CS272234B2 - Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production - Google Patents
Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production Download PDFInfo
- Publication number
- CS272234B2 CS272234B2 CS882885A CS288588A CS272234B2 CS 272234 B2 CS272234 B2 CS 272234B2 CS 882885 A CS882885 A CS 882885A CS 288588 A CS288588 A CS 288588A CS 272234 B2 CS272234 B2 CS 272234B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- palladium
- ester
- phosphine
- tri
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 heteroaryl radical Chemical class 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PWDLQPMYJJMCRJ-ZCFIWIBFSA-N [(6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical class S1CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CN2C(=O)C[C@H]21 PWDLQPMYJJMCRJ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- KUCPTMZJPDVWJL-UHFFFAOYSA-N trithiophen-2-ylphosphane Chemical compound C1=CSC(P(C=2SC=CC=2)C=2SC=CC=2)=C1 KUCPTMZJPDVWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- HASCQPSFPAKVEK-UHFFFAOYSA-N dimethyl(phenyl)phosphine Chemical compound CP(C)C1=CC=CC=C1 HASCQPSFPAKVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N methyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C)C1=CC=CC=C1 UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CUTRINLXFPIWQB-UHFFFAOYSA-N tris(3-fluorophenyl)phosphane Chemical compound FC1=CC=CC(P(C=2C=C(F)C=CC=2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 CUTRINLXFPIWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCXTYQMZVYIQRP-UHFFFAOYSA-N tris(3-methoxyphenyl)phosphane Chemical compound COC1=CC=CC(P(C=2C=C(OC)C=CC=2)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 CCXTYQMZVYIQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- IQKSLJOIKWOGIZ-UHFFFAOYSA-N tris(4-chlorophenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1P(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 IQKSLJOIKWOGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 13
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical group 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- KWGRLVVNNGEQTA-IQHZPMLTSA-N benzhydryl (6r)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-3-(trifluoromethylsulfonyloxy)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 KWGRLVVNNGEQTA-IQHZPMLTSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol;hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC(O)=CC=C1CC1C2=CC(O)=C(O)C=C2CCN1 SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- HJINVAQLVZRFTL-IQHZPMLTSA-N benzhydryl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 HJINVAQLVZRFTL-IQHZPMLTSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- FAOSYNUKPVJLNZ-UHFFFAOYSA-N butylstannane Chemical compound CCCC[SnH3] FAOSYNUKPVJLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical group S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- VVTYHPFBQASZHI-WYUHOXECSA-N benzhydryl (6r)-3-(4-methoxyphenyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N2C(=O)C(NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 VVTYHPFBQASZHI-WYUHOXECSA-N 0.000 description 2
- AWWNZERXPAVXFW-SNSSHHSLSA-N benzhydryl (6r)-3-ethenyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 AWWNZERXPAVXFW-SNSSHHSLSA-N 0.000 description 2
- QMFDHRBUUPBCQU-UQYHSIEJSA-N benzhydryl (6r)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 QMFDHRBUUPBCQU-UQYHSIEJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJXYMVBFBYAWDR-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-1-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C\C FJXYMVBFBYAWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-HIBFLRMTSA-N (1z,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1/C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-HIBFLRMTSA-N 0.000 description 1
- YTCUEIOOUOMPAT-RXMQYKEDSA-N (6r)-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=C(O)CS[C@@H]2CC(=O)N12 YTCUEIOOUOMPAT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCKJIJSEWKIXAT-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylethenyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NCKJIJSEWKIXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRLQQERNMXHASR-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylpropan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LRLQQERNMXHASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000005922 Phosphane Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMKSAIQGFHPPJ-SLJLDQLWSA-N benzhydryl (6R)-3-(1-ethoxyethenyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C(=C)OCC)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O WSMKSAIQGFHPPJ-SLJLDQLWSA-N 0.000 description 1
- HRDRXYZMZDOUFH-SLJLDQLWSA-N benzhydryl (6r)-3-(2-methylprop-1-enyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C=C(C)C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 HRDRXYZMZDOUFH-SLJLDQLWSA-N 0.000 description 1
- BJHSJJXGGGHTRK-XCWJXAQQSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical class S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(O)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BJHSJJXGGGHTRK-XCWJXAQQSA-N 0.000 description 1
- HIGXTIKNHBHIHI-NPRFROTHSA-N benzhydryl (6r)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-3-prop-1-ynyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C#CC)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 HIGXTIKNHBHIHI-NPRFROTHSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N ethenyl trifluoromethanesulfonate Chemical class FC(F)(F)S(=O)(=O)OC=C VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- MSBPSFSYBUUPMC-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylphosphane Chemical compound PC1=CC=CO1 MSBPSFSYBUUPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 208000027136 gram-positive bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005402 stannate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCQJLTOSSVXOCC-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-1-ynyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C#CC KCQJLTOSSVXOCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical group CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPGHLJQIVDTPT-UHFFFAOYSA-N tris(3-chlorophenyl)phosphane Chemical compound ClC1=CC=CC(P(C=2C=C(Cl)C=CC=2)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 QAPGHLJQIVDTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
(57)způsob výroby sloučenin, obeoného vzorce
I, kde R3· je C2_^-alkanyl popřípadě substituovaný C^_^-alkylem nebo -alkoxylem, C-^g-alkadienyl, Cg^-alkinyl, fenyl popřípadě substituovaný C^_^-alkoxylem nebo 5- či 6-členný heteroaryl s 1 nebo 2 dusíky v kruhu, popřípadě substituovaný C^_^-alkylem a Q je vodík, terč.butoxykarbonyl nebo acylový zbytek G-CH(G#)-C0- nebo G-C(=N-0Y)-C0-, kde G je 5- či 6-členný karbocyklický arylový nebo heteroarylový zbytek s 1 či 2 heteroatomy vybranými z dusíku a síry, popřípadě substituovaný hydroxylem nebo aminoskupinou, G* je hydroxyl nebo aminoskupina a Y je vodík, methyl nebo acetyl, jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, solí s bázemi a esterů, spočívající v reakci cefemderivátu obecného vzorce II, kde Tf je trifluormethansulfonyl‘, s popřípadě chráněnými reaktivními skupinami, se substituovaným trialkylstannanem obecného vzorce III, kde Alk je C^_g-alkyl, v přítomnosti paladiové sloučeniny, fosfinového činidla a halogenidu kovu, s následujícím odštěpením případně přítomných chránících skupin a s případným převedením produktu na sůl nebo ester. Vyráběné sloučeniny jsou použitelné jako širokospektrá antibakteriální činidla.
CS 272 234 B2
Vynález se týká způsobu výroby 3-substituovaných 3-cefemderivátů reakcí intermediárních 3-triflyloxy-3-cefemderivátů s příslušně substituovaným trialkylstennanem v přítomnosti paladiové sloučeniny, fosfinového činidla a halogenidů kovu. Výsledné
3-(nenasycený)alkyl-3-cefemderiváty jsou užitečné jako antibakteriální činidla seŠirokým spektrem účinku.
Používaným výrazem triflyl se míní, obdobně jako v případě výrazů mesyl a tosyl”, trifluormethansulfonylový zbytek.
Hoshi a spol. v amerických patentových spisech č. 4 591 641 (5/86) a 4 52C C22 (5/85), které jsou majetkem firmy Bristol-Myers Co., popisují vinyl substituované cefalosporiny nesoucí 3-C(Z)-l-propenylovou/ a 7-fenylglycylamidoskupinu, odpovídající obecnému vzorci A
kde 3-propenylová skupina má konfiguraci (Z).
Sloučeniny popsané v těchto patentových spisech se připravují tak, že se vybuduje substituovaná vinylová skupina v poloze 3 cefalosporinového jádra reakcí 3-halogenmethylcefalosporinu nebo alkylhalogenidů (například methylhalogenidu) s triarylfosfinem, vedoucí k vzniku intermediárního fosforanylderivátu, na který se psk působí alkylhydrogenkarbonylovým reakčnim činidlem resp. 3-hydrogenkarbonylcefalcsporinem. Shora uvedené sloučeniny se vyrábějí za použití syntetických postupů popsaných v amerických patentových spisech č. 3 769 277 (10/73), 3 994 884 (11/76) a 4 107 431 (8/78).
Long a spol. v americkém patentovém spisu č. 3 769 277 (10/73) popisují Δ3-4-karboxycefalosporiny obecného vzorce íAgi
CH*C
COOH vyráběné reakci 3-formylcefalosporinu (tj. 3-hydrogenkarbonylcefalosporinu) s fosforem obecného vzorce
R3P = CR3R4
CS 272 234 B2
Weir v americkém patentovém spisu č. 3 994 884 (11/76) popisuje přípravu Δ3-4-karboxycefalosporinu obsahujícího 3-vinylovou skupinu reakcí odpovídajícího 3-halogenmethylcefalosporinu s fcsfinem, vedoucí k vzniku intermediárního fcsfoniového derivátu, konverzí tohoto fosfoniového derivátu na odpovídající intermediární fosforanýlidenderivát a reakcí tohoto meziproduktu s formaldehydem.
Clark a spol. v americkém patentovém spisu č. 4 107 431 (8/78) (GB 1342241) popisují přípravu Δ^-vinyl- nebo subst.vinyl-4-karboxycefalosporinu reakcí 3-fosfo· ranylidencefalosporinu s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce íPco/ nebo reakcí 3-formylcefalosporinu s fosforanem obecného vzorce RjP=CR3R^,
O'Callaghan a spol. v americkém patentovém spisu č. 3 830 700 (8/74) popisují určité 3-arylvinylcefalosporiny použitelné jako chromogenní činidla pro detekci β>-laktamázové aktivity. Sloučeniny použitelné pro tento účel se připravují reakcí 3-fcsforanylidencefalosporinu s arylaldehydem nebo reakcí 3-hydrogenkarbonylcefalosporinu (3-formyl-cefalosporinu) s fosforanem obecného vzorce (R)^P=CHAr.
Beeby v amerických patentových spisech č. 3 983 113 (9/76), 4 049 806 (9/77) a 4 139 618 (2/79) popisuje 3-(heterocyklothio)propenylcefalosporiny obecného vzorce
H
co2r2
S-R (trans) kteréžto sloučeniny se připravují reakcí výchozího 3-formylcefalosporinu s vhodným vinylovým Grignarovým činidlem, vedoucí k vzniku smési có- a /3-hydroxyisomerů odpovídajícího 3-(l-hydroxyprop-2-enyl)cefalosporinu. Na tento meziprodukt se pak působí merkaptosubstituovaným heterocyklem odpovídajícím substituentu SR^ v přítomnosti malého množství silné kyseliny. Beeby v americkém patentovém spisu č. 4 112 087 (9/78) popisuje sloučeniny shora uvedeného vzorce, v němž však se namísto substituentu SR·'· nachází substituent OR.
Webber v americkém patentovém spisu č. 4 065 620 (12/77) popisuje 3-(subst.)vinylcefalosporiny připravované reakcí 3-formylcefalosporinu s fosforanem obecného vzorce riK2R3P=CR-Y za běžných podmínek Wittigovy reakce.
Takaya a spol. ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 30 630 (6/81) popisuje deriváty 7-acylamino-3-vinylcefalosporanové kyseliny připravované reakcí 3-fcrmylcefalosporinové sloučeniny s vhodným fosforanem.
Miyadera a spol. v americkém patentovém spisu Č. 4 147 863 (4/79) popisují cefa losporinové deriváty obsahující v poloze 3 cefemového jádra (l-alkyl-lH-tetrazol-5-yDvinylovou skupinu. V tomto patentovém spisu je popsána příprava meziproduktu nesoucího žádaný vinylový substituent v poloze 3 reakcí známého 3-formylcefalosporinu s Wittilgovým činidlem (fosforanem).
CS 272 234 B2
Beattie a spol. v americkém patentovém spisu č. 4 255 423 (3/81) popisují cefalosporinové sloučeniny nesoucí v poloze 3 cefalosporinového jádra substituovanou nebo nesubstituovanou vinylovou skupinu, připravované reakcí fosforanylidenového derivátu se sloučeninou obsahující karbonylovcu skupinu. Konkrétné je možno fosforanylidenový derivát obecného vzorce
podrobit reakci s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce a zavést tak do polohy 3 cefemového jádra substituent -CEfcCHgRj.
V daném oboru je známo, že zde popisované sloučeniny s konfigurací cis (Z) jsou výhodnější než sloučeniny s konfigurací trans (Ε), protože vykazují vyšší antibakteriální účinnost (viz americký patentový spis č. 4 520 022, sloupec 16, ř. 23 až 29).
A2 dosud známé a v literatuře popsané způsoby výroby 3-(l-propenyl)-3-cefemderivátů vedou k vzniku směsi cis(Z)- a trans(E)-isomerů, kterou je nutno nákladně dělit fc získání výhodného, antibakteriálně účinnějšího cis(Z)-isomerů a v souladu s tím je rovněž celkový výtěžek žádaného cis(Z)-isomerů, vztažený na výchozí materiál, poměrně nízký.
Scott, Crisp a Stille v J. Amer. Chem. Soc,, 106. 4630 (1984) popisují paladiem katalyzovanou kondenzací organických sloučenin cínu s elektrofily, usnadňovanou přidáním chloridu zinečnatého.
Scott a Stille v J. Amer. Chem. Soc., 108, 3033 (1986) popisují paladiem katalyzovanou kondenzační reakci několika vinyl-triflátů s organostannany, jako například s vinyltributylstannanem, vedoucí k vzniku produktu nesoucího vinylovou skupinu na uhlíkovém atomu, který opustila triftálová skupina.
Vzhledem k tomu, že je žádoucí zlepšit způsob výroby 3-vinylcefemderivátů s výhodnou konfigurací cis(Z), byl učiněn pokus o použití stereospecifické syntézy pro výstavbu Z-propenylového postranního řetězce na uhlíkovém atomu v poloze 3 cefemcvého jádra za použití paladiem katalyzovaná reakce cefemového derivátu nesoucího vhodnou funkční skupinu s cis(Z)-propenyltributylstannanem.
Byla zkoumána reakce shora uvedených organokovových činidel se snadno dostupnými 3-hydroxycefemovými sloučeninami a jejich deriváty, včetně trifluormethansulfcnátu (triflátu), methaasulfonétu, chlorderivátu a difenylfosfátu. Bylo zjištěno, že shora uvedené kondenzační reakce probíhají neuspokojivě v případě, že se provádějí za podmínek, které popsali Scott a Stille (viz shora uvedenou citaci). Kondenzace difenylmethyl-7-(fenylacetamid)-3-triflyloxy-3-cefem-4-karboxylátu se stannany, proJí
CS 272 234 B2 vádí-li se za podmínek popsaných v literatuře, probíhá rovněž neuspokojivě. Použití tetrakistrifenylfosfinpaladia a chloridu lithného v tetrahydrofuranu vede převážně k vzniku 3-chlorderivátu shora zmíněné cefemové sloučeniny, který snadno iscmerizuje na odpovídající Δ2-θθίβπώεΓϊνόΐ, takže vznikají pouze stopová množství žádané cefemové sloučeniny. Při použití chloridu zinečnatého namísto chloridu lithného nevzniká žádný vedlejší Z^-cefemderivát. Konverze na žádaný produkt, prováděná v tetrahydrofuranu za varu pod zpětným chladičem, je však tak pomalá, že dochází k rozsáhlému rozkladu výchozího triflátu. Vzhledem k tomu se tedy žádaný produkt, jímž je difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-(Z-l-propenyl)-3-cefem-4-karboxylát, získává jen ve velmi nízkém výtěžku.
Nyní bylo zjištěno, že kondenzaci mezi 3-triflyloxycefemderiváty s určitými nenasycenými trialkylstennany je mošno vést tak, že v uspokojivém výtěžku vznikne v poloze 3 cefemového jádra vazba uhlík-uhlík, a že v případě 1-alkenyl- a 1-polyalkenylderivátů probíhá reakce úplně stereospecificky (tj. se stereospecifičncstí vyšší než 99 %)· Toho se dosahuje tím, že se kondenzační reakce provádí v přítomnosti relativně polárního aprotického rozpouštědla, sloučeniny kovového paladia nebo dvojmocného paladia, určitých halogenidů kovů a fosfinu.
Předmětem vynálezu je způsob výroby 3-substituovaných-3-cefemderivátů obecného vzorce I
H
COOH ve kterém
S3 představuje 1-alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, 1-alkadienylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, 1-alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo pěti- či šestičlenný heteroarylový zbytek obsahující v kruhu 1 nebo 2 atomy dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou ε 1 až 4 atomy uhlíku a
Q znamená atom vodíku, terc.butoxykarbonylovou skupinu nebo acylovou skupinu vzorce
G-CH-CO- nebo G-C-COG* N-OY kde
G představuje pěti- či šestičlenný karboxyklický arylový nebo heteroarylový zbytek obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vybrané
CS 272 234 B2 ze skupiny zahrnující dusík a síru, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou nebo aminoskupinou,
G* znamená hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu a
Y představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo aoetylovou skupinu, jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, solí s bázemi a esterů vybraných ze skupiny zahrnující fenacylester, acetoxymethylester, pivaloyloxymethylester, acetoxybenzylester, 3-ftalidylester, 5-indanylester, methoxymethylester, benzcyloxymethylester, glycyloxymethylester a difenylmethylester, vyznačující se tím, že se na 3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefemderivát obecného vzorce II
H
COOH ve kterém
Q má shora uvedený význam a
Tf znamená trifluormethansulfonylovou skupinu, v němž jsou reaktivní skupiny popřípadě chráněny, působí v aprotickém rozpouštědle příslušně substituovaných trialkylstannenem obecného vzorce III
R1-Sn(Alk)3 (III) ve kterém
Alk představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
RJ má shora uvedený význam, v přítomnosti 1 až 1C % molárních paladiové sloučeniny, 3 až 30 % molárních fosfincvého činidla a 0 až 7 molekvivalentů halogenidu kovu, z produktu se odštěpí případně přítomné chránieí skupiny a výsledná sloučenina se popřípadě převede na sůl s kyselinou, sůl s bází nebo shora definovaný ester.
3a použití způscbu podle vynálezu lze získat některé nové sloučeniny, které nebyle možno připravit za použití známých a dříve popsaných postupů.
Reakce podle vynálezu se účelně provádí při teplotě v rozmezí od 0 do ICC cC.
Výchozí 3-trifluormethansulfonylcxy-3-cefemderiváty obecného vzorce II (rovněž označované pro zjednodušení jako 3-triflyloxy-3-cefemderiváty, kde, jak již bylo uvedeno výše, je trifluormethansulfonylcvá skupina nahražena zkratkou triflyl) lze snadno získat za použití známých 3-hydroxycefemderivátů jako výchozích látek. 3-triflyloxy-3-cefemderiváty mohou na 3-cefemovém jádru nést různé substituenty, jak je
CS 272 234 B2 to v daném oboru známo. Karboxylové skupina v poloze 4 může být ve formě esteru nebo soli. Poloha 7 3-cefemového jádra může nést popřípadě substituovanou aminoskupinu, kde substituentem může být libovolný zbytek známý z literatury. Pouze jako příklad je možno uvést, že 4-karboxylová skupina může být přítomna ve formě difenylmethylesteru a substituentem v poloze 7 může být fenylacetamidcskupina nebo terc.butyloxykarbonylamino skupina.
i další aminové a hydroxylové substituenty, případně přítomné ve výchozích látkách, mohou být chráněny o sobě známým způsobem. Rovněž odstraňování chránících skupin po provedení vlastní reakce podle vynálezu se provádí obvyklým způsobem.
Aprotické rozpouštědlo používané při práci způsobem podle vynálezu má být poměrně polární. Toto rozpouštědlo lze tedy volit ze skupiny zahrnující l-methyl-2-pyrrolidinon, tetrahydrofuran, nitrily jako acetonitril, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, ethery, jako dimethylether glykolu a dicxan, hexamethylfosfortriamid, aceton, nitromethan a nitrobenzen. Výhodným rozpouštědlem je l-methyl-2-pyrrolidinon, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylsulfoxid a dimethylformamid, ještě výhodnějším rozpouštědlem pak 1-methyl-2-pyrrolidinon, tetrahydrofuran a acetonitril a nejvýhodnějším rozpouštědlem 1-methyl-2-pyrrolidinon.
I když shora zmíněnými alkenylovými, dienylovými, alkinylovými a heteroarylovými skupinami mohou být libovolné skupiny tohoto typu, výhodné jsou však nicméně 1-alkinylové a 1-alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku zahrnující například zbytky -C(CH3)=CH2, H2C=CH-, CH3CH=CH-, (CH3)2C=CH-, CH3-C=C- a H2C=C(OC2H5)-, navázané ve výchozích látkách obecného vzorce III výhodně na skupinu -SnCC^H^)- (která je pro zjednodušení označována symbolem -SnBu3). Jako reprezentativní příklady 1-polyalkenylcvých skupin lze uvést skupiny CH3-CH=C=CH- a H2C=CH-CH=CH-. Heterocyklickými arylovými skupinami se míní s výhodou 2-, 3- nebo 4-pyridylová, 2-imidazolylová a 2-thiazolylová skupina. Způsob podle vynálezu se s výhodou používá k výrobě 1-alkenyla 1-alkinyl-cefemderivátů, zejména pak k výrobě 3-(Z-l-propenyl)-3-cefemderivátu (tj.
3-(Z-CH=CHCH3)-3-cefemderivátu), 3-(propen-2-yl)-3-eefemderivátu a 3-(l-prcpinyl)-3-cefemderivátu.
Fosfinovým reakčnim činidlem může být například trifenylfosfin, tri(3-fluorfenyl)fosfin, tri(3-chlorfenyl)fosfin, tri.(3-methoxyfenyl)fosfin, difenylmethylfosfin, dimethylfenylfosfin, tributylfosfin, tri(2-thienyl)fosfin a tri(2-furyl)fosfin.
Shora zmíněné fosfinové sloučeniny lze rovněž nahradit fosfity, jako jsou například trimethyl-, triethyl-, trifenyl- a triisopropylfosfit. Výše zmíněné fosfiny lze rovněž nahradit chelátovými formami fosfinů, jako jsou například bis-difenylfcsfinoethen a bis-difenylfosfinopropan. S výhodou se jako fosfin používá tri(2-furyl)fosfin.
I když při práci způsobem podle vynálezu je možno použít libovolnou sloučeninu paladia, volí se s výhodou sloučenina kovového paladia, jako bisídibenzylidenabetonyl)-paladium [pd(dba)2] a dvojmocnéhc paladia, jako je octan paladnatý a chlorid paladnatý. Prvně zmíněné paladiové činidlo [Pd(dba)2] je pro práci způsobem podle vynálezu zvlášt výhodné.
Halogenid kovu, používaný při práci způsobem podle vynálezu v kombinaci s paladiovou sloučeninou, se volí ze skupiny zahrnující chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý, chlorid lithný, bromid lithný, jodid lithný, chlorid hořečnatý, bromid hořečnatý,
CS 272 234 B2 chlorid rtutnatý a halogenidy (chloridy a bromidy) bóru, hliníku a kadmia. Výhodnými halogenidy kovů jsou chlorid zinečnatý a bromid zinečnatý, nejvýhodnčjší pak je chlorid zinečnatý.
Reprezentativní provedení způsobu podle vynálezu je možno popsat následujícím reakčním schématem:
CS 272 234 B2
Obecné podmínky pro provádění postupu podle vynálezu znázorněného shora uvedeným schématem jsou uvedeny níže.
K 107 mg (0,169 mmol) triflátu (III) ve 3 ml suchého l-methyl-2-pyrrolidincnu se přidá 0,20 mmol příslušného stannanu v 1 ml l-methyl-2-pyrrolidincnu a potom 52 mg (0,38 mmol) chloridu zinečnatého, 2,45 mg (0,0042 mmol) Pd(dba)2 a 2,0 mg (0,0085 mmol) tri(2-furyT)foefinu. Výsledný tmavě zbarvený ro2tok se v argonové atmosféře zhruba 25 hodin míchá při teplotě 25 až 50 °C. Výsledný produkt se izoluje velmi rych lou chromatografií na silikagelu a charakterizuje se elementární analýzou •'H-řffiffi spek troskopií a hmotovou spektroskopií.
Finální produkt je možno izolovat z reakční směsi technikami obvyklými v chemii cefalosporinů a penicilinů, jako například postupem popsaným v předcházejícím odstavci .
V následující tabulce je uvedeno několik reprezentativních hydrokarbyltributylstannanů, produkty vzniklé reakcí těchto látek s triflátem shora uvedeného vzorce III, příslušná reakční časy a výtěžky těchto produktů.
' Tabulka
Kondenzace sloučeniny vzorce III se stannany, katalýzovaná paladiem příklad stennan produkt
č.
teplota výtěžek (čas) (%)
CS 272 234 B2 příklad stannan produkt teplota výtěžek (čas) (%)
CH3-CSC-SnBu3
°C (1 hodina)
°C 68 (1 hodina)
Legenda: (a) 98% Z-stannan poskytuje 97% Z-produkt (b) jako rozpouštědlo se používá tetrahydrofuran a pracuje se s 5 ekvivalenty stanniumhydridu
CS 272 234 B2
Příklad 5 ilustrující přípravu 3-(demethyl)-3-cefemderivátu nespadá sice do roz sáhu vynálezu, je však nicméně uveden k ilustraci použitelnosti způsobu podle vynálezu.
Na základě výsledků získaných v příkladech provedení lze usuzovat, že reakčni doba a reakčni teplota ve stupni (b) způsobu podle vynálezu nehrají rozhodující úlohu a mohou se pohybovat pokud jde o teplotu zhruba od 20 do 65 °C a pokud jde o čas zhruba od 1 do 75 hodin, výhodně zhruba od 25 do 50 °C a od 1 do 72 hodin, v závislosti na reaktivitě a volbě reakčních složek a katalytického systému.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Pokud není uvedeno jinak, míní se všemi uváděnými díly a procenty díly a procenta hmotnostní. Příklady A a B ilustrují přípravu reprezentativních výchozích látek, příklady 1 až 4 a 6 až 14 několik reprezentativních postupů k provádění způsobu podle vynálezu.
Příklad A
Difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát
K roztoku 3,38 g (0,006 mol) soli difenylmethyl-7-amino~3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu s p-toluensulfonovou kyselinou E. Scartazzini a H. Bickel, Helv. Chim. Acta, 1974, 57. 1919 a 1,87 g (0,018 mol) hydrogensiřičitanu sodného ve 120 ml tetrahydrcfuranu a 30 ml vody se přikape roztok 1,41 g (0,009 mol) fenylacetylchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po skončení přidávání chloridu kyseliny se reakčni směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří tetrahydrofuran. Vodný koncentrát se extrahuje ethylacetátem, organický extrakt se proβ myje dvakrát 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát roztokem chloridu sodného, načež se organické rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek ve formě pevné pěny se podrobí chromatografii na ICO g silikagelu. Získá se 1,85 g (61,6 %) difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu. NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře.
PříkladB
Difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-trifluormethylsulfonyloxy)-3-eefem-4-karboxylát
K 1,57 g (C,CO313 mol) difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu v 63 mo methylenchloridu se přidá 0,546 ml (0,00313 mol) N,N-diisopropylethylaminu, směs se v dusíkové atmosféře 10 minut míchá při teplotě -20 °C, načež se k ní přidá 0,633 ml (0,00376 mol) anhydridu trifluormethansulfoncvé kyseliny a v mícháni při teplotě -20 °C se pokračuje ještě 20 minut. Reakčni směs se přidáním methylenchloridu zředí na objem 400 ml a k organickému roztoku se přidá 100 ml O,25N kyseliny chlorovodíkové. Ráze se oddělí a methylenchloridová fáze se. postupně promyje vodou, zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, O,25N kyselinou chlorovodíkovou a znovu vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Síran se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 1,37 g (69,2 %) difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-(trifluormethylsulfonyloxy)-3-cefem-4-karboxylátu. NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře.
CS 272 234 B2
Analýza: pro ^-29^23¾¾¾¾ vypočteno 55,06 % C, 3,66 % H, 4,43 % N, 10,14 % S; nalezeno 55,28 % C, 3,66 % H, 3,94 % N, 10,68 % S.
Přiklad 1
Difenylme thyl-7-(fenylacetamido)-3-(Z-l-propenyl)-3-cefem-4-karboxylát
Roztok 0,226 g (O,CO358 mol) difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-(trifluormethylsulfonyloxy)-3-cefem-4-karboxylátu, 0,130 g (0,00039 mol) Z-l-propenyl-tri.-n-butylstannanu, 0,0033 g (0,000014 mel) tri(2-furyl)fosfinu a 0,0041 g (0,000007 mol) paladium(G)-bis(dibenzylidenacetonu) ve 4 ml tetrahydrofuranu se v argonové atmosféře 30 sekund odplyňuje za sníženého tlaku, načež se k němu v jediné dávce přidá roztok 0,097 g (0,00072 mel) chloridu sinečnatého v 1 ml tetrahydrofuranu. Reakčni směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem a promyje se zředěným roztokem chloridu amonného. Organické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a nahradí se acetonitrilem. Acetonitrilový roztok se třikrát promyje n-pentanem a rozpouštědlo se znovu odpaří za sníženého tlaku. Odparek poskytne pc chromatografii na silikagelu 0,123 g (65 %} difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-(Z-l-propenyl)-3-cefem-4-karboxylátu. HUR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře.
Příklad 2
Difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-(l-prcpinyl)-3-cefem-4-karboxylát
Směs 1,03 g (0,00162 mol) difenylmethyl-7-(fenylacetyl)-3~(trifluormethylsulfcnylcxy)-3-cefem-4-karboxylátu, 0,533 g (0,00162 mol) (1-propinyl)-tri-n-butylstannanu, 0,665 g (0,00488 mol) chloridu zinečnatého, 0,030 g (0,00013 mol) tri-(2-fUryl)fosfinu a 0,00727 g (0,000032 mol) octanu paladnatého ve 30 ml suchého N,íí-dimethylformamidu se 2 hodiny zahřívá na 65 °C a pak se nechá v dusíkové atmosféře ještě 19 hodin reagovat při teplotě místnosti. Reakčni směs se zředí ethylacetátem, organický roztok se pětkrát promyje vedou, ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v acetonitrilu. Organická fáze se dvakrát promyje n-pentanem a acetonitril se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se vyčistí chromatografii na adsorbentů s reversní fází, čímž se získá 0,281 g (30 difenylmethy1-7-(fenylacetamido)-3-(1-propinyl)-3-cefem-4-karboxylátu. I0ÍR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře.
Analýza: pro vypočteno 71,24 % C, 5,02 % H, 5,36 % K, 6,14 % S;
nalezeno 71,23 % C, 5,02 % H, 5,30 % N, 6,11 % S.
Příklad 3
Difenylmethy1-7-(fenylacetamido)-3-(2-methyl-l-propenyl)-3-cefem-4-karboxylát
CS 272 234 B2
Směs 0,105 β (0,000166 mol) difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-(triflucrmethylsulfonyloxy)-3-cefem-4-karboxylátu, 0,070 g (0,0002 mol) (2-methyl-l-propenyl)tri-n-butylstannanu, 0,052 g (0,00038 mol) chloridu zinečnatého a 0,0039 g (0,000016 mel) tri-(2-furyl)fosfinu ve 4 ml suchého l-methyl-2-pyrrolidincnu se v argonové atmosféře 30 sekund odplyňuje, načež se k ní v jediné dávce přidá 0,0049 g (0,000008 mol) paladium(0)-bi s(dibenzylidenac etonu).
Reakční směs se 19 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem a organická fáze se promyje zředěným roztokem chloridu amonného. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a nahradí se acetonitrilem. Organický roztok se promyje n-pentanem a acetonitril se odpaří za sníženého tlaku. Odparek poskytne po chromatografii na silikagelu 0,0603 g (66 %} difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-(2~methyl-l-pi'cpenyl)-3-cefem-4-karboxylátu. NMR spektrum a hmotové spektrum produktu odpovídají uvedené struktuře.
Analýza: pro C^H^qI^O^S vypočteno 71,35 % C, 5,61 % H, 5,20 % N, 5,95 % B;
nalezeno 70,97 % C, 5,67 % H, 5,07 % N, 5,42 % s.
Příklad 4
Difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-(p-methoxyfenyl)-3-cefem-4-karboxylát
Směs 0,1029 g (0,000163 mol) difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-(trifluormethylsulfonyloxy)-3-cefem-4-karboxylátu, 0,0775 g (0,000195 mol) (p-methoxyfenyl)tri-n-butylstannanu, 0,044 g (0,00032 mol) chloridu zinečnatého a 0,00378 g (0,000016 mol) tri(2-furyl)fosfinu ve 4 ml suchého l-methyl-2-pyrrolidinonu se v argonové atmosféře 30 sekund odplyňuje, načež se k ní v jediné dávce přidá 0,0047 g (0,000008 mol) paladium(0)-bis(dibenzylidenacetonu). Reakční směs’se 5,5 hodiny míchá při teplotě 50 °C, potom l6 hodin při teplotě místnosti, načež se zředí ethylacetátem a organický roztok se promyje zředěným roztokem chloridu amonného. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a nahradí se acetonitrilem. Organická fáze se promyje n-pentanem a acetonitril se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po chromatografii na silikagelu 0,0548 g (57 %) difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-(p-methcxyfenyl)-3-cefem~ -4-karboxylátu. NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře.
Analýza: pro c35h3On2o5s vypočteno 71,16 % C, 5,12 % H, 4,74 % N;
nalezeno 70,95 % C, 5,18 % H, 4,70 % N.
Příklad '5
Difenylmethyl-7-(fenylacetamido)~3-(demethyl)-3-cefem-4-karboxylát
K směsi 0,100 g (0,000158 mol) difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3~(tiifluormethylsulfonyloxy)-3-cefem-4-karboxylátu, 0,065 g (0,00047 mol) chloridu zinečnatého,
0,00293 g (0,000012 mol) tii-(2-furyl)fosfinu a 0,0007 g (0,000003 mol) octanu paladnatého ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu se v argonové atmosféře po částech přidá
0,216 g (0,00074 mol) tri-n-butylstanniumhydridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při
CS 272 234 B2 teplot?· 65 cC, pak se zředí methylenchloridem, organický roztok se promyje n-pentanera a rozpouštědle se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po chromatografii na silikagelu 0,053 g 68 %} difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-(demethyl)-3-cefem-4-karboxylátu. NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře.
Analýza: pro ^28^2 4¾ θ4θ vypočteno 69,40 % C, 4,99 % H, 5,78 % N, 6,62 % S; nalezeno 68,04 % C, 4,96 % H, 5,52 % N, 6,60 % S.
Příkladó
Difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-ethenyl-3-cefem-4-karboxylát
Směs 0,4645 g (0,00073 mol) difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-(triflucrmethylsulfcnyloxy)-3-cefem-4-karboxylátu, 0,279 g (0,00088 mel) ethenyl-tri-n-butylstannanu. C-,20C g (0,00146 mol) chloridu zinečnatého a 0,0068 g (0,0CCC29 mel) tri-(2-furyl)fosfinu v 6 ml suchého l-methyl-2-pyrrolidinonu se v argonové atmosféře 30 sekund cdplyňuje, načež se k ní v jediné dávce přidá 0,0084 g (0,000014 mol) paladium-(C)-bis(dibenzylidenacetcnu). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem a organický roztok se promyje zředěným roztokem chloridu amonného. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a nahradí se acetcnitrilem. Organická fáze se promyje n-pentanem a acetonitril se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po krystalizaci ze směsi ethanolu a methylenchloridu 0,320 g (85 %) difenvlmethyl-7-(fenylacetamido)-3-ethenyl-3-cefem-4-karboxylátu. NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře.
Analýza: pro C3o^26^2°4^ vypočteno 70,56 % C, 5,13 % H, 5,49 % N, 6,28 % S; nalezeno 70,22 % C, 5,13 % H, 5,21 % N, 6,41 % S.
Příklad 7
Bifenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-(1-ethoxy-l-ethenyl)-3-cefem-4-karboxylát
Směs 0,2C0 g (0,00031 mol) difenylmethyl-7-(fenylacetamidc)-3-(trifluormethylsulfcn.vloxy)-3-cefem-4-karboxylátu, 0,115 g (0,000318 mol) (l-ethoxyvinyl)-tri-n-butylstannanu, 0,090 g (0,00066 mol) chloridu zinečnatého a 0,00293 g (0,000012 mol) tri(2-furyl)fosfinu v 6 ml suchého l-methyl-2-pyrrolidinonu se v argonevé atmosféře 30 sekund cdplyňuje, načež se k ní v jediné dávce přidá 0,0036 g (C,0CCCC6 mol) paladium(O)-bis(dibenzylidenacetonu). Reakční směs se 19 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem a organický roztek se promyje zředěným roztokem chloridu amonného. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a nahradí se acetcnitrilem. Organický roztok se promyje n-pentanem a acetonitril se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po chromatografii na silikagelu 0,092 g (52 %) difenylmethyl-7-(fenylacetamido)-3-(l-ethoxy-l-ethenyl)-3-cefem-4-karboxylátu. NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře.
Analýza: pro C32H3Off2G5S vypočteno 69,29 % C, 5,45 % H, 5,05 % N, 5,78 % S{ nalezeno 69,24 % C, 5,54 % H, 4,89 % N, 5,60 % 5.
CS 272 234 B2
Postupj' popsanými výše se za použití vždy příslušných trifluormethansulfonylde· rivátú 7-f2-(4-hydroxyfenyl)-2-aminoacetamido]- a 7-E(Z)-2-(2-aminothiazcl-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a jejich esterů, a vždy příslušného hydrokarbyl-tributylstannanu získají další cefem-deriváty podle vy· nálezu, shrnuté do níže uvedené tabulky. Výchozími trifláty, označovanými v tabulce zkratkou Tf, jsou sloučeniny níže uvedených vzorců V, Via a VIb, v nichž jsou všechny kyselé skupiny chráněny za použití technik běžným v daném oboru.
(V)
OTf
Via: R'= R = H
VIb: R'= CH2OCOC(CH3)y R = H
Po kondenzační reakci, jíž se zavádí žádaný hydrokarbylový substituent do polohy 3 cefemového jádra je pak možno chránicí skupiny obvyklými metodami odštěpit. Mezi vhodné chránicí skupiny karboxylově funkce náležejí aralkylové skupiny, jako skupina benzylová, methoxybenzylová a difenylmethylová (benzhydrylová), alkylcvé skupiny, jako skupina terc-but.vlová a halogenalkylové skupiny, jako skupina 2,2,2-trichlorethylová apod. Vhodné chránicí skupiny aminových a hydroxylových funkcí zahrnují například tritylovcu skupinu, acylové skupiny, jako skupinu chloracetylcvou, íormylovcu, terc.butoxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovcu apod. V následující tabulce ve sloupci produkt představuje symbol Q cefemové jádro odvozené od triflátů shora uvedených vzorců V, Via a VIb a R^ znamená nenasycenou alkylovou skupinu pocházející ze stannanu.
CS 272 234 B2
Tabulka
Další příklady produktů připravených paladiem katalýzovanou kondenzací triflátů se stannany
příklad x stannan Tf produkt
SnBuj
CH3-C=C-SnBu3
SnBu^ h3cch=c=ch
ŠnBu3
Via Q - 7-f2-(2-arainothiazol-4-yl)-2-(Z)-hydroxyiminoacetyl]
R1^ CH=CH2 teplota tání 170 °C (rozklad)
Vlh Q = 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-hydroxyimino ace tyl] pivaloyloxymethylester r2= ck=ch2 teplota tání 130 °C (rozklad)
Vlh Q = 7-[Ž-(2-arainothiazcl-4-yl)-2-(Z)-hydroxyiminoacetyl] pivaloyloxymethylester RT= -CEC-CH3 teplota tání 115 °C
Via Q = 7-Í2-(2-aminothiazcl-4-yl)-2-(Z}-hydroxyiminoacetyl]
R1» CH=C(CH3)2 teplota tání nad 160 °C (postupný rozklad)
Vlh Q = 7-[2-(2-aminothiazcl-4-yl)-2-(Z)-hydroxyiminoaeetyl] pivaloyloxymethylester R1» CH=C(CH3)2 teplota tání 110 až 113 °C
V Q = 7-/D-2-amino-2-(4-hydrcxyfenyl)acetyl]
R1= CH=CHCH3 teplota tání 213 až 218 °C (rozklad
V Q = 7-|Í>-2-amitto-2-(4-hyarcxyfenyl)acetyl]
R1= CH=C=CHCH
CS 272 234 B2
Příklad 15
Difenylaethyl-7-fenylscetamidc-3-(K1-methyl-2-imidazolyl)-3-cefem-4-karboxylát
Směs 0,4645 g (0,00073 mol) difenylmethyl-7-fenylacetamido-3-trifluormethylsulfcnylcxy-3-eefem-4-karboxylátu, 0,271 g (0,00073 mel) lí3-methyl-2-imidazolyltributylstaananu, 0,020 g (0,00146 mol) chloridu zinečnatého a 0,0068 g (0,000029 mol) tri(2-furyl)fosfinu v 5 ml suchého l-methyl-2-pyrrolidinonu se pod argonem odplyní a přidá se k ní 0,0084 g (0,000014 mol) paladium(G)-bis(dibenzylidenacetonu). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se k ní přidá 30 ml ethylacetátu a zředěný roztok chloridu amonného. Organická vrstva se třikrát promyje vodným roztokem chloridu amonného a po vysušení se odpaří. Ke zbytku se přidá 30 ml acetcnitrilu, tento roztok se třikrát promyje pentanem a odpaří se. Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu. Eluci ethylacetátem a hexanem se získá 0,0767 g (19 %) difenylmethyl-7-fenylacetamido-3-(H1-methyl-2-imidazolyl)-3-cefem-4-karboxylátu, jehož ^H-NMR spektx’um odpovídá uvedené struktuře.
Sloučeniny obecného vzorce i vyráběné způsobem podle vynálezu mohou být ve formě farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami a soli s bázemi, v nichž aniont, resp. kationt výraznějším způsobem nepřispívají k toxicitě soli a pokud jsou tyto soli kompatibilní s běžnými farmaceuticky upotřebitelnými nosiči a jinými obvyklými pomocnými látkami používanými k výrobě farmaceutických prostředků, vhodných pro orální nebo parenterální podání. Adiční soli s kyselinami se připravují běžným způsobem reakcí sloučenin obecného vzoroe I s minerálními kyselinami, jako například
CS 272 234 B2 s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou a kyselinou sírovou, nebo s organickými karboxylovými a sulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleinovcu, kyselinou jantarovou, kyselinou benzoovou, kyselinou vinnou, kyselinou askorbovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovcu apod.
Farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi se vyrábějí běžnými technikami, jako reakcí sloučenin obecného vzorce I s bázickými sloučeninami alkalických kovů (sodík, draslík) a kovů alkalických zemin (baryum, zinek, hořčík) s výhodou s bázickými sloučeninami alkalických kovů, jako jsou například zředěné roztoky hydroxidu sodného, uhličitanu draselného a hydrogenuhličitanu sodného. Farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi lze rovněž připravit reakcí sloučenin obecného vzorce I s aminy, jako například s triethylaminem, dibenzylaminem, N,Nz-dibenzylethylendiaminem, prckainem apod.
Mezi farmaceuticky upotřebitelné estery náležejí ty estery, které jsou samy o sobě aktivní, nebo které působí jako prekursory léčiv tím, že jsou v těle hydrclyzcvány za uvolnění aktivního antibiotika. Mezi vhodné estery tohoto typu náležejí antibiotika. Mezi vhodné estery tohoto typu náležejí fenacylestery, acetcxymethylestery, pivaloylcxymethylestery, acetcxybenzylestery, 3-ftalidylestery, 5-indanylcstery, methoxymethylestery, benzoyloxymethylestery, glycylcxymethylestery a jiné estery známé v chemii cefalosporinů a penicilinů.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno připravit smísením sloučenin podle vynálezu s pevným nebo kapalným farmaceuticky upotřebitelným nosičem a popřípadě s farmaceuticky upotřebitelnými pomocnými látkami, a to za použití běžných standardních metod. Mezí pevné lékcvé fcrmy náležejí prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle, kachety a čípky.
Pevným nosičem může být alespoň jedna látka, která může fungovat rovněž jako ředidle, aromatická přísada, látka napomáhající rozpouštění, kluzná látka, suspendační činidlo, pojidlo, činidlo způsobující rozpad tablet a enkapsulační činidlo. Mezi vhedné inertní pevné nosiče náležejí uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastek, sacharosa, laktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina, celulosové materiály, nízkotající vosk, kakaové máslo apod. Kapalné lékové formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tak například je možno připravovat roztoky sloučenin podle vynálezu ve vodě, vodném propylenglykolu nebo vodném polyethylenglykolu, obsahující popřípadě běžná vhodná barviva, aromatické látky, stabilizátory a zahuštovadla.
S výhodou se připravují farmaceutické prostředky v jednotkové dávkovači formě, obsahující vždy příslušné množství účinné látky, tj. sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Množství účinné látky, tj. sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, ve farmaceutickém prostředku, resp. v jednotkové dávkovači formě se ‘může měnit nebo upravovat v širokém rozmezí v závislosti na konkrétní aplikaci, na účinnosti příslušné sloučeniny a na žádané koncentraci. Obecně se toto množství účinné složky pohybuje v rozmezí zhruba od 0,5 do 90 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost celého prostředku.
CS 272 234-B2
Při terapeutickém použití k léčbě nebo potírání grampositivních a gramnegativních bakteriálních infekcí u teplokrevných živočichů se popisované sloučeniny aplikuji v takovém množství, aby se v krvi léčeného živočicha docílila a udržela antibakteriálně účinná koncentrace táto sloučeniny. Toto antibakteriálně účinné množství ae obecně pohybuje v rozmezí zhruba od 100 mg do 5000 mg denně. Je pochopitelné, že dávkování se může měnit v závislosti na stavu pacienta, na závažnosti a rozsahu léčebné bakteriální infekce a na konkrétní použité sloučenině. Rovněž je pochopitelné, že počáteční dávku je možno zvýšit nad shora uvedenou horní hranici, aby se rych leji docílilo žádané hladině účinné látky v krvi, nebo může být počáteční dávka nižší a následující dávky pak je možno v průběhu léčby postupně zvyšovat, tak jak to vyžaduje konkrétní situace.
Sloučeniny obecného vzorce I, vyráběné způsobem podle vynálezu, se s výhodou aplikuji parenterálně, tj. injekčně, například intravenosními injekcemi nebo jinými parenterálními cestami. Farmaceutické prostředky určené k parenterálnímu podání obecně obsahují farmaceuticky upotřebitelné množství sloučeniny obecného vzorce I ve formě rozpustné soli (adiční soli s kyselinou nebo soli s bází), rozpuštěné ve farmaceuticky upotřebitelném kapalném nosiči, jako je například voda pro injekce obsahující takové množství pufru, aby vznikl hodně pufrovaný isotonický roztok, jehož pil se pohybuje zhruba od 3,5 do 7. Mezi vhodné pufry náležejí například trinatrium-orthofosfát, hydrogenuhličitan sodný, citronan sodný, N-methylglutamin, L(+)-lysin a L(+)-arginin. Sloučenina obecného vzorce I se v nosném prostředí obecně rozpouští v množství postačujícím k dosažení farmaceuticky upotřebitelné injekční koncentrace pohybující se v rozmezí zhruba od 1 do 400 mg/ml roztoku. Výsledný kapalný farmaceutický prostředek se aplikuje v takovém množství, aby se dosáhlo shora zmíněné antibakteriálně účinné dávky pohybující se v rozmezí zhruba od 100 do 5000 mg na den.
Antibakteriólní účinnost několika reprezentativních sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu je uvedena v následující tabulce, a to v hodnotách minimálních inhibičních koncentrací (MIC v /Ug/ml).
Tabulka
Antibakteriální účinnost co co
| organismus | ÍÍ£C (/ug/ml) | cefalexin | ||||
| př. | 2 př. 3 | př. 1 | př. 14 | cefaclor | ||
| S. pneumoniae | 8 | 0,03 | 0,03 | 2 | 0,13 | '0,5 |
| S. pyogenes | 4 | 0,03 | 0,016 | 2 | 0,13 | ’ 0,25 |
| 5. faecalis | 16 | 4 | 8 | >63 | 32 | 63 |
| S. aureus | 4 | 0,06 | 0,13 | 8 | 0,25 | 0,5 |
| S. aureus/50 % sérum | >16 | 0,06 | 0,5 | 32 | 1 | 1 |
| S. aureus/res. na penicilín | 8 | 0,5 | 1 | 63 | 1 | 8 |
| S. aureus/res. na methacilin>l6 | >125 | >125 | >63 | >125 | >125 | |
| E. coli | 16 | 2 | 1 | >63 | 1 | 4 |
| Ξ. coli | 16 | 32 | 4 | >63 | 2 | 4 |
| K. pneumoniae | 16 | 4 | 0,5 | >63 | 0,5 | 4 |
| K. pneumoniae | >16 | >125 | 63 | >63 | 63 | 63 |
| E. eloaeae | >16 | 63 | 125 | >63 | >125 | >125 |
| P. mirabilis | 16 | 4 | 1 | 63 | 2 | 4 |
Claims (6)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 3-substituovaných 3-cefemderivátů obecného vzorce IHCOOH (I) ve kterémR3· představuje 1-alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, 1-alkadienylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, 1-alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebe pěti- čí šestičlenný heteroarylový zbytek obsahující v kruhu 1 nebe 2 atomy dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku aQ znamená atom vodíku, terč.butoxykarbenylovou skupinu nebo acylovou skupinu vzorceG-CH-CO- nebo G-C-COIj., N-OY kdeG představuje pěti- či šestičlenný karbocyklický arylový nebo heteroarylový zbytek obsahující 1 nebo 2 heteroatemy vybrané se skupiny zahrnující dusík a síru, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou nebo aminoskupinou,G' znamená hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu aY představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo acetylovou skupinu, jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, solí s bázemi a esterů vybraných ze skupiny zahrnující fenacylester, acetoxymethylester, pivaloyloxymethylester, acetoxybenzylester, 3-ftalidylester, 5-indanylester, methexymethylester, benzoyloxymethylester, glycyloxymethylester a difenylmethylester. vyznačující se tím, že se na 3-trifluormethansulfonyloxy-3-cefemderivát obecného vzorce IIGDCOCHCS 272 234 B2 ve kterémQ má shora uvedený význam aTf znamená trifluormethansulfonylovou skupinu, v němž jsou reaktivní skupiny popřípadě chráněny, působí v aprotickém rozpouštědle při teplotě O až ICO °C příslušně substituovaným trialkylstannanem obecného vzorce IIIR1-Sn(Alk)3 (III) ve kterémAlk představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aR1 má shora uvedený význam, v přítomnosti 1 až 10 % molárních paladiové sloučeniny, 3 až 30 % molárních fcsfinového činidla a 0 až 7 molekvivalentú halogenidů kovu, z produktu se odštěpí případně přítomné chránící skupiny a výsledná sloučenina se popřípadě převede na sůl s kyselinou, sůl s bází nebo shora definovaný ester.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako fosfinové činidlo použije sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující trifenylfosfin, tri(3-flucrfenylJfosťin, tri(4-chlorfenyl)fosfin, tri(3-methoxyfenyl)fosfin, difenylmethylfosfin, dimethyl fenylfosfin, tributylfosfin, tri(2-thienyl)-fosfin a tri(2-furyl)fosfin.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako fosfinové činidlo použije tri(2-furyl)fcsfin.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující ee tím, že se jako substituovaný trialkylstannan obecného vzorce III použije sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující slou čeniny H2C=CH-SnBu3, CH3CH=CH-SnBu3, (CH3)2C=CH-SnBu3, CH3~C^C-SnBu3, CH3<j-C6H4-SnBu3 a HgC^CÍOCgH^J-SnBuT, kde Bu znamená butylovou skupinu.
- 5. Způsob podle bcdu 1, vyznačující se tím, že se jako paladiová sloučenina použije sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující sloučeniny kovového paladia a dvojmocného paladia, s výhodou bis(dibenzyl.idenacetonyl)paladium, octan paladnatý a chlorid paladnatý,
- 6. Způeob podle bodů 4 a 5, vyznačující se tím, že se jako paladiová sloučenina použije bin(dibenzylidenacetonyl)paladium.
Priority Applications (22)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/019,396 US4870168A (en) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| US07/019,395 US4847373A (en) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| AU14758/88A AU602395B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-19 | 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| IE117988A IE64885B1 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-19 | A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems |
| FI881872A FI91760C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-21 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI881904A FI94253C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-22 | Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
| ZA882880A ZA882880B (cs) | 1987-02-26 | 1988-04-22 | |
| HU882083A HU207521B (en) | 1987-02-26 | 1988-04-25 | Process for producing 3-substituted 3-cepheme-derivatives |
| CS882885A CS272234B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-28 | Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production |
| PT87367A PT87367B (pt) | 1987-02-26 | 1988-04-29 | Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem |
| EP88107887A EP0342252A1 (en) | 1987-02-26 | 1988-05-17 | 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems and a process for the production thereof |
| CA000564614A CA1338644C (en) | 1987-02-26 | 1988-05-18 | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| AU16515/88A AU617669B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-05-20 | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| CN88102961A CN1035181C (zh) | 1987-02-26 | 1988-05-20 | 从3－三氟甲磺酰氧基头孢烯制备3－不饱和烃基头孢烯的方法 |
| JP63130057A JP2650716B2 (ja) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造 |
| DE3851749T DE3851749T2 (de) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | Verfahren zur Herstellung von 3-hydrocarbyl-3-cephemverbindungen. |
| ES88108505T ES2060619T3 (es) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | Un procedimiento para la produccion de 3-hidrocarbil-3-cefems. |
| AT88108505T ATE112571T1 (de) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | Verfahren zur herstellung von 3-hydrocarbyl-3- cephemverbindungen. |
| EP88108505A EP0343277B1 (en) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems |
| JP63134270A JP2706090B2 (ja) | 1987-02-26 | 1988-05-31 | ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム |
| DD88327653A DD280533A5 (de) | 1987-02-26 | 1988-06-07 | Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen |
| DD88316493A DD270712A5 (de) | 1987-02-26 | 1988-06-07 | Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten |
Applications Claiming Priority (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/019,396 US4870168A (en) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| US07/019,395 US4847373A (en) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| IE117988A IE64885B1 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-19 | A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems |
| AU14758/88A AU602395B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-19 | 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| FI881872A FI91760C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-21 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI881904A FI94253C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-22 | Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
| HU882083A HU207521B (en) | 1987-02-26 | 1988-04-25 | Process for producing 3-substituted 3-cepheme-derivatives |
| CS882885A CS272234B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-28 | Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production |
| PT87367A PT87367B (pt) | 1987-02-26 | 1988-04-29 | Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem |
| CA000564614A CA1338644C (en) | 1987-02-26 | 1988-05-18 | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| CN88102961A CN1035181C (zh) | 1987-02-26 | 1988-05-20 | 从3－三氟甲磺酰氧基头孢烯制备3－不饱和烃基头孢烯的方法 |
| JP63130057A JP2650716B2 (ja) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造 |
| EP88108505A EP0343277B1 (en) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems |
| JP63134270A JP2706090B2 (ja) | 1987-02-26 | 1988-05-31 | ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム |
| DD88327653A DD280533A5 (de) | 1987-02-26 | 1988-06-07 | Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen |
| DD88316493A DD270712A5 (de) | 1987-02-26 | 1988-06-07 | Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS288588A2 CS288588A2 (en) | 1990-03-14 |
| CS272234B2 true CS272234B2 (en) | 1991-01-15 |
Family
ID=39688793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS882885A CS272234B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-28 | Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4847373A (cs) |
| EP (2) | EP0342252A1 (cs) |
| JP (2) | JP2650716B2 (cs) |
| CN (1) | CN1035181C (cs) |
| AT (1) | ATE112571T1 (cs) |
| AU (2) | AU602395B2 (cs) |
| CA (1) | CA1338644C (cs) |
| CS (1) | CS272234B2 (cs) |
| DD (2) | DD280533A5 (cs) |
| DE (1) | DE3851749T2 (cs) |
| ES (1) | ES2060619T3 (cs) |
| FI (2) | FI91760C (cs) |
| HU (1) | HU207521B (cs) |
| IE (1) | IE64885B1 (cs) |
| PT (1) | PT87367B (cs) |
| ZA (1) | ZA882880B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4874856A (en) * | 1985-06-24 | 1989-10-17 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof |
| GB8821797D0 (en) * | 1988-09-16 | 1988-10-19 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5245027A (en) * | 1989-11-21 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds |
| US5043439A (en) * | 1990-03-08 | 1991-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for production of cephalosporins |
| DE4030706A1 (de) * | 1990-09-28 | 1992-04-02 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5106842A (en) * | 1990-10-22 | 1992-04-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antibiotic c-3 cyclobutenedione substituted (1-carba)cephalosporin compounds, compositions, and methods of use thereof |
| DE4037841A1 (de) * | 1990-11-28 | 1992-06-04 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AT396106B (de) * | 1991-03-08 | 1993-06-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen |
| JP2825655B2 (ja) * | 1992-02-05 | 1998-11-18 | バイオケミ・ゲゼルシヤフト・エム・ベー・ハー | ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体の精製方法 |
| JP3224279B2 (ja) * | 1992-07-27 | 2001-10-29 | 大塚化学株式会社 | セフエム化合物の製造法 |
| US5688786A (en) * | 1994-04-01 | 1997-11-18 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | β-lactam antibiotics |
| US5698547A (en) * | 1994-04-01 | 1997-12-16 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| MX9604505A (es) * | 1994-04-01 | 1997-11-29 | Microcide Pharmaceuticals Inc | Antibioticos de cefalosporina. |
| MY127641A (en) * | 1995-10-12 | 2006-12-29 | Essential Therapeutics Inc | Cephalosporin antibiotics |
| US6025352A (en) * | 1997-09-29 | 2000-02-15 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| US6030965A (en) * | 1997-09-30 | 2000-02-29 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| JP4535530B2 (ja) * | 1999-09-20 | 2010-09-01 | 大塚化学株式会社 | ３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方法 |
| TW500724B (en) | 1999-10-05 | 2002-09-01 | Pharmacia & Amp Upjohn Company | Oxazinoquinolones useful for the treatment of viral infections |
| US6821969B2 (en) * | 2001-02-13 | 2004-11-23 | Pharmacia & Upjohn Company | Thioxazinoquinolones as antiviral agents |
| EP1458728A1 (en) * | 2001-12-13 | 2004-09-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline cefdinir potassium dihydrate |
| EP1828208A2 (en) * | 2005-10-31 | 2007-09-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline form of cefdinir cesium salt |
| WO2007053723A2 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of cefdinir |
| CA2935651A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Gladius Pharmaceuticals Corporation | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
| WO2014165126A2 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Sopharmia, Inc. | Derivatized 3-styryl-cephalosporins |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3769277A (en) * | 1970-01-23 | 1973-10-30 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group |
| US3959324A (en) * | 1972-04-26 | 1976-05-25 | The Procter & Gamble Company | Alkyltin cyclopropylcarbinylsulfonate |
| GB1377624A (en) * | 1972-07-07 | 1974-12-18 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| JPS543087A (en) * | 1977-06-03 | 1979-01-11 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Preparation of cephalosporin compound |
| US4255423A (en) * | 1977-07-27 | 1981-03-10 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporin compounds |
| JPS5758689A (en) * | 1980-09-25 | 1982-04-08 | Toyama Chem Co Ltd | Novel preparation of 7-substituted or unsubstituted amino-3-substituted methylcephem carboxylic acids |
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| NZ203734A (en) * | 1982-03-31 | 1986-03-14 | Beecham Group Plc | Beta-lactam derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4609730A (en) * | 1982-11-22 | 1986-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities |
| US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
| FR2580652B1 (fr) * | 1985-04-22 | 1989-01-06 | Bristol Myers Co | Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters |
| US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
| US4619925A (en) * | 1985-11-08 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | 3-Propenyl cephalosporin derivatives |
| US4727070A (en) * | 1985-11-25 | 1988-02-23 | Bristol-Myers Company | 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative |
-
1987
- 1987-02-26 US US07/019,395 patent/US4847373A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-26 US US07/019,396 patent/US4870168A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-04-19 IE IE117988A patent/IE64885B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 AU AU14758/88A patent/AU602395B2/en not_active Expired
- 1988-04-21 FI FI881872A patent/FI91760C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 FI FI881904A patent/FI94253C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 ZA ZA882880A patent/ZA882880B/xx unknown
- 1988-04-25 HU HU882083A patent/HU207521B/hu unknown
- 1988-04-28 CS CS882885A patent/CS272234B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-04-29 PT PT87367A patent/PT87367B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-17 EP EP88107887A patent/EP0342252A1/en not_active Withdrawn
- 1988-05-18 CA CA000564614A patent/CA1338644C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-20 AU AU16515/88A patent/AU617669B2/en not_active Expired
- 1988-05-20 CN CN88102961A patent/CN1035181C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 DE DE3851749T patent/DE3851749T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 JP JP63130057A patent/JP2650716B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-27 ES ES88108505T patent/ES2060619T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 AT AT88108505T patent/ATE112571T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 EP EP88108505A patent/EP0343277B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-31 JP JP63134270A patent/JP2706090B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 DD DD88327653A patent/DD280533A5/de unknown
- 1988-06-07 DD DD88316493A patent/DD270712A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS272234B2 (en) | Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production | |
| JPH0357108B2 (cs) | ||
| US4266049A (en) | Process for 3-iodomethyl cephalosporins | |
| HU176446B (en) | Process for the reduction of cepham or cephem sulphoxides | |
| HU195223B (en) | Process for producing 7-amino-3-propenyl-3-cefem-4-carboxylic acid and its esters | |
| JPS6052711B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の製法 | |
| US7064198B2 (en) | Method for preparation of cefuroxime axetil | |
| JPH0134227B2 (cs) | ||
| KR910001008B1 (ko) | 3-트리플릴 세펨류로부터 유도된 3-불포화 알킬 세펨류 | |
| CA1340583C (en) | 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems | |
| DK174517B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-hydrocarbyl-3-cephem-derivater | |
| KR970005894B1 (ko) | 3-알릴-, 3-부테닐, 3-탄소고리 아릴메틸- 및 3-헤테로고리 아릴메틸-3-세펨 유도체와 그 제조방법 | |
| JPS638955B2 (cs) | ||
| CS203983B2 (en) | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| PT87366B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 3-alil e 3-butenil-3-cefem e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4029654A (en) | 7-Methoxy phenylureidocephalosporins | |
| EP0301257A2 (en) | Cephem Derivatives and a process for their manufacture | |
| US3997532A (en) | Intermediates for producing semi-synthetic cephalosporins | |
| KR830000376B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| NO172584B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et 3-hydrokarbyl-3-cefemderivat og forbindelser 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem | |
| JPH0830068B2 (ja) | ３−プロペニル−３−セフェム誘導体 | |
| JPS58183695A (ja) | 経口投与用活性セフロキシム誘導体、その製造方法およびその医薬組成物 | |
| JPH051271B2 (cs) | ||
| JPH0357105B2 (cs) | ||
| JPH04182488A (ja) | チアゾリルアセトアミド―３―セフェム誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20080428 |