 4-아미노피리딘(0.93g)을 가하여 4시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하여 탄산수소나트륨수, 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축한 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여 알릴[(3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-옥소-4-(2-옥소-2-{4-[2-옥소-2-(피리딘-4-일아미노)에틸]페닐}에틸)아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(1.0g)를 얻었다.
LC/MS (EI) 841 (M+1)
참고예 40
참고예 23 의 공정 d) 와 실시예 2 의 공정 a) 와 동일한 방법으로 참고예 39 에서 얻어진 알릴[(3S,4R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-옥소-4-(2-옥소-2-{4-[2-옥소-2-(피리딘-4-일아미노)에틸]페닐}에틸)아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(1.0g)로부터 알릴((3S,4R)-2-옥소-4-(2-옥소-2-{4-[2-옥소-2-(피리딘-4-일아미노)에틸]페닐}에틸)-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(0.72g)를 얻었다.
참고예 41
참고예 31 의 공정 b) 에서 얻어진 알릴{(2R,3S)-2-[2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 디메틸포름아미드에 용해하고 이미다졸을 가하여 12시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 포화염화암모늄수, 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축한 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:3)로 세정하여 알릴[(2R,3S)-2-[2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸]-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.13g)를 얻었다.
LC/MS (EI) 763 (M+1)
참고예 42
공정 a)
참고예 41 에서 얻어진 알릴[(2R,3S)-2-[2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸]-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(1.92g)를 테트라히드로푸란에 용해하여 트리에틸아민(2.43g), 에틸이소시아네이트(0.84g)를 가하여 50℃ 에서 교반하였다. 30시간 교반한 후 반응액에 아세트산에틸을 가하여 탄산수소나트륨수, 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축하여 알릴{(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-[2-(4-{[에틸아미노)카르보닐]아미노}페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.06g)를 얻었다.
LC/MS (EI) 792 (M+1)
공정 b)
참고예 23 의 공정 d) 와 실시예 2 의 공정 a) 와 동일한 방법으로 알릴{(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-[2-(4-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴((2R,3S)-2-[2-(4-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
LC/MS (EI) 750 (M+1)
참고예 43
참고예 2 의 공정 b) 와 동일한 방법으로 참고예 37 의 공정 b) 에서 얻어진 알릴{(2R,3S)-2-[2-(3-아미노페닐)-2-옥소에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터 알릴((2R,3S)-2-[2-(3-아미노페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 얻었다.
LC/MS (EI) 679 (M+1)
참고예 44
참고예 43 에서 얻어진 알릴((2R,3S)-2-[2-(3-아미노페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.24g)를 염화메틸렌에 용해하고 4-디메틸아미노피리딘(2.04g), 클로로포름산알릴(1.06g)을 가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여 탄산수소나트륨수, 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축한 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:3)로 정제하여 알릴[(2R,3S)-2-[2-(3-{[(알릴옥시)카르보닐]아미노}페닐)-2-옥소에틸]-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(1.65g)을 얻었다.
LC/MS (EI) 763 (M+1)
본 발명에 의해 광범위한 그램 양성균, 그램 음성군, 특히 최근 분리빈도의 증가가 보여 임상상 큰 문제로 되어 있는 페니실린 내성 폐렴 구균(PRSP)이나 β-락타메스 비생성성 앰피실린 내성 인플루엔자균(BLNAR) 등 페니실린 결합 단백(PBP) 변이에 수반되어 기존 β-락탐제에 폭넓게 내성을 획득한 인플루엔자균에 대하여 우수한 항균활성을 갖고, 경구흡수성이 높은 β-락탐 약제를 제공할 수 있다.
Claims (87)
- 일반식 [1]：
[식 중, 고리 E 는 벤젠 고리 또는 티오펜 고리를 나타낸다.R1 은 C1-C3 알킬 또는 수산기에 의해 치환된 C1-C3 알킬을 나타낸다.A 는 -CH2-O- 를 나타내고, 또한 R0 은 일반식 [2]：
(식 중, X 는 산소원자를 나타내고, R2 는 수소원자, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아르알킬, 혹은 3 내지 7 원자의 헤테로 고리를 나타내고, R3 은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아르알킬, 혹은 3 내지 7 원자의 헤테로 고리를 나타낸다) 를 나타내거나,A 는 -CH2-NH- 를 나타내고, 또한 R0 은 하기 일반식 [3]:
(식 중, X 는 산소원자를 나타내고, m 은 1 을 나타내며, R3a 는 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아르알킬, 또는 3 내지 7 원자의 헤테로 고리를 나타낸다) 을 나타낸다.R 은 수소원자, C1-C6 알킬, C2-C12 알킬옥시알킬, (2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-t-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 또는 식 [4] :
[식 중, R6 은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다. R7 은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬을 나타낸다. n 은 0 또는 1 을 나타낸다]로 나타내는 기를 나타낸다.Y 는 수소원자를 나타낸다]로 나타내는 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염. - 삭제
- 삭제
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- 삭제
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- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 일반식 [1d]：
[식 중, 고리 E 는 벤젠 고리 또는 티오펜 고리를 나타낸다.A 는 -CH2-O- 를 나타내고, 또한 R0 은 일반식 [2]:
(식 중, X 는 산소원자를 나타내고, R2 는 수소원자, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아르알킬, 혹은 3 내지 7 원자의 헤테로 고리를 나타내고, R3 은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아르알킬, 혹은 3 내지 7 원자의 헤테로 고리를 나타낸다) 를 나타내거나,A 는 -CH2-NH- 를 나타내고, 또한 R0 은 하기 일반식 [3]:
(식 중, X 는 산소원자를 나타내고, m 은 1 을 나타내며, R3a 는 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 고리 내에 헤테로 원자를 함유하고 있을 수 있는 아르알킬, 또는 3 내지 7 원자의 헤테로 고리를 나타낸다) 을 나타낸다.R 은 수소원자, C1-C6 알킬, C2-C12 알킬옥시알킬, (2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-t-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 또는 식 [4] :
[식 중, R6 은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다. R7 은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬을 나타낸다. n 은 0 또는 1 을 나타낸다]로 나타내는 기를 나타낸다.Y 는 수소원자를 나타낸다]로 나타내는 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염. - 삭제
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- 제 13 항에 있어서, 고리 E 가 벤젠 고리이고, A 가 -CH2O- 이고, 또한 R0 이 일반식 [2a]:
[식 중, R2 는 수소원자 또는 C1-C6 알킬을 나타내고, R3 은 C1-C6 알킬을 나타낸다] 로 나타내는 기이거나, A 는 -CH2-NH- 이고 또한 R0 이 일반식 [3a]:
[식 중, m 은 1 이고, R3a 는 C1-C6 알킬이다] 로 나타내는 기인, 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염. - 삭제
- 삭제
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- 삭제
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- 삭제
- 제 13 항에 있어서, 고리 E 가 벤젠 고리이고, A 가 -CH2O- 이고 또한 R0 이 일반식 [2a]:
[식 중, R2 는 수소원자 또는 C1-C6 알킬을 나타내고, R3 은 C1-C6 알킬을 나타낸다] 로 나타내는 기이거나, A 는 -CH2-NH- 이고 또한 R0 이 일반식 [3a]:
[식 중, m 은 1 이고, R3a 는 C1-C6 알킬이다] 로 나타내는 기이고, R 이 수소원자, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 또는 식 [4]:
[식 중, R6, R7 및 n 은 청구항 13 에서의 의미와 동일하다] 로 나타내는 기인, 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 13 항에 있어서, 고리 E 가 벤젠 고리이고, A 가 -CH2O- 이고 또한 R0 이 일반식 [2a]:
[식 중, R2 는 수소원자를 나타내고, R3 은 C1-C6 알킬을 나타낸다] 로 나타내는 기이거나, A 는 -CH2-NH- 이고 또한 R0 이 일반식 [3a]:
[식 중, m 은 1 이고, R3a 는 C1-C6 알킬이다] 로 나타내는 기이고,R 이 수소원자, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 또는 일반식 [4]:
[식 중, R6, R7 및 n 은 청구항 13 에서의 의미와 동일하다] 로 나타내는 기이고, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합위치에 대하여 메타위치 또는 파라위치에서 치환된, 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염. - 삭제
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- 삭제
- 제 13 항에 있어서, 고리 E 가 벤젠 고리이고, R 이 수소원자, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 또는 피발로일옥시메틸이고, A 가 -CH2O- 이고, R0 이 CONHMe 인, 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
- 제 13 항에 있어서, 고리 E 가 벤젠 고리이고, R 이 수소원자, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 또는 피발로일옥시메틸이고, A 가 -CH2NH- 이고, R0 이 CO2Me 인, 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
- 제 13 항에 있어서, 고리 E 가 벤젠 고리이고, R 이 수소원자, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 또는 피발로일옥시메틸이고, A 가 -CH2O- 이고, R0 이 CONHMe 이며, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합 위치에 대해 메타 위치 혹은 파라 위치에서 치환된, 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
- 제 13 항에 있어서, 고리 E 가 벤젠 고리이고, R 이 수소원자, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 또는 피발로일옥시메틸이고, A 가 -CH2NH- 이고, R0 이 CO2Me 이며, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합 위치에 대해 메타 위치 혹은 파라 위치에서 치환된, 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
- 제 13 항에 있어서, 고리 E 가 벤젠 고리이고, R 이 수소원자, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 또는 피발로일옥시메틸이고, A 가 -CH2O- 이고, R0 이 CONHMe 이며, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합 위치에 대해 파라 위치에서 치환된, 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
- 제 13 항에 있어서, 고리 E 가 벤젠 고리이고, R 이 수소원자, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 또는 피발로일옥시메틸이고, A 가 -CH2NH- 이고, R0 이 CO2Me 이며, 벤젠 고리 위에서 A 가 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔의 결합 위치에 대해 파라 위치에서 치환된, 카르바페넴 화합물 또는 그 의약품으로서 허용되는 염.
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