FI91760B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91760B
FI91760B FI881872A FI881872A FI91760B FI 91760 B FI91760 B FI 91760B FI 881872 A FI881872 A FI 881872A FI 881872 A FI881872 A FI 881872A FI 91760 B FI91760 B FI 91760B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cephem
formula
mol
diphenylmethyl
palladium
Prior art date
Application number
FI881872A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI91760C (fi
FI881872A0 (fi
FI881872A (fi
Inventor
Vittorio Farina
Jr Chester Sapino
Stephen R Baker
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US07/019,396 priority Critical patent/US4870168A/en
Priority to US07/019,395 priority patent/US4847373A/en
Priority to AU14758/88A priority patent/AU602395B2/en
Priority to IE117988A priority patent/IE64885B1/en
Priority to FI881872A priority patent/FI91760C/fi
Publication of FI881872A0 publication Critical patent/FI881872A0/fi
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Priority to ZA882880A priority patent/ZA882880B/xx
Priority to FI881904A priority patent/FI94253C/fi
Priority to HU882083A priority patent/HU207521B/hu
Priority to CS882885A priority patent/CS272234B2/cs
Priority to PT87367A priority patent/PT87367B/pt
Priority to EP88107887A priority patent/EP0342252A1/en
Priority to CA000564614A priority patent/CA1338644C/en
Priority to AU16515/88A priority patent/AU617669B2/en
Priority to CN88102961A priority patent/CN1035181C/zh
Priority to EP88108505A priority patent/EP0343277B1/en
Priority to JP63130057A priority patent/JP2650716B2/ja
Priority to DE3851749T priority patent/DE3851749T2/de
Priority to ES88108505T priority patent/ES2060619T3/es
Priority to AT88108505T priority patent/ATE112571T1/de
Priority to JP63134270A priority patent/JP2706090B2/ja
Priority to DD88327653A priority patent/DD280533A5/de
Priority to DD88316493A priority patent/DD270712A5/de
Publication of FI881872A publication Critical patent/FI881872A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91760B publication Critical patent/FI91760B/fi
Publication of FI91760C publication Critical patent/FI91760C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

91760
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoi-tujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 3-substituoitu-3-ke-feemijohdannaisten valmistamiseksi
H
10 Q-N—- (I) -N Y^Rl
COOH
15 jossa R1 on 1-alkenyyli, jossa on 2 - 4 hiiliatomia ja joka mahdollisesti on substituoitu etoksilla, 1-dienyylillä, 1-alkynyylillä, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, metoksifenyy-lillä tai N-metyyli-imidatsolyylillä, ja 20 Q on fenyyliasetyyli, ryhmä, jonka kaava on G-CH-C(O)-, G'
jossa G on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksilla, ja G' on amino tai ryhmä, jonka kaava on G"-C-C(0)-, jossa G" on tiatsoli, joka mahdollisesti on 25 N-OH
substituoitu aminolla tai difenyylimetyylillä tai sen pi-valoyylioksimetyyliesterillä.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia laajaspektrisinä antibakteerisina ainei-30 na.
• US-patenttijulkaisuissa 4 591 641 (5/86) ja 4 520 022 (5/85) (Hosni et ai.), jotka molemmat patent- « 2 91760 tioikeudet omistaa tämän keksinnön patenttioikeuden saaja, on esitetty vinyylisubstituoituja kefalosporiineja, jotka sisältävät 3-asemassa (Z)-l-propenyyli- ja 7-ase-massa fenyyliglysylamidiryhmän ja jotka vastaavat raken-5 nekaavaa A, CHCONH —- I I . |
r2/1^ J /)— N —CH=CHCH3 Kaava A
10 .1^ °
R1 C02H
jossa 3-propenyyliryhmällä on (Z)-konfiguraatio. Näitä 15 patentoituja yhdisteitä valmistettiin muodostamalla ke- falosporiiniytimen 3-aseman substituoitu vinyyliryhmä antamalla 3-halogeenimetyylikefalosporiinin tai alkyyli-halogenidin (esim. metyylihalogenidin) reagoida tri-aryylifosfiinin kanssa fosforanyylivälituotteen aikaan-20 saamiseksi, joka välituote käsiteltiin sitten, vastaa vasti, alkyylivetykarbonyylireagenssilla tai 3-vety-karbonyylikefalosporiinilla. Edellä esitettyjä yhdisteitä valmistettiin käyttämällä US-patenttijulkaisuissa 3 769 277 (10/73), 3 994 884 (11/76) ja 4 107 431 (8/78) *. 25 esitettyjä syntetisointiteitä.
US-patenttijulkaisussa 3 769 277 (10/73, Long et ai.) on esitetty Δ3 -4-karboksikefalosporiineja, jotka vastaavat kaavaa 30 ϋ1ΝΗη-f^SV1
COOH
li 3 91760 ja joita valmistetaan antamalla 3-formyylikefalosporii-nin (so. 3-betykarbonyylikefalosporiinin) reagoida fosfo-raanin kanssa, jonka kaava on R3P=CR3R4.
US-patenttijulkaisussa 3 994 884 (11/76), Weir) on 5 esitetty 3-asemassa vinyyliryhmän sisältävien A3-4-kar-boksikefalosporiinien valmistus antamalla vastaavien 3-halogeenimetyylikefalosporiiniyhdisteiden reagoida fos-fiinin kanssa fosfoniumvälituotteiden aikaansaamiseksi, muuntamalla fosfoniumvälituotteet vastaaviksi fosforany-10 lideeni välituotteiksi ja liittämällä fosforanylideenivä-lituotteet yhteen formaldehydin kanssa.
US-patenttijulkaisussa 4 107 431 (8/78, Clark, et ai.) (GB-patenttijulkaisu 1 342 241) on esitetty Δ3-νί-nyyli- tai -(substitituoitu vinyyli)-4-karboksikefalospo-15 riinien valmistus antamalla 3-fosforanylideenikefalospo- riinin reagoida karbonyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on R3COR4, tai antamalla 3-formyylikefalosporiinin reagoida fosforaanin kanssa, jonka kaava on R3P=CR3R4.
US-patenttijulkaisussa 3 830 700 (8/64, 20 0'Callaghan et ai.) on esitetty eräitä 3-aryylifenyyli- kefalosporiineja, jotka ovat käyttökelpoisia kromogeeni-sinä aineina β-laktamaasiaktiivisuuden toteamisessa. Patentoidussa menetelmässä käyttökelpoisia yhdisteitä valmistettiin antamalla 3-fosforanylideenikefalosporiinin . 25 reagoida vetykarbonyyliaryyliyhdisteen (aryylialdehydiyh- disteen) kanssa tai antamalla 3-vetykarbonyylikefalospo-riinin reagoida fosforaanin kanssa, jonka kaava on R3P=CHAr.
US-patenttijulkaisuissa 3 983 113 (9/76), 30 4 049 806 (9/77) ja 4 139 618 (2/79) (Beeby) on esitetty • · 4 91760 3-(heterosyklotio)propenyylikefalosporiineja, jotka vastaavat kaavaa
0 H
3 II I / 5 R-CH2-C-N^-^ C02r2 (trans) 10 ja joita valmistettiin antamalla 3-formyylikefalosporii-nilähtöaineen reagoida sopivan vinyyli-Grignard-reagens-sin kanssa, jolloin saatiin vastaavan 3-(1-hydroksiprop-2-enyyli)kefalosporiinin a- ja β-hydroksi-isomeerin seos, 15 minkä jälkeen mainittu välituote käsiteltiin SRx-substi-tuenttia vastaavalla merkaptosubstituoidulla heterosyk-lisellä yhdisteellä pienen määrän vahvaa happoa ollessa mukana. US-patenttijulkaisussa 4 112 087 (9/78, Beeby) on esitetty yhdisteitä, jotka vastaavat edellä esitettyä 20 kaavaa sillä poikkeuksella, että S-R1 on korvattu 0R:llä.
US-patenttijulkaiussa 4 065 620 (12/77, Webber) on esitetty 3-(substituoitu vinyyli)kefalosporiineja, joita valmistetaan antamalla 3-formyylikefalosporiiniyhdisteen reagoida fosforaanin kanssa, jonka kaava on R1R2R3P=CH-Y, . 25 tavanomaisissa Wittig-reaktion olosuhteissa.
EP-hakemusjulkaisussa 0 030 630 (6/81, Takaya et ai.) on esitetty 7-asyyliamino-3-vinyylikefalosporaani-happojohdannaisia, joita valmistetaan antamalla 3-formyy-likefalosporiiniyhdisteen reagoida sopivan fosforaanin 30 kanssa.
• · « li 5 91760 US-patenttijulkaisussa 4 147 863 (4/79, Miyadera et ai.) on esitetty kefalosporiinijohdannaisia, jotka sisältävät kefeemiytimen 3-asemassa l-(alkyyli-lH-tetrat-sol-5-yyli)vinyyliryhmän. Mainitussa patenttijulkaisussa 5 3-asemassa kyseisen vinyylisubstituentin sisältävän väli tuotteen valmistus antamalla tunnetun 3-formyylikefalo-sporiinin reagoida Wittig-reagenssin (fosforaanin) kanssa.
US-patenttijulkaisussa 4 255 423 (3/81, Beattie et 10 ai.) on esitetty kefalosporiiniyhdisteitä, jotka sisältävät kefalosporiiniyhtimen 3-asemassa substituoidun tai substituoimattoman vinyyliryhmän ja joita valmistetaan fosforanylideeniyhdisteen ja karbonyyliryhmän sisältävän yhdisteen välisellä reaktiolla. Tarkemmin ilmaistuna fos-15 foranylideeniyhdisteen, joka vastaa kaavaa
R4NH~]-^ S>V
20 — CH=P(R)3 COORg voidaan antaa reagoida karbonyyliyhdisteen kanssa, jonka . 25 kaava on R2-CO-R3, substituentin -CH=R2R3 aikaansaamiseksi kefeemiytimen 3-asemaan.
On sillä alalla tunnettua, johon tämä keksintö ja sen avulla valmistettavat yhdisteet liittyvät, että ste-reoisomeerit, joilla on cis-kofiguraatio ((Z)-konfiguraa-30 tio), ovat edullisempia kuin yhdisteet, joilla on trans- 9 9 « · 6 91760 konfiguraatio ((E)-konfiguraatio), koska ensin mainituilla yhdisteillä on suurempi antibakteerinen aktiivisuus.
(Ks. US-patenttijulkaisu 4 520 022, palsta 16, rivit 23 - 29. ) 5 Tähän saakka tunnetut ja kirjallisuudessa selos tetut menetelmät 3-(1-propenyyli)-3-kefeemien valmistamiseksi johtavat cis- ja trans-isomeerin ((Z) — ja (E)-isomeerin) seokseen, mikä edellyttää kallista erotusta edullisen, aktibakteerisesti aktiivisemman cis-isomeerin 10 ((Z)-isomeerin) aikaansaamiseksi, ja niinpä halutun cis- isomeerin ((Z)-isomeerin) kokonaissaanto lähtöaineen pohjalta laskettuna jää suhteellisen pieneksi.
Scott, Crisp ja Stille, J. Am. Chem. Soc. 106 (1984) 4630, kuvaavat orgaanisten tinayhdisteiden palla-15 diumkatalysoitua liittämistä yhteen elektrofiilien kanssa, jota reaktiota edistää sinkkikloridin lisäys.
Scott ja Stille, J. Am. Chem. soc. 108 (1986) 3033, kuvaavat erilaisten vinyylitriflaattien ja organo-stannaanien, kuten esimerkiksi vinyylitributyylistannaa-20 nin, välistä palladiumkatalysoitua liittymisreaktiota, jossa syntyy tuote, joka sisältää vinyyliryhmän sitoutuneena siihen hiiliatomiin, josta triflaattiryhmä on irronnut .
Sen vuoksi, että on toivottavaa parantaa menetel-. 25 miä sellaisten 3-vinyylikefeemijohdannaisten valmistami seksi, joilla on edullinen cis-konfiguraatio ((Z)-konfi-guraatio), (Z)-propenyylisivuketjun muodostamiseksi ke-feemiytimen C3-atomiin on ajateltu käyttää stereospesi-fistä syntetisointitietä käyttäen hyväksi sopivan funk-30 tionaalisen ryhmän sisältävän kefeemin ja cis- eli (Z)- • ·« 7 91760 propenyylitributyylistannaanin välistä palladiumkataly-soitua liittämisreaktiota.
Liittämistä edellä mainittuihin organometallisiin aineisiin tutkittiin käyttäen lähtöaineina helposti saa-5 tavissa olevia 3-hydroksikefeemejä ja niiden johdannaisia, mm. trifluorimetaanisulfonaatti- (triflaatti-) ja metaanisulfonaatti-, kloori- sekä difenyylifosfaatti-johdannaisia. Havaittiin, että edellä esitetyt liittämis-reaktiot olivat epätyydyttäviä, kun ne toteutettiin 10 Scottin ja Stillen esittämissä olosuhteissa (loc. cit.).
Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-triflyloksi-3-ke-feemi-3-kefeemi-4-karboksylaatin ja stannaanien väliset liittämisreaktiot olivat epätyydyttäviä, kun ne toteutettiin kirjallisuuden mukaisissa olosuhteissa. Pd(P03)4-15 LiCl-yhdistelmän käyttäminen THF:ssä johti pääasiassa edellä mainitun kefeemin 3-kloorijohdannaiseen, joka iso-meroitui helposti A2-kefeemiksi, kun taas haluttua kefee-miä saatiin vain hyvin hyvin pieniä määriä. Käytettäessä LiCl:n sijasta ZnCl2:a ei syntynyt lainkaan A2-kefeemisi-20 vutuotetta. Konversio halutuksi tuotteeksi oli palautus-jäähdyttäjän alla kiehuvassa THFrssä toteutettuna kuitenkin niin hidas, että triflaattilähtöaine hajosi suuressa määrin. Niinpä halutun tuotteen, difenyylimetyyli-7-(fe-nyyliasetamido)-3((Z)-l-propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksy-25 laatin, saanto oli hyvin heikko.
On havaittu, että 3-triflyloksikefeemien ja eräiden tyydyttymättömän hiilivetyryhmän sisältävien stannaanien [(tyydyttymätön hydrokarbyyli)trialkyylistannaanien] väliset liittämisreaktiot voidaan saada tapahtumaan tyy-30 dyttämällä saanolla niin, että kefeemiytimen 3-asemaan « • 4 • « 91760 8 muodostuu hiili-hiilisidos, ja 1-alkenyyli- sekä 1-poly-alkenyylijohdannaisten tapauksessa suurin piirtein täydellisellä (so. yli 99 %:n) stereospesifisyydellä. Tähän päästään toteuttamalla liittämisrekatio huoneen lämpöti-5 lassa jonkin suhteellisen polaarisen aproottisen liuottimen, Pd(O)- tai Pd(II)-yhdisteen, tiettyjen metallihalo-genidien ja fosfiinin ollessa mukana.
Keksinnölle on tunnusomaista, että (a) kaavan (II) mukainen lähtöaineyhdiste 10
H
I ^ s ^ Q-N --f > I (II) i-N\J^^0Tf
15 (J I
COOH
tai sen pivaloyylioksimetyyliesteri saatetaan reagoimaan aproottisessa liuottimessa vähintään ekvimolaarisen mää-20 rän kanssa I^-tributyylistanaania, 1-10 mooli-%:n Pd°- tai PdIJ-yhdisteen, 3-30 mooli-%:n tri(2-furyyli)fosfiinin ja 0 - 7 mooliekvivalentin ZnCl2:n läsnäollessa 20 - 65 °C:ssa 1-75 tunnin aikana, ja (b) kaavan (I) mukainen 3-substituoitu-3-kefeemi- . , 25 johdannainen tai sen difenyylimetyyli- tai pivaloyyliok simetyyliesteri otetaan talteen.
Tämän keksinnön mukaista menetelmää käyttämällä olemme saaneet aikaan monia uusia yhdisteitä, joita emme onnistuneet valmistamaan tunnettuja ja aikaisemmin 30 raportoituja menettelytapoja käyttäen.
• · % \\ 9 91760
Yksi puoli tätä keksintöä koskee vielä uusia 3-trifluorimetaanisulfonyloksi-3-kefeemilähtöaineita, jotka vastaavat kaavaa II, 5
H
^ N I ^ Kaava II, 0 OTf
10 COOH
jossa Tf tarkoittaa trifluorimetaanisulfonyloksiryhmää CF3S(0)2- ja Q on fenyyliasetyyli, ryhmä, jonka kaava on 15 G-CH-C(O)-, jossa G on fenyyli, joka mahdollisesti on G’ substituoitu hydroksilla, ja G' on amino tai ryhmä, jonka kaava on
G"-C-C(0)-, jossa G" on tiatsoli, joka mahdollisesti on 20 N-OH
substituoitu aminolla tai difenyylimetyylillä tai sen pi-valoyylioksimetyyliesterillä.
Lähtöaineina käytettäviä 3-trifluorimetaanisul-fonyloksi-3-kefeemejä (joita kutsutaan myös 3-triflylok-·. 25 si-3-kefeemeiksi, joissa trifluorimetaanisulfonyyliryh- mästä käytetään lyhennettä "triflyyli" tai "triflaatti") voidaan valmistaa helposti tunnetuista 3-hydroksikefee-meistä. 3-triflyloksi-3-kefeemilähtöaine voi sisältää 3-kefeemiytimessä erilaisia substituentteja, jotka ovat 30 alan, johon tämä keksintö liittyy, ammatti-ihmisille tuttuja. 4-asemassa sijaitseva karboksyyliryhmä voi olla 10 91 760 esteri- tai suolajohdannaisensa muodossa. 3-kefeemiyti-men 7-asemaan voi olla liittynyt substituoimaton tai subs-tituoitu aminoryhmä, jossa substituentti voi olla mikä tahansa tunnettu ja kirjallisuudessa raportoitu subs-5 tituentti. Esimerkkeinä mutta ilman rajoitustarkoitusta mainittakoon, että 4-asemassa sijaitseva karboksyyli-ryhmä voi olla difenyylimetyylikarboksylaattiesterin ja 7-asemassa sijaitseva substituentti fenyyliasetamido- tai t-butyloksikarbonyyliaminoryhmän muodossa.
10 Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävän aproottisen liuottimen tulisi olla suhteellisen polaarisen. Siksi liuottimena voi olla l-metyyli-2-pyrrolidinoni, tetrahydrofuraani (THF), nitriili, kuten esimerkiksi asetonitriili, dimetyylisulfoksidi (DMSO), dimetyyliform-15 amidi (DMF), eetteri, kuten esimerkiksi diglyymi tai di-oksaani, heksametyylifosforamidi (HMPA), asetoni, nitro-metaani tai nitrobentseeni. Edullisia liuottimia ovat l-metyyli-2-pyrrolidinoni, THF, asetonitriili, DMSO ja DMF. Vielä edullisemmin liuottimen käytetään N-metyyli-20 pyrrolidinonia, THF:ä tai asetonitriiliä. Edullisin liuotin on l-metyyli-2-pyrrolidinoni.
Ilmauksella "hydrokarbyyli" tarkoitetaan kefeemi-ytimen 3-asemassa sijaitsevan hydrokarbyylisubstituentin, joka on peräisin hydrokarbyylitrialkyylistannaanista, yh-25 teydessä substituoimatonta tai substituoitua alkenyyliä, esimerkiksi 1-alkenyyliä, konjugoitumatonta tai konjugoi-tunutta polyalkenyyli, esimerkiksi 1-dienyyliä, alkynyy-liä, esimerkiksi 1-alkynyyliä, tai aryyliä. Vaikka mainittu 1-alkenyyli-, 1-dienyyli-, 1-alkynyyli- tai aryyli-30 ryhmä voi olla mikä tahansa sellainen ryhmä, edullisia ryhmiä 2-4 C-atomia sisältävät 1-alkenyyli- ja 1-alkynyy-liryhmät, joihin kuuluvat esimerkiksi -C(CH3)=CH2, H2C=CH-, CH3CH=CH-, (CH3)2C=CH-, CH3-C=C- ja H2C=C(OC2H3)- ja jotka ovat sitoutuneet ryhmään 35 -Sn(C4Hg)3 (eli -SnBu3). Tyypillisiä 1-polyalkenyyli-ryhmiä ovat ryhmät CH3-CH=C=CH ja CH2=CH-CH=CH-. Mitä I; n 91760 tulee heterosykliseen aryyliin ja heterosykliseen aral-kyyliin "hydrokarbyyliryhmänä", ilmauksella "hydrokar-byyli" tarkoitetaan 2-, 3- tai 4-pyridyyliä tai -pyri-dyylimetyyliä, 2-tetraimidatsolyyliä tai imidatsolyy-5 limetyylia, 2-tiatsolyyliä tai 2-tiatsolyylimetyyliä, 2- tai 3-furyyliä tai -furyylimetyyliä, 2-pyrryyliä tai 2- pyrryylimetyyliä, 2-tienyyliä tai 2-tienyylimetyylia tai niiden suoloja. Edullisemmin tämän keksinnön mukaista menetelmää käytetään 1-alkenyyli- ja 1-alkynyyli- 10 kefeemijohdannaisten valmistamiseen. Edullisimmin tämä keksinnön mukaista menetelmää käytetään erityisesti 3- ((Z)-1-propenyyli)-3-kefeemi-, so. 3-(Z)-CH=CHCH^- 3-kefeemi-, 3-(propen-2-yyli)-3-kefeemi- ja 3 —(1 — propynyyli)-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseen.
15 Fosfiinireagenssina voidaan käyttää fosfiini- yhdisteitä, kuten esimerkiksi trifenyylifosfiinia, tri(3-fluorifenyyli)fosfiinia, tri(3-kloorifenyyli)fosfiinia, tri(3-metoksifenyyli)fosfiinia, difenyylimetyylifosfiinia, dimetyylifenyylifosfiinia, tributyylifosfiinia, 20 tri(2-tienyyli)fosfiinia ja tri(2-furyyli)fosfiinia.
Edellä mainittujen fosfiiniyhdisteiden sijasta voidaan käyttää fosfiittiyhdisteitä, kuten esimerkiksi trime-tyyli-, trietyyli-, trifenyyli- ja tri-isopropyyli-fosfiittia. Edellä mainitut fosfiinit voidaan korvata 25 myös kelatoivilla fosfiineilla, kuten esimerkiksi bis-difenyylifosfinoetaanilla tai bis-difenyylifosfinopro-paanilla. Edullinen fosfiini on tri(2-furyyli)fosfiini.
Vaikka tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaankin käyttää mitä Pd-yhdsitettä tahansa, niin 30 edullisesti Pd-ydhisteenä käytetään Pd(O)-yhdistettä, kuten (bis(bentsylideeniasetonyyli)palladiumia ^Pdidba)^, tai Pd(II)-yhdistettä, kuten Pd(OAc)2:a tai PdC^:^· Ensiksi mainittu palladiumreagenssi,
Pd(dba)2/ on erityisen edullinen tämän keksinnön mu-35 kaiseen menetelmään.
12 91 760
Metallihalogenidina, jota käytetään yhdessä Pd-yhdisteen kanssa tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, tulevat kysymykseen ZnC^, ZnB^, LiCl, LiBr, Lii, MgCl2, MgBr2, HgCl2 sekä boori-, alumiini- ja kalium-5 halogenidit (-kloridit ja -bromidit). Edullisia metal-lihalogenideja ovat ZnC^ ja ZnB^ ja edullisin on ZnCl2.
Tämän keksinnön mukaista menetelmää kuvaa seu-raava yhtälö: 10 ^_*«··. s z.a, 7 «(«.), cooch'*, ° «OCH.,, 15 III iv
Eräs yleinen kokeellinen menettelytapa tämän keksinnön mukaisen prosessin toteuttamiseksi edellä esitettyyn yhtälöön liittyen on seuraava: 20 Triflaattiin III (107 mg, 0,169 mmol), joka oli liuotettu kuivaan l-metyyli-2-pyrrolidinoniin (3 ml), lisättiin asianmukaista stannaania (0,20 mmol, 1 ml:ssa l-metyyli-2-pyrrolidinonia). Sen jälkeen lisättiin sink-kikloridia (52 mg, 0,38 mol), Pdfdba^sta (2,45 mg, 25 0,0042 mmol) ja tri(2-furyyli)fosfiinia (2,0 mg, 0,0085 mmol). Tummaa liuosta sekoitettiin argonin alla 25-50 °C:ssa noin 25 tuntia. Tuote eristettiin flash- kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina Si09:ta 1 z ja karakterisoitiin alkuaineanalyysin, H-NMR-spektro-30 skopian ja massasepktroskopian avulla.
Lopputuote voidaan eristää liittämisreaktiossa saatavasta seoksesta kefalosporiini- ja penisilliini-alalla tavanomaisin menettelytavoin, kuten esimerkiksi edellä yleisen kokeellisen menettelyn yhteydessä kuva-35 tulla tavalla.
li 13 91 760
Seuraavassa taulukossa on esitetty vain muutamia tyypillisiä hydrokarbyylitributyylistannaaneja, niiden ja triflaatin III edellä kuvatussa reaktiossa syntyviä tuotteita, reaktioajat ja tuotteen saanto (%) tämän 5 keksinnön mukaisella menetelmällä.
Esimerkki 5, joka kuvaa tämän keksinnön ja patenttivaatimusten piirin ulkopuolelle jäävän 3-demetyyli- 3-kefeemin valmistusta, on otettu mukaan tämän keksinnön mukaisen menetelmän käyttökelpoisuuden havainnollistami-10 seksi.
Esimerkeissä kuvatulla tavalla saavutettujen tulosten perusteella reaktioajan ja -lämpötilan ei uskota olevan ratkaisevia tämän keksinnön mukaisen menetelmän vaiheessa (b), ja reaktiolämpötila voi vaihdella 15 noin 20 °C:sta noin 65 °C:seen reaktioajan ollessa noin 1-75 tuntia, edullisesti noin 25 °C:sta noin 50 °C:seen ajan ollessa 1-72 tuntia, kulloistenkin reagoivien aineiden ja katlysaattorisysteemin valinnasta ja reaktiivisuudesta riippuen.
14 91 760
TAULUKKO
Yhdisteen III ja stannaanin välinen palladiumkatalysoitu liittymisrekatio
Esim. Stannaani Tuote Lämpötila Saanto-% c nro o m (aika) (eriteltynä) 6 v·.. 25c* 79 COOCMPk, 1° 1 7 . CJ—25*C. 65 cooc»»ht 16 h * 15 3 ΡγΙA 2S-C. « coocmph, 72 h
o M
r**0>V s 20 2 cm,-c*c-s«»u, jl—I^^-cbc-cm, 50*C, 50 eoocHPk, 1 h 4 V|^O^om. 50*C· 57 25 coocm^, 6 h “O*/" s 7 /*** ο'-^ν,ί^γ0*' 25*C, 52 *"“· »ocHPk, 16 h τη °
"•'-V S
5 ns»···, (b) JZIyl ^ C, 68 COOCHkh^ 7 (a) 98 % (Z)-stannaania antoi tulokseksi 87 % Z-tuotetta 35 (b) Liuottimena käytettiin THF:ää, ja tinahydridiä käy tettiin 5 ekvivalenttia.
Ij 15 91760
Seuraavissa esimerkeissä 1-4 ja 6-14 kuvataan vain muutamaa tyypillistä menettelytapaa tämän keksinnön mukaisen prosessin toteuttamiseksi, eikä niitä tule käsittää keksinnön piiriä rajoittavikai. Esimerkit A ja 5 B kuvaavat erään tyypillisen lähtöaineen valmistusta.
Kaikki osuudet ja prsenttiluvut perustuvat massaan ja lämpötilat ovat celsiusasteina, ellei toisin ole ilmoitettu
Esimerkki A
10 Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-hydroksi- 3-kefeemi-4-karboksylaatti
Liuokseen, joka sisälsi 3,38 g (0,06 mol) di-fenyylimetyyli-7-amino-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karbok-sylaatin p-tolueenisulfonihapposuolaa /E. Scartazzini 15 ja H. Bickel, Helv. Chim. Acta 57 (1974) 19197" ja 1,87 g (0,018 mol) natriumvetysulfiittia 120 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 30 ml:ssa vettä, lisättiin pisaroittaan liuos, joka sisälsi 1,41 g (0,009 mol) fenyyli-asetyylikloridia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Happo-20 kloridin lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sen jälkeen tetra-hydrofuraani poistettiin reaktioseoksesta alennetussa paineessa ja vettä sisältävä konsentraatti uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin kahdesti 25 5-%:isella natriumvetykaronaatilla ja kahdesti kylläisellä NaCl-liuoksella. Lopuksi orgaaninen liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin jäljelle jäi kiinteä vaahtomainen jäännös. Jäännös käsiteltiin kro-matografisesti 100 g:11a silikageeliä, jolloin saa-30 tiin 1,85 g (61,6 %) difenyylimetyyli-7-(fenyyli- asetamido)-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Sen " ydinmagneettinen resonanssispektri vastasi toivottua rakennetta.
U 91760
Esimerkki B
Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(tri-fluorimetyylisulfonyloksi)-3-kefeemi-4-karboksylaatti 1,57 g:aan (0,00313 mol) dimetyylimetyyli-7-(fe-5 nyyliasetamido)-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia, joka oli sekoitettu 63 ml:aan metyleenikloridia, lisättiin 0,546 ml (0,00313 mol) N,N-di-isopropyylietyyli-amiinia ja seosta sekoitettiin -20 °C:ssa typpikaasu-kehän alle 10 minuuttia. Sen jälkeen seokseen lisät-10 tiin 0,633 ml (0,00376 mol) trifluorimetaanisulfonihap-poanhydridiä ja sekoittamista jatkettiin -20 °C:ssa 20 minuuttia. Reaktioseos laimennettiin 400 ml:n tilavuuteen metyleenikloridia lisäämällä. Orgaaniseen liuokseen lisättiin 100 ml 0,25 N suolahappoa. Faasit ero-15 tettiin, ja metyleenikloridifaasi pestiin perätysten vedellä, laimealla natriumvetykarbonaatilla, 0,25 N suolahapolla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Sulfaatti poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin 20 1,37 g (69,2 %) difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)- 3-(trifluorimetyylisulfonyloksi)-3-kefeemi-4-karbok-sylaattia. Sen ydinmagneettinen resonanssispektri vastasi toivottua rakennetta.
Alkuaineanalyysi: 25 Laskettu yhdisteelle C29H23N2°7^2F3: C, 55,06; H, 3,66; N, 4,43; S, 10,14 Todettu: C, 55,28; H, 3,66; N, 3,94; S, 10,68
Esimerkki 1
Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-((Z)-1-30 propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Liuosta, joka sisälsi 0,226 g (0,00358 mol) di- • · ‘ • fenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(trifluorimetyyli sulfonyloksi) -3-kefeemi-4-karboksylaattia, 0,130 g (0,00039 mol) (Z)-1-propenyylitri(n-butyyli)stannaania, 35 0,0033 g (0,000014 mol) tri(2-furyyli)fosfiinia ja 0,0041 g (0,000007 mol) palladium(O)bis(dibentsylideeni- • li 17 91 760 asetonia) 4 ml:ssa tetrahydrofuraania ja jota pidettiin argonkaasukehän alla, käsiteltiin kaasun poistamiseksi alennetussa paineessa 30 sekuntia. Sen jälkeen lisättiin kerralla liuos, joka sisälsi 0,097 g (0,00072 mol) sink-5 kikloridia 1 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Sen jälkeen seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin laimealla ammoniumkloridiliuoksella. Orgaaninen liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja korvattiin aseto-10 nitriilillä. Asetonitriililiuos pestiin kolmesta n-pen-taanilla, ja liuotin poistettiin taas alennetussa paineessa. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti silika-geelillä, jolloin saatiin 0,123 g (65 %) difenyyli-metyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-((Z)-1-propenyyli)-3-15 kefeemi-4-karboksylaattia. Sen ydinmagneettinen reso-nanssispektri vastasi toivottua rakennetta.
Esimerkki 2
Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(1-propynyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti 20 Seosta, joka sisälsi 1,03 g (0,00162 mol) di- fenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-trifluorimetyyli-sulfonyloksi)-3-kefeemi-4-karboksylaattia, 0,533 g (0,00162 mol) 1-propynyylitri(n-butyyli)stannaania, 0,665 g (0,00488 mol) sinkkikloridia, 0,030 g 25 (0,00013 mol) tri(2-furyyli)fosfiinia ja 0,00727 g (0,000032 mol) palladium(II)asetaattia 30 ml:ssa kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, kuumennettiin 65 °C:ssa 2 tuntia ja pidettiin huoneen lämpötilassa 19 tuntia typpi-kaasukehän alla. Reaktioseos laimennettiin etyyli-30 asetaatilla, ja orgaaninen liuos pestiin viidesti vedellä. Etyyliasetaatti poistettiin alennetussa painees-··· sa, ja jäännös liuotettiin asetonitriiliin. Orgaaninen faasi pestiin kahdesti n-pentaanilla, ja asetonitriili poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin 35 käänteisfaasikromatografian avulla, jolloin saatiin 0,281 g (30 %) difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3- « 18 91 760 (1-propynyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Sen ydin-magneettinen resonanssispektri vastasi toivottua rakennetta.
Alkuaineanalyysi: 5 Laskettu yhdisteelle ^3ΐΗ26^2^4®: C, 71,24; H, 5,02; N, 5,36; S, 6,14 Todettu: C, 71,23; H, 5,02; N, 5,30; S, 6,11
Esimerkki 3
Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(metyy-10 li-l-propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Seosta, joka sisälsi 0,105 g (0,000166 mol) difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(trifluori-metyylisulfonyloksi)-3-kefeemi-4-karboksylaattia, 0,070 g (0,0002 mol) (2-metyyli-l-propenyyli)tri(n-15 butyyli)stannaania, 0,052 g (0,00038 mol) sinkki- kloridia 0,0039 g (0,000016 mol) tri(2-furyyli)fosfii-nia 4 ml:ssa kuivaa l-metyyli-2-pyrrolidinonia ja jota pidettiin argonkaasukehän alla, käsiteltiin kaasun poistamiseksi 30 sekuntia. Sen jälkeen lisättiin 20 kerralla 0,0049 g (0,00008 mol) palladium(O)bis(di- bentsylideeniasetonia). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 19 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestiin laimealla ammoniumkloridiliuoksella. Etyyliase-25 taatti poistettiin alennetussa paineessa ja korvat-• tiin asetonitriilillä. Orgaaninen liuos pestiin n- pentaanilla, ja asetonitriili poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti sili-kageelillä, jolloin saatiin 0,0603 g (66 %) difenyyli-30 metyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(2-metyyli-l-propenyyli) -3-kefeemi-4-karboksylaattia. Sen ydinmangeetti-nen resonanssispektri ja massaspektri vastasivat toivottua rakennetta.
Alkuaineanalyysi: 35 Laskettu yhdisteelle C32H30N2°4S: C, 71,35; H, 5,61; N, 5,20; S, 5,95 Todettu: C, 70,97; H, 5,67; N, 5,07; S, 5,42 I, 19 91760
Esimerkki 4
Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(p-metoksifenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Seosta, joka sisälsi 0,1029 g (0,000163 mol) 5 difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(trifluori-metyylisulfonyloksi)-3-kefeemi-4-karboksylaattia, 0,0775 g (0,000195 mol) (p-metoksifenyyli)tri(n-butyyli)stannaania, 0,044 g (0,00032 mol) sinkkiklori-dia ja 0,00378 g (0,000016 mol) tri(2-furyyli)fosfii-10 nia 4 ml:ssa kuivaa l-metyyli-2-pyrrolidonia ja jota pidettiin argonkaasukehän alla, käsiteltiin kaasun poistamiseksi 30 sekuntia. Sen jälkeen lisättiin kerralla 0,0047 g (0,000008 mol) palladium(O)bis(dibent-sylideeniasetonia). Reaktioseosta sekoitettiin 50 °C:ssa 15 5,5 tuntia ja huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Sen jäl keen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen liuos pestiin laimealla ammoniumklrodi-liuoksella. Etyyliasetaatti poistettiin alennetussa paineessa ja korvattiin asetonitriilillä. Orgaaninen 20 faasi pestiin n-pentaanilla, ja asetonitriili poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös käsiteltiin kro-matografisesti silikageelillä, jolloin saatiin 0,0548 g (57 %) difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(p-metoksifenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Sen ydin-25 magneettinen resonanssispektri vastasi toivottua rakennetta .
Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdisteelle C^H^q^O^S: C, 17,16; H, 5,12; N, 4,74 30 Todettu: C, 70,95; H, 5,18; N, 4,70
Esimerkki 5 (vertailuesimerkki)
Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-de-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Seokseen, joka sisälsi 0,100 g (0,000158 mol) 35 difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(trifluori-metyylisufonyloksi)-3-kefeemi-4-karboksylaattia, 20 9 1 7 6 0 0,065 g (0,00047 mol) sinkkikloridia, 0,00293 g (0,000012 mol) tri(2-furyyli)fosfiinia ja 0,0007 g (0,00003 mol) palladium(II)asetaattia 3 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja jota pidettiin argonkaasukehän 5 alla, lisättiin vähitellen 0,216 g (0,00074 mol) tri(n-butyyli)tinahydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 65 °C:ssa 2 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla, orgaaninen liuos pestiin n-pentaanilla ja liuotin poistettiin alennetussa 10 paineessa. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti si-likageelillä, jolloin saatiin 0,053 g (68,5 %) dife-nyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-demetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Sen ydinmagneettinen resonans-sispektri vastasi toivottua rakennetta.
15 Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdisteelle C28H24N2°4S: C, 69,40; H, 4,99; N, 5,78; S, 6,62 Todettu: C, 68,04; H, 4,96; N, 5,52; S, 6,60
Esimerkki 6 20 Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-etenyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti
Seosta, joka sisälsi 0,4645 g (0,0073 mol) difenyylimetyyli-7- (fenyyliasetamido)-3-(trifluorimetyyli-sulfonyloksi)-3-kefeemi-4-karboksylaattia, 0,279 g 25 (0,00088 mol) etenyylitri(n-butyyli)stannaania, 0,200 g (0,00146 mol) sinkkikloridia ja 0,0068 g (0,000029 mol) tri(2-furyyli)fosfiinia 6 ml:ssa kuivaa l-metyyli-2-pyrrolidinonia ja jota pidettiin argonkaasukehän alla, käsiteltiin kaasun poistamiseksi 30 sekuntia. Sen 30 jälkeen lisättiin kerralla 0,0084 g (0,000014 mol) palladium(O)bis(dibentsylideeniasetonia). Reaktioseos-: ta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Sen jäl keen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen liuos pestiin laimealla ammoniumkloridi-35 liuoksella. Etyyliasetaatti poistettiin alennetussa paineessa ja korvattiin asetonitriilillä. Orgaaninen faa- 21 91760 si pestiin n-pentaanilla, ja asetonitriili poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin etanoli-raetyleenikloridiseoksesta, jolloin saatiin 0,320 g (85 %) difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-etenyyli-5 3-kefeemikarboksylaattia. Sen ydinmagneettinen resonans-sispektri vastasi toivottua rakennetta.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdsiteelle C3qH26N204S: C, 70,56; H, 5,13; N, 5,49; S, 6,28 10 Todettu: C, 70,22; H, 5,13; N, 5,21; S, 6,41
Esimerkki 7
Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(1-etoksi-l-etenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Sesota, joka sisälsi 0,200 g (0,00031 mol) di-15 fenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(trifluorimetyyli-sulfonyloksi)-3-kefeemi-4-karboksylaattia, 0,115 g (0,000318 mol) (1-etoksivinyyli)tri(n-butyyli)stannaa-nia, 0,090 g (0,00066 mol) sinkkikloridia ja 0,00293 g (0,000012 mol) tri(2-furyyli)fosfiinia 6 ml:ssa kuivaa 20 l-metyyli-2-pyrrolidonia ja jota pidettiin argonkaasu-kehän alla, käsiteltiin kaasun poistamiseksi 30 sekuntia. Sen jälkeen lisättiin kerralla 0,0036 g (0,00006 mol) palladium(O)bis(dibentsylideeniasetonia). Reaktio-seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 19 tuntia.
25 Sen jälkeen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen liuos pestiin laimealla ammoniumklo-ridiliuoksella. Etyyliasetaatti poistettiin alennetussa paineessa ja korvattiin asetonitriilillä. Orgaaninen liuos pestiin n-pentaanilla, ja asetonitriili poistet-30 tiin alennetussa paineessa. Jäännös käsiteltiin kromatografisesta silikageelillä, jolloin saatiin 0,092 g (52 %) difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(1-etoksi-l-etenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Sen ydinmagneettinen resonanssispektri vastasi toivottua raken-35 netta.
22 91 760
Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdisteelle ^32Η3οΝ2°5: C, 69,29; H, 5,45; N, 5,05; S, 5,78 Todettu: C, 69,24; H, 5,54; N, 4,89; S, 5,60 5 Noudattamalla pääosiltaan edellä keksinnön selos tuksessa ja varsinaisissa esimerkeissä kuvattuja menettelytapoja, paitsi että käytettiin tiettyjä 7-^2-(4-hydroksifenyyli)-2-aminoasetamidq7- ja 7 — ΖΓΪZ) —2 — (2 — aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-3-hyd-10 roksi-3-kefeemi-4-karboksyylihapon ja sen eräiden este-reiden triflaattijohdannaisia (Tf) ja tiettyjä hydro-karbyylitributyylistannaaneja, jotka on esitetty seu-raavassa taulukossa, valmistettiin lisää kefeemijohdannaisia tämän keksinnön mukaisella menetelmällä. Tri-15 flaattilähtöaineet (Tf), joihin seuraavassa taulukossa viitataan, ovat yhdisteitä, joista käytetään jäljempänä merkintöjä "V" ja "VI (a, b)" ja joissa kaikki happamat asemat on suojattu menettelytavoin, jotka ovat tavanomaisia alalla, johon tämä keksintö liittyy. Halutun 20 3-hydrokarbyylisubstuution aikaansaamiseksi kefeemi- ytimeen toteutetun liittämisreaktion jälkeen suoja-ryhmät voidaan poistaa tavanomaisin menettelytavoin. Sopivia karbonyylin suojaavia ryhmiä ovat aralkyyli-ryhmät, kuten bentsyyli, metoksibentsyyli ja difenyyli-25 metyyli (betnshydryyli); alkyyliryhmät, kuten t-butyy-* li; halogeenialkyyliryhmät, kuten 2,2,2-trikloori- etyyli; ja vastaavat. Sopivia amino- ja hydroksyyli-ryhmän suojaavia ryhmiä ovat trityyli ja asyyliryhmät, kuten klooriasetyyli, formyyli, t-butoksikarbonyyli, 30 karbobentsyloksi jne. On huomattava, että taulukossa esitetyssä kaavassa Q tarkoittaa triflaateista "V" ja "VI (a,b)" peräisin olevaa kefeemiydintä ja tarkoittaa stannaanista peräisin olevaa tyydyttymätöntä alkyyliryhmää.
II
23 91760 XUrt I H NV^k "V" ™2 T °Tf
5 COOH
10 0 "VI” OR" O f 0Tf COOR* 15
VI(a): R'=R"=H
VI(b): R'=CH2OCOC(CH3)3: R"=H
Esimerkki 8 20
H BU3Sn —Ö H
.S. Me Fh^TNtTSXl Γ3 C0_CHPho Co CHPh - 25 22
Difenyylimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-(N'-metyyli-2-imidatsolyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Difenyylimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-trifluorime-30 tyylisulfonyylioksi-3-kefeemi-4-karboksylaatin 0,4645 g, !! 0,00073 moolia), N'-metyyli-2-imidatsolyylitributyyli- stannaanin (0,271 g, 0,00073 moolia), sinkkikloridin (0,020 g, 0,00146 moolia) ja tri(2-furyyli)fosfiinin (0,0068 g, 0,000029 moolia) seos, joka oli kuivassa 35 l-metyyli-2-pyrrolidinonissa (5 ml), kaasutettiin argo- 91760 24 nilla ja palladium-(0)-bis-(dibentsyylideeniasetonia (0,0084 g, 0,000014 moolia) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Etyyliasetaattia (30 ml) ja laimennettua ammoniumkloridiliuosta li-5 sättiin. Orgaaninen faasi pestiin kolme kertaa vesipitoisella ammoniumkloridillä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin asetonitriiliä (30 ml), ja tämä liuos pestiin kolme kertaa pentaanilla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikageelikromatografian 10 avulla, jolloin eluoitiin etyyliasetaatilla ja heksaa- nilla. Saanto: 0,0767 g (19 %) difenyylimetyyli-7-fenyy-liasetamido-3-(N'-metyyli-2-imidatsolyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia. 1H-NBR-spektri vastasi toivottua rakennetta .
li 25 9 1 7 6 0
TAULUKKO
Lisäesimerkkejä triflaattien (Tf) ja stannaanien välisistä palladiumkatalysoiduista liittymisreaktioista
H
I /S\ 0^—'
COOH
Esimerkin nro Stannaani Tf Tuote 8 - ·\ VI (a) Q = 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)- \ 2-(Z)-hydroksi-imoasetyyli7
SnBu3 R1 = CH=CH
sp. 170°C (haj.) 9 — > VI (a) Q = 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)- ' 2-(Z)-hydroksi-iminoasetyyli7,
SnBu^ pivaloyloksimetyyliesteri r1 = CH=CH sp: 130 °C (haj.) 10 CH^r “SnBu^ VI (b) Q = 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-
2-(Z)-hydroksi-iminoasetyyli7 R1 = CH=C-CH3 pivaloyloksimetyyliesteri sp: 115 °C
11 V- -v VI (a) Q = 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)- / \ 2-(Z)-hydroksi-iminoasetyyli^
SnBu3 r2 = ch=ch(ch3) sp: >160 C (astettainen haj.) 12 -> VI (b) Q = 7-/2-(2-aminotaitsol-4-yyli)- / N 2-(Z)-hydroksi-imonoasetyyli7
SnBu3 rx = ch=c(ch3)
pivaloyloksimetyyliesteri sp: 110-113 °C
13 r > V Q = 7-/D-2-amino-2-(4-hydroksi- / \ fenyyli)asetyyli7
SnBU, R = CH=CHCH
3 sp. 213-218°C (haj.) 14 H3CH=C=CH V Q = 7-/D-2-amino-2- (4-hydroksi- I fenyyli)asetyyli/
SnBu3 R1 = ch=ch=chch3 · · 26 9 1 7 6 0 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet, jotka vastaavat kaavaa I, voidaan tarjota käyttöön farmaseuttisesti hyväksyttävinä happo-additio- tai emässuoloina, joissa anioni tai, vastaa-5 vasti, kationi ei tee suolaa merkittävässä määrin myrkylliseksi ja jotka suolat soveltuvat yhteen tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden sekä muiden tavanomaisten apu- ja täyteaineiden kanssa, joita normaalisti käytetään suun kautta tai parenteraa-10 lisesti annettaviksi soveltuvien farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa. Happoadditiosuoloja muodostetaan tavanomaisin menettelytavoin, jotka sisältävät kaavaa I vastaavien yhdisteiden reaktion mineraalihappojen, kuten esimerkiksi suola-, bromivety- tai rikkihapon, 15 kanssa tai orgaanisten karboksyyli- tai sulfonihap- pojen, kuten esimerkiksi etikka-, sitruuna-, maleiini-, meripihka-, bentsoe-, viini-, askorbiini-, metaani-sulfoni-, etaanisulfoni- tai p-tolueenisulfonihapon tai vastaavien, kanssa.
20 Farmaseuttisesti hyväksyttäviä emässuoloja muo dostetaan tavanomaisin menettelytavoin, jotka sisältävät kaavaa I vastaavien yhdisteiden reaktion alkali-metalliemästen (Na- tai K-emästen) tai maa-alkalime-talliemästen (ba-, Zn- tai Mg-emästen), edullisemmin 25 alkalimetalliemästen, kuten esimerkiksi laimeiden .. natriumhydroksidi-, kaliumkarbonaatti- tai natrium- vetykaronaattiliuosten, kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä emässuoloja muodostetaan myös tavanomaisin menettelytavoin, jotka sisältävät reaktion amiinien, 30 kuten esimerkiksi trietyyliamiinin, dibentsyyliamiinin, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, prokaiinin tai muiden vastaavien amiinien, kanssa.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä estereitä ovat esterit, jotka ovat itsessään aktiivisia tai jotka 35 toimivat lääkeaineiden esiasteina hydrolysoituen elimistössä itse aktiiviseksi antibiootiksi. Sopivia, li 27 9 1 7 6 0 jälkimmäistä tyyppiä olevia estereitä ovat fenasyyli-, asetoksimetyyli-, pivaloyloksimetyyli-, o-asetoksi-bentsyyli-, ftalidyyli, 5-indanyyli-, metoksimetyyli-, bentsoyloksiraetyyli- ja glysyloksiraetyyliesterit sekä 5 muut esterit, jotka ovat kefalosporiini- ja penissil-liinialalla tunnettuja.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä tuotettuja yhdisteitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia voidaan valmistaa yhdistämällä keksinnön mukaiset yhdis-10 teet johonkin farmaseuttisesti hyväksyttävään, kiinteään tai nestemäiseen kantaja-aineeseen sekä mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviin apu- ja täyteaineisiin tavanomaisia menettelytapoja käyttäen. Kiinteäassä muodossa olevia koostumuksia ovat pulverit, tabletit, 15 dispergoituvat rakeet, kapselit ja peräpuikot. Kiinteänä kantajana on ainakin yksi aine, joka voi toimia myös laimennusaineena, aromiaineena, liukenemista edistävänä aineena, liukastusaineena, suspendoivana aineena, sideaineena, tabletin hajoamista edistävänä 20 aineena ja kapseloivana aineena. Inerttejä kiinteitä kantaja-aineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesium-stearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, deks-triini, tärkkelys, gelatiini, selluloosamateriaalit, matalassa lämpötilassa sulavat vahat, kaakaovoi ja 25 vastaavat. Nestemuodossa olevia koostumuksia ovat ' liuokset, suspensiot ja emulsiot. Voidaan esimerkiksi muodostaa liuoksia, jotka sisältävät tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä liuotettuina veteen, vesi-propy-leeniglykoliseokseen tai vesi-polyetyleeniglykoliseok-30 seen tai vesi-polyetyleeniglykoliseokseen ja jotka mahdollisesti sisältävät sopivia tavanomaisia väriaineita, aromiaineita, stabilointiaineita ja sakeutus-aineita.
Edullisesti farmaseuttinen koostumus tarjotaan 35 tavanomaisia menettelytapoja käyttäen yksikköannos- 28 9 1 7 6 0 muodossa, joka sisältää sopivan määrän vaikuttavaa aineosaa, ts. tämän keksinnön mukaista ydhistettä, joka vastaa kaavaa I.
Vaikuttavan aineosan, ts. tämän keksinnön mukai-5 sen yhdisteen, joka vastaa kaavaa I, määrä farmaseuttisessa koostumuksessa ja sen yksikköannosmuodossa voi vaihdella tai sitä voidaan säädellä laajoissa rajoissa kulloisenkin käytön, kunkin yhdisteen tehon ja halutun pitoisuuden mukaan. Yleensä vaikuttavan aineosan määrä 10 on noin 0,5-90 paino-% koostumuksesta.
Terapeuttisessa käytössä, kun on kysymyksessä gram-positiivisten tai gram-negatiivisten bakteerien tasalämpöisissä eläimissä aiheuttamien infektioiden hoito, yhdisteitä annetaan sellainen annos, että saa-15 vutetaan ja säilytetään antibakteerisesti tehokas pitoisuus, so. yhdisteen taso hoidettavan eläimen veressä. Sellainen antibakteerisesti tehokas annos yleensä noin 100-5000 mg vuorokaudessa. On huomattava, että annokset voivat vaihdella potilaan tarpeen, hoidettavan 20 bakteeri-infektion vakavuuden ja kulloinkin käytettävän yhdisteen mukaan. On myös huomattava, että annettava alkuannos voi olla ylärajaa suurempi, jotta saavutetaan nopeasti haluttu taso veressä, tai alkuannos voi olla optimiannosta pienempi ja vuorokausiannosta voidaan 25 suurentaa progressiivisesti hoidon kuluessa kulloisestakin tilanteesta riippuen.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa I, annetaan edullisesti parenteraalisesti, so. ruiskeina, esimer-30 kiksi laskimoruiskeina tai jotakin muuta paranteraa-lista antotietä käyttäen.
Parenteraalisesti annettaviksi tarkoitetut farmaseuttiset koostumukset sisältävät yleensä farmaseuttisesti hyväksyttävän määrän kaavan I mukaista yhdis-35 tettä liukoisena suolana (happoadditio- tai emässuo- lana), joka suola on liuotettu farmaseuttisesti hyväk- • 4 li 29 91 7 60 syttävään nestemäiseen kantaja-aineeseen, kuten esimerkiksi ruiskeisiin soveltuvaan veteen ja puskuriin sopivasti puskuroidun isotonisen liuoksen, jonka pH on noin 3,5-7, aikaansaamiseksi. Sopivia puskurointiainei-5 ta ovat esimerkiksi trinatriumortofosfaatti, natrium-vetykarbonaatti, natriumsitraatti, N-metyyliglukamiini, L-(+)-lysiini ja L-(+)-arginiini muutamia tyypillisiä puskurointiaineita mainitaksemme. Kaavan I mukaista yhdistettä liuotetaan kantajaan yleensä riittävä määrä 10 farmaseuttisesti hyväksyttävän pitoisuuden ruiskeissa, joka on noin 1-400 mg/ml liuosta, saavuttamiseksi. Tulokseksi saatavaa nestemäistä farmaseuttista koostumusta annetaan sellainen määrä, että saavutetaan edellä mainittu antibakteerisesti tehokas annostus, joka on 15 noin 100-5000 mg/vuorokausi.
Seuraava taulukko havainnollistaa muutamien tyypillisten, tämän keksinnön mukasiella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden aktiivisuutta.
TAULUKKO
20 Antibakteerinen aktiivisuus MIC (kg/ml)
Kefak- Kefa-
Orqanistni Esim.2 Esim. 3 Esim. 1 Esim. 14 tori leksiini 5. pneumoniae 8 0,03 0,03 2 0.13 0,3 .· 25 S. pyogenes 4 o,03 0,016 2 0.13 0.25 * S. fsecslis 16 6 8 >63 32 S. eureus 4 0,06 0,13 8 0.25 0.5 S. aureus/502 serum >16 0.06 0,5 32 j ^ S. aureus/Pen.Res. 8 0,5 1 63 i 8 S. aureus/heth.Res. >16 >125 >125 >63 >125 >125 30 E. coli 16 2 1 >63 1 4 E. coli 16 32 4 >63 2 4 il K. pneumoniae 16 6 0,5 >63 0.5 4 E· pneuaonlae >16 >125 63 >63 63 63 E. cloacae >16 63 >125 >63 >125 >125 P. nirabilis 16 '4 1 63 2 4 35 — • e

Claims (9)

30 91760
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 3-substituoitu-3-kefeemijohdannaisten val-5 mistamiseksi H I ^ S \ Q-N—|-S I (I) 10 ^ COOH jossa R1 on 1-alkenyyli, jossa on 2 - 4 hiiliatomia ja joka mah-15 dollisesti on substituoitu etoksilla, 1-dienyylillä, 1- alkynyylillä, jossa on 2-4 hiiliatomia, metoksifenyylil-lä tai N-metyyli-imidatsolyylillä, ja Q on fenyyliasetyyli, ryhmä, jonka kaava on G-CH-C(O)-, G' 20 jossa G on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksilla, ja G* on amino tai ryhmä, jonka kaava on G"-C-C(0)-, jossa G" on tiatsoli, joka mahdollisesti on N-OH substituoitu aminolla tai difenyylimetyylillä tai sen pi- : 25 valoyylioksimetyyliesterillä, tunnettu siitä, että » (a) kaavan (II) mukainen lähtöaineyhdiste H i / s ^ Q-N--f >
30 I (ID ... J-K^^OTf COOH tai sen pivaloyylioksimetyyliesteri saatetaan reagoimaan 35 aproottisessa liuottimessa vähintään ekvimolaarisen mää- » li 31 91760 rän kanssa R1-tributyylistanaania, 1-10 mooli-%:n Pd°-tai PdII-yhdisteen, 3-30 mooli-%:n tri(2-furyyli)fosfii-nin ja O - 7 mooliekviValentin ZnCl2:n läsnäollessa 20 -65 °C:ssa 1-75 tunnin aikana, ja 5 (b) kaavan (I) mukainen 3-substituoitu-3-kefeemi- johdannainen tai sen difenyylimetyyli- tai pivaloyylioksi-metyyliesteri otetaan talteen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (a) mukaiset reaktantit 10 saatetaan reagoimaan 25-50 °C:ssa 1-72 tunnin aikana.
3. Patenttivaatimuksen 1-2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (b) käytetty Pd-yhdiste on bis(dibentsylideeniasetonyyli)palladium tai palladium(II)asetaatti.
4. Patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty Pd-yhdiste on bis-(dibentsylideeniasetonyyli)palladium.
5. Yhdiste 3-trifluorimetaanisulfonyylioksi-3-ke-feemi, tunnettu siitä, että sillä on kaava 20 H I /S Q-N--r 1 I (II) . 25 * N T 0T£ COOH jossa Tf tarkoittaa 3-trifluorimetaanisulfonyylioksiryhmää CF3S(0)-, ja Q on kuten on määritelty patenttivaatimuksessa 30 1 tai sen difenyylimetyyliesteri. 91760 32
FI881872A 1987-02-26 1988-04-21 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi FI91760C (fi)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/019,396 US4870168A (en) 1987-02-26 1987-02-26 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
US07/019,395 US4847373A (en) 1987-02-26 1987-02-26 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
AU14758/88A AU602395B2 (en) 1987-02-26 1988-04-19 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
IE117988A IE64885B1 (en) 1987-02-26 1988-04-19 A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems
FI881872A FI91760C (fi) 1987-02-26 1988-04-21 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
ZA882880A ZA882880B (fi) 1987-02-26 1988-04-22
FI881904A FI94253C (fi) 1987-02-26 1988-04-22 Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
HU882083A HU207521B (en) 1987-02-26 1988-04-25 Process for producing 3-substituted 3-cepheme-derivatives
CS882885A CS272234B2 (en) 1987-02-26 1988-04-28 Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production
PT87367A PT87367B (pt) 1987-02-26 1988-04-29 Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem
EP88107887A EP0342252A1 (en) 1987-02-26 1988-05-17 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems and a process for the production thereof
CA000564614A CA1338644C (en) 1987-02-26 1988-05-18 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
AU16515/88A AU617669B2 (en) 1987-02-26 1988-05-20 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
CN88102961A CN1035181C (zh) 1987-02-26 1988-05-20 从3－三氟甲磺酰氧基头孢烯制备3－不饱和烃基头孢烯的方法
EP88108505A EP0343277B1 (en) 1987-02-26 1988-05-27 A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems
JP63130057A JP2650716B2 (ja) 1987-02-26 1988-05-27 ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造
DE3851749T DE3851749T2 (de) 1987-02-26 1988-05-27 Verfahren zur Herstellung von 3-hydrocarbyl-3-cephemverbindungen.
ES88108505T ES2060619T3 (es) 1987-02-26 1988-05-27 Un procedimiento para la produccion de 3-hidrocarbil-3-cefems.
AT88108505T ATE112571T1 (de) 1987-02-26 1988-05-27 Verfahren zur herstellung von 3-hydrocarbyl-3- cephemverbindungen.
JP63134270A JP2706090B2 (ja) 1987-02-26 1988-05-31 ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム
DD88327653A DD280533A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen
DD88316493A DD270712A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten

Applications Claiming Priority (32)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1939687 1987-02-26
US07/019,395 US4847373A (en) 1987-02-26 1987-02-26 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
US1939587 1987-02-26
US07/019,396 US4870168A (en) 1987-02-26 1987-02-26 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
IE117988 1988-04-19
AU14758/88A AU602395B2 (en) 1987-02-26 1988-04-19 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
IE117988A IE64885B1 (en) 1987-02-26 1988-04-19 A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems
AU1475888 1988-04-19
FI881872A FI91760C (fi) 1987-02-26 1988-04-21 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
FI881872 1988-04-21
FI881904A FI94253C (fi) 1987-02-26 1988-04-22 Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
FI881904 1988-04-22
HU208388 1988-04-25
HU882083A HU207521B (en) 1987-02-26 1988-04-25 Process for producing 3-substituted 3-cepheme-derivatives
CS882885A CS272234B2 (en) 1987-02-26 1988-04-28 Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production
CS288588 1988-04-28
PT87367A PT87367B (pt) 1987-02-26 1988-04-29 Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem
PT8736788 1988-04-29
CA000564614A CA1338644C (en) 1987-02-26 1988-05-18 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
CA564614 1988-05-18
CN88102961A CN1035181C (zh) 1987-02-26 1988-05-20 从3－三氟甲磺酰氧基头孢烯制备3－不饱和烃基头孢烯的方法
CN88102961 1988-05-20
EP88108505 1988-05-27
EP88108505A EP0343277B1 (en) 1987-02-26 1988-05-27 A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems
JP63130057A JP2650716B2 (ja) 1987-02-26 1988-05-27 ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造
JP13005788 1988-05-27
JP13427088 1988-05-31
JP63134270A JP2706090B2 (ja) 1987-02-26 1988-05-31 ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム
DD31649388 1988-06-07
DD88316493A DD270712A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten
DD88327653A DD280533A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen
DD32765388 1988-06-07

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI881872A0 FI881872A0 (fi) 1988-04-21
FI881872A FI881872A (fi) 1989-10-22
FI91760B true FI91760B (fi) 1994-04-29
FI91760C FI91760C (fi) 1994-08-10

Family

ID=39688793

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI881872A FI91760C (fi) 1987-02-26 1988-04-21 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
FI881904A FI94253C (fi) 1987-02-26 1988-04-22 Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI881904A FI94253C (fi) 1987-02-26 1988-04-22 Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4870168A (fi)
EP (2) EP0342252A1 (fi)
JP (2) JP2650716B2 (fi)
CN (1) CN1035181C (fi)
AT (1) ATE112571T1 (fi)
AU (2) AU602395B2 (fi)
CA (1) CA1338644C (fi)
CS (1) CS272234B2 (fi)
DD (2) DD270712A5 (fi)
DE (1) DE3851749T2 (fi)
ES (1) ES2060619T3 (fi)
FI (2) FI91760C (fi)
HU (1) HU207521B (fi)
IE (1) IE64885B1 (fi)
PT (1) PT87367B (fi)
ZA (1) ZA882880B (fi)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
GB8821797D0 (en) * 1988-09-16 1988-10-19 Beecham Group Plc Novel compounds
US5245027A (en) * 1989-11-21 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds
US5043439A (en) * 1990-03-08 1991-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for production of cephalosporins
DE4030706A1 (de) * 1990-09-28 1992-04-02 Bayer Ag Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5106842A (en) * 1990-10-22 1992-04-21 Bristol-Myers Squibb Co. Antibiotic c-3 cyclobutenedione substituted (1-carba)cephalosporin compounds, compositions, and methods of use thereof
DE4037841A1 (de) * 1990-11-28 1992-06-04 Bayer Ag Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AT396106B (de) * 1991-03-08 1993-06-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen
KR950700311A (ko) 1992-02-05 1995-01-16 게오르게스 그렐리니, 한스 루돌프하우스 3-세펨-4-카복실산 유도체의 정제방법(Process for the purification of a 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives)
JP3224279B2 (ja) * 1992-07-27 2001-10-29 大塚化学株式会社 セフエム化合物の製造法
US5698547A (en) * 1994-04-01 1997-12-16 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
US5688786A (en) * 1994-04-01 1997-11-18 Microcide Pharmaceuticals, Inc. β-lactam antibiotics
WO1995026966A1 (en) * 1994-04-01 1995-10-12 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
MY127641A (en) * 1995-10-12 2006-12-29 Essential Therapeutics Inc Cephalosporin antibiotics
US6025352A (en) * 1997-09-29 2000-02-15 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
US6030965A (en) * 1997-09-30 2000-02-29 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
JP4535530B2 (ja) * 1999-09-20 2010-09-01 大塚化学株式会社 ３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方法
TW500724B (en) 1999-10-05 2002-09-01 Pharmacia & Amp Upjohn Company Oxazinoquinolones useful for the treatment of viral infections
US6821969B2 (en) * 2001-02-13 2004-11-23 Pharmacia & Upjohn Company Thioxazinoquinolones as antiviral agents
US20050080255A1 (en) * 2001-12-13 2005-04-14 Yatendra Kumar Crystalline cefdinir potassium dihydrate
US20070244315A1 (en) * 2005-10-31 2007-10-18 Kansal Vinod K Process for the preparation of cefdinir
WO2007053722A2 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form of cefdinir cesium salt
EP2209474A4 (en) 2007-10-09 2013-07-24 Sopharmia Inc BROAD SPECTRUM BETA-LACTAMASE INHIBITORS
WO2014165126A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Sopharmia, Inc. Derivatized 3-styryl-cephalosporins

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3769277A (en) * 1970-01-23 1973-10-30 Glaxo Lab Ltd Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group
US3959324A (en) * 1972-04-26 1976-05-25 The Procter & Gamble Company Alkyltin cyclopropylcarbinylsulfonate
GB1377624A (en) * 1972-07-07 1974-12-18 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
JPS543087A (en) * 1977-06-03 1979-01-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Preparation of cephalosporin compound
US4255423A (en) * 1977-07-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
JPS5758689A (en) * 1980-09-25 1982-04-08 Toyama Chem Co Ltd Novel preparation of 7-substituted or unsubstituted amino-3-substituted methylcephem carboxylic acids
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
AU1294383A (en) * 1982-03-31 1983-10-06 Beecham Group Plc Beta lactam antibiotics
US4609730A (en) * 1982-11-22 1986-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities
US4520022A (en) * 1983-01-28 1985-05-28 Bristol-Myers Company Substituted vinyl cephalosporins
FR2580652B1 (fr) * 1985-04-22 1989-01-06 Bristol Myers Co Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
US4619925A (en) * 1985-11-08 1986-10-28 Bristol-Myers Company 3-Propenyl cephalosporin derivatives
US4727070A (en) * 1985-11-25 1988-02-23 Bristol-Myers Company 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative

Also Published As

Publication number Publication date
CN1037709A (zh) 1989-12-06
FI91760C (fi) 1994-08-10
DE3851749D1 (de) 1994-11-10
CN1035181C (zh) 1997-06-18
AU1475888A (en) 1989-10-26
CS272234B2 (en) 1991-01-15
ZA882880B (fi) 1988-10-27
ES2060619T3 (es) 1994-12-01
AU617669B2 (en) 1991-12-05
FI881872A0 (fi) 1988-04-21
AU602395B2 (en) 1990-10-11
US4870168A (en) 1989-09-26
JP2706090B2 (ja) 1998-01-28
AU1651588A (en) 1989-11-23
DD280533A5 (de) 1990-07-11
PT87367A (pt) 1989-11-10
ATE112571T1 (de) 1994-10-15
JP2650716B2 (ja) 1997-09-03
FI881904A0 (fi) 1988-04-22
EP0342252A1 (en) 1989-11-23
US4847373A (en) 1989-07-11
HUT49885A (en) 1989-11-28
DD270712A5 (de) 1989-08-09
EP0343277A1 (en) 1989-11-29
JPH01313482A (ja) 1989-12-18
PT87367B (pt) 1994-04-29
FI94253B (fi) 1995-04-28
DE3851749T2 (de) 1995-02-09
EP0343277B1 (en) 1994-10-05
FI94253C (fi) 1995-08-10
HU207521B (en) 1993-04-28
IE64885B1 (en) 1995-09-20
JPH01313483A (ja) 1989-12-18
FI881872A (fi) 1989-10-22
CS288588A2 (en) 1990-03-14
CA1338644C (en) 1996-10-15
FI881904A (fi) 1989-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91760B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
US4520022A (en) Substituted vinyl cephalosporins
JP2979235B2 (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
IE50929B1 (en) Process for 3-iodomethyl cephalosporins
CA1075229A (en) Reduction process for sulfoxides
EP1228074B1 (en) Method of preparing highly pure cefpodoxime proxetil
EP0329785A1 (en) Cephalosporin derivatives
RU2091384C1 (ru) Производные цефалоспорина и их фармакологически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения
CA1340583C (en) 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
US4252974A (en) Cephalosporin compounds
JPS6352033B2 (fi)
KR970005894B1 (ko) 3-알릴-, 3-부테닐, 3-탄소고리 아릴메틸- 및 3-헤테로고리 아릴메틸-3-세펨 유도체와 그 제조방법
KR910001008B1 (ko) 3-트리플릴 세펨류로부터 유도된 3-불포화 알킬 세펨류
DK174517B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 3-hydrocarbyl-3-cephem-derivater
KR0177900B1 (ko) 신규한 세팔로스포린계 항생제
KR840002046B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
JPH04273882A (ja) 新規３−置換セフアロスポリン、その製造法、及び薬剤としてのその利用
EP0301257A2 (en) Cephem Derivatives and a process for their manufacture
PT87366B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 3-alil e 3-butenil-3-cefem e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPH05262778A (ja) 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩
KR20010081593A (ko) 신규 3-치환 비닐 세팔로스포린계 유도체합성
NO172584B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et 3-hydrokarbyl-3-cefemderivat og forbindelser 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem
JPH04182488A (ja) チアゾリルアセトアミド―３―セフェム誘導体
KR20000002217A (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법
JPH04312589A (ja) 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

MA Patent expired