JPH01313483A - ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム - Google Patents

３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム

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JPH01313483A JP63134270A JP13427088A JPH01313483A JP H01313483 A JPH01313483 A JP H01313483A JP 63134270 A JP63134270 A JP 63134270A JP 13427088 A JP13427088 A JP 13427088A JP H01313483 A JPH01313483 A JP H01313483A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、３−トリフリルオキシ−３−セフェム中間体
を提供し、該中間体のビス（ジベンジリデンアセトニル
）−パラジウムおよびボスフィン並びに金属ハロゲン化
物の存在下に１−アルヶニルトリブチルスタンナンと反
応させることにより３−ヒドロカルビル−３−セフェム
誘導体を製造する方法に関する。生じる３−不飽和アル
ヰル３−セフェムは広スペクトル抗菌剤として有用であ
る。
背景技術 ホシ（Ｈｏｓｈｉ）ほか、米国特許箱４．５９１．６４
１号（５／８６）および第４．５２０．０２２号（５／
８５）（ともに本発明の特許権者により所有される）に
は構造式Ａ１ （式中、３−プロペニル基は（Ｚ）配置を有する）によ
り表わされる３−ＮＺ）−１−プロペニル）および７−
フエニルゲリシルアミド基を有するビニル置換セファロ
スポリンが開示されている。これらの特許化合物は、３
−ハロメチルセファロスポリンまたはハロゲン化アルキ
ル（例えばハロケン化メチル）をトリアリールホスフィ
ンと反応させてホスホラニル中間体を生成させ、次いで
それを、それぞれアルキル水素カルボニル試薬または３
−水素力ルボニルセファロスポリンで処理することによ
りセファロスポリン核の３−位置中に置換ビニル基を形
成することにより製造された。前記化合物は米国特許第
３．７６９．２７７号（１０／７３）、第３．９９４．
８８４号（１１／７６）および第４．１０７．４３１号
（８／７８）に開示された合成経路の適用により製造さ
れた。
ロング（Ｌｏｎｇ）ほか、米国特許第３．７６９．２７
７号（１０／７３）には３−ホルミル（すなわち３−水
素力ルボニル）−セファロスポリンと式、Ｒ３Ｐ＝ＣＲ
”Ｒ’のホスホランとの反応による式、のΔ３−４−カ
ルボキシセファロスポリンが開示されている。
ウェア（Ｗｅｉｒ）、米国特許第３．９９４．８８４号
（１１／Ｔ６）には相当する３−ハロメチルセファロス
ポリン化合物とホスフィンとを反応させてホスホニウム
中間体を得、ホスホニウム中間体を相当するホスホラニ
リデン中間体に転化し、ホスホラニリデン中間体とホル
ムアルデヒドとをカップリングすることによる３−ビニ
ル基を有する△３−４−力ルボキシセファロスポリンの
製造が開示されている。
クラーク（Ｃ１ａｒｋ）ほか、米国特許第４．１０７．
４３１号（８／７８）（ＣＢＢ１０３４２．２４１号）
には３−ホスホラニリデンセファロスポリンと式、Ｒ”
Ｃ０Ｒ４のカルボニル化合物との反応による、または３
−ホルミルセファロスポリンと式、Ｒ３Ｐ＝ＣＲ”Ｒ’
のホスホランとの反応によるΔ３−ビニルまたは置換ビ
ニル−４−カルボキシセファロスポリンの製造が開示さ
れている。
才力ラーン（０’　Ｃａｔ　ｌａｇｈａｎ）ほか、米国
特許第３、８３０．７００号（８／７４）にはβ−ラク
タマーセ′（ｌａｃｔａｍａｓｅ）活性の検出に対する
色素形成剤として有用なある種の３−アリールビニルセ
ファロスポリンが開示されている。該特許の方法に有用
な化合物は３−ホスホラニリデンセファロスポリンと水
素カルボニルアリール（アリールアルデヒド）化合物と
の反応により、または３−水素力ルボニルセフγロスポ
リンと式（Ｒ）　３Ｐ　＝ＣＨＡｒのホスホランとの反
応により製造された。
ビービイ（Ｂｅｅｂｙ）、米国特許第３．９８３．１１
３号（９／７６）、第４．０４９．８０６号（９／７７
）および第４、１３９．６１８号（２／７９）には式、
Ｈ （トランス） により表わされる３−（ヘテロシクロチオ）プロペニル
セファロスポリンが開示され、該化合物は出発３−ホル
ミルセファロスポリンと適当なビニルグリニヤール試薬
とを反応させて相当する３−（１−ヒドロキシプロプ−
２−エニル）セファロスポリンのα−およびβ−ヒドロ
キシ異性体の混合物を得、次いで前記中間体を少量の強
酸の存在下にＳＲ’置換基に相当するメルカプト置換複
素環化合物で処理することにより製造された。ビービイ
（Ｂｅｅｂｙ）、米国特許第４．１１２．０８７号（９
／７８）にはｒＳ−Ｒ’　Ｊを「ＯＲ」に置換したこと
を除いて前記式を有する化合物が開示されている。
ウニバー（Ｗｒｂｂｅｒ）　、米国特許第４．０６５．
６２０号（１２／７７）には３−ホルミルセファロスポ
リン化合物と式、ＲＩＲ２ＲＧＰ＝ＣＨＹのホスホラン
とを通常のウイッチヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応条件下に反
応させることにより製造された３−（置換）ビニルセフ
ァロスポリンが開示されている。
タカヤ（Ｔａｋａｙａ）ほか、欧州特許出願公表第（１
，０３０，６３０号（６／８１）には３−ホルミルセフ
ァロスポリン化合物と適当なホスホランとの反応にヨリ
製造された７−アシルアミノ−３−ビニルセファロスポ
ラン酸誘導体が開示されている。
ミャデラ（Ｍｉｙａｄｅｒａ）ほか、米国特許第４．１
４７．８６３号（４／７９）にはセフェム核の３−位置
に（１−アルキル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビ
ニル基を有するセファロスポリン誘導体が開示されてい
る。該特許には公知の３−ホルミルセファロスポリンと
ウイッチヒ試薬（ホスホラン）との反応による所与３−
ビニル置換基を有する中間体の製造が開示されている。
ビーティー（Ｂｅａｔｔｉｅ）ほか、米国特許第４．２
５５．４２３号（３／８１）にはホスホラニリデン化合
物とカルボニル基をもつ化合物との反応により製造され
たセファロスポリン核の３−位置に置換または非置換ビ
ニル基を有するセファロスポリン化合物が開示されてい
る。より詳しくは、式、 のホスホラニリデン化合物を式、Ｒ２−ＣＤ−８３のカ
ルボニル化合物と反応させてセフェム核の３−位置に−
ＣＨ＝ＣＲＪ３置換基を得ることができる。
本発明およびそれにより製造される化合物が関連する技
術において、シス（Ｚ）−立方異性配置を有する化合物
がトランス（Ｅ）−立体異性配置を有する化合物よりも
、前者の化合物がより大きい抗菌活性を有するので、好
ましいことが知られている（米国特許第４．５２０．０
２２号、１６欄、２３〜２９行参照）。
これまで３−　（１−プロペニル）−３−セフェムの製
造に対して知られ、文献に報告された方法はシス（Ｚ）
−およびトランス（Ｅ）−異性体の混合物を与え、それ
は、好ましい一層抗菌活性のシス（Ｚ）−異性体を得る
ために費用のか＼る分離を必要とし、従って出発物質を
基にした所望のシス（Ｚ）−異性体の総酸率が比較的低
い。
スコツトほか（Ｓｃｏｔｔ、　Ｃｒ１ｐ　ａｎｄ　５ｔ
ｉｌｌｅ）　、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイＸ−ｆイー　（Ｊ、　　Ａｍｅｒ、　　
Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、）、１０６．４６３０　（１９
８４）には塩化亜鉛の添加により促進された有機スズと
求電子試薬とのパラジウム触媒カップリングが記載され
ている。
スコツトほか（Ｓｃｏｔｔ　ａｎｄ　５ｔｉｆｌｅ）、
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティ−（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）
　、ｌ　０８．３０３３（１９８６）には若干のビニル
トリフレートとオルガノスタンナン例えばビニルトリブ
チルスタンナンとの、トリフレート基により空位にされ
た炭素原子に結合したビニル基を有する生成物を生成さ
せるパラジウム触媒カップリング反応が記載されている
。
好ましいシス（Ｚ）−立体特異性配置を有する３−ビニ
ルセフェム誘導体を製造するために方法を改良すること
が望ましいことにかんがみて、適当に官能性にしたセフ
ェムとシス（Ｚ）−プロペ゛　ニルトリブチルスタンナ
ンとのパラジウム触媒カップリングを用いるセフェム核
のＣ（３）におけるＺ−プロペニル側鎖を構成する立体
特異性合成経路を適用することを計画した。
トリフルオロメチルスルホナート　（トリフレート）お
よびメタンスルホナート並びにクロロおよびジフェニル
ホスファート誘導体を含む入手の容易な３−ヒドロキン
セフェムおよびそれらの誘導体で出発し、前記有機金属
試薬とのカップリングを調べた。前記カップリング反応
が、スコツトほか（Ｓｃｏｔｔ　ａｎｄ　５ｔｉｆｌｅ
）　（前掲）により報告された条件により行なったとき
に不十分であったことがＳ忍められた。７−（フェニル
アセトアミド）−３−トリフリルオキシ−３〜セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルとスタンセンとの間
のカップリングは、文献条件下に行なったときに不十分
であった。ＴＨＦ中の（ＲｄＰφ３）　、−ＬｉＣｊ！
の使用は主に前記セフェムの３−クロロ誘導体を生じ、
それは容易にＡ２−セフェムに異性化し、所望のセフェ
ムを微量与えたにすぎない。ＬｉＣＲの代りにＺｎＣβ
２を用いるとΔ２−セフェム副生物を生じなかった。し
かし、所望生成物への転化は、還流ＴＨＦ中で行なった
ときに緩慢で、出発トリフレートの多量の分解が起った
。従って、所望の生成物、７−（フェニルアセトアミド
）−３−（Ｚ−１−プロペニル）−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルは非常に低い収率で得られ
たにすぎない。
発明の概要 ３−トリフリルオキシセフェムとある種の不飽和ヒドロ
カルビルスタンセン（不飽和ヒドロ力ルビルトリアルヰ
ルスクンナン）との間のカップリングを誘発して、セフ
ェム核の３−位置における炭素−炭Ｓ結合を、満足な収
率で、ｌ−アルケニルおよび１−ポリアルケニル誘導体
の場合に実質的に完全な立体特異性（すなわち９９％以
上の立体特異性）で形成できることが見出された。これ
はカンプリング反応を比較的極性の非プロトン性溶媒、
Ｐｄ０またはＰｄＩＩ化合物、ある種の金属ハロゲン化
物、およびホスフィンの存在下に室温で行なうことによ
り達成される。
本発明は、式、 ■ 〔式中、Ｒ１は非置換および置換１−アルケニル、共役
および非共役ｌ−ポリアルケニル、１−アルキニノベ炭
素環式および複素環式アリールから選ばれるヒドロカル
ビル基を表わし、ＱはＨ；アンル基Ｒ−ＣＯ−（式中、
Ｒは１〜２０個の炭素原子を有する有機基であり、（ａ
）非置換および置換、炭素環式および複素環式アリール
、（ｂ）非置換および置換、直鎖および分岐鎖アルキル
、（Ｃ）非置換および置換、炭素環式および複Ｓ環式ア
ラルキル、（ｄ）非置換および置換、炭素環式および複
素環式シクロアルキル、（ｅ）非置換および置換アルケ
ニル、（ｆ）非置換および置換シクロアルケニル、並び
に（区非置換および置換アルキニルから選ばれる）；非
置換および置換トリアルキルシリルオキシカルボニルお
よびトリアリールシリルオキシカルボニル；並びにトリ
アルキルシリルおよびトリアリールシリル基から選ばれ
る基を表わし、置換されているとき、アルキル、シクロ
アルキノベアルケニル、シクロアルケニルおよびアルキ
ニル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ
−およびジ−アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル、
アルコキシカルボニル、オキシミノ、並びにシアノ基か
ら選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることがで
き、アリール基は１〜３個のアルキル、ヒドロキン、ア
ルコキシ、ハロ、アミン、モノ−およびジ−アルキルア
ミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、
並びにシアン基で置換されていることができる〕 により表わされる３−ヒドロカルビル−３−セフェム誘
導体、並びにそれらの薬学的に許容される酸付加塩およ
び塩基塩並びにエステルを製造する方法であって、 （ａ）　　比較的極性の非プロセン性溶媒中に３−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ−３−セフェム出発化
合物を提供する段階、 （社）前記段階（ａ）の出発化合物を少くとも等モル量
のヒドロ力ルビルトリアルキルスタンナンと約１〜１０
モル％のパラジウム化合物および約３〜３０モル％のホ
スフィン試薬並びに０〜７モル当量の金属ハロゲン化物
の存在下に化学的反応性の誘発に有効な条件のもとで接
触させる段階、および （Ｃ）　　段階（ｂ）の反応混合物から３−ヒドロカル
ビル−３〜セフエム生成物を回収する段階、を含む方法
である。
本発明による方法の使用により、我々が公知および前に
報告された操作を用いたときに収得が不十分であった若
干の新規化合物が得られた。
他の観点において、本発明は式、 ■ 〔式中、 Ｔｆ　はｌＪフルオロメタンスルホニルオキシ、ＣＦ３
５（０）２−基を表わし、 ＱはＨ；アシル基、Ｒ−ＣＯ−（式中、Ｒは１〜２０個
の炭素原子を有する有機基であり、（ａ）非置換および
置換、炭素環式および複素環式アリーノペら）非置換お
よび置換、直鎖および分岐鎖アルキノペ（Ｃ）非置換お
よび置換、炭素環式および複素環式アラルキノペ（ｄ）
非置換および置換、炭素環式および複素環式シクロアル
ケニル（ｅ）非置換および置換アルケニル、（ｆ）非置
換および置換シクロアルケニル、並びに（ｇ）非置換お
よび置換アルキニルから選ばれる）；非置換および置換
トリアルキルシリルオキンカルボニルおよびトリアリー
ルシリルオキシカルボニル：並びにトリアルキルシリル
およびトリアリールシリル基から選ばれる基を表わし、
置換されているとき、アルキル、シクロアルキル、アル
ケニル、シクロアルケニルおよびアルキニル基はハロ、
ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−ア
ルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカル
ボニル、オキシミノ、並びにンアノ基から選ばれる１〜
３個の置換基で置換されていることができ、アリール基
は１〜３個のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ
、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ニトロ、
カルボキシノペアルコキシカルボニル、並びにシアン基
で置換されていることができる〕を有する新規出発物質
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−セフェ
ム、並びにそれらの薬学的に許容される酸付加塩および
塩基塩並びにエステルである。
例として、しかし限定することなく、前記式Ｉおよび■
中のＱは非置換および置換ヒドロカルビル、例えばフェ
ナシル（φＣｏ）；フェナセチル（φＣＨ２Ｃｏ）、ｔ
−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢｕＯＣＯ）　：式、Ｇ−
Ｃ１ｌ−（式中、Ｇは２−または３−チエ■ Ｇ′ ニルあるいは非置換および置換フェニルであり、Ｇ′は
ヒドロキシ、ホルミルオキシ、アセトキシ、カルボキシ
、スルホ、またはアミノおよび置換アミノ基である）に
より表わされる基；式、Ｇ−Ｃ−Ｎ／Ｖ″ＯＹ （式中、Ｇは前記の意味を有し、ＹはＨ１メチルまたは
アセチルである）により表わされる基；式、Ｇ−（Ｚ）
、−ＣＨ２−Ｃ式中、Ｇは前記の意味を有し、ｍは０　
（零）または１であり、Ｚは０（酸素）またはＳ（硫黄
）である〕により表わされる基；式、Ｈ びｍは前記の意味を有する）により表わされる基；並び
にＧ−ＣＨ−ＣＤ−（式中、Ｇは前記の意味を有ＨＰ し、Ｐはアミノ、ヒドロキシおよびカルボキシル基を有
するセファロスポリン化学において通常使用されるよく
知られた保護基例えばペンジノベジフェニルメチルなど
のいずれかである）であることができる。
出発物質３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３
−セフェム（または頭文字語「トリフリル」または「ト
リフレート」がトリフルオロメタンスルホニル基を示す
ために使用される３−トリフリルオキシ−３−セフェム
として示される）は公知の３−ヒドロキシセフェムから
出発して容易に得ることができる。出発物質３−トリフ
リルオキシ−３−セフェムは本発明に関連する当業者に
知られているように３−セフェム核上に種々の置換基を
もつことができる。４−位置におけるカルボキシル基は
そのエステルまたは塩誘導体の形態であることができる
。３−セフェム核の７−位置は非置換または置換アミノ
基をもつことができ、置換基は公知のおよび文献に報告
された任意の置換基から選ぶことができる。例として、
しかし限定することなく、４−カルボキシル基はカルボ
ン酸ジフェニルメチルエステルであることができ、７−
位置置換基はフェニルアセトアミドまたはｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ基であることができる。
本発明の方法に使用される非プロトン性溶媒は比較的極
性であるべきである。従って、溶媒は１−メチル−２−
ピロリジノン、テトラヒドロフラｙ　（ＴＨＦ）　、ニ
トリル例えばアセトニトリノペジメチルスルホキシド（
ＤＭＳ○）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ＞　、エー
テル例えばグライムおよびジオキサン、ヘキサメチルリ
ン酸アミド（ＨＭＰＡ）　、アセトン、ニトロメタンお
よびニトロベンゼンから選ぶことができる。好ましくは
溶媒は１−メチル−２−ピロリジノン、ＴＨＦ、アセト
ニトリルペＤＭＳＯおよびＤＭＦから選ばれる、より好
ましくは溶媒はＮ−メチルピロリジノン、ＴＨＦおよび
アセトニトリルから選ばれる。
最も好ましくは溶媒は１−メチル−２−ピロリジノンで
ある。
ヒドロ力ルビルトリアルキルスタンナンカラ誘導される
セフェム核上の３−ヒドロカルビル置換基に関する「ヒ
ドロカルビル」という語により、非置換および置換アル
ケニル、非共役および共役ポリアルケニル、アルキニル
およびアリール−トリアルキルスタンナン、例えば１−
アルケニル−および１−ジェニル−１１−アルキニル−
並びにアリールートリブチルスタンナン、が意味される
。
１−アルケニル、■−ジェニル、１−アルキニルおよび
アリール基は、任意のそのような基であることができる
けれども、好ましくは０２〜Ｃ４１−アルケニルおよび
１−アルキニル基であり、例えば−Ｓｎ　（Ｃ，Ｈ９）
　３（または−ＳｎＢｕｓ）基に結合した一Ｃ（ＣＨ３
）　＝ＣＨ２、Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−１ＣＨ３Ｃ）Ｉ＝Ｃｌｌ
−１（ＣＩ（：ｌ）　２Ｃ＝Ｃ１１−１Ｃ）１３−’Ｃ
−＝Ｃ−および１（２Ｃ＝Ｃ（ＯＣ２１（Ｓ）　−が含
まれる。代表的な１−ポリアルケニル基はＣＨ３−ＣＨ
＝Ｃ＝ＣＨ−およびｌｌ２Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基で
ある。「ヒドロカルビル」基としての複素環アリールお
よび複素環アラルキルに関しては「ヒドロカルビル゛ル
」という８吾１ごより、２−１３−または４−ピリジル
およびピリジルメチル、２−イミダゾリルおよびイミダ
ゾリルメチノへ並びに２−チアゾリルおよびチアゾリル
メチノペ２−または３−フリルおよびフリルメチル、２
−ピリルおよびピリルメチル、２−チエニルおよびチエ
ニルメチル並びにそれらの塩が意味される。より好まし
くは、本発明の方法は１−アルケニルおよび１−アルキ
ニルセフェム誘導体の製造に有用である。最も好ましく
は、本発明の方法は３−（Ｚ−１−プロペニル）−１す
なわち３　　（Ｚ　　ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）　　３−セフ
ェム、３−（プロペン−２−イル）−３−セフェム、オ
よび３−　（１−プロペニル）−３−セフェム誘導体の
製造に殊に有用である。
ホスフィン試薬はホスフィン化合物、例えばトリフェニ
ルホスフィン、トリ−（３−フルオロフェニル）−ホス
フィン、トリ−（３−クロロフェニル）−ホスフィン、
トリ−（３−メトキシフェニル）−ホスフィン、ジフェ
ニルメチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、
トリブチルホスフィン、トリ−（２−チエニル）−ホス
フィン、およびＦＩＪ−’（２−フリル）−ホスフィン
から選ぶことができる。ホスフィツト化合物例えば、ト
リメチルおよびトリエチルおよびトリフェニル並びにト
リ−イソプロピルホスフィツトを前記ホスフィン化合物
の代りに用いることができる。またキレート性ホスフィ
ン例えばビス−ジフェニルホスフィノエタンおよびビス
ージフェニルホスフイノプロバンを前記ホスフィンの代
りに用いることができる。好ましくはホスフィンはトリ
−（２−フリル）−ホスフィンである。
任意のＰｄ化合物を本発明の方法に用いにことができる
けれども、好ましくはＰｄ化合物はＰｄ’化合物例えば
ビス（ジベンジリデン−アセトニル）パラジウム（Ｐｄ
　（ｄｂａ）　２　〕およびＰｄＩＩ化合物例えばＰｄ
　（ＯＡｃ）　２およびＰｄＣβ２から選ばれる。初め
に挙げたＰｄ試薬［Ｐｄ　（ｄｂａ）　２１１は本発明
による方法に殊に有利である。
本発明による方法においてＰｄ化合物と組合せて使用さ
れる金属ハロゲン化物はＺｎＣβ２、ＺｎＢｒ２、Ｌｉ
Ｃ１、ＬｉＢｒ、　Ｌｉｌ、　ＭｇＣβ２、ＭｇＢｒ２
、ＨｇＣｎ　２並びにホウ素およびアルミニウムおよび
カドミウムのハロゲン化物（Ｃ１およびＢｒ）から選ば
れる。好ましくは金属ハロゲン化物は’２ｎＣβ２およ
びＺｎＢｒ２から選ばれ、最も好ましくはＺｎＣβ２で
ある。
本発明による代表的な方法は次式である：前記式に関し
て本発明の方法を実施する一般実験操作は次のとおりで
ある： 乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌり　中のト
リフレートＩｎ（１０７ｍｇ、０．１６９ミリモル）に
適当なスタンナン（０２０ミリモル、１−メチル−２−
ピロリジノン　１ｍｌ中）を加えた。次いで塩化亜鉛（
５２ｍｇ、０３８ミリモル）、Ｐｄ　（ｄｂａ）　２（
２，４５ｍｇ、　０．００４２ミリモル）およびトリ−
（２−フリル）−ホスフィン（２，Ｏｍｇ、　０．　Ｑ
　０８５ミリモル）を加えた。暗色溶液をアルゴン下に
２５〜５０℃で約２５時間かくはんした。生成物を８１
０２上のフランシュクロマトグラフィーにより分離し、
元素分析、’Ｈ−ＮＭＲおよび質量分光法により確認し
た。
最終生成物はセファロスポリンおよびペニシリン技術に
おける常法により、例えば一般実験操作において前に記
載した操作によりカップリング反応混合物から回収する
ことができる。
数表に、単に若干の新規な代表的ヒドロカルビルトリブ
チルスタンナン、それと前に例示したトリフレート■の
反応から生じた生成物、反応時間および本発明の方法に
よる生成物の収率（％）が例示される。
３−（デスメチル）−３−セフェムの製造を例示する実
施例５は、こ５に記載し特許請求する本発明の範囲外で
あるが、しかし本発明による方法の利用性の例示のため
に含まれる。
実施例に例示した得られた結果にかんがみ、本発明によ
る方法の段階（ｂ）の反応の時間および温度は臨界的で
あると思われず、個々の反応物および触媒系の選択およ
び反応性により約２０〜約６５℃で約１〜約７５時間、
好ましくは約２０〜５０℃で約１〜７２時間の範囲内で
あることができる。
（ａ）９８％Ｚ−スタンナンノ （ｂ）　　ｉ”　ｌ−Ｉ　Ｆを溶媒として５）〉（９７
％Ｚ生成物を与えた。
５世の水素化スズとともに用いた。
下記実施例１〜４および６〜１４は本発明の方法による
方法を実施する単に若干の代表的な実際操作の例示であ
り、本発明の範囲を限定すると解すべきではない。実施
例ＡおよびＢは代表的な出発物質の製造を示す。部およ
び百分率はすべて重量により、温度は特に示さなければ
摂氏である。
実施例Ａ ’７−（フェニルアセトアミド）−３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル ７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルｐ−）ルエンスルホン酸塩（１
）３．３８ｇ（０，００６モル）および亜硫酸水素ナト
リウム１．８７　ｇ　（０，０１８モル）のテトラヒド
ロフラン１２０ｍ１および水３〇−中の溶液にフェニル
アセチルクロリド１．４１ｇ（０，００９モル）のテト
ラヒドロフラン１０−中の溶液を潤油した。酸クロリド
の添加が終った後、反応混合物を室温で２時間かくはん
した。次いでテトラヒドロフランを反応混合物から減圧
で除去し、水性濃縮物を酢酸エチルで抽出した。有機抽
出物を５％炭酸水素す）　ＩＪウムで２回、およびブラ
インで２回洗浄した。最後に有機溶媒を減圧で除去する
と固体発泡残留物が残った。残留物を１００ｇのシリカ
ゲル上でガスクロマトグラフにかけると７−（フェニル
アセトアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル１．８５ｇ（６１，６％）
が得られた。核磁気共鳴スペクトルは所望構造を支持し
た。
（１）スカルタツイニほか（Ｂ、　５ｃａｒｔａｚｚｉ
ｎｉ　　ａｎｄＨ，Ｂｉｃｋｅｌ）　、ヘルベチ力・シ
ミ力・アクタ（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、）
　、１９７４．５７．１９１９゜実施例Ｂ ７−〔フェニルアセトアミド）−３−（）リフルオロメ
チルスルホニルオキシ）−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチル 塩化メチレン６３ｍ１中の７−（フェニルアセトアミド
）−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニル１．５７ｇ　（０，００３１３モＪＬ；）　　
にＮ、　　Ｎ〜ジイソプロピルエチルアミン０．５４６
ｍｆ　（０，００３１３モル）を加え、混合物を窒素雰
囲気下に一２０℃で１０分間かくはんした。次いでトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物０．６３３ｒｄ　（０
，００３７６モル）を混合物に加え、−２０℃でかくは
んを２０分間続けた。反応混合物を塩化メチレンの添加
により４００−容積に希釈した。有機溶液に０．２５　
Ｎ塩酸１００ｒｄを加えた。相を分離し、塩化メチレン
相を順次水、粗炭酸水素ナトリウム、０．２５Ｎ塩酸お
よび水で洗浄した。有機相を硫酸マクネシウム上で乾燥
した。
硫酸塩を濾過により除き、溶媒を減圧で除去すると７−
〔フェニルアセトアミド）　−３−（）リフルオロメチ
ルスルホニルオキシ）−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチル１．３７　ｇ（６９，２％）が得られ
た。核磁気共鳴スペクトルは所望構造を支持した。
元素分析：計算値（Ｃ２９Ｈ２３Ｎ２０７Ｓ２Ｆ３）　
　：Ｃ，５５，０６；　　Ｈ，３，６６； Ｎ、　　４．４３　　：　　Ｓ、　１０．１４測定値　
Ｃ，５５，２８；　　Ｈ，３，６６；Ｎ、　　３．９４
　　；　　Ｓ、　　１０．６８実施例１ ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（Ｚ−１−プロペ
ニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル ７−〔フェニルアセトアミド］−３−（）リフルオロメ
チルスルホニルオキシ）−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチル０．２２６　ｇ（０，００３５８モ
ル）、Ｚ−１−プロペニルトリ−ｎ−プチルスタンナン
０．１３０ｇ　　（０，０００３９モル）、トリ（２−
フリル）ホスフィン０．００３３　ｇ（０，００００１
４モル）およびパラジウム（０）ビス（ジベンジリデン
アセトン）０．００４１ｇ（０，０００００７モル）の
テトラヒドロフラン４−中のアルゴン雰囲気下の溶液を
減圧で３０秒間脱気した。次いで塩化亜鉛０．０９７　
ｇ　（０，０００７２モル）のテトラヒドロフラン１−
中の溶液を一度にすべて加えた。反応混合物を室温で１
６時間かくはんした。次いで混合物を酢酸エチルで希釈
し、希塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機溶媒を減
圧で除去し、アセトニトリルに置換した。アセトニトリ
ル溶液をｎ−ペンクンで３回洗浄し、溶媒を再び減圧で
除去した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにか
けると７−〔フェニルアセトアミド）　−３−（Ｚ−１
−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチル０．１２３ｇ（６５％）が得られた。核磁気
共鳴スペクトルは所望構造を支持した。
実施例２ ？、−Ｃフェニルアセトアミド〕−３−（１−プロピル
）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル ７−〔フェニルアセトアミド）−３−（）リフルオロメ
チルスルホニルオキシ）−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチル１．０３　ｇ（０，００１６２モル
）、（１−プロピニル）−トリ−ｎ−プチルスタンナン
０．５３３ｇ　（０，００１６２モル）、塩化亜鉛０．
６　ｆ３５　ｇ　（０，００４８８モル）、トリ　（２
−フリル）ボスフィン０．０３０　ｇ　（０，０００１
３モル）および酢酸パラジウム（Ｉ［）０．００７２７
ｇ（０，００００３２モル）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３０ｍ１中の混合物を窒素雰囲気下に６５℃
で２時間および室温で１９時間かくはんした。反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を水で５回洗浄した
。酢酸エチルを減圧で除去し、残留物をアセトニトリル
に溶解した。有機相をｎ−ペンタンで２回・洗浄し、ア
セトニトリルを減圧で除去した。残留物を逆相クロマト
グラフィーにより精製すると７−〔フェニルアセトアミ
ド〕−３−（１−プロピニル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチル０．２８１ｇ　（３０％）が
得られた。核磁気共鳴スペクトルは所望構造を支持した
。
元素分析；計算値（Ｃ３１８２６Ｎ２０４Ｓ）　：Ｃ，
？１．２４　　；　　Ｈ，５，０２；Ｎ、　　５．３６
　　；　　Ｓ、　　６．１４測定値：　Ｃ，？１．２３
　　；　　Ｈ，５，０２；Ｎ、　　５．３Ｑ　　；　　
Ｓ、　　６．１１実施例３ ７−〔フェニルアセトアミド］　−３−（２−メチル−
１−プロベニ、ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニル ７−〔フェニルアセトアミド１．−３−　（）リフルオ
ロメチルスルホニルオキシ）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル０．１０５　ｇ（０，０００１
６６モル）、（２−メチル−１−プロペニル））！Ｊ−
ｎ−プチルスタンナン０．０７０ｇ（０，０，００２モ
ル）、塩化亜鉛０．０５２ｇ（０，０００３８モル）お
よびトリ　（２−フリル）ホスフィン０．００３９ｇ　
（０，００００１６モル）の乾燥１−メチル−２−ピロ
リジノン４ｍｌ中のアルゴン雰囲気・下の混合物を３０
秒間脱気した。次いでパラジウム（０）ビス（ジベンジ
リデンアセトン）０．０（１，４９ｇ　（０，００００
０８モル）を−度にすべて加えた。反応混合物を室温で
１９時間かくはんした。次いで反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、有機相を希塩化アンモニウムで洗浄した。
酢酸エチルを減圧で除去し、アセトニトリルに置換した
。有機溶液をｎ−ペンタンで洗浄し、アセトニトリルを
減圧で除去した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラ
フにかけると７−〔フェニルアセトアミド］　−３−（
２−メチル−１−プロペニル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチル０．０６０３ｇ（６６％）が
得られた。核磁気共鳴および質量スペクトルは所望構造
を支持した。
元素分析：計算値（Ｃ３２ＨＦ。Ｎ２０．Ｓ）　：Ｃ，
？１．３５　　；　　Ｈ，５，６１；Ｎ、　　５．２０
　　；　　Ｓ、　　５．９５測定値：　Ｃ，？０．９７
　　；　　Ｈ，５，６７；Ｎ、　　５．０７　　；　　
Ｓ、　　５．４２実施例４ ７−〔フェニルアセトアミド）−３−（ｐ−メトキシフ
ェニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チル ７−〔フェニルアセトアミド］　−３−（）リフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル０．１０２９　ｇ（０，０００１
６３モル）、（ｐ−メトキンフェニル）トリ−ｎ−プチ
ルスタンナン０．０７７５　ｇ（、Ｑ、　０００１．９
５モル）、塩化亜鉛０．０４４　ｇ（０，０００３２モ
ル）およびトリ　（２−フリル）−ホスフィン０．００
３７８ｇ　（０，００００１６モル）の乾燥１−メチル
−２−ピロリジノン４ｍｆ中のアルゴン雰囲気下の混合
物を３０秒間脱気した。
次いでパラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン
）０．００４７ｇ　（０，０００００８モル）を−度に
すべて加えた。反応混合物を５０℃で５．５時間および
室温で１６時間かくはんした。次いで反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、有機溶液を希塩化アンモニウムで洗浄
した。酢酸エチルを減圧で除去し、アセトニトリルに置
換した。有機相をｎ−ペンタンで洗浄し、アセトニトリ
ルを減圧で除去した。残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフにかけると７−〔フェニルアセトアミド〕−３−
（ｐ−メトキシフェニル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル０．０５４８ｇ（５７％）が得ら
れた。核磁気共鳴スペクトルは所望構造を支持した。
元素分析：計算値（Ｃ３ＳＩＩ３ＯＮ２０５Ｓ）　：Ｃ
，７１，１６；　　Ｈ，５，１２； Ｎ、　　４．７４ 測定値：　Ｃ，７０，９５；　　Ｈ，５，１８；Ｎ、　
　４．７０ 実施例５（比較） ７−〔フェニルアセトアミド）−３−（デスメチル）−
３−セフェムカルボン酸ジフェニルメチル７−〔フェニ
ルアセトアミド）−３−（）ＩＪフルオロメチルスルホ
ニルオキシ）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル０．１００　ｇ（０，０００１５８モル）、塩
化亜鉛０．０６５　ｇ（０，０００４７モル）、トリ　
（２−フリル）−ホスフィン０．００２９３ｇ　（０，
００００１２モル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）０．
０００７ｇ（０，０００００３モル）の乾燥テトラヒド
ロフラン３ｉ中のアルゴン雰囲気下の混合物に水素化ト
リ−ｎ−ブチルスズ０．２１６ｇ（０゜０００７４モル
）を一部づつ加えた。反応混合物を６５°で２時間かく
はんした。次いで反応混合物を塩化メチレンで希釈し、
有機溶液をｎ−ペンタンで洗浄し、溶媒を減圧で除去し
た。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけると
７−〔フェニルアセトアミド］　＝３−　（デスメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル０
．０５３　ｇ（６８，５％）が得られた。核磁気共鳴ス
ペクトルは所望構造を支持した。
元素分析：計算値（ＣｚａＨ２４Ｎ２０４Ｓ）　：Ｃ，
６９，４０；　　ＩＩ、　　４．９９　；Ｎ、　　５．
７８　　；　　Ｓ、　　６．６２測定値：　Ｃ，６８，
０４；　　Ｈ，４，９６；Ｎ、　　５．５２　　；　　
Ｓ、　　６．６０実施例６ ７−Ｃフェニルアセトアミド）−３−エチニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル７−〔フェニ
ルアセトアミド）−３’−（）リフルオロメチルスルホ
ニルオキシ）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル０．４６４５ｇ（０，０００７３モル）、エチ
ニルトリ−ｎ−ブチロ ルスタンナン０．２７９ｇ　（０．０００８８モル）、
塩化亜鉛０．２００ｇ　（０．００１４６モル）および
トリ　（２−フリル）ホスフィン０．　０　０　６　８
　ｇ（０．００００２９モル）の乾燥１−メチル−２−
ピロリジノン６ｄ中のアルゴン雰囲気下の混合物を３０
秒間脱気した。次いでパラジウム（０）ビス（ジベンジ
リデンアセトン＞０．００８４ｇ（０．００００１４モ
ル）を−度にすべて加えた。
反応混合物を室温で１時間かくはんした。次いで反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、有機溶媒を希塩化アンモニ
ウムで洗浄した。酢酸エチルを減圧で除去し、アセトニ
トリルに置換した。有機相をｎ−ペンタンで洗浄し、ア
セトニトリルを減圧で除去した。残留物をエタノール／
塩化メチレンから結晶化すると７−〔フェニルアセトア
ミドクー３−エチニル−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチル０．３２０ｇ（８５％）が得られた。
核磁気共鳴スペクトルは所望構造を支持した。
元素分析：計算値（Ｃ３０８２６Ｎ２０４Ｓ）　：Ｃ．
　７０．５６　　；　　Ｈ，　　５、１３；Ｎ、　　５
．４９　　；　　Ｓ、　　６．２８測定値：　［：、　
７０．２２　　；　　Ｈ，５，１３；Ｎ、　　５．２１
　　；　　Ｓ、　　６．４１実施例７ ７−〔フェニルアセトアミド）−３−（１−エトキシ−
１−エチニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチル ７−〔フェニルアセトアミド］　−３−（）リフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル０．２００ｇ（０，０００３１モ
ル）、（１−エトキシビニル）−トリ−ｎ−プチルスタ
ンナン０．１１５ｇ（０，０００３１８モル）、塩化亜
鉛０．０９０　ｇ（０，０００６６モル）およびトリ　
（２−フリル）ホスフィン０．００２９３．ｇ　（０，
００００１２モル）の乾燥１−メチル−２−ピロリジノ
ン６ｄ中のアルゴン３囲気下の混合物を　３０秒間脱気
した。
次いでパラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン
）０．００３６ｇ　（０，０００００６モル）を−度に
すべて加えた。反応混合物を室温で１９時間かり１マん
した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機溶
液を希塩化アンモニウムで洗浄した。酢酸エチルを減圧
で除去し、アセトニトリルに置換した。有機溶液をｎ−
ペンタンで洗浄し、アセトニ）　ＩＪルを減圧で除去し
た。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけると
７−〔フェニルアセトアミド）−３−（１−エトキシ−
１＝エチニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチル０．０９２ｇ（５２％）が得られた。
核磁気共鳴スペクトルが所望構造を支持した。
元素分析：計算値（Ｃ３ＪｓｏＮ２０ｓＳ）　’Ｃ，６
９，２９；　　Ｈ，５，４５； Ｎ、　　５．０５　　；　　Ｓ、　　５．７８測定値：
　Ｃ，６９，２４；　　Ｈ，５，５４；Ｎ、　　４．８
９　　；　　Ｓ、　　５．６０発明の説明および前記実
施例に記載した操作に実質的に従い、かつ、７−〔２−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノアセトアミド
〕−および？−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸の所与ト
リフレー）（Ｔｆ）誘導体およびそれらのある種のエス
テル、並びに次表に示した所与ヒドロ力ルビルトリブチ
ルスタンナンに代えることにより他のセフェム誘導体が
本発明の方法により製造された。次表に示される出発物
質トリフレー）（Ｔｆ＞は全酸性部位を本発明に関連す
る技術における普通の技術を用いて保護した下記「■」
およびｒ■（ａ、ｂ）Ｊで示される化合物である。
セフェム核上の所望の３−ヒドロカルビル置換を得るカ
ップリング反応後、保護基は常法を用いて除去すること
ができる。適当なカルボニル保護基にはアラルキル基例
えばベンジル、メトキシベンジルおよびジフェニルメチ
ル（ベンズヒドリル）；アラルキル例えばｔ−ブチル；
並びにハロアルキル例えば２．　２．　２−）’Ｊクプ
ロエチルなどが含まれる。適当なアミンおよびヒドロキ
シ保護基にはトリチルおよびアシル基例えばクロロアセ
チル、ホルミル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびカルボ
ベンジルオキシなどが含まれる。表中に示される式中、
ｒＱＪがトリフレート「Ｖ」および［■（ａ、ｂ）Ｊか
ら誘導されたセフェム核を表わし、Ｒ１がスタンナンか
らの不飽和アルキル基を表わすことを理解すべきである
。
ＣＯ叶 ■ Ｖｌ　（ａ）　　：　　Ｒ’　−Ｒ’　−ＨＶｌ　（ｂ
）　　：　Ｒ’　−ＣＨ２０［：ＱＣ（ＣＨ３）３　　
：Ｒ’　＝Ｈ１０　　　　　　　　　　　　　　Ｃｌｌ
３Ｃ匣Ｃ−３ｎｌｌ口。　　　　　　　Ｖｌ　（ｂ）Ｓ
ｎＯｕ３ Ｓロロｕ３ ｎｌ１ｕ３ １４　　　　　　　　　　　ＣＩｌ、Ｃｌ１＝Ｃ−ＣＩ
ｌ　　、　　　　　　　　　　Ｖ蛎 ｎＢｕａ 本発明の方法により製造される式■の化合物は、陰イオ
ンまたは陽イオンがそれぞれ塩の毒性に対して有意な原
因とならず、塩が経口または非経口投与に適合させた薬
学的組成物の製造に普通に使用される標準および普通の
薬学的に許容される担体および他の普通の補助剤および
賦形剤と適合性である薬学的に許容される酸付加塩およ
び塩基塩として提供することができる。酸付加塩は、式
■の化合物に対する鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、リン
酸および硫酸との、並びに有機カルボン酸およびスルホ
ン酸例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、安
息香酸、酒石酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの反
応を含む常法により形成される。
薬学的に許容される塩基塩は式Ｉの化合物とアルカリ　
（Ｎａ、Ｋ）およびアルカリ土類（Ｂａ。
Ｚｎ、Ｍｇ）金属塩基との、より好ましくはアルカリ金
属塩基例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭
酸水素ナトリウムの希溶液との反応を含む常法により形
成される。薬学的に許容される塩基塩はまた、アミン例
えばトリエチルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ、、　　
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、プロカインおよび
等価のアミンとの反応を含む常法により形成される。
薬学的に許容されるエステルには、本質的に活性である
かまたは体中で加水分解して本質的に活性な抗生物質を
生ずることによりプロドラッグとして機能するエステル
が含まれる。後者の型の適当なエステルにはフェナシル
、アセトキシメチノペピバロイルオキシメチル、０−ア
セトキシベンジル、３−フタリジル、５−インダニル、
メトキシメチノペベンゾイルオキシメチル、グリシオキ
シルメチル並びにセファロスポリンおよびペニシリン技
術において知られた他のエステルが含まれる。
本発明の方法により製造された化合物の薬学的組成物は
、本発明の化合物を固体または液体の薬学的に許容され
る担体と、および場合により薬学的に許容される補助剤
および賦形剤と標準および普通の技術を用いて混合する
ことにより製造することができる。固体形態の組成物に
は粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤およ
び坐剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶
化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカ
プセル化剤としてもまた機能できる少くとも１種の物質
であることができる。不活性固体担体には炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト
ース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、
セルロース物質、低融点ろう、カカオバターなどが含ま
れる。液体形態組成物には溶液、懸濁液または乳濁液が
含まれる。例えば、水および水−プロピレングリコール
並びに水−ポリエチレングリコール系に溶解した本発明
の化合物の、場合により適当な普通の着色剤、着香剤、
安定化剤および粘稠化剤を含む溶液を提供することがで
きる。
好ましくは、薬学的組成物は、常法を用いて活性成分、
すなわち本発明による式■の化合物、の適当な量を含む
単位剤形で提供される。
薬学的組成物中の活性成分、すなわち本発明による式■
の化合物、の量およびその単位剤形は個々の適用、個々
の化合物の力価および所望の濃度により広く変動または
調整することができる。−般に活性成分の量は組成物の
０．５〜約９０重量％の範囲内にある。
温血動物に対するグラム陽性およびグラム陰性菌感染の
処置または撲滅に対する治療的使用において化合物は抗
菌的に有効である濃度、すなわち治療される動物中の量
または血中濃度が得られ、維持される薬量で投与される
。一般にそのような抗菌有効量は１日当り約１００〜約
５，０００ｍｇの範囲内にある。薬量が患者の要求、治
療される細菌感染の状態、および使用される個々の化合
物により変動できることを理解すべきである。また、初
期投与量が所望の血中濃度を速やかに達成するために前
記の高水準以上に増加することができ、または初期薬量
が最適値より少量であることができ、個々の状態により
治療の過程中に日量を次第に増加することができること
を理解すべきである。
本発明の方法により製造された式■の化合物は、有利に
は非経口的に、すなわち注入により、例えば静脈内注入
によるかまたは投与の他の非経口経路により投与される
。非経口投与に対する薬学的組成物は一般に薬学的に許
容される液体担体例えば注射用水に溶解した可溶性塩（
酸付加塩または塩基塩）として弐■による化合物の薬学
的に許容される量および約３．５〜７のｐＨを有する適
当に緩衝した等張溶液を与える緩衝剤を含む。適当な緩
衝剤には単に若干の代表的な緩衝剤を挙げると、例えば
正リン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸
ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ　（＋）−リシ
ンおよびＬ　（＋）−アルギニンが含まれる。式■によ
る化合物は一般に約１〜約４００ｍｇ／−溶液の範囲内
の薬学的に許容される注射可能な濃度を与える十分な量
で担体中に溶解される。得られた液体薬学的組成物は１
日当り約１００〜約５，０００ｍｇの範囲内の前記抗菌
有効量の薬量が得られるように投与される。
数表は本発明の方法により製造された若干の代表的化合
物の活性の例示である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は非置換または置換１−アルケニル、共
    役または非共役１−ポリアルケニル、１−アルキニル、
    並びに炭素環式および複素環式アリールから選ばれるヒ
    ドロカルビル基を表わし、ＱはＨ；アシル基、Ｒ−ＣＯ
    − （式中、Ｒは１〜２０個の炭素原子を有する有機基であ
    り、 （ａ）非置換および置換、炭素環式および複素環式アリ
    ール、 （ｂ）非置換および置換、直鎖および分岐鎖アルキル、 （ｃ）非置換および置換、炭素環式および複素環式アラ
    ルキル、 （ｄ）非置換および置換、炭素環式および複素環式シク
    ロアルキル、 （ｅ）非置換および置換アルケニル、 （ｆ）非置換および置換シクロアルケニル、並びに （ｇ）非置換および置換アルキニルから選ばれる）； 非置換および置換トリアルキルシリルオキシカルボニル
    およびトリアリールシリルオキシカルボニル；並びにト
    リアルキルシリルおよびトリアリールシリル基から選ば
    れる基を表わし、置換されているとき、アルキル、シク
    ロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアル
    キニル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モ
    ノ−およびジ−アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル
    、アルコキシカルボニル、オキシミノ、並びにシアノ基
    から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることが
    でき、アリール基は１〜３個のアルキル、ヒドロキシ、
    アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−およびジ−アルキル
    アミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル
    、並びにシアノ基で置換されていることができる〕 により表わされる３−ヒドロカルビル−３−セフエム誘
    導体、並びにそれらの薬学的に許容される酸付加塩およ
    び塩基塩並びにエステルを製造する方法であって、 （ａ）比較的極性の非プロトン性溶媒中に３−トリフル
    オロメタンスルホニルオキシ−３−セフエム出発化合物
    を準備する段階、 （ｂ）前記段階（ａ）の出発物質を少くとも等モル量の
    ヒドロカルビルトリアルキルスタンナンと、約１〜１０
    モル％のパラジウム化合物および約３〜３０モル％のホ
    スフィン試薬並びに０〜７モル当量の金属ハロゲン化物
    の存在下に化学的反応性の誘発に有効な条件のもとで接
    触させる段階、および （ｃ）段階（ｂ）の反応混合物から３−ヒドロカルビル
    −３−セフエム生成物を回収する段階、 を含む方法。 （２）段階（ｂ）において使用されるホスフィンがトリ
    フェニルホスフィン、トリ−（３−フルオロフェニル）
    −ホスフィン、トリ−（４−クロロフェニル）−ホスフ
    ィン、トリ−（３−メトキシフェニル）−ホスフィン、
    ジフェニルメチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフ
    ィン、トリブチルホスフィン、トリ−（２−チエニル）
    −ホスフィンおよびトリ−（２−フリル）−ホスフィン
    の群から選ばれる、請求項（１）記載の方法。 （３）ホスフィンがトリ−（２−フリル）−ホスフィン
    である、請求項（２）記載の方法。 （４）段階（ｂ）において使用される不飽和ヒドロカル
    ビルスタンナンがＨ＿２Ｃ＝ＣＨ−ＳｎＢｕ＿３、ＣＨ
    ＿３ＣＨ＝ＣＨ−ＳｎＢｕ＿３、（ＣＨ＿３）＿２Ｃ＝
    ＣＨ−ＳｎＢｕ＿３、ＣＨ＿３−Ｃ≡Ｃ−ＳｎＢｕ＿３
    、ＣＨ＿３Ｏ−Ｃ＿６Ｈ＿４−ＳｎＢｕ＿３およびＨ＿
    ２Ｃ＝Ｃ（ＯＣ＿２Ｈ＿５）−ＳｎＢｕ＿３の群から選
    ばれる、請求項（１）記載の方法。 （５）段階（ｂ）において使用される不飽和ヒドロカル
    ビルスタンナンがＨ＿２Ｃ＝ＣＨ−ＳｎＢｕ＿３、ＣＨ
    ＿３ＣＨ＝ＣＨ−ＳｎＢｕ＿３、（ＣＨ＿３）＿２Ｃ＝
    ＣＨ−ＳｎＢｕ＿３、ＣＨ＿３−Ｃ≡Ｃ−ＳｎＢｕ＿３
    、ＣＨ＿３Ｏ−Ｃ＿６Ｈ＿４−ＳｎＢｕ＿３およびＨ＿
    ２Ｃ＝Ｃ（ＯＣ＿２Ｈ＿５）−ＳｎＢｕ＿３の群から選
    ばれる、請求項（２）記載の方法。 （６）段階（ｂ）において使用される不飽和ヒドロカル
    ビルスタンナンがＨ＿２Ｃ＝ＣＨ−ＳｎＢｕ＿３、ＣＨ
    ＿３ＣＨ＝ＣＨ−ＳｎＢｕ＿３、（ＣＨ＿３）＿２Ｃ＝
    ＣＨ−ＳｎＢｕ＿３、ＣＨ＿３−Ｃ≡Ｃ−ＳｎＢｕ＿３
    、ＣＨ＿３Ｏ−Ｃ＿６Ｈ＿４−ＳｎＢｕ＿３およびＨ＿
    ２Ｃ＝Ｃ（ＯＣ＿２Ｈ＿５）−ＳｎＢｕ＿３の群から選
    ばれる、請求項（３）記載の方法。 （７）段階（ｂ）において使用されるＰｄ化合物がＰｄ
    ＾０およびＰｄ＾II化合物から選ばれる、請求項（１）
    記載の方法。 （８）Ｐｄ化合物がＰｄ（ｄｂａ）＿２、Ｐｄ（ＯＡｃ
    ）＿２およびＰｄＣｌ＿２から選ばれる、請求項（７）
    記載の方法。 （９）Ｐｄ化合物がＰｄ（ｄｂａ）＿２である、請求項
    （８）記載の方法。 （１０）Ｐｄ化合物がＰｄ（ｄｂａ）＿２である、請求
    項（６）記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルオキシ、ＣＦ＿３
    Ｓ（Ｏ）＿２−、基を表わし、ＱはＨ；アシル基、Ｒ−
    ＣＯ− （式中、Ｒは１〜２０個の炭素原子を有する有機基であ
    り、 （ａ）非置換および置換、炭素環式および複素環式アリ
    ール、 （ｂ）非置換および置換、直鎖および分岐鎖アルキル、 （ｃ）非置換および置換、炭素環式および複素環式アラ
    ルキル、 （ｄ）非置換および置換、炭素環式および複素環式シク
    ロアルキル、 （ｅ）非置換および置換アルケニル、 （ｆ）非置換および置換シクロアルケニル、並びに （ｇ）非置換および置換アルキニルから選ばれる）； 非置換および置換トリアルキルシリルオキシカルボニル
    およびトリアリールシリルオキシカルボニル；並びにト
    リアルキルシリルおよびトリアリールシリル基から選ば
    れる基を表わし、置換されているとき、アルキル、シク
    ロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアル
    キニル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モ
    ノ−およびジ−アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル
    、アルコキシカルボニル、オキシミノ、並びにシアノ基
    から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることが
    でき、アリール基は１〜３個のアルキル、ヒドロキシ、
    アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−およびジ−アルキル
    アミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル
    、並びにシアノ基で置換されていることができる〕 を有する３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３
    −セフエム、並びにそれらの薬学的に許容される酸付加
    塩および塩基塩並びにエステル。 （１２）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は（ＣＨ＿３）＿２Ｃ＝ＣＨ−、ＣＨ＿
    ３−Ｃ≡Ｃ−、およびＨ＿２Ｃ＝Ｃ（ＯＣ＿２Ｈ＿５）
    −から選ばれるヒドロカルビル基を表わし、 ＱはＨ；アシル基、Ｒ−ＣＯ− （式中、Ｒは１〜２０個の炭素原子を有する有機基であ
    り、 （ａ）非置換および置換、炭素環式および複素環式アリ
    ール、 （ｂ）非置換および置換、直鎖および分岐鎖アルキル、 （ｃ）非置換および置換、炭素環式および複素環式アラ
    ルキル、 （ｄ）非置換および置換、炭素環式および複素環式シク
    ロアルキル、 （ｅ）非置換および置換アルケニル、 （ｆ）非置換および置換シクロアルケニル、並びに （ｇ）非置換および置換アルキニルから選ばれる）； 非置換および置換トリアルキルシリルオキシカルボニル
    およびトリアリールシリルオキシカルボニル；並びにト
    リアルキルシリルおよびトリアリールシリル基から選ば
    れる基を表わし、置換されているとき、アルキル、シク
    ロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアル
    キニル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モ
    ノ−およびジ−アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル
    、アルコキシカルボニル、オキシミノ、並びにシアノ基
    から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることが
    でき、アリール基は１〜３個のアルキル、ヒドロキシ、
    アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−およびジ−アルキル
    アミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル
    、並びにシアノ基で置換されていることができる〕 により表わされる化合物、並びにそれらの薬学的に許容
    される酸付加塩および塩基塩並びにエステル。
JP63134270A 1987-02-26 1988-05-31 ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム Expired - Lifetime JP2706090B2 (ja)

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US07/019,395 US4847373A (en) 1987-02-26 1987-02-26 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
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HU882083A HU207521B (en) 1987-02-26 1988-04-25 Process for producing 3-substituted 3-cepheme-derivatives
CS882885A CS272234B2 (en) 1987-02-26 1988-04-28 Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production
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CA000564614A CA1338644C (en) 1987-02-26 1988-05-18 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
AU16515/88A AU617669B2 (en) 1987-02-26 1988-05-20 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
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