FI94253C - Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94253C FI94253C FI881904A FI881904A FI94253C FI 94253 C FI94253 C FI 94253C FI 881904 A FI881904 A FI 881904A FI 881904 A FI881904 A FI 881904A FI 94253 C FI94253 C FI 94253C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- substituted
- cephem
- unsubstituted
- phosphine
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
94253
Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi käyttämällä 3-kloorimetyyli-3-ke-5 feemi-välituottta ja antamalla välituotteen reagoida sopivan hiilivetytrialkyylistannaanin kanssa bis(dibents-ylideeniasetonyyli)palladiumin, fosfiinin ja metallihalo-genidin läsnäollessa. Saatuja 3-kefeemijohdannaisia voidaan käyttää laajakirjöisinä bakteerilääkkeinä.
10 Hoshi et ai., US-patenttijulkaisut 4 591 641 (5/86) ja 4 520 022 (5/85), jotka molemmat omistaa tämän keksinnön hakija, julkaisevat vinyylillä substituoituja kefalosporiineja, joissa on 3-((Z)-l-propenyyli)ja 7-fe-nyyliglysyyliamidoryhmiä ja joilla on rakennekaava A 15
CHCONH —-/S>N
Γ f \ 2 g— N ^^-CH-CHCHj
20 R CO2H kaava A
jossa 3-propenyyliryhmällä on (Z)-konfiguraatio. Nämä patentoidut yhdisteet valmistettiin muodostamalla substi-tuoitu vinyyliryhmä kefalosporiiniytimen 3-asemaan anta-25 maila 3-halogeenimetyylikefalosporiinin tai alkyylihalo- genidin (esim. metyylihalogenidin) reagoida triaryylifos-fiinin kanssa, jolloin muodostuu fosforanyyli-välituote, jota sitten käsitellään alkyylivetykarbonyylireagenssilla tai 3-vetykarbonyylikefalosporiinilla, vastaavasti. Yllä-30 olevat yhdisteet valmistettiin käyttämällä synteesireit-tejä, jotka on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3 769 277 (10/73), 3 994 884 (11/76) ja 4 107 431 (8/78).
Long et ai., US-patenttijulkaisu 3 769 277 (10/73), julkaisevat A3-4-karboksikefalosporiineja, joil-35 la on kaava 2 94253 1 / S \ R NH-j-p η
COOH
kaava B
antamalla 3-formyyli- (tämä tarkoittaa, 3-vetykarbonyy-li-) kefalosporiinin reagoida kaavan R3P=CR3R4 mukaisen 10 fosforaanin kanssa.
Weir, US-patenttijulkaisu 3 994 884 (11/76), julkaisee 3-vinyyliryhmän sisältävän A3-4-karboksikefalospo-riinin valmistuksen antamalla vastaavan 3-halogeenimetyy-likefalosporiiniyhdisteen reagoida fosfiinin kanssa, jol-15 loin saadaan fosfonium-välituote, muuttamalla fosfonium- välituote vastaavaksi fosforanylideeni-välituotteeksi ja kytkemällä fosforanylideeni-välituote formaldehydiin.
Clark et ai., US-patentti 4 107 431 (8/78) (GB 1 342 241), julkaisevat A3-vinyyli- tai substituoitu-20 jen vinyyli-4-karboksikefalosporiinien valmistuksen anta malla 3-fosforanylideenikefalosporiinin reagoida kaavan R3COR4 mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa tai antamalla 3-formyylikefalosporiinin reagoida kaavan R3P=CR3R4 mukaisen fosforaanin kanssa.
; 25 0'Callaghan et ai., US-patenttijulkaisu 3 830 700 (8/74), julkaisevat tiettyjä 3-aryylivinyylikefalosporii-neja, joita voidaan käyttää kromogeenisina aineina β-lak-tamaasi-aktiivisuuden toteamiseksi. Patentoidussa menetelmässä käyttökelpoiset yhdisteet valmistettiin antamal-30 la 3-fosforanylideenikefalosporiinin reagoida vetykarbo- nyyliaryyli- (aryylialdehydi-) yhdisteen kanssa tai antamalla 3-vetykarbonyylikefalosporiinin reagoida kaavan (R3)P=CHAr mukaisen fosforaanin kanssa.
Beeby, US-patenttijulkaisut 3 983 113 (9/76), 35 4 049 806 (9/77) ja 4 139 618 (2/79), julkaisee 3-(hete- rosyklotio)propenyylikefalosporiineja, joilla on kaava 3 94253 '"•‘'ίΧΧ.— I 2 (trans)
c°2R kaava C
jossa yhdisteet valmistettiin antamalla lähtöyhdisteen, 10 3-formyylikefalosporiinin, reagoida sopivan vinyyli-
Grignardin reagenssin kanssa, jolloin saadaan vastaavan 3-(l-hydroksiprop-2-enyyli)kefalosporiinin a- ja β-hyd-roksi-isomeerien seos, ja käsittelemällä yllä saatua välituotetta merkapto-ryhmällä substituoidulla heterosykli-15 sellä yhdisteellä, joka vastaa SR^substituenttia, pienen määrän väkevää happoa läsnäollessa. Beeby, US-patentti-julkaisu 4 112 087 (9/78), julkaisee yhdisteen, jolla on yllä esitetty kaava paitsi, että "S-R1" on korvattu "OR"-ryhmällä.
20 Webber, US-patenttijulkaisu 4 065 620 (12/77), julkaisee 3-(substituoituja) vinyylikefalosporiineja, jotka on valmistettu antamalla 3-formyylikefalosporiini-yhdisteen reagoida kaavan R1R2R3P*CH-Y mukaisen fosforaa-nin kanssa tavanomaisissa Wittigin reaktion olosuhteissa. 25 Takaya et ai., EP-patenttihakemusjulkaisu 0 030 630 (6/81), julkaisevat 7-asyyliamino-3-vinyylike-falosporiinihappojohdannaisia, jotka on valmistettu antamalla 3-formyylikefalosporiiniyhdisteen reagoida sopivan fosforaanin kanssa.
30 Miyadera et ai., US-patenttijulkaisu 4 147 863 (4/79), julkaisevat kefalosporiinijohdannaisia, joissa on (l-alkyyli-lH-tetratsol-5-yyli)vinyyliryhmä kefeemi-ytimen 3-asemassa. Patentissa julkaistaan mainitun 3-vi-nyyli-substituentin sisältävän välituotteen valmistus an-35 tamalla tunnetun 3-formyylikefalosporiinin reagoida Wittigin reagenssin (fosforaani) kanssa.
4 94253
Beattie et ai., US-patenttijulkaisu 4 255 423 (3/81), julkaisevat kefalosporiiniyhdisteitä, joissa on substituoitu tai substituoimaton vinyyliryhmä kefalospo-riiniytimen 3-asemassa ja jotka yhdisteet on valmistettu 5 fosforanylideeniyhdisteen reaktiolla karbonyyliryhmän sisältävän yhdisteen kanssa. Tarkemmin sanottuna, fosforanylideeniyhdisteen reaktiolla karbonyyliryhmän sisältävän yhdisteen kanssa. Tarkemmin sanottuna, fosforanylideeniyhdisteen, jolla on kaava 10 R4NHi—Γsx J— CH“P(R>3
15 coor6 kaava D
voidaan antaa reagoida kaavan R2-CO-R3 mukaisen karbonyy-liyhdisteen kanssa, jolloin saadaan -CH=CR2R3-substi-tuentti kefeemiytimen 3-asemaan.
20 Alalla, johon tämä keksintö ja siinä tuotetut yh disteet kuuluvat, tiedetään, että luonnossa esiintyviä kefalosporiineja voidaan modifioida kemiallisesti suorittamalla kemiallisia reaktioita 3-kefeemiytimen C (3)-ase-massa ja C(3)-aseman sivuketjussa, pyrittäessä keksimään . 25 uusia antibiootteja. Katso "Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics. Volyymi 1. Penicillins and Cephalosporins" Morin, R.B. ja Gorman, M., toim., Academic Press, New York, 1982.
Kefalosporiini-kemian alalta puuttuu selvästi 30 yleinen menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi : käyttämällä hiili-hiili-sidoksen muodostusta 3-kefeemi- ytimen C(3')-asemaan.
Heck, R.F., kirjassa "Palladium Reagents in Organic Synthesis", Academic Press, Orlando, FL, 1985, jul- 35 kaisee erilaisten Pd-reagenssien käytön erilaisissa synteettisissä operaatioissa.
5 94253
Scott, Crisp ja Stille, J. Amer. Chem. Soc. 106 (1984) 4630, kuvasivat organotinayhdisteiden palladiumilla kataloidun kytkennän elektrofiileihin, jota kytkentää helpotettiin lisäämällä sinkkikloridia.
5 Scott ja Stille, J. Amer. Chem. Soc. 108 (1986) 3033, kuvasivat palladiumilla kataloidun useiden vinyy-litriflaattien kytkentäreaktion organostannaaneihin, kuten esimerkiksi vinyylitributyylistannaaniin, jolloin saadaan tuote, jossa vinyyliryhraä on sitoutunut hiiliato-10 miin, johon on tehty tyhjä paikka triflaattiryhmän avulla.
Uusien laajakirjoisten, puolisynteettisten kefee-miantibioottien kehitystyön yhteydessä lähdettiin siitä, että luonnolliset kefalosporiinit, joissa on potentiaa-15 linen poistuva ryhmä allyyliasemassa, voisivat periaatteessa reagoida palladium(O):11a kataloidussa syrjäytys-reaktiossa. Ensimmäiset yritykset kytkeä kaavan E mukainen yhdiste vinyylitributyylistannaaniin Pd-katalyyttien läsnäollessa eivät kuitenkaan onnistuneet.
20
RiHN\_
coor2 kaava E
25
Rx = PhCH2C0 R2 = CHPh2
Huomattiin, että helposti saatavissa olevat kloo-rimetyylikefeemit (esim. Otsuka Co.) reagoivat, vaikkakin erittäin hitaasti, organostannaanien kanssa refluk-30 soituvassa THFtssä Pd(0Ac)2:n läsnäollessa työryhmän
Sheffy, F.K., Goldshalx, J.P. ja Stille, J.K., J. Amer. Chem. Soc. 106 (1984) 4833, kuvaamissa olosuhteissa. Käytettäessä poolisempia tai korkeammissa lämpötiloissa kiehuvia liuottimia tapahtui huomattavaa hajoamista.
35 Kuitenkin käyttämällä katalyysisysteemiä, joka saatiin lisäämällä tri-(2-furyyli)-fosfiinia bis(dibent- f 6 94253 sylideeniasetonyyli)palladium(0):n THF-liuokseen, reaktio eteni sopivalla nopeudella ja kytkentä erilaisiin stannaaneihin (yhtälö 1) tapahtui hyvällä saannolla.
5 'I-WS 1¾ R‘yVS «»«10 1
ipd(dba) 3:RSnBu3 J— N .jJL^^R
!oor2 THF: 65°c 0 T
2 coor2
kaava I kaava II
o a) R-l = ΗΟ^Λ R2 = CHPh2 NHBoc b) Rx = PhCHjC H R2 = CHPh2 15 o
On keksitty, että voidaan saada aikaan kytkentä 3-kloorimetyyli-3-kefeemien ja tiettyjen hiilivetytri-al-kyylistannaanien välillä, jolloin saadaan hiili-hiilisi-dos kefeemiytimen 3'-asemaan tyydyttävällä saannolla.
20 Tämä saadaan aikaan suorittamalla kytkentäreaktio refluk-soiden suhteellisen poolisen, aproottisen liuottimen,
Pd°- tai Pd11-yhdisteen ja fosfiinireagenssin, edullisimmin tri-(2-furyyli)-fosfiinin, läsnäollessa.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (III) mu-25 kaisten 3-kefeemijohdannaisten sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- ja emässuolojen ja es-tereiden valmistamiseksi, H s 30 Q'N—I r ^ (III)
COOH
jossa R1 on vinyyli, allyyli tai fenyyli, jotka voivat 35 olla substituoituja 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyy- 7 94253
Iillä tai alkoksilla tai halogeenilla, tai 2-, 3- tai 4-pyridyyli, imidatsolyyli, 2-tiatsolyyli, 2- tai 3-furyyli tai 2-tienyyli, ja Q on vety; asyyliryhmä, R-CO-, jossa R on orgaaninen, 1-20 hiiliatomia sisältävä ryhmä ja voi 5 olla a) substituoimaton tai substituoitu karbosyklinen tai heterosyklinen aryyli, b) substituoimaton tai substituoitu, suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyli, c) substituoimaton tai substituoitu karbosyklinen tai heterosyklinen aralkyyli, d) substituoimaton tai substituoitu 10 karbosyklinen tai heterosyklinen alkyyli, e) substituoimaton tai substituoitu alkenyyli, f) substituoimaton tai substituoitu sykloalkenyyli tai g) substituoimaton tai substituoitu alkynyyli; substituoimaton tai substituoitu trialkyylisilyloksikarbonyyli tai triaryylisilyloksikar-15 bonyyli; tai trialkyylisilyyli- tai triaryylisilyyliryh-mä, jolloin substituoitu alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli-, sykloalkenyyli- ja alkynyyliryhmä voi olla substituoitu 1-3 substituentilla, joka voi olla alkyyli, halogeeni, hydroksi, alkoksi, amino, mono- tai dialkyyli-20 amino, nitro-, karboksyyli-, alkoksikarbonyyli-, oksimi-no- tai syaaniryhmä, ja aryyliryhmä voi olla substituoitu 1-3 substituentilla, joka voi olla alkyyli-, hydroksi-, alkoksi-, halogeeni-, amino-, mono- tai dialkyyli-amino-, nitro-, karboksyyli-, alkoksikarbonyyli- tai • 25 syaaniryhmä.
Menetelmälle on tunnusomaista, että vastaava 3-kloorimetyyli-3-kefeemiyhdiste saatetaan polaarisessa ap-roottisessa liuottimessa reagoimaan (a) vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa R1-tri-30 alkyylistannaania, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiili- • atomia ja R1 merkitsee samaa kuin edellä, (b) 1 - 10 mooli-%:n Pd°- tai PdII-yhdistettä ja (c) 3 - 30 mooli-%:n fosfiinireagenssia ollessa mukana, jolloin fosfiinireagenssi on valittu tri(2-furyy- 35 li)fosfiinista ja tri(2-tienyyli)fosfiinista, β 94253 noin 20 - 75° C:n lämpötilassa noin 1-72 tunnin ajan.
Esimerkinomaisesti, mutta rajoittamatta, yllä olevassa kaavassa III Q voi olla substituoimaton tai substi-5 tuoitu hiilivety, kuten fenasyyli (φθΟ); fenasetyyli ((jiCI^CO); t-butyloksikarbonyyli (t-BuCO); ryhmä, jolla on kaava G-CH, jossa G on 2- tai 3-tienyyli tai substituoi- G' maton tai substituoitu fenyyli ja G' on hydroksi, formy-10 loksi, asetoksi, karboksi, sulfo tai amino tai substituoitu amino; ryhmä, jolla on kaava G-C- jossa G:llä
N/wOY
on yllä annettu merkitys ja Y on H, metyyli tai asetyyli; ryhmä, jolla on kaava G-(Z) -CH0-, jossa G:llä on yllä UI Λ» 15 annettu merkitys, M on φ (nolla) tai 1 ja Z on 0 (happi) tai S (rikki); ryhmä, jolla on kaava
G-(Z)mCH2-C-NH-CH2-, jossa G:llä, Z:llä ja m:llä on yllä NH
annetut merkitykset; tai G-CH-CO-, jossa G:llä on yllä 20 Ahp annettu merkitys ja P on mikä tahansa hyvin tunnettu, ke-falosporiinikemiassa tavanomaisesti käytetty suojaryhmä, joka sisältää amino-, hydroksi- tai karboksyyliryhmiä, kuten esim. bentsyyli, difenyylimetyyli ja vastaavat.
• 25 Lähtöyhdiste 3-kloorimetyyli-3-kefeemi voidaan helposti saada tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi alkaen tunnetuista 3-hydroksimetyylikefee-meistä. Lähtöyhdisteessä 3-kloorimetyyli-3-kefeemissä voi olla erilaisia substituentteja 3-kefeemiytimessä, kuten 30 alan, johon tämä keksintö kuuluu, asiantuntijat tietävät.
• Karboksyyliryhmä 4-asemassa voi olla sen esteri- tai suola johdannaisena. 3-kefeemiytimen 7-asemassa voi olla substituoimaton tai substituoitu aminoryhmä, jolloin substi-tuentti voi olla mikä tahansa kirjallisuudessa tunnettu 35 ja kuvattu substituentti. Esimerkinomaisesti, mutta ra- 9 94253 joittamatta, 4-karboksyyliryhmä voi olla difenyylimetyy-likarboksylaattiesterinä ja 7-aseman substituentti voi olla fenyyliasetamido- tai t-butyloksikarbonyyliamino-ryhmä.
5 Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyn aproottisen liuottimen tulisi olla suhteellisen poolinen. Niinpä liuotin voi olla l-metyyli-2-pyrrolidinoni (N-me-tyylipyrrolidoni), tetrahydrofuraani (THF), nitriili, kuten asetonitriili, dimetyylisulfoksidi (DMSO), dimetyyli-10 formamidi (DMF), eetteri, kuten glyymi tai dioksaani, heksametyylifosforamidi (HMPA), asetoni, nitrometaani tai nitrobentseeni. Edullisesti liuotin voi olla 1-metyyli- 2-pyrrolidinoni, THF, asetonitriili tai DMF. Edullisemmin liuotin voi olla N-metyylipyrrolidinoni, THF tai asetoni-15 triili. Edullisimmin liuotin voi olla THF tai 1-metyyli- 2- pyrrolidinoni.
Ilmaisu "hiilivety" viitattaessa hiilivetytrial-kyylistannaanista peräisin olevaan 3-hiilivetysubsti-tuenttiin kefeemiytimessä tarkoittaa substituoimattomia 20 tai substituoituja vinyyli- (etenyyli-), allyyli(propen- 3- yyli-) ja karbosyklisiä ja heterosyklisiä aryylitrial-kyylistannaaneja. Substituoituna vinyyli-, allyyli- ja karbosykliset ja heterosykliset aryyliryhmät voivat olla substituoituja 1-3 substituentilla, joka voi olla alkyy- • 25 li-, halogeeni-, hydroksi-, alkoksi-, amino-, mono- tai dialkyyliamino-, nitro-, karboksyyli-, alkoksikarbonyyli-tai syaaniryhmä. Edullisia alkyylisubstituentteja ovat alemmat (C^C*)-alkyylit ja edullisimmin metyyli (CH3). Edullisia alkoksisubstituentteja ovat alemmat alkoksit ja 30 edullisimmin metoksi- ja etoksiryhmät. Halogeenisubsti- • tuentti (-substituentit) voi(vat) olla F, Cl, Br tai I, edullisesti F, CL tai Br, edullisemmin F tai Cl, edullisimmin F. Viitattaessa karbosykliseen aryyliin ja hetero-sykliseen aryyliin "hiilivety"-ryhmänä ilmaisu "hiilive- 35 ty" tarkoittaa 2-, 3- tai 4-pyridyyli-, imidatsolyyli-, 10 94253 2-tiatsolyyli-, 2- tai 3-furyyli-, 2-pyrryylimetyyli- ja 2- tienyyliryhmiä sekä niiden suoloja. Edullisemmin tämän keksinnön mukaista menetelmää voidaan käyttää valmistettaessa vinyyli- ja allyylikefeemijohdannaisia. Edullisem- 5 min tämän keksinnön mukaista menetelmää voidaan erityisesti käyttää 3-allyyli-, tämä tarkoittaa, 3-(2-propenyy-li-), 3-kefeemi-, 3-(3-butenyyli)-3-kefeemi-, 3-(cis-Z-butenyyli)-3-kefeemi-, 3-(2,3,3-trifluori-2-propenyyli)- 3- kefeemi-, 3-(2-etoksi-2-propenyyli)-3-kefeemi- ja 3-(4- 10 metoksibentsyyli)3-kefeemijohdannaisten valmistamiseen.
Menetelmässä 3-hiilivety-3-kefeemien valmistamiseksi voidaan käyttää fosfiinireagenssia, joka voi olla moni eri fosfiiniyhdiste, kuten esim. trifenyylifosfiini, tri-(3-fluorifenyyli)-fosfiini, tri-(4-kloorifenyyli)fos-15 fiini, tri-(3-metoksifenyyli)-fosfiini, difenyylimetyyli-fosfiini, dimetyylifenyylifosfiini, tributyylifosfiini, tri-(2-tienyyli)-fosfiini ja tri-(2-furyyli)fosfiini.
Yllä mainitut fosfiiniyhdisteet voidaan korvata fosfiit-tiyhdisteillä, kuten trimetyyli-, trietyyli-, trifenyyli-20 ja tri-isopropyylifosfiiteilla. Yllä mainitut fosfiinit voidaan korvata myös kelatoivilla fosfiineilla, kuten esimerkiksi bis-difenyylifosfinoetaanilla ja bis-difenyy-lifosfinopropaanilla. Suurimpien tämän keksinnön mukaisten etujen saamiseksi edullisin fosfiini on kuitenkin 25 tri-(2-furyyli)-fosfiini.
Vaikka mitä tahansa Pd-yhdistettä voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, Pd-yhdiste on edullisesti Pd°-yhdiste, kuten bis(dibentsylideeniase-tonyyli)palladium [Pd(dba)2], tai PdII-yhdiste, kuten 30 Pd(0Ac)2 ja PdCl2. Ensiksi mainittu Pd-reagenssi : [Pd(dba)2] on erityisen edullinen tämän keksinnön mukai sessa menetelmässä.
11 94253
Lopputuote voidaan eristää ja ottaa talteen käyttäen kefalosporiinikemian alalla tavanomaisia menetelmiä, kuten pylväskromatografisesti silikageelipylvästä käyttäen tai flash-kromatografisesti Si02:ta käyttäen, ja 5 karekterisoida alkuaineanalyysillä, ^H-NMRrllä ja mas saspektroskopialla .
Seuraava taulukko (taulukko I) kuvaa vain muutamia edustavia 3-allyyli-, 3-butenyyli- ja 3-karbosykli-siä aryylimetyylitributyylistannaaneja, lopputuotteita yllä kuvatusta reaktiosta 3-kloorimetyyli-3-kefeemin, III, kanssa, tämän keksinnön mukaisen menetelmän mukaista reaktioaikaa ja tuotteen saantoa (%).
Seuraavat esimerkit kuvaavat vain muutamia edustavia menetelmiä tämän keksinnön mukaisen menetelmän suo-15 rittamiseksi, eikä niitä tule pitää keksinnön piiriä ra joittavina. Esimerkki A kuvaa edustavan lähtöaineen valmistamista. Kaikki osat ja prosentit ovat paino-osia ja -prosentteja ja lämpötilat on annettu Celsius-asteina, ellei toisin ole mainittu.
20 Esimerkeissä kuvatulla tavalla saatujen tulosten perusteella ei tämän keksinnön mukaisen menetelmän kohdan B) reaktioajan eikä -lämpötilan uskota olevan kriittisiä ja ne voivat vaihdella välillä noin 20-75°C ja noin 1-75 h, edullisesti noin 25-70°C ja noin 1-72 h, 25 riippuen valituista määrätyistä reagoivista aineista ja näiden reaktiivisuudesta sekä määrätystä katalyysisystee-mistä. Kohta B) suoritetaan myös yleensä inertissä atmosfäärissä, kuten esimerkiksi argon-atmosfäärissä.
f ψ 12 94253
Taulukko 1: Stannaaniena^ kytkentä 3-kloori-metyylikefeemiin, I
Esi- Stannaani Tuote Reaktio- Saanto merkki aika_ (%) coor2
H
s 2 /-V 1 16 h 78
SnBu3 I
coor2
H
/
RlN S
3 }=\ - 72 h 60 ^ SnBu3 coor2 w ‘‘VVr'7 4 ) \ f - 72 h 65
F SnBu3 0 T
coor2 20 h . -c >χ· .. » coor2 ·.25 RliTXjcr0Me £ MeO —^‘"^~SnBu3 0 2ί h 81 coor2 1 . 30 > ^1 ''ϊζλ/ 1‘k 57
", SnBu-j | C00R2 O I
J S. COORj io n
Kaikki kokeet suoritettiin kuivassa THF:ssä argonin al-35 la käyttäen 2 mooli-% PdidbaJ^ita ja 4 mooli-% tri-(2- • furyyli)-fosfiinia 65°C:ssa.
b)Suhde 10/11 oli noin 5:1 (1H-NMR). R1, R2: katso Yhtälö 1 .
i3 94253
Esimerkki A
Dif enyy lime tyyli-7-j[p-2-t-butoksikarbonyyli-amino-(4-hydroksifenyyli)asetamidq7-3-kloorimetyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti 5 A. Seka-anhydridi
Liuos, joka sisälsi 10,26 g (0,0384 moolia) D(-)-N-t-butoksikarbonyyli-2-(4-hydroksifenyyli)glysii-niä 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -25°C:een kuiva jää - asetoni -hauteessa. Isobutyyli-10 klooriformaattia (5,37 g, 0,0393 moolia) ja sen jälkeen 3,94 g (0,0390 moolia) n-metyylimorfoliinia lisättiin ja seosta sekoitettiin -25°C:ssa 30 minuutin ajan. n-me-tyylimorfoliinihydrokloridisakka eristettiin välittömästi.
15 B. Kytkentä
Difenyylimetyyli-7-amino-3-kloorimetyyli-3-kefee- mi-4-karboksylaatti (14,5 g, 0,0349 moolia) 200 ml:aan tetrahydrofuraania suspendoituna lisättiin seka-anhydridiliuok-20 seen -25°C:ssa. Jäähdytyshaude poistettiin ja seosta se koitettiin kahden tunnin ajan. Tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Orgaaninen liuos pestiin kerran vedellä, kerran 0,5 mol/1 kloorivetyhapolla, kahdesti lai-#25 mealla natriumbikarbonaatilla ja lopuksi kahdesti ve dellä. Sitten liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja tähän liuokseen lisättiin heksaania (40 ml), jolloin aine kiteytyi. Kun kiteytyminen oli tapahtunut loppuun, 30 tuote suodatettiin, pestiin kylmällä heksaani-etyyliase- taatti-liuoksella, 4:1, ja kuivattiin vakuumissa fos-- · foripentoksidin päällä, jolloin saatiin 17,86 g (77 %) difenyylimetyyli-7-/p-2-t-butoksikarbonyyliamino-(4-hydroksifenyyli) asetamidg7-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-35 karboksylaattia. Ydinmagneettinen resonanssispektri vas tasi haluttua tuotetta.
i4 94253
Esimerkki 1
Difenyylimetyyli-7-/p-2-t-butoksikarbonyyliamino-(4-hydroksifenyyli)asetamidg7-3-(2-propenyyli)-3-kefee-mi-4-karboksylaatti 5 Kytkentä
Seoksesta, joka sisälsi 5,0 g (0,00753 moolia) difenyylimetyyli-7-/D-2-t-butoksikarbonyyliamino-(4-hyd-roksifenyyli)asetamid§7-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia, 2,86 g (0,0090 moolia) vinyylitri-n-10 butyylistannaania ja 0,070 g (0,0003 moolia) tri-(2-fu- ryyli)fosfiinia 40 mlrssa tetrahydrofuraania (kuivaa) argon-atmosfäärissä, poistettiin ilma 30 sekunnin ajan. Sitten 0,086 g (0,00015 moolia) palladium(O)-bis(di-bentsylideeniasetoni)a lisättiin kaikki kerrallaan. Reak-15 tioseosta sekoitettiin 70°C:ssa 5,5 tunnin ajan. Liuo tin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös otettiin talteen asetonitriiliin. Orgaaninen liuos pestiin kahdesti n-pentaanilla ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin käyttäen 200 g:aa 20 silikageeliä, jolloin saatiin 4,24 g (82 %) difenyyli- metyyli-7-2p_2-t-butoksikarbonyyliamino-(4-hydroksife-nyyli)asetamidö7-3-(2-propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksy-laattia. Ydinmagneettinen resonanssispektri vastasi haluttua rakennetta.
- 25 Analyysi: * Laskettu yhdisteelle: C36H37N3°7S: C, 65,93; H, 5,69; N, 6,41; S, 4,89 Saatu: C, 65,89; H, 5,75; N, 6,15; S, 4,66.
Hydrolyysi karboksyylihapoksi 30 7-/p-2-amino-(4-hydroksifenyyli)asetamido7-3- (2-propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo 0,75 g:aan difenyylimetyyli-7-/p-2-t-butoksikar-bonyyliamino-(4-hydroksifenyyli)asetamidd7-3-(2-propenyyli) -3-kefeemi-4-karboksylaattia lisättiin 2 ml aniso-35 lia ja sitten 10 ml trifluorietikkahappoa. Reaktio- 15 94253 seosta sekoitettiin 4°C:ssa 40 minuutin ajan. Trifluo-rietikkahappo poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä käsiteltiin vedettömällä dietyylieetterillä, jolloin saatiin suodatettavissa oleva kiinteä aine. Tuot-5 teen trifluoriasetaattisuola suodatettiin, pestiin hy vin vedettömällä dietyylieetterillä ja kuivattiin va-kuumissa fosforipentoksidin päällä, jolloin saatiin 0,38 g ainetta. Suola liuotettiin 10 ml:aan vettä ja pH säädettiin 4,8:ksi laimealla natriumbikarbonaatilla. 10 Kiteinen tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin vakuumissa fosforipentoksidin päällä, jolloin saatiin 0,29 g (62,2 %) 7-/D-2-amino-(4-hydroksifenyyli)asetamidq7-3-(2-propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa. Ydinmagneettinen resonans-15 sispektri ja massaspektri vastasivat haluttua tuotetta.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle: C^gH^N^OgS 2H20: C, 50,81; H, 5,45; N, 9,88; S, 7,54 Saatu: C, 50,39; H, 5,12; N, 9,66 ; S, 7,40 20 Esimerkki 2
Difenyylimetyyli-7-ZP~2-t-butoksikarbonyyliami-no-(4-hydroksifenyyli)asetamido7-3-(cis-2-butenyyli)- 3-(cis-2-butenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti Kytkentä •25 Seoksesta, joka sisälsi 1,0 g (0,0015 moolia) difenyylimetyyli-7-^p-2-t-butoksikarbonyyliamino-(4-hydroksif enyyli) asetamidci7-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia, 0,595 g (0,0018 moolia) cis-1-propenyy-li-tri-n-butyylistannaania ja 0,0139 g (0,00006 moolia) 30 tri-(2-furyyli)-fosfiinia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ·. (kuivaa) argon-atmosfäärissä, poistettiin ilma alenne- tussa paineessa 30 sekunnin ajan. Sitten 0,0172 g (0,00003 moolia) palladium(0)bis(dibentsylideeniaseto-nia) lisättiin kaikki kerralla. Reaktioseosta sekoitet-35 tiin 70°C:ssa 19 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alen netussa paineessa ja jäännös kromatografoitiin käyttäen 16 94253 40 g:aa silikageeliä, jolloin saatiin 0,79 g (78,6 %) difenyylimetyyli-7-/T5-2-t-butoksikarbonyyliamino- (4-hydroksifenyyli)asetamidq7-3-(cis-2-butenyyli)-3-kefee-mi-4-karboksylaattia. Ydinmagneettinen resonanssispektri 5 vastasi haluttua rakennetta.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle: : C, 66,35; H, 5,87; N, 6,23
Saatu: C, 65,14, 65,21 ; H, 5,85, 5,80; N, 6,07, 6,07.
10 Hydrolyysi karboksyylihapoksi 7-/D-2-amino- (4-hydroksif enyyli) asetamidc[7-3-(cis-2-butenyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo 0,3 g:aan difenyylimetyyli-7-/D-2-t-butoksikar-bonyyliamino-(4-hydroksifenyyli)asetamidg7-3-(cis-2-bu-15 tenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia lisättiin 0,2 ml anisolia ja sen jälkeen 1,5 ml trifluorietikkahappoa. Liuosta sekoitettiin 4°C:ssa 40 minuutin ajan. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä käsiteltiin vedettömällä dietyylieetterillä, jolloin trifluori-20 asetaattisuola saostui. Suola suodatettiin, pestiin hy vin vedettömällä dietyylieetterillä ja kuivattiin vakuu-missa fosforipentoksidin päällä, jolloin saatiin 0,173 g ainetta. Trifluoriasetaattisuola liuotettiin 2 ml:aan vettä ja liuoksen pH säädettiin 4,25:ksi lai-25 mella natriumbikarbonaatilla. Tuote kiteytyi. Kiinteä ai- ne suodatettiin, pestiin pienellä määrällä kylmää vettä ja kuivattiin vakuumissa fosforipentoksidin päällä, jolloin saatiin 0,1025 g (56,7 %) 7-/p-2-amino-(4-hydroksifenyyli) asetamido7-3-(cis-2-butenyyli)-3-kefeemi-4-kar-30 boksyylihappoa. Ydinmagneettinen resonanssispektri ja : massaspektri vastasivat haluttua rakennetta.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle: C, 55,33; H, 5,38; N, 10,19 35 Saatu: C, 55,52; H, 5,42; N, 9,91.
17 94253
Esimerkki 4
Difenyylimetyyli-7-/p-2-t-butoksikarbonyyliami-no-(4-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(2,3,3,-trifluori-2-propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti 5 Kytkentä
Seoksesta, joka sisälsi 1,25 g (0,00189 moolia) di f enyy1imetyy1i-7-/P-2-t-butoks ikarbonyy1iamino-(4-hy d-roksifenyyli)asetamido7-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-kar-boksylaattia, 1,04 g (0,0028 moolia) 1,2,2-trifluori-10 vinyylitri-n-butyylistannaania ja 0,0222 g (0,0000947 moolia) tri-(2-furyyli)-fosfiinia 30 ml:ssa tetrahydro-furaania (kuivaa) argon-atmosfäärissä, poistettiin ilma alennetussa paineessa 30 sekunnin ajan. Sitten 0,027 g (0,0000469 moolia) palladium(O)-bis(dibentsylideeni-15 asetoni)a lisättiin kaikki kerrallaan. Reaktioseosta sekoitettiin 70°C:ssa 72 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös otettiintalteen asetonitriiliin. Orgaaninen liuos pestiin kolmesti n-pen-taanilla ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa.
20 Jäännös kromatografoitiin käyttäen 40 g:aa silikagee- liä, jolloin saatiin 0,87 g (64,8 %) difenyylimetyyli- 7-ZP”2-t-butoksikarbonyyliamino-(4-hydroksifenyyli)-asetamido7-3-(2,3,3-trifluori-2-propenyyli)-3-kefeemi- 4-karboksylaattia. Ydinmagneettinen resonanssispektri •25 ja massaspektri vastasivat haluttua rakennetta.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle: C^gH^N^O^SF^: C, 60,92; H, 4,83; N, 5,92; S, 4,52 Saatu: C, 60,63; H, 4,87; N, 5,77; S, 4,32.
30 Hydrolyysi karboksyylihapoksi . 7-_/p-2-amino- (4-hydroksifenyyli) asetamidq7-3- (2,3,3-trifluori-2-propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksyy-lihappo 0,076 g:aan difenyylimetyyli-7-/D-2-t-butoksikar-35 bonyyliamino-(4-hydroksifenyyli)asetamid^-3-(2,3,3-tri- fluori-2-propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia lisät- « · is 94253 tiin 1,0 ml anisolia ja sen jälkeen 5,0 ml trifluorietikka-happoa. Liuosta sekoitettiin 4°C:ssa 40 minuutin ajan.
Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös käsiteltiin vedettömällä dietyylieetterillä, jolloin trifluori-5 asetaattisuola saostui. Suola suodatettiin pois, pestiin hyvin vedettömällä dietyylieetterillä ja kuivattiin vakuu-missa fosforipentoksidin päällä, jolloin saatiin 0,5 g ainetta. Trifluoriasetaattisuola liuotettiin 3 ml:aan vettä ja seoksen pH säädettiin 4,93:ksi laimealla natriumbikarbo-10 naatilla. Tuote kiteytyi. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla, pestiin pienellä määrällä kylmää vettä ja kuivattiin vakuumissa fosforipentoksidin päällä, jolloin saatiin 0,393 g (82,8 %) 7-/D-2-amino-(4-hydroksifenyyli)asetamido7-3-(2,3,3-trifluori-2-proenyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa. Ydin-15 magneettinen resonanssispektri ja massaspektri vastasivat haluttua rakennetta.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle Ci8H16N3°5SF3H20: C, 46,86; H, 3,93; N, 9,11 20 Saatu: C, 46,70; H, 3,96; N, 8,81.
Esimerkki 5
Difenyylimetyyli-7-£B“2-t-butoksikarbonyyliamino-(4-hydroksifenyyli)asetamidq7-3-(2-etoksi-2-propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti 25 Seoksesta, joka sisälsi 1,07 g (0,00161 moolia) di- . fenyylimetyyli-7-ZJ3-2-t-butoksikarbonyyliamino- (4-hydroksi fenyyli) asetamido7-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaat-tia, 0,70 g (0,00194 moolia) (1-etoksivinyyli)-tri-n-butyy-listannaania ja 0,015 g (0,00006 moolia) tri-(2-furyyli)-30 fosfiinia 10 mlissa tetrahydrofuraania (kuivaa) argon-atmosfäärissä, poistettiin ilma alennetussa paineessa 30 sekun-·· nin ajan. Sitten 0,018 g (0,00003 moolia)palladium(O)-bis-(dibentsylideeniasetoni)a lisättiin kaikki kerralla. Reak-tioseosta sekoitettiin 70°C:ssa 2 tunnin ajan. Liuotin pois-35 tettiin alennetussa paineessa ja jäännös otettiin talteen asetonitriiliin. Orgaaninen liuos pestiin kahdesti n-pentaa- « I · 19 94253 nilla ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin käyttäen 35 g:aa silikageeliä, jolloin saatiin 0,59 g (52,4 %9 difenyylimetyyli-7-/p-2-t-butoksikarbonyyliamino-(4-hydroksifenyyli)asetamidö7-3-5 (2-etoksi-2-propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Ydin- magneettinen resonanssispektri vastasi haluttua rakennetta. Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C^gH^N^OgS C, 65,22; H, 5,91; N, 6,00 10 Saatu: C, 64,39; H, 5,36; N, 5,93.
Esimerkki 6
Difenyylimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-(4-metoksi- bentsyyli)-3-kefem-4-karboksylaatti
Kuivassa tetrahydrofuraanissa (8 ml) olevaan dife-15 nyylimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-kloonmetyyli-3-kefem- 4-karboksylaattiin (0,638 g, 0,001197 moolia) lisättiin p-metoksifenyyli-tri-butyylistannaania (0,523 g, 0,0012 moolia), palladium(O)-bis(dibentsylideeniasetonia) (0,0138 g, 0,000024 moolia) ja tri-(2-furyyli)fosfiinia 20 (0,011 g, 0,000048 moolia) ja liuoksesta poistettiin kaasu argonilla. Sen jälkeen kun oli kuumennettu 24 tuntia refluksointilämpötilassa liuotin haihdutettiin ja korvattiin asetonitriilillä (30 ml), minkä jälkeen pestiin kolme kertaa pentaanilla, haihdutettiin ja kromatogra-25 / foitiin silikageelillä käyttäen eluointiaineena etyyli asetaattia ja heksaania, jolloin saatiin 0,586 g (81 %) kiteistä difenyylimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-(4-metoksi-bentsyyli)-3-kefem-4-karboksylaattia, jonka H-NMR-spektri vastasi haluttua rakennetta.
* - · · 94253
Esimerkki 7
Difenyylimetyyli-7-ZD-2-t-butoksikarbonyyliamino-(4-hydroksifenyyli)asetamidoj-3-(3-butenyyli)-3-kefeemi- 4-karboksylaatti Kytkentä
Seoksesta, joka sisälsi 1,0 g (0,0015 moolia) dife-nyylimetyyli-7-ZB-2-t-butoksikarbonyyliamino-(4-hydroksi-fenyyli)asetamidq7-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaat-tia, 0,745 g (0,00225 moolia) allyyli-tri-n-butyylistan-naania ja 0,0139 g (0,00006 moolia) tri-(2-furyyli)fosfii- 10 ma 10 ml:ssa tetrahydrofuraania (kuivaa) argon-atmosfäärissä, poistettiin ilma alennetussa paineessa 30 sekunnin ajan. Sitten 0,0172 g (0,00003 moolia) palladium(O)-bis-(dibentsylideeniasetoni)a lisättiin kaikki kerralla. Reak- tioseosta sekoitettiin 70°C:ssa 19 tunnin ajan. Liuotin 15 poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös otettiin talteen asetonitriiliin. Orgaaninen liuos pestiin kahdesti n-pentaanilla ja liuotin poistettiin taas alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin käyttäen 100 g:aa silika-geeliä, jolloin saatiin 0,44 g kellertävän valkeaa kiinteää 20 ainetta. Tämän kiinteän aineen osoitettiin olevan tuotteen ja difenyylimetyyli-7-Zp-2-t-butoksikarbonyyliamino-(4- hydroksifenyyli)asetamidö7-3-eksometyleeni-4-(2-propneyy- li)-4-karboksylaatin seos suhteessa noin 1/4.
0,100 g:n näytettä seoksesta refluksoitiin 25 ml:ssa 25 .
.· tolueenia 19 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alennetussa * . » paineessa. Kromatografian jälkeen saatu jäännös tuotti 0,0798 g difenyylimetyyli-7-/p-2-t-butoksikarbonyyli- amino-(4-hydroksifenyyli)asetamidö7-3-(3-butenyyli)-3- kefeemi-4-karboksylaattia. Ydinmagneettinen resonanssi-30 spektri vastasi haluttua rakennetta.
Λ • · « 21 94253
Hydrolyysi karboksyylihapoksi 7-£I)-2-amino- (4-hydroksifenyyli) asetamidö7-3- (3-bu-tenyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo 0,0798 g:aan difenyylimetyyli-7-/D-2-t-butoksikar-5 bonyyliamino-(4-hydroksifenyyli)asetamido7-3-(3-butenyy- li)-3-kefeemi-4-karboksylaattia lisättiin 0,1 ml anisolia ja sen jälkeen 0,5 ml trifluorietikkahappoa. Saatua liuosta sekoitettiin 4°C:ssa 40 minuutin ajan. Sitten liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös käsiteltiin 10 vedettömällä dietyylieetterillä, jolloin trifluoriasetaat- ti saostui. Suola otettiin talteen suodattamalla, pestiin hyvin vedettömällä dietyylieetterillä ja kuivattiin vakuu-missa fosforipentoksidin päällä, jolloin saatiin 0,0584 g ainetta. Trifluoriasetaattisuola liuotettiin 1 ml:aan 15 vettä ja liuoksen pH säädettiin 5,7:ksi laimealla natrium bikarbonaatilla. Tuote kiteytyi. Kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin pienellä määrällä kylmää vettä ja kuivattiin vakuumissa fosforipentoksidin päällä, jolloin saatiin 0,0279 g (51,3 %) 7-/D-2-amino-(4-hydroksifenyyli)asetami-20 dc£7-3- (3-butenyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa. Ydin- magneettinen resonanssispektri vastasi haluttua rakennetta. Analyysi:
Laskettu yhdisteelle: ci9H2iN3°5S ^H20: C, 49,88; H, 5,95; N, 9,18 25 Saatu: C, 49,93; H, 6,02; N, 8,81
Esimerki 8 7-/1)-2-amino- (4-hydroksifenyyli) asetamido7-3- (2-ok-sapropyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo 0,57 g:aan difenyylimetyyli-7-/D-2-t-butoksikarbo-30 nyyliamino-(4-hydroksifenyyli)asetamidp7-3-(2-etoksi-2- • 22 94253 propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia lisättiin 1,6 ml anisolia ja sen jälkeen 8,0 ml trifluorietikkahappoa. Liuosta sekoitettiin 4°C:ssa 40 minuutin ajan. Reaktio-seos laimennettiin 30-50 ml:11a vedetöntä dietyylieette-5 riä, jolloin trifluoriasetaattisuola saostui. Suola suo datettiin, pestiin hyvin vedettömällä dietyylieetterillä ja kuivattiin vakuumissa fosforipentoksidin päällä, jolloin saatiin 0,33 g ainetta. Suola liuotettiin 2 ml:aan vettä ja liuoksen pH säädettiin 4,3:ksi laimealla nat-10 riumbikarbonaatilla. Kun vesipitoiseen liuokseen lisät tiin 2 ml asetonia, tuote kiteytyi. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin pienellä määrällä asetonia ja kuivattiin vakuumissa fosforipentoksidin päällä, jolloin saatiin 0,080 g (24,2 %) 7-ZlD-2-amino-(4-hydroksifenyyli) -15 asetamidö7-3-(2-oksapropyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihap- poa. Ydinmagneettinen resonanssispektri vastasi haluttua rakennetta.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle: cigHi9N3°6S 0,5 H2° 20 C, 52,16; H, 4,87; N, 10,14
Saatu: C, 51,81; H, 4,75; N, 9,74.
Esimerkki 9
Difenyylimetyyli-7-ZD-2-t-butoksikarbonyyliamino-(4-hydroksifenyyli)asetamido7-3-eksometyleeni-4-(2-pro-?5 penyyli)-4-karboksylaatti
Kytkentä >
Seoksesta, joka sisälsi 1,0 g (0,00151 moolia) difenyylimetyyli-7-/p-2-t-butoksikarbonyyliamino-(4-hydroksifenyyli) asetamidö7-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-kar-30 boksylaattia, 0,745 g (0,00225 moolia) allyylitri-n-butyy- listannaania ja 0,0139 g (0,00006 moolia) tri-(2-furyyli)-; fosfiinia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania (kuivaa) argon-at mosfäärissä, poistettiin ilma alennetussa paineessa 30 sekunnin ajan. Sitten 0,0172 g (0,00003 moolia) palladium(O)-35 bis(dibentsylideeniasetoni)a lisättiin kaikki kerralla.
23 94253
Reaktioseosta sekoitettiin 70°C:ssa 19 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös otettiin talteen asetonitriiliin. Orgaaninen liuos pestiin kahdesti n-pentaanilla ja liuotn poistettiin taas 5 alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin käyttäen 100 g:aa silikageeliä, jolloin saatiin 0,44 g difenyyli-metyyli-7-ZB-2-t-butoksikarbonyyliamino-(4-hydroksifenyyli) asetamido7-3-eksometyleeni-4- (2-propenyyli) -4-karbok-sylaattia. Ydinmagneettinen resonanssispektri vastasi 10 haluttua rakennetta.
Hydrolyysi karboksyylihapoksi 7-ZP~2-amino-(4-hydroksifenyyli)asetamido7~3-ekso-metyleeni-3-kefeemi-4-(2-proenyyli)-4-karboksyylihapon trifluoriasetaattisuola 15 0,077 g:aan difenyylimetyyli-7-Zp-2-t-butoksikar- bonyyliamino-(4-hydroksifenyyli)asetamido7-3-eksometylee-ni-3-kefeemi-4-(2-proenyyli)-4-karboksylaattia lisättiin 0,95 ml anisolia ja sen jälkeen 4,5 ml trifluorietikka-happoa. Reaktioseosta sekoitettiin 4°C:ssa 40 minuuttia. 20 4 ml:aa vedetöntä dietyylieetteriä lisättiin, jolloin saatiin kiinteä aine. Materiaali suodatettiin ja pestiin hyvin vedettömällä dietyylieetterillä, jolloin saatiin 0,196 g (34,1 %) 7-ZP“2-amino-(4-hydroksifenyyli)asetami-do7-3-eksometyleeni-3-kefeemi-4-(2-propenyyli)-4-karbok-25 syylihapon trifluoriasetaattisuolaa. Ydinmagneettinen resonanssispektri ja massaspektri vastasivat haluttua rakennetta.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle: <-:i9H21N305^ CF^COjH: 30 C, 48,74; H, 4,29; N, 8,12 - Saatu: C, 49,65; H, 4,37; N, 7,71.
Esimerkki 10
Bentshydryyli-7-amino-3-allyyli-3-kefeemi-4-kar- boksylaatti 35 Liuokseen, joka sisälsi bentshydryyli-7-bentsyli- diiniamino-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia , « „ 94253 (3,00 g, 5,92 mmoolia) kuivassa THF:ssä (50 ml), lisättiin vinyylitributyylitinaa (Aldrich, 2,25 g, 7,0 mmol) THF-liuoksena (5 ml) ja sen jälkeen tri-(2-furyyli)fosfiinia (0,055 g, 0,235 mmol) ja palladium(O)bis(dibentsylideeni-5 asetoni)a /Pdldba^/ (Aldrich, 0,068 g, 0,117 mmol). Purp- puranunainen liuos muuttui hitaasti keltaiseksi (osoittaen palladium-fosfiini-kompleksin muodostumista). Reaktioseosta refluksoitiin 4-5 tuntia argonin alla. HLPCrtä (C-18, 55 % asetonitriili puskurissa, pH 6,5) käytettiin reaktion moni-10 torointiin. TLC (SiC^, 30-40 % etyyliasetaatti heksaanis- sa) sopii myös, mutta ei ole niin tarkka. Reaktion loppumista kuvasi myös melko äkillinen liuoksen tummuminen (keltaisesta punertavanruskeaksi), mikä oletettavasti johtuu siitä, että palladium-kompleksi hajoaa, kun sen kata-15 lyyttinen sykli on loppunut. Ensimmäinen välituote, bents- hydryyli-7-bentsylidiiniamino-3-allyyli-3-kefeemi-4-kar-boksylaatti eristettiin haihduttamalla liuotin sen jälkeen, kun tina-sivutuotteet oli pesty pois pentaanilla (3x75 ml) ensimmäisen välituotteen asetonitriililiuoksesta (100 ml).
20 Ensimmäinen välituote voitaisiin puhdistaa haluttaessa flash-kromatografisesti (SiC^, 30 % etyyliasetaatti hek-saanissa) pienin menetyksin, jotka johtuvat Schiffin emäksen hydrolyysistä, jolloin saadaan ruskea kiinteä aine.
NMR: (CDC1,, 360 MHz) 6 8.60 (lH,d,J=1.5 Hz) 7.8 (2H,dd, 25 3 J=8;l Hz,J' = 1,5 Hz) 7,5-7,2 (13H,m) 6.93 (lH,s) 5,76 (lH,m) 5,4 (lH,dd, J=5.1 Hz,J’ =1,5 Hz) 5,33 (lH,m) 5;19 (lH,d,J=5,1 Hz) 5.08 (lH,m) 3,50 (lH,d,J=18 Hz) 3,33 30 (lH,d,J=18 HZ) 3.32 (lH,m) 2,87 (lH,dd,Jgem = 14 Hz,Jvic = 7.5Hz).
Ensimmäinen raaka välituote voitaisiin hydrolysoida välittömästi seuraavalla tavalla: siihen lisättiin me-tanolia (100 ml) ja sen jälkeen hitaasti väkevää HCl:a 35 (10 ml); kun seosta oli sekoitettu 30 minuutin ajan huoneen- 25 94253 lämpötilassa ja neutraloitu NaHCO^tlla, tuote uutettiin etyyliasetaatilla vesipitoisesta liuoxsesta ja flash-kromatograioitiin käyttäen Siesta ja 60 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin toinen välituote, 5 bentshydryyli-7-amino-3-allyyli-3-kefeemi-4-karboksylaat- ti ruskeana kiinteänä aineena (1,238 g, 51,5 % kaikkiaan). NMR: (CDC13/ 360 MHz) 5 7.3-7,1 (10H,m) 6,,97 (lH,s) 5,75 (lH,s) 5.05 (lH,dd, Jcis=9 Hz,Jlr=l;5Hz) 5,02 (lH,dd, 10 Jtrans=17*5 Hz'Jir = V5 Hz) 4f92 (lH,d,J=4.8 Hz) 4,78 (lH,d,J=4;8 Hz) 3,42 (1H, d,J=18 Hz) 3.28 (lH,ddt, J =14 ' 7 gem ^ HZ/ Jvic=5?2 Hz' Jlr = 1*5Hz) 3/25 (lH,d,J=18 Hz) 2,83 (lH,dd, Jgem=14 Hz, Jv^c=7.5 Hz) 1.75 (2H, br s., muuttuva). 15 7-amino-3-allyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo
Yllä kuvatulla tavalla valmistettu bentshydryyli- 7-bentsylideeniamino-3-allyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (2,00 g, 4,0 mmol) lisättiin annoksittain seokseen, joka sisälsi muurahaishappoa (8 ml) ja väkevää HCl:a (0,65 ml). 20 Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kahden tunnin ajan, ylimäärä muurahaishappoa haihdutettiin vakuumissa ja vettä (15 ml) ja väkevää HCl:a (1,2 ml) lisättiin jäännökseen. Saatu liuos pestiin dikloorimetaanilla (2x6 ml), jäähdytettiin 0-5°C:een ja pH säädettiin 25 2,8:ksi 6 mol/1 NaOH:lla. Saatua lietettä sekoitettiin 0°C:ssa 39 minuutin ajan. Lopputuote (0,77 - 0,88 g, 79 - 86 %) eristettiin suodattamalla, pesemällä jääkylmällä vedellä (2x4 ml) ja kuivaamalla 40°C:ssa 15 tunnin ajan vakuumissa.
30 NMR: (D20 / DC1, 360 MHz) δ 5,88 (lH,m) 5732 (lH,d, J=4, : 8 Hz) 5,.22-5,.00 (3H,m) 3,6 (2H,m) 3,45 (lH,dd,Jgem= 14
Hz,Jvics6 Hz) 3.27 (lH,dd, Jgems14Hz,Jvic*6.8 Hz).
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle: cioH12N2°3S: C, 49,48; H, 5,04; N, 11,66; S, 13,34
Saatu: C, 48,56; H, 5,12; N, 11,50; S, 13,61 (korj.) % H 0; 0f65 (K>F>) 26 9 4 2 5 3
Lisäesimerkkejä 3-allyyli-3-kefeemeistä, jotka tuotettiin käyttäen tämän keksinnön mukaisia menetelmiä, on kuvattu seuraavassa taulukossa II.
Taulukko II
5 Lisäesimerkkejä 3-kloorimetyyli-3-kefeemien palladiumil la katalysoidusta kytkennästä stannaaneihin
JiCu
COOH
Esim.nro Stannaani m
Tuote H Q=7-£z-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- ““V metoksi-iminoasetamidci7~3-allyyli-
SnBu-, 3-kefeemi-4-karboksyylihappo 15 3 Q=7-/Z-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- 12 - metoksi-iminoasetamidq7-3-allyyli- \ 3-kefeemi-4-karboksyylihappo
SnBUj (esimerkin 11 pivaloyloksimetyyli- e&teri) 20 P=7-/Z-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- 13 *=\ metoksi-iminoasetamido7-3-allyyli- \ 3-kefeemi-4-karboksyylihappo
SnBu^ (esimerkin 11 asetoksietyyliesteri) g~7-£"(Z) -2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -25 14 2~hydroksi-iminoasetamido7-3-allyy- \ li-3-kefeemi-4-karboksyylihappo snBu3 15 _____ Q=7-ZL(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli) - \ 2-hydroksi-iminoasetamido7-3-allyy-
SnBUj li-3-kefeemi-4-karboksyylihappo 30 »esimerkin 14 pivaloyloksimetyy- liesteri) 16 _____ \ Q=7-_/T( Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yy-
SnBu^ -2-hydroksi-iminoasetamido7-3- allyyli-3-kefeemi-4-karboksyyli- happo (esimerkin 14 asetoksietyyli- -c esteri) j 5 9 27 94253
Kaavan II mukaiset yhdisteet, jotka on tuotettu tämän keksinnön mukaisella menetelmällä, voidaan antaa käyttöön farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditio-suoloina tai emässuoloina, joissa anioni tai kationi, 5 vastaavasti, ei merkittävästi vaikuta suolan myrkyllisyy teen ja jotka suolat sopivat yhteen normaalien ja tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien ja muiden tavanomaisten adjuvanttien ja täyteaineiden kanssa, joita tavallisesti käytetään suun kautta tai ruuansulatus-10 kanavan ulkopuoliseen annosteluun sopivia farmaseuttisia koostumuksia tuotettaessa. Happoadditiosulat muodostetaan tavanomaisia menetelmiä käyttäen, joissa menetelmissä kaavan III mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida mineraali-happojen, kuten esimerkiksi kloorivetyhapon, bromivetyhapon, 15 fosforihapon ja rikkihapon, kanssa sekä orgaanisten karbok- syyli- ja sulfoninappojen, kuten esimerkiksi etikkahapon, sitruunahapon, maleiinihapon, meripihkahapon, bentsoehapon, viinihapon, askorbiinihapon, metaanisulfonihaon, etaanisul-fonihapon, p-tolueenisulfonihapon ja vastaavien happojen 20 kanssa.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät emässuolat muodostetaan tavanomaisia menetelmiä käyttäen, joissa menetelmissä kaavan III mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida alkaali-25 (Na, K) ja maa-alkali (Ba, Zn, Mg) -metalliemästen kanssa, edullisemmin alkaalimetalliemästen, kuten esimerkiksi lai-meiden natriumhydroksidi-, kaliumkarbonaatti ja natrium-bikarbonaattiliuosten kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä emässuoloja muodostetaan lisäksi tavanomaisia menetel-30 miä käyttäen, joissa menetelmissä käytetään reaktiota amiinien, kuten esimerkiksi trietyyliamiinin, dibentsyyli-amiinin, Ν,Ν'-dibentsyylietyleenidiamiinin, prokaiinin ja vastaavien amiinien kanssa.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä estereitä ovat es-35 terit, jotka sellaisenaan ovat aktiivisia tai jotka toimivat esilääkeaineina (pro-drugs) tulemalla hydrolysoi- 28 9 4 2 5 3 duiksi kehossa, jolloin saadaan aktiivinen antibiootti paikan päällä. Sopivia viimeksi mainitun tyyppisiä este-reitä ovat fenasyyli, asetoksimetyyli, pivaloyloksimetyy-li, e*! -asetoksibentsyyli, 3-ftalidyyl, 5-indanyyli, metok-5 simetyyli, bentsoyloksimetyyli, glysyloksimetyyli ja muut esterit, jotka ovat tunnettuja kefalosporiinien ja penisilliinien alalla.
Tämän keksinnön mukaisella tavalla valmistettujen yhdisteiden farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa 10 yhdistämällä tämän keksinnön mukaiset yhdisteet kiinteään tai nestemäiseen, farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan ja valinnaisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviin adjuvant-teihin ja täyteaineisiin normaaleja ja tavanomaisia menetelmiä käyttäen. Kiinteässä muodossa olevia koostumuksia ovat 15 jauheet, tabletit, dispergoituvat rakeet, kapselit, pienet kapselit ja peräruiskeet. Kiinteä kantaja voi olla vähintään yksi aine, joka voi toimia myös liuottimena, makuaineena, liukoisuutta lisäävänä aineena, voiteluaineena, sus-pendointiaineena, sitojana, tabletin hajoittaja-aineena 20 ja kapselointiaineena. Inerttejä kiinteitä kantajia ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, selluloosa-aineet, alhaisessa lämptöilassa sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat. Nestemäisessä muodossa olevia koostu-25 muksia ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkiksi voidaan antaa käyttöön tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden liuokset vedessä, vesi-propyleeniglykoli- ja vesipoly-etyleeniglykolisysteemeissä, jotka valinnaisesti sisältävät sopivia tavanomaisia väriaineita, makuaineita, stabiloi-30 via aineita ja paksuntimia.
Edullisesti farmaseuttinen koostumus annetaan käyttöön, käyttäen tavanomaisia menetelmiä, yksikköannosmuo-dossa, joka sisältää sopivia määriä aktiivista komponenttia, tämä tarkoittaa tämän keksinnön mukaista yhdistettä, 35 jolla on kaava I.
29 9 4 2 5 3
Aktiivisen aineen, tämä tarkoittaa tämän keksinnön mukaista yhdistettä, jolla on kaava III, määrää farmaseuttisessa koostumuksessa ja sen yksikköannosmuo-dossa voidaan vaihdella tai säädellä suuresti tietystä 5 sovellutuksesta, tietyn yhdisteen tehokkuudesta ja halu tusta pitoisuudesta riippuen. Yleensä aktiivisen aineen määrä vaihtelee välillä 0,5 - 90 paino-% koostumuksesta.
Terapeuttisessa käytössä hoidettaessa tai vastustettaessa gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bak-10 teeri-infektioita lämminverisissä eläimissä yhdisteet an netaan annoksena, jolla saadaan ja ylläpidetään pitoisuus, tämä tarkoittaa, määrä tai taso hoitoa saavan eläimen veressä, joka pitoisuus on bakteerilääkkeenä tehoava. Yle-sesti tällainen bakteerilääkkeenä tehoava annosmäärä on 15 noin 100-5 000 mg/päivä. Tulee ymmärtää, että annokset voivat vaihdella riippuen potilaan vaatimuksista, hoidettavan bakteeri-infektion vakavuudesta ja käytetystä tietystä yhdisteestä. Myöskin tulee ymmärtää, että annettavaa alkuannosta voidaan lisätä ylemmän tason yläpuolel-20 le, jotta saadaan nopeasti haluttu taso veressä tai alku- annos voi olla pienempi kuin optimiannos ja päivittäistä annosta voidaan asteittain lisätä hoidon kuluessa tietystä tilanteesta riippuen.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut 25 kaavan III mukaiset yhdisteet annostellaan edullisesti ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, tämä tarkoittaa, injektiona, esimerkiksi suonensisäisenä injektiona, tai muita ruuansulatuskanavan ulkopuolisia antoreittejä käyttäen. Ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen antoon sopivat farma-30 seuttiset koostumukset sisältävät tavallisesti farmaseut tisesti hyväksyttävän määrän kaavan I mukaista yhdistettä liukoisena suolana (happoadditio- tai emässuola), joka on liuotettu farmaseuttisesti hyväksyttävään, nestemäiseen kantajaan, kuten esimerkiksi injektioon sopivaan veteen 35 tai puskuriin, jotta saadaan sopiva puskuroitu, isotoninen liuos, jonka pH on noin 3,5 - 7. Sopivia puskuroivia aineita ovat esimerkiksi trinatriumortofosfaatti, natrium- Q A 9 C 7 30 ?-rZu 0 bikarbonaatti, natriumsitraatti, N-raetyyliglukamiini, L(+)-lysiini ja L(+)-argiini mainitaksemme joitakin edustavista puskuroivista aineista. Kaavan I mukaista yhdistettä liuotetaan yleensä kantajaan sellainen määrä, että 5 saadaan farmaseuttisesti hyväksyttävä, injektoitava pi toisuus välillä noin 1-400 mg/ml liuosta. Saatu nestemäinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä koostumus annetaan siten, että saadaan yllä mainittu bakteerilääkkeenä vaikuttava annosmäärä välillä noin 100-5 000 mg/päivä.
10 Seuraava taulukko (taulukko III) kuvaa useiden edustavien, tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden vaikutusta.
Taulukko III
Bakteerilääkevaikutus 15 M I C ( g/ml) _QrganiSmi_Esimerkki 1 Esimerkki _2 S. pneumoniae 0?06 0^06 S. pyogenes 0,02 QT008 S. faecalis 16' 4 20 S. aureus 0,03 0.06 S. aureus/+50% seerumia 0,25 0;25 S. aureus/Pen. Res. 1 32 S. aureus/Meth. Res. >16 >125 E. coli 2 32 E. coli 8 32 K. pneumoniae 2 8 K. pneumoniae >16 >125 25 E. cloacae >16 >125 »
Claims (7)
1. Menetelmä kaavan (III) mukaisten 3-kefeemijohdannaisten sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien 5 happoadditio- ja emässuolojen ja estereiden valmistamiseksi, H Q-N—-s' X I (III) 10 COOH jossa R1 on vinyyli, allyyli tai fenyyli, jotka voivat olla 15 substituoituja 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä tai alkoksilla tai halogeenilla, tai 2-, 3- tai 4-pyridyy-li, imidatsolyyli, 2-tiatsolyyli, 2- tai 3-furyyli tai 2-tienyyli, ja Q on vety; asyyliryhmä, R-CO-, jossa R on orgaaninen, 1-20 hiiliatomia sisältävä ryhmä ja voi olla 20 a) substituoimaton tai substituoitu karbosyklinen tai he-terosyklinen aryyli, b) substituoimaton tai substituoitu, suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyli, c) substituoimaton tai substituoitu karbosyklinen tai heterosyklinen aralkyyli, d) substituoimaton tai substituoitu karbosykli-·· 25 nen tai heterosyklinen alkyyli, e) substituoimaton tai substituoitu alkenyyli, f) substituoimaton tai substituoitu sykloalkenyyli tai g) substituoimaton tai substituoitu alkynyyli; substituoimaton tai substituoitu trialkyylisi-lyloksikarbonyyli tai triaryylisilyloksikarbonyyli; tai 30 trialkyylisilyyli- tai triaryylisilyyliryhmä, jolloin substituoitu alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli-, sykloalkenyyli- ja alkynyyliryhmä voi olla substituoitu 1-3 sub-stituentilla, joka voi olla alkyyli, halogeeni, hydroksi, alkoksi, amino, mono- tai dialkyyliamino, nitro-, karbok-35 syyli-, alkoksikarbonyyli-, oksimino- tai syaaniryhmä, ja • 94253 32 aryyliryhmä voi olla substituoitu 1-3 substituentilla, joka voi olla alkyyli-, hydroksi-, alkoksi-, halogeeni-, amino-, mono- tai dialkyyliamino-, nitro-, karboksyyli-, alkoksikarbonyyli-tai syaaniryhmä, tunnettu siitä, 5 että vastaava 3-kloorimetyyli-3-kefeemiyhdiste saatetaan polaarisessa aproottisessa liuottimessa reagoimaan (a) vähintään ekvimol aari sen määrän kanssa ^-trial-kyy li stannaania, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia ja R1 merkitsee samaa kuin edellä, 10 (b) 1-10 mooli-%:n Pd°- tai PdIJ-yhdistettä ja (c) 3 - 30 mooli-%:n fosfiinireagenssia ollessa mukana, jolloin fosfiinireagenssi on valittu tri(2-furyy-li)fosfiinista ja tri(2-tienyyli)fosfiinista, noin 20 - 75° C:n lämpötilassa noin 1-72 tunnin 15 ajan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polaarisena aproottisena liuottimena käytetään l-metyyli-2-pyrrolidonia, tetrahydrofuraa-nia, asetonitriiliä, dimetyylisulfoksidia, dimetyyliform- 20 amidia, etyleeniglykolidimetyylieetteriä, dioksaania, hek- sametyylifosforihappoamidia, asetonia, nitrometaania tai nitrobentseeniä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polaarisena aproottisena liuotti- · 25 mena käytetään tetrahydrofuraania.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fosfiinina käytetään tri(2-furyy-li)fosfiinia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 30. e t t u siitä, että valmistetaan kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R1 on substituoitu tai substituoimaton vinyyli- tai allyyliryhmä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (III) mukainen 35 yhdiste, jossa R1 on vinyyli-, allyyli(2-propenyyli)-, 3- 4 33 94253 butenyyli-, cis-2-butenyyli-, trifluorivinyyli-, etoksivi-nyyli- tai 4-metoksifenyyliryhmä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että palladiumyhdisteenä käytetään bis-5 (dibentsylideeniasetonyyli)palladiumia. 94253 34
Priority Applications (22)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/019,395 US4847373A (en) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| US07/019,396 US4870168A (en) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| IE117988A IE64885B1 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-19 | A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems |
| AU14758/88A AU602395B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-19 | 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| FI881872A FI91760C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-21 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
| ZA882880A ZA882880B (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-22 | |
| FI881904A FI94253C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-22 | Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
| HU882083A HU207521B (en) | 1987-02-26 | 1988-04-25 | Process for producing 3-substituted 3-cepheme-derivatives |
| CS882885A CS272234B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-28 | Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production |
| PT87367A PT87367B (pt) | 1987-02-26 | 1988-04-29 | Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem |
| EP88107887A EP0342252A1 (en) | 1987-02-26 | 1988-05-17 | 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems and a process for the production thereof |
| CA000564614A CA1338644C (en) | 1987-02-26 | 1988-05-18 | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| AU16515/88A AU617669B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-05-20 | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| CN88102961A CN1035181C (zh) | 1987-02-26 | 1988-05-20 | 从3－三氟甲磺酰氧基头孢烯制备3－不饱和烃基头孢烯的方法 |
| JP63130057A JP2650716B2 (ja) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造 |
| ES88108505T ES2060619T3 (es) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | Un procedimiento para la produccion de 3-hidrocarbil-3-cefems. |
| EP88108505A EP0343277B1 (en) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems |
| DE3851749T DE3851749T2 (de) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | Verfahren zur Herstellung von 3-hydrocarbyl-3-cephemverbindungen. |
| AT88108505T ATE112571T1 (de) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | Verfahren zur herstellung von 3-hydrocarbyl-3- cephemverbindungen. |
| JP63134270A JP2706090B2 (ja) | 1987-02-26 | 1988-05-31 | ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム |
| DD88327653A DD280533A5 (de) | 1987-02-26 | 1988-06-07 | Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen |
| DD88316493A DD270712A5 (de) | 1987-02-26 | 1988-06-07 | Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten |
Applications Claiming Priority (32)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/019,396 US4870168A (en) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| US1939587 | 1987-02-26 | ||
| US1939687 | 1987-02-26 | ||
| US07/019,395 US4847373A (en) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| AU14758/88A AU602395B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-19 | 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| AU1475888 | 1988-04-19 | ||
| IE117988A IE64885B1 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-19 | A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems |
| IE117988 | 1988-04-19 | ||
| FI881872 | 1988-04-21 | ||
| FI881872A FI91760C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-21 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI881904A FI94253C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-22 | Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI881904 | 1988-04-22 | ||
| HU208388 | 1988-04-25 | ||
| HU882083A HU207521B (en) | 1987-02-26 | 1988-04-25 | Process for producing 3-substituted 3-cepheme-derivatives |
| CS288588 | 1988-04-28 | ||
| CS882885A CS272234B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-28 | Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production |
| PT8736788 | 1988-04-29 | ||
| PT87367A PT87367B (pt) | 1987-02-26 | 1988-04-29 | Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem |
| CA000564614A CA1338644C (en) | 1987-02-26 | 1988-05-18 | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| CA564614 | 1988-05-18 | ||
| CN88102961A CN1035181C (zh) | 1987-02-26 | 1988-05-20 | 从3－三氟甲磺酰氧基头孢烯制备3－不饱和烃基头孢烯的方法 |
| CN88102961 | 1988-05-20 | ||
| JP13005788 | 1988-05-27 | ||
| EP88108505A EP0343277B1 (en) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems |
| EP88108505 | 1988-05-27 | ||
| JP63130057A JP2650716B2 (ja) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造 |
| JP63134270A JP2706090B2 (ja) | 1987-02-26 | 1988-05-31 | ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム |
| JP13427088 | 1988-05-31 | ||
| DD88327653A DD280533A5 (de) | 1987-02-26 | 1988-06-07 | Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen |
| DD88316493A DD270712A5 (de) | 1987-02-26 | 1988-06-07 | Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten |
| DD31649388 | 1988-06-07 | ||
| DD32765388 | 1988-06-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881904A0 FI881904A0 (fi) | 1988-04-22 |
| FI881904A FI881904A (fi) | 1989-10-23 |
| FI94253B FI94253B (fi) | 1995-04-28 |
| FI94253C true FI94253C (fi) | 1995-08-10 |
Family
ID=39688793
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881872A FI91760C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-21 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI881904A FI94253C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-22 | Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881872A FI91760C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-21 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4847373A (fi) |
| EP (2) | EP0342252A1 (fi) |
| JP (2) | JP2650716B2 (fi) |
| CN (1) | CN1035181C (fi) |
| AT (1) | ATE112571T1 (fi) |
| AU (2) | AU602395B2 (fi) |
| CA (1) | CA1338644C (fi) |
| CS (1) | CS272234B2 (fi) |
| DD (2) | DD280533A5 (fi) |
| DE (1) | DE3851749T2 (fi) |
| ES (1) | ES2060619T3 (fi) |
| FI (2) | FI91760C (fi) |
| HU (1) | HU207521B (fi) |
| IE (1) | IE64885B1 (fi) |
| PT (1) | PT87367B (fi) |
| ZA (1) | ZA882880B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4874856A (en) * | 1985-06-24 | 1989-10-17 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof |
| GB8821797D0 (en) * | 1988-09-16 | 1988-10-19 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5245027A (en) * | 1989-11-21 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds |
| US5043439A (en) * | 1990-03-08 | 1991-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for production of cephalosporins |
| DE4030706A1 (de) * | 1990-09-28 | 1992-04-02 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5106842A (en) * | 1990-10-22 | 1992-04-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antibiotic c-3 cyclobutenedione substituted (1-carba)cephalosporin compounds, compositions, and methods of use thereof |
| DE4037841A1 (de) * | 1990-11-28 | 1992-06-04 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AT396106B (de) * | 1991-03-08 | 1993-06-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen |
| DE69232048T2 (de) | 1992-02-05 | 2002-07-04 | Biochemie Gesellschaft M.B.H., Kundl | Verfahren zur reinigung eines 3-cephem-4-carboxyl säure derivates |
| JP3224279B2 (ja) * | 1992-07-27 | 2001-10-29 | 大塚化学株式会社 | セフエム化合物の製造法 |
| CN1149874A (zh) * | 1994-04-01 | 1997-05-14 | 迈克罗赛药品公司 | 头孢菌素类抗菌素 |
| US5698547A (en) * | 1994-04-01 | 1997-12-16 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| US5688786A (en) * | 1994-04-01 | 1997-11-18 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | β-lactam antibiotics |
| MY127641A (en) * | 1995-10-12 | 2006-12-29 | Essential Therapeutics Inc | Cephalosporin antibiotics |
| US6025352A (en) * | 1997-09-29 | 2000-02-15 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| US6030965A (en) * | 1997-09-30 | 2000-02-29 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| JP4535530B2 (ja) * | 1999-09-20 | 2010-09-01 | 大塚化学株式会社 | ３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方法 |
| TW500724B (en) | 1999-10-05 | 2002-09-01 | Pharmacia & Amp Upjohn Company | Oxazinoquinolones useful for the treatment of viral infections |
| US6821969B2 (en) * | 2001-02-13 | 2004-11-23 | Pharmacia & Upjohn Company | Thioxazinoquinolones as antiviral agents |
| US20050080255A1 (en) * | 2001-12-13 | 2005-04-14 | Yatendra Kumar | Crystalline cefdinir potassium dihydrate |
| EP1848724A2 (en) * | 2005-10-31 | 2007-10-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of cefdinir |
| WO2007053722A2 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form of cefdinir cesium salt |
| US8883772B2 (en) * | 2007-10-09 | 2014-11-11 | Sopharmia, Inc. | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
| DK2968352T3 (da) | 2013-03-12 | 2019-01-02 | Gladius Pharmaceuticals Corp | Derivatiserede 3-styryl-cephalosporiner |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3769277A (en) * | 1970-01-23 | 1973-10-30 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group |
| US3959324A (en) * | 1972-04-26 | 1976-05-25 | The Procter & Gamble Company | Alkyltin cyclopropylcarbinylsulfonate |
| GB1377624A (en) * | 1972-07-07 | 1974-12-18 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| JPS543087A (en) * | 1977-06-03 | 1979-01-11 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Preparation of cephalosporin compound |
| US4255423A (en) * | 1977-07-27 | 1981-03-10 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporin compounds |
| JPS5758689A (en) * | 1980-09-25 | 1982-04-08 | Toyama Chem Co Ltd | Novel preparation of 7-substituted or unsubstituted amino-3-substituted methylcephem carboxylic acids |
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| ZA832226B (en) * | 1982-03-31 | 1984-02-29 | Beecham Group Plc | Penicillins,a process for the preparation and compositions containing them |
| US4609730A (en) * | 1982-11-22 | 1986-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities |
| US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
| FR2580652B1 (fr) * | 1985-04-22 | 1989-01-06 | Bristol Myers Co | Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters |
| US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
| US4619925A (en) * | 1985-11-08 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | 3-Propenyl cephalosporin derivatives |
| US4727070A (en) * | 1985-11-25 | 1988-02-23 | Bristol-Myers Company | 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative |
-
1987
- 1987-02-26 US US07/019,395 patent/US4847373A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-26 US US07/019,396 patent/US4870168A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-04-19 IE IE117988A patent/IE64885B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 AU AU14758/88A patent/AU602395B2/en not_active Expired
- 1988-04-21 FI FI881872A patent/FI91760C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 ZA ZA882880A patent/ZA882880B/xx unknown
- 1988-04-22 FI FI881904A patent/FI94253C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-25 HU HU882083A patent/HU207521B/hu unknown
- 1988-04-28 CS CS882885A patent/CS272234B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-04-29 PT PT87367A patent/PT87367B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-17 EP EP88107887A patent/EP0342252A1/en not_active Withdrawn
- 1988-05-18 CA CA000564614A patent/CA1338644C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-20 AU AU16515/88A patent/AU617669B2/en not_active Expired
- 1988-05-20 CN CN88102961A patent/CN1035181C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 DE DE3851749T patent/DE3851749T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 EP EP88108505A patent/EP0343277B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 ES ES88108505T patent/ES2060619T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 JP JP63130057A patent/JP2650716B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-27 AT AT88108505T patent/ATE112571T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-31 JP JP63134270A patent/JP2706090B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 DD DD88327653A patent/DD280533A5/de unknown
- 1988-06-07 DD DD88316493A patent/DD270712A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94253C (fi) | Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4073902A (en) | O-Substituted 7β-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds | |
| IE852071L (en) | Cephalosporins | |
| US4147864A (en) | Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds | |
| US4110533A (en) | Process for the manufacture of enol derivatives | |
| US4266049A (en) | Process for 3-iodomethyl cephalosporins | |
| US4013650A (en) | Process for the manufacture of 3-methylene-cepham compounds | |
| EP0098609A2 (en) | Novel cephalosporin compounds | |
| US4550162A (en) | Process for the manufacture of enol derivatives | |
| KR970005894B1 (ko) | 3-알릴-, 3-부테닐, 3-탄소고리 아릴메틸- 및 3-헤테로고리 아릴메틸-3-세펨 유도체와 그 제조방법 | |
| US3922268A (en) | 3-Halomethyl-{66 {hu 3-Cephalosporin esters | |
| US4255328A (en) | Sulfide intermediates for the manufacture of enol derivatives | |
| CA1340583C (en) | 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems | |
| US4434287A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS6352033B2 (fi) | ||
| DK174517B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-hydrocarbyl-3-cephem-derivater | |
| KR910001008B1 (ko) | 3-트리플릴 세펨류로부터 유도된 3-불포화 알킬 세펨류 | |
| US4579684A (en) | Process for the manufacture of enol derivatives | |
| JPH04273882A (ja) | 新規３−置換セフアロスポリン、その製造法、及び薬剤としてのその利用 | |
| EP0168222A2 (en) | 3-(Alkynylalkyloxy) Cephalosporins | |
| PT87366B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 3-alil e 3-butenil-3-cefem e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CS246079B2 (en) | Method of 7-aminocephalosporane acid's derivatives production | |
| NO172584B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et 3-hydrokarbyl-3-cefemderivat og forbindelser 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem | |
| JPH0246594B2 (fi) | ||
| JPH0121149B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| MA | Patent expired |